HUT53662A - Process for producing amino acid derivatives - Google Patents
Process for producing amino acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53662A HUT53662A HU901802A HU180290A HUT53662A HU T53662 A HUT53662 A HU T53662A HU 901802 A HU901802 A HU 901802A HU 180290 A HU180290 A HU 180290A HU T53662 A HUT53662 A HU T53662A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- butyl
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Találmányunk ominosav-szármsékok ée az o vagy Ülőtöket tartalmáé késsltnényok előállítására vonatkozik. k
Találmányunk tárgy* eljárás /1/ általános képletű vo· gyulátok /mly képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy mtiloaoporti
B2 jelentése etil·* propll·» izoproplMialáasal«2-il·* imldasol-4·!!·» piyasol*3*il*» tlaaol-4-il-, tlen-2-il-» butilotorlkarbonll-» tareier^sarbonil-mtll-· bonzlloxlkarbonil-mtil· vagy tercier bútor lesöpört* jelentése lsobutil-» ciklohexll-mtil- vagy bonslloeoporti
R4 jelentése altra- vagy amlnoosoport vagy -M/R5//»6/ általános képletű osoport és
A jelentése valsmly /*/ vagy /b/ általános képletű Coopert*
R5 jelentése alkil*» alkori-alkll· vagy adott esetben helyette· oltott fenil·» fenil-alkil- vagy fenilszulfonil-elkll-csoport és
R6 jelentése alkil·» alkoxl-alkil·· adott ecetben helyettesi· tett fosil·» fonil-elkll- vagy fenllsstilfonil-alkil-eoo· port» alkanoil·» alkoxlkarbonil-» araikorikarbonil-esoport, adott esetben helyettesített bonslmidesolinll-csoport vagy valsmly adott esetben aoilesett amúoomv vagy adott esetben aoilesett dipoptld maradékai vagy
R^ és ifi a osomzédos nitrogénatomml együtt» melybe* kepém· lédnek» 5- vagy 6-tagú laktámt vagy 5· vagy 6*tagú isidet β képesnek aszal a feltétellel· hogy amennyiben R jelentőm alkanoll·» alkwlkarbonil- vagy araikorIkarbonileeopert» úgy A nem képviselhet /b/ általános képletű osopertot*
----------- - ------- --------- »··»··* « · • ··· ·· ··· · • · · · · · · • · · ·· ·· ·· «·«
- 3 • Meggátolt vonal további mást jelenti
R7 jelentése fenll·, helyettositott fenil-» bensil- vagy naftilcMpert ée
R8 jelentéM hidrogénatom, alkosikarbonil-elkil-, alkil* ksrbenil-alkil-* oikloalkilkarbonil-alkil-, heterooiklo-elkilkarbonil-elkll-* arilkarbonil-alkil-* sminokarbonil-alkil-, holyettositott Minokarbonil-alkil-, smlno-elkilksrbonil-elkil-* helyettesített amino-alkilkarbonil-alkil-, SBino-elkilesulfonil-elkil-· helyettesített salno-alkilssulfonil-alkil-, slkoxikarbonil«MdrMÍ-elkil** alkilkarbonll-hidroxi-elkil-, cikloalkilkarbonll-hidrexi-alkil-, heterociklo*«ikilkMbonil-hidraxi-alkil-* arilkerbenil* -hidroxi-alkil-, amlnokarbonll-hidroxi-elkil-, helyettesi* tott amino kar bon 11-hidroxi-elkil-, dialkMi-foMforssi-alkil-* difoniloxi-fossforaxi-alkil-, aralkil-, alkoaikarbonil-emino-, aralkosikarbonil-smino-, slkiltlo-alkll-* alkilssulfinil-alkil-* alkilMultonil-alkil-* aril-tio-elkll-, arilaaulfinil-alkil-, arilssulfonil-alkil-* aralkil-tlo-slkil-, aralkll-ssulflnil-alkil- vagy aralkilezulfonil-alkil-ceoporti ássál a feltétellel* hogy amennyiben R7 jelentést fonil*»* bsnsil* vagy aC-naftil-oeopcrt» úgy R8 slksxiksrbonil-smino- vagy aralkoxikarbonil-emlno-eeoforttol síiért jelentésűi y jelentése valamely adott ecetben 1» és/vagy oC-MiileMtt fenil-glicin, oiklohexil-glioin, fenil-alanin* oiklohaxllΤ' -alanin, 4«fluor-fenil-elanln* 4-klér-fenil-alanin» tirosin, O-ostil-tlrosin* <£-naftil-slMin vagy honofenil-alanin kétértékű Z-hss kaposolédú ^-terminálisa és
Z jelentése hidrogénatom vagy aoilosoport/ • · · · · ·· , • ··· ·· ··· • · · · · ·
- ♦ optikailag tiszta diaostoroomerjoi, diasstoroeieor-koverékol· diasstoreomor racemátjai vagy diasstoroooor raoomátjainak keverékei továbbá o vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói előállítására·
Az /1/ általános képletű vegyületek és sóik újak és értékes faraakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek·
Találmányunk tárgya • aa /1/ általános képletű vegyUletek éa gyógyászatilag alkalmas sóiki • o vegyUletek felhasználása gyógyássati hatóanyagként| • eljárás aa /1/ általános képletű vegyUletek és gyógyászatiig alkalmas sóik előállításáról
- eljárás a fonti vegyűleteket tartalmasó gyógyássati késeitmányok előállításáraι
- aa /V általános képletű vegyUletek és gyógyássatiUg alkalmsa sóik felhasználása betegségek késelésére és megelőzésére illetve aa egészség javításáról
- as /1/ általános képié tu vegyUletek és gyógyássatilag alkalmas sóik felhasználása magaovémyomás és asivolégtolsnaég késelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására·
A leírásban használt definíciók értelmezését as alábbiakban ismertetjükι ezek a moghatárosáaaok aa önmagukban vagy konblaásiókban szereplő egyes csoportokra egyaránt vonatkoznak·
A leírásban használt alkilosoport” kífojoséson egyenes- vagy olágasólánoú telített 1-8 ssámatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmasé - ssénhidregánesoportok értendőt
/pl· metil-, etil-, n-propil-, lzopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, pentil-, hex11csőport stb/· As alkoxicsoport kifejezés a fenti meghatárosáénak megfelelő alkilcsoportokát tartalmazó alkiléter-csoportokra vonatkozik /pl. metoxi-, ©taxi-, propoxi-, izopropttxi-, butoxi-, izor butoxi-, szekunder butoxi-, tercier bútoxi-ceoport stb/. A cikloalkilosoport kifejezésen telitett gyűrűs 3-8 szénatomos - előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazó - szénhidrogéncsoportok értendők /pl· oiklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexílcsöpört stb/· A heterocikloalkil-caoport* kifejezés hasonlóképpen telitett 3-8-tagú - előnyösen 3-6-tagú - olyan gyűrűs ssénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek egy va^r két aetiléncsoport helyén egy vagy két oxigén-, kén- vagy adott esetben alkil-, fenil-alkil-, alkanoil- vagy alkanoll-oxi-osoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmasnak /pl· piperidinil-, pirazinil-, N-benzil-pirasinil-, morfolinil-, I-metil-piparidinil-, ö-bensil-morfolinil-csöpört atb/· Az’hlkanoilesöpört kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-8 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - alkánsavakból leszármaztatható savmaxadékok értendők /pl· fomil-, aoetil-, propioail-, butiril-, valeril-, isovalerilcsöpört stb/· Az arilcsoport kifejezés adott esetben alkil-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, amino-, alkil-amino-, diáikil-amino-, alkilkarbonil-amino-, hidroxilcsoporttál, halogénétómmal, trifluor-metil- vagy nitreosoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített .
6-14 szénatomos mono- vagy biciklikus aromás ezénhidrogénosoportokra vonatkozik /pl· fenil-, «í- vagy /9-naftil-, indenil-, antril-, vagy fenantrilosoport stb/· Az aralkilcsoport* kifejezésen egyenes- vagy eláganóláneú, egy vagy több » ' Ό ·· ·· · ·· · ·· ·· · * ♦ ··· ·· ··· · • · · · · · · ··· ·· ·· · · ··· hidrogénatomjuk helyén árucsoportot tartalmazó alkilosöpörtök értendők /pl· ben»11-, difenil-metil-, tritil-, oó- vagy ^>-naf til-metil-, 2-fenetil-, 3-fenilfl*propil-, 4-fenil-3-butil2-/jL - vagy ^-naft11/-etil-, 3--ó-naftil-2-propil-, 4-oL-naftil-3-butÍl-csoport atb£ az aromás csoportok adott esetben a fentiekben meghatározott sódon egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek· A helyettesített fenilcsoport kifejezésen adott esetben alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkanoil-, alkanoil-oxi-, hidroxilcsoporttal, halogénétómmal vagy trifluor-metil-asoporttal egyszereeen vagy többszörösen helyettesített femilosopcrtok értendők /pl. fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metaxi-fenil-, 4-metil-fanll-, 4-klór-fenil-, 4-etoxi-etoxi-fenil-csoport stb/. Az adott esetben helyettesített benzlsidazolonil csoportok példáiként a 3-metil-benzimidazolonil-, 3-isopropil-bemsimidasolomil-· 3-butil-bcnsiaidazolonil-, 3-/sorfolino-etil/*beazisidasolonil-, 3-bensil-beusimidazolonil-csoportot stb. említjük mg. As 5- vagy 6-tagú heteroclklikus kifejezésen legalább egy nitrogénatomot és adott esetben további oxigén-, nitrogén- vagy késatomot mint gyűrütagot tartalmasé 5- vagy 6-tagú heterociklusokat értünk /pl· piporidiail-· pirezinil-, morfolinil-, tioaorfolinil-, pirrolldlnil-, tiazolidinil-, imldazoliainil-, oxazolidinil-csoport stb/· As 5- vagy 6-tagú laktém” kifejezés ogyomssvagy elágazóláncú alkémsavak gyűrűs amidjaira vonatkozik· Az 5- vagy 6-tagú Imid kifejezés hasonlóképpen kétbásisú savak /pl· borostyámkősav, glutársáv, ftálsav stb/ gyűrűs diamidjaira vonatkozik· aminocsoport”
A helyettesített Ykifejesés alkil-, aralkil-, alkanoil-, alkoxikarbonil- vagy eralkoxikarbonil-csoporttel egyszeresen vagy kétszeresem helyettesített vagy adott esetben '-♦···-------·· ·· · ··»···· ·· • ··· ·· ··· , • · · · · · · ··· ·· ·· · · ··· oxigén- vagy kénateanal wegy elkil-, fuil-elkil-, alkanoll* vagy alkaaoll*OBi*oaoporttal helyettesített BitrogéBatoaaal nogesakltott 1-é osáaatonos alklléhoooporttal kétesoroeon helyettesített aainoceoportekra vonatkoslk· As eoiloaeport* azénsav-félészterek klfojosésoa karbonsavak 9V adott esetbe» B-helyettesitett kar* banln* vagy tiokarbaainaavak· adott esetben X*halyettesltett oxálaaldokt ssalfonMvak vagy adott esetbe» H-helyotteoltett aaidossulfoasavak aoilesoportjal értendők· As aoiloooportok olóhyttoen as R*-CO- » R*-O-CO- · /R*//R*/lí*CO/R*//R*/B-CS- , /H^//R^/-Ü-CO-CO- , R*-802 vagy /RW//RW/»-302“ általáaos képletnek felel neg /oly képletbe»
Ra jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített· telített vagy telítette»· adott esetben anlno-· »onoalkil*aaino*· dlalkil-aniao*· alkaneil*a»lno* vagy alkanoil*cxl*anlno* -funhtoiót hordosó, legfeljebb 18 osénatoaoo * előnyősön legfeljebb 10 eséaatonot tartalaasó · allfés, clkloallfás vagy eikloalifás-allfás ssénhidrogénesoport) helyettesi* tetlen vagy helyettesített· legfeljebb 18’ ssénatoaoo • elóaybsea legfeljebb 10 ssénatoaot tartalmié - aroaás, hoteroarenáo, araaáa*allfáa vagy hatoroaroaáe*ellfáo ssén* hldrogénoooporti vagy helyet tealtot lan vagy helyettesített telített 5* vagy 6*tagd heteroeiklikos aaradék és
R* jelentése hidrogénatoa vagy valaaoly· Ra értolneséoénél aogadott csoport/· i
As acilosoport* kifojoséo továbbá adott esetben acl* lesett aalBooavak vagy adott esetben aollesott dlpoptldok egy* értékű· karboxilosoporton keresetűi kapcsolódó earadákalra Is vonatkoslk· ·· ·· ·· • · · · · ··· ·· ··· • · · · · ·· ·· ··
- 9 As 1* vagy M* helyén levő helyrttealtetlon vagy helyettesített, telített vagy telítetlen, alifás, olkleelifée vagy olkleallfds-allfás ssénhlárogénosepertok pl· helyetteaitetlen vagy helyettesített alkil-· alhenll-, elklall-, non·-, bi- vagy trielkloelkil·, ncnoeikloalkoail-, bleikloalkenll-, olkloalkil-alkil-, elkloalkil-alkenil- vagy olkloalkenil-alkll-csoportok lehetnek. Szak a oeoportok agy vagy több hidroxil-, alkoxi-· arllexl-, altoeneil-gni-· balogén-· kldraxi-ssiftlfeniloxi-· karboxil-· alkoxlfcaxbonll-· karbanoil-, alkll-kaxbanoildlalkll-karbanoll-· ölen·-· fonalon·-· ösztönözött feeafoae-, anino- és/vagy exo-helyetteeltót hordoshetaakt a asttbastltnenseli asonban aaak abban as esetben helyeskodketnek el as alkllese* pert l-helysotében, ka utóbbi csoport as R*-CO-réssképlotU csoportban a karbonllasoportho· kapcsolódik·
A helyettesített alkilosoportofc példáiként alábbi cseportokat snittjük negi 2-hidroxi-etil-, notoxi-notil-· 2-netexi-etil-, feaoxi-notil-, / · vagy /9 «onttoxt-notil-, aootoxi-notil-, 2-eoetoxl-otll-· klór-notil-, brón-notil-, 2-klór- vagy 2-trón-otil-, hidroxi-ssulfonilexi-notil-, 2-hidrexi-osulfoailoxi-etil-, karbexi-notil-· 2-karbexl~otil•otaxiharbonil-Mtll-· 2-netcxikarbonil-otil-, etoxikafbonil-aotil-, 2-otexikarboail-otil-, karbaaeil-notil-, ?-karbaaoil-etil-· aotll-karbanoil-eotil-, dlmtll-kasbanellMsotUolanoHNtil-· 2-elaao-etll-, 2-ese-propil-, 2-exo-butil-, hidroxi-karboxi-netil-· l-hidroxi-2-karboxi-etil-, hidroxl-etoxikarbcnil-otil-, hldrexi-notexlkarbonil-etll-, aeetexl-notoxikarbonil-aetil-, 1.2-dihidroxi-2-karboxi-otil-, 1,2-dihldrexi-2-«otoxikarbonll-et11-, 1»2-dlhidroxl-2-etoxlkarbonil-otil-, l,2-diaoetoxi-2-otexikarboail-otil-· 1,2-élaeet* «?
••••••ν ·« • ·«· ·· ··· · • · ······ ··· ·· »· ·· ·«· • 9 oxi-2-metoxikarbonil-etil-, l-£-nafta* i*3-karboxi«prep 11-, 1-^-neftoxi-2-etoxikarbonil-etil-, l-o6 -naftoxl-3-teroíor butoxikarbonll-propil-, X- eC-naftaxl-2-booziloxikarbonil-etil-, l-oC-naftoxl-3-karbaewtl-propil-, 06 -nafttwi-olano-motll-, 1-dG-naf toxl-3-oisno-propil-, l-<£-naftoxi-4-dimetilemlnovagy l-öC-neftosl-3-oxa-butil-csoport·
Az elkenlloeopartak kifojeeézen ogyonez* vagy al* ágazóláncú telítőtlen 2-ö zsénatamoz - előnyözön 2-4 zzénatomot tartalmazó - aaénhiárogénoaopertok értendők· nimellott a kattőakötéa csak abban aa ecetben helyezkedhet el ez alklloao* pert 1-holyzetéban, ha utóbbi az Rb-CO- réasképlatboa a karba* nilcsoporthoz kapcsolódik· As alkonllcooport pl· vinil-, allil-, 2-butonil* vagy 3-butónil-osöpört lehet· Aa alkenil* csoportok adott esetben aa alkllaaoportok kapósán felsorolt helyettoaitőket hordozhatják·
Az álkinilosoport* kifejezés 2*6 osézateaoe * előnye* zen 2*5 szénatomot tartalmazó * egy hármazkötést magukbanfoglaló szénhidrogénésöpörtokra vonatkozik /pl· otlnil-, 1-pro* pinil- vagy 2-propinil*oooport/· A bloikloalkil*©eoport· kifejezésen* blclklikua telített 5*10 szénatomom - előnyösen
6-9 szénatomot tartalmazó - ezénkidrogénosoportok értendők, pl· bioiklo£^*l»;gpThex-l-ll-, bioiklo^JTj^lt^Tiiex—2—11—, bloiklo27^»l*^7hsx-3-il-, biciklo^*4«l»^hjopt-l*il*, bi* ciklo/“4*l.<^hiept-4-íl-» bioÍklo2T’2*2*17^eP*·2**11··» biciklo2f3.2»X7okt-2*il-, biclklo^·?·^»^-^!·» bioiklo£*3,3.^hon-9-il-, dC- vagy ^-dekahidronaftil-csoport stb·
A triGikloalkil-ozoport kifejezés telített 8-10 szén* atomos trioikllkus zaénhidrogénoeoportokra vonatkozik /pl# 1-adamantll-czeport/·
A^ikloalfcenil-ceoport· kifejezésen telítetlen gyUröe
3-6 Bzénatoaos - előnyösen 3*6 azénateeet tartalmad * csőn* hidrogénceoportek értendők /pl· 1-olklohexenil-, 1,4-oiklohexedienil-osoport stb/·
A bicikloalkenil-oaopert* kífejesée 5-XO esénatonoa * előnyösen 7-10 szénatomot tartalmazd * telítetlen bioiklikoa ssénhidrogénoeoportokra vonatkozik, pl· 5-norbornén-2-il··, biciklo£*2»2«<^Foktén-2-il«, hexahldlro-4,7-«etano-ind-l-<n-6-il*csoport etb·
A cikloalkil-alkil-osoportok példáiként a ciklopropil-etil*, oiklobutil-toetil-, oiklopontil-metil-, ciklohexil-«etil-csoportot stb· említjük meg· A ciklealkil-alkenil-osoport pl· clklohexll-vlnil- vagy ciklohexil-ellil-cscport etb·, míg a oíkloalkonil-alkil-eoopert pl· 1-oiklohexenil-aetil-,
1,4-oiklohexadlenil-metil-osoport etb· lehet·
A fonti cikloalifds és ciklealifds-eűLifás csoportok az alkilcsoportnál felsorolt saubsztltuensekkel lehetnek helyettesiive·
Az adott esetben helyettoeitett aromás vagy aroodo-alifás csoportok pl· helyettosítetlon vagy helyetteeitett aril-, aralkil- vagy aril-alkenil-csoportok lehetnek· As aril-alkenil-csoportok példáiként a astiríl-, 3-fenil-allAl2-/oG-naftil/-vinil~, 2-//’*naftil/-vinil-esoportot ealitjük oeg·
A heteroaromás vagy heteroareaás-alifáe szénhidrogén csoportokban levő hotarooiklus mono-, dl* vagy triciklikac lehet ée egy-két nitrogénatomet ée/vagy oxigén- vegy kénatomet tartaloashst és egyik gyürü-ezénatoajdval kapcsolódik a
-CO- , -O-CO- , , <ΟΜ?β* , «Κ-CO-ŰO- , -SOg- VS&
•i»8Og* oeepevthen, A fenti bHemmíi eséahiáregénoaopett pl· pittelil·, fnril*, tienil*· inifeselil*» piraaelil», éné* selil*· tiaeelil*, pitiül*, pitaainil*, piriniáinil*, ináelil*, kinelil·, ieekinelil», kinenelinil*· /5-karbolinil-oeeport vigj bensaanellált, oiklepenta·, ükXeheaa* vagy üklnhepta*enel* lélt asámnéka lehet, A heteteapeaáa neppert egy nitrogénate»* ján elül», fenil* vagy fenil*elkil*eaepetttal /pl, benaileae* petitéi/ éa/vagy egy vagy tebb Ménateaján elül*· fenil*, fenilelkil«eeeperttel, halagénatoanel, hláteaiil*· elkeni*, fenil»elke«i* vagy eneeeepetttal helyetteeitve ée téeslegeeen telitett lehet, A fenti heteteeeenéo eaepettek példáiként a 2* vagy 3-pirtolll-» fenil-pírralll 4* vagy 3-f enil* -pittelilgjF, 2-futil*, 2-tienil*, fMMUIanelil·, 2*· 3» vagy 4*piridil*, 2*, 3* vagy 5*indelil*, helyetteaitett 2*indelil* 01. 1— til-» 5-oetll-» 5-attexi-, 5-beneileni*, 5»klór- vagy
4,5-diMtU*2*indelil*» l-benül-2-indelil-, l-benül-3-indelil*, 4,5,é,7-tetPahiáye-2*ánáeUl*j7,ükUpentq£^*3-pifre* lil*, 2*, 3* vagy 4*kinplil*t 4-hidtexi*2*kinelil*· 1,1* vagy 4*inekinelil*· l*exe*l,MihUte*3*iaekinelil*t 2*kinexalinil*, 2-benMfuranil·, 2-bensoxasolll-, 2-benstiaaelil*· ben^HjJT1®· éel-2-il-, ^Mmtbelin*3*il*ooepattet ealltJUk mg,
A hateteateaáe-alifáa aeénhiétogénoaepoytek kOaUl aa alábbiakat eeliijUk negt 2* vagy 3«pittelil*aetil*, 2-, 3* vagy 4-plrÍdll-tatll*, 2-/2-, 3* vagy 4-piridil/-etil-, 4-lüdMolil-cBtil·, 2-/4-íMdaselil/-etil*, 2-indalil-Mtil*, 3*inéelil««eti>· 2-/3-lndoUl/-otil-t 2-ünelil-mtil-eae* pert atb·
A telitett 5* vagy 6-tagá hetereeiklueoe «sepertek gy Utótagként legalább esénateaet, egy-háten nitregénatenet
- 12 éo adott esetben omigén- vagy bánatomat tartalmasnak és a -CO illetve -OCO , «S*CO , e«MI8* « »S-COCO · ·βο^· vagy «MOg- oseporthos egyik gyttrüseénatomjukkal kaposelód· nak· a botoreolkluo egyik oeénatomjén vagy egyik gyUrUaltro· géaetomjén elkileoopoyttol /pl· metil· w otiloeeperttal/· fenil· vagy fonil-elkll-cooporttal /pl. benslleeeporttal/ vagy egyik oaénatomjdn hidroxil· vagy «ooaoporttal helyettesítve és/vagy két enoaasMoe esénatoajdn bonsannollálva lehet· A fenti eeepertek példáiként a pirrolidio3-il··
4-Midroxl-plrrolidln-2»ll·, J-exo-pirrolidln-Oll-, plperldln* -2—11—, piporldin-3-il·, l-motll-plporldln«4-il·· morfelin-a· •11·, moyfelin-3·!!·· UomorfolloOll»»· tloaorfolin-3-il·, X,4-dlmotll-plporasln-2-il-, 2-lndollnll-, 3-lndollnll-, l»2»3«é»tetMiérokinolROil^· ·3* vagy <·11·» 1*8,3 «é-tetra· hldrolsokineX-1·, -3- vagy 4-il·, l-oxe*Xta,3,é-totxahidyolsokinol*3*il«ooeportot etb. említjük meg·
A karboxiloeoporton keresetül kapeaolédd emlnoeavak mavedékai Oksnfignráoiéjú torméosotoe as-emlnoeevekból esáraaatatliaték le· as alábbi emlnoMvak is tekintetbe Jdhetnokt a fonti omlnoeavak homológjai · asas olyan amlneeevak, amelyek» bon as amlneeavláno egy vagy két motllénoooporttel heeasabb vagy ykvidobb éa/vagy ogy motileeepert helyéi hidrogénatom van jeleni helyotteaitott aromás ooeminoaavak pl· helyettesített fenil-alanin vagy fenil-glloin, éholie a helyettesítő alkiloseport /pl· aotilesopert/, halogénstoa /pl· fluor·, kiér·, bróm- vagy jódatoa/t hidrallosoport, alhaxleaopept /pl· motexiosoport/* alkanoilexioeoport /pl· aootomiaaoport/, aminoesoport, alkil-emino-osoport /pl· metil-amino-osoport/, dialkil-emlno-osoport /pl· dlMtilMHBlno-csoport/, alksnsil· • 13 • · • · · ,, • · · · ·φ • · ·· ί • · · · · «
-mslno-csoport /pl· aootil-aalno- víg? pivaloil-omino«eaopert/· slkoxlkobonil-mzlno-esoport /pl· tercier butmEikarbonll-emino-csoport/, aril-mtmikarlm»ll-a8dLno«^ooport /pl· benzlloxikarbonil-amino-csoport/ nitroosoport lehat, és es smlnosav egyszeresen vagy többszörösen lehet helyettesítve | benzanollált fenil-alanin vagy fenil-glicin pl· ^-naftil-alanini vagy hidrogénezett fenil-alanin vagy feail-glicin pl· clklehexll-alenln vagy oiklohexll-gltolni 5- vagy b-tagd gyűrűs bensannellált aC-ewinosavak pl· indolin-Marbmev vagy l,2»3,4-totrahidrolaokln©li»-3-kerbensav| as oldallánoban levő karboziloeopartet észtoreaott vagy maidéit formában tartalmasé természetee vagy homológ ^-aminosavak, pl· alklléssterek /pl· metcxitarbonll- vagy tercier tmtcallmi&enll»esérauiéliok/, karbamoll-, alkll-karbmsell- /pl· mtll-karbsmoil/ vagy dielkll-karbmaoil- /pl· dlmetil-löWbamolM^sőrnazókoki as oldallánoban levő aatneesepoatet aollosett romiban tartalmazó azáMMsőkok pl· alkaoeil-sadUio- /pl· acetil-emino- vagy piveloll-amlne/, alksxikaupbonil-emlno- /pl· tercier butaxlkarbsnll-emlno-/, vagy arilmetoxilGarbonil-maino-ezáraasékok /pl· benallaxlkerbonll-emino-ssdrmasékok/i ez oldalláncban levő hidroxtlosoportot éaatesozott vagy átéréseit formában tartalmazó eeővmasőkek pl· alkoxi- /pl· mataxi-/, aralkoxt- /pl· bensilaxl*/, vagy alkanoil-exi-osármszékck /pl· aoetoxi-ssár» mazékok/i a fonti aminosavak epimerjei, azaz nemtorméesetos D-ksnflguráclójú aminosavak· A fonti aminosavak közül az alábbiakat említjük magi glioin, alanin, valin, norvalin, Ionéin, taolouoin, norleuoln, saerin, homosaerlD, troonin, metionin, cisztáin, prolin, transs-3- Ón transs-ő-hldroxt-prollD, fenil-alanin, tirosin, 4-nitro-fonil-alanln, 4-aaino• · · * 14 -fenil-alanin, 4-klór-feail-alaain, /3-fenll-sserla, fenilglicln, /-seftll-alanln, clklohexil-alanin, oiklohexil-glioin, triptofán, lndolla-2-kaitomsav· 1,2,3,4-tetraMdrolsokinolln-3-karbonsav, assyeniginaav, assparagla· anlno-snlonsav, aniMHalonsav-Maoanld, glutanln* glutanlnsav-mono-tercier butll-ÓMter, glutaninsav, α-dlnotil-glntanln· Msstidin, arglnln, 11*la, H-teretor butoxikarbonil-lftBin, ^-hidrexl-llsin· enltia, B-plvaloll-ornltln, ^-diamino-vajsav vagy /í-diamino-propioMsv stb. As aainosav kar* boxilcsoperton keresetül kapcsolódó maradéka as /V általános képista vegyűlet MSlnatlkM lebontással ssembeni otablUtásának fokosán* céljából alkilosöpörttál /pl* metil- vagy etAlcsoport/ helyettesítve lehat«
A dlpeptld karboxiloeoporton koroMtttl kapcsolódó saradéka két fontemlltott aminosavból áll· <
As «aellesett aminosav* Illetve «aoilosett dlpeptld* klfsjeséson valanely karbonsav,. ssdnsav-félÓMter, adott esetben helyettesített karbanin- vagy tlckarbanlnsav, adott esetben ^-helyettesített «xM-snld, esnlfonssv vagy adott esetben 1-bslyottoeltott anldoMulfonsev acllsaredéka által as S-végescporton helyettesített fontenlltott aminosavak Illetve két fentsnlltott anlnoeavból álló dlpeptldek értondók· A «gyógyáesatllag alkalmas sók* ssorvee vagy sservetlon savakkal /pl· sósav, brón-Mdrogénsav, salétromsav, kénsav, fossforsav, oltroneav, hangyasav, nalelnsav, eoetsav, borostyánkősav, borkősav, metánssalfonsav, p-toluolssulfonsav stb/ képesett sók értendők· A sók a technika állása alapján, a sóképséshos folhaesnált vegyűlet tulajdonságainak figyelembevételével, a ssakenber ktttelesŐ tudásáhos tartosó módon állíthatók elő·
As /1/ általános képletű vegyületek legalább báró· asslmmotrlás ssénstomot tartalmasnak és optikailag tlssta diasstoroomorok, diasstoroomorok keverékei, diasstoroomer racomátek vagy dlasstoroomor racomátek keverékei alakjában lehatnék jelen· Xalálmányunk as /1/ általános képletű vogyületok öosses formálnak előállítását* kitörjed· A dlasatorooerek keverékeit, a diasatoroomor meemátokat és a dlasato* reomer raeemátok keverékeit osokásos módssorokkol /pl· esslopkromatográfla, vékMQrrétogkromatográfia, ÜP&C atb/ vá· laesthatjük msét·
As fU általános képletű vegyületek késül ol&yösek as R^ helyén hidrogénatomot tartalmasé ssármasékok· R2 jelentése előnyösen lmidasol-2-il·, imidasol-4-il- vagy tiasol-4-il-esoport, különösen előnyösen lnKasol-4»ll-oooport| R3 előnyösön olklohaxil-motll-csoportot képvisel· R* jelentése előnyösen -M/R$//R*/ csoport· R® előnyösen alkllesoportot - különösen előnyösen met11asöpörtot - képvisel· R8 jelentése előnyösen valamely adott ecetben aollosott aminosav vagy adott esetben aollosott dlpeptid maradéka, különösen előnyösen hlsstldln vagy fenll-alanln aollosott maradéka vagy kiest1* dlnből és foail-alaninból képeseit dlpeptid aollosott maradékai vagy R^ éa R8 a nltrogénatommal együtt, amelyhos kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú laktámot képesnek· előnyösek esek as /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése /a/ általános képletű csoport· R^ jelentése előnyösen fenil* vagy helyettesített fenilcsoport, különösen előnyösen fsdlcsoport· R8 jelentése előnyösen alkilkarbonll-alkil-, anino-alkllkarbonll-alkil-, helyettesített anlno*alkilkarbenil* -alkil-, amino-alkilssulfonil-alkil-, helyettesített amino······· ·· • ··· ·· ··· · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ···
- 16 -alkilosalfonil-elkil- vagy alkilssulfonil-alkil-csoport, előnyösen alkilkarbonil-alkil- vagy alkilszulfonil-elkil-csoport, különösen előnyösen 1-4 ssésatonos alkilkarbcníl-netilvagy 1-4 ssénatoaos alkilszulfonil-eetil-csöpört. Anonnyiben A Jelentése /b/ általános képletű osoport, X előnyösen a fenll-alanin kétértékű Z-hez kapcsolódé V-végssoportJát Jelenti· Z Jelentése előnyösen Ra-O-CO- osoport ahol Ra Jelentése adott esetten helyettesített telített, legfeljebb 10 ssénatonoo alifás esénhidrogén-oooport vagy adott eeotbon holyettocitott legfeljebb 18 sséhatonos hotorearenáo esénhidrogénosoport· 8 Jelentése különösen előnyösen Ra-0-00- csoport, ahol R® adott esetben helyetleoltott telített, legföljebb 6 ssénatonet tartalsasó alifás osénhidrogénosoportot vagy adott esetben helyettesített legfeljebb 10 osénatonot tartalnasó hoteroaronás sséhhidrogénosoportot képvisel· fentiekből következik, hogy as /1/ általános képletű vegyületek különösen előnyös osoportját képezik ások a *»ám· sékok, anolyekbon R* Jelentése hldrogénatoni R2 Jelentése lnidasol-4-il-oaoporti R^ Jelentése eiklohexil-l-notil-esoporti R4 Jelentése -M/R5//R4/ csoporti R5 Jelentése Betűcsoport i R4 Jelentése hiostidin vagy fenil-alania aoilooott na* radéka vagy Mestidlnből éa fenil-alaninból képezett dipoptid aeilesott narndékas R7 Jelentése fenilcsoport és R® Jelentése 1-4 ssénatonos alkilkarbonil-eotil- vagy 1-4 ssénatonoa alkilosulfoníl-netil-oeoport·
A* /1/ általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői as alábbi esáimsftoki /S/-»-£71S,2S/-l-/eiklohexil-eotiV-2-hidroxi-3-/2-oxo-pipcridino/-propiX7’-<<-^7/RZ-űC -/3,3-dinetil-2-oxo-butil/-hidrooinaanaBÍdj^-inÍáasol-4-propienaBÍd|
XT /8/-4^^713,2S/-l-/oilOohmi-metiV-3-£7á/-0t-/V-dG-/3,3- . -dinetil-2-cxo-batlV-hidrocinnaBamidg7-é*i*opropil-imidasol-4-propiemamidg7-2-bidroxi-prepij/- -/3 · 3-dlmotil—2—oxo—bút 11/ -hidroc ·*—γ*-·——-imidesol—4-propimamid > /S/-M-£71S, 2S/-l-/olklohexil-me tll/-2-hidroxi-3-£77S/-l-£7 3/· ^-/3.3-dimetll-2-oxo-butll/-hidroolnnamaaid<^-2-inidaeol-4-il-ot 1J7-nőtll-aalflg7-p»oplj7Ψ-/3,3-dlmet11-2-oxo-but 1 V-101rooiAaaaaaldj2/7-lmidasol-4-propicmaaid | /«/-»-£713,23/-l-/oiklohexil-»etil/-2-hidroxi-3-£7s/-3-/imidasol-4-il/-2-hidrooinnannMÍdo-K-metil-propianamidj7-P70prijT-oí -^/B/-^-3»3-dlnotil-2-exe-btttil/-hldreolnnanamidg7-lmidasol-4-propÍonanid| teroier butil-£7s/-X-£778/-l-Z7Z71S.28/-3-/7Z7s/-l-£7s/- /-/1-toroior butoMitormeMÍdo/-hldroelnaanamidp7*2-lnidasol-4-il-etii7-e»til-karbejiOil7-l-/«iMlahaxil-aetil/-2-kidroxÍ-propi^-4mrbaaolj7-2-iidaeol-4-il-etiXr-4carbamoli7-*«a«til/-karbonát) terolor b*til-£7s/-oí -£77/23.38/-3-£73/-2-^7s/-x-/l-toroior bkttQxiforaamido/-hidroeinnamenid^-3-iaidasol-4-il-propionamidg^-4-eiklohexil-2-hidroxi-but 1^7-metil-karbamoil7 -fenotl^-karbamát éa /3/-8-2^713,23/-l-/clklohexil-notil/-2-hldroxl-3-ft<liaido-propijT* 0^-/3,3-dlaotll-2-axo-butil/-hldroeinaaaa»ldp7-iídasel-4-proplonaaid· találmányunk tárgyát képesé eljárás saerint as /1/ általános képletű vegyUletek optikailag tissta diassteroomorjoit, dlasstorooner-kovorékeit, dlasstoreemor rácomét jatt és a diasstoreomer yaoonátok keverékeit valamint e vegyUletek gyógyássatilag alkalmas sóit oly módon állíthatják elé, hogy ·· · ··· ·· ··· t • · · · · · ·· ·· ·· ··· • 1» a/ valamely /11/ általánsa képlett! vegyületat /noly képletben 1\ B2, B^ éa B^ jelentése a fent megadott/ as /a/ vagy /W általános képlotü oaapart /moly képletekben B®, X, 2 éa a asaggatott vonal jelentése a font nogndott/ leadd'» odra képes aeilosdesorrel reagáltatuaki vagy b/ valamely /XII/ általános képlett! vsgyUetot /moly képletem B^ de B* jelentése a fent nogadott/ valamely /XT/ általánsa képlett! vegyülettel /«oly képletben B1, B2 de A ja* lentéso a fant negadott/ vagy aktivált oaáraaaékdval reagál* tatvnki vagy e/ egy 2 helyén hidrogénatomot tartalmaid /X/ általán non képlett! vegytletet /ahol a tVbbi salmbdlom jelentése a font aogadott/ egy adott esetben aoilesett aninoeawal vagy adott esetben aoilesett dlpeptlddol roagdltatunki vegy d/ olyan /XZ általános képlett! vegyületek oldáUitása esetén, amelyekben A saabad aminocsoportot tartalmas és/vagy jelentése aminocsoport és/vagy B2 jelentése imidaaol-2*il·, imidaaol-4-il- vagy plrssol-3-il*csöpört, a megfeleld olyan /1/ általános képlett! vegyülőtb51, aaolytan A védett l-védott aminocsoportot tartalmas és/vagy egy olyan as /1/ általános képletnek megfeleld vegyületbél, amelyben R* jelentése I-vét£ dett aminocsoport és/vagy B2 jelentése levédett imidaaol-2<?Í1-11-, lsldaaol-4-il- vagy pirasol-3^csoport, as B-véddcoopor· tót vagy -csoportokat lehasltjuki vagy a/ B* helyén 5- vagy 6-tagd isidet tartalmasé /1/ dl* talános képlett! vegyületek olddllltdea esetén, a megfeleld, helyén aminocsepertot tartalmasé /1/ általánsa képlett! ve* gyülotot egy kétbásisd sav anhldridjévol reagáltatj«k« vagy • ··· ·· ··· · • · · · · · ·
- 19 f/ ifi helyén alkil-, alkoxi-alkll- vagy adott esetben helyettesített fenil-, fenil-alkil- vagy fanilszulfonil-alkil-csoportot ée R^ helyén alkil-, alkoxi-alkll-, adott esetben helyettesített fenil-, fenil-alkil- vagy fenllssulfonll-alkil-osoportot vagy alkanoil-, alkoxikarbonll-, arslkoxikarboniloeoportot vagy valamely adott esetben aoilesett emineav vagy adott esetben aoilesett dlpeptid maradékot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy as /1/ általános képletben megfelelő olyan vegyületet amelyben ifi jelentése hidrogénatom és ifi jelentése alkil-, alkoxi-alkll- vagy adott esetben helyettesített fenil-, fenil-alkil- vagy fenilssulfonll-alkll-o«port, as R csoport leadására képes ao11esőszerrel reagálta tünk ι vagy g/ kívánt esetben diaestareomer racemátok keverékét a aiaaitereomer racomátokra vagy optikailag tlssta diasztereomerekre szétválasztjuk* és/vagy h/ kívánt esetben egy diasztereomer keveréket as optikailag tlssta diasstoreoaerekre szétválasztunk* és/vagy
1/ kívánt esetben egy kapott /1/ általános képletű vegyületet gyégyássatilag alkalmas sóvá alakítunk·
As a/ eljárás, cser Inti aollesést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el· Acilesősserként különösen aktivált savssármasékokat /pl· észtereket, vegyes észtereket, ssvhalogenidekot, savenhldrldekot vagy vegyes savanhldrldokot/ alkaInasba tünk· A reakciót inért szerves oldó®serben vagy oldóeser-elegyben, kb· 0 *C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el· Oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket /pl· benzolt, toluolt vagy xilolt/, klórozott szénhidrogéneket ······· ·· • ··· 00 ΟΟΟ * • 0 9 0 0 0 · ··· ·· ·· ·· ···
- 20 /pl. metllén-kloridőt vagy kloroformot/, étereket /pl, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt/ stb· alkalmazhatunk· Amennyiben acilesősserként egy pepiidet alkalmasunk, a reekoiót a peptidkéniában szokásos reakciókörülmények között előnyösen kondenzálósser jelenlétében hajthatjuk végre· Kondenzálószerként pl· HBTU /0-bensotriasolil-B,X,S>,I*-tetMmetil-uronium-haxafluorofoszfát/, BOP
-bisz/dimet11-aaino/foszfonlum-hexafluorofoszfáj/, BOPC £*bies/2-oxo-2-oxazolidinil/'-fO8Zfin-lclorig7· HOBT /N-hidroxi-benzotriazol/, DBÜ /l,8-diazabicÍklo/7^«4.^rundeo-7-én/, DCC /diciklohexilkarbodiinid/, KDC £*b-otil-4l’-/3-dimotil-amino-propilZ-karbodiimid-hidroklorid/, Bünig-básis /etil-diizopropil-anin/ stb· alkalmazható. A reakoiót célszerűen inért oldószerben vagy oldósser-elegyben, kb· 0-50 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként különösen előnyösen dimetil-fomsnid, metllén-klorid, aeetonitril-, tetrahidrofurén stb· alkalnashaté·
A b/ eljárás szerint a /111/ és /IV/ általános képletű vegyületek reakcióját ugyancsak a peptidkéniéban önmagukban Ismert nódcserekkel hajthatjuk végre· így a /11/ általános képletű vegyület ée valamely peptid reagáltatása kapósán ismertetett körülmények között dolgozhatunk· A /IV/ általános képletű vegyületek aktivált szármasékaként savhalogenidek, savanhidridek, vegyes anhidridek, észterek, vegyes észterek stb· alkalmazhatók.
A c/ eljárás szerint a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyület és as adott esetben aoilesett aminosav vagy adott esetben acilesett dipeptid reakcióját szint Az a peptidkéniéban önmagukban ismert módszerek- 21 · kel hajthatjuk végre· A reakciót a /11/ általános képletű ve· gyűlet éa volánéig peptid reagáltatéaa kapáéin laaertatatt kttrttisényok kttatttt végezhetjük el·
A d/ eljárás sserint a mvédóoaopert/ok/ lehaeitáaát ttnaagukbas lóéért séden végaahetjttk el· As adott adásáért a lehaaitaodd B-védÓosoport Jallagétél fttggóen választjuk sog· A védócaoport lehaaltdsdt célszerűen savas vagy bázlkus hidra· llslaeel hejthatjuk végre· A savas hidrolízist olónyttaan ásványi sav /pl· hiéregdnklorld· bróSRhldragónoav, trifluar* -ooetaav, kénaav, foozforaav ette/ mart eladósorról vagy el· dóazor-eleggyol képeseit oldatával hajthatjuk végre· Oldd· esetként elfayttsen alkoholokat /pl· Metanolt vegy etanolt/» étereket /pl· tataahidrofurdnt vagy diondnt/, klórozott szén· hidregónekot /pl· notilén-kloridat/ stb· slkalaashatank· A bázikus hidrolízist olkdlifómhldraxidokkal vagy -karbonátok· kel /pl· ndtrlus· vagy kálius^idrosid vagy nátrium vagy kállumkarbenát/, szerves asinekkal /pl· piperidin/ atb· végezhet JUk el· Inért ezorvoe oldóssorként e oevee hidrolízis kapósán felsorolt oldószereket céhetjuk hozzá olddekűzvotitóként· A reakció hénéreékleta savas és bázikus hidrolízis esetén kb« 0 ®c ée e roekoióelegy forráspontja Hűtött! érték, dltaldkOn kb« 0 *0 éa azebahónéroóklot kOztttti hátakon dél·· gozhetunk· A tercier butaxlkarbonil-csoportat célszerűen tri· fluemeeotaavval vagy hangycMvval, inért oldószer Jelenlété· bon vagy anélkül hasi that Juk le· A Peee vódőoaoportat ötlene* rüen piporldinnel oeobehMrodklot kttrttli hőfokén tdvollthet· Jak el· A bonailonikarbenil-eeopertat hnsagdban lésért sódén a tantiek során iosertatott savas hidrolízissel vagy hidrogenolitikuo éten heaithetjuk le* ··♦···» ·· • ··· ·· ··· · • · · · · · · • 22 ·
Aa o/ eljárás csórint R* helyén aminocaopörtot tártál* másé /1/ általános képletű vagyUlet és a kótbáziwú sav anhidMája reakcióját önmagukban ismert módon inért szerves oldócserben· csobehóméreóklet ée a reakcióelogy forráspontja kb* aöttl hómórsókloton hajthatjuk végre· Oldószerként előnyboán aromán szénhidrogéntkot /pl· toluelt vagy xilolt/ acotonitrilt» dimetil-formamidot stb· alkalmazhatunk· la f/ eljárás szerint as R6 helyén hidrogénatomot ée R5 helyén alkil-· alkoxi-alkil*· vagy adott esetben helyette* oltott fenil·* fonil-alkil- vagy fenilesulfonll-alkiloeoportet tartalmasé /1/ általános képletű vegyÜlőtöknek as R6 csoport leadására Mp·· acilosőasorrel történő roagáltatáaát ugyancsak önmagukban ismert módosotokkal végesbetjük el· Icilesőeserként előnyösen sevhelegenideket· savanhidridáket· vegyes anhldride* kot· eavasidokat· ésstorekot· vegyes Őestereket stb· elkel- * mashatunk· 1 reakciót inért eservoe eldősserben vagy aUósaer* -elegyben· ssobahóméreéklet és a reakolóelogy forráspontja lő* sötti hémórsékleton hajthatjuk végre * előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk· 1 roakolót savmegkőtőaser jelenlétében •
vagy anélkül hajthatjuk végre· B óéira pl· nátrium* vagy ká* Uum-karbonátot· pitidint, trietil*amint stb· alkalmazhatunk·
A /11/ általános képletű kiindulási anyagok újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi· A /11/ általánsa képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő· hogy valamely /IU/ általános képletű vegyületet adott esetben VHaotilosott hiestidinnel· leuoinnal· norleuainnal· norvallnnal· tiasolil-alaninnal· tianil-alaninnal· assparaginsav-otil-óss* torral· glutamlnsav-tercier butil-óezterrel· glutaainsav-bensil-ésaterrel vagy tercier butoxi-azeriimol reagáltatunk·
A reakciót ugyancsak a poptidkdmlában ionért 4« ssokáaos nódosorekkol hajthatjak vígra, igy a /IX/ általános kápletü vagy Ule te k áa dtpoptidek reagdltstdsa kapcsán Ismertetett körttlnények kösött dolgoshatunk*
A /1X1/ általánsa kápletü vegyületek ssintén újak áa előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi· A /Hl/ általános kápletü vegyületeket pl· oly módon állíthatjuk elő, hogy valsnoly /V/ általános kápletü vegyületből /mely képletben B jelentőse anine-védőosoport, előnyösen tercier butoxikarbonil- vagy bensiloxlkarbenll-osoport és iP és R* jelentése a font negadott/ as amlno-védőcsoportot lehasitjuk·
As B-védŐcsoport lehasitását önmagukban lenért mődaaerokkel végeahatjük el· As adott reakciókörülmények kösött inért aservos eldósaorbon vagy oldóssor^olagybon, kb· 0 ®C ás esőbehőmérséklet kösötti hőaároókleten dolgoshatunk» As amino-vádőcseportot valamely savval /pl· hidrsgánkloriddal, trlfluor* -eoetsavval stb/ hasíthatjuk le· Oldóesorként előnyösen étereket /pl· tetrahidrofuránt vagy dlexánt/, alkoholokat /pl· metanolt/ vagy klórosott seénhldrogénokot /pl· netllón-klorldot stb/ alkalmeshatunk·
A /IV/ általános kápletü vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek későitétével analóg módon állíthatók elő*
As /V/ általános kápletü vegyületek ugyancsak újak ás előállításuk esintén találmányunk tárgyát képest· Asff/V/ általános kápletü vegyületeket pl· oly módon állíthatjuk elő, hagy valamely /VI/ általános kápletü aalno-vogyUletot /hely képletben és R* jelentése a font negadott/ valamely /VII/ általános kápletü oposíddal reagáltatunk /mely képletben B ás jelentése a font megadott/· • 24 ·
A /VI/ általános képletű amino-vegy illet ée /VII/ ált»*· lánca képletű epoxid reakcióját önmagukban lomért módszerekkel végezhetjük el· A reakciót pl· inért szerves oldószerben, szóbahőméreéklet ős a reakolóelogy forráspontja közötti hőfokon hajthatjuk végre· Oldószerként előnyösebb alkoholokat /pl· metanolt vagy etanolt/, étereket /pl· dietll-étert, tetrahidro» furánt vagy dioaánt stb/ vagy ezek «legyeit alkalmazhatjuk·
Az R8 helyén nitrocsoportot tartalmazó /V/ általános képletű vegyületeket la önmagukban ismert módszerekkel állít» hatjuk elő pl· oly módon, hogy valamely /7111/ általános képletű aldehidet / mely képletben B ée R^ Jelentése a font meg* adott/ nitro-metánnal erős házié /pl· nátriuo-hldrid, nátriumamid, kálium-tercier butilát stb/ Jelenlétében inért szerves oldószerben /pl. valamely éterben mint pl· dietil-étorbon, tetrahidrofuránban vagy dioxánbani vagy valamely alkoholban pl· toroior butanolban/ szobahőmérséklet ée a reakoióology forráspontja közötti hőmérsékleten /előnyösen kb· 30-50 °C-en/
A /VI/-/VIII/ képletű vegyületek ismertek vagy reagáltatunk· ismert módon állíthatók elő.
as /1/ általános képletű vegyületek ée gyógyászatilag alkalmas sóik a ronin nevű természetes enzim működését gátolják· A ronin enzim a vesékből a vérbe jut, ott az angiotensinogént as angiotonzin I nevű dokapeptid keletkezése közbon megbontja, utóbbi a tüdőben, vesékben ée más szervekben as angiotonsin II nevű oktapeptiddé hasad· Az angiotonsin II a vérnyomást növeli, éspedig mind közvetlenül artériás összehúzódás által, mind közvetett úton azáltal, hogy a mellékvesékből felszabadítja a nátrium-ionokat visszatartó aldeesteron hormont és ez as extraoollulárls folyadéktérfogat megnöveke* «<·«ν·1 JO ««rütt. Λα «BtaMelluUtol· ,·1^44Μ<Μ·β«* η,ν*.
• 25 · keáéee as Angietensln XX és «μ» haoaáásával kép* •été Anglotenain xxx heptapeptiáln hatására vesetbeté vlsaaa· A nénin enaln aktivitását géllé saenek ·* AngietMsln X ke· letkesáeát o^kkentik és ennek követkiBtében kevesebb Angis* tensin XX kápáét ik· A nenlngátlék vénnyonásoeökkenté hatásénak kösvetlsn oka as aktív peptidhemon koncentráolájának osökkentee· a renlngátlák hatásét as alábbi in vitte tesattel ige* •aljuk·
A teestet Xppenforf csövecskékben végessük el· as ín* kubáoiéa keverék as alábbi kcnponensekbél álla /1/ 100 /ul taatía pánin Ai*puffseben /0,1 nála· nátniu»<oaefét* elánt, pX 4| 0,1 M eaanvaa«asiMMibu«lnt, 0,1 % nátriim· asláet éa 1 «Iliinél etllénáianinbetseeeotsevat tsrtalnas/i a· 2,3 /ug Anglotenain X/nl/éra renin-aktivitásnak felel •gl /2/ 145 /ul A-puff·»!
/3/ 30 /ul 10 /unélao hunén tetraáekapoptit*ieniz>-es«dmitpátu« /bsn/ 10 «Iliinél aáaavbani /4/ 15 /ul tlnetll-eaulfniá gátláeacml vág? anélküli /5/ 10 /ul 0,03 «álca vinne hiáp«l*kinelin*88ulfát*eltat·
A alntákat 3 énén át 37 e0*an illetve 4 °C*on inkubáljuk» 3*3 neghatávesáet végiünk· Aa angietensin X terneléc RXA-n kereestül töntáné «értse céljánál /stentant rsdloíMnina* asaapi Clinieal Ássa? céllá pbaee kit/ teáit csövecskénként 2x100 /ul «latét dkalassunk· A felhacanált antitestek kenusat*
-reaktivitásai Rl* asorint as alábbiaki
Angiotensin X 100 Angiotonzin IX 0,0013 él hTD /Angiotensin
X-Val-Xlo-Rio-ser-OK/ 0,09 M· As Angiotensin X termelést a ®C-on ée 4 ®C-on végzett kísérletek különbségéből határos* suk mg·
As alábbi kentroll*visagílatokat vége**ük olt /a/ htD-mintdk inkubáláse 37 ®C-en ée 4 eOon ronin és gátló* szer nélkül· A kapott értékek különbsége adja as Angié* tensin X alapértékét· /b/ hSD-einták inkubálása 37 öC-on ée 4 ®C-on rozrinnol,asonban gátlőamr nélkül· A két érték különbsége adja aa Angié* tonzin I termelés tneaimális értékét# mádon Minta esetében a aért Angietonzin X termelésből as Angiotensin x termién alapértéket levonjuk· A oaxinálio érték és as alapérték különbsége adja a renin által olőidémtt ύ
aaxiaális esubsztrátum-hidrolizis értékét /«100 %/·
As eredményeket XC^0 értékek formájában adjuk meg· As XCg0 érték a gátlőemrmk m omimtikns aktivitást 50 é*kal gítlő kuo.ntrfeUj·. u Mw OHtoUt leglt-l.g pl.t .Upjfa lineáris regresssiée görbéből határozzuk mg·
A kapott eredményeket m X· táblázatban foglaljuk ömmt
A B
C
D
I r
e
IG50 értékek ^Mél/Uter
0*041
0*041
0*028
0*019
0.030
0*015
0,020
A*vegyUlot · /8/*s*^As,3sAWoiklohexllHwtiV«*€MildrsKl* *3*/2*axo*piperldino/*propiJ7-oC^“/R/**o<:-/3.3-dlMtil*2*ero*im*ll/-hiér9oiDBamiaid^-lnldesel*
M*pJFeplOTiwetd i
B-vegy illet · /8/-1^713.28/-1-/011101^11-^111/-5-^78/-^-/B/- e&-/3,3Minetil-2-exo*tatlV-hidroei!men^ •mid^-S-lsopropil^lMdaeol-4-proplonaaldi^M» -hidroxl-propij7-«á -£7fc/-á -/3»3-dieeUl-2-<oíe· —butll/'^hldrocinnwoeBdéj^—imldseol—4—proploneeldi
O-vogy illet » /8/->><£718*2d/-l-/oiklohcxll-eMitil/-2«<hidr«Kl*>£T/s/*i-^7s/-9í •/J.Hiwtti-a-ai-imHi/·
-MdroolnnaeamU^-2-iBUaMl^ll-otij7-eetlj7-«Β1η^-ρ*ορ1£Γ~ <£ *£?/%/* eW3*3-dli30tll-2-o«o· *4wtl V*^lérooixuMMSléJ^lBldMol«MHM^>l<HMMld |
D-vegyűlet ·
-eetll-proploxHmld^T-propijT-^-ZVR/- Z-/1.3*
-dlmtil«2*exe*butll/«4ild^r<>lBa«BaBidj{7«lnldasel»
-4-prapiosasld| —
1-vogyUlot · toroier butil-^/s/*^«££7e/*l*X*£V18»28/*3· -£*£78/-l-/8/-oC -/1-taraler betaalf ormsmláo/-iUdrooimiaaflMldkjr-a-imidesol-é-ll-etiJ^’^^ll-ΙκητΟοηοΙΙ^Ι^/βΙΗ^χΙΙ-ΜΗΙ/^-ΙιΙάΡοχΙ-ρίΝψΙ^'’-korbomoij7-2-imlda*ol-4-ll-etlXr*karbaMii^7* -fonetil/-tarbamát| y-vogyUIot · taralor l«itil-£/s/-^-£77/25,38/->£7s/-3£*/8/-rf -A-tarolor butomlf ormmmiáo/wt^reolniumMHaá^· ->»imláosel-4-il«propionMiléj^r-4-eiklohexil-2•éUdjraxi-butiJ^-mtiX-taPbomol^^Mtl^Z-karbaaáti
G-viöíüit - /s/-o£718,28/-l-/oiklalMMil-^til/*2*hiiraxi· -3-ftáXleUo-propij7-oC-£*ZR/-^/3,>KÍieetll-2-oxo-butlX/-hidrooimiamamid£7-imlds2oX-é-propiODsmld·
As /1/ általános képletű v«gyUl«tatot ta gyógyássatllég alkalmas séltet a gyógy tassttan •lkalMshatJuk· A gyógyáeseti kéasitmónyak •ntaráUsan» pl· orálisan /pl· tabletták· bevonatos tabletták· éressék, tomény- és lágysoolatlnkapssulák, elástak· emulziók vagy esusspetisiók/· nasálisan /pl· spray/· rektálisan /pl· kapok/ vagy parontarálisan /pl· intramusskulárlsan vagy intravénásén· mint pl· injoteiós oUatak/ •dsgalbaték·
A tablettákat, bovonatoa tablettákat, drasaétet ée tomény zsolatinkaposulátet oly mákon állíthatjuk elé, hogy a hatóanyagot inast osorv«tlon vagy oservos sxeipienaokkel bossotovorjUk· A tabletták, éressék éo toménysoolatinkapaaulák exolplenaként pl· laktóst, kukorioatományltót vagy esármssétolt, talkumot, astaarineavat vagy akit stb· tartalmsshatnak· • 29 A lágysoeletinkapcstilák kécsitéodndl cseipienoként pl· növényi olajokat, viaesekat, nőiteket· félosilárd ée folyékony pelielokat atb· alkalaashatunk·
Aa oldotok ée esirupok exoipioneként pl· vitet, pali* ölöket, esaeehardst, invorteukret, gSókdst etb· tartalaeshat* nak·
As injokciőo oldotok kéeeitéeénél oxeipionoként pl· vinot, alkoholokat, pelielokat, glioetint, növényi olajokat etb· altalaashatunk·
A kapok oxoipionoként pl· tetnéesotee vagy koaényltott olajokét· ▼lecsókat· sóitokat, félfolyékony vagy folyékony poe liolekat etb· tartalaashatnak·
A gyégyéesoti kéoaitaényok továbbá kenaorváldaserekot, olááakOsvetitékot, vioskesitáanOvolő adalékokat, stabilisáldnedvesítő-, owlgoáló-, édeeitő-sseroket, esinesőanyagokat, * aromany egokat, as osndsisnyonáe váltosáaát oléKéső sékat, puff eteket, bevonatanyegokat vagy antioxldánsekat és kívánt ecetben gydgyássatilag értékéé további anyagokat tartalaashat· nak·
As /1/ általános képletó vogyóletekot ée gydgyáosatilag elkelaae sóikat sagaavémyonáe ée eaivelégtolenság hoselóeére illetve aogelőséaére alkalmshatjuk· A ádsia tág határokon be* 101 ▼áltostathaté és teraássetesen as adott eset kOróleényei* tél függően kerül nsghatáresáare· A napi orális dósis áltálé* ben kb· 3 ag és kb· 3 g kósOttl érték, előnyösen kb. ló ag és célszerűen kb. 300 mg· kb· 1 g kósótti értékfV'a fonti áősiet ogy-háton réosletben eáhatjuk be· A fenti terteaány felad határánál osókság ecetén nagyobb dósiat ie beadagolhatunk· gyoMokok dőaiea általában a felnőtt dősia fele·
Eljárásunk további résslstoit as alábbi példákban ismer tolj ük anélkül * hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk·
A /éldákban alkalmazott rövidítések jelentése a követ* kezét
| H-Hle-OH | • L~hieztldiű| |
| B-Phe-Ott | • Monil-alanlni |
H-Phe-Hie-OH · N-^*/s/-2-emino-3-fonll-prapi^-L-hieztidin|
| Boa | • tercier butoxikarbonil; |
| Fmoc | > 9-fluorenilmetoxikarbonil· |
A
- J1 X» mg /0,246 Billloól/ öG-£*/S/-l-amlno-2-űiklahaxll-oti^T-l-piporldín-etanol ι rfS · 5il/ XO mX acetonitrillel képezett oldatához 0,065 ml Htalg-bázlst, 110 mg BOP-t ás 100 mg Boc-Phe-Hie-OB-t adunk. A kapott oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szokásos foldolgeads után kapott nyersterméket ke vasa vgélon történd kroemtografdlácMl ée XOil arányú metllán-klorid/inotanol elsggyol végrehajtott oludldssaX tisztítjuk. Oyanta alakjában 50 mg toraié* butil-^Vd/·* -27£*/®/-i-ZYY^3/^l2^5^íA1*/cmeh*lcU-e**11/“2·· -hidr«i-3*piperidino-propi^-luirbomsijpp-2*imidawl-4*il**otij7* -karbamoij7-fenetij7-karbeaátot kopunk, kitenmlés 33 fa MSi 639 /M*K/\
A fonti eljárással analóg módon 163 mg /0*715 millimól/ /BiS · 5iV*oc^/ö/-l-amlno-a-olkloho9iil*ot2j7*mo^oXino-etanol és 286 mg /0,715 millimól/ Boo-Pho-Hls-QH reakciójával 130 mg tercier ΰϋΗ1-£7δ/-^-£·£7ΰ/·1^£71δ*2Β·28 · 5»1/· -l-/oiklohexil-®etil/-2-hidr(»i-3«*»rfolino-proplj7-karbemij7-a-ioúdmol-é-u-otx^-lfiarbaney^^^tMZ'^1****** kapunk, habsserU termék alakjában. Kitermelés 28 fa líSt 641 /1W3/*·
A kiindulási anyagként felhasznált oC-^/sZ-l-emino-fr· -ciklohaxll-eti37-l-pipsridio-otanolt a következőképpen áll ltjuk élőt
600 mg /2,22 millimól/ tercier butll-£71S,2H»se9il/-Wclklohexil-witil/-2,3-epaxi-propi27-karb«8átot /ezt a vegyületet s.W. Boeonborg és teái módszerévelt J.Mod.Chem. 30* 1224 /1987/ 2-toroior butcKlkarbonÍl-emino-3/s/-ciklohexil-propileldehldból állítjuk elő* utóbbi vegyületet J. Bogor la teái módszerével* J*Mod«<&om· 28» 1779 /1985/ készítjük Sj7 ni otanaiban 0,658 g /6,7 millirtl/ piporidiiaiol elegyítünk te a kapott elegyet 12 trtn át riaraafolyatd hütd alkalnaadaa ellett forraljuk, A roakoióolegybos lehűlte után étert éa elsőt adunk, a kát finist olválaastjuk, a eservea fásiat nátrlu·· -osulfát felett asdritjuk ta as elddasert eltávolítjuk, a nnradékot ksvaaavgtlon krenatografáljuk ta lOil arányú klorefom-notanol oleggyel eludljulu fehér szilárd anyag alakjában 600 ng tercier butil*£“/ls/*l-/eiklehaxil*«etll/-2-hidre«i*3· *piporidíno-propij7*barbanátet /22 *s · 511/ kapunk, kitomaláa 76 *, MSi 355 /*♦«/*·
600 ng /1,69 millimól/ toroier butil-»£*/ls/-Woiklohaxíl«aetil/-2*hidro3ii*>piperidino*propíj7*bnrbanétet 6 ml
5,2 n dimánm hidragtn-klaridban oldunk te az oldatot szobahómérsékloten 2 érén át keverjük· A roakcióoldatot vákuumban bepótoljuk, a eeradékot 25 Hme annónia-cldattal smglugmitjuk, átérni mtrehóljek, eaóritjuk ta as ttereo astraktunet bepároljuk· gyanta alakjóban 400 ng cC>jf78/*l«mino-2-oiklohezil-oti]7-l»píporidin««tanolt /^Rt<ás »5*1/ kapunk, kitorelés 93 %» MSi 236 /M-HgQ/*·
A fonti eljártam! analóg módon 600 ng /2,22 nillinól/ tercier butil*£71s,2R: s»9ι1/-Woíklohexilmetll/-2,3«opoxi* -prepij^-karbenót te 0,4 m /4,4 millimól/ mérteim rockoiójó· val 700 ng tercier butil-£718t2Rt2s-5«l/-l-/ciklohmil-«otil/· *2-Mdrexi*3*«orfolino«propi^r*karbmátet kapunk olaj alakjában, MSi 338 /Id-HgO/*· a kapott tornákat 5»2 n dimánm hidrogénkloriddal daaaokevorve 564 ng /R*s»5*l/- tf-£7s/*l-mlno*2· -oiklohexil*etij7*c»rf81ino*otanolt kapunk, ktteraelóa 90 MSi 156 /B-mrfolino-cmtil/*· * 33 *
2» példa ag /0,2 alllindl/
-B-etll-Monll-Mmi»o-eteöolt £·«* a wgyUletet tercier butlfc» -^Tll^iSeSilAWeiklchexil-eetil/’^hidreii-Wetil-fenll· -enino/-propij7*karbafiiátbdl a Boc-vódócoopcrt 5 e difleáneo eó· tervei történd lehaeitáeávnl állítjuk éléi utóbbi vegyületet tercier butil-£71s,2Ri s*9il/-l-/ciklohexil-notil/-2,3-ope«i· -propl^F-karbanát tfe s-etil-aaUin reakciójával, as 1· póláá» bee ianertetett eljárással umóg aóéen állítjuk el|P 5 al aeetenitrllbeu áldunk ás aa eláatbes 42 m 8itoig»báaiat» 91 ag 10P-t 4e 100 ag Wtoroier but«cikarbcnll/-Ji»£*/R/’*aC*/3f3-di· netil-2-Qxo«butil/«hidroeimMMaeiXF-l<^iisstldlnt adunk· a re· nkeióelegyet 12 árán át esebnbMraókleten keverj Ok, aajd vá· kunkban bepáreljuk· A aaradókot telített nátrl<na*hldrogén«4Gar* benát»eld2t óe etil«aeetát Mlnatt aegeestjuk, a enervee fáalat eleáleestjuk, asáritjuk ás bepáreljuk· A aaradóket kevanergó· Imi kroaekagrafáljuk és 2011 arángé astiléMElMrld/astanel •léggyel eluáljuk· 120 ag témákét kapunk, aaelyet as iaidasel· -gyükU» lévé leo-védócaoport lehairttáea céljából aetanelban oldunk de epetulahegynyl kálliaMutfbenát ihessdaddaa után 2 órán át ssobahdaóreókleton heveafHk· Oyanta elekjében ?é ag /S/-W-£71St2RiS^5il/*l-/ciklohexil«notil/-3*/etil-<enil•eaino/*2«4iidrexl-propij7*^ -£7V*o6-/3,3-4iaetil-2-<ao-butll/ «4adroclnncaBnidg7*laldesol-4-propienaaldot kapunk, kiteraolÓS MS* 458 /*♦«/*.
A kiindulási anyagként felbaasnált Wtereier butáéi· karbonil/-»-£*/2/* ,3^1wtil-2««o-butiV**üdroclnne»a U7fcttH—tUint Hh«*laaek4n*> tlUtjnk «Μι
- Μ *
3,0 g /12 millímól/ /R/-eC-/pivaloil-metil/^xldrofahéJm /0 184 550 ez» európai szabadalmi leírás/ és 2,66 g Al mii· limól/ L-hlaztidin-metil-észter-dihídroklorid 340 ml dimetll-formvoiddal képezett ezuezpoa>143&*** szobahőmérsékleten és nitrogén-atmoszférában 3 »45 g /34 millimél/ triotil-emint éo 4,58 g /12 miilinói/ HBfV-t adunk» A roekeióologyot 5 érán át osobahőnéroékleton keverjük, majd magaovákuumban bopároljuk· A maradékot 500 ml etll-acotátban oldjuk és egymásután 100 ml viszel, 3x100 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldettel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk» A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk· A kapott sárgás nyersterméket kovaMvgélon krometegrafáljuk és 95t5 arányú motilén-klorid/metanol ologgyol /0,1 % ramóniát tartalmaz/ oluáljuk· Színtelen hab alakjában 3,6 g H-/A/-^-/3.3-dlaetll-2-oxo-butil/-hldrooinnamai^-L-hle«tidin-metil-ésstert kapunk, MSt 399 /!♦«/*·
3.56 g /8,9 millímól/ ff-^/R/^-Zltl-dimotil-a-oxe-butil/^ldrooinnamoijT^Mikttidin-motil-éastor ée 9,36 ml 1 n nátrium-hidroxid 50 ml metanollal képezett oldatát 15 órán ezobehdaéreékloton keverjük» A roakeiőologyot hidegen vákuu»· ben bopdroljuk» a maradékot 70 ml dioxán ée 30 ml víz elegl· bon oldjuk, etobahőméreékloton 2,95 g /13»5 mlllimél/ di-tereior butil-dikarbonátot adunk hozzá éo további 15 Órán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakoióeldatot feldolgozás céljából vákuumban térfogatának kb» egyharmadÓra bopdroljuk, majd 200 ml otil-aeotáttal hígítjuk· A roekcióolegyhez 50 ml jogosvizet adunk, a pH*t 2,5-re állítjuk be éo a vizes fázist szilárd nátrium-kloriddel telítjük» A vizez fázist otil-aootáttal kétszer extraháljuk· as egyesített otil-eoetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szári tjük és bepároljuk· A kopott nyers• 35 tornákat ksvasavgélen krosatograf áljuk és 95i 5 arányú nstilán-klorid/Mtonol eleggyel /0,1 fi ecetsavat tortáinak/ eluáljuk. Színtelen por alakjában 3»5 g Wtoreisr butosikarbenll/-»~£7S/*«C ·Ζ3 .Miintil-2-MO-butl V-^áyeeiuuawiJ^1*41*·®*^11* kapunk· MS: 486 /M+H/*«
3· példa
3,45 g /5 allltsél/ ben«ll-£72S.3s/-4-ciklehe»il-3-inidasel*4*prepiena«ldj7*2«MdrQíKi*butij7*karbe»át 50 ul netanallal képesett eldatáhes 0*57 g pijPidin-hiárekXerláet adunk* nejé 0*5 g 5 Ü*ee pallááiunMiséB katalisáter hessáaáása után 4 órán át hldragéaessUk· A katalisátert lessürjük, ée « ssürletet vákuumban bspáreljuk· Am/ti asilárd anyag alakjában 3*25 g /s/-B-£H,/13.2s/-3-«nino-l-/eiklohexllHMtil/*2-hidroKl-propli£r•eC -£/8/* tfi *3,Minetll-2-ex»-butll/*hidrooinnanMidg7’-i«idasel«4*prsplainuld«hldreklerldot kapunk· KSi 554 AtoM/*·
A kiindulási anyagként felhaesnált Μηηη11«^Γ728·38/«>4-olklohexil*3^7s/*dC -£7B/-^ •/J.Mtostil-í-Me-butil/· -hldroolnnsBsnldj^-inldaaol-é-preplenanidgT^g-hidraxl-butijT* -karbsnátot a kUvstkesákáppen állítjuk siói
11.9 g /29.7 nllllndl/ toréit? butil-£7s/-3~eulne-/S/-2-/toreier butil*diMtil-sBilil-«siAl»/eiklehexil«Mtil/«pre» plJJMasbanátot /lésé 4 599 198 es· USA ssabadalni leírás/ 150 «1 dmatiMmaniában áldunk* 6,6 al Mltaig-báslst aáunk hassá és 5 °C-ra hütJUk· ab elagyhss esen a hánáraáklston 10 pere alatt 4*65 «1 klár-hangyasav-bensll-ésstort csepegtetünk, najd a rsakoiéslegyet egy árán át ssabsháMssákleton te* varjuk· As elegyet nagaeváknunbni bepársljuk* visbe Itatjuk és nstilén-kleriádal astreháljuk· A nstilán-kleyiáes sstraktunekat ·:
kálium-karbonát felett esáritjuk óo bopároljuk· A maradékot 150 g kovasavgélen kromtografAljuk As aetllfo-klarld/bsxán oleggyol oluáljuk· Olaj elekjében 11*05 g 3-bonsil-l-toyelor butil-^7*/18,2d/-2-/tereier buiil-dimotil-o«ilileaii/-l-/oiklohaxilMnotiV-propijT-dikarbanátot kapunk· 8,2 g A9,5 nillimól 3-bensil-l-toroior butil^718»28/«Wteroler butil-dimotil* -oBililoxi/-l*/6iklohexll-«Mitll/*prepy7-dikarbendtot 100 Pl motilén-kloridban oldunk, jóghtttéa kbsben 25 Λ 90 1b>08 trlfluor-ooctsavval elegyítjük Aa 4,5 érán át osobahónéroékloten kavarjuk· A reakcióelegyet jeges viobe öntjük, nátrium-karbo* nát-eldattal meglugesitjuk ós motllón-kloriddal estraháljuk· A netilén-kleridas axtraktuaokat kálium-karbonét felett ssáritjuk Aa vákuumban bepAroljuks A maradékot 100 g kovasavgélen kronstograf Aljuk Ao moUlAn-kloridAnepyopanol oleggyol ölnél* juk· Amorf sáliért anyag alakjában 4,95 g bonail<£728,38/-3-amUo*2*hidr«il*butij7*karbasétot kapunk· Mfit 321 /M+H/*· A bonsll«^/2S,3$/*3-amino-MAdswi-butl^r-karbamAtet
1-/tercier butoxikarbonll/-liM£MA/-<£ -/3,3-dimotil-2-eeo-butil/-Mdrooliinamolj^Milsrtíélnnel soagéltatjuk, a Boo-vAdócsoportot as imidasel-gyUrUrél kálium-karbonáttal metanolban, a 2· példában ismertetett eljárással analóg módon lehMitjnk·
Amorf osilárt anyag alakjában bonBil-27Aö»38/M-6ikleha«il-3-/7/8/-^-£W-^-/3,3-dimetU*2-«e-butiV-bidro6tonam8mldj^-imidas61-4-proplonaaidp7-2-hldraxí-butij7<,*barrtiiAtot kapunk· Műi 688 /M+H/\
4· példa
408 ag /0,565 millüaól/ /s/-S-£71S,2S/-l-/cikloh«il-aetil/-2-hidrQxi-3-/2-oxo-l-pirrolldlnil/-proplj/- <£ /1/·
- 37 -/3»3-dimatil-2-axo-butll-iiidrocinnamamídj7*3-tercier bútor ikarbonil-imidazol-4-propionamldot 5*5 tál metanolban oldunk, 23 mg kálium-karbonátét adunk hozzá ás 5 árán át szobahöaéraákleten keverjük· A roakciőelegyot $egsa vízbe Öntjük és matilén-kloriddal extraháljuk· A metilén-kloridofl aztraktunokat kálium-karbonát felett szárítjuk, ás bepároljuk· A maradékot 35 g kovaaavgálan kromatografáljuk és metllén-klorld/izopro* panol eleggyel eluáljuk· Amorf szilárd anyag alakjában 280 mg /S/-H-/7U, 2S/-l-/ciklohaxil-aetil/*2-hidroxl->/2-ozo*l-pirroHdiöil/-propij7*iá ~/3*3-diaietil-2-oKo-butil/· •MdrociniMiaamid^-imidazol-4-propionamidot kapunk· MSi 622 /H+H/*·
A kiindulási anyagként felhasznált /ö/-I3-^/lS,2S/*l-/ciklohexil-taetil/-2-4űdraxi-3-/2-axo-l-plrrolidinil/-propij7- <£-/3*3-dlMtil-2-oxo-butil-hidroolananmnidj^*3*ioroisr bu* toxikarbonil-imidazol-4-propionamidot a következőképpen állítjuk elől
1,6 g /4,0 millimól/ tercier butil/*/ü/-3-<Malno-/S/-2-/tercior butil-dlmotil-soiUlMi/-Wolklohaxil«aotll/« -proplj^-karbsmátot 20 ml dimeUl-formasldban oldunk és as oldatot shobahóméraókleten 1,12 ml triotil-eiainnal és 0*68 g A-bróm-vajsav-etíl-ésstorrol elegyítjük· A reakciós legyet 3 órán át 95 °C-on keverjük, lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddel extraháltjuk. A metilén-kloridoo extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g kovaeavgélsn kromstografáljuk és metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk· Olaj alakjában
1,543 g tercier butll-/~/lS,2s/-2-/tercier butil-dimetil-azi* 38 * lllaxl/-l-/oiklohexll-nitll/--3-2nO-/«taxikarbonll/-propij7·· -snln^-propijT*^******* kapunk* aoelyet a követkesé lépés* ben további tisztítás nélkül hassnálünk fel·
1,24 S Z2»41 niHlnél/ tercier butil-£71S,2s/-2•/tercler butil-d inétll-aallilcxl/-l-/clklah«ll-nttll/-3-
3-/etoxikarbonil/-propiJ7^®^27*Pr®Pij7*ka*beiátÍO4 ni otanclban oldunk és 5· 0 ni 1 n nátrlum-hldroxld-oldattal elegy ltjuk· a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten ke* verjük, nejé vízbe öntjük, ecetsavval pH 4,5 értékre savanyít* juk ée netiléo-kleridásl extraháljuk· A nstilén-klorldos ex traktusokat negnéziun-ezulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A naraéékot 15 g kovasavgélen kromtografáljuk éa aetllén-klorld/nztanéi eleggyel oluáljuk· SürU olaj alakjában 687 ng 4-£X72S,3s/*3*/l~torcler butaxiformamido/-®-/tercior butoxl-dlMtll-ezililoxl/*3~/ciklohaxil-aotlV*propij^M«nin>r* -vajsavat kapunk, amelyet a kővetkező lépésben közvetlenül hasanálunk fel·
0,6 g /1,23 millimól/ 4^/728,3S/-3*/l*teraisr bu* toxí-dinotllwesllUsxl/v^olkiaiieKilMMtAV^^nfl^tHtíU^* -vajsavat 2 «1 nstllén-klorldban oldunk Óe -20 °C-on 285 ng 800 ée 200 ng HOBT 13 ni mtilón-klorlddel képezett oldatához csepegtetjük· A reakcióelegyet 15 pere alatt szobahőmérséklet* re hagyjuk felnologodní, nejé 17 órán át esen a hönéreékleton keverjük, vízbe öntjük és mtllén-kloriddal extraháljuk· A netilén-kloridos extrektumokat magnézium-szulfát felett esd* rltjuk, vákuumban bepároljuk· A maradókot 10 g kovasavgélen kronatografáljuk és metllén^klorid/izopropenol eleggyel oluáljuk· olaj alakjában 480 mg tercier butll^71sv2s/*2*/tor* elér butll-dimstilö*UU«i/-l-/alklohexil-ontiV*3*/2-<mc*l*
-pirrolidíníl/rpropi^-kerbaaétot kapunk* aaelyot a kóvetkesó lépésben kösvotlenUl hassnálunk fel#
0*62 g /1,23 «illírnél/ toroior butil-^71s,2S/-2-/teroior butil*diaetll*osllilo3cí/-l*/oiklobwil-metil/*3-/2-oso-l-pírrolídinlVrpropíJ^l^be^tvt pollpropilénból késeitett borondosésben 9 «1 aootonltrilbon oldunk és saobahóoér* sékloten 1*2 al 40 4-oe visoe fluor-hldrogénsavval elegyítjük· A wakoíóelagyet 3 órán dt mbaMaórsékleten keverjük* 2 n nátriua-bldrogén-karbonát-oldatba öntjük és motílén-kloríddal extreháljuk. A aatllén-klorldoa extraktuaokat osgnésíua-ssul* fát felett asdrítjuk éa vákuumban bopdreljuk· Olaj alakjában 434 ag tercier butil*£71S,2s/-l-/oíklohexil*«etíl/*2*hldrexl· -3-/2-exo-l-pirroWinlV-propi27-karb«Qátot kapunk, amelyet a követkesó lépésben kösvetlonül haosnálunk fel·
0,41 g /1*16 millióéi/ teroler butíl^£713,28/-l-/olto· lolmíl-motíM«2-hidrol-3«/2-axo*l-plrrolidínil/«proplj7«kar* baaátet 5 ml nőtllén-kleriában oldunk és 0 ®C-on 1*5 al 90 4-os trifluor-ooetsowal elegyítjük éa 5 órán át asobabÓmÓMéklaton keverjük· A roakoióelogyot lassan 2 n nátríua-karbonát-oldatba eeopogtetjUk, > n nátriua-fciárexid-oldattal elegyítjük éa me* tílén-kloríááal extreháljuk· A oetilén-kleriáoe estraktuaokat kálium-karbonát felett esdritjuk és vákuumban bepereljük* (nej alakjában 249 ag l-4r72sf3S/-3-eaino-4-eikletoíl-2-hldr«l-butl^-2-pirrolidínont kapunk. MSi 255 /MW*.
220 ag /0,865 Billióéi/ l-£72S,3S/-3-cmino-4*oiklebmil-2-i^ro«i-lrati^-2-piiirolidinmt ée 300 ag /0,610 miniméi l-/toreior butoxiksrbenil/-S»jf7R/*5Í*/3»5*di®eílil-2*ex·* -butil/-hídrooinnmoíjpr«I*lii8Stidint 5 ml metílén-klariában oldunk, as oldatot -20 ®0-ra hütjUk és 0*16 ml S,U-diiaopropil-otil-aoínnel és 0*12 ml diotll-clone-foosfónéitól elegyítjük·
- 40A roakoidolagyot 19 M át aaobáhdtadreékletou heverd ük, «Μ* jég de Mg nátrlvue«|,hJmrogán—tarbonát*olíat elagydhe öntjük· As elegyet metllán-klerlddal extMúiáljuk, as eatraktwaekat agndsliMmtilfát felett asáritjuk da bepároljuk· A naredákot 5 g koveaavgólen kroeatografáljuk de otilón-klorU/iaopropanel eleggyel eluáljuk· Stogg bab alakjában 430 g /3/-®*£718,28/-l-/oiklohez ll«mtlV«e*hid>o*1^3«/8*eMe-l-pijnrelldinU/«prepl^-oC-^/»/-^ -/3,3*dÍeetil-2-exo-butiM-Mdroclsnemaeid>P-3-tercier butexikarbonll-d-propionamidot kapunk, amelyet · követtaesó lépégben kösvetlahül folhaasnálunk·
5. odlda
A 4« példában lameatetett eljáróénál analóg módén /S/-S^718,2S/-l«/aiklohexil-aetil/-2-Máraxi*3*/9»oxo-l-plperUlniV^roplj^*^~/f7K/-^-/3,3-dlmotlV»2-exo-butU-hldreolnnamttBidg7>-3-teraier butoxikarbonll-lmldaeol-4-prepioDamldet metanolban kálium-karbonáttal tesalMk* Amorf estiért anyag alakjában /a/->^A8,2S/-Wolklolmtl««BtllAMldreKl-W2^o-piporUino/-propij7»<£ */3,3-dimetil-2-«ie*
-butiV-iiUweinnanBttU^-lmUaBol-á-proplODaBidot kapunk· MSi 636 /W*«
A kiindulási anyagként felhasznált /3/-9^718,2fi/-l-/eiklohexil-eotil/-2-hldr«[i-3-/2-axo-l-piperidinil/*propU7* -eC -/7/R/*^*/3»^i«til-2-oso-butiM-Mdrocinnaaemi4^7*3-toroior butoxikarbonll-imidasol-4-propionamldot a 4· példában ismertetett eljárással analóg módon, tercier butil-£78/-3* -amlDo-/s/-2-/toroior butllrtiaatll-esillloglAWotklohesll· -e»tlV«9Mpi]7-katbamátból állítjuk old, masai a váttostatdasál, hogy est a vegyületet 4-brÓm-vejaav-otll-éeator helyett
5-brdm-valeridnsav-etil-éeitorrol reagáltatjuk· ·· *
··· • 41 —
A 4· póldábwa ismertetett eljárással analóg módon as
•ί .·*. .··. ,·· • ··· *· ··· •·· ·.· ·--· ♦· alábbi vegyületeket állítjuk ólát /S/»1»£71S , 2e/-l-/oikloh*sll-«*t i l/-2-hidroxÍ-3^f*·· til-£%> -/f onil-ssulf onil/-psGpl^*emin^-propi^-4t-277R/-<£ ·/>»3-diaotil-2-QXQ«butil/-MdroGinnamamid^r-3-toroior butoxikarbonil•imldaeol-á-propionamidból kiindulva /ü/-B-/*ZlS,2S/-l-/clklohesil-metil/*2*4iidrekl->/*8mtil-^f3-/fsnilesulfenll/l»opiJ7· -aadng^-propijT*· β6·^£7&/·<£ */3,3-dimo til-2-»o-butil/«4iidrooinnamamid^r-imidazol-4-proplonaaidot, amorf szilárd anyag, MSi 750 /1W*| /s/-H-£*/lS,2S/-l-/ciklohexil-«stil/-2^iidr<»l-3-£‘m·til-£*ő-/2-ero-l*ben»imidas©lidinil/-hexi^7-sming7*propiÍ7-aC-27/R/~*~/3»3^i^*il~2^*^butiV-hldrooin!»maMd37-3-tercior butoxlkarbonil-imidasol-4-propionamidból kiindulva /S/-S-^“/lS.2S/-l-/oikloh<ail-mstll/-2-hUraxi->£motil-£*6-Z2-tao-1-bonslmidazolidlni*£7k/*nC« -/3,>-dimotil-2-a«o»butil/-*hldroolnnamamidj7*i®idaaoÍ~é*PJf®· plonamidot, amorf ssilárd anyag, MS· 784 ás /S/*^£’/lSt2S/-l-/oiklohexil-motil/->£“£’4-/2-ot«i-otomi/-fonot ijT^^il-amli^r-propl^*^ ^£W- £ */3 »Xlmot 11-2-oxo*butil/-hidroclnnamaaidg7*^**rc1** butwikarbsnll-imidasol-4«propiotNmidból kiindulva /siBröiM<^*/*/lS»28/-l-/oik* lohMllMBotiV->4fX*4-/2«<Uxi«<toai/«fsnoti^<mtll«adi^» -prop 1^7· *Ζ7&/-«Λ -/3,3-diamtil-2-oxo*butll/-hldrooinna®· aaldg/-lmldaBol-4-proplonamld-dihidrokloridot, amorf osilárd anyag, MSi 760 fiM/* állítunk sió· ··· • 42 •í :
··· • · · · · ·· ··· * * · · ·· ·· ··
A kiindultai anyagként folhaoanált propioMsidokat a kövotkosóképpen állítjuk élői /S/-»-£“/18,2S/-l-/oiklohiail-eatil/*2-hidrcal-3-£eitil-£>.
-/fenil-osulf oni V*propi^-ealn^^ropij7* 4^í7k/*tf · **
-dimtil-2-cxo-butil/-Mdrocinnan8aid£7*3-torcior buteaikar-
A fenti vegyületet aa 1· ta 2· példában lasertetott eljtadoenl analóg «ódon tercier butlU£V18»2kiS»9il/*l*/aikle· hexil-«etil/«*2,3*opaii-propij7*karbandt ta »-mtil-3-/fonilMulfonil/*propil«enin reakciójával» a Boo-váddoeopert aatlléo* -kiovidban véglett trifluor-eootaavaa /90 *»oa/ letaaittadvel» ejd a kapott /2s,3S/-3-anino-4-eiklohoiil-l-^7®otil-^>-/fenilmuKenlV«proplj7**«aln^M*btttanel ta l«/teroier ba* traikartaniV«b<^l7R/*oGaV3»3a*dinetil*2>*«KO-butll/<-hidrecinnaο137*&”&Οο11ό1η reakciójával állítják alá· /8/-8-/^/18,2S/-l-/oiklohoail-mtil/-2-hidraa 1-3-^811111-^6-/2-OKml-ten«ÍBidaaolidiniV*baalJ^-«ninjg7-propij7«<iC ·Ζ*ΖΜ· -oC -/3»3-dinetll-2-cao-butil/*hldroGimMMMmid^r-3-torGior
A fenti vegyületet aa 1« ta 2· példában leaortotott oljtataoal analóg nádon tercier butil-/*/18,2BiS«9il/-l-/eikl·hexll-«otil/-2»3^paai-proplj7«karbanta éo l-£%*/aetll-aaino/* -hexij7^~tancinidazollnon reakciójával, a tao-vtataaopart otilénkloridban 90 M-co trifluemoootoavval vdgaott lehaoltdoá vei, oajd a kapott l-/6-£*/723,38/-3-aaioo-2-hidrcai-4* -oiklchaail-butiJT^til-mlxijT-taii^-S-bensioidasolinon éa 1-/tercier butoxikarbonil/-B^7k/*rf-/3,3-diiaBtll-2-aao-butil/· -Mdrccinnomlj^-Misatldin reakoiÓJdval állítjuk old· u · :
···
··
I í •e ·· ' e · · ·· ··· ♦ · · ·· · • 43 · /a/-k^/ls,2s/-l-/ciMehMil-metiV->£yWjMt«il*etMi/* -fODOtij7-mUl-smlaj^-proplff-<£-£7V*d5*/3»3*álrctil-2-OXO-butllZ-hidrocinnamamld^7-3-tercler butoJCikarbonil-lmldesol-4-PWHwM tMfUAllH
A fenti vegyületet salaién as 1· és 2· pÓl<4ban ismer· tetett eljárásáéi analóg sódén, terolor bulil^f71s,Slis»9tl/· -l-/eiklehMilMattil/<^t3^pO9ii-prcplj7*)c*rlMIIB^^ <a 4-/2-etcxi-etoxi/^Motil-tsnetilamin reakciójával, a Beo-vódóeeeport 1 a sósavval diexánben vágást! lehullásával, majd a kapott /SS,39/· -3-rcino-4-ciklohexll-l-£7*4-/2-eteil-ete3íi/*feDetiJ7-metil· -amin^M-butanel óa l-/tercier butuAkarbeMV«*^7M/*< -/3,3· -dimetil-2-oxo-butiVMiidrcai!UMmoiJjr«Milsati<in reakciójával állítjuk elé·
A kiindulási anyagként felharcnált amlnokat a kttvetke· a^eéppen állítjuk alól
25,5 g /71,9 millimól/ 3*/fenilsaulfenll/-l«prcpanel« -é-metilbensolsaulfonátet £^M· Teng és tsaii Oan· <· Chem· |X· 1206 JVm/J 45 el meUl-mlnbaa oldunk és 24 órán át 60 ®C-on és 1000 kPa nyomáson keverj ük· A matll-emint vákuumban eltávolítjuk· a maradékét jeges visbo öntjük és ne tilén-klorládái extrcháljuk· A matilén-kloridos extraktunokat kálium-karbonát felett ssáritjuk de vákuumban bepótoljuk* Olaj alakjában 14,1 g U-metÍl-3-/fenll8zulfonil/-prcpll«smint kapunk, MSi 214 /M+H/*·
90,12 g /1 mól/ 2-etsai-etanel 1,3 liter pirUluel ké· fosait oldatát 0*5 ®o*sa 15 perc alatt 114*5 g /1 aól/ metán· • · · • 44 · szulfonilkloriddal elegyítjük· a reakcióelegyet 2 Órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, msjd magaevékuutaban bopároljuk· A maradékot 1 liter etil-acetétben felvesszük, a szerves oldatot 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A kapott metánszulfonsav-2-etaxi-etil* -észtert a következő lópósnól további tisztítás nélkül használ* juk fel·
3,06 g 55 %-oe olajos nátrium-hidrid-dlszperzlót hexánnal mosunk és 35 ml dimetil-formamidat rítegezünk fülője* Jég* hűtés közben 17,0 g /71,6 millimól/ teroier butll*/4*hidroxl* -fenetll/-karbamátot /lásd F· Rooohiccioli Ős tsaii tatra* bodron 2917 /1978/JP adunk hozzá éa a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük* az elegyet 0 °C*ra hütJük, majd 12,04 g /71,6 millimól/ metáDszulfoJsav-2-etoxl-otilósster 05 ml dlmtil*fórásaiddal képezett oldatét csöpög· tétjük 10 pere alatt hőssé· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán ét keverjük, majd jogos vízbe öntjük és metllán-kloriddal extraháljuk· A metllén-klorldos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot 240 g kovasavgélsn kromatografáljuk és haxán/etil-aoetát eleggyol eluáljuk· Éter-hexán elegyből történő átkrlstályoel* tás után 19,1 g teroier butil^7*4-/2*otaxl-etoxi/-fonetij7* -karbamátot kapunk, op*a 56-57 °C·
3,2 g 55 fí-os olajos nltrium-bldrid-diuzperziót hexánnal mosunk és 190 ml dlmetil-formamldot rétegesünk xöléje· Ba* után jóghütés és keverés közben 19,0 g /61,6 millimól/ szilárd tercier butil^4-/2-etaxi-etoxi/-fenetij7wicfiU?b®adt<>t adunk hozzá ós a reako lóé legyet 15 porcon ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,7 ol oetll-jodid 10 tál dimetll-fcrmamiddal • 45 képezett oldatát 5 perc alatt hoszácsepegtetjük· Az adagolás befejezése után a raakűióelegyat szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük» Jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal oxtraháljuk, A metllén-kloridos extraktwaokat magnéziuat-söulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot 240 g kovasavgélen krometografáljuk ás hesán/etll-acetát eloggyol eluáljuk· Olaj alakjában 19»5 8 tercier butil-^4»/2*etoxi-et<»iAfo«tl|7~ -metil-karbamátot kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlen lil használunk fel· '
17.C6 g /55,4 millióéi/ tercier butil^Wa-etesi* -etexi/»fsneti£F-motil-karbffiaátot 350 ml diookánban oldunk, 66,4 ml In sósavval elegyítünk és a reakcióé legyet 2 órán át visszefolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk· A maradékot ammóniával meglugositjuk ás 4il arányú metilén-klorld/izopropaDol eleggyel extraháljuk· A szerves extraktusokét kálium-karbonát felett szárítjuk éo vákuumban bepároljuk· Olaj alakjában 12,1 g 4-/2~etoxi-etoxV~S-c»til-fenetil-emint kapunk, Műi 1Ö0 /M-C^H/*.
7· példa
170 mg /0,74 millimól/ £^s, /»^7-/9-amino- <á«^7iaopre* • pil-smino/-aatij7^dlÜohex11-prepanol, 796 mg /1,64 millimól/ l-/tercier butexi-torbonilAS-^VR/·ec«V3,3-dlB»til-2-cao-butil/-hÍdrooi!maBtoi]7*Mieatidin· 0,46 ml /3,28 millimól/ trietil-amin, 417 mg BQPC és 20 ml metilén-klorid elegyét 2 napon át szobahóméraékleten argon-etamszférában keverjük· A reakciőelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml etanolban oldjuk, 20 mg kálium-karbonátot adunk hassá ée ez elegyet 2 órán át osobahőaéreékloton keverjük· A reakeióologyot szárasra • ·
-46páreljuk, majd a maradékot 50 g kovaoevgélon kromatografáljuk is 14ili0,l arányú Hotllón-4ilorió/ÍnBtanol/««HÓnia eleggyel oluáljuk· Peralakú ssilárd anyag alakjában 80 ng /S/-S-/71S,28/-l-/oiklohesll«Mti l/-3«£78/-ot ·£7β/· Λ -/3,3-dln»til-2-<«o-butiM-hidroainiuuamidj^-S-lsopropil-iaiiduol-ó-prepionanldgT-2-hidrtai-proplj7-^ -/TV- -/3·3-dimtil»2-cxe-butiJ7-hldroαinnanamido/-i8údaMl-4-propionanidot ffkst 963 Ós ée hab alakjában 270 mg ZlV->/718,2V*l*/eikleh«ill-«etAl/· -2-hld>Qxi«3-/isopropil-asü.na/-propdff*-/3,3-dimetll-2-ox0-butlM-hÍdrooiDnamenld£7-lmldasol-4-propi0Danldot /Wsi 596 kapunk·
A kllnduláai anyagit felhasanált /“«6 8, ^^•^•anlno· -eC-/7i»opropil-«mino/-notlj7*elkl®h*atl1*PJpepanolt * kövotkesőkóppen állítjuk élőt
1.0 g /3,7 millimól/ tercier butll-/*/ls,2Ris»9il/-l-/ciklehexil-aetil*2>3-ep<tti-proplj7-l*vbin4*· 10 m me tanéi őa 1,0 ni laaprepll-anin elagyót asebahónóraókleten 2 napén át keverjük· A reakcióélegyet ssáraara pároljuk, a maradókat 20 ni 3,6 n áloeánoa hiőragto»klo*Kőal elegyítő őe a reato» dóelegyet eaebaMaőraÓklaten 4 órán át állni hagyjuk· As el· óóssert eltávolítjuk, a naraóóket 50 g kovasavgólen kreaatag· rafáljuk ós SOtlOil ártani netllÓn*klerld/netanol/esHÓnla ologgpel eluáljuk· Olaj alakjában 570 ng /öcs,-«Óné-ofi•/7iseprepll-«nlne/MMitlj7*alklohexAl-propMelt kapunk, MSi 229 /M+H/*· a fenti eljárással analóg módon tercier hűt11· •/718,221 8«91 V*WnlklcihexAl-aetll/*2,3-«p«si-pyepl^»kar· barnát őa motlX-amin reakciójával /?s,/^7· ?-®alno- *-/7metil-amino/-metil7- .
Y-ciklohoxll-propanolt állítunk elő, MBi 201 /Moftr ·
- 47 *
8. pilla
100 mg /0,168 mlUimól/ Aö/-»-/718,2fi/-l-/ciklehMÍl-mell l/-2-hldrosl-3-/isoprop il-cmino/-propij7· <£·/7Μ/·<£ */3»3· -dimetil-2-MO-butÍl/«hidroolimamamid^r-laldasol-4-propionamid· 10 al Misnél is 1 al triolil-emln elogyéhos 100 mg /Boc/^O-t adunk ée a roakoióologyot egy éjjelen ét állni hagyjuk· A ve* akaláologyet vákuumban bopdroljuk, a maradékot 30 g kovacavgélan kromatografáljuk éa létliO,! arányú metllén-klarid/motanai/ —mánia elaggyel eluáljuk· A nyorstoMk /8® mg/ éter-haxdh olagybél —néni kriatályoeitá— «tél Mid» Milárd anyag alakjában 62 mg tennie» 1^111-/^/28,36/-4^01^-0^11-3^ -/72/-2-/78/-£ -/3,3-di—tll-2-eso-butil/-hid»ociiin·—ml^F-3*/Mdasol-4«il/*preplenamidj7*2-hid»Mi-butijpr-iMp»epil-karbamátet kapunk, op«t 81 e0, XSi 696 /M/*«
9. példa
100 mg /0,168 millimdl/ /lU/-»/718,2S/-l-/oikleh—iltiM-2-hUr—l-3-/lsopropll-cmlno/-p»opij7w<£'£7*/«c£ * -/3,3-áimBtil-2-Me«butiV*hldrMinnaMUkid^r-imldasel-4-p»opimmld· 10 ml teMhidnoMpáa· 1 ml trietll-emln és 0,065 ml /0*5 mi Iliméi/ MB»MMvMple»ld oltásét —obahdbrfveákletoa te éjjelen át állal hegyink· a reakcióelegyet vákuumban beydaofc» juk ée etil-e—téttel háromMor oxtraháljuk· a esenves —tratetumekat 2 a nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ée telített nátrium-klorid-oldattal rnocauk· osávitjuk ée bepáneljuk· A menedéket 30 g kova—vgélen kne—tegnafáljuk ée Ml*0,l avdnyd motÍlén-klo»id/metanol/«BBÓnia oleggyol eluáljuk· Seb alakjában 57 mg As/-£71St2S/-l-/oiklohesil-motÍl/*2-hidr»i*3-4^ -iMpropil-bMánMd^-c/-/7k/-(Z-/3f3«>diaotil-2-Mo-butil/*
* 48 «^lUrooinmuBanid^-lnldasol-d-ptoplonanidot kapunk· MSi 694
ΛμΛ ío. rim
A 7· pólóiban lanertotott aljártaaal analóg nódsn /oCS, β ff* nol óa Wtoteiet but«l*katbmll/-»*£*/e/-<>C-/3»3-Óinetil*2<ma*butlV«bm>oGitmawiJ^”WUmtlóln roakoiójdval· majd a lleo*vóddoaepatt metanolban kállun-karbortttal tdrtónd lobnál* tóméval poldroaabb komponensként /s/*S-^Vls»2s/*l*/oiitlo* hmiUmtll/«MiÍdtttU3^f£78/* 1 <^/8/·<ό*/3·3·όϋΒ0ηΐ*β•mo-butiV-hUrooli»3smeaM^-2-inidesol«4-il««tij7fl,**t1l* -snin^-ptopl^» 4*/5t3*dlmo>il*2*oxo*butAl/-bid>ocinnaaaaiid^*im&a&ol*4-propiónanldot /“118 ®C-on olvadó fehér esilójd anyag· MSi 935 továbbá kevésbé poláros koapo* nonskónt /Rí^*»*^/lS,2S/*l-/oiklahwll-mtlM*2*hldj?asi-3* */aetil*anlno/*propl^r* ά *ffW*£ */3»3«diantil*S*mo*butllA MxldroolnpaaaaidpT^inidasol-ó-pyopionanldot óllitunk old·
11· pólda
120 ag /0*2 aillimól/ As/-B*/71S,2S/-l*/ciklolw3Cil* *mtiV-2-hidr«il*3*/mBtll*mlno/*propij7*aC ·£7β/·4 -/3·3-
anidot a 7· példában ianertotatt eljárással analóg nódon
Wterder butaxlkarbenilZ-Wtoroior butöxikarbonll/-L-hiesti· dinnel reagáltatunk· A vaakeldalegyot bepótoljuk óa a natadókot 20 ni 3,6 n dimános hidrogéo»klorldban ssobahdmérsákloten óvón ót állni hagyjuk· A reakoióolegyet bepótoljuk· a záradékot a 9· példában ismertetett eljárással analóg nódon kidre* fahéjsavkleriddal roagáltetjuk* A kopott nyersterméket 30 g .
kovooavgélon kronatogrefálJoB éo 14OtliO,l arányé aotilfo*klorld/notMel/«aaménia oleggyol «leéljük· A kapott nyorotar* mákot /77 mg/ motilén-klorié ée honán «lágyából krietályoaltjuk· Pohár «síiért anyag alakjában /$/«4k£71s,2$/-l-/ciklo* hoxll^tiV-2Mhláraxi*3-£7s/->/lmltaool-4-il/«>ahiéyooinnam<>· sald^-s-<ratil-propioBaiiiég7^0>U7“ -/3,3-dinotll~2-oxo-butiV«hidrocinnaB»sadj^-iiaidasol«4~proplonamidot kapunk· Qp«i 109 ®C. MSi 837 /K*.
ta, bAw» a 7« példában iomeytotott «Mártánál analóg módon £>8, /9 ff* /3-omino-tf«£7motil-eatfno/-e»tij7^1tl®^ilPropanol éo l-/terolor butazikarbonll/-*-/torcior butonikrthonll/*l> -hiostldln rombolójával, majd a Boc-védÓeooport lehasitteával fehér szilért anyag alakjáén tercier butil*£7s/~l«£*£78S,3s/~ -4-ciklahexll-3«£7sZ-2*/l-toroior but«zlfarmanido/-2-irtdazol-4-ii-propioxumid^*buiij7-karbaaQij7-2-irtdatoi*4-ii-otij7* -karbamátot £*8» 675 ÁM/*J te hab alakjában toroier butil-£7s/-l-£*£71st2s/-i-/olWLohexii-motil/-2-hidr«i-3-/motil«· *onino/»propy7*^teseM7^MÍ,B^*1>93Íaa4*1^a*9^M7*{sob<Bl^1lw^ rtai 537 fWf*J állítunk elé.
13· példa
A 11· példában iemortotott oljárteoal analóg módon toroier -hidraxi*3-/metii-«zino/-prepij7-kttrb«eoi]7*2-imidasQi-4-ii•otlXMahlm^t éo BooFhoMB roakoiójával toroier butil-£7«/· *^£*£728t3a/*3^7s/-2-£7d/* rf-/toroior butesiforaomldo/~ *MdrooinnaoMuüd^-3-imldatol-4-iWropieaomltaJM*,9ifclthoxlX* -2>4ii4raxi*byti<^Mmtil-karbaiaolj7-fonotij7*tarb8a|átot állítunk •ló, fehér szilért anyag, Μ» 832 /MWK/*·
14. péld·
A 11. példában ismertetett oljdrdssrt analóg módon te»* ele* botil^/a/*l*af^/28tjs/-4-GirttóMil*3*^7eA*eVl*t·»· öle* tatoKUoimmnUo/«4t*i^damlM*il*pmpionmay^*butiX^» -kartami]7^*^4aMl-4-ll-otlV*fcobaorftból a Boo-vódőeeoportat iohaaitjuk, a kapott terméket Boo«^he-OB*al reagéltetjuk de ily módon fehér sáliért anyag alakjében terelés butil^f7fl/•<é-£X7s/-l-£X71st2S/->£X7s/-l-£7d/-dS-/l*teroier butoxlforDumldo/^ldroainnmomldp7*2*lalŐasol-4-il<*etij7*v>o*lL» -karbaaoij7*l-/oil£lohoil««etll/*2-hldroxl«proplj7-karb«Mlj7* -2-inida3ol-4*il-oiy7,^^b®Mi£r*feDe*i27*l£eüPlMIJBá*e^ éllitunk •lő, Ms* 969 /JUH/*.
15. példa mg /0,08 millimól/ /y/->^718,28/-3-emino-l-/eiklohteil*metiV*a*i^rtei*py*pi]7*^ *£7Μ/·ά */3#>dimstil*éMa»· -bntil/-bldreoinnaammid^r*lmidaMl-4-prepienanld-hlárokleridot ée 1,5 g AO millimól/ ftftMvanhldrtdot 15 rt aestorttellben ssusaponddltinb és egy éjjelen Ót tlaasafolyató hUtÓ rtkalsmsdaa mellett forraljuk· A roakeióelegyet vákuumban saárssr» pároljak, a maradékot 10 g kovasavgélan kromatografáljuk és metilén-klorld, metanol és ammónia ologyévol oludljuk· 31 mg /s/-H-2f71S,2S/-l-/aiklohoxil-metll/*2*hidroxl-3-ftálimido-propij7* • <t*£“M· et-/3,3-dÍmotll-2-MO-butlV*bÍdroGian6mmaid^»irt* dasol-é-proplonamidot kapunk· MSi 684 /fc»B/*·
16. példa
A 4· példában ismertetett eljárással analóg sódon /s/-^A8,2BV*l^oiklohMilMtatiV*Midroal*>oitro««sorij7*<^· •2 .··. ·· ♦· · ·· ·. · · · · ·;
• ··♦ ·♦ ··· · _ · ·· ·· » , ··· ·♦ ·· ·*.
• 51 • ·»£*/8/~<£~/3«3-dlme tll-2-oxo-bu tll/-hidrooinnamamldp7<*3-toroler butoxikarbonil-ialdazol-4-propionamidból a Boo-védőosoportot metanolban kálium-karbonáttel lehasitjuk, majd a nyersterméket 50 g kovácsvgélen végzett kromatograféléssel és 200tl0il arányú matilón-klorld/mstanol/amnónia eleggyol végrehajtott eluálással tisztítjuk· A két epicnr /8/-N-/f71s,2S vagy -l-/ciklohexi l-metil/-2-hidroxl-3-nltro-propij7“^ -/*/R/-o6 -/3,3~dimetil-2-axo-butil/-hldrocinnamamido7*lra*áasol-4-propionaoidot éa /5/-1-2^713,2R vagy S/-l-/oiklahaxil-mstll/*2-hldroxl-3-nitro-propij7-oC η£7Η/-ά -/3,3-diaetil-2-oxo-butil/-hidrocinnmnamidg/'-imidazol-é-propionazildot kapjuk· Mindkét tormák habezerU, MS /mindkét oaetben/t 584 /M+H/*·
A kiindulási anyagként felhasznált /8/-N-£71S,2RS/-l-/oiklohajril-metil/-2-hidraxi-3-üitro-propij^F- oC-/7r/-oC · -/3,3-dímetil-2-oxo-butll/-hidroainnaeamid£7-3-teroior butoxikarbonil-iialdazol-4-propionaiaidot a kbvétkeséképpen dilitjuk elét
0,40 ml /7,5 millimól/ nltro-mstán és 5 ml tetrahidr»^ furán olegyéhaz 306,8 g 65 %-os olajos nátrium-hidríd-diezpersiót adunk és s reakoidelegyet egy órán át 50 °c-on állni hagyjuk· As elegyet -78 °C-ra hütjuk, aajd 383 ne /1*5 millimól/ 2-teroior butoxiksrboDllumino-3/S/-ciklohwil-propllaldehld éo 5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hassá· A hütóf érdit eltávolítjuk éa az elegyet 3 órán ét állni hagyjuk, majd jégre óntjük és 3x120 ml otil-eootáttal extraháljuk· A* etil-aoetátoa ex traktusokat 60 ml telített nátrium-klorid-ol* dattal mossuk, magnósium-osulfát felett csérltjuk és bepótoljuk» A nyersterméket /390 mg/ 35 g kevassvgólon kremategrafál· juk és toluol/otil-aootát eleggyol eluáljuk· Olaj alakjában
170 ng tercier butil-£/ls,2R3/-l-/ciklohoxil~c»ti27‘“3“bidroxl-3-nltro-propll-kerbamátot kapunk, MSs 317 /M*H/+·
A 7· példában ismertetett eljárásnál analóg módon tercier butil-£71S*2Bö/-l-/clklohexll-motij7-2-hÍdroxi-3-nltro-propil-karbamátból a Boc-védócsoportot dioxános hídregén-kloriddsl lehasitjuk, majd a közbenső termékként keletkező £/1S, 2Bó/-2-amino-l-/ci klohex il-met 1 l/-4-n 1 tro-bu t án-3-ol t l-/tercler bu tox iker bon 11/-$~^7r/-$£ -/3 »3-d lmot il-2-οχ o-but 11/ -hídrocinnamolj^-L-hlaztidlnnel reagáltatva /8/-15-^713,2R8/-l-/ciklohexíl~c»til/-2-hídraxl-3-nltro-propl27cí -£*/S/-^ -/3,3-dioet il-2-oxo-butij^-iUdroGinnamaaúd©/-3-terclor butozilcarbonil-imidasol-4—propionamidot állítunk elő, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk·
A tercier butil-£7s/-et-£T7s/-l-^£7lb.2S/-3-2rZ/sAl-£/s/-aC -/l-tercler butoxiforaaBido/-hidrocinnaaamido7-2-imídazol-4-il-otii7'^»^il-tarbaBOÍ]7-l-/oii£Íöbexll-os t il/-2*4Udr«ni i-pr QpijT-karbenoij^A^^őazQl-é-ll-e 11J7-Icarbamoij^**^*1!?*^**bonét sterilreazürt vizes oldatát nelegltés közben fenol konzerválásáért tartalmazó steril zeelatin-oldattal aszeptikus körülmények között olyan arányban elegyítjük, hogy 1,0 ml oldat összetétele az alábbi legyem * ··» Λ Λ • · ·. - * * ♦ te»oi«r butoalfomaldo/· •hldrooinnaaaaidj^*2»iBidasol*é*il*oti^*«etll· •lmrbaBoij7«l*Aiklohnil«eMitil/*SMiidrBxi^pro· piJ^-karbaml^-t-iBldaMl-^ll-oty^*91*^1^ •fOMtlj^-karbanát
Zselatin fonal
Dosstlllált vlsaol feltöltve
A kapott kotorékot asseptikuo körülaények kösött
1,0 Π-re töltjük fel· ag teroisr 1»Η1-£7«/·<**^^/«/·1^£718*28/·3· •íT^hC^·'* •/l-teroler butoxlforBasiáo/-hidrsoinnaa· anld^-2MMida«al<^il-ati^*«etll*karbanol^r*Woiklohexll* •aBtiM^hidraxi-propiXr-karbanaijT^íB^dasol-é-ll-otlXr* *karbaMi]7^m447el^^MK44ot 20 ag aannit 1 al tlasel ké* pesett oldatéban oldunk· ab oldatot sterilre ssUrjük, aajd aaaoptilmo körülaények kösött 2 el«<i ampullákba töltjük· mélyhűtőének votjiűt alá éo lieflllsdljuk· A liefilladtumet folhaaanáléa elétt 1 dl doaatlllált Habon vagy 1 al fiatalé·
vagy intravéadau alkalmamk· A kéaaltafogt kott&fald foom* kendoaé ampullákba la tölthetjük·
19· oélda
3,5 mg Myglyol ölt éa 0,08 g bonsil-alkohol «legyében
500 ag finoera Őrölt /5»O jwj teroior butÍl*£7s/*<£«£^/8/· : ........ ··
- 54 •l<^f71St2é/*3^£y V»l^/8/· rf*^/l*tayoie» but»ifo»Mdlde/ «hidrooinnanaiOdj^-S-inidasol-é-il-otijT^^il-kaTbanoljT*1* -OtelohexiX-mtiV-£^4T«xl^Vopl^-korbMtelj7^1**4o*oX-4* «il«oty7*k,B*blMy^^em*^ *«W«é&ak· A osunyonsiét aáagolÓMoloppel ellátott tartáséba téltjlttu A tartányba a eaolepon karoMtül aromáé alatt 5»0 β 12*t töltünk, a Treont ο WglyoMonsilftlkohol olegyben rásogatásMl oldjuk· A epray*tartány kb· 100 egyMtri éáalst tartalmas·
20. példa a 17*19* példákban ioaertotett eljártat árnál a véltes* tatással vágassuk el* hogy hatóanyagként egy alábbi /1/ áltálé» nos képletű vogylQetot alkalnaaunki /a/«M*£71892S/*l*/oiklehsxil*Mtil/*2*hldrexl*3«/2*OXO*pipori* dine/*propi^*oc «/£7&/·<£ */3t>dlnetil-2*oxo*batil/*&idro· oinnaMaldg7*imidasol*4*proplonamid | /S/-»-£71St23/-WoiklohMil-mtlV->£7a/-»/-£71/-eí */>»> -dlmetil*2*MO*buill/-hidreoinn«Mald^r*M*laepyopil*lnidasol* *4*proplonamM<^*2*hldrMl«propij7*<£ «/3,3*dinetil*2* •oxo-but 1 l/*hUroolimamsnUp7*lBldasol*4^Topionenid | /8/-2U^/lst28/-l-/aiklehMil-ontiV*2-hidrMÍ*3*3fX7a/*l* •£7s/· -73.3*dimstil*2*oxo-buU V*tóidreoinnamamUd^*a-imlda· Ml*4*il«oti^«mtil*ani^*paopy7»té «^72/» -/3,3*4imatil· -2-oxo-buti l/*hláreoiDnamaaidj^-imidasol-4-propionamid | /s/-»-£71st2S/-l-/oiklehsxil-<Mitil/-2-hldr<ai*>>£78/-3-/inidaMl-4*lV^«hirooinnamamUo-S*Mtil-propleneaidg79*091'í7* */ *jJ7k/*«c */3,>dinetil*2*exo-butil/-hidrtteinna«anié^r*iei4·· ssl*4«propienaMid| tercier butll-^T/^· °^£YV2s»3s/->£78/-2-£7s/-</-/i-toy· cier betMiferassildo/—hldrooiiniamaBBld4^*3*iikLdasol*4*il*pro* • 55 · *<«mUj7****fe**£* ** /s/-s-£71s,2s/-i-/clkloh«il-e»til/-2-hidr(»i-XI<liB14o*pwtJ7*eCr^7^*^^»3*óllie|il*2*®Kö^>u*ii/*4ltáJp®eilH9a®· amlá^*inldaml<»4-p*opioiMmld · *
1« Eljáróé /1/ általános képletű esinosav-anársaséicok /mely képletben
R1 jelentése hidrcgónatss vagy Betűcsoport ι
R2 jelentése etil-, propil-, laopropll- iaidasöl-a-ll-, inidasol-4-il-, plrasol-3*ll-t tiaeel-4-il-, tlon-2-ΙΙ-, butiletexlkarbenll-· teroier^karbonll-aetil-» bensiloxikarbonil-sotll- w tercier ' butoxlceoportι
1P jelentés· ircbutll*, ciklohexH-aotil- vagy bensilcsoperti
R4 jelentéee nitro- vagy aslnoceoport vagy -I/R5//R6/ általános képlete esopert éa
A jelentése valamit /a/ vagy /b/ általános képletű csoporti H5 jelentése alkil··, alkaxi-elkll- vagy adott esetben helyettesített fenil-, fenll-elkil- vagy fonllssulfonil-alkil-GSoport ée
3? jelentése alkil-, alkoai-alkil-· adott esetben helyettesített fenil-, fenil-alkil* vagy fenllssulfenil-slkil-cse* pert, elkanoil-, alkcxikarbonil-· aralkaxikarbull-oeoport, adott eeetben helyettesített benslnidasolinil-ceopart vagy valamly adott esetben aollesett asinoaav vagy adott esetben aoiieMtt dipeptid sosodókai w
R5 ée 3? a ososssédos nitrcgénatoonal együtt, ssslyhes kapóétlódnak, 5- vagy 6-tagú laktdsot vagy 5* vagy 6-tagd isidet g képesnek ássál a feltétellel, hogy anonnyibon R jelentése alkaneil-· alksxikarbanll- vagy araltoxikarboniloscport, vagy A non képviselhet /b/ általános képletű osoportoti a asaggatott vonal további hűtést jelent|
R? jelentése fenil-, helyettesített fenil·, bensil· vagy naftilcaoport ée * 57 ·
R® jelenté·· hidregénaten. alk<alkarbonil-alkll*, alkilknrbsnU«alkil'»t ölkleslkilkarbenil-alkll-> heterseiklo-alkllkartaill-alkll-, arllkarbOBll-alkil-, eolnekarbenll-alkil-, helyettesített aminokarbonll-alkll-» snine-alkil* karbonil-olkll-, helyettesített teüne-alkilkei>b<mil-elkil-t aoine-alkllsaulfenil-alkll-, helyettesített enlne-alkll* -saulfonll-alkll-, Mkmiksrbenil-hldrexl-alkll-, alkilkarbenll-hidrexl-elkil-, oliaoslkilkarbonil-hidroKl-alkilhe ter 0 C ikio-alkllkarbenil-hidroxl-alkll-, arilkarbonll-hldroxl-elkil-, aainokarbötíil-hidresl-alkil-, .helyettesített aalnokarbonll-Oiidrexi-filkil-, dialkesi-foszfarexi-elkíl-. difonilexi-íes»f®r«Mi-slkil-t aralkil-. allUKikav» benil-anlno-, arslkozikarbonll-anine-, alkiltle-alkil-» alkllssulfinll-elkll-, alkilssulfanll-alkil-· aril-tls*
-alkil-, arllssulflnll-alkll-* arllssulfonll-alkll-, sralkil-tie-elkll·* arslkil-asulf inll-elkil** vagy arslkilssulfenil-alkil-oseperti «sasi a feltétellel, hegy snennyl* ben R7 jelentéee feni!-, benall- vagy gi-naftll-oeepert, úgy R® alkcaKlkarbonll-anine- vagy aralkeaiikarbenll-enin·-essparttél éltévé jelentésiig jelentés· valanely adett esetben S- és/vagy «/-astilesstt feniUglisis* oiklobexll-glloln, feniUalanl», elklehsoill-alanin, 4-fluor-fenll-alMln, 4-klór-fenil-alanin, tlresin, O-eetil-tlrssin, oC-naftll-elanln vagy honefenil-alanin kétértékű Z-hes kapssslééé R-temlnállss ée jelentése hldregénaten vagy aeilesepsrt/ optikailag tiszta diaaatereoatrjei, diaaztereosier-keverékei, diasatereoner raosnétjal ée dlasatereeaer raoeiaátjq^nak heve* és gyógyászatilag alkalmas sóik réksi elealUtaeáM, ássál Jsllsttssv·, hagy a/ valamely /XX/ általános Mplottt vegyűletet /mely képletben B1, Ba, P és B* jelentése a fent megadott/ en /·/ vagy A/ általános képletű csoport /mely képletekben B^, B®, ϊ, Z ás a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ leadáséra képes acllezőessrsol roagáltatunki vagy b/ valamely /133J általános kőplotű vegyűletet /moly képletben B^ és B* jelentése a fent megadott/ valamely /XT/ általános képletű vogyUlattel /hely képletben B1, B® és A jelentése a font megadott/ vagy aktivált ssánmzékával megéltetnnk| vagy o/ egy z helyén hidrogénatomot tartalmasé /1/ általános képletű vegyűletet /ahol a többi ssiPbólnm jelentése a fant megadott/ egy adott esetben acilozett «^nosawal vagy adott esetben aoilesott dipeptlddel roagáltetenki vagy d/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A szabad amlnoosepertet tartalmas és/vagy B* jelentése mlnoosoport és/vagy B2 jelentése imldasol-2-il-, lmldeaol-4-il- vagy plrazol-3-ll-ceoport, a megfelelő olyan /1/ általános képletű vegyűlstből, amelyben a védett B-vőtett aninoosoportot tartalmas ds/vsgy egy elyan as /1/ áltelámos képletnek megfelelő vegyületből, amelyben B* jelentőse B-vddott aminoosopert és/vagy B® jelentése B-vŐdott imidasol-2-il-, imidasol-4-il- w pirasol-3-csoport, az lí-vődécsoportot vagy -csoportokat lehasitjuki vagy e/ B* helydn 5* vagy 6-tagú Imidet tartalmasé /1/ általános kdpletü vegyületek előállítása esette, a megfelelő, B* helyén amineceeportot tartalmasé /1/ általános képletű vegyülő tat egy kdtbázlsú sav anhidrldjévol xeegáltatjiiki vagy
- 59 f/ helyén alkil-, alkazi-elkil- vagy adott esetben helyettesített fsnil-, fonil-alkil- vagy fenilszulíonil-alkll-csoportot áa helyén alkil-, alkoKi-alkil*, adott esetben helyettesített fenil-, ísnll-alkil- vagy fenilszulfonil-alkil-csoportot vagy alkanoil-, alksxikarbonil-, arelkoxikarbonilosoportot vagy valamely adott esetben acilezett aminosav vagy adott esetben acHozott dipeptid maradékát tartalmasé /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy as /1/ általános képletben megfelelő olyan vegyületet amelyben R6 jelentése hidrogénatom és R^ jelentése alkil-, alkoxi-elkil- vagy adott esetben helyettesített fenti-, fenil-elkil- vegy fentisaulfonil-alkil-cooport, as R csoport leadására képes aoilesőszerrel reagáltatunk! vagy g/ kívánt esetben diasztereomer racemátok keverékét a diasztereomer raoomátokra vagy optikailag tiszta diasztereo* «erekre szétválasztjuk! és/vagy h/ kívánt esetben egy diasztereomer keveréket as optikailag tiszta diasztereomorekro szétválasztunk» és/vagy
Claims (20)
1/ kívánt esetben egy kapott /1/ általános képletű vegyületet gyégyáesatilag alkalmas sóvá alakítunk·
2· áz 1· igénypont szerinti eljárás Rl helyén hidrogénatomot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk»
3· As 1· vagy 2« igénypont szerinti eljárás R2 helyén imidazol-2-il*· imideBol-4-il- vagy tiasol-d-il-oooportot - előnyösen imidazoW-il-osoportot - tartalmazd /1/ általános képletű vegyületek előállítására, aszal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· ··
4« Az 1*3, igénypontok bármelyike ssorintl eljárás B^ helyén clklobexil*oetil*GSoportot tartalmazó /X/ általános kép· lotü vegyületek előállítására· azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
5· Az 1*4· igénypontok bármelyike szerinti eljárás 1* helyén *M/R^//r^/ csoportot tartalmazó !U általános képletű «
vegyületek előállítására, azzal jellemezve· hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
6« Az 5, igénypont szerinti eljárás helyén alkilcoo* portot, előnyösen motilcsoportot óe helyén adott esetben aoilezett aminosav vagy adott esetben acilesett dipeptid mara· dókát * előnyösen hisztidin vagy foníl-elsnln acilezott maré* dókát vágj hisztidinből és fenll-alaninből képezett dipeptid aoilezott maradékát vagy helyén 5* vagy 6-tagú laktáaot tartalmazó /1/ általános kópletU vegyületek előállítására, aszal jellemezve· hogy a ssgfololő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
7· az 1*6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás A helyén /a/ általános kópletU csoportot tartalmazó /1/ általános kópletU vegyületek előállítására· azzal jelleme»· v o, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
8· Az 1*7· igénypontok bármely lka szerinti eljárás helyén adott esetben helyettesített fenlloeoportot · előnyösen fenilesoportot · tartalmazó /1/ általános kópletU vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfő* lelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
9· Az 1*8· igénypontok bármelyike szerinti eljárás Bs helyén alkllkarbonil-alkll·, aoína-alkilkarbonil-alkil-, helyettesített amino*alkilkaibonil«alkil·· amino-alkilezulfonll*
- 61 •alkil*, helyotteeitott aalno^ilkilowlfonll-mlkil· vagy elkilosulfenil-alkil-ceoportot * előnyösen alkllkarbonll•alkil* vagy elkilosulfonll-elkll-oooportot· kttlőnSoon előnyösen 1*4 osdnatonos alkilkarbonll-mtll* vegy 1-4 osénatomo elkileaulfonll*mtil*ooopoptot tartalmad /1/ általános kép* lettt vegyületek olődllltdedra· e a a e 1 jelien esve· kegy a mgfelelő kiindulási anyagokat alkalmasak·
10· Aa 1-6· igénypontok bávnolylta eaorlntl eljárás A helyén /b/ általános képlottt csoportot · ahol X jelentése fenil-alanin Mos kapcsolódd kdtértéktt naradékdnek P-végcaoportjdt jelenti · tartalmad /V dltaldnoe képlottt vegyületek előállításává· sasai jolloaesvo· hogy a mg* felold klindnltai anyagokat alkalmasuk·
11« A és 10· igénypontok báymlylko eaorlntl el* járás Z helyén B**0»00» csoportot /ahal b· jelentése adott esetben helyettesített telített legfeljebb 10 esénatams all* ide Ménhldrogémnaradék vagy adott esetben helyettesített legfeljebb 18 aaéaatoma hetaroaroeds esénhldrogén-earadók· előnyősön telített legfeljebb 6 esónatamo alifás mtahidro* gdnmeraddk vagy legfeljebb 10 esénetame hetaroaroads aeradék/ tartalmad /1/ általános képletű vegyttlotak előállítására· aaaal jolloaesvo· hegy a mgfolelő kiindulási anyagokat alkalmasuk·
12· as 1*9· igénypontok bdvmlyiko eaerlnti eljárás B* helyén hidrogénetomti B2 helyén laldasol*4*ll*ooopertot| B3 h»l»«n elklttaetl·—til—pert·», «* h»l»ín ·Λη?ΙΙΐΐΊ ·— *•**•*1 >9 * hvlffa MaetMia vaar fenil-alanin aoilasott aamdékdt vagy hiaatldinből éo tömi* •elanlnból képoaott dipeptid soilesett aaradékdti B7 helyén
62 · fenlloeepertet te Βδ helyén 1*4 MtetMN alkil*karbonll* -metil-esopertet tartalmasé /1/ áltelte·· képlete vegyületek •leállítására· tini jelle «esve· hegy a megfe* lelő kiindulási anyagokat alkalmasuk·
13« te 1· igénypont smrinti eljárás /s/*s^f7is,2s/* *l*/olklohasil-mtil/*2-hidroxi*3*/2*oxe*plperidino/*propij7M • ^Ι/*<^*/3» 3-dimtil*2*Mia-butll/*hidrooinnaeiamidj^7*imi· dmel*4*prepiommid elddllitdsdrs· ássál jelleme»* ve* hagy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmmsuk·
14· tel· igénypont marist! eljárás /s/*S*£718,28/· *l«/eiklehmil*mti l/*3*£7s/* eC-f/SZ-cí -/3.3*dimtil*2-mo*butil/-hidrooinnma»ldj7,*B*isopropll*iaidmol*4*propionemidj7* *2*hidroxi*propij7* rf «£*ZR/* rf«/3»3*dlmt ll*2«oxo*butll/*hidre* oinnmnmld^*initeml«4*9repiommid «leállítására· ássál jellemesve· tel a megfeleld kiindulási anyagokat al* kalamsuk·
15· te 1· igteypent smrinti eljárd· /a/*9«£71s»24/· *1*/β1»1·1ιθ11^ην^^ι14Μ1*3«£*£78/^1«^72/*<<*/3·3*αΐ« mtil-2*oxo-butil/^idreainsMNMHnld£7-2-ialdasol*4*il*ety7* *mtil«smi^*propl£t*rf -£*/B/*rf «/3»3*dlmtil*a*me*butil/* *hUrealnnamamid^*lmidasol«4*propionamld elddlUtdedra» ássál jellemesve· hagy a mgfeleld kiindulási •nymukat alkalmmsuk·
16· te 1· igénypont smrinti eljárás /8/-8-4^718,28/«Waiklohttil*mtiV*2«hidrrai*3*/'7s/*3*/imldasol-4*il/*2* -dUdrooiimansnido-S-mtil-propionaiBid^r-propi^*^ «£7&/«c£ * */3v3*dlmtil*2*ese«tetiVMkidrocinmmastej^*imltesolR4*pre* piemmid elédllitásdra· ássál jellemesve, tel a mgfsíeld kiindulási sny «estet alkalasssuk·
63
17» As 1» igénypont Mértnél eljárt· tercier butit* -£7s/-rf -^£79/·1·£*£7ι®»32/·3^£7«/-1^«/*^ *A**rtreter buta^for«aaida/-hidrooinnMMaidg7-2-lmldaMl-4-il-etlj7* -mttl-lmrrtMi^-l<»/eiiae]MHtl«mtlV«áMilárai^^ bamA17-a-irtrtMlM-tl-etlj7«toK^ előállítására, · ι ι · 1 jellemet* ·, hegy a Mgfeleié kiindulási anyagikat alkalaassuk·
18* As 1« igénypont csertőti eljárt· teret·· butit-£7s/-v£ *£“£728t3s/->£7s/-2-£78/-á -/1-torcior hűtésifojrMttido/<4ddroctniuHMMd.dg7-3*ieidasol-4-ll*proptommidg7>-4-oiiaohextl-2-hidrCTi-butiJ^-mttl-ICMbMOÍj7^*M*1j7*ic**'* barnát előállítására« acsal jellemet*·» hegy • megfelelő kiindulási anyagokat alkalmasauk,
19, as 1» igénypont sssrtntt eljárás /a/-e^J718,2g/* -l-/ciklehexilMMtil/«2*kidr«xi*3-ftálialdo*propij7*cC *£* -eí-/3,3-dimotll-2-Me-butlV*hidrecinnaaMdág7-imláaael-4«proplonsmtd előállttásárs, ássál jelleme·*·, hogy · megfelelő kiindulási «üregeket alkalmassuk·
2O< Blj árts gyégyásMti kdMltmáayek - különösen aegaavémyomás ée aatvelágtelemaág keaoléaére vagy megelőaéeáre alkalma· győgyásaati kéealtméaysk - előállítáeár·, · a a a 1 jellem··* ·, hegy valamely· as 1» igdaypent «sertett eljárt···! aléáUitatt /X/ általánsa képletű vagyülst etikailag tiaata diaMteroomorjét, diasatereomor koverőkét, diaecteremr yeoeaátjdt vagy diasstereomer rmeemdtjai keverékét vagy egy fenti vegyület gydgyíeaatllag alkalma· rtját galenikus formára hessuk·
21« Aa 1» igénypontban meghatárosott /X/ általáé·· kápletü vegyületek optikailag tiaata díaastereemerjei· dia• 64 sstereemar-keverétaeí» diasztereomer raoomátjai és diasztareoMiy récémétjai keverékei vagy · vegyületek gyógyássatilsg alkalmas sói felhasználta msgasvdrnyemáe és/vagy saívelégtolensée ke* aelésére vagy megélésénél* alkalnui gyógy ászát i készítmények előállítására· á bejelentő helyett a meghatalmazotti
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH111889 | 1989-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901802D0 HU901802D0 (en) | 1990-07-28 |
| HUT53662A true HUT53662A (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=4202913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901802A HUT53662A (en) | 1989-03-28 | 1990-03-23 | Process for producing amino acid derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278148A (hu) |
| EP (1) | EP0389898A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02289540A (hu) |
| KR (1) | KR900014424A (hu) |
| AU (1) | AU634526B2 (hu) |
| CA (1) | CA2012306A1 (hu) |
| FI (1) | FI901490A0 (hu) |
| HU (1) | HUT53662A (hu) |
| IL (1) | IL93845A0 (hu) |
| MC (1) | MC2106A1 (hu) |
| NO (1) | NO901399L (hu) |
| NZ (1) | NZ233020A (hu) |
| PT (1) | PT93573A (hu) |
| YU (1) | YU58190A (hu) |
| ZA (1) | ZA902185B (hu) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0391180A3 (de) * | 1989-04-04 | 1991-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung |
| US5098924A (en) * | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
| US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
| US6344213B1 (en) * | 1996-03-29 | 2002-02-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6099856A (en) | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US5482947A (en) | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
| US5614522A (en) * | 1990-11-19 | 1997-03-25 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5583238A (en) * | 1990-11-19 | 1996-12-10 | G. D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| ATE196759T1 (de) * | 1990-11-19 | 2000-10-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5475027A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5510378A (en) * | 1990-11-19 | 1996-04-23 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5648511A (en) * | 1990-11-19 | 1997-07-15 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP0641325B1 (en) | 1992-05-21 | 2001-03-07 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US6022994A (en) * | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| KR100296463B1 (ko) | 1992-08-25 | 2001-10-24 | 죤 에이치. 뷰센 | 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한히드록시에틸아미노술폰아미드 |
| US5968942A (en) | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6743929B1 (en) | 1992-08-25 | 2004-06-01 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6046190A (en) * | 1992-08-25 | 2000-04-04 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5760076A (en) * | 1992-08-25 | 1998-06-02 | G.D Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| AU669223B2 (en) * | 1992-08-25 | 1996-05-30 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| ATE154800T1 (de) * | 1992-08-25 | 1997-07-15 | Searle & Co | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren |
| US5830897A (en) * | 1992-08-27 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| DK0810208T3 (da) * | 1992-10-30 | 2002-03-18 | Monsanto Co | N-substituerede hydroxyethylamino sulfaminsyrederivater til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
| US5578606A (en) | 1992-10-30 | 1996-11-26 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6337398B1 (en) | 1992-10-30 | 2002-01-08 | G.D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5756498A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| AU5665194A (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-24 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors |
| US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US5514801A (en) | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| US5958457A (en) | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5709861A (en) | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US20010003001A1 (en) * | 1993-04-22 | 2001-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EP1077070A3 (en) | 1993-04-22 | 2001-05-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions |
| US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6461643B2 (en) * | 1993-04-22 | 2002-10-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5750648A (en) * | 1993-08-20 | 1998-05-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| US5602119A (en) * | 1993-10-29 | 1997-02-11 | Vazquez; Michael L. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
| HU216747B (hu) * | 1994-05-04 | 1999-08-30 | Novartis Ag. | Fungicid N-szulfonil- és N-szulfinil-aminosav-amidok, ezek előállítása és alkalmazása, valamint ezeket tartalmazó fungicid készítmények |
| US5475138A (en) * | 1994-07-07 | 1995-12-12 | Pharm-Eco Laboratories Incorporated | Method preparing amino acid-derived diaminopropanols |
| EP1059285A3 (en) * | 1994-07-07 | 2001-10-31 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Process for the preparation of 1,3-diamino-2-propanol and 1,3-diamino-2-propanone derivatives |
| DE69520947T2 (de) * | 1994-07-07 | 2002-03-28 | Pharmeco Laboratories, Inc. | Diarinopropanole abgeleitet von aminosäuren |
| ES2303337T3 (es) * | 1995-01-20 | 2008-08-01 | G.D. Searle Llc | Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida. |
| US5831117A (en) | 1995-01-20 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates |
| US6140505A (en) | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
| US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6150556A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6169085B1 (en) | 1995-03-10 | 2001-01-02 | G. D. Searle & Company | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| ATE229033T1 (de) | 1995-03-10 | 2002-12-15 | Searle & Co | Heterocyclocarbonyl-aminosäure-hydroxyethylamin - sulfonamid inhibitoren retroviraler proteasen |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5985870A (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5776971A (en) * | 1995-03-10 | 1998-07-07 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6143788A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-07 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5705500A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US7339078B2 (en) | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6407134B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-06-18 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5989539A (en) | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| BR9604880A (pt) | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
| US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6090958A (en) | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5820881A (en) | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| US6051258A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
| US5667806A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
| US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
| US6063963A (en) * | 1995-07-05 | 2000-05-16 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid-derived diaminopropanols |
| GB2320248B (en) | 1995-09-11 | 1999-04-14 | Emisphere Tech Inc | Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones |
| EP0861249A1 (en) * | 1995-11-15 | 1998-09-02 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| KR100490807B1 (ko) * | 1995-11-28 | 2005-10-14 | 세파론, 인코포레이티드 | 시스테인및세린프로테아제의d-아미노산함유억제제 |
| US5922883A (en) * | 1996-04-03 | 1999-07-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EP0935464A1 (en) * | 1996-04-03 | 1999-08-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EP0904065A4 (en) | 1996-06-14 | 2000-06-14 | Emisphere Tech Inc | MICRO-ENCLOSED FRAGRANCES AND PRODUCTION METHOD |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5804688A (en) | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6060513A (en) | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6358504B1 (en) * | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5939381A (en) | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5879681A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5863944A (en) | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| US6538006B1 (en) | 1998-07-08 | 2003-03-25 | Pharmacia Corporation | Retroviral protease inhibitors |
| CA2361716C (en) | 1999-02-05 | 2009-04-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides |
| EA019420B1 (ru) | 2004-12-20 | 2014-03-31 | Дженентех, Инк. | Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза) |
| NZ580226A (en) * | 2007-04-30 | 2012-11-30 | Genentech Inc | Dimer compounds as inhibitors of iap |
| AU2009250295B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-05-01 | Genesis Technologies Limited | Selective caspase inhibitors and uses thereof |
| CN102171209A (zh) * | 2008-08-02 | 2011-08-31 | 健泰科生物技术公司 | Iap抑制剂 |
| US9045524B2 (en) * | 2009-05-21 | 2015-06-02 | Novagenesis Foundation | Selective caspase inhibitors and uses thereof |
| DK2697246T3 (en) | 2011-04-15 | 2018-05-28 | Genesis Tech Limited | SELECTIVE CYSTEIN PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8322414D0 (en) * | 1983-08-19 | 1983-09-21 | Szelke M | Renin inhibitors |
| US4613676A (en) * | 1983-11-23 | 1986-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| US4826958A (en) * | 1984-12-14 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US4837204A (en) * | 1985-01-23 | 1989-06-06 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols |
| US4845079A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
| US4725583A (en) * | 1985-01-23 | 1988-02-16 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidylaminoalcohols |
| US4826815A (en) * | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| EP0206807A3 (en) * | 1985-06-28 | 1988-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
| CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| US4749781A (en) * | 1985-11-12 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| JPS63503380A (ja) * | 1986-01-16 | 1988-12-08 | アボット・ラボラトリーズ | ペプチド類似体 |
| US4857507A (en) * | 1986-04-11 | 1989-08-15 | Abbott Laboratories | Angiotensinogen analogs |
| US4885292A (en) * | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
| FI89058C (fi) * | 1987-02-27 | 1993-08-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat |
-
1990
- 1990-03-15 CA CA002012306A patent/CA2012306A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-17 EP EP19900105051 patent/EP0389898A3/de not_active Withdrawn
- 1990-03-21 ZA ZA902185A patent/ZA902185B/xx unknown
- 1990-03-21 NZ NZ233020A patent/NZ233020A/en unknown
- 1990-03-22 IL IL93845A patent/IL93845A0/xx unknown
- 1990-03-23 HU HU901802A patent/HUT53662A/hu unknown
- 1990-03-23 AU AU52188/90A patent/AU634526B2/en not_active Ceased
- 1990-03-26 YU YU00581/90A patent/YU58190A/xx unknown
- 1990-03-26 FI FI901490A patent/FI901490A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-03-26 MC MC902121A patent/MC2106A1/xx unknown
- 1990-03-27 PT PT93573A patent/PT93573A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-27 US US07/499,852 patent/US5278148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-27 KR KR1019900004090A patent/KR900014424A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-27 NO NO90901399A patent/NO901399L/no unknown
- 1990-03-27 JP JP2075797A patent/JPH02289540A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0389898A3 (de) | 1991-05-08 |
| ZA902185B (en) | 1990-12-28 |
| AU634526B2 (en) | 1993-02-25 |
| JPH02289540A (ja) | 1990-11-29 |
| IL93845A0 (en) | 1990-12-23 |
| AU5218890A (en) | 1990-10-04 |
| PT93573A (pt) | 1990-11-07 |
| KR900014424A (ko) | 1990-10-06 |
| YU58190A (en) | 1992-05-28 |
| EP0389898A2 (de) | 1990-10-03 |
| CA2012306A1 (en) | 1990-09-28 |
| MC2106A1 (fr) | 1991-03-11 |
| NO901399L (no) | 1990-10-01 |
| NZ233020A (en) | 1992-10-28 |
| HU901802D0 (en) | 1990-07-28 |
| FI901490A0 (fi) | 1990-03-26 |
| US5278148A (en) | 1994-01-11 |
| NO901399D0 (no) | 1990-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT53662A (en) | Process for producing amino acid derivatives | |
| US7388019B2 (en) | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
| AU704955B2 (en) | Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| CA2853703C (en) | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and uses thereof | |
| AU2004295032B2 (en) | Amine derivatives | |
| AU754184B2 (en) | Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors | |
| HUT56582A (en) | Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CA3024706A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of ptpn11 | |
| US5563150A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| US8158792B2 (en) | Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors | |
| US20090035306A1 (en) | Quinazolinone modulators of tgr5 | |
| JP2003531199A (ja) | アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| JP2002517445A (ja) | ｃＧＭＰホスホジエステラーゼのキナゾリノン抑制剤 | |
| TW200538096A (en) | Inhibitors of dipeptidylpeptidase Ⅳ | |
| WO1999028320A1 (fr) | Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives | |
| HUT53067A (en) | Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| JP2004535411A (ja) | マトリックスメタロプロテナーゼ及び／またはＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物 | |
| JPH11501668A (ja) | 療法に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 | |
| JP2000515168A (ja) | スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| US6369057B1 (en) | Quinoxalines, processes for their preparation and their use | |
| EP0416740A2 (en) | Novel compounds with renin-inhibiting activity | |
| WO2009133314A1 (fr) | DERVIVES DE 1,3-DIHYDRO-2H-PYRROLO(3,2-b) PYRIDIN-2-ONE, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE | |
| JP5205266B2 (ja) | 細胞遊走調節化合物 | |
| JPH01250345A (ja) | 非ペプチド性レニン阻害剤 | |
| EP1062215A1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |