CZ279777B6

CZ279777B6 - 2,13-D-disubstituované ergoliny a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ279777B6
Application number: CS9177A
Authority: CZ
Inventors: Gerhard Dr. Sauer; Bernd Dr. Schröter; Thomas Dr. Brumby; Helmut Dr. Wachtel; Peter Andreas H. Löschmann
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1990-01-15
Filing date: 1991-01-15
Publication date: 1995-06-14
Also published as: EP0463139A1; ATE124945T1; JPH04504425A; DK0463139T3; CS9100077A2; DE4001323A1; ES2076517T3; WO1991010663A1; DE59105961D1; CA2049016A1; HUT58093A; EP0463139B1

Abstract

Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.2.n., R.sup.6.n., R.sup.13 .n.a X mají významy uvedené v přihlášce, a jejich adiční soli s kyselinami, jakož i způsob jejich výroby a léčiva, která obsahují tyto sloučeniny.ŕ

Description

2,13-Disubstituované ergoliny, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká nových, 2,13-disubstituovaných ergolinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech jakož i produktů pro jejich výrobu.

Dosavadní stav techniky

Z evropského patentu č. 220 129 A jsou známy 13-substituované ergoliny, které mají afinitu k centrálním dopaminovým receptorům.

Podstata vynálezu

Nové 2,13-disubstituované ergoliny projevují, ve srovnání s dosavadním stavem techniky, presentovaným zmíněným patentem, vyšší afinitu k dopaminovým receptorům při zlepšené metabolické stálosti, a tím se projevuje jejich vyšší účinek.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

ve kterém p

R znamena atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části,

X znamená atom kyslíku nebo atom síry a

3

R představuje atom chloru, atom jodu, S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1,3-dithiolan-2-ylovou skupinu, skupinu vzorce -CO-R³ nebo -CR⁴R⁵OH, kde R³, R⁴ a R⁵ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

-1CZ 279777 B6 a jejich adičních solí s kyselinami.

Fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami jsou odvozené od známých anorganických a organických kyselin, jako například od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné a podobně.

Mezi atomy halogenu se zahrnují zvláště atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Alkylovou skupinou se nyní rozumí alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například metylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový, isobutylový, sek.-butylový, terc.-butylový, pentylový, hexylový, 2,2-dimethylpropylový,

2-methylbutylový, isopentylový zbytek a podobně.

ΖΓ Ί Q

Znamená-li R nebo R alkenylovou skupinu, tak- může tato skupina mít přímý řetězec nebo být rozvětvená a obsahuje výhodně pouze jedinou dvojnou vazbu, přičemž dvojná vazba v R⁶ nemůže sousedit s atomem dusíku. Jako alkenylové skupiny se například hodí vinylová, 1-propenylová, 2-propenylová, l-methyl-2-propenylová, 1-butenylová a methallylová skupina.

z:

Jestliže R znamená cykloalkylalkylovou skupinu, tak jsou výhodné zbytky s až 5 atomy uhlíku, například cyklopropylmethylová, cyklopropylethylová a cyklobutylmethylová skupina.

Pokud R², R⁶ a R¹³ znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, tak jako výhodné přicházejí v úvahu skupiny s až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jako E- nebo Z-isomery nebo, v případě chirálniho centra ve zbytku R nebo Ί O _z

R , jako diastereomery a jako jejich směsi. Isomery a isomerní směsi jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu.

Výroba sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se může provádět podle metod, které jsou jako takové známy.

Ke sloučeninám obecného vzorce I se například dojde, když se

a) sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

-2CZ 279777 B6

R , R a X mají význam uvedený shora, nechá reagovat s elektrofilním činidlem nebo v přítomnosti kyseliny

b) sloučenina obecného vzorce III ve kterém

(III)

R², R¹³ a

X mají význam uvedený shora, alkyluje

R⁶, který a významem substituentu se dále nebo alkenyluje na sloučeninu je uveden shora a podle potřeby

a) sloučeniny s R¹³ představujícím skupinu vzorce -CO-R³, kde R³má význam uvedený shora, redukují na sloučeniny s R¹³ představujícím skupinu vzorce -CRROH a tyto sloučeniny popřípadě dehydratují na sloučeniny s R¹³ představujícím alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo redukuji na sloučeniny s R představujícím alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

β) sloučeniny s R¹³ představujícím 1,3-dithiolan-2-ylovou skupinu Ί 3 převedou na sloučeniny s R představujícím skupinu vzorce -CHO nebo -CH-j nebo

y) močoviny převedou na thiomočoviny nebo

5) oddělí isomery nebo nechají vzniknout adiční soli s kyselinami .

Elektrofilní substituce v poloze 13 podle způsobu a) se provádí v přítomnosti kyseliny za teploty od 0 do 20 °C a obecně je ukončena za 1 až 24 hodiny.

Jako kyseliny se mohou použít anorganické kyseliny, jako je kyselina fosforečná, kyselina sírová, organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, a Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, dimethylaluminiumchlorid, chlorid ciničitý, fluorid boritý a podobně, přičemž organické kyseliny mohou sloužit jako rozpouštědla. Mohou se však také přidat inertní aprotická rozpouštědla, jako chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlorethan nebo nitrobenzen.

-3CZ 279777 B6

Vhodná elektrofilní činidla jsou například chloridy kyselin, jako je acetylchlorid, propionylchlorid, halogenační činidla, jako je N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid a kyselina trichlorisokyanurová, dimethyl-methylthio-sulfoniumtetrafluorborát, dichlormethylalkylether, alkylester kyseliny chlormravenčí, alkylester kyseliny mravenčí, ethandithiol nebo dithiolan a podobně.

Substituce v poloze 6 při způsobu b) se může provádět například jak popsal A. Černý v Coli. Czech. Chem. Comm. 49 , 2828 (1984) nebo podle způsobu popsaného v evropském patentu č. 21206 tím, že se 6-H-sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s odpovídajícím R -halogenidem (bromidem, chloridem nebo jodidem). Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, dimethylformamid, acetonitril nebo nitromethan, v přítomnosti báze, jako je DBU (1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en) a hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu.

Ί Ί z

I s R znamenajícím skupinu obvyklým způsobem na alkohol; lithiumaluminiumhydridem nebo aprotickém rozpouštědle, jako

Sloučeniny obecného vzorce vzorce -COR³ se mohou redukovat například se provede reakce s lithiumtri-terc.-butoxyalanátem v jsou cyklické nebo acyklické ethery, například v tetrahydrofuranu, diocanu nebo diethyletheru. 1-Hydroxyalkylované substituenty R se mohou také dosáhnout Ggignardovou reakci nebo působením alkyllithia. Grignardova reakce se může provés s obvyklým činidlem pro tuto reakci, jako je alkylmagnesiumhalogenid, v aprotickém rozpouštědle, jako jsou cyklické a acyklické ethery, za teploty od -70 do 20 °C. Reakce s alkyllithinem se provádí za analogických podmínek.

Připojená dehydratace na dvojnou vazbu se může provést běžným způsobem, jako například reakcí se sulfonátem nebo acetátem v polárním rozpouštědle, jako jsou ethery, v přítomnosti báze a popřípadě při zahřívání.

Redukce alkoholu na 13-alkyl-derivát se může dosáhnout například reakcí s natriumborhydridem v kyselině octové nebo redukcí lithiem v amoniaku.

K zavedení methylové skupiny do polohy 13 může být výhodné před redukcí zbytku vzorce CH₂OH v poloze 13 tento zbytek podrobit esterifikaci kyselinou pivalovou, kyselinou octovou nebo kyselinou bezoovou a potom o sobě známým způsobem redukovat.

Jestliže R¹³ znamená dithiolanový zbytek, tak se tento zbytek může převést například zpracováním s vodným oxidem křemičitým a potom reakcí se sulfurylchloridem v aprotickém rozpouštědle, jako jsou chlorované uhlovodíky, na 13-formylový derivát. Reakcí s Raneyovým niklem za teploty místnosti v protickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy, se může dostat 13-methylový derivát.

Převedení močovinového derivátu na thiomočovinu se může například provést způsobem, který je popsán v evropském patentu č. 217 730A, reakcí s oxychloridem fosforečným a thiolačním činidlem.

-4CZ 279777 B6

Isomerní směsi se mohou rozdělit obvyklými způsoby, jako například krystalizací, chromatografií nebo pomoci tvorby solí, na diastereomery nebo E/Z-isomery.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají izolovat buď jako volné báze, nebo ve formě svých fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami.

Pro přípravu solí se sloučenina obecného vzorce I rozpustí například v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a uvede do reakce s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny.

Zavedení substituentů do polohy 6 se může provádět před nebo po substituci v poloze 13. Tento vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IV, které představují cenné meziprodukty k výrobě farmakologicky účinných sloučenin. Převedení meziproduktů na účinné látky se provádí způsobem popsaným jako varianta b).

Pokud výroba výchozích sloučenin není popsána, tyto sloučeniny jsou známé nebo se dají vyrobit analogicky jako známé sloučeniny nebo způsobem, jaký je zde popsán.

Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami jsou použitelné jako léčiva na základě své afinity k centrálním dopaminovým receptorům. Vždy podle druhu substituce v poloze 2, 13, a 6 jsou tyto sloučeniny vzhledem k dopaminu agonisticky, antagonisticky a částečně agonisticky účinné a hodí se například k ošetřování Parkinsonovy choroby, hyperprolaktinemie, pozitivních nebo negativních symtomů při schizofrenii nebo dávení .

Pro použití sloučenin podle tohoto vynálezu jako léčiv se tyto sloučeniny uvádějí do formy farmaceutických prostředků, které obsahují vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální použití farmaceuticky vhodné organické nebo anorganické inertní nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, jako například tablety, dražé, čípky, kapsle nebo v kapalné formě, jako například roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické prostředky kromě toho popřípadě obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační a stabilizační přípravky, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady mají objasnit způsob podle tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-[13-(1,3-dithiolan-2-yl)-2,6-dimethyl-8a-ergylinylJmočoviny

5,31 g (15 mmol) 1,l-diethyl-3-(2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)močoviny se rozpustí ve 150 ml chloroformu a 50 ml ethylesteru kyseliny mravenčí, přidá se 2,8 ml (33 mmol) ethandithiolu

-5CZ 279777 B6 s 60 ml 1-molárního roztoku chloridu titaničitého (60 mmol) v dichlormethanu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. K reakční směsi se potom přidá 40 ml methanolu a 300 ml vody, směs se zalkalizuje 30 ml 25% roztoku amoniaku a vytřepe s dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a odparek chromatografuje na silikagelu při eluování směsí dichlormethanu a methanolu. Získá se 4,14 g látky, která se krystaluje z ethylacetátu. [a]_D = -4' (0,5 % v chloroformu).

Obdobným způsobem se vyrobí:

z 1,1,-diethyl-3-(2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-močoviny

1.1- diethyl-3-[13-(1,3-dithiolan-2-yl)-2-methyl-6-propyl-8a-ergolínyl]močovina ve výtěžku odpovídajícím 38 % teorie, z 1,l-diethyl-3-(2-ethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-močoviny

1.1- diethyl-3-[13-(1,3-dithiolan-2-yl)-2-ethyl-6-propyl-8a-ergolinyl] močovina ve výtěžku odpovídajícím 28 % teorie.

Příklad 2

Způsob výroby 8a-(3,3-diethylureido)-2,6-dimethylergolin-13-karbaldehydu

3,26 g (7,1 mmol) 1,l-diethyl-3-[13-(1,3-dithiolan-2-yl)-2,-

6-dimethyl-8a-ergolinyl]močoviny se rozpustí v 35 ml chloroformu a uvede do styku s 5,3 g silikagelu a 5,7 ml vody. Během 10 minut se potom ke směsi přikape roztok 1,37 ml (17 mmol) sulfurylchloridu v 35 ml chloroformu a vše se míchá po dobu 1 hodiny za teploty místnosti. Potom se přidá 8,5 g uhličitanu draselného a míchá se 15 minut. Do reakční směsi se vnese malé množství ethanolu a nasycený roztok chloridu sodného a vzniklá směs se vytřepe s dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu s methanolem, jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,45 g. Získaná látka se krystaluje ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru. Výtěžek je 1,09 g, co odpovídá 40 % teorie. [a]_D -9° (0,5 % v chloroformu).

Obdobným způsobem se vyrobí:

z 1,l-diethyl-3-[13-(13-(1,3-dithional-2-yl)-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyljmočoviny 8a-(3,3-dietylureido)-2-methyl-6propylergolin-13-karbaldehyd, ve výtěžku odpovídajícím 51 % teorie.

z 1,l-diethyl-3-[13-(1,3-dithiolan-2-yl)-2-ethyl-6-propyl-8a-ergolinylJmočoviny 8a-(3,3-diethylureido)-2-ethyl-6-propylergolin-13-karbaldehyd, ve výtěžku odpovídajícím 62 % teorie. Příklad 3

Způsob výroby 2-brom-8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-13-karbaldehydu

838 mg (2 mmol) 3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, přidá se

1,2 g (9 mmol) bezvodého chloridu hlinitého a 1,8 ml (20 mmol)

-6CZ 279777 B6 dichlormethylmethyletheru a vše se míchá po dobu 15 minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá led a po 15 minutách roztok 1,5 g kyseliny vinné v 50 ml vody a potom se směs zalkalizuje 5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem, orgnická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla. Izoluje se 406 mg sloučeniny, co odpovídá 45 % teorie .

Obdobným způsobem se vyrobí:

z 3- (2-brom-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny

2-brom-8a-(3,3-diethylureido) -6-propylergolin-13-karbaldehyd, ve výtěžku odpovídajícím 27 % teorie, z 3-(2-chlor-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny

2-chlor-8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-13-karbaldehyd, ve výtěžku odpovídajícím 37 % teorie, z 3-(2-chlor-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny

2-chlor-8a-(3,3-diethylureido)-6-propylergolin-13-karbaldehyd, ve výtěžku odpovídajícím 32 % teorie, z 1,l-diethyl-3-(2-methylthio-6-propyl-8a-ergolinyl)-močoviny 8a-(3,3-diethylereido)-2-methylthio-6-propylergolin-13-karbaldehyd, ve výtěžku odpovídajícím 42 % teorie.

Příklad 4

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-hydroxymethyl-8a-argolinyl)močoviny

370 mg (1 mmol) 8a-(3,3-diethylureido)-2,6-dimethyl-ergolin-13-karbaldehydu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a redukuje 200 mg lithiumaluminiumhydridu za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na ledové lázni a postupně se přidá 0,2 ml vody, 0,2 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 0,6 ml vody. Sraženina se odfiltruje a filtrát odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Izoluje se 243 mg alkoholu, který se krystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 166 mg, což odpovídá 44 % teorie. [a]_D = +6’ (5,5% v chloroformu).

Z příslušných aldehydů se analogickým způsobem vyrobí:

1, l-diethyl-3- (13-hydroxymethyl-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 73 % teorie,

1,l-diethyl-3-(2-ethyl-13-hydroxymethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 43 % teorie,

3-(2-brom-13-hydroxymethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 51 % teorie,

3-(2-brom-13-hydroxymethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 62 % teorie

-7CZ 279777 B6

3-(2-chlor-13-hydroxymethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 42 % teorie,

1,l-diethyl-3-(13-hydroxymethyl-2-methylthio-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 34 % teorie.

Příklad 5

Způsob výroby 1,l-diethyll-3-(2,6-13-trimethyl-8a-ergolinyl)močoviny

458 mg (1 mmol) 1,l-diethyl-3-[13-(1,3-dithiolan-2-yl)-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl]močoviny se rozpustí v 50 ml methanolu a za teploty místnosti se zpracuje s Raneyovým niklem, který se přidá v několika podílech, přičemž zpracování se ukončí, až podle chromatografie na tenké vrstvě dojde k vymizení výchozí látky. Reakční směs se filtruje přes křemenlinu, rozpuštědlo se odpaří a odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Izolovaná látka se krystaluje z methanolu. Výtěžek činí 117 mg, což odpovídá 31 % teorie.

Příklad 6

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-(2,6,13-trimethyl-8a-ergolinyl)močoviny

V 10 ml pyridinu se rozpustí 715 mg (1,5 mmol) 1,1-diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-hydroxymethyl-8a-ergolinyl)-močoviny a přidá 2 ml trimethylacetylchloridu. Po třicetiminutovém míchání za teploty místnosti se vnese led, míchá se dalších 30 minut, reakční směs se zalkalizuje amoniakem a ochladí na vodní lázni. Vysrážené krystaly se odsají. Výtěžek činí 785 mg vyráběné sloučeniny. [a]_D = -2’ (0,5 % v chloroformu). Matečné louhy se extrahují dichlormethanem, vysuší a odpaří.

Obě frakce se dohromady rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu a roztok se nakape do 50 ml kondenzovaného, bezvodého amoniaku. Potom se přidá 160 mg lithia a modrý roztok se míchá po dobu 30 minut za teploty -40 °C. K roztoku se po sobě přidává pevný chlorid amonný, až do odbarvení, a 5 ml vody, amoniak se odpaří a zbývající roztok se zředí 80 ml vody. Po třicetiminutovém míchání na vodní lázni se odloučené krystaly odsají a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek je 643 mg, co odpovídá 94 % teorie. [ct)_D = +3° (0,5% v chloroformu).

Z příslušných alkoholů se obdobně vyrobí:

1.1- diethyl-3-(2,13-dimethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 76 % teorie,

1.1- diethyl-3-(2-ethyl-13-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 81 % teorie.

-8CZ 279777 B6

Příklad 7

Způsob výroby 3-(13-acetyl-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovíny

V 70 ml dichlolrmethanu se rozpustí 2,4 g bezvodého chloridu hlinitého a 1,3 ml acetylchloridu a roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut. K roztoku se přidá 708 mg (2 mmol)

1,l-diethyl-3-(2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-močoviny v 30 ml dichlormethanu a vše se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá led a po patnáctiminutovém míchání roztok 2,8 g kyseliny vinné v 80 ml vody. Po dalších 15 minutách se směs zalkalizuje koncentrovaným amoniakem, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje. Všechny organické podíly se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Výtěžek činí 454 mg.

Obdobným způsobem se vyrobí:

3-(13-acetyl-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl-l,1-diethylmočovina, ve výtěžku 61 % teorie,

3-(13-acetyl-2-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 38 % teorie,

3-(13-acetyl-2-ethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 58 % teorie,

3-(13-acetyl-2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 67 % teorie,

3-(13-acetyl-2-brom-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 47 % teorie,

3-(13-acetyl-2-chlor-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 71 % teorie,

3-(13-acetyl-6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 44 % teorie, [a]_D = +7° (0,5 % v chloroformu) .

Příklad 8

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-[2,6-dimethyl-13-(1-hydroxyethyl)-8a-ergplinylJmočoviny

406 mg (1 mmol) 3-(13-acetyl-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny v 50mml tetrahydrofuranu se redukuje 200 mg lithiumaluminiumhydridu, jak je popsáno v příkladě 4. Další zpracování probíhá podle údajů popsaných také v tomto příkladu. Rekrystalizace se provede z ethylacetátu. Výtěžek činí 216 mg, co odpovídá 53 % teorie. [a)_D = +12^c (0,1 % v pyridinu).

Obdobným způsobem se vyrobí tyto alkoholy:

-9CZ 279777 B6

1.1- diethyl-3-[13-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl]močovina, ve výtěžku 75 % teorie,

1.2- diethyl-3-[2-ethyl-13-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-8a-ergolinylJmočovina, ve výtěžku 57 % teorie,

1.1- diethyl-3-[2-ethyl-13-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-8a-ergolinyl]močovina, ve výtěžku 43 % teorie,

3-[2-brom-13-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 51 % teorie,

3-[-brom-13-(1-hydroxyethyl) -6-propyl-8a-ergolinyl-l,1-diethylmočovina, ve výtěžku 61 % teorie,

3-[2-chlor-13-(1-hydroxyethyl)-6-propyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 47 % teorie,

1.1- diethyl-3-[13-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinylJmočovina, ve výtěžku 63 % teorie.

Příklad 9

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-(13-ethyl-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)močoviny

280 mg (0,7 mmol) 1,l-diethyl-3-[2,6-dimethyl-13-(1-hydroxyethyl )-8a-ergolinylJmočoviny se rozpustí ve 14 ml kyseliny octové a míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut se 700 mg natriumborhydridu ve formě tablet. K reakční směsi se potom přidá led, dále se míchá po dobu 15 minut a zalkalizuje koncentrovaným amoniakem. Látka se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří a odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako élučního činidla. Izolovaná látka se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 176 mg, co odpovídá 65 % teorie [a]_D = +5° (0,5 % v chloroformu).

Analogicky se redukují odpovídající alkoholy:

1.1- diethyl-3-(13-ethyl-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 73 % teorie,

1.1- diethyl-3-(2,13-diethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 64 % teorie,

1.1- diethyl-3-(2,13-diethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 47 % teorie,

3-(2-brom-13-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 28 % teorie,

3-(2-brom-13-ethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 23 % teorie,

3-(2-chlor-13-ethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 44 % teorie,

-10CZ 279777 B6

1.1- diethyl-3-(13-ethyl-2-methylthio-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 33 % teorie.

Příklad 10

Způsob výroby 3-(2-brom-6,13-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny

Jmenovaná sloučenina se vyrobí redukcí popsanou v příkladě 9 z 3-(2-brom-13-hydroxymethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny. Výtěžek činí 43 % teorie.

Syntéza dále uvedených sloučenin se provede analogicky:

3-(2-brom-13-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 24 % teorie,

3-(2-chlor-13-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 45 % teorie,

1.1- diethyl-3-(13-methyl-2-methylthio-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 37 % teorie,

Příklad 11

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-[13-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2,6-dimethyl-8a-ergolinylJmočoviny

396 mg (1 mmol) 3-(13-acetyl-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny se rozpustí ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -65 °C. K roztoku se přidá 0,8mml (1,3 mmol) 1,6-molárního roztoku methyllithia v etheru, potom se roztok ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se vylije na led a zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku. Potom se provede extrakce roztoku ethylacetátem, organická fáze se vysuší a odpaří a odpadek se chromatograf uje na silikagelu za oužití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla. Výtěžek činí 285 mg, což jest 67 % teorie .

Z 13-acetyl-sloučenin se obdobně vyrobí:

1,l-diethyl-3-[13-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl]-1,1-močovina, ve výtěžku 54 % teorie,

3-[2-brom-13-(1-hydroxy-l-methylethyl)-6-propyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 73 % teorie,

3- [ 2-chlor-13- (1-hydroxy-l-methylethyl )-6-propyl-8ct-ergolinyl]-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 67 % teorie.

Příklad 12

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-[2,6-dimethyl-13-isopropenyl-8a-11CZ 279777 B6

-ergolinylJmočoviny

208 mg (0,5 mmol) l,l-diethyl-3-[13-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2,6-dimethyl-8a-ergolinylJmočoviny se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá 0,7 ml (5 mmol) triethylaminu a 0,4 ml (5 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut, ke směsi se přidá led a zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem. Směs se vytřepe s ethylacetátem a odparek, získaný obvyklým zpracováním se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu s methanolem, jako elučního činidla. Výtěžek činí 99 mg, což odpovídá 50 % teorie.

Obdobným způsobem se vyrobí:

1,l-diethyl-3-(13-isopropenyl-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 34 %,

3-(2-brom-13-isopropenyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 45 % teorie,

Příklad 13

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-isopropyl-8a-ergolinylJmočoviny

0,5 mmol 1,l-diethyl-3-[13-(1-hydroxy-l-methyl-l-ethyl)-2,6-dimethyl-8a-ergolinylJmočoviny se rozpustí v 5 ml ledové kyseliny octové a přidá se 0,25 g natriumborhydridu. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se přidá led. Reakční směs se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a dopaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Výtěžek činí 76 mg, což odpovídá 38 % teorie.

Obdobným způsobem se vyrobí:

1,l-diethyl-3-(13-isopropyl-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl) močovina, ve výtěžku 47 % teorie,

3-(2-chlor-13-isopropyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 33 % teorie.

Příklad 14

Způsob výroby 3-(2-brom-13-chlor-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1diethylmočoviny

Ve 100 ml kyseliny trifluoroctové se rozpustí 2,1 g (5 mmol)

3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-močoviny a 388 g (1,67 mmol) kyseliny trichlorisokyanurové za teploty místnosti. Po 15 minutách se do reakční směsi vnese led, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a vytřepe s dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje a získaná slouče

-12CZ 279777 B6 nina se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Výtěžek činí 480 mg, což odpovídá 21 % teorie.

Obdobným způsobem se vyrobí:

3-(2-brom-13-chlor-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 38 % teorie,

3-(13-chlor-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 21 % teorie,

3-(13-chlor-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 28 % teorie,

3-(13-chlor-2-ethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve vátěžku 41 % teorie.

Příklad 15

Způsob výroby 3-(2-brom-13-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylmočoviny mg (0,1 mmol) 3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-1-1,1-diethylmočoviny se rozpustí ve 2 ml kyseliny trifluoroctové a přidá se 22 mg (0,1 mmol) N-jodsukcinimidu. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se do reakční směsi vnese led, zalkalizuje se amoniakem a vytřepe s dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Odparek se zpracuje chromatografíčky. Získaná čistá látka se krystaluje z dichlormethanu. Výtěžek je 9 mg, což odpovídá 16 % teorie.

Analogickým způsobem se vyrobí:

3-(2-brom-13-jod-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina, ve výtěžku 25 % teorie,

1.1- diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-jod-8a-ergolinyl)-močovina, ve výtěžku 17 % teorie,

1.1- dietyl-3-(13-jod-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 29 % teorie.

Příklad 16

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-methylthio-8a-ergolinyl)močoviny

3,54 g (10 mmol) 1,l-diethyl-3-(2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)močoviny se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a za 15 minut se přidají 3 podíly vždy 0,98mg (15 mmol) dimethyl-methylthio-sulfoniumtetrafluorborátu za teploty místnosti. Po 15 minutách se směs vylije na led, zalkalizuje amoniakem a vytřepe s dichlormethanem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hexanu jako elučního činidla.

-13CZ 279777 B6

Látka se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Vátěžek činí 138 mg, což odpovídá 4 % teorie.

Obdobným způsobem se vyrobí:

1.1- diethyl-3-(2-methyl-13-methylthio-6-propyl-8a-ergolinyl)močovina, ve výtěžku 13 % teorie.

Příklad 17

Způsob výroby 1,l-diethyl-3-(2,6,13-trimethyl-8a-ergolinyl)~ thiomočoviny

Ve 20 ml dichlormethanu se rozpustí 0,5 ml (5,6 mmol) čerstvě destilovaného oxychloridu fosforečného a 368 mg (1 mmol) 1,1-diethyl-3-(2,6,13-trimethyl-8a-ergolinyl)močoviny za teploty -20 ’C. Směs se nechá míchat za teploty místnosti přes noc a potom se těkavé podíly oddestilují za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 40 ml acetonitrilu a přidá roztok 0,8 g (5,6 mmol) xanthogenátu draselného v 80 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, potom přidá led a koncentrovaný roztok amoniaku a směs se vytřepe s dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získaná látka se krystaluje ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru. Výtěžek činí 43 % teorie.

Analogickým způsobem se thiolaci močovin vyrobí tyto thiomočoviny:

1.1- diethyl-3-(2,13-dimethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)thiomočovina, ve výtěžku 42 % teorie,

1.1- diethyl-3-(13-ethyl-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl) thiomočovina, ve výtěžku 56 % teorie,

3-(13-chlor-2-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-l, 1-diethylthiomočovina, ve výtěžku 37 % teorie,

1.1- diethyl-3-(2-ethyl-13-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl) thiomočovina,

3-(2-brom-6,13-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyltrhiomočovina, ve výtěžku 61 % teorie,

3- ( 2-brom-13-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylthiomočovina, ve výtěžku 34 % teorie,

3-(2-brom-13-j od-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočovina, ve výtěžku 23 % teorie,

3- (2-brom-13-chlor-6-propyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylthiomočovina, ve výtěžku 59 % teorie,

3-(2-chlor-13-methyl-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočovina, ve výtěžku 65 % teorie,

-14CZ 279777 B6

3-(2,13-dichlor-6-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočovina, ve výtěžku 42 % teorie,

1,l-diethyl-3-(13-methyl-2-methylthio-6-propyl-8a-ergolinyl)thiomočovina, ve výtěžku 34 % teorie.

Claims

1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části,

X znamená atom kyslíku nebo atom síry a

Ί Ί

R představuje atom chloru, atom jodu, S-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

1,3-dithiolan-2-ylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-R^{2 3}nebo -CR⁴R^OH, kde R³ , R⁴ a R$ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

2. 2,13-Disubstituované ergoliny podle nároku 1, zvolené ze skupiny zahrnující

1.1- diethyl-3-(2,6,13-trimethyl-8a-ergolinyl)-močovinu

1, l-diethyl-3- (2,13-dimethyl-6-propyl-8a-ergolinyl )močovinu,

1.1- diethyl-3-(13-ethyl-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)močovinu,

-15CZ 279777 B6

1.1- diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-isopropyl-8a-ergolinyl)močovinu,

3-(2-brom-13-chlor-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočovinu,

3-(2-brom-13-chlor-6-propyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočovinu,

1.1- diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-propyl-8a-ergolinyl)močovinu,

1.1- diethyl-3-(2,13-dimethyl-6-propyl-8a-ergolinyl)močovinu.

3. 2,13-Disubstituované ergoliny podle nároku 1 obecného vzorce * 2 Ί 2 ve kterém mají R , R a X shora uvedeny význam.

2,13-Disubstituované ergoliny podle nároků 1-3 pro použití jako léčivo.

5.

Způsob výroby ergolinů podle nároku 1, se tím, že se vyznačuj ící

a) sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém R², R⁶ a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat za přítomnosti kyseliny s elektrofilním činidlem nebo se

b) sloučenina obecného vzorce III (III)

-16CZ 279777 B6 , P Ί 3 ve kterem R , R a X mají shora uvedeny vyznám, alkyluje nebo alkenyluje na sloučeninu s významem substituentu R⁶, který je uveden shora a podle potřeby se dále

- sloučeniny se substituentem R¹³, představujícím skupinu vzorce -CO-R³, kde R³ má význam uvedený shora, redukují na sloučeniny se substituentem R¹³ představujícím skupinu vzorce -CR R OH, kde R a R mají význam uvedený shora, a tyto sloučeniny popřípadě dehydratují na sloučeniny se substituentem R¹³ představujícím alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo redukuji na sloučeniny se substituentem R představujícím alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

- sloučeniny se substituentem R představujícím 1,3-dithiolan-2-ylovou skupinu převedenou na sloučeniny se substituentem R¹³, představujícím skupinu vzorce -CHO nebo -CH₃,

- močoviny převedou na thiomočoviny nebo

- dělí isomery nebo nechají vzniknout farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.