ITRM930147A1 - Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico. - Google Patents
Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico. Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM930147A1 ITRM930147A1 IT000147A ITRM930147A ITRM930147A1 IT RM930147 A1 ITRM930147 A1 IT RM930147A1 IT 000147 A IT000147 A IT 000147A IT RM930147 A ITRM930147 A IT RM930147A IT RM930147 A1 ITRM930147 A1 IT RM930147A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amino
- pharmaceutically acceptable
- trimethylpentane
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 71
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- GQWMDWSMVXVBGK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylhexan-2-amine Chemical class CCC(C)CC(C)(C)N GQWMDWSMVXVBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico".
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico.
L'acido clavulanico ? di speciale interesse come additivo a formulazioni di antibiotici del tipo (3-lattame dovuto alla sua attivit? inibitrice sulle ?-lattamasi. Le ?-lattamasi sono degli enzimi che aprono il ciclo ?-lattame delle penicilline e cefalosporine, dopodich? la loro efficacia antibatterica ? perduta. Le ?-lattamasi vengono formate da molti batteri e sono la causa della loro resistenza verso le penicilline e cefalosporine (formazione di resistenza). E' dunque vantaggioso impiegare antibiotici del tipo ?-lattame in miscela con l'acido clavulanico o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, l'efficacia del ?-lattame essendo completamente mantenuta persino in presenza di batteri producenti ?-lattamasi. Un esempio di questo ? la combinazione disponibile sul mercato di amossicillina e il sale potassico dell'acido clavulanico, largamente impiegato per trattare le malattie infettive.
L'acido clavulanico ? ottenuto per fermentazione di Streptomyces clavuligerus e viene isolato e purificato secondo procedimenti complicati, per esempio quelli descritti nella DOS 2517 316. Dopo avere separato la massa cellulare, si acidifica il filtrato e si estrae l'acido clavulanico con un solvente organico, per esempio l'n-butanolo. Dopo nuova ri-estrazione in una soluzione acquosa, seguono procedimenti di purificazione tecnologicamente complicati ed economicamente costosi, come per esempio la cromatografia per mezzo di resine scambiatrici di ioni o cromatografia su gel. Il brevetto europeo B 0026 044 descrive l'impiego del sale di terz.-butilammina dell'acido clavulanico come prodotto intermedio nell'isolamento di questo. Il sale viene cristallizzato da una miscela di solventi organici contenenti acetone sotto forma d'un solvato d'acetone. Quando il sale di terz.-butilammina dell'acido clavulanico viene trasformato in sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico, l'acetone viene ripartito nella miscela di reazione, complicando cos? il procedimento di lavorazione e il riciclaggio dei solventi.
La domanda di brevetto europeo 0387 178 descrive l'impiego di sali d'ammine organiche per l'isolamento dell'acido clavulanico. L'ammina pu? essere primaria, secondaria o terziaria e pu? essere sostituita con resti idrocarburici alifatici aventi fino a 7 atomi di carbonio o con resti aromatici. Esempi di differenti sali d'ammine cristallini dell'acido clavulanico sono descritti. Tuttavia, i nostri tentativi di riprodurre questi sali d'ammine sotto forma cristallina sono falliti, eccetto per le basi sec.-butilammina e benzil-terz.-butilammina. Mentre la prima produce il sale d'ammina dell'acido clavulanico solo lentamente e con scarsa tendenza alla cristallizzazione, pregiudicando cos? la purezza del sale, la seconda ammina ? poco comune e molto costosa.
Per l'applicazione farmaceutica del materia attiva, i sali d'ammine dell'acido clavulanico summenzionati vengono preferibilmente trasformati nei loro sali alcalini farmaceuticamente accettabili, specialmente il sale di potassio. Questo viene effettuato sciogliendo il sale d'ammina in un solvente, eventualmente con aggiunta di acqua, e aggiungendovi una soluzione d'un sale alcalino facilmente solubile, per esempio il 2-etilesanoato di sodio o di potassio, il sale alcalino dell'acido clavulanico scarsamente solubile cristallizzando e potendo venire isolato. Dovuto alla scarsa solubilit? dei detti sali d'ammine in solventi organici appropriati, ? necessario aggiungere acqua, dopodich? la solubilit? ? migliorata. Tuttavia, questa aggiunta necessaria aumenta ugualmente in modo indesiderato la solubilit? del sale alcalino dell'acido clavulanico che viene fatto precipitare pi? tardi, causando cos? una perdita di resa.
Vi era sempre una grande domanda nella tecnica per un procedimento migliorato di preparare sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico. E' stato trovato in modo sorprendente che si pu? raggiungere questo impiegando un sale d'ammina specifico dell'acido clavulanico.
La presente invenzione riguarda dunque un procedimento per la preprazione d'un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico che comprende la formazione del sale di 2-ammino-2,4,5-trimetilpentano dell'acido clavulanico e la trasformazione di questo sale in un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico.
L'acido clavulanico pu? venire isolato sotto forma del sale con il 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano vantaggiosamente con elevata resa e sotto forma altamente pura a partire da una soluzione organica di acido clavulanico impuro, ottenuta per esempio per estrazione con un solvente organico dal brodo di fermentazione o del suo filtrato. Il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico ? stato descritto nel brevetto statunitense 4650 795, ma soltanto con riguardo al suo impiego nelle formulazioni farmaceutiche e non per l'isolamento e la purificazione dell'acido clavulanico.
La presente invenzione riguarda in particolare un procedimento per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico comprendente
a) il trattamento d'una soluzione dell'acido clavulanico in un solvente organico come viene eventualmente ottenuto per estrazione da un brodo di fermentazione o da un filtrato derivato da questo brodo, con il 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano,
b) l'isolamento del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico ed eventulamente ricristallizzazione del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico e
c) la trasformazione del sale di 2-ammino-2, 4 ,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico in un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda l'impiego del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico come prodotto intermedio nella preparazione di sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico.
I sali farmaceuticamente accettabili particolarmente accettabili dell'acido clavulanico comprendono i sali di metalli alcalini e alcalino-terrosi, per esempio di sodio, potassio, calcio o magnesio. I sali di sodio e di potassio sono i pi? appropriati. Il sale di potassio ? preferito.
Il procedimento secondo l'invenzione pu? venire effettuato per esempio come segue:
Una soluzione dell'acido clavulanico in un solvente organico, preferibilmente un chetone, un alcool o un estere non miscibile o soltanto parzialmente miscebile con acqua, per esempio il dietilchetone, il metilisobutilchetone, il cicloesanone, l'n-butanolo, il cicloesanolo, l'acetato d'etile, l'acetato di n-butile, preferibilmente il metilisobutilchetone o l'acetato d'etile, per esempio prodotta per estrazione dell'acido clavulanico dal brodo di fermentazione o dal suo filtrato, viene cautamente liberata dall'acqua residua, per esempio per essiccazione azeotropa sotto pressione ridotta o per aggiunta d'un agente disidratante come il solfato di magnesio. Si aggiunge in seguito il 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano sotto forma pura o sotto forma di soluzione, il sale d'ammina corrispondente dell'acido clavulanico separandosi sotto forma d'un solido cristallino. Il procedimento viene effettuato a qualsiasi temperatura non estrema; in generale temperature comprese tra 0? e 35?C sono approriate, per esempio tra 0? e 25?C. Il sale che ? precipitato viene isolato per filtrazione e lavato, lavorato ulterioremente dopo essiccazione o mentre ? bagnato con solvente.
Se lo si desidera, il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico pu? venire purificato per ricristallizzazione. La ricristallizzazione pu? venire effettuata per scioglimento del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico in un solvente appropriato o una miscela appropriata di solventi, che pu? essere un alcool, come il metanolo, l'etanolo o l'isopropanolo, o acqua o una miscela di acqua e d'un solvente organico miscibile con acqua come l'isopropanolo , il tetraidrofurano o l'acetone. La precipitazione viene effettuata per aggiunta d'un solvente in cui il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico ? soltanto scarsamento solubile, come per esempio il tetraidrofurano, l'acetone, il dietilchetone, il metiletilchetone, l'ossido di metile e di terz.-butile o l'acetato di n-butile.
Per la trasformazione del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico in un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico, si scioglie il sale d'ammina isolato intermediatamente in un solvente organico, preferibilmente un alcool come l'etanolo, 1'isopropanolo o il butanolo, l'aggiunta di acqua per migliorare la solubilit? non essendo necessaria. Si aggiunge una soluzione del sale alcalino o alcalino-terroso desiderato come sale d'un acido carbossilico organico. Come esempi di sali di acidi carbossilici appropriati, si possono citare l'acetato, il propionato o il 2-etilesanoato. Si impiegano preferibilmente i sali dell'acido 2-etilesanoico. Questo acido forma vantaggiosamente nel solvente impiegato sali alcalini e il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano facilmente solubili. Il sale desiderato farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico, per esempio un sale alcalino o alcalino-terroso, per esempio il sale di potassio dell'acido clavulanico, precipita cos? con elevata resa e purezza e viene isolato per filtrazione, lavato ed essiccato .
Il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano impiegato presenta considerevoli vantaggi in confronto ai sali d'ammine dell'acido clavulanico impiegati per l'isolamento e la purificazione dell'acido clavulanico nel brevetto europeo 0026 044 e nella domanda di brevetto europeo 0387 178. Un vantaggio essenziale del sale d'ammina dell'acido clavulanico secondo l'invenzione ? che pu? venire fatto precipitare sotto forma cristallina a partire dalla soluzione in un solvente appropriato per l'estrazione, senza aggiunta di acetone. Cos? il ricupero dei solventi impiegati, divenuto molto importante per motivi ecologici, viene semplificato considerevolmente. Quando si impiega un unico solvente per l'estrazione, il ricupero di questo solvente viene semplificato. Un altro vantaggio ? la rapida cristallizzazione del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico con elevata resa ed elevata purezza, nonch? la facile disponibilit? commerciale del 2-ammino-2,4,4-tr imetilpentano.
Un altro vantaggio di detto sale ? la sua eccellente solubilit? in solventi organici impiegati per la trasformazione in sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico. L'aggiunta di acqua, necessaria quando si impiegano altri sali d'ammine dell'acido clavulanico, pu? venire evitata cos?.
Il procedimento presentamente rivendicato ? appropriato su scala industriale.
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. In questi esempi, tutte le temperature sono indicate in gradi Celsius. Esempio 1
Si mescolano sotto agitazione 100 mi d'una soluzione essiccata di metilisobutilchetone contenente 30 g/1 di acido clavulanico, con 2,5 ml di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano. Si agita la miscela per 30 minuti a temperatura ambiente, la si raffredda a 5? e la si agita per 2 ore a questa temperatura. Si separa per filtrazione il deposito che ? precipitato, lo si lava con metilisobutilchetone e lo si essicca sotto pressione ridotta a 30?, ci? che d? 4,7 g (resa: 95%) del sale cristallino di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico. Esempio 2
Si mescolano sotto agitazione 130 ml d'una soluzione essiccata di acetato d'etile contenente 26 g/1 di acido clavulanico, con una soluzione di 3,0 ml di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano in 25 ml di acetato d'etile. Si agita la miscela per 30 minuti a temperatura ambiente, la si raffredda a 15? e la si agita per 3 ore a questa temperatura. Si separa per filtrazione il prodotto che ? precipitato, lo si lava con acetato d'etile e lo si essica sotto pressione ridotta a 30?, ci? che d? 5,2 g (resa: 93%) di sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico.
Esempio 3
A 4,0 1 d'una soluzione essiccata di acido clavulanico in acetato d'etile ottenuta per estrazione d'un brodo di fermentazione con acetato d'etile e concentrazione delle fase organica per distillazione sotto pressione ridotta, si aggiungono 235 mi di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano. Si agita la miscela per 2 ore a temperatura ambiente, la si raffredda a 5? e la si agita durante la notte a 5?. Si separa per filtrazione il precipitato formatosi, lo si lava con acetato d'etile e lo si essicca sotto pressione ridotta a 30?, ci? che d? 232 g del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico. Esempio 4
Si sciolgono in 150 mi di isopropanolo a 20?, 4,0 g di sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico dell'esempio 1 o 2 e si aggiungono 6,7 mi d'una soluzione 2M di 2-etilesanoato di potassio in isopropanolo. Si agita la miscela per 30 miunti a 20? e poi la si raffredda per 2 ore a 0-5?. Se separa per filtrazione il deposito, lo si lava con isopropanolo e lo si essicca sotto pressione ridotta a 30?, ci? che d? 2,7 g (resa: 95%) di clavulanato di potassio cristallino .
Claims (6)
- R i v e n d i c a z i o n i 1) Un procedimento per la preparazione d'un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico, caratterizzato dal fatto che si forma il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico e si trasforma questo sale in un sale dell'acido clavulanico farmaceuticamente accettabile .
- 2) Un procedimento per la preparazione d'un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico, caratterizzato dal fatto che comprende a) il trattamento d'una soluzione dell'acido clavulanico in un solvente organico, come viene eventualmente ottenuto per estrazione da un brodo di fermentazione o da un filtrato derivato da questo brodo, con il 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano , b) l'isolamento del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico e c) la trasformazione del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico in un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico.
- 3) Un procedimento per la preparazione d'un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico, caratterizzato dal fatto che si trasforma il sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico in un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido clavulanico.
- 4) Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il sale farmaceuticamente accettabile ? il sale di potassio dell'acido clavulanico.
- 5) Un procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il solvente organico ? scelto tra il dietilchetone, il cicloesanone, il metilisobutilchetone, il cicloesanolo, l'n-butanolo, l'acetato d'etile e l'acetato di n-butile .
- 6) L'impiego del sale di 2-ammino-2,4,4-trimetilpentano dell'acido clavulanico come prodotto intermedio nella preparazione di sali farmaceuticamente accettabili dell'acido clavulanico .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0047292A AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITRM930147A0 ITRM930147A0 (it) | 1993-03-10 |
| ITRM930147A1 true ITRM930147A1 (it) | 1994-09-10 |
| IT1261213B IT1261213B (it) | 1996-05-09 |
Family
ID=3491521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITRM930147A IT1261213B (it) | 1992-03-10 | 1993-03-10 | Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010036940A1 (it) |
| JP (2) | JP2817563B2 (it) |
| CN (3) | CN1045604C (it) |
| AT (1) | AT400033B (it) |
| AU (1) | AU659282B2 (it) |
| CH (1) | CH685054A5 (it) |
| CY (1) | CY1995A (it) |
| DE (1) | DE4307422B4 (it) |
| DK (1) | DK26093A (it) |
| ES (1) | ES2058029B1 (it) |
| FI (1) | FI101965B (it) |
| FR (1) | FR2688506B1 (it) |
| GB (1) | GB2264944B (it) |
| GR (1) | GR1002329B (it) |
| HK (1) | HK42696A (it) |
| IE (1) | IE70926B1 (it) |
| IT (1) | IT1261213B (it) |
| NL (1) | NL9300430A (it) |
| NO (1) | NO301372B1 (it) |
| SE (1) | SE508043C2 (it) |
| TW (1) | TW364907B (it) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| EP0658558B1 (en) | 1993-11-17 | 2001-01-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| AU691727B2 (en) * | 1995-02-25 | 1998-05-21 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salts |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| WO2000004028A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| SI1165049T2 (sl) * | 1999-04-01 | 2011-11-30 | Dsm Ip Assets Bv | Aglomerati s kristalizacijo |
| EP1284978B2 (en) * | 2000-05-13 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| WO2007030668A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Jennerex Biotherapeutics Ulc | Systemic treatment of metastatic and/or systemically-disseminated cancers using gm-csf-expressing poxviruses |
| JP7028064B2 (ja) | 2018-05-30 | 2022-03-02 | 横河電機株式会社 | 機器保全装置、機器保全方法、機器保全プログラム及び記録媒体 |
| CN115768544A (zh) | 2020-07-10 | 2023-03-07 | 碳清洁解决方案有限公司 | 用低品位热从溶剂去除二氧化碳的方法和系统 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288800A (en) | 1962-05-29 | 1966-11-29 | Squibb & Sons Inc | Schiff's bases of 6-amino-penicillanic acid and purification of 6-aminopenicillanic acid by the use thereof |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| NZ177159A (en) | 1974-04-20 | 1978-03-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions |
| GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1561395A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | -lactam antibiotic |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| EP0002312B1 (en) | 1977-11-26 | 1982-02-03 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| NZ213963A (en) | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| GB8618888D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| AT399154B (de) | 1987-01-29 | 1995-03-27 | Beecham Group Plc | Neue kristalline form von kaliumclavulanat |
| US5679789A (en) | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| AU691727B2 (en) | 1995-02-25 | 1998-05-21 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salts |
| GB2298201B (en) | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| ZA975198B (en) | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| WO1998021212A1 (en) | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1992
- 1992-03-10 AT AT0047292A patent/AT400033B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CH CH670/93A patent/CH685054A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 JP JP5046691A patent/JP2817563B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 SE SE9300758A patent/SE508043C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 NO NO930829A patent/NO301372B1/no unknown
- 1993-03-08 GB GB9304704A patent/GB2264944B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 IE IE930172A patent/IE70926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 DK DK026093A patent/DK26093A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 AU AU34070/93A patent/AU659282B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 FI FI931032A patent/FI101965B/fi active
- 1993-03-09 FR FR9302720A patent/FR2688506B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 CN CN93102897A patent/CN1045604C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 DE DE4307422A patent/DE4307422B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 GR GR930100090A patent/GR1002329B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 NL NL9300430A patent/NL9300430A/nl active Search and Examination
- 1993-03-10 ES ES09300483A patent/ES2058029B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 IT ITRM930147A patent/IT1261213B/it active IP Right Grant
- 1993-05-04 TW TW082103491A patent/TW364907B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 HK HK42696A patent/HK42696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-29 CN CN96108276A patent/CN1145906A/zh active Pending
- 1996-06-29 CN CN96108278A patent/CN1150153A/zh active Pending
-
1997
- 1997-08-13 JP JP9218732A patent/JPH1067785A/ja active Pending
- 1997-09-05 CY CY199597A patent/CY1995A/xx unknown
-
2001
- 2001-06-26 US US09/892,179 patent/US20010036940A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,364 patent/US20020072513A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 US US10/251,948 patent/US20030022882A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-13 US US10/437,097 patent/USH2158H1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU624130B2 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing same | |
| ITRM930147A1 (it) | Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico. | |
| JPH02167286A (ja) | クラバラン酸の塩、その製法及び用途 | |
| JPH0313237B2 (it) | ||
| HU212583B (en) | New process for producing potassium salt of clavulanic acid | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| US20060276463A1 (en) | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| CN111018887B (zh) | 一种纯化利福平的方法 | |
| EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| RU2179171C2 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| US3634417A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| US3790565A (en) | Cephalosporin ca improved process | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| EP1590353B1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| KR20140140398A (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| US2414070A (en) | Porphyrin purification | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| US2921062A (en) | Streptomycin purification | |
| US3154537A (en) | Neomycin purification | |
| CN109574899A (zh) | 一种厄他培南侧链的精制方法 | |
| CN107881209A (zh) | 酶法合成头孢丙烯的方法 | |
| EP1020476A1 (en) | Acetone adduct of antifungal agent v-28-3m | |
| CA2380183A1 (en) | A process for the synthesis of beta-lactam derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970324 |