JP2003500333A - ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 - Google Patents
４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）の４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法が記述されている。
【化８】
（ここで、Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）この方法では、一般式（II）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンを、
【化９】
（式中、Ｘは上記した意義を有する。）式（III）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール
【化１０】
Description
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリ
ミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの、新規
な製造方法に関する。
ミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの、新規
な製造方法に関する。
【化４】
【０００２】
４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ
］シクロペント−２−エンイルメタノールは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体
を製造するための、重要な中間体である（ＷＯ９１／０１３１０）。
］シクロペント−２−エンイルメタノールは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体
を製造するための、重要な中間体である（ＷＯ９１／０１３１０）。
【０００３】
４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］
シクロペント−２−エンイルメタノールを、４−アセトアミドシクロペント−２
−エンイルメタノールから出発して、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン
と、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用し、ブタノール媒体中で反応
させて製造する、３段階の合成法が知られている。この方法によるときは、まず
［（２'−アミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント
−２−エンイルメタノールが生成し、これがつぎの工程でジアゾ化反応によって
対応するアミンに誘導され、ついでそれが加水分解されて、目的生成物に至るの
である（J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1992）。この方法は、あまりにコ
スト高であることと、所望する目的生成物が、あまりよくない収率でしか取得で
きないという欠点がある。
シクロペント−２−エンイルメタノールを、４−アセトアミドシクロペント−２
−エンイルメタノールから出発して、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン
と、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用し、ブタノール媒体中で反応
させて製造する、３段階の合成法が知られている。この方法によるときは、まず
［（２'−アミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント
−２−エンイルメタノールが生成し、これがつぎの工程でジアゾ化反応によって
対応するアミンに誘導され、ついでそれが加水分解されて、目的生成物に至るの
である（J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1992）。この方法は、あまりにコ
スト高であることと、所望する目的生成物が、あまりよくない収率でしか取得で
きないという欠点がある。
【０００４】
本発明の課題は、一段階法であって、それゆえコスト的に有利な４−［（２'
，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペン
ト−２−エンイルメタノールの製造方法を確立し、それによって所望する目的生
成物を良好な収率で取得できるようにすることにある。
，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペン
ト−２−エンイルメタノールの製造方法を確立し、それによって所望する目的生
成物を良好な収率で取得できるようにすることにある。
【０００５】
この課題は、本発明の請求項１の方法によって解決される。
【０００６】
驚くべきことに、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンに代えて、出発物
質として一般式（II）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジン
質として一般式（II）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジン
【化５】
を使用し、これを、塩基の存在下に、極性でプロティックな溶媒中で、式（III
）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール
）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール
【化６】
またはその塩と反応させることにより、一般式（Ｉ）の所望する目的生成物が、
【化７】
従来の何倍にも達するコスト的に有利な、良好な収率で取得できることが見出さ
れた。
れた。
【０００７】
上式において、置換基Ｘは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩのようなハロゲン原子で
ある。
ある。
【０００８】
２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンたとえば２，５−ジアミノ
−４，６−ジクロロピリミジンは、ＥＰ−Ａ−０６８４３２６に従って製造する
ことができる。
−４，６−ジクロロピリミジンは、ＥＰ−Ａ−０６８４３２６に従って製造する
ことができる。
【０００９】
４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールとしては、ラセミ体でも、
また（１Ｒ，４Ｓ）−、（１Ｓ，４Ｒ）−、（１Ｒ，４Ｒ）−または（１Ｓ，４
Ｓ）−のような光学活性体の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール
でも、使用することができる。その適切な塩は、酸付加塩、とりわけハロゲン化
水素酸塩、例を挙げれば、塩化水素酸塩または臭化水素酸塩である。４−アミノ
シクロペント−２−エンイルメタノールの、ことに（１Ｒ，４Ｓ）−または（１
Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマーは、ＷＯ９７／４５５２９に従って製造することが
できる。
また（１Ｒ，４Ｓ）−、（１Ｓ，４Ｒ）−、（１Ｒ，４Ｒ）−または（１Ｓ，４
Ｓ）−のような光学活性体の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール
でも、使用することができる。その適切な塩は、酸付加塩、とりわけハロゲン化
水素酸塩、例を挙げれば、塩化水素酸塩または臭化水素酸塩である。４−アミノ
シクロペント−２−エンイルメタノールの、ことに（１Ｒ，４Ｓ）−または（１
Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマーは、ＷＯ９７／４５５２９に従って製造することが
できる。
【００１０】
反応は、塩基としてのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下、または窒素含有塩基
たとえば四級アミンの存在下に実施することが好ましい。アルカリ金属の炭酸塩
ないし炭酸水素塩としては、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素
ナトリウムもしくはカリウムが使用できる。アルカリ土類金属の炭酸塩ないし炭
酸水素塩としては、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム、または炭酸水素カル
シウムもしくはマグネシウムが使用できる。四級アミンとしては、たとえばトリ
エチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが適切である。炭酸水素ナトリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩の存在下に、またはジイソプロピルエチル
アミンのような四級アミンの存在下に、反応を行なうことが好ましい。
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下、または窒素含有塩基
たとえば四級アミンの存在下に実施することが好ましい。アルカリ金属の炭酸塩
ないし炭酸水素塩としては、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素
ナトリウムもしくはカリウムが使用できる。アルカリ土類金属の炭酸塩ないし炭
酸水素塩としては、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム、または炭酸水素カル
シウムもしくはマグネシウムが使用できる。四級アミンとしては、たとえばトリ
エチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが適切である。炭酸水素ナトリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩の存在下に、またはジイソプロピルエチル
アミンのような四級アミンの存在下に、反応を行なうことが好ましい。
【００１１】
塩基は、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンに対して過剰量を
使用することが好ましい。好適には、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピ
リミジン１モルに対して、１〜４モルの塩基を使用する。
使用することが好ましい。好適には、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピ
リミジン１モルに対して、１〜４モルの塩基を使用する。
【００１２】
極性でプロティックな溶媒としては、とりわけＣ１−４アルコール、たとえば
メタノール、エタノール、プロパノールおよびその異性体、ならびにブタノール
およびその異性体が使用される。
メタノール、エタノール、プロパノールおよびその異性体、ならびにブタノール
およびその異性体が使用される。
【００１３】
反応は、２０℃から使用した溶媒の還流温度まで、とりわけ５０℃から還流温
度までの範囲の温度において実施することが好ましい。４−アミノシクロペント
−２−エンイルメタノールおよび２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミ
ジンの等モルずつを反応させることが好ましい。
度までの範囲の温度において実施することが好ましい。４−アミノシクロペント
−２−エンイルメタノールおよび２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミ
ジンの等モルずつを反応させることが好ましい。
【００１４】
２〜２０時間にわたる通常の反応時間の後、一般式（Ｉ）の目的生成物、好ま
しくは（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジ
ン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールが、常用の仕
上げ工程をへて得られる。
しくは（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジ
ン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールが、常用の仕
上げ工程をへて得られる。
【００１５】
［実施例１］ 炭酸水素ナトリウムの存在下における、４−［（２'，５'−ジア
ミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイ
ルメタノールの製造 （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイド
ロクロライド（０．１４モル、２３．２５ｇ）、エタノール（３モル、１３８．
１２ｇ、１７６mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１
４モル、２５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．３４モル、２８．６８ｇ）を
、乾燥した反応器に装入した。この混合物を還流温度（約８０℃）に、１６時間
加熱した。反応速度は、メチレンクロライド：メタノール＝１３：１の混合液を
溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応混合物を室温まで冷却し、４５分間に
わたって撹拌した。生成した塩を濾過により分離し、フィルターケークを２回、
エタノール（０．８６モル、３９．５ｇ、５０mL）で洗浄した。
ミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイ
ルメタノールの製造 （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイド
ロクロライド（０．１４モル、２３．２５ｇ）、エタノール（３モル、１３８．
１２ｇ、１７６mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１
４モル、２５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．３４モル、２８．６８ｇ）を
、乾燥した反応器に装入した。この混合物を還流温度（約８０℃）に、１６時間
加熱した。反応速度は、メチレンクロライド：メタノール＝１３：１の混合液を
溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応混合物を室温まで冷却し、４５分間に
わたって撹拌した。生成した塩を濾過により分離し、フィルターケークを２回、
エタノール（０．８６モル、３９．５ｇ、５０mL）で洗浄した。
【００１６】
減圧蒸留により有機相の２／３を除去した後、ヘキサン（１５０mL）を滴下し
て加えた。懸濁液を１０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥し
た。
て加えた。懸濁液を１０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥し
た。
【００１７】
目的生成物が２１．５ｇ（０．０８モル）得られ、これは収率６０％に相当す
る。
る。
【００１８】
［実施例２］ ジイソプロピルエチルアミンの存在下における、４−［（２'，
５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−
２−エンイルメタノールの製造 （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイド
ロクロライド（０．１４モル、２３．１８ｇ）、ブタノール（１．２６モル、９
３．３９ｇ、１１５．３mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン
（０．１４モル、２５．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９
モル、３７．０９ｇ、４９．９９mL）を、乾燥した反応器に装入した。この混合
物を還流温度（約１１５℃）に、一夜加熱した。反応速度は、メチレンクロライ
ド：メタノール＝１３：１の混合液を溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応
混合物を室温まで冷却した。ついで水を加え、最終的には酢酸エチルで２回抽出
した。
５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−
２−エンイルメタノールの製造 （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイド
ロクロライド（０．１４モル、２３．１８ｇ）、ブタノール（１．２６モル、９
３．３９ｇ、１１５．３mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン
（０．１４モル、２５．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９
モル、３７．０９ｇ、４９．９９mL）を、乾燥した反応器に装入した。この混合
物を還流温度（約１１５℃）に、一夜加熱した。反応速度は、メチレンクロライ
ド：メタノール＝１３：１の混合液を溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応
混合物を室温まで冷却した。ついで水を加え、最終的には酢酸エチルで２回抽出
した。
【００１９】
有機相を２回、水で洗浄し、ついで有機相をセライト上で濾過した。減圧蒸留
により有機相の２／３を除去した後、ヘキサンを滴下して加えた。懸濁液を、１
０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥した。
により有機相の２／３を除去した後、ヘキサンを滴下して加えた。懸濁液を、１
０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥した。
【００２０】
目的生成物が２１．４７ｇ（０．０８モル）得られ、これは収率６０％に相当
する。
する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月５日（２０００．１０．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
一般式（ＩＩ）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンを、
【化２】
（式中、Ｘは上記した意義を有する。）
式（ＩＩＩ）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール、またはその
塩と、
塩と、
【化３】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩またはアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下に、極性でプロティックな溶媒中で反応さ
せ、一般式（Ｉ）の目的生成物に転化させることを特徴とする製造方法。
ルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下に、極性でプロティックな溶媒中で反応さ
せ、一般式（Ｉ）の目的生成物に転化させることを特徴とする製造方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）の４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲ
ンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールを
製造する方法であって、 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。） 一般式（II）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンを、 【化２】 （式中、Ｘは上記した意義を有する。） 式（III）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール、またはその塩
と、 【化３】 塩基の存在下に、極性でプロティックな溶媒中で反応させ、一般式（Ｉ）の目的
生成物に転化させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 塩基として、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸
水素塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、または窒素含有塩基
を使用して反応を行なうことを特徴とする請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 極性でプロティックな溶媒として、Ｃ１−４アルコールを使
用して反応を行なうことを特徴とする請求項１または２の製造方法。 - 【請求項４】 反応を、２０℃から使用した溶媒の還流温度までの温度にお
いて実施することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
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