KR20000062290A - 특정 입도를 갖는 맛좋은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르분말 - Google Patents
특정 입도를 갖는 맛좋은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르분말 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 소비성 음료로 유포되거나, 건조 혼합물, 소스, 즉석 경화 푸딩 및 베이킹된 식품으로 제형으로 인간에 의해 소비되기 위해, 크러스팅 또는 다른 표면 처리를 하거나 하지않고 특정 입도 분포로 제분된 고분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 냉수분산성 분말 조성물에 관한 것이다. 조성물은 혈청 콜레스테롤양을 저하시키는데 사용된다. 또한, 본 발명은 제형의 제조 방법 및 그의 투여 방식을 제공한다.
Description
본 발명은 혈청 지질의 양, 특히 총 혈청 콜레스테롤, 및 LDL 콜레스테롤양을 감소시키는데 효과적인 비전신용의 수용성 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 조성물의 건조 분말 및 건조 혼합물 제형에 관한 것이다.
식용 조성물, 및 특히 약제품 중의 셀룰로오스 에테르의 용도는 잘 알려져 있다. 이러한 용도에서 셀룰로오스 에테르의 일반적인 기능은 조절된 방출제로서 작용하는 것이다. 그러나, 통상적으로는 총 제형의 단 몇 %만으로 표현되는 소량의 셀룰로오스 에테르만이 이러한 용도에서 요구된다.
다양한 화합물이 인간의 혈청 콜레스테롤양을 감소시키는데 유용한 것으로 현재 알려져 있다. 그러나, 전신 및 비전신용 화합물을 비롯한 많은 화합물들이 원치않는 부작용을 나타내거나, 이러한 사용에 대해 환자가 수락하는데 어려움을 초래하는 특정 성질을 갖는다. 예를 들어, 공지된 비전신용 화합물의 꺼끌거림 (sandiness), 껄끄러움 (grittiness), 식도 자극, 분산의 어려움 및 상분리와 같은 특성으로 인해 환자가 수락하는 것이 매우 불량하다. 따라서, 인간의 혈청 콜레스테롤양을 감소시키는데 유용한 신규 비전신용 화합물에 대한 연구는 중요한 연구 분야로 지속되고 있다.
콜레스티라민 (Cholestyramine)은 많은 경우 인간에서 동맥경화증을 일으키는 것으로 여겨지는 높은 혈중 콜레스테롤양 (과콜레스테롤혈증으로도 공지됨)을 치료하는데 효과적인 것으로 알려진 중요한 비전신용 화합물이다. 콜레스테롤 저하 또는 조절 성능을 수행하기 위해 통상적으로 경구적으로 소비되는 콜레스티라민은 맛이 떫고, 삼키기가 불쾌하다. 또한, 콜레스티라민은 변비를 일으키는 부작용을 나타낸다. 콜레스티라민의 제법 및 이를 포함하는 조성물은, 예를 들어 미국 특허 제3,308,020호, 동 제3,383,281호, 동 제3,499,960호 및 동 제3,947,272호에 기재되어 있는 것으로 알려져 있다.
실질적으로 수용성의 식물성 섬유, 예를 들어 차전자 (psyllium), 구아 및 β-글루칸이 콜레스테롤 저하 효과를 발휘할 수 있으나, 이러한 가용성 섬유의 그램 단위 기준으로는 매우 비효과적이라는 것이 알려진 바 있다. 또한, 이러한 가용성 식물성 섬유는 결장 세균에 의해 쉽게 대사 (그 결과, 메탄, 이산화탄소 및 수소의 강력한 혐기 생성물이 생성)되기 때문에, 이러한 식물성 섬유는 인간에게 제약학상 유효한 투여량으로 투여하는 경우 고창, 부종 및 중증의 복부 장애를 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 차전자의 외피는 통상적으로 차전자와 관련된 것으로 알려진 알레르기 항원을 갖는 단백질성 외피의 단편으로 오염되어 있다.
야생 차전자는 인간 환자의 혈청 콜레스테롤양을 저하시킬 수 있는 것으로 인식된다. 유럽 특허 공개 제0 362 926호는 인간의 혈청 콜레스테롤양을 저하시키는데 효과적인 것으로 알려진 차전자의 외피를 함유하는 생성물의 용도를 기재하고 있다. 유럽 특허 공개 제0 309 029호는 혈중 콜레스테롤양을 저하시키는데 유용한 차전자 및 폴리올 폴리에스테르를 함유하는 쿠키를 기재하고 있다.
유럽 특허 공개 제0 323 666호는 경구 투여용 콜레스테롤 저하 조성물로서 콜레스티라민과 함께 차전자 또는 폴리올 에스테르를 함유하는 생성물의 용도를 기재하고 있다.
최근에는, 다양한 유형 및 제형의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)가 콜레스테롤 저하제로서 논의되고 있다 (예를 들어, 국제 특허 공개 제US92/01515호 및 동 제US92/01511호 참조). 미국 특허 제5,281,584호는 유사한 용도를 위한 베이킹된 (baked) 제형을 논의하고 있다. 이러한 문헌에서는 높은 수평균 분자량의 HPMC를 사용하고 있지만, 그러한 제형이 본 발명의 조성물은 아니다.
기존에는, 셀룰로오스 에테르, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스를 정제, 분말제 (예를 들어 유럽 특허 공고 제0 119 479호) 및 고농축 당용액 중의 현탁액 형태의 벌크 완화제로서 투여하여 왔다. 이러한 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 HPMC와는 (예를 들어, 화학 구조, 분자량 및 점도면에서) 상당히 다르고, 다른 용도를 갖는다.
비전신용 화합물, 예를 들어 상기 논의한 화합물을 투여하기 위해서는 적당한 제형이 요구된다. 여러가지 이유로 셀룰로오스 에테르의 경우에는 이러한 제형을 쉽게 제조할 수 없다.
예를 들어, 셀룰로오스 에테르 정제는 소화계 중에서 쉽게 분산되고 용해되지 않는다. 정제의 외부는 부분적으로 수화된 셀룰로오스 에테르의 겔형의 수화된 코팅을 빠르게 형성하여, 정제의 붕해를 억제하고 정제 내부의 수화를 상당히 지연시킨다. 따라서, 정제는 종종 손상되지 않은 겔로 코팅된 덩어리로 배설된다. 따라서, 정제형으로 사용하는 경우, 셀룰로오스 에테르는 효능이 상당히 저하된다.
영국 특허 제1,280,150호는 셀룰로오스 에테르와 1 내지 20 %의 수용성 식품, 예를 들어 수크로오스를 배합하여 덩어리를 형성하지 않으면서 냉수중에서 셀룰로오스 에테르의 용해를 돕는 것을 교시하고 있다. 이것은 공유 결합된 글리옥살을 갖는 셀룰로오스 에테르의 공지된 초기 조성물을 개선시키려는 시도였다. 글리옥살은 섭취시에 독성을 나타내므로 바람직하지 않다.
벌크 완화제 조성물은 유럽 특허 공고 제0 119 479호에 기재되어 있는데, 그 문헌은 약 25 g의 탱 (등록상표) 브랜드 오렌지향 즉석 드링크 혼합물 [제네랄 푸즈 코포레이션 (General Foods Corporation; 미국, 뉴욕 화이트 플레인즈 소재)에서 시판함] 중에 분산되어 있는 2 g의 미분되고 100,000 cP 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 교시하며, 변비를 치료하기 위해 셀룰로오스 에테르의 치료 투여량의 전달을 위해 제형화된 생성물을 제공한다.
다양한 셀룰로오스 에테르는 농축 당용액을 우선 물 중에 조제한 뒤, 거기에 셀룰로오스 에테르를 분산시킨 벌크 완화제로서 사용되어 왔다. 이러한 방법은 셀룰로오스 에테르의 완전한 수화 및 용해를 최소화하고, 점성 생성을 최소화하는데 사용된다. (예를 들어, 미국 특허 제2,701,782호 참조). 그러나, 이러한 현탁액은 매우 진하고, 반겔성이며, 끈적끈적한 입속의 느낌을 주고, 매우 달아 환자에게 권할 수 없다.
데팩 파드크 (Depak Phadke) 등의 미국 특허 제5,266,334호는 벌크 완화제로서 사용하기 위한 제형의 말토덱스트린과 메틸셀룰로오스 또는 HPMC의 수분산성 무당 분말 혼합물을 개시하고 있다. 셀룰로오스 에테르는 크러스팅된 (encrusted) 물질로서가 아닌 혼합물 중 미세 분말로서 존재하는 것으로 여겨진다. HPMC 입도는 40 메쉬 (400 ㎛) 미만, 바람직하게는 60 메쉬 (600 ㎛) 미만으로 교시하고 있다.
디린 샤 (Dhirin Shah) 등의 미국 특허 제4,732,917호는 메틸셀룰로오스 대 수크로오스의 비율이 약 2:1이고 건조 분말이 미세 가루의 점조도를 갖는, 수크로오스 코팅된 저분자량의 메틸셀룰로오스의 제법을 교시하고 있다. 이 특허에 기재된 방법으로 제조된 건조 분말은 겔화시키지 않고서는 직접 물에 분산될 수 없어 "담체"제형을 요구한다.
과콜레스테롤혈증을 치료하기 위해 현재 시판되고 있는 비전신용 조성물이 맛이 없다는 증거는 이러한 조성물을 매일 소비해야 하는 식이를 고수하는 것을 수락하는 인간 환자 비율이 적다는 것으로 알 수 있다. 이렇게 낮은 수락율은 공지 조성물 보다 맛있고 효과적인 고콜레스테롤혈증 조절 조성물의 확실한 필요성을 나타내는 것이다.
본 발명은 HPMC의 효능을 돕고, 환자의 수락을 촉진하는 적당한 제형을 제공함으로써 인간 환자의 혈청 콜레스테롤양을 저하시키는 방법에 조성물을 사용함으로써 비수락의 문제점을 해결한다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 소비성 음료로 유포되거나, 재구성된 건조 혼합물, 소스, 즉석 경화 푸딩 및 베이킹된 식품으로 소비되기 위해, 크러스팅 또는 다른 표면 처리를 하거나 하지 않고 특정 입도 분포로 제분된 고분자량 (HMW) HPMC의 비전신용 냉수분산성 건조 분말 조성물에 관한 것이다. 조성물은 포유 동물, 특히 인간의 혈청 콜레스테롤양을 저하시키는데 사용된다. 또한, 본 발명은 제형의 제조 방법 및 그의 투여 방식을 제공한다.
본 발명의 수분산성의 건조 혼합 분말 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 조성물은
(a) 상한은 약 600 ㎛ 보다 큰 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 4 % 이하이고 하한은 약 180 ㎛ 보다 작은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 50 % 이하인 입도 분포; 및
(b) 20 ℃에서 수용액 2 중량% 중 약 10,000 cP 초과 내지 2,000,000 cP의 점도
를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 크러스팅제, 예를 들어 수크로오스, 말토덱스트린 또는 다른 적당한 크러스팅제로 크러스팅시키는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 반추 동물 이외의 포유 동물, 특히 인간에게 투여량 당 약 1 내지 약 8 g의 크러스팅하거나 하지 않은 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 저하의 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물에서 혈청 콜레스테롤 저하용으로 사용할 수 있다.
수용성 고분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 수성 분산액의 제조 방법은
a) 고분자량의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 마쇄, 제분 또는 스크리닝하여 약 180 ㎛ 보다 작은 입자가 50 % 미만이고 약 600 ㎛ 보다 큰 입자가 5 % 미만인 입도 분포를 얻는 단계,
b) 임의로는 고분자량의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 크러스팅제 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율 약 0.5:1 내지 약 2:1 (w/w)로 천연당 또는 말토덱스트린의 크러스팅제로 크러스팅한 뒤, 크러스팅된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 16 메쉬 스크린을 통해 제분 또는 스크리닝시키는 단계,
c) 임의로는 향미제를 첨가하는 단계, 및
d) 임의로는 보존제, 완충제, 착색제, 케이크 형성 방지제, 항산화제, 불투명화제, 비타민, 미네랄 및 경화제로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가 물질을 첨가하는 단계
를 포함하며, 이 과정에서는 냉수 중에서 단지 온화한 교반만이 필요하다.
본 발명의 조성물은 온수 분산액 (즉, HPMC의 가열 겔화 온도 이상)을 사용하지 않으면서 고도로 수화되고 예비 분산된 형태로 고분자량 (HMW)의 HPMC를 제공한다. 본 발명의 조성물에서, HPMC는 사람에 의한 1일 소비량 약 2 g 내지 약 30 g으로 존재한다.
본 발명의 목적을 위해 본 명세서에서 사용된 몇몇 용어는 하기 정의한 바와 같다.
"HPMC"는 약 80,000 달톤 (10,000 cP 점도) 보다 큰 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 의미한다.
본 발명의 HPMC 에테르의 경우 "고분자량"은 약 80,000 달톤 보다 큰 수평균 분자량을 갖는 HPMC 에테르를 나타낸다. 150,000 달톤 보다 큰 수평균 분자량을 갖는 HPMC 에테르는 초고분자량 (UHMW)을 갖는 것으로 지칭한다. 본 발명에 사용하기 위한 HPMC는 바람직하게는 약 100,000 달톤 초과, 보다 바람직하게는 약 140,000 달톤 초과, 가장 바람직하게는 약 150,000 달톤 초과의 수평균 분자량을 갖는다. HPMC 에테르는 400,000 달톤 이하의 수평균 분자량의 상한을 갖는다. 본 발명에 사용되는 유형의 HPMC는 약 19 % 내지 약 24 %의 메톡시 치환 및 약 4 % 내지 약 12 %의 히드록시프로폭시 치환된 것이다.
수평균 분자량과 점도의 상관관계에 대해서는 하기의 표에 나타내었다.
＜상관 관계 표＞
| 수평균 분자량 Mn, 달톤 | 점도 cP |
| 80,000 | 10,000 |
| 100,000 | 25,000 |
| 140,000 | 50,000 |
| 150,000 | 100,000 |
| 220,000 | 400,000 |
| 260,000 | 500,000 |
| 400,000 | 2,000,000 |
본 발명의 HPMC는 고점도 또는 고점성을 갖는 것이다. "고점도 등급"또는 "고점도"는 수용액 2 중량% 중 셀룰로오스 에테르가 20 ℃에서 약 10,000 센티포이즈 (cP) (10,000 mPa.s) 초과의 점도를 나타내고, 2,000,000 cP (2,000,000 mPa.s) 만큼 높은 점도를 가질 수 있는 것을 의미한다. 이러한 점도는 대개 종래의 방법, 예를 들어 특정 온도에서 우벨로드 (Ubbelohde) 모세관 점도계 튜브 중 목적하는 농도에서 중합체 수용액의 점도를 측정함으로써 측정할 수 있다. 본 발명의 셀룰로오스 에테르는 20 ℃에서 수용액 2 중량% 중에서 약 10,000 cP (10,000 mPa.s), 바람직하게는 약 25,000 cP (25,000 mPa.s) 내지 약 2,000,000 cP (2,000,000 mPa.s) 범위의 점도를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 셀룰로오스 에테르는 20 ℃에서 수용액 2 중량% 중에서 약 50,000 cP 내지 약 800,000 cP, 가장 바람직하게는 약 100,000 cP (100,000 mPa.s) 내지 약 500,000 cP (500,000 mPa.s) 범위의 점도를 나타낸다. 반대로, "저점도 등급"이라 함은 20 ℃에서 수용액 2 중량% 중에서 약 10,000 cP (10,000 mPa.s) 미만의 점도를 나타내는 것이다.
본 발명의 목적에 있어서, HPMC 조성물의 제분 및 스크리닝은 조성물을 50 ℃ 초과의 온도에서 가열하지 않고서도 특정 입도 분포를 달성할 수 있는 임의의 장치로 수행할 수 있다. HPMC 플러프의 제조에 있어서, 0.4 ㎜ 직경의 구경을 갖는 스크린이 장착된 알핀 (Alpine) 브랜드 팬 비터 밀은 만족스러운 결과를 제공하였다. 윙 비터, 핀, 햄머 및 나이프 밀을 비롯한 다양한 다른 중간 강도 기계 충격 밀은 유사한 결과를 제공할 수 있다. 과립화된 유도체의 제조에 있어서는, 건조 크러스팅된 HPMC를 적당한 스크린 크기를 갖는 핏츠 (Fitz) 브랜드 밀을 통해 마쇄하여 목적하는 입도 분포를 제공한다.
본 발명의 HPMC를 목적하는 입도 분포를 얻을때 까지 제분하고(거나) 스크리닝하는 경우, 이렇게 형성된 HPMC를 제약학상의 활성 성분이라 언급할 수 있다. 이러한 제약학상의 활성 성분은 특정 입도 분포를 갖는 백색 플러프상 고체이고, 이를 본 명세서에서는 "플러프"또는 "제약학상의 활성 성분"이라 칭한다. HPMC의 조성물이 크러스팅 성분을 갖고, 특정 입도 분포가 제분 및(또는) 체질 (sieving)에 의해 달성되도록 플러프를 크러스팅제로 개질시킨 경우, 이를 "과립화된 유도체"라 칭한다. 플러프 또는 과립화된 유도체를 다른 성분과 배합하여 최종 투여 제형을 얻고, 이를 본 명세서에서는 "제형화된 생성물"이라 칭한다. 모든 또는 임의의 유형 (즉, 플러프, 과립화된 유도체 및 제형화된 생성물)을 사용하는 경우, 이를 본 명세서에서는 "조성물"이라 칭한다.
조성물이 제형화된 생성물 (특히, 음용가능한 제형화된 생성물)로 좋은 맛을 나타내기 위해, HPMC 플러프의 입도 분포가 중요하다. 목적하는 플러프 입도 분포의 상한은 약 600 ㎛ (0.6 ㎜, 30 메쉬 스크린) 보다 큰 HPMC 입자 5 % 이하 (≤5 %), 바람직하게는 약 2 % 미만을 갖는 것이다. 보다 큰 입자는 제형화된 생성물의 액상 형태에서 껄끄러움을 발생시킨다. 플러프 입도 분포의 하한은 약 180 ㎛ (0.18 ㎜, 80 메쉬 스크린) 보다 작은 HPMC 입자 50 % 이하 (≤ 50 %), 바람직하게는 약 40 % 미만, 보다 바람직하게는 약 30 % 미만을 갖는 것이다. 작은 분자는 제형화된 생성물이 물 또는 다른 소비용 액체에 분산될 때 포말, 공기 주머니, 슬러브 및 빠른 점도 증가를 초래한다. 상기 메쉬 크기는 미국 시이브 시리즈 크기, ASTM E-11-61이다.
UHMW HPMC를 베이킹된 생성물 (예를 들어, 5 g의 HPMC를 함유하는 쿠키 25 내지 35 g)에 혼입된 통상적인 미세 분말 (100,000 cP 점도, 80 %가 80 메쉬 스크린을 통과함)으로 마쇄시키는 경우, 쿠키는 씹을 때 사실상 츄잉 검으로 변한다. 이러한 결과는 본 발명의 목적을 위한 제형화된 생성물에서는 허용될 수 없다. 그러나, 동일한 HPMC를 알핀 밀에서 0.4 ㎜ 스크린을 통해 제분하는 경우는, 플러프가 수득된다. 이 플러프는 종래의 분말 보다 매우 적은 표면적을 갖는다. 이 플러프를 쿠키 (예를 들어, 5 g의 HPMC 플러프를 함유하는 쿠키 25 내지 30 g)에 혼입하는 경우, 쿠키는 본질적으로 검을 형성하지 않으면서 씹히고, 삼킬 수 있다. 따라서, 맛이 매우 향상된다.
UHMW HPMC를 오렌지향 드링크 혼합 분말 28 g 중에 건조 분산된 종래의 미세 분말 (100,000 cP 점도; 80 %가 80 메쉬 스크린을 통과함; 2.5 내지 5 g)로 마쇄하는 경우, 냉수 (0 내지 20 ℃) 250 ㎖에 혼합할 때 생성된 조성물은 2.5 g 수준에서 거의 분산되지 않고, 5 g 수준에서는 심하게 응집된다. 반대로, 동일한 점도의 HPMC 플러프 (2.5 내지 5 g)을 오렌지향 드링크 혼합 분말 28 g 중에 건조 분산시키는 경우, 제형화된 생성물은 냉수 250 ㎖에 혼합할 때 두가지 농두 모두에서 쉽게 분산된다.
본 발명의 조성물은 냉수 (0 내지 20 ℃)에 쉽게 분산될 수 있고, 증가된 혈청 콜레스테롤 치료에서의 경구 투여용 투여량 당 약 1 내지 약 8 g, 바람직하게는 약 2 내지 5 g의 HPMC를 함유하는 맛좋은 경구 제형으로 제조하는데 적당한 형태의 HPMC를 제공한다. 여전히 맛좋은 조성물을 유지하면서 다량의 HPMC가 물에 분산될 수 있다는 것은 매우 놀라우며, 이는 종래에 가능하다고 여겨진 것 이상이다.
HPMC의 플러프형은 식용가능한 투여형 또는 HPMC의 온수/온액 분산액을 사용하지 않고서도 HPMC가 고도로 수화되고 예비 분산된 형태로 위로 전달될 수 있는 잇점을 갖는다. 상기 용어에서, "식용가능"이라 함은 약 25 내지 35 g 총량의 베이킹된 식품 중에 HPMC 약 5 g을 대개 포함하는, 베이킹된 쿠키 또는 비스켓 형에 HPMC를 혼입하는 것을 의미한다. 식료품은 씹혀지고, 약 8 온스 (oz) (225 g)의 물 또는 다른 액체의 섭취를 동반하게 된다. 상기 동일한 문맥에서, "온수"또는 "온액"분산액은 약 85 ℃ 이상의 온도에서 물 또는 다른 액체 (예를 들어, 레모네이드, 코코아, 및 핫쵸코)으로의 분산액으로 여겨진다. 이 온도는 본 발명의 HPMC의 공지된 가열 겔화 온도 (50 내지 70 ℃) 이상이다.
HPMC의 플러프형은 투여량 당 약 1 g, 특히 투여량 당 3 g 초과, 보다 특히 투여량 당 5 g 이상의 투여량으로 HPMC를 맛좋은 방식으로 투여하는 것을 가능케 한다. 이러한 HPMC 투여량은 환자가 수락하기에 충분히 좋은 맛을 보유하면서 얻는 것이 전에는 매우 어려웠다. HPMC 플러프가 큰 입도를 갖음에도 불구하고, 수성액 중에서 분산될 때 껄끄러움을 나타내지 않는 것은 매우 예상밖이었다.
플러프형이 HPMC를 경구 투여용으로 예비 수화하는 것을 가능케하면서, 건조 플러프를 함유하는 조성물이 지방 및 콜레스테롤이 없을 수 있다는 사실은 임의의 비전신용 콜레스테롤 치료 조성물에서 매우 중요한 고려사항이다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 제형화된 생성물은 기존의 조성물에 비해 상당한 잇점을 갖는다.
임의로는, HPMC 플러프는 크러스팅 성분으로 코팅되어 과립화된 유도체를 만들 수 있다. 크러스팅제는 천연당, 예를 들어 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 콘 시럽 고체 등일 수 있으며, 수크로오스가 바람직하다. HPMC에 대한 크러스트팅제의 양은 천연당인 경우 약 0.25:1 내지 약 4:1 (w/w), 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 3:1 (w/w), 보다 바람직하게는 약 0.75:1 내지 약 2:1 (w/w), 가장 바람직하게는 약 1:1 (w/w)이다.
또한, 크러스팅제는 저분자량의 당 중합체, 당 유도체 및 그의 혼합물, 예를 들어 말토덱스트린, 소르비톨 등으로부터 선택할 수 있다. HPMC 플러프 대 크러스팅제 성분의 바람직한 비율은 약 1:1 (w/w)이다. 놀랍게도, 생성된 과립은 큰 입도 분포로 제분되고, 탁월한 성능을 보유할 수 있다. 건조 분말의 취급은 매우 용이하고, 크러스팅되지 않은 HPMC가 제분후에는 거의 없다. 과립화된 유도체 UHMW HPMC:수크로오스 (1:1 w/w)를 만드는 경우에는, 입자의 40 % 이상이 18 메쉬 내지 2.5 메쉬 사이에 속하고, 또 다른 입자 30 %는 25 내지 40 메쉬에 속하고, 단지 10 % 만이 60 메쉬 이하에 속하도록 16 메쉬 스크린을 통해 분쇄하여, 과립화된 유도체가 주목할만한 특성을 나타낸다. 이 과립화된 유도체 (예를 들어 5 내지 10 g)을 냉과일 쥬스 또는 물 6 내지 8 oz에 추가의 제형 보조제를 사용하지 않고 직접 분산시켜 매우 낮은 점성이 형성된 부드럽고 껄끄러움이 없는 분산액을 제공할 수 있다.
과립화된 유도체 HPMC는 다른 건조 혼합 분말과 쉽게 혼합하여 제형화된 생성물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 대개 제형화된 생성물 중에 향미제가 존재한다. 첨가되는 향미제의 예로는 과일 드링크 분말, 뜨거운 드링크 혼합물 분말, 예를 들어 코코아 혼합 분말, 레모네이드 혼합 분말 등이 있다. 이러한 건조 혼합 분말은 당 업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 상기 본 명세서에서 나타낸 다양한 참고문헌에 논의되어 있다.
상기 기재한 것 외에도, 식품, 음료 또는 약제 물질에 통상적으로 사용되는 1종 이상의 다른 첨가 물질, 예를 들어 보존제, 완충제, 착색제, 케이크 형성 방지제, 항산화제, 불투명화제, 비타민 및 미네랄 및 경화제를 통상의 방식으로 사용할 수 있다.
고점도를 갖는 본 발명의 수용성 셀룰로오스 에테르는 식용되는 것으로 알려진 불활성의 비이온성 셀룰로오스 에테르이다. 식용 조성물 중에 사용되는 고점도의 셀룰로오스 에테르는 미국 약전 (USP)의 규정 사항 및 (1) 반추 동물 이외의 포유 동물의 대장에서 세균성 발효를 막아 이러한 발효로부터 가스를 생성하지 않는다; (2) 소화관에서 발견되는 효소 공격에 대해 사실상 불활성이다; (3) 특성 식물 섬유의 알레르기 반응을 일으키지 않는다; 및 (4) 미량영양소 흡착을 최소로 방해한다는 것을 충족시킨다.
따라서, 본 발명의 UHMW HPMC는 상기 참고 문헌에서 언급한 셀룰로오스 에테르, 예를 들어 유럽 특허 공고 제0 119 479호에 기재된 벌크 완화제 조성물과는 투여량 당 HPMC의 양, 고분자량 및 고점도의 본 발명의 특정 HPMC 및 사용된 HPMC의 입도 분포 면에서 다르다.
본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 에테르는 임의의 많은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예시적인 방법은 미국 특허 제3,342,805호, 동 제3,388,082호, 동 제3,709,876호, 동 제4,477,657호, 동 제4,410,693호 및 동 제4,820,813호에 기재되어 있고, 이 특허들은 본 명세서에서 참고로 인용하였다. 일반적으로, 특정 셀룰로오스 에테르는 셀룰로오스에 수산화 나트륨을 첨가하여 알칼리 셀룰로오스를 형성함으로써 제조한다. 이어서, 알칼리 셀룰로오스를 적당한 알킬화제 또는 알킬화제들과 반응시킨다. 그 후, 셀룰로오스 에테르 생성물을 정제하고, 건조하고 마쇄시킨다. 미국 특허 제4,820,813호는 고속으로 실행되는 에어 스웹 충격 밀 (예를 들어, 알핀 밀)과 같은 기계 충격 밀 조건하에서 마쇄된 고분자량의 셀룰로오스 에테르의 제법을 교시하고 있다. 이러한 온화한 충격 방법은 분자량 및 그에 따른 점도를 유지하는 입도 감소를 위한 커팅 또는 다이싱 과정이다. 점도 측정 방법은 고분자량의 셀룰로오스 에테르 용액이 전단 감점성이기 때문에, 얻어진 결과 값에 영향을 준다. 따라서, 점도는 방법에 의존한다. 예를 들어, HPMC 용액의 점도를 매우 느린 속도에서 회전 점도계를 사용하여 측정하는 경우, 점도는 106,000 cP (0.5 rpm, 1 sec-1전단)으로 판독되나, 점도를 USP 방법에 따라 용액 1 % 중의 점도를 우벨로드 모세관 점도계를 사용하여 측정하고 2 % 농도로 외삽하여 측정하는 경우에는 420,000 cP였다.
다른 실험으로부터, 2.0 ㎜ 구경의 스크린을 사용하여 알핀 밀로 분쇄된 HPMC는 맛 및(또는) 껄끄러운 느낌이 있는 수성 분산액을 제공하는 것을 알았다. 따라서, 부적절한 입도는 본 발명에 적합하지 않은 부적당하게 마쇄된 HPMC를 만든다.
일반적으로는, 2.0 ㎜ 구경의 스크린 알핀 밀로 제분된 HPMC는 적당한 제약학상 활성 성분 또는 플러프를 생성하지 않는다. 그 이유는 이러한 생성물의 입도 분포가 600 ㎛ (30 메쉬) 보다 큰 크기의 많은 플러프 입자 (≥5 %)를 함유하고, 이러한 플러프 입자는 이 플러프를 함유하는 제형화된 생성물로부터 제조된 액상 현탁액에 껄끄러움을 부여하기 때문이다. 따라서, 생성물은 매우 맛이 없다. 또한, 플러프 입자는 건조 분말 혼합물을 분리시키는 경향이 있으므로, 플러프 입자는 너무 커서 제형화된 생성물 건조 분말 혼합물에 균질한 특성을 허용하지 않는다.
유사하게는, 당 업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 미세 분말로 제분된 HPMC (≥ 10,000 cP 점도)는 본 발명의 목적을 위한 제약학상의 활성 성분으로서 만족스럽지 않다. 이러한 종래의 볼-제분된 HPMC 입자는 180 ㎛ (80 메쉬) 미만의 평균 입도를 갖는다. 이러한 분말은 분말로부터 제조된 액상 현탁액에 공기를 부착시켜 포말 및 거품을 형성한다. HPMC 분말 입자는 매우 큰 표면적 및 빠른 용해성을 가지므로 현탁액 중에서 수화되는 소수의 입자로부터 빠르게 점성을 형성하지만, 불량한 습윤 특성 (인체 형태)으로 인해 HPMC 분말 입자는 재응집되고, 건조 중심의 럼프를 형성하는 경향이 있다. 이러한 빠른 (3분 미만) 점성 형성은 현탁액을 빠르게 겔화시키므로 소비용으로 적합치 않거나 맛이 없다.
본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 에테르는 쉽게 물에 용해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "쉽게 물에 용해됨"은 본 발명의 분말화 또는 마쇄된 셀룰로오스 에테르 2 g을 약 0 ℃ 내지 100 ℃ 온도에서 교반에 의해 물 100 g에 분산시켜 완전히 수화된 후에 분산액을 20 ℃의 온도로 했을 때 사실상 투명한 용액 또는 분산액을 제공할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 제형화된 생성물의 독특한 특성은 그들이 모두 냉 액체에서 HPMC의 가열 겔화 범위 (50 내지 70 ℃) 미만의 온도에서도 분산될 수 있는 것이다. 본 발명의 제형화된 생성물의 또 다른 독특한 특성은 냉수 또는 다른 수성 기재계에서 단지 스푼으로 간단히 교반해도 직접 분산되어 사람이 소비하기에 맛좋은 생성물을 수득할 수 있는 것이다. 본 명세서에서 구체화된 플러프 및(또는) 과립화된 유도체의 입도 분포로는, HPMC 제약학상의 활성 성분의 맛좋고 끈적거리지 않는 비겔성 분산액을 얻기 위해 뜨거운 액체 또는 고전단 교반 장치를 사용할 필요가 없다.
비교를 위해, UHMW HPMC 2 내지 3 g을 사람 대상으로 투여하는 방법의 시도에서는 HPMC 플러프와 약 15 g의 무당 핫 쵸콜렛 드링크 혼합물과 혼합한 뒤, 이 제형화된 생성물을 온수 (80 ℃) 250 ㎖에서 교반하여 뜨거운 음료를 형성하였다. 실제로, 음료 제법은 온화하게 진행한다. 수온은 HPMC의 가열 겔화 온도인 50 내지 70 ℃ 보다 높아, HPMC가 두드러지게 수화되거나 용해되지 않고 뜨거운 액체 중에 간단히 분산된다. 그러나, 음료가 냉각됨에 따라, HPMC의 수화 및 용해가 시작된다. 시간에 따라, 음료가 사람의 열 인내점 (즉, 약 50 ℃)의 상한까지 냉각되어, HPMC는 완전히 메스꺼운 단일의 미끈미끈한 점액 덩어리로 겔화된다.
본 발명의 HPMC를 함유하는 제형화된 생성물은 플러프 또는 과립화된 유도체와 다른 건조 분말 제형화제의 혼합물을 임의의 적당한 건조 분말 배합 장치 (예를 들어, 리본, 더블 콘, 로디지 등)을 사용하여 온화하게 교반하거나, 통상의 부엌용 기구를 사용하여 교반 또는 흔들거나, 수동 방식으로 제조할 수 있다.
(향미 또는 그러한 목적이 필요하지 않다면) 본 발명의 제형화된 생성물에는 지방 또는 오일이 첨가되지 않거나, 필요하지 않다.
예를 들어, 알핀 밀에서 0.4 ㎜ 스크린을 통해 제분함으로써 얻어진 보다 조대한 HPMC 플러프를 사용하면, HPMC의 용해 속도가 통상의 미세 분말 형태의 메토셀 (등록상표) (더 다우 케미칼 캄파니의 등록상표) 셀룰로오스 에테르에 의한 것 보다 느려지게 된다. 상기 기재한 바와 같이, 크러스팅제, 예를 들어 수크로오스 또는 말토덱스트린을 사용하지 않고서도 적당한 분산액을 얻을 수 있다.
하기의 개략도는 본 발명의 조성물의 제조 공정을 설명한다.
본 발명의 조성물, 특히 UHMW HPMC를 함유하는 실시예 3에 기재되어 있는 과립화된 유도체는 만족스러운 분산 및 수화를 달성하는데 필요한 교반 시간을 최소로하면서 물 및 수성 액체에서 의외의 분산 용이성 및 탁월한 관능성을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은 과도한 점성이 발생하기 전의 기간을 연장시킨다. 이것은 보다 많은 (예를 들어, 5.0 g)의 UHMW HPMC 투여량이 치료용으로 바람직하거나 필요한 경우 특히 중요하다.
본 발명의 조성물은 다양한 수성 액체, 예를 들어 과일 쥬스, 수성 넥타 및 추출물 (예를 들어, 사과, 오렌지 및 살구)에 쉽게 분산할 수 있다. 또한, 조성물은 물 또는 우유로 재구성하고자 하는 제형화 건조 혼합 분말 [예를 들어, 탱 (등록상표) 브랜드 오렌지 드링크 혼합물, 슬림패스트 (Slimfast; 등록상표) 및 오를릭스 (Horlicks)]와 잘 혼합한다. 또한, 조성물은 애플소스, 즉석 경화 건조 푸딩 혼합물 및 타피오카, 베이킹된 식품 건조 혼합물 (예를 들어, 쿠키 및 머핀), 그라놀라 바 조성물 등에 쉽게 분산된다.
슐츠 (Schultz)의 특허 (미국 특허 제4,820,813호; 본 명세서에서 참고로 인용됨)은 UHMW HPMC의 저충격 분쇄를 포함하는 미분된 UHMW HPMC의 제조 방법을 개시하고 있다. 이 방법을 이용하여 본 발명의 플러프를 제조할 수 있었지만, 그는 이용하지 않았다. 제조된 HPMC의 입도 분포는 80 메쉬 미만이었다. 그가 노력한 것은 고점도를 유지하면서 공지된 메틸셀룰로오스 생성물과 흡사한 매우 미세한 입도를 얻는 것이 목적이었다.
본 발명의 UHMW HPMC를 갖는 조성물은 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 사용할 수 있다. 이러한 결과를 얻기 위해, 활성 성분 (UHMW HPMC)는 제형화된 생성물 중 투여량 당 약 1 내지 8 g, 바람직하게는 투여량 당 약 2.5 내지 5 g 수준으로 존재해야 한다. 1일 당 투여되는 투여 총 횟수는 특정 환자에게 필요한 저하량에 따라 변할 것이다. 통상적으로, 약 1 내지 8 g을 함유하는 2 내지 3회 투여량을 각각 투여한다. 따라서, 1일 약 2 내지 약 25 g을 나누어 투여한다.
이론으로 제한하려 하지 않지만, 본 발명의 HPMC 조성물의 이로운 특성 및 그들의 이용으로부터 얻어진 결과는 특히 UHMW HPMC의 경우에는 특정 입도 분포 및 보다 큰 분자량, 즉 분자량 및 점도 및 분산성 때문으로 여겨진다. HPMC의 입도 분포 및 분자량에 대한 요구사항을 얻을 수 있는 임의의 공정은 본 발명의 영역 내에 있다.
본 발명은 단지 예시를 목적으로 하는 하기의 실시예를 고려하여 보다 명백해질 것이다.
＜실시예 1＞
알핀 밀에서 0.4 ㎜ 구경의 스크린을 통해 제분된 UHMW HPMC 플러프 2.5 g을 10 oz의 플라스틱 컵에서 2 테이블스푼 (30.8 g)의 탱 (등록상표) 브랜드 건조 분말 오렌지 드링크 혼합물과 혼합하였다. 혼합물을 스푼으로 간단히 교반하였다. 오렌지색의 건조 분말 혼합물 형태의 균질한 입자/입자 분산액을 얻었다.
이 건조 분말 혼합물에 8 oz (224 g)의 냉 (약 15 ℃) 수돗물을 한번에 모두 첨가하고, 현탁액을 스푼으로 1분 동안 교반하였다. 교반을 마친후에, 차갑고, 부드러우며 맛좋은 펄프 질감의 오렌지 드링크 조성물을 수득하였다.
형성된 분산액의 점도를 시험하기 위해 가끔씩 교반하면서, 오렌지 드링크를 이후 6분에 걸쳐 약 30초 간격으로 부분적으로 소비하였다. 오렌지 드링크는 전체적으로 좋은 맛을 내며 문제가 될 만한 슬러브, 건조 중심의 럼프 또는 임의의 다른 문제가 될 만한 특정 문제점이 없는 맛이 유지되었다.
따라서, 액상 제형으로 UHMW HPMC 2.5 g을 갖는 조성물을 UHMW HPMC의 가열 겔화 온도 이상으로 액체를 가열하지 않고서도 달성하였다.
＜실시예 2＞
실시예 1에 기재된 바와 같이 제분된 UHMW HPMC 플러프 5.1 g을 10 oz의 플라스틱 컵에서 2 테이블스푼 (28.6 g)의 탱 (등록상표) 브랜드 건조 분말 오렌지 드링크 혼합물과 혼합하였다. 혼합은 스푼으로 교반하면서 쉽게 수행하였다. 오렌지색의 건조 분말 혼합물 형태의 균질한 입자/입자 분산액을 얻었다.
이 건조 분말 혼합물에 225 g의 냉 (약 13 ℃) 수돗물을 스푼으로 교반하면서 한번에 모두 첨가하였다. 30초 동안 교반을 지속한 후에, 살구 넥타 질감을 갖는 균질한 현탁액을 얻었다. 이 현탁액은 완전히 좋은 맛을 내고, 건조 입자가 없었다.
교반을 지속하면서 물 첨가 시간으로부터 약 60초 후에도, 완전히 맛이 좋은 드링크 혼합물이 여전히 존재하였다. 90초가 지나서야 현탁액이 진해졌다. 약 120초에는 더욱 농후하게 되었다. 180초에는 부드럽고, 스푼으로 뜰 수 있고, 잼 질감을 갖는 겔이 형성되기 시작했다. 210초에서는 애플 소스의 점조도를 가진 부드러운 겔을 얻었다. 이러한 후반 단계에서 조성물을 소비하고자 한다면, 오렌지 향을 사과향으로 대체시킨다.
따라서, 완전히 현탁된 액상형으로 UHMW HPMC 5.1 g을 갖는 조성물을 HPMC의 가열 겔화 온도 이상으로 액체를 가열하지 않고도 수득하였다.
＜실시예 3＞
UHMW HPMC 플러프 1 중량부를 물 1 중량부 중의 수크로오스 1 중량부의 온수 용액 (50 ℃ 초과)로 습식 과립화시켜 수크로오스 크러스팅된 UHMW HPMC (1:1 w/w 수크로오스:UHMW HPMC) 과립화된 유도체를 제조하였다. 촉촉하고 부서지기 쉬운 덩어리를 얻었다. 이 물질을 약 120 ℃에서 일정 중량이 되도록 건조시켰다. 이어서, 생성된 건조 과립을 1.0 ㎜ (미국 표준 번호 18) 스크린에 약 95 % 이상이 통과되도록 제분 및 스크리닝하였다. 건조 과립화된 유도체는 1 중량% 미만의 잔류 수분을 함유하였다. 건조 과립 중에 존재하는 UHMW HPMC 플러프의 양은 50 중량%였다. 건조 과립의 침강된 벌크 밀도는 약 0.43 g/cc였다. 건조 과립화된 유도체는 육안으로 매력적이고, 유동성이 없으며, 건조 과립 유도체에 탁월한 분말-유동 및 분말-스푸닝 (spooning) 특성을 제공하는 저산재 과립이었다. 이러한 수크로오스로 1:1 크러스팅된 UHMW HPMC 플러프의 과립화된 유도체를 약 5 내지 10 g으로 사용하여 다양한 제형화된 생성물의 투여량을 만들었다.
예를 들어, 건조 과립화된 유도체는 다양한 액상 쥬스 및 음료, 예를 들어 과일 쥬스, 수성 넥타 및 추출물 (예를 들어, 사과, 오렌지 및 살구)에 직접 쉽게 분산될 수 있었다. 이러한 유도체는 사과소스에 부드럽게 분산되고, 제형화 건조 혼합 분말 [예를 들어, 물 또는 우유로 재구성되는 탱 (등록상표) 브랜드 오렌지 드링크 혼합물, 슬림패스트 (등록상표) 및 호를릭스]와 잘 혼합하였고, 다양한 베이킹된 조리 식품, 즉석 경화 건조 푸딩 혼합물, 베이킹된 식품 건조 혼합물 (예를 들어, 쿠키 및 머핀) 및 그라놀라 바 조성물에 직접 첨가함으로써 용이하게 이용할 수 있었다.
＜실시예 4＞
크러스팅 성분으로서 수크로오스 대신에 말토덱스트린을 사용하여 실시예 3의 크러스팅 과정을 반복하였다. 무당 과립화된 유도체를 얻었고, 이는 과립화된 생성물로 또는 추가의 건조 분말 성분과의 혼합물로서 다른 제형화된 생성물을 형성하는데 사용하기에 적당하였다.
＜실시예 5＞
샘플 A:
2.0 ㎜ 스크린을 통해 제분된 UHMW HPMC (400,000 cP 점도) 2.53 g을 탱 (등록상표) 브랜드 오렌지 드링크 혼합물 30.8 g과 혼합하였다. 이 제형화된 생성물 15.5 g을 9 oz의 플라스틱 컵에 넣고, 플라스틱 스푼으로 혼합하였다. 균일한 건조 혼합물을 얻기 위한 시도에서 혼합이 어렵고, 불완전했다. 섬유상 UHMW HPMC는 백색 리첸 (lichen)과 비슷한 응집물에 함께 점착하려는 경향이 있었다. 건조 혼합물에 8 oz의 냉수를 스푼으로 교반하면서 한번에 모두 첨가하였다. 매트릭스 내 및 액체 상부에 포말로서 많은 기포가 형성되었다. 1시간 동안 교반을 지속하였다. 컵 및 스푼 주변에 많은 슬러브가 나타났다. 혼합물 약 2 테이블스푼에 대한 입속의 느낌은 껄끄럽고, 낟알처럼 느껴졌으며, 습윤화되었으나 불완전하게 수화된 UHMW HPMC 입자가 뚜렷했다.
샘플 B:
실시예 1에 기재된 바와 같이 0.4 ㎜ 스크린을 통해 제분된 UHMW HPMC (400,000 cP 점도) 2.50 g을 탱 (등록상표) 브랜드 건조 분말 오렌지 드링크 혼합물 25.2 g과 혼합하고, 9 oz의 플라스틱 컵에 넣고, 플라스틱 스푼으로 혼합하였다. 분말의 혼합은 스푼을 사용하여 용이했다. UHMW HPMC의 응집물을 스푼 혼합으로 풀고, 탱 (등록상표) 브랜드 오렌지 드링크 혼합물에 분산시켰다. 생성된 균질하게 보이는 제형화된 생성물에 8 oz의 냉수 (약 10 ℃)를 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 스푼으로 교반하였다. 혼합 1분 후에, 액체는 유리면 상에 습윤 도트로서 약간의 포말 및 소수의 슬러브를 나타내었으나, 입속에서는 껄끄럽지 않았다. 드링크 본체에 현탁된 UHMW HPMC의 펄프상 입자로 인해 점성은 느리게 증가되었다. 점성 증가가 진전되기 전 5분 이상 동안에는 혼합물은 완전히 허용될 수 있었다.
샘플 C:
종래의 미분된 HPMC (80,000 cP 점도, 80 메쉬 미만이 ≥ 80 %임) 2.5 g을 9 oz의 플라스틱 컵에서 탱 (등록상표) 브랜드 건조 분말 오렌지 드링크 혼합물 25.2 g과 스푼으로 혼합하였다. 생성된 균질하게 보이는 분말 혼합물 (제형화된 생성물)에 8 oz의 냉수 (약 10 ℃)를 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 스푼으로 교반하였다. 혼합 1분 후에, 액체는 현탁액 중에 많은 기포와 함께 많은 포말을 나타내었다. 맛 시험 결과 1분에서 입속의 껄끄러움이 없었으나, 점성이 매우 빠르게 증가하였다. 3분 미만에서는 혼합물이 지나치게 점성이 있고, 끈끈하여 마실 수 없었다.
샘플 D:
16 메쉬 스크린을 통해 제분된 수크로오스 크러스팅된 (1:1 w/w) UHMW HPMC 플러프 (420,000 cP 점도) 5.2 g을 9 oz의 플라스틱 컵에서 탱 (등록상표) 브랜드 건조 분말 오렌지 드링크 혼합물 25.2 g과 혼합하였다. 두가지 분말은 플라스틱 스푼으로 쉽게 혼합하였다. 생성된 분말 혼합물은 오렌지색 배경에 몇몇 커다란 백색 입자를 나타내면서 불균질하게 보였다. 이 제형화된 생성물에 8 oz의 냉수 (약 10 ℃)를 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 스푼으로 교반하였다. 포말 및 슬러브가 형성되지 않았다. 액상 현탁액은 현탁된 펄프를 갖는 탱 (등록상표)처럼 나타났다. 1분 시점에서는 입속에서 탱 (등록상표) 중의 펄프와 같이 느껴졌다. 총 3분 후에, 현탁액은 끈적거리지 않으면서 점성이 매우 느리게 증가되는 것으로 보였다. 5분 후에는 현탁액이 여전히 점성이 없었고, 현탁된 펄프상 입자는 매우 부드러웠다. 7분 후에도 입속에서의 느낌에 별 차이가 없었다. 12분 후에는 펄프상 입자가 끈끈해졌고, 점성이 형성되었다.
샘플 E:
16 ㎜ 스크린을 통해 제분된 수크로오스 크러스팅된 (1:1 w/w) UHMW HPMC 플러프 (420,000 cP 점도, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제분됨) 5.1 g을 9 oz의 플라스틱 컵에 넣고, 추가 제형 성분을 첨가하지 않았다. 깨끗한 분말에 8 oz의 냉수 (약 10 ℃)를 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 스푼으로 교반하였다. 포말이나 슬러브가 형성되지 않았다. 1분시에 현탁액은 물 중에 투명한 겔 입자로 이루어졌다. 여기에도 거품 및 불투명한 겔 입자 (생선의 눈)이 존재하지 않았다. 이러한 안정하고 쉽게 유동할 수 있는 수성 분산액이 10분 이상 동안 지속되었다. 13분이 되서야 분산액이 점액질의 점조도를 가졌다. 25분시에 부드러운 유동 겔이 형성되었다.
샘플 F:
크러스팅된 UHMW HPMC 과립화된 유도체 5.0 g을 물에 부어 샘플 E를 제조하는 경우, 샘플 E와 유사한 결과를 얻었다.
이것은 제형화된 생성물로서 1:1 수크로오스 크러스팅된 UHMW HPMC 과립화된 유도체의 다양성을 나타낸다.
＜실시예 6＞
실시예 5의 샘플 E 및 F의 크러스팅된 UHMW HPMC 과립화된 유도체를 사용하는 경우, 이 조성물은 최종 과립화 생성물에 추가 혼입하거나 그 자체를 최종 제형화된 생성물로 사용하는데 두가지 모두 매우 적당하다는 것을 알았다. 과립화된 유도체 또는 제형화된 생성물이 냉수 (0 내지 20 ℃) 또는 온수 또는 가열된 음료 (45 내지 50 ℃)에 단순한 스푼 교반으로 분산시킬 수 있다는 것은 중요한 것이다. 이러한 조건하에서는, 점도 증가가 느리고, 껄끄러움이 없었다. 이러한 과립화 유도체의 과립은 컸다. 과립화된 유도체의 입도 분포는 40 메쉬 (420 ㎛) 보다 크나 16 메쉬 (1200 ㎛) 보다 작은 입자 약 75 %, 및 80 메쉬 (180 ㎛) 보다 작은 입자 약 10 % 미만의 범위였다. 그러나, 이러한 크러스팅된 UHMW HPMC 유도체를 물에 분산시키는 경우에는, 입속에서 부드러운 펄프 입자로 느껴지는 각각의 겔을 빠르게 형성하였다. 이러한 겔의 현탁액은 4분 이상 동안 허용가능한 점도를 보유하였다 (UHMW HPMC 등가물 2.5 g; 8 oz의 분산액).
＜실시예 7＞
수크로오스 크러스팅된 (1:1 w/w) UHMW HPMC (420,000 cP 점도, 실시예 6에 기재된 바와 같이 제분됨) 5.9 g을 4 oz의 냉 (10 ℃) 애플소스에 한번에 모두 넣고, 교반하였다. 전체적으로 맛좋은 과립화된 유도체의 애플소스 현탁액을 수득하였다. 애플소스 현탁액의 점도, 맛 및 질감이 15분 이상 동안 안정하게 유지되었고, 지속되었다.
＜실시예 8＞
UHMW HPMC 플러프 (420,000 cP 점도, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제분됨) 5.0 g을 10 oz의 컵에서 젤-오 (JELL-O; 등록상표) 브랜드 무당 즉석 쵸콜렛 퍼지 건조 분말 푸딩 혼합물 10.0 g과 혼합하였다. 생성된 과립화된 생성물은 균질한 건조 갈색 분말 혼합물이었다. 이 분말 혼합물에 6 oz (178 g)의 냉 (12 ℃) 2 % 유지방 우유를 한번에 모두 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 스푼으로 교반하였다. 탁월한 입속의 느낌 및 향을 나타내는 진하고, 부드러운 푸딩이 생성되었다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서의 고려 사항 또는 본 명세서에 개시한 실시양태로부터 당 업계의 숙련자들에게는 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 하기의 청구의 범위로 나타내고자 하는 본 발명의 진정한 영역 및 취지의 일례로만 고려하고자 하는 것이다.
Claims (25)
- (a) 상한은 약 600 ㎛ 보다 큰 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 4 % 이하이고 하한은 약 180 ㎛ 보다 작은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 50 % 이하인 입도 분포; 및(b) 20 ℃에서 수용액 2 중량% 중 약 10,000 cP 초과 내지 2,000,000 cP의 점도를 갖는 냉수분산성의 건조 혼합 분말 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 조성물.
- 제1항에 있어서, 입도 분포 상한이 약 600 ㎛ 보다 큰 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 약 2 중량% 미만인 조성물.
- 제1항에 있어서, 입도 분포 하한이 약 180 ㎛ 보다 작은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 약 40 중량% 미만인 조성물.
- 제1 또는 제3항에 있어서, 입도 분포 하한이 약 180 ㎛ 보다 작은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 약 30 중량% 미만인 조성물.
- 제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 점도가 약 25,000 초과 내지 약 2,000,000 cP인 조성물.
- 제1 또는 제5항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 점도가 약 50,000 초과 내지 약 800,000 cP인 조성물.
- 제1 또는 제5항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 점도가 약 200,000 초과 내지 약 500,000 cP인 조성물.
- 제1항에 있어서, 향미제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 보존제, 완충제, 착색제, 케이크 형성 방지제, 항산화제, 불투명화제, 비타민, 미네랄 및 경화제로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가 물질을 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 크러스팅제 성분을 추가로 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 크러스팅제 성분 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율이 약 0.5:1 내지 약 2:1 w/w인 조성물.
- 제10항에 있어서, 크러스팅제 성분이 천연당인 조성물.
- 제12항에 있어서, 천연당이 수크로오스인 조성물.
- 제13항에 있어서, 수크로오스 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율이 약 0.25:5 내지 약 4:1 w/w인 조성물.
- 제13 또는 제14항에 있어서, 수크로오스 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율이 약 0.5:1 내지 약 3:1 w/w인 조성물.
- 제13 또는 제14항에 있어서, 수크로오스 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율이 약 0.75:1 내지 약 2:1 w/w인 조성물.
- 제13 또는 제14항에 있어서, 수크로오스 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율이 약 1:1 w/w인 조성물.
- 제12항에 있어서, 크러스팅제 성분이 말토덱스트린인 조성물.
- 제18항에 있어서, 크러스팅제 성분 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율이 약 0.75:1 내지 약 2:1 w/w인 조성물.
- 제10항에 있어서, 향미제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 보존제, 완충제, 착색제, 케이크 형성 방지제, 항산화제, 불투명화제, 비타민, 미네랄 및 경화제로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가 물질을 추가로 포함하는 조성물.
- 투여량 당 제1항에 따른 조성물 약 1 내지 약 8 g을 반추 동물을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 저하의 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물의 혈청 콜레스테롤 저하 방법.
- 투여량 당 제10항에 따른 조성물 약 1 내지 약 8 g을 반추 동물을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 저하의 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물의 혈청 콜레스테롤 저하 방법.
- 투여량 당 제20항에 따른 조성물 약 1 내지 약 8 g을 반추 동물을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 저하의 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물의 혈청 콜레스테롤 저하 방법.
- a) 고분자량의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 마쇄, 제분 또는 스크리닝하여 약 180 ㎛ 보다 작은 입자가 50 % 미만이고 약 600 ㎛ 보다 큰 입자가 5 % 미만인 입도 분포를 얻는 단계,b) 임의로는 고분자량의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 크러스팅제 대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비율 약 0.5:1 내지 약 2:1 w/w로 천연당 또는 말토덱스트린의 크러스팅제로 크러스팅시킨 뒤, 크러스팅된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 16 메쉬 스크린에 통과시켜 제분 또는 스크리닝하는 단계,c) 임의로는 향미제를 첨가하는 단계, 및d) 임의로는 보존제, 완충제, 착색제, 케이크 형성 방지제, 항산화제, 불투명화제, 비타민, 미네랄 및 경화제로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가 물질을 첨가하는 단계를 포함하는, 냉수 중에서 단지 온화한 교반만을 필요로 하는 수용성의 고분자량 히드록시 메틸셀룰로오스의 수성 분산액의 제조 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019997005687A KR20000062290A (ko) | 1999-06-22 | 1996-12-23 | 특정 입도를 갖는 맛좋은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르분말 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019997005687A KR20000062290A (ko) | 1999-06-22 | 1996-12-23 | 특정 입도를 갖는 맛좋은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르분말 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000062290A true KR20000062290A (ko) | 2000-10-25 |
Family
ID=54774272
Family Applications (1)
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| KR1019997005687A KR20000062290A (ko) | 1999-06-22 | 1996-12-23 | 특정 입도를 갖는 맛좋은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르분말 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| KR (1) | KR20000062290A (ko) |
-
1996
- 1996-12-23 KR KR1019997005687A patent/KR20000062290A/ko not_active Application Discontinuation
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