HUT58093A

HUT58093A - Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HUT58093A
Application number: HU912908A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Sauer; Bernd Schroeter; Thomas Brumby; Helmut Wachtel; Peter Andreas Loeschmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-01-15
Filing date: 1991-01-15
Publication date: 1992-01-28
Also published as: EP0463139A1; ATE124945T1; JPH04504425A; DK0463139T3; CS9100077A2; DE4001323A1; CZ279777B6; ES2076517T3; WO1991010663A1; DE59105961D1; CA2049016A1; EP0463139B1

Description

A találmány új 2, 13-diszubsztJ.túált ergolin-származékokra, ezek előállítására; valamint gyógyszerekben történő alkalmazásukra, továbbá az előállításuknál alkalmazott közbenső termékekre vonatkozik.

Az.EP-A-220 129 számú nyilvbánosságrahozatali irat 13-szubsztituált ergolinokat ismertet, melyek affinitást mutatnak a központi dopamin-receptorokhoz. Az új 2,13-diszubsztituált ergolinok a dopamin-receptorokhoz nagyobb affinitást mutatnak, ugyanakkor metabolikus stabilitásuk nagyobb, és ezáltal foko zott hatásúak.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol

R halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -S-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,

R 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport,

X oxigén- vagy kénatom,

R klór-, jódatom, -S-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1,3-ditiolan-2-il-csoport, -CO-R^ vagy -CR⁴R^OH általános képletű csoport, és R^, R⁴ és R⁵hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.

Ugyancsak a találmány körébe tartoznak a fenti vegyületek savaddíciós sói is. A fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók ismert szervetlen és szerves savakból származtathatók. Ilyen sav például a sósav, kénsav, hidrogénbromid, citromsav, maleinsav, fumársav, borkősav, stb.

A halogénatom főleg klór-, bróm- vagy jódatom.

Az alkilcsoport egeyenesláncü-' vagy elágazó egyaránt lehet, például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-,

2,2-dimetll-propll-, 2-metil-butil-, izopentilcsoport, és hasonlók. ' z· n

Ha az R^d vagy R csoport alkenilcsoportot jelent, ez egyenesláncú és élágazó egyaránt lehet, és előnyösen csak egy kettőskötést tartalmaz, ahol az R csoportban a kettöskötés nem lehet szomszédos a nitrogénatommal. Megfelelő alkenilcsoport például a vlnil-, 1-propenil-, 2-propenil-, l-metil-2-propenil-, 1-butenil- és metallilcsoport.

Ha R cikloalkil-alkilcsoportot jelent, előnyösek a legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó csoportok, például a ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil- és ciklobutil-metilcsoport.

Ha R^z, R° és R ° alkil- vagy alkenilcsoport, ezek előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületek E- vagy Z2 13 izomerként, vagy amennyiben az R vagy R csoportban királis centrum van, diasztereomerekként vagy ezek elegyeként állhatnak. Az izomerek és izomerelegyek ugyancsak a találmány tárgyát képezik.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a központi dopaminreceptorokhoz mutatott nagy affinitásuk következtében gyógyszerként alkalmazhatók. A 2-, 13- és 6helyzetű szubsztituensek természetétől függően e vegyületek dopamin agonista, antagonista vagy részantagonista hatásúak, és például Parkinson-kór, hiperprolaktinaemia, skizofréniánál • · ·

- 4 jelentkező pozitív és negatív szimptómák, valamint emezis kezelésére alkalmasak.

A dopamin agonista hatást például a Horowski által leírt módszerrel, patkányok sztereotipiáinak automatikus regiszttálásával állapíthatjuk meg (Arzneim. Forsch. 12, 2.2812286, 1978): Közvetlenül intraperitoneális hatóanyag- illetve hordozóanyagadagólás után hím Wistar-patkányokat (90-120 g) külön-külön akrilüveg-ketrecekbe helyeztünk. Az állatok feje előtt felszerelt elektrodinamikus regisztrálórendszeren keresztül meghatároztuk egy központi fémrúddal felszerelt acéledénnyel létrejött kontaktusok számát, mely a rágás, nyaldosás és harapdálás következménye volt. A mérést 1 órán át folytattuk. Kiszámoltuk a 60 perc alatt létrejött kontaktusok ± S.E.M. középértéket a különböző kezelt csoportok esetén (a csoportok 12 állatból álltak), és a különböző dózisok középértékei és a hordozóanyagot kapott kontrollcsoportok értékei közötti szignifikanciát a Dunnett-teszt egyszerű variancia-analizisével határoztuk meg. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja:

— 5 Sztereotipiák kiváltása patkányokon 60 perc alatt hordozóanyag illetve különböző dózisú ergolin-karbam

+l ,Χ 'Φ -P P 'Φ a

Ό N o

-P -P Φ i—1 Φ o h Φ a o Φ

Φ ε '<o

N λ: 'Φ Ή a •Η -Ρ Ο Φ Ui Φ -Ρ

Ν ω in φ

+1	+1	+1
00	ο	τ-1
	η	<—1
σ>	Γ—	**•4
φ	Μ*	Γ*

	X
X	X	X
X	X	00
a	η	(Μ
ο	Γ-	1
οο	ΟΟ	<Η
+1	+1	+1
(Ό	σ»
Φ	<Ν	σ
ιη	σι	ιη
γ-	Φ	Φ

<0 ω •H N Ό Ό tP Φ >< tí Φ

-P á 'Φ tn tn N Ή >

σ> η o

ιη OJ ο ο

ο Ρ Ρ

Ö ο ,Χ

X	X	X
X	X	X
τ—ι	Γ—	η
m	ο	φ
σ	φ	Φ
+1	+1	+1
a	ο
η	Φ	Γ—
οο	ο	φ
ιη	ιη	ιη

Γ*	ο	ο
τ—1	ο	θ'
LT)	η	1
+1	+1	+1
03	Φ	03
C0	σ	CO
ιη	00
03	1	τ—<

	00	C0
03	’ti*	00
«Η
+1	+1	+1
ο	η
5-1	Γ-	θ'
kO	η	τ—\|
	Vι	rH

1	ο
Ο	η	•9Τ
τ—1	a	00
+1	+1	+1
	00
η	η	a
φ	σ	σ

<Μ

Ο

Ό
	Ό	Ή
	Η	Λ
	ε	Φ
Ό	φ	Ό
Η	Λ	>—I
ε	Ρ	Φ
Φ	Φ	Λ
Λ	X!	Ρ
Ρ	1	Φ
Φ	.—.	Χί
,Χ	>—I	1
1	•Η	η
.—.		τ—1
*—I	•Η	1
•Η	a	Ö
Ö	ο	•Η
•Η	tn	—1
—1	Ρ	Ο
Ο	φ	tP
tn	1	Ρ
Ρ	Ö	Φ
Φ 1	00 1	1 a
<5	a	Η
CO	•Η	a
1	a	Ο
ι—1	ο	Ρ
•Η	Ρ	a
a	a	I
ο	I	φ
Ρ	φ	I
a	1	1
I	>—1	Ή
φ	Ή	-Ρ
1	-Ρ	φ
Η	φ	ε
Ή	ε	I
-Ρ	1	η
Φ	η	1
ε	1
•Η	—1	Ο
Ό	•Η	Ό
1	-Ρ	Η
η	φ	Φ
τ—1	1	Ρ
X	η	Ρ
03	τΉ	1
*—		>—1
1	1	Η
ΓΟ	C0	-Ρ
1	1	Φ
Γ—\|	Ή	Η
•Η	Ή	Ό
-Ρ	-Ρ	1
φ	Φ	η
•Η	•Η	X
Ό \|	Ό I	η
1 «Η	1 τ—<	1
X	X	Ö
τ~1	τ—1	οο

II

CQ Ο < cq ο

- 6 Mivel a találmány szerinti vegyületek főleg dopamin agonista hatásúak, főleg Parkinson-kór kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületeknek gyógyszerként történő alkalmazására azokat gyógyászati készítménnyé alakítjuk,^ melyek a hatóanyagot enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, például vízzel, zselatinnal, gumiarabikummal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokkal, stb. együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárd formában, például tabletta, drazsé, kúp, kapszula, vagy folyékony formábán, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakban állhatnak. Adott esetben e készítmények ezenkívül segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat vagy puffért is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket 0,001-0,1 mg/kg/nap dózisban, fiziológiailag elfogadható hordozóval együtt adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása 0,00001-0,1 mg/kg/nap, előnyösen 0,001-0,1 mg/kg/nap dózisban, az ismert Bromocryptinhez hasonlóan történik.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány szerint például úgy járunk el, hogy

a) valamely (II) általános kepletü vegyületet, ahol R , R⁶ és X a fent megadott, egy sav jelenlétében egy elektrofil reagenssel reagáltatunk, vagy • ·

- 7 k

b) egy (III) általános képletü vegyületet, ahol R², R^³és X a fenti, fenti jelentésének megfelelő vegyületekké alkilezünk vagy alkenilezünk, és ezután kívánt esetben

3 (1) az R helyén -CO-R csoportot tartalmazó vegyületeket 'az R¹³ helyén -CR⁴R⁵OH csoportot tartalmazó vegyületekké redukáljuk, és ezeket kívánt esetben az R helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületekké dehidratáljuk, vagy R helyen 1-6 szenatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké redukáljuk, vagy

- ’ (2) az R helyén 1,3-ditiolan-2-il-csoportot tartal- mázó vegyületeket az R helyén -CHO vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk át, vagy (3) egy karbamid-származékot tiokarbamid-származékká alakítunk, vagy (4) az izomereket szétválasztjuk, vagy savaddíciós sókat képzünk.

Az a) eljárás szerinti 13-helyzetű elektrofil szubsztitúciót egy sav jelenlétében, 0-20°C hőmérsékleten végezzük. Általában a reakció 1-24 óra alatt lejátszódik.

Savként alkalmazhatók a szervetlen savak, például foszforsav, kénsav, vagy szerves savak, például trifluorecetsav, metánszulfonsav, ecetsav és Lewis-savak, például az aluminium-klorid, titán-klorid, dimetil-aluminium-klorid, ón-tetraklorid, bór-fluorid és hasonlók, ahol a szerves savak egyben oldószerként is szolgálhatnak, vagy valamely inért oldószert alkalmazunk, például klórozott szénhidrogéneket, például diklórmetánt, kloroformot, tetraklóretánt vagy nitrobenzolt.

·« > · « ·· • · ·· · · · ·

Λ « · « · · ···

Alkalmas elektrofil szerek például az acilkloridok, például acetilklorid, propionilklorid; halogénezőszerek, például N-klór-szukcinimid, N-jód-szukcinimid, trlklórizocianursav; dimetil-metiltio-szulfónium-tetrafluorborát; diklótmetil-alkiléterek; klórhangyasav-alkilészterek; ha.ngyasav-alkilészterek és az etánditiol illetve ditiolán, és hasonlók.

A b) eljárás szerinti 6-helyzetű szubsztitúciót például Czerny és munkatársai [Coll. Czech. Chem. Comm. 49. 2828 (1984)] vagy az EP-21206 sz. nyilvánosságrahozatali irat szerint végezhetjük, melynek során a (II) általános képletű 6Hvegyületet a megfelelő R^-halogeniddel (bromiddal, kloriddal, jodiddal) reagáltatjuk. A reakciót célszerűen egy inért oldószerben, például etanolban, dimetilformamidban, acetonitrilben vagy nitrometánban végezzük, egy bázis, például DBU, alkálifémhidroxid vagy -karbonát jelenlétében.

3

Az R szubsztituensként -COR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerrel alkohollá redukálhatjuk, például litiumtri-tercbutoxi-alanáttal aprotikus oldószerben, például ciklikus vagy aciklikus éterekben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietiléterben. Grignard-reakcióval vagy litium-alkilezéssel az

R 1-hidroxi-alkilezett szubsztituensek is kialakíthatók. A Grignard-reakciót szokásos Grignard-reagensekkel, például alkilmagnézlum-halogenidekkel végezhetjük aprotikus oldószerekben, például ciklikus vagy aciklikus éterekben, -70 és +20°C hőmérsékleten. Az alkil-litiumos reakciót hasonló körülmények között végezzük.

A kettőskötés dehidratálással történő kialakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük, például szulfonátokkal vagy acetátokkal poláros oldószerekben, például éterekben, egy bázis jelenlétében, és adott esetben melegítés közben.

Az alkoholoknak 13-alkil-származékká történő redukcióját például'ecetsavban végzett nátrium-bórhidrides reakcióval, vagy litiumos redukcióval, ammónia jelenlétében végezhetjük.

A 13-metilcsoport bevitelénél előnyös, ha a 13-CH₂OH redukciója előtt azt savval, például pivalinsavval, ecetsavval vagy benzoesavval észterezzük, majd önmagában ismert, például a 4,020,341.7 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárással redukáljuk.

3

Ha R ditiolán-csoportot jelent, ezt például vizes SiC>₂ kezeléssel, majd szulfurilkloriddal aprotikus oldószerben, például klórozott szénhidrogénben végzett reakcióval alakíthatjuk át a 13-formil-származékká. Raney-nikkellel szobahőmérsékleten, protikus oldószerben, például alkoholokban végzett reakcióval állítható elő a 13-metil-származék.

A karbamidszármazékoknak tiokarbamidszármazékokká történő átalakítását például az EP-A-217730 számú nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárással, foszforoxikloriddal és egy tiolozószerrel végzett reakcióval hajthatjuk végre.

Az izomerelegyeket szokásos módszerekkel, például kristályosítással, kromatográfiával, vagy sóképzéssel a • « · • ·

- 10 diasztereomerekké illetve E/Z-izomerekké választhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy szabad bázisként, vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóként izoláljuk.

A sók előállítására egy (I) általános képletű vegyületet például kevés alkoholban vagy metilénkloridban oldunk, és a megfelelő sav tömény oldatával reagáltatjuk.

Szubsztituensnek a 6-helyzetbe történő bevitelét a 13helyzetü szubsztitúció előtt, vagy azt követően egyaránt végezhetjük. A találmány tárgyát képezik a (IV) általános képletű vegyületek is, melyek értékes közbenső termékek gyógyászatilag hatékony vegyületek előállítására. A 6-ciano-ergolinoknak 6Hvegyületekké történő redukcióját például A.Czerny és munkatársai [Coll.Czech.Chem.Comm. 49, 2828 (1984)] szerint végezhetjük. A termékeknek a hatóanyaggá történő átalakítását a b) reakcióval végezzük.

Amennyiben a kiindulási anyagok előállítása nem ismert, úgy azokat az Ismert, hasonló típusú vegyületek előállításához, vagy a jelen leírásban megadottakhoz hasonló módon nyerhetjük.

Az alábbi példákban a találmányt részletesen is ismertetjük .

1. példa

1,l-dietil-3-[13-(1,3-ditiolan-2-il)-2,6-dimetil-8a-erqolinil]-karbamid

5,31 g (15 mmól) 1,l-dietil-3-(2,6-dimetil-8a-ergolinil)• · · ·

- 11 -karbamidot 150 ml kloroformban és 5ü ml hangyasav-etilészterben oldunk, 2,8 ml (33 mmól) etán-ditiolt és 60 ml 1 m diklórmetános titán-tetraklorid oldatot (60 mmól) adunk hozzá, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 40 ml metanolt és 300 ml vizet adunk, 30 ml 25%.os ammóniaoldáttal meglugosítjuk, és diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 4,14 g anyagot izolálunk, melyet etilacetátből átkristályosítunk; [a]^: _D = -4° (0,5 % kloroformban).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

1, l-dietil-3- (2-metil-6-propil-8oí-ergolinil) -karbamidból az

1.1- dietil-3-[13-(1,3-ditiolan-2-il)-2-metil-6-propil-8a-ergolinil]-karbamidot 38%-os kitermeléssel;

1.1- dietil-3-(2-etil-6-propil-a)-karbamidból az 1,l-dietil-3-[13-(1,3-ditiolan-2-il)-2-etil-6-propil-8a-ergolinil]-karbamidot 28%-os kitermeléssel.

2. példa

8a-(3,3-dietil-ureido)-2,6-dimetil-erqolln-13-karboxaldehid

3,26 g (7,1 mmól) l,l-dietil-3-[13-(l,3-ditiolan-2-il)-2,6-dimetil-8a-ergolinil]-karbamidot 35 ml kloroformban oldunk, és 5,3 g szilikagélt és 5,7 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyhez 10 perc alatt 1,37 ml (17 mmól) szulfurilklorid 35 • · · ·

ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. 8,5 g káliumkarbonát hozzáadása után a keverést 15 percig folytatjuk, kevés etanolt és telített nátriumkloridoldatot adunk hozzá, és diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szili^-' kagélen, etilacetát/metanol eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés 1,45 g. Az: anyagot etilacetát/diizopropiléter elegyböl átkristályosítva 1,09 g terméket nyerünk (kitermelés 40%). [a]_D= -9° (0,5%, kloroform).

Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

1.1- dietil-3-[13-(1,3-ditiolan-2-il)-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamidból a 8a- (3,3-dietil-ureido) -2-metil-6-propil-ergolin-13-karboxaldehidet, kitermelés 51%;

1.1- dietil-3-[13-(1,3-ditíolan-2-il)-2-etil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamidból a 8a-(3,3-dietií-ureido)-2-etil-6-propíl-ergolin-13-karboxaldehidet, kitermelés 62%.

3. példa

2-bróm-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-erqolin-l3-karboxamid

838 mg (2 mmól) 3-(2-bróm-6-metíl-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot 100 ml diklórmetánban oldunk, 1,2 g vízmentes alumíniumkloridot (9 mmól) és 1,8 ml (20 mmól) diklórmetil-metil-étert adunk hozzá, és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez jeget adunk, majd 15 perc múlva 1,5 • · · · · · · • · ·· · · · · • ····· ··· • · · · ··· · · ··

- 13 g borkősav 50 ml vizes oldatát, és 5 ínl tömény ammóniaoldattal meglugosítjuk. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert; ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, diklőrmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk, és így 406 mg (45%) cím szerinti terméket izolálunk.

Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

3-(2-bróm-6-propil-8a-ergolinilj-1,1-dietil-karbamidból a 2-brőm-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-propil-ergolln-13-karbaldehidet, kitermelés 2 7%;

3- (2-klór-6-metil-8a-ergolinil)-1, 1-dietil-karbamid.ból a 2-klór-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin-13-karbaldehidet, kitermelés 37%;

3-(2-klór-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidból a 2-klór-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-propil-ergolin-13-karbaldehidet, kitermelés 32%;

1,l-dietil-3-(2-metiltio-6-propil-8a-ergolinil)-karbamidból a

8a-(3,3-dietil-ureido)-2-metiltio-6-propil-ergolin-13-karbaldehidet, kitermelés 42%.

• · «

4. példa

1,l-dietil-3-(2,6-dimetil-13-hidroximetil-8a-eroolinil)

-karbamid

3'70 mg (1 mmól) 8a-(3,3-dietil-zreido)-2,6-dimetil-ergolin-13-karbaldehidet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 200 mg litium-aluminium-hidriddel 1 órán át szobahőmérsékleten redukáljuk. Az-elegyet jégfürdőn lehűtjük, és egymásután 0,2 ml vizet, 0,2 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot és 0,6 ml vizet adunk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatográfáljuk. Ily módon 243 mg alkoholt izolálunk, melyet etilacetátból átkristályositunk. Kitermelés 166 mg (44%) , [or] θ = +6° (0,5% kloroformban) .

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

1.1- dietil-3-(13-hidroximetil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 73%;

1.1- dietil-3-(13-hidroximetil-2-etil-6-propil-8a-ergolinil) -karbamid, kitermelés 43%;

3-(2-bróm-13-hidroximetil-6-metíl-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 51%;

3-(2-bróm-13-hidroximetil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-díetil-karbamid, kitermelés 62%;

3-(2-klór-13-hidroximetil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 42%;

1, l-dietil-3- (13-hidroximetil-2-metil-tio-6-propil-8a-ergolinil) -karbamid, kitermelés 34%.

5. példa

1, l-dietil-3- (2,6.13-trimetil-8a-erqolinil) -karbamicl

458 mg (1 mmól) 1,l-dietil-3-[13-(1,3-ditiolan-2-il) -2, 6-dimetil-8a-ergolinil]-karbamidot 50 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten több részlet Raney-nikkellel kezeljük, míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki. Az elegyet szilikagélen szűrjük, az oldószert bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk, és az izolált anyagot metanolból kikristályosítjuk. Kitermelés 117 mg (31%).

6. példa

1,l-dletil-3-(2,6,13-trimetil-8«-erqolinil)-karbamid ml piridinben 715 mg (1,5 mmól) 1,l-dietil-3-(2,6-dimetil-13-hidroximetil-8a-ergolinil)-karbamidot oldunk, majd 2 ml trimetil-acetilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeget adunk hozzá, további 30 percig keverjük, ammóniával meglugosítjuk, és jégfürdőn lehűtjük. A kivált kristályokat leszivatjuk. Kitermelés 785 mg [a] = -2° (0,5%, kloroformban). Az anyalugot diklórmetánnal extraháljuk, szárítjuk, és bepároljuk. A két frakciót összesen 6 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 50 ml kondenzált,

vízmentes ammóniába csepegtetjük. Ezután az elegyhez 160 mg lítiumot adunk, és a kék oldatot 30 percen át -40°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően részletekben szilárd ammóniumkloridot adunk_? hozzá, míg az elegy elszíntelenedik, majd 5 ml vizáét adagolunk, az ammóniát lepároljuk, és az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk. 30 perces, jégfürdőn végzett keverés után a kivált kristályokat leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 643 mg (94%), [a)_D = +3° (0,5% kloroform).

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő alkoholból a következő vegyületeket:

1.1- dietil-3-(2,13-dimetil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 76%;

1.1- dietil-3-(2-etil-13-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 81%;

7.példa

3-(13-acetil-2,6-dimetil-8a-erqolinll)-1,1-dietil-karbamid ml diklórmetánban 2,4 g vízmentes aluminiumkloridot és 1,3 ml acetilkloridot oldunk, és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 708 mg (2 mmól) 1,l-dietil-3-(2,6-dimetil~8a-ergolinil)-karbamid 30 ml diklórmetános oldatát adjuk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez jeget adunk, és 15 perces keverés után 2,8 g borkősav 80 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. További 15 perc eltelté• ·

- 17 vei az elegyet tömény ammóniával megljigosít juk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot szillkagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 454 mg.

Hasonló ipódon állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(13-acetil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 61%; -

3-(13-acetil-2-etil-6-metil-8a-ergolinil)-1, 1-dietil-karbamid, kitermelés 38%;

3-(13-acetil-2-etil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 58%;

3-(13-acetil-2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 67%;

3-(13-acetil-2-bróm-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 47%;

3-(13-acetil-2-klór-6-propil~8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 71%;

3-(13-acetil-6-metil-2-metiltio-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 44%; [«] = +7° (0,5%, kloroform).

8. példa [

1.1- dietil-3-[2,6-dlmetil-13-(1-hidroxletll)-8a-eroolinil1 -karbamid <

4Ό6 mg (1 mmól) 3- (13-acetil-2_z 6-dimetil-8a-ergolinil).-1,1-dietil-karbamidot 50 ml tetrahidrofuránban 200 mg litiumaluminium-hidriddel a 4. példában leírtak szerint redukálunk, feldolgozunk, és etilacetátból kikristályosítunk. Kitermelés 216 mg (53%), [α]θ ~ +12° (0,1%, piridin) .

Hasonló módon állítjuk elő a következő alkoholokat:

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-2-metil-6-propil-8a-ergolinil]-karbamid, kitermelés 75%;

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-2-etil-6-propil-8a-

-ergolinil]-karbamid, kitermelés 57%;

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-2-etil-6-metil-8a-

-ergolinil]-karbamid, kitermelés 43%;

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-2-bróm-6-metil-8a-

-ergolinil]-karbamid, kitermelés 51%;

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-2-bróm-6-propil-8a-

-ergolinil]-karbamid, kitermelés 61%;

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-2-klór-6-propil-8a-

-ergolinil]-karbamid, kitermelés 47%;

1.1- dietil-3-[13-(1-hidroxi-etil)-6-metil-2-metiltio-8a-

-ergolinil]-karbamid, kitermelés 63%;

9. példa

1.1- dietil-3-(13-etil-2,6-dimetll-8a-erCT01inil)-karbamid

280 mg (0,7 mmól) 1,l-dietil-3-(2,6-dimetil-13-(1-hidroxi-etil)-8cr-ergolinil)-karbamidot 14 ml ecetsavban- oldunk, és 700 mg mg nátrium-bórhidriddel (tabletta) 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeget adunk hozzá, 15 percen át tovább keverjük, és tömény ammóniaoldattal meglugosítjuk. Az anyagot diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat szárítjuk és bepároljük, majd a maradékot szilikagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk. Az izolált anyagot etilacetát/hexán elegyből kikristályositjuk. Kitermelés 176 mg (65%), [a]_D = +5% (0,5%, kloroform).

Hasonló módon, a megfelelő alkoholok redukciójával állítjuk elő a következő vegyületeket:

1.1- dietil-3-(13-etil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 73%;

1, l-dietil-3-(2,13-dietil-6-metil-8a-ergolínil)-karbamid, kitermelés 64%;

1, l-dietil-3-(2,13-dietil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 47%;

1.1- dietil-3-(13-etil-2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 28%;

1.1- dietil-3-(13-etil-2-bróm-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 23%;

κ

• ·

- 20 1, l-dietil-3-(13-etil-2-klór-6-propil^8tt-ergolinil)-karbamid, kitermelés 44%;

1, l-dietil-3-(13-etil-2-metiltio-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 33%.

10. példa

3-(2-brőm-6,13-dimetil-8a-erqolinil)-1,1-dietil-karbamid

A cím szerinti vegyületet 3-(2-bróm-l3-hidroximetil-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidból állítjuk elő, a 9. példában leírt redukciós módszerrel. Kitermelés 43%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(2-bróm-13-metil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 24%;

3-(2-klór-13-metll-6-propil-8a-ergolínil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 45%;

1, l-dietil-3-(13-metil-2-metiltio-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 37%.

11. példa

1, l-dietil-3 - í 13- (1-hidroxi-l-metil-etil) -2,6-dimetil-8o:-erqollnil)-karbamid

396 mg (1 mmól) 3-(13-acetil-2,6-dimetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -65°C-ra hűtjük. 0,8 ml 1,6 mólos éteres metil• ·

- 21 litiumoldatot (1,3 mmól) adunk hozzá/ majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet jégre öntjük, tömény ammóniaoldattal meglugosítjuk,, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat^ szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen, dikló'rmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés 285 mg (67%) .

Hasonló módon, a megfelelő 13-acetil-vegyületekből az alábbi vegyületeket állítjuk elÖ:

1.1- dietil-3-[13- (1-hidroxi-l-metil-etil)-2-metil-6-propil-8a-ergoliníl]-karbamid, kitermelés 54%;

3-[2-bróm-13-(1-hidroxi-l-metil-etil)-6-propil-8a-ergolinil]-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 73%;

3-[2-klór-13-(1-hidroxi-l-metil-etil)-6-propil-8a-ergolinil]-1,1-dietí1-karbamid, kitermelés 67%;

12. példa

1.1- dietil-3-(2,6-dimetil-l3-izoproDenil-8g-erqolinil)-karbamid

208 mg (0,5 mmól) l,l-dietil-3-[13-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2,6-dimetil-8a-ergoliníl]-karbamidot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 0,7 ml (5 mmól) trietilamint és 0,4 ml (5 mmól) metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez jeget adunk, tömény ammóniaoldattal meglugosítjuk, és etilacetáttal kiráz• · <

• · »

• · · ·

• ·

- 22 zuk. A maradékot szllikagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés 99 mg (50%).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

<1

1,l-dietil-3-(13-izopropenil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 34%;

3- (2-bróm-13-izopropenil-6-propil-8űí-ergolinil) -1,1-dietil-karbamid, kitermelés 45%.

13. példa

1.1- dietil-3-(2/6-dimetil-13-izoproDil-8a-erqolinil)-karbamid

0,5 mmól 1,l-dietil-3-[13-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2,6-dimetil-8a-ergolinil)-karbamidot 5 ml jégecetben oldunk, és 0,25 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 15 perces keverés után (szobahőmérsékleten) jeget adunk hozzá, tömény ammóniaoldattal meglugosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot szllikagélen, diklórmetán/metanol eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés 76 mg (38%).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

1.1- dietil-3-(13-izopropil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 47%;

3- (2-klór-13-izopropil-6-propil-8cr-ergolinil) -1, 1-dietil-karbamid, kitermelés 33%.

··

14. példa

3-(2-bróm-13-klór-6-metil-8a-erqolinil)-1,1-dietil-karbamid

100 ml trifluorecetsavban 2,1 g (5 mmól) 3-(2-bróm-(L-metil-8a-érgolinil)-1,1-dietil-karbamidot és 388 mg (1,-67 mmól) triklór-izocianursavat oldunk szobahőmérsékleten. 15 perc elteltével jeget-adunk hozzá, tömény ammóniaoldattal meglugosítjuk és diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk, és a terméket etilacetát/éter elegyből kíkristályosítjuk. Kitermelés 480 mg (21%).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(2-bróm-13-klór-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 38%;

3-(2,13-diklór-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 33%;

3-(13-klór-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 21%;

3-(13-klór-2,6-dimetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 28%;

3-(13-klór-2-etil-6-propil-8a-ergolinll)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 41%.

15. példa

3- (2-bróm-13-1ód-6-metil-8a-ergolinil) -1,1-dietil-karbamid mg (0,1 mmól) 3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-1, -dietil-karbamidot 2 ml trifluorecetsavban oldunk, és 22·: mg Njód-szukcinimidet adunk hozzá. 15 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után jeget adunk az elegyhez, ammóniával meglugositjuk, és diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. A tiszta anyagot diklórmetánból kikristályosítjuk. Kitermelés: 9 mg (16%) .

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-(2-bróm-l3-jőd-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 25%;

1.1- dietil-3-(2,6-dimetil-13-jód-8á-ergolinil)-karbamid, kitermelés 29%.

16. példa

1.1- dietil-3-(2, 6-dimetil-13-metiltio-8a-ercolinil)-karbamid

3,54 g (10 mmól 1,l-dietil-3-(2,6-dimetil-l3-metiltio-8a-ergolinil)-karbamidot 200 ml trifluorecetsavban oldunk, és 15 perc alatt három részletben 0,98-0,98 g dimetil-metiltioszulfónium-tetrafluorborátot (15 mmól) adunk hozzá szobahőmérsékleten. 15 perc múlva az elegyet jégre öntjük, ammóniá-

val meglugosítjuk, és diklórmetánnal .kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen diklórmetán/metanol/hexán eleggyel kromatografáljuk, majd a maradékot etilacetát/hexán elegyből kikristályositjuk. Kitermelés: 138 mg (4%).

Hasonló módon állítjuk elő az

1,l-dietil-3-(2-metil-13-metiltio-6-propil-8a-ergolinil)karbamidot, kitermelés 13%.

17. példa

1,l-dietil-3-(2,6.13-trimetil-8a-erqolinil)-tiokarbamid ml diklórmetánban 0,5 ml (5,6 mmól) frissen desztillált foszforoxikloridot és 368 mg (1 mmól) l,l-dietil-3- (2,6,13-trimetil-8öí-ergolinil)-karbamidot oldunk -20°C hőmérsékleten, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az illékony komponenseket vákuumban lepárolkuj, a maradékot 40 ml acetonitrilben oldjuk, és 0,8 g (5,6 mmól) kálium-xantogenát 80 ml acetonítrillel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeget és tömény ammóniaoldatot adunk hozzá, és diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot etilacetáttal kromatografáljuk, és etilacetát/diizopropiléter elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés: 43%.

Hasonló módon, a megfelelő karbámidok tiolozásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

1.1- dietil-3-(2,13-dimetil-6-propil-8a-ergolinii)-tiokarbamid, kitermelés 42%; _:

1.1- dietil-3-(13-etil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid, kitermelés 56%;

3-(13-klór-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 37%;

1, l-dietil-3- (2-etil-l3-metil-6Rpropil-8ct-ergolinil) -tiokarbamid,

3-(2-bróm-6,13-dimetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 61%;

3-(2-bróm-13-metil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 34%;

3-(2-bróm-13-jód-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 23%;

3-(2-brőm-13-klór-6-propil-8a-ergolinll)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 59%;

3-(2-klór-13-metil-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 65%;

3-(2,13-diklór-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid, kitermelés 42%;

1.1- dietil-3-(13-metil-2-metiltio-6-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid, kitermelés 34%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik, ahol

R halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -S-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, r6 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport,

X oxigén- vagy kénatom,

R klór-, jódatom, -S-(l-4 szeriatomos) -alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1,3-ditiolan-2-il-csoport, -CO-R³ vagy -CR⁴R⁵OH általános képletü csoport, és R³, R⁴ és R⁵' hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.
2. 1,l-dietil-3-(2,6,13-trlmetll-8a-ergolinil)-kar- bamid,

1.1- dietil-3-(2,13-dimetil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid,

1.1- dietil-3-(13-etil-2,6-dimetil-8a-ergolinll)-karbamid,

1, l-dietil-3-(13-etil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil)-karbamid,

1.1- dietil-3-(2,6-dimetil-13-izopropil-8a-ergolinil)-karbamid,
3-(13-acetil-2-metil-6-propil-8a-ergolinil) -1,1-dietil-karbamid,

8a-(3,3-dietil-ureldo)-2-metil-6-propil-ergolin-13-karbaldehid,

3-(2-bróm-13-klór-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid,

3-(2-bróm-13-klór-6-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid,

1, l-dietil-3-(2,6-dimetil-13-metiltio-8a-ergollnil)-karbamid,

1.1- dietil-3-(2,13-dimetil-6-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid.

·· • 44 • 44 ·

3. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületek közül legalább egyet tartalmaz.
4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol

R halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -3-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, r6 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport,

X oxigén- vagy kénatom,

1 3

R klór-, jódatom, —S—(1—4 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1,3-ditiolan-2-il-csoport, -CO-R³ vagy -CR⁴R⁵OH általános képletű csoport, és R³, R⁴ és R⁵hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R , r6 és X a fent megadott, egy sav jelenlétében egy elektrofil reagenssel reagáltatunk, vagy

2 12

b) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R , R és X a fenti, R^ fenti jelentésének megfelelő vegyületekké alkilezünk vagy alkenilezünk, és ezután kívánt esetben

13 3 (1) az R helyén -CO-R csoportot tartalmazó vegyületeket az R¹³ helyén -CR⁴R⁵OH csoportot tartalmazó vegyületekké redukáljuk, és ezeket kívánt esetben az R helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületekké dehidratáljuk, vagy R helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké redukáljuk, vagy (2) az R helyén 1,3-ditiolan-2-il-csoportot tartal- mazó vegyületeket az R helyén -CHO vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk át, vagy _: (3) egy karbamid-származékot tiokarbamid-származékká alakítunk, vagy _: (4) az'izomereket szétválasztjuk, vagy savaddíciós sókat képzünk.