JP2000515168A

JP2000515168A - スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤

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Publication number: JP2000515168A
Application number: JP10511717A
Authority: JP
Inventors: ワン，チォ．; アルムステッド，ニール，グレゴリー．; ブラッドレー，リンマ，サンドラー．; ネイチャス，マイケル，ジョージ．; デ，ビィスワナス．; ピクル，スタニスロウ．; タイウォ，イエツンデ，オラビシ．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-11-14
Anticipated expiration: 2017-08-22
Also published as: HK1021184A1; CN1228779A; IL128667A0; PE107798A1; ZA977699B; HUP9904694A3; DE69730033D1; IL128667A; SK25599A3; ES2225983T3; NZ334257A; HUP9904694A2; WO1998008850A1; TR199900429T2; AR009358A1; CZ63799A3; CA2264044A1; JP2004002470A; PT927183E; EP0927183A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用な、請求の範囲に記載の式(Ｉ)の化合物またはその光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、または生物分解可能なアミド、エステルあるいはイミドを提供する。医薬品組成物、およびこれらの化合物またはこれらの化合物を含有する医薬品組成物を使用する、メタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患、障害および状態の治療法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤技術分野本発明は、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患、障害および状態の治療に有用な化合物に関する。背景多数の構造的に関連するメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、構造タンパク質を分解する作用を有する。これらのメタロプロテアーゼは、細胞間マトリックスに作用することが多く、従って、それらは組織の分解またはリモデリングに関与している。このようなタンパク質はメタロプロテアーゼまたはＭＰと呼ばれている。ＭＰは配列相同性によりいくつかの系列に分類される。公知のいくつかのＭＰの系列、同様にそれらの例は当業界で開示されている。これらのＭＰには、マトリックス−メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、亜鉛メタロプロテアーゼ、多数の膜結合メタロプロテアーゼ、ＴＮＦ変換酵素、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、ＡＤＡＭ（Wolfsberg他、131 J ．Cell Bio. 275- 78 1995年10月を参照されたい）を含めたディスインテグリンおよびエンケファリナーゼが含まれる。ＭＰの例として、ヒト皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグレカンス（aggrec anse）およびゼラチナーゼおよびヒトストメリシン（stromelysin）が挙げられる。コラゲナーゼ、ストメリシン、アグレカンスおよび関連の酵素は多くの疾患症状の治療に重要であると考えられている。ＭＰ阻害剤の潜在的な治療適応症が文献で論じられてきた。例えば、米国特許第5,506,242号（Ciba Geigy社）；米国特許第5,403,952号（Merck社）；PCT国際公開WO 96/06074（British Bio Tech社）;PCT国際公開WO 96/00214（Ciba Geigy ）； WO 95/35275(British Bio Tech社）;WO95/35276(British Bio Tech社);WO 95/33 731（Hoffman-La Roche）；WO 95/33709（Hoffman-La Roche）；WO95/32944（Br itish Bio Tech社）；WO 95/26989（Merck）；WO 9529892（DuPont Merck）；WO 95/24921（Inst．Opthalmology）；WO 95/23790（Smith Kline Beecham）；WO 95/22966（Sanofi Winthrop）；WO 95/19965（Glycomed）；WO 95/9956（Britis h Blo Tech社）；WO 95/19957（British Bio Tech社）；WO 95/19961（British Bio Tech社）；WO 95/13289（Chiroscience社）；WO 95/12603（Syntex）；WO 9 5/09633（フロリダ州立大学）；WO 95/09620（フロリダ州立大学）；WO 95/0403 3（Celltech）；WO 94/25434（Celltech）；WO 94/25435（Celltech）；WO 93/1 4112（Merck）；WO 94/0019（Glaxo）；WO 93/21942（British Bio Tech社）；W O 92/22523（Res．Corp．Tech.社）；WO 94/10990（British Bio Tech社）；WO 93/09090（Yamanouchi）ならびに英国特許GB 2282598（Merck）およびGB 226893 4（British Bio Tech社）；欧州特許出願公告EP 95/684240（Hoffman-La Roche ）；EP 574758(Hoffman-LaRoche);EP 575844(Hoffman-LaRoche);日本国特開平08 -053403(Fujusowa Pharma．社)、日本国特開平07-304770（Kanebo社）、ならびにBird他、J ．Med Chem vol．37，pp.158-69（1994）を参照されたい。ＭＰ阻害剤の潜在的な治療用途の例には、関節リウマチ(Mullins，D.E.他、Biochim ．B iophys．Acta ．(1983)695：117-214)；変形性関節症（Henderson，B.他、Drugs of the Future （1990）15:495-508)；腫瘍細胞の転移（上記、Broadhurst，M.J. 他、欧州特許出願276,436(1987年公開)、Reich，R．他、48 Cancer Res．3307-3 312（1988））；および種々の潰瘍形成および組織の潰瘍状態が含まれる。例えば、潰瘍状態は、アルカリ火傷または緑膿菌）、アカントアメーバ、単純疱疹ウィルスおよびワクシニアウィルスの感染により、角膜で生じることがある。望ましくないメタロプロテアーゼ活性により特徴づけられる状態の他の例には、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症および強膜炎が含まれる（1995年11月9日公開のDeDicco他、WO 95 29892を参照されたい）。多くの疾病状態にこのようなメタロプロテアーゼが関与していることを考慮して、これらの酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。このような多数の阻害剤が文献に開示されている。それらの例には、Galardyの1993年2月2日発行の米国特許第5,183,900号；Handa他の1991年２月26日発行の米国特許第4,996,358号；Wolanin他の1988年９月13発行の米国特許第4,771,038号;Dickens他の1988年５月10日発行の米国特許第4,743,587号;Broadhurst他の、1993年12月29日公開の欧州特許第575,844号;Isomura他の1993年５月13日公開の国際公開WO 93/09090;Mar kwell他の1992年10月15日公開の国際公開92/17460；およびBeckett他の1992年８月12日公開の欧州特許公開第498,665号が含まれる。メタロプロテアーゼ阻害剤は、構造タンパク分解が少なくとも一因となっている疾患の治療に有用である。種々の阻害剤が調製されているが、このような疾患の治療に有用な強力なマトリックス−メタロプロテアーゼ阻害剤に対するニーズが引き続きある。本出願人は、驚くべきことに、本発明のスピロ環化合物が強力なメタロプロテアーゼ阻害剤であることを見い出した。発明の目的従って、本発明の目的は、望ましくないＭＰ活性により特徴づけられる状態および疾患の治療に有用である化合物を提供することである。本発明の目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤を提供することでもある。本発明のさらなる目的は、このような阻害剤を含む医薬品組成物を提供することである。本発明の目的は、メタロプロテアーゼに関係する病気の治療法を提供することでもある。発明の概要本発明は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用で、これらの酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に効果的な化合物を提供する。特に、本発明は、式( Ｉ)に従った構造を有する化合物に関するものである：［式中、Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₁はＨであり；Ｒ₂は水素、アルキルまたはアシルであり；Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分であるか、または２個の隣接したあるいは隣接していない炭素の間の（従って、縮合環を形成する）アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり；Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₃、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₅、アルコキシ、アミノであり、その際アミノは式ＮＲ₆Ｒ₇を有し、式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ₃、ＳＯ₂Ｒ₈、ＣＯＲ₉、ＣＳＲ₁₀、ＰＯ（Ｒ₁₁）₂から選択され；およびＲ₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；Ｚはスピロ部分であり；ｎは１〜３である。］。この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、または生物加水分解可能なアミド、エステルあるいはイミドも含まれる。これらの化合物は、少なくとも１種の哺乳類のメタロプロテアーゼに対する阻害能を有する。従って、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品組成物、およびこれらの化合物または化合物を含む医薬品組成物を使用することにより、望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患を治療する方法に向けたものである。特に望ましくない場所（例えば、器官やある種の細胞）で活性なメタロプロテアーゼは、抗体または抗体断片などの、その場所にあるマーカーに特異的な標的リガンドまたは受容体リガンドに本発明の化合物を結合させることにより、ターゲッティングすることができる。結合方法は当業界において公知である。本発明は、これらの化合物に固有の特性を利用する種々の他のプロセスにも関する。すなわち、別の態様では、本発明は、固体支持体と結合させた式（Ｉ）の化合物にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを精製するための親和性試薬として使用することができる。別の態様では、本発明は、標識と結合させた式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１つのメタロプロテアーゼと結合するため、この標識を使用して、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくはin vivoまたはin vi troの細胞培養のマトリックス−メタロプロテアーゼの存在を検出することができる。また、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物に特異的な免疫反応性を有する抗体を調製するための免疫プロトコールへのこれらの化合物の使用を可能にする担体と、結合させることができる。一般的な結合方法は当業界において公知である。ここで、これらの抗体は治療に有用であると共に、阻害剤の投与量をモニターするにも有用である。詳細な説明本発明の化合物は、哺乳類のメタロプロテアーゼ、好ましくはマトリックス− メタロプロテアーゼの阻害剤である。好ましくは、この化合物は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬品として許容される塩、または生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドである。本明細書を通して、当業界の現状について十分説明するために、出版物および特許を参照する。本明細書に記載したすべての参考文献を引用することで、これらを本明細書の一部とする。用語の定義と用法本明細書で使用する用語の定義のリストを以下に示す。 “アシル”または“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成されうる基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルが含まれる。 “アシルオキシ”とは、アシル置換基を有するオキシ基（すなわち、−Ｏ−アシル）であり、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）＝アルキルである。 “アルコシキアシル”とは、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。この基はエステルとも呼ばれる。 “アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アシル）であり、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。 “アルケニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜１５個；好ましくは２〜１０個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。アルケニル置換基は少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。 “アルキニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜１５個；好ましくは２〜１０個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。 “アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキルまたはアルケニルである、炭化水素鎖置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含まれる。 “アルコキシアルキル”とは、アルコキシ部分で置換された、非置換または置換のアルキル部分（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有し、アルコキシは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有する。 “アルキル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を１〜１５個；好ましくは１〜１０個；より好ましくは１〜４個有する、非置換または置換の飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが含まれる。本明細書において、“スピロ環”または“スピロ環状”とは、他の環の炭素を共有する環状部分を意味する。このような環状部分は本質的に、炭素環または複素環であってよい。複素環式スピロ環の骨格に含まれる好ましいヘテロ原子には、酸素、窒素および硫黄が含まれる。スピロ環は非置換でも置換されていてもよい。好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合環（例えば、ベンゾオチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ピリジルチオール等であり、これも置換されていてもよい）等が含まれる。また、複素環のヘテロ原子は、結合価によっては置換されていてもよい。好ましいスピロ環には、３〜７員環が含まれる。アルキレンとは、ラジカルではなくジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。“ヘテロアルキレン”も同様に、鎖中にヘテロ原子を有する（ジラジカル）アルキレンと定義される。 “アルキルアミノ”とは、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ₃）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）である。 “アミノアシル”とは、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝）−Ｎ）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂である。アミノアシル部分のアミノ基は非置換（すなわち、第一級アミン）でも、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル基で置換されていてもよい。 “アリール”は、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基には、（例えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。“ アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好ましいアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “アリールアルキルアミノ”とは、アリールアルキル基で置換されたアミン基（例えば、−ＮＨ−ベンジル）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたアミン基（すなわち、−ＮＨ−アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ− アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “炭素環”とは、非置換または置換の、飽和または不飽和の、芳香族炭化水素環基である。炭素環は、単環式または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般に４〜９個の原子、好ましくは４〜７個の原子を有する。多環式炭素環は、７〜１７個の原子、好ましくは７〜１２個の原子を有する。好ましい多環系は５、６または７員環に縮合した４、５、６または７員環である。 “炭素環−アルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。好ましい炭素環−アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。 “炭素環−ヘテロアルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のヘテロアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。ヘテロアルキルは、好ましくは２−オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピルまたは２−チア−エチルである。 “カルボキシアルキル”とは、カルボシキ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）部分で置換された、非置換または置換のアルキル基である。例えば、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。 “シクロアルキル”とは、飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基には、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる。 “シクロヘテロアルキル”とは、飽和複素環である。好ましいシクロヘテロアルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルが含まれる。 “縮合環”とは、２個の環原子を共有するように重ね合わせた環である。所与の環を複数の他の環と縮合することができる。縮合環は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基等に企図される。 “複素環−アルキル”とは、複素環で置換されたアルキル基である。複素環は、好ましくはヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；さらに好ましくはヘテロアリールである。好ましい複素環アルキルには、好ましいヘテロアリールがついたＣ₁−Ｃ₄アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキル等がさらに好ましい。 “複素環−ヘテロアルキル”とは、複素環で置換された、非置換または置換のヘテロアルキル基である。複素環は、好ましくはアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；さらに好ましくはアリールである。 “ヘテロ原子”とは、窒素、硫黄または酸素原子である。１個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。 “ヘテロ−アルケニル”とは、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の不飽和鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素間二重結合を有している。 “ヘテロ−アルキル”とは、炭素原子と１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の飽和鎖基である。 “複素環”とは、環内に炭素原子と１個以上のヘテロ原子を含む、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族の環の基である。複素環は、単環または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式複素環は、３〜９個、好ましくは４〜７個の原子を含む。多環は７〜１７個、好ましくは７〜１３個の原子を含む。 “ヘテロアリール”とは、芳香族複素環の単環式または二環式のいずれかの基である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニルおよびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “ハロ”、“ハロゲン”または“ハロゲン化物”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子の基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハロゲン化物である。また、本明細書では、“低級”炭化水素部分（例えば“低級”アルキル）は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む炭化水素鎖である。 “医薬品として許容される塩”とは、任意の酸性の（例えば、カルボキシル）基の位置で形成される陽イオン塩または任意の塩基性の（例えば、アミノ）基の位置で形成される陰イオン塩である。多くのこのような塩が当業界で公知であり、例えば、1987年９月11日公開のJohnstonらの国際公開87/05297（参照することにより本明細書の一部とする）に記載のようなものである。好ましい陽イオン塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン化物（例えば塩化物塩）が含まれる。 “生物加水分解可能なアミド”とは、この化合物の阻害活性を干渉しない、または哺乳類によりin vivoで容易に変換されて活性阻害剤となる、本発明の化合物のアミドである。 “生物加水分解可能なヒドロキシイミド”とは、この化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しない、または哺乳類によりin vivoで容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物となる、式（Ｉ）の化合物のイミドである。このようなヒドロキシイミドには、式（Ｉ）の化合物の生物活性を干渉しないものが含まれる。 “生物加水分解可能なエステル”とは、この化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しない、または動物によりin vivoで容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物となる、式（Ｉ）の化合物のエステルを意味する。 “溶媒化合物”とは、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例えば、水）との組み合わせで形成する複合物質である。J．Honig他の、The Van Nostrand Chemist's Dictionary ，p.650（1953）参照を参照されたい。本発明に従って使用する医薬品として許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび当業者に公知のものまたは当業者が容易に決定できるもの）が含まれる。本明細書で使用する“光学異性体"、“立体異性体"、“ジアステレオマー"とは、当業界で標準的に認められている意味を有する（Hawley's Condensed Chemi cal Dictionary 、11版を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物の具体的な保護形態およびその他誘導体の例示は、限定を意図するものではない。当業者には、他の有用な保護基、塩等が使用できる。上記定義および以下に使用するように、置換基は置換されていてもよい。このような置換は１個または複数の置換基で実施できる。このような置換基には、C ．HanschおよびA．Leoによる、Substituent Constants for Correlation Analys is in Chemistry and Biology （1979）に列挙されたものが含まれ、上記文献を参照することで本明細書の一部とする。好ましい置換基には、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノエチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエトキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルおよびそれらの組合せが含まれる。本明細書で使用する“哺乳類メタロプロテアーゼ”とは、好適なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解を触媒できる哺乳類源 (mammalian sources)で認められる全ての金属含有酵素を意味する。適当なアッセイ条件は、例えば、米国特許第4,743,587号に述べられており、そこではCawst on他によってAnal ．Biochem．(1979)99:340-345に記載された手順、Weingarten ，H．他によってBiochem ．Biophy．Res．Comm．(1984)139:1184-1187に記載された合成基質の使用を参照している。これらの構造タンパク質の分解を分析する標準法のいずれも使用できる。本明細書に記載のメタロプロテアーゼ酵素は、例えば、ヒトのストメリシンまたは皮膚線維芽細胞に構造が類似している、全ての亜鉛含有タンパク質分解酵素である。もちろん、候補（candidate）化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、上記アッセイで調べることができる。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、本発明の化合物の阻害活性を確認することができ、または組織を分解できる程度の酵素を含有する未精製抽出物を使用することができる。化合物：本発明の化合物は発明の概要に記載する。本発明の好ましい化合物は、Ｚがヘテロスピロアルキレン、好ましくは、もとの基体の環構造に隣接したヘテロ原子を有するヘテロスピロアルキレン、さらに好ましくは、4〜５員のスピロヘテロアルキレンであるものである。好ましいヘテロ原子は２価の原子である。本発明は、メタロプロテアーゼ、好ましくは、マトリックス−メタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、これらの酵素の活性過剰を特徴とする状態の治療に有効な化合物を提供する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）に従った構造式を有する化合物に関する： [式中、Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₁はＨであり；Ｒ₂は水素、アルキルまたはアシルであり；Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分であるか、２個の隣接した、または隣接していない炭素の間の（すなわち、縮合環を形成する）アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり；Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₃、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₅、アルコキシ、アミノであり、その際アミノは式ＮＲ₆Ｒ₇を有し、式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ₃、ＳＯ₂Ｒ₈、ＣＯＲ₉、ＣＳＲ₁₀、ＰＯ（Ｒ₁₁）₂から選択され；Ｒ₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；Ｚはスピロ部分であり；ｎは１〜３である。]。化合物の調製：式（Ｉ）のヒドロキサム化合物は種々の方法を使用して調製できる。一般的なスキームには以下のものが含まれる。Ｙ部分の調製Ｙの操作については、当業者は、スピロ部分であるＺの調製の前、後、またはこれと同時にＹを調製することを選択できるものと理解できる。明確にするために、ＷとＺの部分は以下に示さなかった。式（Ｉ）の化合物には、２個以上のＹおよびＺが存在することができる。Ｙが環の窒素と隣接していない化合物の場合、化合物を調製する好ましい方法は以下の通りである。スキームＩＲが誘導可能な基であるか、または操作あるいは置換できる、このような化合物は公知であり、公知の方法で調製できる。例えば、ＲがＯＨで、ｎが１の場合には、市販のヒドロキシプロリン（Ａ）をその類似体のスルタムエステル（sult amester）に変換し、次いでヒドロキシを操作して、このステップまたは次のステップで（Ｂ）を得る。ＹおよびＺを付加または変更した後、塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理して、（Ｃ）を得る。Ｙが環の窒素と隣接している場合、式（Ｉ）の化合物を調製する好ましい方法は下記の通りである。明確にするために、ＷおよびＺ部分は示していない。スキームII もちろん、この経路は、Ｚが環の窒素と隣接し、ヘテロアルキレンである化合物の調製に好ましい。スピロ部分Ｚを調製するための変更は当業界で公知である。もちろん、当業者は、このスキームや他のスキームについてステップの順序を変更できることを理解できる。アミドＤが公知または市販されており、あるいは、公知の材料から公知の方法で調製され、上記スキームＩについて述べたように、公知の手法を使用して、相当するスルタムエステルＥに変換し、適当な操作によりＹを調製する場合、Ｆに示す式Ｉの化合物、Ｒ₁ｄが得られる。もちろん、これらのステップを再度実施するか、または変更して、許容される収量や所望の生成物を得ることができる。Ｚ部分の調製当業者には、もちろん、上記のように、Ｙの調製に使用できるスキームがＺの調製に関して有用であることは理解される。他の好適な方法を読者のために提供する。Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、本発明の化合物は以下の方法で調整できる。ここでも明確にするためにＷおよびＹを示さない。スキームIII Ｒがヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコキシ、オキソまたはカルボニル化合物内に操作できる任意のその他の基である場合、Ｒ”は水素またはスルタムエステルの形成で置換できる任意のその他の基である。ケタール、Ｒ₁またはスルタムエステルの調製順序は変更してもよい。ケタール形成で調製されない炭素環または複素環としてＺを有する本発明の化合物を調製する好適な方法を以下に示す。下記のスピロ部分Ｚは炭素環として示されるが、ヘテロ原子をスピロ環のどこにでも点在させることができる。下記のスキームでは、Ｚは炭素環式スピロ環として表されるが、１個以上のヘテロ原子をスピロ環の骨格に点在させることができる。読者に役立つように、ヘテロ原子は示していない。これは請求の範囲を限定するものではない。ここでも、明確にするために、ＷおよびＹを示さない。ＲはＷまたはＹを生じる任意の基である。ＢはＲ₁にすることができる基である（アルコキシの場合には、Ｒ₁である）。もちろん、Ｒ₁、スルタムエステルおよびその他の基の生成は前記のように進める。これらのどの方法でも、Ｗが出発物質中にあってもよく、あるいは、公知の方法で、公知の出発物質に１個以上のＷ部分を付加することができる。スルタムエステルの形成中に、カルボキシル、ヒドロキシル等などの任意の反応性官能基のために保護基を使用することが好ましいことが認識されている。これは当業者が通常実施している標準的な手法である。本発明のスピロ化合物を調製する好ましい方法は、チオケタールまたはケタール等の、当業界で公知の“保護基”の手法を用いてカルボニル化合物を経由したものである。ケタール、アセタール等は、当業界で公知の方法によりカルボニル化合物から調製する。このようなカルボニル化合物は、ケトンへの酸化を経て、環状ヒドロキシアルキレンアミンとし、あるいはラクタムとして、２−アミノスピロ官能基を得ることができる。上記スキームのガイダンスを使用して、同様に、種々の化合物を生成することができる。Ｒ’アルコキシまたはアルキルチオである上記スキームで、標準的な脱アルキル手法を使用して、最終化合物から対応のヒドロキシまたはチオール化合物を誘導する（Bhatt他、“Cleavage of Ethers”，Synthesis，1983，pp.249-281）。これらのステップを変更して、所望生成物の収率を上げることができる。当業者は、反応物、溶媒および温度を適切に選択することが合成を成功させる重要な要素であることも理解できる。最適条件等は日常的な方法で決定するが、上記スキームのガイダンスを使用する同様な方法により、種々の化合物を生成できることが理解できる。本発明の化合物を調製するのに使用する出発物質は公知であるか、または公知の方法で調製するか、あるいは出発物質として市販されている。有機化学の当業者は、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な操作を容易に実施できると理解される。すなわち、当業者の視野および技量の十分範囲内で、このような操作が実施される。これらの操作には、カルボニル化合物の対応のアルコールへの還元、ヒドロキシル等の酸化、アシル化、求電子的または求核的芳香族置換、エーテル化、エステル化、鹸化等が含まれる。これらの操作の例は、Marchによる、Advanced Organic Chemistry（Wiley）、CareyおよびSundb erg らによる、Advanced Organic Chemistry（Vol.2）、Keetingによる、Heterocycl ic Chemistry （全１７巻）などの標準的な教科書に述べられている。他の官能基を分子内でマスクまたは保護しておくと、ある種の反応が最良に実施され、その結果、望ましくない副反応が回避され、かつ／または反応の収率が上昇するということを、当業者は容易に理解できる。当業者はしばしば、保護基を使用してこのように収率を上げ、または望ましくない反応を回避する。これらの反応は文献にあり、また、当業者の十分視野の中にある。これらの操作に多くの例は、例えば、T．GreeneらのProtecting Groups in Organic Synthesisに見い出すことができる。もちろん、出発物質として使用する反応性側鎖を有するアミノ酸をブロックして、望ましくない副反応を防止することが好ましい。本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよい。その結果、例えば、キラルの出発物質、触媒または溶媒を使用することにより、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体を他の異性体から選択的に調製することができ、または、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の立体異性体または両方の光学異性体を同時に調製することができる（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することができるため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた光学異性体または立体異性体の混合物を、キラル塩、キラルクロマトグラフィ等の公知の方法で分離することができる。また、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体または立体異性体が、もう一方のものより好ましい特性を持っている可能性があることも理解される。したがって、本発明の開示および請求の範囲において、１つのラセミ混合物を開示した場合、実質的に他方を含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の光学異性体または立体異性体を開示し、同様に請求していることが明確に予測される。使用方法体内で認められるメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含む細胞外マトリックスを分解することによっても作用する。これらのタンパク質および糖タンパク質は体内の組織の大きさ、形状、構造および安定性を維持するのに重要な役割を果たしている。メタロプロテアーゼの阻害剤は、このようなタンパク質の分解が少なくとも一因となっている疾患の治療に有用である。ＭＰは組織のリモデリングに深く関わっていることは公知である。この活性により、以下の原因による多くの障害に有効であるといわれている。・組織の分解；関節炎、多発性硬化症等の変性疾患、転移または体内の組織の移動を含む。・組織のリモデリング；線維症、瘢痕、良性の過形成等を含む。本発明の化合物は、この分類のプロテアーゼによる望ましくない活性または活性の上昇を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する。例えば、この化合物は、下記の作用を有するプロテアーゼを阻害するために使用できる。・構造タンパク質（すなわち、組織の安定性および構造を維持するタンパク質）の破壊、・サイトカインの上方調節および／またはサイトカインプロセッシングおよび／または炎症、組織の分解およびその他の疾患に関わるものを含めた細胞間／細胞内シグナリングを干渉すること［Mohler KM他による、Nature 370（1994）218-2 20、Gearing AJH他、Nature 370（1994）555-557 McGeehan GM他による、Nature 370（1994）558-561］、および／または・治療対象に望ましくないプロセス、例えば、精子の成熟、卵の受精等のプロセスを促進。本明細書で使用されている、“ＭＰ関連障害”または“ＭＰ関連疾患”は、疾患または障害の生物学的徴候や障害に導く生物学的カスケードに望ましくないまたは上昇したＭＰ活性が関与しているもの、または障害の症状である。このＭＰの「関与」には下記のものが含まれる。・障害または生物学的発現の“原因”としての望ましくないまたは上昇したＭＰ活性。ただし、活性の上昇が、遺伝、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカルな原因、生活様式［例えば、肥満］、その他の原因のどれに起因するかは問わない。・疾患または障害の観察可能な徴候の一部としてのＭＰ。すなわち、疾患または障害がＭＰ活性の上昇として、または臨床的観点から測定でき、望ましくない、または上昇したＭＰレベルが疾患であることを示唆する。ＭＰは疾患または障害の“顕著な特徴”ではない。・望ましくない、または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害を生じる、またはこれらに関係する生化学的または細胞性カスケードの一部であること。有利なことに、多くのＭＰが体内に均一に分布しているのではない。従って、さまざまな組織で発現されるＭＰ分布がこれらの組織に特異的であることが多い。例えば、関節の組織の破壊に関連するメタロプロテアーゼの分布は、他の組織で認められるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。従って、活性および有効性の点では必須ではないが、ある種の障害は体の罹患組織または領域で認められる特定のＭＰに作用する化合物で治療することが好ましい。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）で認められるＭＰに高い親和性を示し、これを阻害する化合物は、特異性の低い他の化合物に比べ、これらの場所の疾患の治療には好ましいであろう。さらに、ある種の阻害剤はある種の組織で他の組織より高いバイオアベイラビリティを有し、上記の選択性によりこのように適切に阻害剤を選択すると、障害、疾患または望ましくない状態の特別な治療が得られる。例えば、本発明の化合物の中枢神経係浸透能は多様である。従って、中枢神経系の外側に特異的に認められるＭＰを介して作用するよう化合物を選択することができる。あるＭＰのＭＰ阻害剤の特異性は、当業者であれば決定することができる。適当なアッセイ条件は文献に見い出せる。特に、ストロメリシンおよびコラゲナーゼのアッセイは公知である。例えば、米国特許第4,743,587号では、CawstonらによるAnal Blochem（1979）99:340-345の手順を参照している。アッセイでの合成基質の使用は、Weingarten，H．ら、Biochem Biophy Res Comm(1984)139:1184-1 187に記載されている。もちろん、MPによる構造タンパク質の分解を分析するための任意の標準法を使用することができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、もちろん、文献で見られるアッセイやそれらの変法で調べることができる。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、あるいは組織を破壊可能な程度の酵素を含有する未精製抽出物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を確認することができる。本発明の化合物のＭＰ阻害効果により、本発明の化合物はメタロプロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも使用される。本発明の化合物は、予防または短期治療にも有用である。本発明の化合物は、医学または薬理学分野の当業者が望む任意の方法で投与する。好ましい投与経路は、治療すべき疾患の状態および選択した剤形に依存することは、当業者には明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口投与または非経口投与が含まれる。しかし、多くの障害で、ＭＰ阻害剤を罹患領域に直接投与することの利点は、当業者には容易に理解されよう。例えば、ＭＰ阻害剤を、外科的外傷（例えば、血管形成）の影響をうけた場所や瘢痕または火傷の影響を受けた場所（例えば、皮膚に局所的に）などの疾患または状態の場所に直接投与することが有利である。骨のリモデリングはメタロプロテアーゼと関係しているので、本発明の化合物はプロテーゼの緩みの予防に有用である。時間が経つと、プロテーゼが緩くなり、疼痛を生じ、その結果さらに骨の傷害が起こり、交換が必要になりことがあることは当業界で知られている。関節置換（例えば、腰、膝および肩の置換術）、入れ歯、ブリッジ、上顎および下顎に固定するプロテーゼを含めた歯科プロテーゼなどで、このようなプロテーゼの交換が必要になる。ＭＰは、（例えば、鬱血性心不全における）心血管系のリモデリングにも有効である。血管形成術の長期失敗率（経時的な再閉鎖）が予想されたものより高くなる理由の１つは、ＭＰ活性が望ましくないこと、または体が血管基底膜の“傷害”として認識する可能性のあるものに反応してＭＰ活性が上昇することであると示唆されてきた。従って、拡張性心筋症、鬱血性心不全、動脈硬化症、斑の断劣（plaque rupture）、再灌流傷害、虚血、慢性閉塞製肺疾患、血管形成術後の再狭窄および大動脈瘤などの適応症でＭＰ活性を調節することにより、他の治療法の長期成功率を上昇させる可能性があり、または、そのこと自体が治療となる可能性がある。スキンケアでは、ＭＰは皮膚のリモデリングまた“ターンオーバー”に関係する。その結果、ＭＰを調節することにより、しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調整、予防および修復を含むがこれらに限定されない、皮膚の状態の治療が改善される。このような治療には、予防治療または生理学的徴候が明らかになる前の治療が含まれる。例えば、ＭＰは、紫外線による損傷予防に向けた曝露前の療法として、および／または曝露中または曝露後に曝露後の損傷を予防または最小化するために使用できる。また、ＭＰは、表皮水疱症、乾癬、強皮症およびアトピー性皮膚炎などの、メタロプロテアーゼ活性を含めたターンオーバーの異常により生じる異常組織に関連する皮膚障害または皮膚疾患に関係している。本発明の化合物は、瘢痕を含めた皮膚の“通常の”傷害の結果として生じるものや、例えば、火傷後の組織の“収縮”に対する治療にも有用である。ＭＰの阻害は、瘢痕の予防および正常な組織の成長促進のための、皮膚に関連する外科的手順にも有用であり、これには四肢再結合や難しい手術（レーザまたは切開による）などの用途を含む。さらに、ＭＰは、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨や肝硬変や肺線維症などにおける特定の器官など、他の組織の不規則なリモデリングに関係する障害に関係している。同様に、多発性硬化症などの疾患では、ＭＰは血液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関与する可能性もある。従って、ＭＰ活性の調節は、このような疾患の治療、予防および管理に有用な可能性がある。ＭＰはまた、サイトメガロウィルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶおよびその結果の症候群であるＡＩＤＳを含めた多くの感染症にも関与する可能性がある。ＭＰは、例えば、血管線維症および血管腫などにおける、新しい血管のために周囲組織の分解を必要とする過剰血管新生にも関与する可能性がある。ＭＰは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害剤は避妊薬として、例えば、排卵を妨げ、精子が卵子の細胞外環境へ浸透し、その環境全体に浸透して受精した卵子が着床することを妨げ、精子の成熟を妨げるのに使用できるものと考えられる。また、ＭＰは早産や未熟分娩を防止または停止させるのにも有用であると考えられる。ＭＰが炎症反応やサイトカインの処理に関与しているため、本発明の化合物は、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、鼓室炎、喘息または関係する肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群を含めた炎症が主となる疾患に使用するための抗炎症剤としても有用である。自己免疫が障害の原因である場合には、免疫応答がＭＰやサイトカイン活性を引き起こすことが多い。このような自己免疫障害の治療でＭＰを調節することは、治療戦略に有用である。従って、ＭＰ阻害剤はエリテマトーデス、強直性脊椎炎および自己免疫性角膜炎を含めた障害の治療に使用できる。自己免疫療法の副作用によりＭＰを介した他の状態が悪化することがあり、この場合、例えば、自己免疫療法による線維症にも、ＭＰ阻害剤療法は有効である。また、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（特に急性期反応）を含めた他の繊維症性疾患にはこの種の治療が有効である。ＭＰが外因性物質による組織の望ましくない破壊に関係する場合、ＭＰ阻害剤で治療できる。ＭＰ阻害剤は、例えば、ガラガラ蛇毒の解毒剤として、抗小疱剤として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、抗原虫剤（例えば、マラリア）および抗感染剤として有用である。例えば、ヘルペス、“風邪”（例えばライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳとなる感染を含めたウィルス感染の治療または予防に有効であると考えられている。ＭＰ阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジストロフィ、糖尿病に起因するまたは糖尿病後に発生した合併症、特に組織の生存性の消失に関わるもの、凝血、移植片体宿主病、白血病、悪液質、食指不振症、タンパク尿および多分、毛髪成長の調節の治療にも有用であると考えられている。いくつかの疾患、状態または障害では、ＭＰ阻害が好ましい治療法であると考えられている。このような疾患、状態または障害には、関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）、がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）、眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片を含む）および歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）が含まれる。関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、メタロプロテアーゼおよびディスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物である。がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、広くメタロプロテアーゼを阻害する化合物である。好ましくは、これらの化合物は局所投与し、さらに好ましくは滴やゲルとして投与する。歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。組成物：本発明の組成物は以下を含む：（ａ）安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物；および（ｂ）医薬品として許容される担体。上記のように、多くの疾患が望ましくない、または過剰なメタロプロテアーゼ活性を介したものであることが知られている。これらの疾患には、腫瘍の転移、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚の炎症、潰瘍形成、特に角膜の潰瘍形成、感染への反応、歯周病等が含まれる。従って、本発明の化合物はこの望ましくない活性に関与する状態の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防に使用するための医薬品組成物に処方できる。標準的な医薬品処方技術、例えば、Remington's Ph armaceutical Sciences ，Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア、最新版に開示された技術を使用する。式（Ｉ）の化合物の“安全で有効な量"とは、哺乳類対象で、過度の副作用（毒性、刺激またはアレルギー反応など）を起こすことなく、メタロプロテアーゼを阻害するのに有効な量であり、本発明の方式で使用したときに、合理的な利点／リスクの比に釣り合った量である。具体的な“安全で有効な量”は、治療中の特別な状態、患者の身体状態、治療の期間、併用療法（実施する場合）の性質、使用する具体的な剤形、使用する担体、そこへの式（Ｉ）の化合物の溶解度、および組成物に関する望ましい投薬計画などの要素によって、はっきりと変化する。本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、哺乳類への投与に好適な１つ以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適切にするものなければならない。医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リン酸緩衝溶液である。本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決定される。本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、ｐＨを予め約７．４に調整してある滅菌生理食塩水である。特に、全身投与用の医薬品として許容される担体には、糖、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、モルツ、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水および発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与用の好ましい担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与容組成物の医薬品として許容される担体は全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。本発明の組成物は、好ましくは単位投与量形態で提供される。本明細書で使用する“単位投与量形態”とは、医療実施基準（good medical practice）に従って、動物、好ましくは哺乳類の対象に一回の投与で投与するのに好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所、経鼻、眼内または非経口投与に好適な多様な形態のいずれであってもよい。所望の特定の投与経路に依存して、当業界で公知である種々の医薬品として許容される担体を使用することができる。これらの担体には、固体または液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発剤、表面活性剤およびカプセル化剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を実質的に干渉しない任意選択の医薬品として許容される物質を含むこともできる。式（Ｉ）の化合物と共に使用できる担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位投与量投与で実際的な物質量となるに十分なものである。本発明方法に有用な剤形を調製するための技術および組成物は以下の参考文献に記載されており、これらを参照することで本明細書の一部とする。Modern Pharmaceutics、９章および１０章(B anker & Rhodes編、1979);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets （1981）；およびAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第２版（1976）。本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、動物、好ましくは哺乳類への投与に好適な１種以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適当にするものでなければならない。医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リン酸緩衝溶液である。本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決定される。本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、ｐＨを予め約７．４に調整してある滅菌生理食塩水である。種々の経口剤形が使用でき、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末などの固体剤形が含まれる。これらの経口剤形は、安全で有効な量の、通常は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動性誘導剤および融解剤を含有する圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠または多層圧縮錠であってよい。液体の経口剤形には、好適な溶媒、保存料、乳化剤、縣濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および香料を含有する水溶液、エマルジョン、縣濁液、非発泡性顆粒から再形成した溶液および／または縣濁液、および発泡性顆粒から再形成した発泡性製剤が含まれる。経口投与用の単位投与形態を製造するのに好適な医薬品として許容される担体は、当業界で公知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよび蔗糖などの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（cr oscarmelose）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤として、慣用の医薬品として相容性のアジュバントを含む。二酸化ケイ素などのグライダント（glidant）を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツフレーバなどの甘味料および香料は、チュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセルは一般に、１種以上の上述した固体希釈剤を含む。担体成分は、味、経費、有効期間などの二次的な考慮事項に依存して選択され、これらは本発明の目的に重要ではなく、当業者は容易に製造できる。経口組成物には、液体溶液、エマルジョン、縣濁液等も含まれる。このような組成物の製造に好適な医薬品として許容される担体は当業界で公知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョン、縣濁剤の一般的な担体の成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトールおよび水が含まれる。縣濁液については、一般的な縣濁剤として、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５９１、トラガカンスおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、一般的な湿潤剤として、レクチンおよびポリソルベート８０が含まれ、一般的な保存料として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、上述した甘味料、香料および着色剤などの成分１種以上も含むことができる。このような組成物は、慣用法で、一般には、ｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングし、本発明の化合物が所望する局所使用の近くの消化管で放出されるように、あるいは所望の作用を延長するための種々の時点で放出されるようにすることができる。このような剤形は、一般に、１種以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびセラックを含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、必要に応じて他の薬剤活性物質を含んでもよい。本発明の化合物を全身に分配するのに有用な他の組成物には、舌下、バッカルおよび経鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、１種以上の、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質；およびアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上述したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香料を含むこともできる。本発明の組成物は、例えば、組成物を対象の表皮または上皮組織に直接塗るか、あるいは広げることにより、または“パッチ”を介して経皮的に、対象に局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全で有効な量、通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％の式（Ｉ）の化合物を含む。局所投与のために好適な担体は、好ましくは、連続した薄膜として皮膚に残り、発汗や水に浸けたことにより除去されないようにするものである。一般に、担体は有機性であり、その中に式（Ｉ）の化合物を分散または溶解させることができる。担体は医薬品として許容される保湿剤、乳化剤、濃厚剤、溶媒等を含むことができる。投与方法：本発明は、動物、好ましくは哺乳類の対象に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、過剰な、または望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。本明細書で使用する“ 過剰なまたは望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する障害”とは、タンパク質の分解を特徴とするすべての障害である。本発明の方法は、（例えば）変形性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、腫瘍の浸潤、慢性関節リウマチなどの障害の治療に有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物および組成物は、局所または全身投与できる。全身投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織に導入する任意の方法、例えば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療に）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内および経口投与が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物は経口投与するのが好ましい。投与すべき阻害剤の具体的な投与量、同様に治療期間、局所または全身のいずれかの治療は、相互依存する。投与量および治療計画も、使用する具体的な式（Ｉ）の化合物、治療する適応症、阻害すべきメタロプロテアーゼの部位で式（Ｉ）の化合物の最小阻害濃度に達する能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画へのコンプライアンス、治療の副作用の有無および程度などの要因にも依存する。一般に、成人（体重約７０ｋｇ）には、全身投与で、１日当たり、式（Ｉ）の化合物を約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与する。これらの投与量の範囲は例示のためのものであって、一日投与量は上記要因に依存して調節することができることを理解されたい。慢性関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、経口または関節内注射による非経口投与である。当業界で公知であり、実行されているように、非経口投与用処方はすべて滅菌されていなければならない。哺乳類、特にヒト（体重約７０ｋｇと考える）の一回投与量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましい。全身投与の好ましい方法は、経口である。各投与量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。局所投与は、式（Ｉ）の化合物を全身に分配するため、あるいは対象を局所治療するために使用できる。局所投与できる式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感受性、治療すべき組織の種類および場所、投与すべき組成物および担体（存在するとき）、投与すべき特定の式（Ｉ）の化合物および治療すべき特定の障害および全身的効果が望まれる範囲（局所効果と区別して）などの要素に依存する。本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用することにより、メタロプロテアーゼが蓄積された特定の場所にターゲッティングすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプロテアーゼの阻害剤に焦点を当てるためには、免疫トキシン阻害剤の製造で理解されているように、腫瘍マーカと免疫反応性の抗体または抗体断片に結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよい。意図した標的組織のマーカを特異的に反応する任意のターゲッティングリガンドを使用することができる。本発明の化合物とターゲッティングリガンドと結合される方法は公知であり、担体に結合する場合に下記に示すものと同様である。結合体を上記のように処方し、投与する。局在する状態には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には、罹患した眼への直接投与に、眼薬またはエアゾールとしての処方を使用することができる。角膜の治療には、本発明の化合物をゲル、滴または軟膏として処方するか、あるいは、コラーゲンまたは疎水性ポリマーシールドに取り込むことができる。この材料は、コンタクトレンズまたはリザーバとして、または結膜下処方として不活性であってもよい。皮膚の炎症の治療には、この化合物をゲル、ペースト、軟膏剤または軟膏の形で局所的に使用する。従って、治療方式は状態の性質を反映し、任意に選択した経路に好適な処方を当業界では利用する。上述した説明において、当然、本発明の化合物は単独で、または混合物として投与でき、この組成物はさらに適応症に適した別の薬剤または賦形剤を含むことができる。本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害するが、一般に哺乳類のメタロプロテアーゼに対して認められるものより低いレベルである。一部の最近のメタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学への依存性が低いように思われるが、ジアステレオマー間では哺乳類プロテアーゼ不活化能に実質的に差がある。従って、この活性のパターンを使用して、哺乳類の酵素と細菌の酵素を識別することができる。抗体の調製および使用：本発明の化合物は、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得るプロトコールに使用することもできる。本発明の化合物は比較的小さいため、慣用のキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン担体などの抗原性を有する中性の担体に有利に結合させる。カルボキシ官能基を有する本発明の化合物では、当業界で一般に公知である方法で担体を結合させることができる。例えば、カルボキシ残基をアルデヒドに還元し、タンパク質ベースの担体の側鎖アミノ酸との反応を介して担体と結合でき、次いで、必要に応じて形成されたイミノ結合を還元する。カルボキシ残基は、ジクロロヘキシルカルボジイミドまたはカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を使用して、側鎖アミノ基と反応させることもできる。リンカー化合物を使用してカップリングを実施することができる。ホモ二官能性リンカーまたはヘテロ二官能性リンカーがPierce Chemical Company(Rockford ，III)から市販されている。得られた免疫原複合体を、マウス、ウサギなどの好適な哺乳類の対象に注射することができる。好適なプロトコールには、スケジュールに従って、血清中で抗体生産を刺激しながら、アジュバントの存在下で免疫原を反復投与することからなる。免疫系のタイターは、本発明の化合物を抗原として使用して、現在では当技術分野で標準である、免疫アッセイ手順を使用して容易に測定できる。得られた抗血清は直接使用するか、あるいは免疫した動物の末梢血リンパ球または脾臓を採取し、抗体生産細胞を固定し、次いで、標準的な免疫アッセイ技術を使用するかして、好適な抗体生産物質を同定することによりモノクローナル抗体を得ることができる。ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、本発明の化合物を含む治療または予防計画のモニタリングに有用である。本発明の抗体製剤を使用しながら、標準免疫アッセイ技術を使用して、治療プロトコールの間における種々の時点で投与した阻害剤の存在について、血液、血清、尿、唾液などの適切なサンプルを検査した。本発明の化合物は、標準的な結合法を使用して、例えばテクネチウム９９またはＩ−１３１などのシンチグラフィー標識などの標識と結合させることができる。標識した化合物を対象に投与して、in vivoで１つ以上の過剰なメタロプロテアーゼが存在する場所を決定する。阻害剤が選択的にメタロプロテアーゼに結合できることを利用して、in situでこれらの酵素の分布マップを作成できる。この技術は組織学的手順に用いることができ、標識された本発明の化合物を競合的免疫アッセイで使用できる。本発明の化合物、組成物および使用法を、本発明を限定しない以下の例によって説明する。実施例 ¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／またはＩＲスペクトルを適宜用いて、化合物を分析する。通常不活性溶媒を使用するが、これは乾燥状態で使用することが好ましい。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンを蒸留して、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムを蒸留してそれぞれ採り、その他の溶媒についてはすべて適切な等級のものを購入する。シリカゲル（７０〜２３０メッシュ、Aldrich社）または同（２３０〜４００メッシュ、Merck社）で適宜クロマトグラフィーを行う。シリカゲルを載せたガラス平板（２００〜３００メッシュ、Baker社）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、紫外線またはＥｔＯＨに溶解したリンモリブデン酸５％溶液で視覚化する。実施例１１ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ− ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチル：ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（５０ｇ、０．３８モル）をトリエチルアミン（１３５ｍＬ、０．９６モル）とともに水：ジオキサン（１：１、３００ｍＬ）の混液に溶解する。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（８７ｇ、０．４２モル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（４．６ｇ、０．０３８モル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間にわたって撹拌する。次いで混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈する。各層が分離したら、有機層を１ＮのＨＣｌで２回、食塩水で１回洗浄した後ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し蒸発させると固体物質８３ｇが得られ、これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（５０ｍＬ）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を１４時間にわたって撹拌する。次いで混合物を蒸発乾燥させ、ＣＨＣｌ₃とともに粉砕すると、これ以上精製を必要としない十分に純粋な白色の固体が得られる。１ｂ．中間体Ａ１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−オキソ− ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチル：ジョーンズ試薬の８Ｍのバッチを調製する。１ａのアルコール（１０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をアセトン１７５ｍＬに溶解し０℃まで冷却する。溶液のオレンジ色が保たれているうちはジョーンズを試薬加え、この混合物を室温で１４時間にわたって撹拌する。この溶液にイソプロパノールを加えて過剰なクロム試薬をクエンチし、得られた固形物をセライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し水洗する。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望のケトンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。１ｃ．７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、次いで１，２−エタンジチオール（０．８００ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）とボラントリフルオライドエーテレート（０．２０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、蒸発させて表題の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０（Ｍ⁺＋Ｈ）、４０７（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４ −ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．７６Ｍ溶液を調製する。この１．７６Ｍ溶液（１．４６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を１ｃのメチルエステル（０．１００ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでこの混液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、蒸発させる。生成物を酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（１：１：０．１）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ⁺＋Ｈ）、４０８（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例２２ａ．１’Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−スピロ［１，３−ベンゾチオール−２，４’−ピロリジン］−２’（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、次いで１，２−ベンゼンエジチオール（０．４５０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とボラントリフルオライドエーテレート（０．０７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させて固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ⁺＋Ｈ）。２ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１’Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−スピロ［１，３−ベンゾチオール−２，４′−ピロリジン］−２’（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．７６Ｍ溶液を調製する。この１．７６Ｍ溶液（７．３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を２ａのメチルエステル（０．５９０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液に１ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、次いで溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。生成物を酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸（１／１／０．１）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例３３ａ．８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジチア−８−アザスピロ［４．５］ノナン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、次いで１，３−プロパンジチオール（１．２０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）とボラントリフルオライドエーテレート（０．２４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させて固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ⁺＋Ｈ）、４２０（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５ −ジチア−８−アザスピロ［４．５］ノナン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．７６Ｍ溶液を調製する。この１．７６Ｍ溶液（１．４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を３ａのメチルエステル（０．１００ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液にＩＮのＨＣｌを添加して酸性化し、次いで得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。生成物を酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸（１／１／０．１）の混液を用いたシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ⁺＋Ｈ）、４２１（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例４４ａ．７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍＬに溶解し、次いで１，２−エタンジオール（０．１０８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００６ｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）とを添加する。この反応混合物を加熱し１８時間にわたって還流する。この混合物をエーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で中和し、エーテルで３回抽出し、合わせたエーテル層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に蒸発させる。得られたオイルをヘキサン／酢酸エチル（１／１）の混液を用いたシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ⁺＋Ｈ）、４５４（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４ −ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキシレート：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．７６Ｍ溶液を調製する。この１．７６Ｍ溶液（２．０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を４ａのメチルエステル（０．１４６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液に１ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、次いで得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発させてオイルとする。得られたオイルを酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸（２／１／０．１）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ⁺＋Ｈ）、４５５（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例５５ａ．８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３，３−ジメチル−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍＬに溶解し、次いで２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（０．４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物ををヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４４０（Ｍ⁺＋Ｈ）。５ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５ −ジオキソ−３，３−ジメチル−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）− カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液をFieser and Fieser，Vol.1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（５．７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を５ａのメチルエステル（０．３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（６０Ａ４０Ｂ、Ａ、９５％Ｈ₂Ｏ、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸；Ｂ、８０％アセトニトリル、２０％Ｈ₂Ｏ；１９×３００ｍｍ Waters Symmetry Prep Ｃ₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４０１（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例６６ａ．７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｓ），（３Ｓ）−トランス−シクロヘキシル−７−アザスピロ［４．４］ノナン −８（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍＬに溶解し、次いで（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジオール（０．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４２９（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４１２（Ｍ⁺＋Ｈ）。６ｂ．Ｎ−ヒドロキシ７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４ −ジオキソ−（２Ｓ），（３Ｓ）−トランス−シクロヘキシル−７−アザスピロ［４，４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（５．７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を６ａのメチルエステル（０．３３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液をＩＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（６０Ａ４０Ｂ、Ａ、９５％Ｈ₂Ｏ、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸；Ｂ、８０％アセトニトリル、２０％Ｈ₂Ｏ；１９×３００ｍｍ Waters Symmetry prep Ｃ₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４１３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例７７ａ．７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｒ），（３Ｒ）−トランス−シクロヘキシル−７−アザスピロ［４．４］ノナン −８（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をベンゼン３５ｍＬに溶解し、次いで（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジオール（０．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物ををヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４２９（Ｍ⁺ ＋ＮＨ₄）、４１２（Ｍ⁺＋Ｈ）。７ｂ．Ｎ−ヒドロキシ７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４ −ジオキソ−（２Ｒ），（３Ｒ）−トランス−シクロヘキシル−７−アザスピロ［４，４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol.1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１２．８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を７ａのメチルエステル（０．８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（６０Ａ４０Ｂ、Ａ、９５％Ｈ₂Ｏ、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸；Ｂ、８０％アセトニトリル、２０％Ｈ₂Ｏ；１９×３００ｍｍ waters Symmetry Prep Ｃ₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物で得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４１３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例８８ａ．８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３− ベンジルオキシ−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（３．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をベンゼン６５ｍＬに溶解し、次いで２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオール（２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とを添加する。この混液をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液を加えて塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物ををヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４９５（Ｍ⁺＋ＮＨ４）、４７８（Ｍ⁺＋Ｈ）。８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５ −ジオキソ−３−ベンジルオキシ−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ） −カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol.1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（９．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を８ａのメチルエステル（０．７８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（６０Ａ４０Ｂ、Ａ、９５％Ｈ₂Ｏ、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸；Ｂ、８０％アセトニトリル、２０％Ｈ₂Ｏ；１９×３００ｍｍ Waters Symmetry Prep Ｃ₁₈カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固体として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ５１０（Ｍ⁺＋Ｎａ）、４７９（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例９９ａ．８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３，３−ジエチル−８−アザスピロ［５．４］−デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、次いでビス（トリメチルシロキシ）−２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール（８．８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．０４８当量）を添加した。次いで反応混合物を室温まで加温した後一晩撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加して中和し、次いで混合物を水と塩化メチレンとで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサンが３：７の割合である溶離剤の系を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ⁺＋Ｈ）、４４５（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。９ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５ −ジオキソ−３，３−ジエチル−８−アザスピロ［５．４］−デカン−９（Ｒ） −カルボキサミド：９ａのケタール（４．０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をカリウムヒドロキシルアミン溶液（７７ｍＬ、１４当量、Fieser and Fieser，Vol．1 , p.478に記載のように調製）の１．５Ｍ溶液に加えた。４時間後に１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、そのｐＨ値を４〜５にした。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させ、気泡性の固形物を得た。メタノール３％：クロロホルム９７％の混液を溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ⁺＋Ｈ）、４４６（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例１０１０ａ．８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３ −ヒドロキシ−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：９ａのアセタール（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２０ｍＬに取り、この混合物に、炭素に担持させた１０％パラジウム（１２０ｍｇ）を充填し、水素１気圧下で３２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって反応が完了していることが示された。混合物をセライトで濾過した後濃縮すると、所望の生成物が得られた。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３８８（Ｍ⁺＋Ｈ）。１０ｂ．Ｎ−ヒドロキシ８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）− カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を１０ａのメチルエステル（０．８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（８０Ａ２０Ｂ、Ａ、９５％Ｈ₂Ｏ、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸；Ｂ、８０％アセトニトリル、２０％Ｈ₂Ｏ；１９×３００ｍｍ Waters Symmetry prep Ｃ₁ ₈ カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０６（Ｍ⁺＋ＮＨ４）、３８９（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１１１１ａ．７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｒ）−メチル−（３Ｒ）−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）をベンゼン４０ｍＬに溶解し、次いで（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．６７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させると所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３８６（Ｍ⁺＋Ｈ）。１１ｂ．Ｎ−ヒドロキシ７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｒ）−メチル−（３Ｒ）−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（３２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を１１ａのメチルエステル（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：３：２から５：４：１）により精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３８７（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１２１２ａ．７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ− （２Ｓ）−メチル−（３Ｓ）−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をベンゼン４５ｍＬに溶解し、次いで（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール（０．５２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてこの溶液を塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させると所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３８６（Ｍ⁺＋Ｈ）。１２ｂ．Ｎ−ヒドロキシ７Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｓ）−メチル−（３Ｓ）−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を１２ａのメチルエステル（０．９２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９５：５）により精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０９（Ｍ⁺＋Ｎａ）、３８７（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１３１３ａ．８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３ −メチレン−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）をベンゼン４５ｍＬに溶解し、次いで２−メチレン−１，３−プロパンジオール（１．０４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を加えてこの溶液を塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。この生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７から４：６）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０１（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３８４（Ｍ⁺＋Ｈ）。１３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ８Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３−メチレン−８−アザスピロ［５．４］−デカン−９（Ｒ）− カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を１３ａのメチルエステル（１．２５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでその混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９５：５）により精製すると、表題の化合物が白色の気泡性の固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４０７（Ｍ⁺＋Ｎａ）、３８５（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１４１４ａ．１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジオキサ −アザスピロ［４．５］ノナン−２−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（２０．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解し、次いで４ビス（トリメチルシロキシ）−１，３−プロパンジオール（５１．９ｇ、２２１．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加する。この反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．０４８当量）を添加する。次いで反応混合物を室温まで加温した後、一晩撹拌する。この混合物を中和するために飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで混合物を、水と塩化メチレン（３×２００ｍＬ）とで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサンが１：１の割合である溶離剤の系を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物は無色のオイルとして得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ⁺＋Ｈ）、３８９（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− １，４−ジオキサ−アザスピロ［４．５］ノナン−２−カルボキサミド（Ｃ）：１４ａのケタール（１４．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をカリウムヒドロキシルアミン溶液（３００ｍＬ、１４当量、Fieser and Fieser，Vol.1，p.478に記載のように調製）の１．５Ｍ溶液に加える。１時間後に１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、そのｐＨ値を４．５にする。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥した後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて気泡性の固形物を得る。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール３％：クロロホルム９７％）により精製する。白色粉末の生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ⁺＋Ｈ）、３９０（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例１５１５ａ．１１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，４，８，１４−テトラオキサ−１１−アザジスピロ［４．２．５．２］−ペンタデカン−２ −カルボン酸メチル：ベンゼン（６０ｍＬ）中で１ｂのケトン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を室温において撹拌し、次いで１，３−ジオキサン−５，５−ジメタノール（０．５６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１当量）とを添加する。このとき、反応器には、窒素雰囲気下、ディーンスタークのトラップおよび還流冷却器が備えられている。反応物を一晩加熱還流する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし塩基性にする。この反応混合物を酢酸エチルと水とで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ⁺＋Ｈ）、４６１（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１５ｂ．１１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，４，８，１４−テトラオキサ−１１−アザジスピロ［４．２．５．２］−ペンタデカン− ２−カルボン酸：１５ａのケタール（０．９０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との溶液に溶解する。次いで水（５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（１．０ｇ、超過量）を加え、得られた混合物を１時間にわたって撹拌する。１ＮのＨＣｌを添加して反応をクエンチし、ｐＨ＝２とする。次いで、反応混合物を塩化メチレンと水とで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮するとこの生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ⁺＋Ｈ）、４４７（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１５ｃ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− ２，４，８，１４−テトラオキサ−１１−アザジスピロ［４．２．５．２］−ペンタデカン−２−カルボキサミド：１５ｂのカルボン酸（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、次いで塩化オキサリル（０．２６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下でＤＭＦ（０．０７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加える。アミン溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、この酸混合物を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加える。次いで反応混合物を室温まで加温して１時間にわたって撹拌する。溶液を中和するために、１ＮＨＣｌを添加してｐＨ〜５とする。次いで、混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮する。４０％Ａ（水９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％）と６０％Ｂ（水２０％。、アセトニトリル８０％）との溶媒系を用いた逆相クロマトグラフィー（Waters Symmetry Ｃ₁₈）により精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ⁺＋Ｈ）、４６２（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例１６１６ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキサ−アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｓ，４Ｓ−ジメチル−２−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し，次いで２Ｓ，４Ｓ−（＋）−ペンタンジオール（０．４０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１当量）とを添加する。反応器は、窒素雰囲気下、ディーンスタークのトラップおよび還流冷却器が備えられている。反応物を一晩加熱還流する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし塩基性にする。次いでこの混合物を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（７：３）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。１６ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキサ−アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｓ，４Ｓ−ジメチル−２−カルボキサミド：１６ａのケタ−ル（０．９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をカリウムヒドロキシルアミン溶液(１０．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser，Vol．1 ,p.478に記載のように調製)の１．５Ｍ溶液に加え、得られた混合物を一晩撹拌する。１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、中和してｐＨ＝５にする。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。６０％Ａ（水９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％）と４０％Ｂ（水２０％。、アセトニトリル８０％）の溶媒系を用いた逆相ＨＰＬＣ（Waters Symmetry Ｃ₁₈）により精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ⁺＋Ｈ）、４０３（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例１７１７ａ．１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキサ− アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル−２−カルボン酸メチル：ケトン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し，次いで２Ｒ，４Ｒ−（＋）−ペンタンジオール（０．４０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１当量）とを添加する。反応器は、窒素雰囲気下、ディーンスタークのトラップおよび還流冷却器を備えている。反応物を一晩加熱還流する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし塩基性にした後、酢酸エチルと水とで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（７：３）の混液を溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ⁺ ＋Ｈ）、４１７（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１７ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキサ−アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル−２−カルボキサミド：ケタール（０．９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をカリウムヒドロキシルアミン溶液（１０．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478 に記載のように調製）の１．５Ｍ溶液に加え、得られた混合物を一晩撹拌する。１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、中和してｐＨ＝５にする。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。アセトニトリルで結晶化して精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ⁺＋Ｈ）、４１８（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例１８１８ａ．１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，５−ジオキサ −アザスピロ［４．６］デカン−２−カルボン酸メチル：１ｂのケトン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、次いでビス（トリメチルシロキシ）−１，４−ブタンジオール（３．７３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加する。この反応混合物を、ドライアイスアセトン浴中で −７８℃まで冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．０４８当量）を添加する。次いで反応混合物を室温まで加温した後、一晩撹拌する。この混合物を中和するために飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで混合物を、水と塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサンが１：１の割合である溶離剤を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ⁺＋Ｈ）、４０３（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１８ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− １，５−ジオキサ−アザスピロ［４．６］デカン−２−カルボキサミド：１８ａのケタ−ル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をカリウムヒドロキシルアミン溶液（１２ｍＬ、８当量、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製）の１．５Ｍ溶液に加える。１時間後に１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、ｐＨを４．５にする。次いでこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、減圧下で蒸発させ気泡性の固形物とする。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール３％、クロロホルム９７％）により精製する。生成物は白色粉末として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ⁺＋Ｈ）、４０４（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例１９１９ａ．Ｎ−メチル−７Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸：１ｃのケタール（０．９０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に溶解する。次いで水（５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（１．０ｇ、超過量）を加え、得られた混合物を１時間にわたって撹拌する。１ＮのＨＣｌを添加して反応をクエンチし、ｐＨ＝２とする。次いで、反応混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮すると、この生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６（Ｍ⁺＋Ｈ）、３９３（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。１９ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：１９ａのカルボン酸（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、次いで塩化オキサリル（０．３５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下でＤＭＦ（０．０９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加える。アミン溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、０℃で酸混合物をヒドロキシルアミン溶液に加える。次いで反応混合物を室温まで加温して１時間にわたって撹拌する。溶液を中和するために、１ＮＨＣｌを添加してｐＨ〜５とする。次いで、混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮する。４０％Ａ（水９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％）と６０％Ｂ（水２０％。、アセトニトリル８０％）の溶媒系を用いた逆相クロマトグラフィー（Waters Symmetry Ｃ₁₈ ）により精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ⁺＋Ｈ）、４０８（Ｍ⁺＋ＮＨ₄ ）。実施例２０２０ａ．６’−（１−ピロリジニル）スピロ［シクロヘキサン−２，５’（６ ’Ｈ）−［４Ｈ−１，２］−オキザジン−３’−カルボン酸エチル：ＴＨＦ（１００ｍＬ）に１−（シクロヘキシリデンメチル）−ピロリジン（９．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を溶解して室温で撹拌し、次いでエチル３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノプロパンノエート（１２．２ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、１．０６当量、 Ottenheijm，H．C．J．；Plate，R．；Noordlik，J．H．；Herscheid，J．D．M ．J．Org．Chem．1982，47，2147を参照）を１５分間にわたって少しずつ添加する。反応混合物を加温し、室温で３０分間撹拌する。次いでトリエチルアミン（５．９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加える。反応混合物を再度加温し、得られた溶液を室温でさらに２時間にわたって撹拌する。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、減圧下で濃縮しオイルとする。このオイルを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃが８５／１５の割合である溶離剤を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。生成物は淡黄色のオイルとして得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（Ｍ⁺＋Ｈ）。２０ｂ．１−アザビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボン酸エチル：オキサジン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（Aldrich社、Ｗ−２、２ｇ）とともにＰａｒｒの瓶に入れる。反応混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）に置き、水素吸収が止む振盪する。次いで反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、淡色のオイルとする。これ以上の精製は行わない。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２（Ｍ⁺＋Ｈ）。２０ｃ．１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１−アザビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボン酸エチル：アミン（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した溶液と水（４０ｍＬ）とを室温において撹拌した後、トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３当量）と、次いで４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．５１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）とを加える。得られた溶液を室温で１８時間にわたって撹拌する。この反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した後、水に注ぐ。溶液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮しオイルとする。このオイルを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃが８／２の割合である溶離剤を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。生成物は、放置すると固化する透明のオイルとして得られる。２０ｄ．１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１−アザビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボン酸：エチルエステル（１．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液とメタノール（２０ｍＬ）を室温で撹拌した後、水酸化リチウム（２．０ｇ）を水（２０ｍＬ）に溶解した溶液を添加する。得られた溶液を室温で１８時間にわたって撹拌する。この反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した後、水に注ぐ。溶液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで減圧下で濃縮しオイルとする。このオイルは放置すると固化して白色の固体となる。２０ｅ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１− アザビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボキサミド：カルボン酸（０．７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して室温で撹拌した後、塩化オキサリル（０．５２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．０５当量）とＤＭＦ（０．１４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）とを加える。得られた溶液を室温で３０分間撹拌する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、４当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液と水（２ｍＬ）とを０℃で撹拌する。トリエチルアミン（１．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６当量）を加えて、得られた溶液を０℃で１５分間にわたって撹拌する。次いで、酸塩化物溶液を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでこの溶液ををジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して固体にする。固体をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏから再結晶化すると所望の生成物が白色粉末として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ⁺＋Ｈ）、３８６（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例２１２１ａ．１−ｔ−ブチルジカーボネート−４−ピペリジンカルボン酸：イソニペコチン酸（１５．０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（７５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水（７５ｍＬ）に溶解した溶液を加える。その溶液を撹拌しながら、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０．８ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、酸性化してｐＨ＝１〜２とする。次いで、得られた混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮すると、所望の生成物が無色のオイルとして得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０（Ｍ⁺＋Ｈ）、２４７（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。２１ｂ．１−ｔ−ブチルジカーボネート−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン：２１ａの保護されたカルボン酸（２１．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却する。この反応混合物を撹拌しながらＢＨ₃・ＴＨＦ（２３７．７５ｍＬ、２３７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物質を室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後、泡立ちが止まるまで水をごくゆっくりと添加して反応をクエンチした。反応が完了したら、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６（Ｍ⁺＋Ｈ）。２１ｃ．１−ｔ−ブチルジカーボネート−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド：２１ｂのアルコール（２０．２ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解する。この溶液を撹拌しながら、クロロクロム酸ピリジニウム（２０．２ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。反応混合物は黒ずんだ懸濁液であって、それを室温で４時間にわたって撹拌した。次いでこの溶液を暗色の残留物からデカンテーションした後、残留物をエーテルで数回すすぐ。合わせた有機層をシリカゲルプラグおよびいくらかのエーテルを溶離剤として用いて濾過する。得られた溶液は減圧下で濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル（１．５：１）の混液を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製する。２１ｄ．１−ｔ−ブチルジカーボネート−４−（ピロリジノエチレン）ピペリジン：２１ｃのアルデヒド（８．３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をベンゼン１５０ｍＬに溶解し、ピロリジン（４．２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応フラスコにディーンスタークのトラップと還流冷却器とを備え、５時間にわたって還流する。次いで減圧下で溶媒を除去する。これ以上精製する必要はない。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７（Ｍ⁺＋Ｈ）。２１ｅ．６’−(１−ピロリジニル）スピロ［４−ｔ−ブチルジカーボネート −ピペリジン−２，５’（６’Ｈ）−［４Ｈ−１，２］−オキサジン］−３’− カルボン酸エチル：２１ｄのエナミン（８．９ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した後、室温で撹拌する。３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノプロパン酸エチル（７．４２ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ、１．０６当量、Otte nheijm，H．C．J．；Plate，R．；Noordlik，J．H．；Herscheid，J．D．M.J．O rg．Chem．1982，47，2147を参照されたい）を１５分間にわたって少しずつ添加する。このプロセスの間、溶液は加温される。得られた溶液を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いでトリエチルアミン（３．５９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加える。反応混合物をさらに２時間にわたって撹拌する。この反応を水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮しオイルとする。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混液を溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると透明なオイルが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（Ｍ⁺＋Ｈ）。２１ｆ．８Ｎ−ｔ−ブチルジカーボネート−１，８−ジアゾビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボン酸エチル：２１ｅのオキサジン（２．０３３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＰａｒｒの瓶中のエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、次いでラネーニッケル（湿潤）（２．０ｇ，重量当量）を添加する。その後Ｐａｒｒの瓶を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）５時間にわたって水素化装置内に置き、水素を数回補充した。次いでラネーニッケルをセライトで濾過し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３（Ｍ⁺＋Ｈ）。２１ｇ．１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８Ｎ−ｔ−ブチルジカーボネート−１，８−ジアゾビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボン酸エチル：２１ｆのエチルエステル（１．７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をｐ− ジオキサン：水（１：１、１００ｍＬ）の混液に溶解した後、４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（１．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６６ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌する。反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし酸性化した後、水で希釈し塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混液を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３（Ｍ⁺＋Ｈ）、５００（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。２１ｈ．１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８Ｎ−ｔ−ブチルジカーボネート−１，８−ジアゾビシクロ−［４．５．０］−デカン−２−カルボン酸：２１ｇのエチルエステル（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１．５ｇ、過剰量）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、得られた混合物を１時間にわたって撹拌する。次いでこの反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし酸性化した。反応混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮するとこの生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ）、４７２（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。２１ｉ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −８Ｎ−ｔ−ブチルジカーボネート−１，８−ジアゾビシクロ−［４．５．０］ −デカン−２−カルボキサミド：２１ｈのカルボン酸（０．９２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した後、窒素雰囲気下で塩化オキサリル（０．５２５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とを添加した。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。反応物質を氷浴中で冷却した後、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの酸混合物を０℃のヒドロキシルアミンに加えた。この反応混合物を室温まで加温し、１時間にわたって撹拌する。この溶液を中和するために、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを５にする。次いでこの混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。５０％Ａ（水９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％）と５０％Ｂ（水２０％。、アセトニトリル８０％）の溶媒系を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー（Waters Symmetry Ｃ₁₈）により精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０（Ｍ⁺＋Ｈ）、４８７（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。実施例２２２２ａ．１Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸メチル：ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ− プロリン（１４．８ｇ、１１２．９５ｍｍｏｌ）を、水：ジオキサン(1:１、９０ｍＬ）の混液、トリエチルアミン（３９．３ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）およびＮ −ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と混合する。４−（ｎ−ブトキシ）フェニルスルホニルクロリド（２９．５ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１４時間にわたって撹拌する。次いで、混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌで２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、濾過および蒸発させる固体物質３７．４ｇが得られ、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（２０ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した後、得られた混合物を１４時間にわたって撹拌する。次いで、その混合物を蒸発乾燥すると十分に純粋であってそれ以上精製する必要のない白色の固形物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３５８．３（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。２２ｂ．１Ｎ−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−４−オキソ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチル：８Ｎのジョーンズ試薬の溶液を調製する（Ox idations in Organic Chemisry，P273を参照されたい）。２２ａのアルコール（４０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をアセトン３００ｍＬに溶解して０℃まで冷却する。ジョーンズ試薬を添加し（１２０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）（色がオレンジ系の赤色から緑色に変化する）、この混合物を室温で１４時間にわたって撹拌する。反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水で３回、塩化ナトリウム水で１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させると、所望の生成物が固体で得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ３７８．３（Ｍ⁺＋Ｎａ）、３５６．３（Ｍ⁺＋Ｈ）。２２ｃ．８Ｎ−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジチア−８− アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：２２ｂのケトン（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、次いで１，３−プロパンジチオール（０．８４ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）とボラントリフルオライドエーテレート（０．４２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合を室温で一晩撹拌する。この溶液に１Ｎの水酸化ナトリウムを添加して塩基性にし、次いでこの混液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水と塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させて表題の化合物をオイルとして得る。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４６３（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４４６（Ｍ⁺＋Ｈ）。２２ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−８Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル）− １，５−ジチア−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol.1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を２２ｃのメチルエステル（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（４０Ａ６０Ｂ、Ａ，Ｈ₂Ｏ９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％；Ｂ、アセトニトリル８０％、Ｈ₂Ｏ２０％；１９×３００ｍｍ Waters Symmetry prep Ｃ₁₈ カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性の固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４６４（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４４７（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２３２３ａ．８Ｎ−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−８ −アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：２２ｂのケトン（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をベンゼン４０ｍＬに溶解し、次いで1,３−プロパンジオール（０．３２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液にＮａＨＣＯ₃水溶液を添加して塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）の混液を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４１４（Ｍ⁺＋Ｈ）。２３ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−８Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル）− １，５−ジオキソ−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fies er and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を２３ａのメチルエステル（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（４０Ａ６０Ｂ、Ａ、Ｈ₂Ｏ９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％；Ｂ、アセトニトリル８０％、Ｈ₂ Ｏ２０％；１９×３００ｍｍ waters symmetry prep Ｃ₁₈ カラム）で精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４３２（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４１５（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２４２４ａ．８Ｎ−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−１，５−ジオキソ−３，３−ジメチル−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボン酸メチル：２２ｂのケトン（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬに溶解し、次いでネオペンチルグリコール（０．４４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、ｐ− トルエンスルホン酸一水和物（８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液にＮａＨＣＯ₃ 水溶液を添加して塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）の混液を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４５９（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４４２（Ｍ⁺＋Ｈ）。２４ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−８Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル）− １，５−ジオキソ−３，３−ジメチル−８−アザスピロ［５．４］デカン−９（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を２４ａのメチルエステル（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４６０（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４４３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２５２５ａ．７Ｎ−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｒ）−メチル−（３Ｒ）−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボン酸メチル：２２ｂのケトン（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をベンゼン４０ｍＬに溶解し、次いで（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（０．４６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とを添加する。この混合物をディーンスタークの装置を用いて一晩還流する。この溶液にＮａＨＣＯ₃水溶液を添加して塩基性にし、次いでＥｔ₂Ｏで３回抽出する。有機層を塩化アンモニウムで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させると所望の生成物が得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、４２８（Ｍ⁺＋Ｈ）。２５ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−７Ｎ−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−１，４−ジオキソ−（２Ｒ）−メチル−（３Ｒ）−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８（Ｒ）−カルボキサミド：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶解した１．５Ｍ溶液を、Fieser and Fieser，Vol．1，p.478に記載のように調製する。この１．５Ｍ溶液（１５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を２５ａのメチルエステル（１．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）に直接添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し蒸発させる。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９５：５）により精製すると、表題の化合物が白色の気泡性固形物として得られる。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｚ４５１（Ｍ⁺＋Ｎａ）、４２９（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２６２６ａ．メチル１Ｎ−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−１，５−ジオキサ−アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル−２−カルボン酸：２２ｂのケトン（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｒ，４Ｒ−（＋）−ペンタンジオール（０．４４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１当量）とを添加する。反応器は、窒素雰囲気下、ディーンスタークのトラップと還流冷却器とを備えている。反応物質を一晩加熱還流する。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチして塩基性にする。次いで、得られた混合物を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（７：３）の混液を溶離剤として用い、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（Ｍ⁺＋Ｈ）、４５９（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）。２６ｂ．１Ｎ−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−１，５−ジオキサ −アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル−２−カルボン酸：２６ａのケタール（０．７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に溶解し、次いで水（５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（１．０ｇ、超過量）を加える。この反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし酸性化してｐＨ＝２とする。反応混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮するとこの生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ⁺＋Ｈ）、４４５（Ｍ⁺ ＋ＮＨ₄）。２６ｃ．Ｎ−ヒドロキシ−１Ｎ−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］− １，５−ジオキサ−アザスピロ［４．５］ノナン−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル−２− カルボキサミド：２６ｂのカルボン酸（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、次いで窒素雰囲気下で塩化オキサリル（０．３６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１０２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加える。アミン溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、この酸混合物を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加える。反応混合物を室温まで加温して１時間にわたって撹拌する。溶液を中和するために、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝５とする。次いで、溶液を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮する。４０％Ａ（水９５％、アセトニトリル５％、ギ酸０．１％）６０％Ｂ（水２０％。、アセトニトリル８０％）の溶媒系を用いて逆相クロマトグラフィー（Waters Symmetry Ｃ₁₈）により精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ⁺＋Ｈ）。下記の表は、後述する他の実施例２７〜実施例１１６の化合物に関する構造を示すものである。実施例２７〜実施例１１６下記（Ｗは無）の化合物を、先に説明および例証した方法を用いて生成する。方法：実施例２７の化合物は、Raman SharmaとWilliam D．LubellがJ.Org.Chem．199 6,61，202に記載した、適当に官能化されたヒドロキシプロリン誘導体を用いるアセタール形成により生成する。実施例２８〜実施例９９の化合物は、実施例１と類似の方法で調製される適当に官能化されたヒドロキシプロリン誘導体を用いて、アセタールを形成して生成する。前記例の化合物を生成するために使用するスルホニルクロリドは、市販品を購入するかまたは既知の方法で生成する。例えば、実施例１７の化合物を生成するのに用いられる４−フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、R．J．Crem lynらによるAust．J．Chem.，1979，32，445.52に記載の方法で生成した。実施例１００〜実施例１０２の化合物は、J.P．ObrechtらがOrganic Synthesi s 1992，200に記載した、適当に官能化された４−ケトピペコリン酸のアセタール形成、還元および／または求核的置換によって生成する。実施例１０３〜実施例１０５の化合物は、M.E．FreedとA.R．DayがJ．Org．Ch em．1960，25，2105に記載した、適当に官能化された５−ケトピペコリン酸のアセタール形成、還元および／または求核的置換によって生成するか、またはJ．B oschらがTetrahedron 1984，40，2505に記載した、適当に官能化された３−ケトピペコリン酸のアセタール形成、還元および／または求核的置換によって生成する。実施例１０６〜実施例１１３の化合物は、R．HenningらがSynthesis，1989，2 65に記載のように、適当に官能化されたエナミンの環化、還元および／または求核的置換によって生成し、さらに実施例５に記載のように操作する。実施例１１４の化合物（スピロヒダントイン）は、SmithらがJ．Med．Chem．1 995，38，3772に記載のように、適当に置換されたケトン（１ｂ）、シアン化カリウムおよび炭酸アンモニムから生成する。実施例１１５〜実施例１１６の化合物は、SmithらがJ．Med．Chem．1995，38 ，3772に記載のように、適切に置換したケトン（１ｂ）をwittig反応させ、引き続きニトロメタンをマイケル付加させて生成する。この後、続いて還元および求核的置換を行なうと所望の化合物が得られる。これら実施例は、当業者が本発明を実施するのに十分な方法を提示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。組成物および使用法の実施例本発明の化合物は、軽度の病気などを治療するための組成物の調製に有効である。下記の組成物および方法の例は本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物および方法についてその生成法および使用法を例示するためのものである。いずれの場合も、式Ｉの化合物は以下に例示する化合物と置換することができ、それによって類似の結果が得られる。例証した使用方法も本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物および方法についてその使用法を例示するためのものである。これらの例は例示のためのものであって、病状や患者によって変更し得ることは当業者に理解される。実施例Ａ本発明による経口投与を目的とした錠剤組成物は、下記の成分を含むように作成される。成分量実施例９の化合物１５．ｍｇラクトース１２０．ｍｇトウモロコシデンプン７０．ｍｇ滑石４．ｍｇステアリン酸マグネシウム１．ｍｇ式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。慢性関節リウマチに罹患している、体重６０ｋｇ（１３２ポンド）のヒトの女性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に２年間、１日３錠の療法で経口投与する。治療期間の終りに患者を検査した結果、炎症が軽減していること、随伴性疼痛が見られず運動性が改善されていることが判明した。実施例Ｂ本発明による経口投与を目的としたカプセル剤は、下記の成分を含むように作成される。成分量（％ｗ／ｗ）実施例３の化合物１５％ポリエチレングリコール８５％式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。骨関節炎に罹患している、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に５年間、実施例３の化合物を７０ｍｇ含有するカプセル剤を毎日投与する。治療期間の終りに患者をオルソスコピー（orthoscopy）で検査した結果、関節軟骨のびらん／原線維形成がさらに進行していないことが判明した。実施例Ｃ本発明による局所投与を目的とした塩類ベースの組成物は、下記の成分を含むように作成される。成分量（％ｗ／ｗ）実施例１３の化合物５％ポリビニルアルコール１５％塩類８０％式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。深い角膜剥離を負った患者の各眼に、この滴剤を１日２回適用する。治癒速度が速まり、視力の後遺症もなかった。実施例Ｄ本発明による局所投与を目的とした局所組成物は、下記の成分を含むように作成される。成分組成（％ｗ／ｖ）実施例３の化合物０．２０塩化ベンズアルコニウム０．０２チメロサール０．００２ｄ−ソルビトール５．００グリシン０．３５芳香薬０．０７５精製水適量総計＝１００．００式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。化学的熱傷に罹患している患者に、包帯交換のたびに（１日２回）この組成物を塗布する。瘢痕は実質的に縮小する。実施例Ｅ本発明による吸入エアゾール組成物は、下記の成分を含むように作成される。成分組成（％ｗ／ｖ）実施例２の化合物５．０アルコール３３．０アスコルビン酸０．１メントール０．１サッカリンナトリウム０．２噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４）適量総計＝１００．０式（Ｉ）に従った構造を有する他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。喘息患者が吸引を行うと同時に、その口内に、ポンプアクチュエータで０．０１ｍＬを噴霧する。喘息症状は軽減する。実施例Ｆ本発明による眼用局所組成物は、下記の成分を含むように作成される。成分組成（％ｗ／ｖ）実施例５の化合物０．１０塩化ベンズアルコニウム０．０１ＥＤＴＡ０．０５ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOL M）０．５０メタ重亜硫酸ナトリウム０．１０塩化ナトリウム（０．９％）適量総計＝１００．０式（Ｉ）に従った構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。角膜の潰瘍を患っている、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験者の疾患のある眼に、２カ月間にわたり実施例５の化合物を１０ｍｇ含有する塩類水溶液を１日２回投与する。実施例Ｇ非経口投与を目的とした組成物は、下記の成分を含むように作成される。成分量実施例４の化合物１００ｍｇ／担体１ｍｌ担体：下記の物質を含有するクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量％)：レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルパラベン０．０１１前記成分を混合し懸濁剤とする。この懸濁剤の約２．０ｍｌを、転移前腫瘍があるヒトの被験者に、注射によって投与する。注射部位は腫瘍の近位である。この用量で１日２回、約３０日間にわたり投与する。約３０日後、この疾病の症状がひき、用量を徐々に減らしても患者の安定状態は維持される。式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｈ以下のようなうがい薬組成物を作成する；成分％ｗ／ｖ実施例１の化合物３．００ＳＤＡ４０アルコール８．００芳香剤０．０８乳化剤０．０８フッ化ナトリウム０．０５グリセリン１０．００甘味剤０．０２安息香酸０．０５水酸化ナトリウム０．２０染料０．０４水収支１００％となる量歯周病の患者がこのうがい薬を１ｍｌずつ１日３回使用すると、口腔変性の進行が予防される。式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｉ以下のようなトローチ剤組成物を作成する；成分％ｗ／ｖ実施例３の化合物０．０１ソルビトール１７．５０マンニトール１７．５０デンプン１３．６０甘味剤１．２０芳香剤１１．７０染料０．１０コーンシロップ収支１００％となる量患者はこのトローチ剤を使用して、上顎骨のインプラントのゆるみを予防する。式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｊチューインガム組成物成分ｗ／ｖ％実施例１の化合物０．０３ソルビトール結晶３８．４４ Paloja-T ガムベース^* ２０．００ソルビトール（７０％水溶液）２２．００マンニトール１０．００グリセリン７．５６芳香剤１．００患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。式Ｉに従った構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｋ成分ｗ／ｖ％ＵＳＰ（米国薬局方）水５４．６５６メチルパラベン０．０５プロピルパラベン０．０１キサンタンガム０．１２グアーガム０．０９炭酸カルシウム１２．３８消泡剤１．２７スクロース１５．０ソルビトール１１．００グリセリン５．０ベンジルアルコール０．２クエン酸０．１５冷却剤０．００８８８芳香剤０．０６４５着色剤０．００１４実施例１の化合物は、先ず、グリセリン８０ｋｇとベンジルアルコール全量を混ぜて６５℃まで加熱し、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガムおよびグアーガムをゆっくり加え、一緒に混ぜて作成する。これらの成分を、Silversonインラインミキサで約１２分間にわたって混合する。次いで、下記の成分、すなわち残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤、炭酸カルシウム、クエン酸およびスクロースを、この順番でゆっくり添加する。別に芳香剤と冷却剤とを組み合せておき、その他の成分にゆっくり添加する。約４０分間にわたって混合する。患者はこの製剤を服用し、大腸炎の突発を予防する。本明細書に記載の参考文献を引用することで、本明細書の一部とする。本発明を個々の実施形態について述べてきたが、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当業者に容易に理解される。本発明の範囲内にあるこのような修正はすべて、添付された請求の範囲内で行うものとする。

【手続補正書】【提出日】平成１２年６月２６日（２０００．６．２６）【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、およびその光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、あるいは生物分解可能なアミド、エステルまたはイミド：［式中、Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり; Ｒ₁はＨであり;、Ｒ²は水素、アルキルまたはアシルであり; Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分であるか、または２個の隣接したあるいは隣接していない炭素の間の（すなわち、縮合環を形成する）アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり；Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₃、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₅、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ₆Ｒ₇を有し、式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ₃、ＳＯ₂Ｒ₈、ＣＯＲ₉、ＣＳＲ₁₀、ＰＯ（Ｒ₁₁）₂から選択され；およびＲ₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；Ｚはスピロ部分であり；ｎは１〜３である。］。２．Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₃、アルコキシ、アミノであり、その際アミノは式ＮＲ₆Ｒ₇を有し、式中、Ｒ₆およびＲ₇は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＯ₂Ｒ₈、ＣＯＲ₉から独立して選択され；およびＲ₈ はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ａｒがフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。４．Ａｒが置換フェニルであり、その置換にはヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロが用いられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｗが１個以上の水素またはＣ１からＣ４のアルキルであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。６．スピロ部分Ｚが、それに結合した炭素を有する５から７員環を形成することを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。７．スピロ環は非置換であるか、または縮合環で置換されていることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｚが酸素または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有することを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。９．医薬品組成物を調製するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。１０．哺乳類対象において、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、前記対象に対して安全かつ有効な量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１ 487/10 487/10 491/113 491/113 491/20 491/20 495/10 495/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州ラブランドトレイルリッジコート 6348 (72)発明者ブラッドレー，リンマ，サンドラー. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州フェアーフィールドウエストウッドドライブナンバー２シー 60 (72)発明者ネイチャス，マイケル，ジョージ. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州グレンデイルローレルアヴェニュ 1096 (72)発明者デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州シンシナティーコーネルウッズドライブ 11269 (72)発明者ピクル，スタニスロウ. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州メイソンプレイスポイントドライブ 4640 (72)発明者タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターコーチフォードドライブ 7398

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、およびその光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、あるいは生物分解可能なアミド、エステルまたはイミド：［式中、Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₁はＨであり；、Ｒ₂は水素、アルキルまたはアシルであり；Ｗはゼロまたは１個以上の低級アルキル部分であるか、または２個の隣接したあるいは隣接していない炭素の間の（すなわち、縮合環を形成する）アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり；Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₃、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₅、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ₆Ｒ₇を有し、式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ₃、ＳＯ₂Ｒ₈、ＣＯＲ₉、ＣＳＲ₁₀、ＰＯ（Ｒ₁₁）₂から選択され；およびＲ₃は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₄はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₉は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₀はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；Ｒ₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；Ｚはスピロ部分であり；ｎは１〜３である。］。２．Ｙは独立して、１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₃、アルコキシ、アミノであり、その際アミノは式ＮＲ₆Ｒ₇を有し、式中、Ｒ₆およびＲ₇は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＯ₂Ｒ₈、ＣＯＲ₉から独立して選択され；およびＲ₈ はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ａｒがフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。４．Ａｒが置換フェニルであり、その置換にはヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロが用いられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｗが１個以上の水素またはＣ１からＣ４のアルキルであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。６．スピロ部分Ｚが、それに結合した炭素を有する５から７員環を形成することを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。７．スピロ環は非置換であるか、または縮合環で置換されていることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｚが酸素または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有することを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。９．医薬品組成物を調製するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。１０．哺乳類対象において、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための方法であって、前記対象に安全かつ有効な量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。