JP2000501292A - 光学活性アミン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ＊）［式中、Ｒおよびｍは明細書中に示されている意味を有する］の光学活性アミン類の製造方法に関する。本方法では、該アミン類の製造は、（ａ）第一段階において式（Ｉ）のラセミアミン類を、カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの存在下でそして場合により希釈剤の存在下で、式（II）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｎは明細書中に示されている意味を有する］のエステル類と反応させ、（ｂ）第二段階において式（Ｉ−Ｓ）の（Ｓ）−アミンおよび式（III）のアシル化（Ｒ）−アミンの生ずる混合物を分離するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性アミン類の製造方法 本発明は薬剤および作物保護剤を製造するための中間体として使用することが できる既知の光学活性アミン類の新規な製造方法に関する。さらに、本発明は新 規な光学活性アシル化アミン類に関する。 最初にラセミアミンをヒドロラーゼの存在下でカルボニル炭素原子の近くの酸 部分中に電子に富んだヘテロ原子を有するエステルを使用してエナンチオ選択的 にアシル化し、次に生ずる光学活性（Ｓ）−アミンおよび光学活性アシル化（Ｒ ）−アミン（＝アミド）の混合物を分離し、それにより（Ｓ）−アミンを与え、 そして他の鏡像異性体を所望するならアシル化（Ｒ）−アミンからアミド分解に より得ることにより光学活性第一級および第二級アミン類を製造できることはＤ Ｅ−Ａ ４ ３３２ ７３８によりすでに知られている。適するヒドロラーゼ類は シュードモナス(Pseudomonas)、例えばアマノ(Amano)Ｐから、またはシュードモ ナス種ＤＳＭ８２４６からのリパーゼ類である。得られる鏡像異性体の光学純度 の程度は非常に高い。しかしながら、この方法は、酵素によるアシル化に相対的 に長い反応時間が必要でありそして反応は高希釈溶液中で実施されという欠点を 有する。相対的に長い反応時間後にのみ、得られる残存している（Ｓ）−鏡像異 性体が十分高い光学収率で得られる。実用的な目的のためには、達成できる空間 −時間収率は従って不適切である。それは基質に関して相対的に多量の酵素を必 要とすることが別の欠点である。さらに、この酵素は非常に高い活性を有するた め、精製、濃縮および処理にかなりの労力が必要である。 さらに、Chimica 48，570(1994)は、ラセミアミン類がカンジダ・ アンタークティカ(Candida antarctica)からのリパーゼの存在下で、酢酸エチル とエナンチオ選択的に反応して（Ｓ）−アミンおよびアセチル化（Ｒ）−アミン （＝アミド）の混合物を与え、そこから（Ｓ）−アミンおよびアセチル化（Ｒ） −アミンを単離することができ、その後のアミド分解によりアセチル化（Ｒ）− アミンを遊離させうることを開示している。この方法の欠点は、ここでも相対的 に長い反応時間が必要でありそしてさらに収率が必ずしも満足のいくものではな いことである。さらに、酵素対基質の比も欠点であるため、この方法の経済的な 利用はほとんど不可能である。 今回、式 ［式中、 Ｒは場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されて いてもよいアリールを表すが、結合点に隣接するアリール基の位置には置換基を 有しておらず、或いは 場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていて もよい場合によりべンゾ−縮合されていてもよいヘテロアリールを表すが、結合 点に隣接するヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、或いは 炭素数１〜７のアルキル、１〜７個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を 有するハロゲノアルキルまたはアルキル部分中の炭素数が１〜７でそしてアルコ キシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、 そして ｍは数０、１、２または３を表す］ の光学活性アミン類が、 ａ）第一段階で、式 ［式中、 Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］ のラセミアミン類を、カンジダ・アンタークティカ（candida antarctica）から のリパーゼの存在下でそして適宜希釈剤の存在下で、式［式中、 Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキルを表すか、または１〜６個の炭素原子および１ 〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数１〜１０のアルキル、１〜６個の炭素原子および１〜５個の ハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表すか、或いは場合によりハロゲン、 アミノ、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、 フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により モノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｘは酸素、硫黄または−ＮＲ³−基を表し、ここでＲ³は炭素数１〜４のアルキル を表し、 そして ｎは数０、１、２または３を表す］ のエステル類と反応させ、 ｂ）第二段階で、式 ［式中、 Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］ の（Ｓ）−アミンおよび式 ［式中、 Ｒ、Ｒ2、Ｘ、ｍおよびｎは各々上記定義の通りである］ のアシル化（Ｒ）−アミンの生ずる混合物を分離し、そして ｃ）適宜、第三段階で、式 ［式中、 Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］ の（Ｒ）−アミンを、適宜希釈剤の存在下で、酸または塩基を用いる処理により 式(III)のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させることにより得られることが見 いだされた。 （Ｒ）−アミン類は非対称的に置換された炭素原子において（Ｒ）立体配置を 示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。対応して、（Ｓ）−ア ミン類はキラル中心において（Ｓ）立体配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を 意味すると理解される。式中、非対称的に置換された炭素原子は各場合とも（＊ ）により示される。 本発明に従う方法により式（Ｉ＊）の光学活性アミン類を高い収率および非常 に良好な光学純度で製造できることは非常に驚異的である。既知の先行技術から は、カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの特殊な使用が高いエナンチオ 選択性(enantioselectivity)およびアミンとエステルとの間の反応において同様 な方法でこれまで使用された酵素系より速い反応を達成しうることは予期できな かったことである。 本発明に従う方法は多くの利点を有する。すなわち、高い収率および優れた光 学純度で多数の光学活性アミン類を製造することができる。反応を相対的に高い 基質濃度で実施できることおよび反応時間が短いことも好ましいことである。従 って、実用的な目的のためにも満足のいく空間−時間収率を達成することが可能 である。必要なバイオ触媒(biocatalyst)が相対的に大量で入手できることおよ びそれが高められた温度においても安定であることが別の利点である。基質に対 する酵素の量に関しては、バイオ触媒は相対的に少ない量および低い酵素活性で 使用される。最後に、反応の実施および所望する物質、すなわち（Ｓ）−または （Ｒ）−アミン、の単離には困難がない。 カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの存在下でラセミ１−(４−クロ ロフェニル)−エチルアミンをメトキシ酢酸メチルと反応させ、生ずる成分を分 離しそしてＮ−[１−（４−クロロフェニル）−エチル]− メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体を塩酸で処理する場合には、本発明 に従う方法の工程は下記の反応式により示すことができる。 式（Ｉ）は、本発明に従う方法を実施するための出発物質として必要なラセミ アミン類の一般的な定義を与える。 Ｒは好適には式［式中、 Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル 、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、１〜４個の炭素原 子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキ ル、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を 有するハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基中の炭素数が１〜４のジアル キルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシまたはベンジルを表す］ の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、 或いは Ｒは場合によりハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、１〜４個の炭素原子および １〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキル、炭素 数１〜４のアルコキシ、並びに１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしく は相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシよりなる群からの同一もし くは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいナフチルを表 すが、ナフチル基がそれを介して結合されている炭素原子に対するオルト位置は 置換されておらず、 或いは Ｒは複素環中に５または６個の環員並びに１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、 酸素および／または硫黄を有する場合によりべンゾ−縮合されていてもよいヘテ ロアリールを表し、ここでこれらの基はハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭 素数１〜４のアルコキシおよび炭素数１〜４のハロゲノアルキルよりなる群から の同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいが 、結合点に隣接するヘテロ アリール基の位置は置換基を有しておらず、 或いは 炭素数１〜７の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並びに １〜５個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノアルキルを表すか、 またはアルキル部分中の炭素数が１〜５でそしてアルコキシ部分中の炭素数が１ 〜３のアルコキシアルキルを表す。 ｍは好適には数０、１、２または３を表す。 Ｒが式 ［式中、 Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立して水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソーブチル、ｓｅｃ−ブチル、 メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジフルオ ロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、フェニル、フ ェノキシまたはベンジルを表す］ の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、 或いは Ｒが場合により弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、イソーブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリク ロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシおよびジフルオロメトキシよ りなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されて いてもよいナフチルを表すが、ここでナフチル基がそれを介して結合されている 炭素原子に対するオルト位置は置換されておらず、 或いは Ｒが場合によりべンゾ−縮合されていてもよいフリル、チエニル、ピリジルまた はピリミジンを表し、ここでこれらの基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ト リフルオロメチルおよびトリフルオロエチルよりなる群からの同一もしくは相異 なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいが、結合点に隣接する ヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、 或いは Ｒが炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並 びに１〜３個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノアルキルを表す か、またはアルキル部分中の炭素数が１〜３でそしてアルコキシ部分中の炭素数 が１〜３のアルコキシアルキルを表し、そして ｍが数０、１または２を表す 式（Ｉ）のアミン類が特に好ましい。 式（Ｉ）のアミン類の例には下記式の化合物が包含される。 式（Ｉ）のラセミアミン類は既知であるかまたは既知の方法により製造するこ とができる。 式(II)は、本発明に従う方法の第一段階を実施するための反応成分として必要 なエステル類の一般的な定義を与える。 Ｒ¹は好適には炭素数１〜８の直鎖状アルキルを表すか、または１〜４個の炭 素原子並びに１〜３個の弗素および／もしくは塩素原子を有する直鎖状ハロゲノ アルキルを表し、 Ｒ²は好適には水素、炭素数１〜８の直鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子並 びに１〜３個の弗素、塩素および／もしくは臭素原子を有する直鎖状ハロゲノア ルキルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、 メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群か らの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよい フェニルを表す。 Ｘは好適には酸素または硫黄を表す。 ｎは好適には数０、１または２を表す。 Ｒ¹がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、２−クロ ロエチル、２−フルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを表し、 Ｒ²が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、トリ フルオロメチル、２−クロロエチルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭 素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルお よび／またはフェノキシによりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニル を表し、 Ｘが酸素または硫黄を表し、そして ｎが数１または２を表す、 式（II）のエステル類が特に好適である。 式（II）のエステル類の例には下記式の化合物が包含される。 式（II）のエステル類は既知であるかまたは既知の方法により製造することが できる。 本発明に従う方法の第一段階を実施するために使用されるバイオ触媒はカンジ ダ・アンタークティカからのリパーゼである。名称ノヴォジム(Novozym)４３５^R として市販されている生成物を使用することが好ましい。 リパーゼは天然形または改変形、例えばカプセル化または無機もしくは有機担 体物質と結合された形で使用することができる。この概念で適する担体の例はセ ライト(Celite)、レワティット(Lewatit)、ゼオライト、多糖類、ポリアミド類 およびポリスチレン樹脂である。 本発明に従う方法の第一段階を実施するために適する希釈剤はそのような反応 に関して一般的な全ての有機溶媒である。エーテル類、例えばメチルｔｅｒｔ− ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、並びに脂肪族もしくは 芳香族炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン、並びにニ トリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル、並びにアルコール類、 例えばｔｅｒｔ−ブタノールまたは３−メチル−３−ぺンタノール、並びに最終 的にはアシル化用に使用されるエステル類が好ましい。 本発明に従う第一段階を実施する時には、温度はある範囲内で変えることがで きる。一般的には、反応は０℃〜８０℃の間、好適には１０℃〜６０℃の間の温 度において実施される。 本発明に従う方法の第一段階は一般的には大気圧において、適宜例え ば窒素もしくはアルゴンの如き不活性気体下で実施される。 本発明に従う方法の第一段階を実施する時には、１モルの式（Ｉ）のラセミア ミン当たり一般的には０．６〜１０モル、好適には１〜３モルの式（II）のエス テルが使用される。リパーゼの量はある範囲内で変えることもできる。一般的に は、ラセミアミンを基にして、１〜１０重量％の固定化リパーゼが使用され、そ れは１モルのラセミアミン当たり１０,０００〜１１２,０００単位のリパーゼの 活性に相当する。特に、本発明に従う方法の第一段階は成分をいずれかの順序で 加えるような方法で実施され、そして生ずる混合物を特定の反応温度において所 望する転化率が得られるまで撹拌する。反応を終了させるために、バイオ触媒は 一般的に濾過により除去される。 第二段階において、本発明に従う方法の第一段階で得られる混合物を一般的な 方法により処理する。一般的には、所望する成分は蒸留、分別結晶化、酸−塩基 溶媒抽出によりまたは他の手段により単離される。それ故、反応混合物を分別蒸 留にかけることが例えば可能である。反応混合物を濃縮し、水と微混和性である 有機溶媒中に残っている残渣を抽出し、生ずる溶液を水および鉱酸で処理しそし て相を分離することも可能である。有機相の濃縮がアシル化（Ｒ）−アミンを与 える。（Ｓ）−アミンは塩基を用いる最初の処理、その後の水と微混和性である 有機溶媒を用いる抽出並びに一緒にした有機相の濃縮により水相から単離するこ とができる。適宜、単離される生成物をさらに例えばクロマトグラフィーまたは 蒸留により精製することができる。 式 ［式中、 Ｒ⁸は弗素、塩素、臭素、メチル、メトキシまたはメチルチオを表し、 Ｒ⁷およびＲ⁹は各々水素を表し、そして ｐは数０、１または２を表すか、 或いは Ｒ⁸は水素を表し、 Ｒ⁷およびＲ⁹は各々メチルを表し、そして ｐは２を表す］ のアシル化（Ｒ）−アミン類は新規である。 式（IIIａ）のアシル化（Ｒ）−アミン類の例には下記式の化合物が包含され る： 本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する酸は全ての一般的な強酸で ある。好適に使用できるものは鉱酸、例えば硫酸または塩酸、である。 本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する塩基は全ての一般的な強塩 基である。好適に使用できるものは無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水 酸化カリウム、である。 本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する希釈剤はそのような反応に 一般的な全ての有機溶媒、および水である。好適に使用されるものは水または水 および有機溶媒の混合物であり、例には水およびトルエンの混合物が包含される 。 本発明に従う方法の第三段階を実施する時には、温度を相対的に広い範囲内で 変えることができる。一般的には、反応は２０〜１８０℃の間、好適には３０〜 １５０℃の間の温度において実施される。 本発明に従う方法の第三段階は一般的に大気圧下で実施される。しかしながら 、高められたまたは減じられた圧力下で実施することもできる。 本発明に従う方法の第三段階を実施する時には、１モルの式（III）のアシル 化（Ｒ）−アミン当たり一般的には１〜５当量または大過剰の酸もしくは塩基が 使用される。処理は一般的な方法により実施される。一般的には、分解が終了し た後にそして中和後に、反応混合物を水と微混和性である有機溶媒で抽出し、そ して一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮する。適宜、生じた生成物から依然と して存在するかもしれない不純物を一般的な方法を使用して除去することができ る。 本発明に従う方法により製造可能な式（Ｉ＊）のアミン類は薬剤または殺昆虫 、殺菌・殺カビもしくは除草特性を有する活性化合物を製造す るための有用な中間体である（ＥＰ−Ａ ０ ５１９ ２１１、ＥＰ−Ａ０ ４５３ １３７、ＥＰ−Ａ ０ ２８３ ８７９、ＥＰ−Ａ ０ ２６４２１７およびＥＰ− Ａ ０ ３４１ ４７５参照）。それ故、例えば、式 の（Ｒ）−１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンを酸結合剤の存在下でそ して不活性有機希釈剤の存在下で、式 の２,２−ジクロロ−１−エチル−３−メチル−１−シクロプロパンカルボニル クロリドと反応させることにより式 の殺菌・殺カビ活性化合物が得られる。 以下の実施例は本発明に従う方法の実施を説明するものである。製造実施例 実施例１ 第一段階 室温において、７７.７５ｇ（０.５モル）のラセミ１−(４−クロロフェニル) −エチルアミンの２６０ｇのメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら３.９ｇ のノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リ パーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。混合物を室温においてさらに２.５時間 撹拌しそして酵素を次に濾別しそして２０ｇのメトキシ酢酸メチルですすぐ。第二段階 濾液を減圧下で濃縮しそして残った残渣を３００ｍｌの塩化メチレン中に加え る。生じた溶液を１００ｍｌの氷水および２１ｍｌの濃塩酸と混合しそして室温 において０.２時間撹拌する。次に相を分離する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法 で、６１.９ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフイー分析によると ９５％のＮ−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−メチルオキシアセトアミドの （Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９７．１％である。 ここで、計算された収率は理論値の５１.７％である。 冷却しながら、上記の相分離で得られた水相を３５ｍｌの濃水酸化ナトリウム 水溶液と混合しそして次に塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、３７ｇの 無色液体が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９８.２％の１ −(４−クロロフェニル)エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は ９１.８％である。 ここで、計算された収率は理論値の４６.６％である。第三段階 ５２ｇ（０.２２４モル）の生じたＮ−[１−(４−クロロフェニル)エチル]− メチルオキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体、１８０ｍｌの水および６７. ７ｇの濃塩酸の混合物を還流下で１０時間加熱する。反応混合物を放冷して室温 にし、最初に塩化メチレンで１回抽出し、次に濃水酸化ナトリウム水溶液を用い てアルカリ性にしそして引き続き各場合とも２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽 出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃 縮する。この方法で、３３．１ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフ ィー分析によると９９.１％の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｒ ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９５.１％である。 計算された合計収率は理論値の９５％である。実施例２ 第一段階 室温において、３.１ｇ（０.０２モル）のラセミ１−(４−クロロフェニル)− エチルアミンの２０ｍｌのｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル中溶液を撹拌しなが ら１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.６ｇのノヴォジ ム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７ ３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガス クロマトグラフィーサンプル分析により監視する。１.５時間後に、転化率は５ ２％である。この 段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。第二段階 酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。 この方法で、１.３ｇの無色液体が得られ、それはガスクロマトグラフィー分 析によると９４％の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異 性体からなる。ｅｅ値は＞９８％である。ここで、計算された収率は理論値の４ ３％である。 さらに、２.１ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によ ると９９％のＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミド の（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は＞９８％である。ここで、計算された 収率は理論値の４６.８％である。実施例３ 第一段階 室温において、７.９３ｇ（０．０５１モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェ ニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹 拌しながら１３.２ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸ｎ−プロピルおよび次に０. ４５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固 定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして 反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。１.５時間 後に、転化率は５２％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終 結させる。第二段階 酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。 この方法で、３.５ｇ（理論値の４４.３％）の１−(４−クロロ−フェニル)− エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。ｅｅ値は９６．４％である。 さらに、５.２ｇ（理論値の４５.１％）のＮ−[１−(４−クロロ−フェニル) −エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。ｅｅ値は ９９％である。実施例４ 第一段階 室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル) −エチルアミンの３５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しな がら８.３２ｇ（０.０８モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.４５ｇのノ ヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパー ゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行 をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。４.５時間後に、転化 率は５５％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。 残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異 性体は９８.１％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニ ル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９ ６％のｅｅ値を有する。実施例５ 第一段階 室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル) −エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しな がら１３.２ｇ（０.１３モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に８０ｍｇのノヴ ォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行を ガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。３時間後に、転化率は４ ３.８％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残 った濾液中で、Ｎ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミ ドの（Ｒ）−鏡像異性体は９７.７％のｅｅ値を有する。実施例６ 第一段階 室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル) −エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しな がら１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチル および次に０.４５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンターク ティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を６０℃にお いて続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視す る。３時間後に、転化率は５４％である。この段階で、酵素を濾別することによ り反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロフェニル)−エチルアミ ンの（Ｓ）−鏡像異性体は９８.８％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１− (４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体 は９４.４％のｅｅ値を有する。実施例７ 第一段階 室温において、１６.６ｇ（０.１０７モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェ ニル)−エチルアミンの４１ｇのメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら１.２ ｇのノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化 リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応 の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。２.５時間後に 、転化率は５４％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結さ せる。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）− 鏡像異性体は９５.６％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロ フェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９ ５.３％のｅｅ値を有する。実施例８ 第一段階 室温において、２０.０６ｇ（０.１２９モル）のラセミ１−(４−クロロ−フ ェニル)−エチルアミンの２０ｇ（０.１９モル）のメトキシ酢酸メチル中溶液を 撹拌しながら１ｇのノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティ カからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を室温において１ 時間続けそして酵素を濾別することにより反応を終結させる。転化率は４３.９ ％である。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ ）−鏡像異性体は６１％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロ フェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９８.４％ のｅｅ値を有する。実施例９ 第一段階 室温において、１１.９２ｇ（０.０８モル）のラセミ３−フェニル−１−メチ ルプロピルアミンの３４ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を８.３ ２ｇ（０.０８モル）のメトキシ酢酸メチルおよび０． ４７ｇのノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固 定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合しそして次に３５〜４０℃において撹拌 する。サンプルを採取し、それをガスクロマトグラフィーにより分析することに より反応の進行を監視する。０.５時間だけの後に、転化率は４１％である。合 計３時間後に、酵素を濾別することにより反応を終結させる。転化率は５３.８ ％である。第二段階 酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。 この方法で、５.１５ｇの８９.７％のｅｅ値を有する３−フェニル−１−メチ ル−プロピルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。計算された収率はここで 理論値の４３.２％である。 さらに、７.８８ｇの９４％のｅｅ値を有するＮ−(３−フェニル−１−メチル −プロピル)メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。計算され た収率はここで理論値の４６.７％である。実施例１０ １７.９ｇ（０.１モル）のラセミ１−メチル−３−(４−メトキシ−フェニル) −プロピルアミン、１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチル、０.７５ｇ のノヴォジム(Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リ パーゼ；７３００Ｕ／ｇ）および８０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの 混合物を４０℃において３時間撹拌する。酵素を次に濾別する。残っている溶液 を１００ｍｌの１０％強 度水性塩酸と混合しそして次に減圧下で濃縮する。残渣を０℃に冷却しそして生 じた固体を濾別しそして乾燥する。この方法で、９.９５ｇの生成物が得られ、 それはガスクロマトグラムによると９９.２％のＮ−[[３−(４−メトキシ−フェ ニル)−１−メチル]−プロピル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体 からなる。計算された収率はここで理論値の３９.６％である。ｅｅ値は９９％ である。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル／ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）： δ＝１.１（ｄ,３Ｈ,ＣＨ₃）；１.６３−１.７１（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）； ２.４８−２.５８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；３.３２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）； ３.６９（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）；３.７８（ｄ,２Ｈ,ＣＨ₂）；４.０（ｍ,Ｈ,ＣＨ） ；６.３（ｄ,１Ｈ,ＮＨ）：６.７−７.０３（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ）ｐｐｍ実施例１１ ５１.３ｇ（０.３４モル）のラセミ１−(４−メトキシ−フェニル)−エチルア ミン、３５.３ｇ（０.３４モル）のメトキシ酢酸メチル、２.５ｇのノヴォジム( Novozym)４３５^R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３ ００Ｕ／ｇ）および８０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物を４０ ℃において５時間撹拌する。酵素を次に濾別する。残っている溶液を１００ｍｌ の１０％強度水性塩酸と混合しそして次に減圧下で濃縮する。残渣を０℃に冷却 しそして生じた固体を濾別しそして乾燥する。この方法で、３８.５ｇの生成物 が得られ、 それはガスクロマトグラムによると９６％のＮ−[１−(４−メトキシ−フェニル )−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。計算された 収率はここで理論値の４０.２％である。ｅｅ値は９８.３％である。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル／ＣＤＣl₃／ＴＭＳ）： δ＝１.４９（ｄ,３Ｈ,ＣＨ₃）；３.３８（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）；３.７９（ｓ,３Ｈ ,ＣＨ₃）；３.８７（ｄ,２Ｈ,ＣＨ₂）；５.１３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）；６.６８（ｄ ,１Ｈ,ＮＨ）；６.９−７.２８（ｍ,４Ｈ,芳香族Ｈ）ｐｐｍ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 Ｒは場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されて いてもよいアリールを表すが、結合点に隣接するアリール基の位置に置換基を有 しておらず、或いは 場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていて もよい場合によりベンゾ−縮合されていてもよいヘテロアリールを表すが、結合 点に隣接するヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、或いは 炭素数１〜７のアルキル、１〜７個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を 有するハロゲノアルキルまたはアルキル部分中の炭素数が１〜７でそしてアルコ キシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、 そして ｍは数０、１、２または３を表す］ の光学活性アミン類を製造する方法であって、 ａ）第一段階で、式 ［式中、 Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］ のラセミアミン類を、カンジダ・アンタークティカ(candida antarctica)からの リパーゼの存在下でそして適宜希釈剤の存在下で、式［式中、 Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキルを表すか、または１〜６個の炭素原子および１ 〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数１〜１０のアルキル、１〜６個の炭素原子および１〜５個の ハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表すか、或いは場合によりハロゲン、 アミノ、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、 フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により モノないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｘは酸素、硫黄または−ＮＲ³−基を表し、ここでＲ³は炭素数１〜４のアルキル を表し、 そして ｎは数０、１、２または３を表す］ のエステル類と反応させ、 ｂ）第二段階で、式 ［式中、 Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］ の（Ｓ）−アミンおよび式 ［式中、 Ｒ、Ｒ²、Ｘ、ｍおよびｎは各々上記定義の通りである］ のアシル化（Ｒ）−アミンの生ずる混合物を分離し、そして ｃ）適宜、第三段階で、式 ［式中、 Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］ の（Ｒ）−アミンを、適宜希釈剤の存在下で、酸または塩基を用いる処理により 式（III）のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させる ことを特徴とする方法。 ２．Ｒが式 ［式中、 Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル 、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、１〜４個の炭素原 子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原 子を有するハロゲノアルキル、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしく は相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基中 の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシまたはベ ンジルを表す］ の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、 或いは Ｒは場合によりハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、１〜４個の炭素原子および １〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキル、炭素 数１〜４のアルコキシ、並びに１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしく は相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシよりなる群からの同一もし くは相異なる置換基によりモノないしトリ置換されていてもよいナフチルを表す が、ナフチル基がそれを介して結合されている炭素原子に対するオルト位置は置 換されておらず、 或いは Ｒは複素環中に５または６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有する場合に よりべンゾ―縮合されていてもよいヘテロアリールを表し、ここでこれらの基は ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシおよび炭素数１ 〜４のハロゲノアルキルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモ ノ−ないしトリ置換されていてもよいが、結合点に隣接するヘテロアリール基の 位置には置換基を有しておらず、 或いは 炭素数１〜７の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並びに １〜５個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノア ルキルを表すか、またはアルキル部分中の炭素数が１〜５でそしてアルコキシ部 分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、 そして ｍが数０、１、２または３を表す、 式（Ｉ）のラセミアミン類を使用することを特徴とする、請求の範囲第１項記載 の方法。 ３．使用する式（Ｉ）のラセミアミンが式 の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンであることを特徴とする、請求の範 囲第１項記載の方法。 ４．Ｒ¹が炭素数１〜８の直鎖状アルキルを表すか、或いは１〜４個の炭素原子 並びに１〜３個の弗素および／または塩素原子を有する直鎖状ハロゲノアルキル を表し、 Ｒ²が水素、炭素数１〜８の直鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子並びに１〜３ 個の弗素、塩素および／または臭素原子を有する直鎖状ハロゲノアルキルを表す か、或いは場合により弗素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチ ル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もし くは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表 し、 Ｘが酸素または硫黄を表し、 そして ｎが数０、１または２を表す、 式（II）のエステル類を使用することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の方 法。 ５．使用する式（II）のエステルが式 のメトキシ酢酸メチルであることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の方法。 ６．第一段階を０℃〜８０℃の間の温度において実施することを特徴とする、請 求の範囲第１項記載の方法。 ７．式 ［式中、 Ｒ⁸は弗素、塩素、臭素、メチル、メトキシまたはメチルチオを表し、 Ｒ⁷およびＲ⁹は各々水素を表し、そして ｐは数０、１または２を表すか、 或いは Ｒ⁸は水素を表し、 Ｒ⁷およびＲ⁹は各々メチルを表し、そして ｐは２を表す］ のアシル化（Ｒ）−アミン類。