DE3806374A1 - Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.

Ergoline mit Substituenten im aromatischen Teil des Moleküls sind bereits aus den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 26 01 473, 32 05 169 und 33 09 493 bekannt.

Die Verbindungen aus DE-OS 26 01 473 und DE-OS 32 05 169 haben überwiegend ein antidepressives Wirkungsspektrum, während die Ergonline aus DE-OS 33 09 493 eine ausgeprägte kataleptogene Wirkung zeigen. Bei den erfindungsgemäßen Ergolinen wurde überraschend eine überwiegend blutdrucksenkende Wirkung gefunden.

Die Erfindung betrifft substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I

und deren Säureadditionssalze,
worin C₂C₃ und C₉C₁₀ eine C-C-Einfach- oder C=C-Doppelbindung bedeuten und
X Sauerstoff oder Schwefel,

R₂ Methylthio, wenn C₂C₃ eine C=C-Doppelbindung bedeutet, oder C₁-C₄-Alkyl darstellen,
R₃ und R₄ verschieden sind und für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, oder Acyl stehen, oder
R₃ und R₄ jeweils denselben Rest C₁-C₄-Alkyl darstellen oder zusammen mit den N-Atomen des

einen 3- bis 9gliedrigen Ring bilden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäure, Hydroxylalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z. B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Di­ hydrogenphosphat, Methaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromit, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-diocat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylsulfonat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.

Die Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von den aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und Cyclopropylmethyl.

Bildet die Alkylkette am Aminostickstoff einen Ring mit einer C₂-C₈-Alkylkette, so stellt der Substituent z. B. ein Aziridin-, Pyrrolidin- oder Piperidinringsystem dar, das auch mit Alkylgruppen substituiert sein kann.

Unter Acyl sind Säurereste wie Alkanoyl mit bis zu 5 C-Atomen, Aroyl und Aralkanoyl mit 7-10 C-Atomen zu verstehen.

Die Alkanoylreste mit 1 bis 5 C-Atomen leiten sich ab von aliphatischen Carbonsäuren, die physiologisch verträglich sind, wie z. B. Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.

Die Aroylreste und Aralkanoylreste mit 7 bis 10 C-Atomen sind beispielsweise Benzoyl, p-Methylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl und p-Tolylacetyl.

8α-Ergolinylharnstoff-Derivate sind bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im Dosisbereich 1 mg/kg Körpergewicht an SH-Ratten eine sehr gute blutdrucksenkende Wirksamkeit. Die gezeigten blutdrucksenkenden Effekte sind auf DA₂-agonistische Effekte der untersuchten Verbindungen zurückzuführen, was sich an der elektrisch gereizten Kaninchenohrarterie nachweisen läßt.

Die erfindungsgemäßen Ergolinylharnstoff-Derivate wären daher als Antihypertensiva therapeutisch anwendbar. Sie eignen sich wegen ihrer prolactinsenkenden Wirkung aber auch als Abstillmittel.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparates gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen im Bereich von 5-100 mg/Tag und eine Dosierungsform enthält 1-20 mg Wirkstoff.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Das verwendete Ausgangsmaterial der Formel II ist bekannt. Es sind Ergolin-diethylharnstoff-derivate, bei denen die Ureido-Seitenkette α-ständig ist, die in der 9.10-Stellung gesättigt oder ungesättigt, am Stickstoffatom in 6-Stellung mit Methyl und einer Nitrogruppe am Aromaten in Position 12, 13 oder 14 substituiert sind (z. B. DE-OS 33 09 493).

Die nitrierten Ergolinyl-harnstoffverbindungen können dann in 2-Stellung substituiert werden.

Dazu setzt man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel II,

in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthio-sulfoniumtetrafluoroborat in Tetrahydrofuran um.

Außerdem kann ein Ergolinylharnstoff der allgemeinen Formel III,

worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat und den man nach DE-OS 28 10 774 darstellen kann, nitriert werden.

Die Nitrierung der Verbindungen der Formel III, die auch durch die deutsche Patentanmeldung Aktenzeichen P 37 08 028.8 bekannt sind, erfolgt gegebenenfalls nach Acetylierung in 1-Stellung mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Mono-Nitrierung erfolgt im wesentlichen nach den Regeln der elektrophilen Substition von Anilin, wobei die 2.3-Dihydro-ergoline in 13-Stellung und die 9.10-Didehydro-2.3-dihydro-ergoline in 12- und 14-Stellung nebeneinander hauptsächlich nitriert werden. Darüber hinaus können kleine Mengen der übrigen Stellungsisomeren und doppelt nitrierte Produkte entstehen. Die Trennung erfolgt durch Chromatographie oder Kristallisation.

Die in 1-Stellung unsubstituierte Nitroverbindung kann anschließend wieder oxidativ in das Ergolin- bzw. Indolsystem überführt werden. Hierzu wird diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, mit einem Oxidationsmittel wie Braunstein, Nickelperoxid, Derivate der Chromsäure, Phenylselenigsäureanhydrid, Palladiumsalze, Sauerstoff und Katalysatoren oder mit Dimethylsulfid, tert.-Butylhypochlorit und Base, umgesetzt.

Die Ergolinylharnstoffe der Formel I können nach dem in DE-OS 35 28 576 beschriebenen Verfahren in Ergolinylthioharnstoffe überführt werden.

Die Nitrogruppe kann auf jeder Stufe zur Aminogruppe selektiv, d. h. ohne Reduktion einer gegebenenfalls vorhandenen 9.10-Doppelbindung mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Metallsalzen wie Nickel-(II)-Salzen oder Zinn-(II)-Salzen reduziert werden [(A. Nose et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 1155 (1981) und T. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 1443 (1981)].

Gewünschtenfalls kann die zur Aminoverbindung reduzierte Nitroverbindung durch Alkylierung und Acylierung zu den entsprechenden Alkyl- bzw. Acylverbindungen umgesetzt werden. Eine so erhaltene Acylaminoverbindung kann gewünschtenfalls durch Reduktion mit Diiosbutylaluminiumhydrid, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Boranmethylsulfid in die entsprechenden Monalkylaminoverbindungen umgesetzt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z. B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.

Zur Bildung von Salzen wird die erhaltene Verbindung in wenig Methanol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten organischen Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.

Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel II

in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthhio-sulfonium-tetrafluoroborat in Tetrahydrofuran umsetzt, anschließend gegebenenfalls mit NaBH₄ in Gegenwart von NiCl₂ reduziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am -NH₂ alkyliert oder acycliert oder gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoff überführt oder daß man ein Ergolinderivat der allgemeinen Formel III

worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, in üblicher Weise nitriert, gegebenenfalls in 2,3-Stellung mit tert.-Butylhypochlorit dehydriert, gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt, gegebenenfalls mit NaBH₄/NiCl₂ reduziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am -NH₂ alkyliert oder acyliert.

Beispiel 1 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff

Man löst 315 mg 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff (1 mmol) in 25 ml wasserfreiem THF und gibt portionsweise 1,0 g Dimethyl- methyltio-sulfonium-tetra-fluoroborat (5 mmol) bei Raumtemperatur zu. Nach 16 Stunden gießt man die Mischung auf Eis, macht mit 25% Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus Essigester/Diisopropylether kristallisieren 281 mg (66% d. Th.), [α] _D =+47° (0,25% in Chloroform).

Beispiel 2 3-(13-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff

145 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,34 mmol) werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 160 mg Nickelchlorid (6 H₂O) und portionsweise mit 76 mg Natrium­ borhydrid versetzt und unter Eiskühlung gerührt. Nach 30 min wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, das Produkt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Man isoliert 21 mg Substanz (14% d. Th.).

Beispiel 3 1,1-Diethyl-3-(2,3b-dihydro-2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff

270 mg 1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff (0,75 mmol) löst man unter Eiskühlung in 20 ml konz. Schwefelsäure und fügt 0,76 ml einer Mischung aus 75 ml 65%iger Salpetersäure und 750 ml konz. Schwefelsäure zu. Nach 15 min Rühren im Eisbad arbeitet man wie oben beschrieben auf und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropylether. Die Ausbeute ist 188 mg (62% d. Th.), [α] _D =69° (0,5% in Chloroform).

Beispiel 4 3-(13-Amino-2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff

In 30 ml Methanol löst man 235 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,58 mmol), gibt 272 mg Nickelchlorid (6 H₂O) und 66 mg Natriumborhydrid in 2 Portionen unter Eiskühlung zu. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Rückstand aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 170 mg (79% d. Th.), [α] _D =55° (0,5% in Chloroform).

Beispiel 5 1,1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff

1,10 g 1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff (2,75 mmol) löst man in 50 ml THF, versetzt mit 1,1 ml Triethylamin und kühlt auf -40°C ab. Dann gibt man 0,33 ml destilliertes tert.-Butylhypochlorit (2,8 mmol) ab, rührt 15 min bei -40° und arbeitet wie bechrieben auf. Aus der Lösung des Rohprodukts in Essigester/Diisopropylether kristallisieren 376 mg (14% d. Th.), [α] _D =-10° (0,5% in Methanol).

Beispiel 6 3-(13-Amino-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff

In 120 ml Methanol löst man 365 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,92 mmol), gibt 430 mg Nickelchlorid (6 H₂O) und 102 mg Natriumborhydrid (2,7 mmol) portionsweise bei Eiskühlung zu. Aufarbeitung und Chromatographie sind wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält aus Essigester/Diisopropylether 90 mg Kristalle (27% d. Th.), [α] _D =-1,5° (0,25% in Chloroform).

Beispiel 7 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-8α-ergolininyl)-harnstoff

1 g (2,6 mMol) 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-12-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 1,24 g (6,3 mMol) Dimethylthio-sulfonium-tetratfluoroborat bei Raumtemperatur versetzt. Nach 3 Stunden wird die Mischung auf Eis gegeben, mit 25%iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographiert und aus Ethylacetat/Pentan kristallisiert. Es werden 810 mg (73% d. Th.) gelbe Kristalle erhalten.

Beispiel 8 3-(12-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff

431 mg (1 mMol) 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 473 mg (2 mMol) Nickel-II-chlorid, Hexahydrat versetzt und unter Eiskühlung portionsweise 113 mg (3 mMol) Natriumborhydrid hinzugefügt. Nach 10 Minuten wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographiert und aus Ethylacetat/Pentan kristallisiert. Man erhält 108 mg (30% d. Th.) farblose Kristalle, [α] _D =+46° (0,05% in Chloroform).