HU229761B1

HU229761B1 - Benzo(b)tiepin-1,1-dioxid-származékok, ezek elõállítására szolgáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyszerek és ezek alkalmazása

Info

Publication number: HU229761B1
Authority: HU
Inventors: Wendelin Frick; Alfons Enhsen; Heiner Glombik; Hubert Heuer
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2014-06-30
Also published as: EP1086113B1; DK1086113T3; DE19825804C2; NO327075B1; PT1086092E; TR200003632T2; ATE227715T1; TR200003634T2; BR9911123B1; WO1999064410A1; AR018633A1; ES2215387T3; HUP0102256A3; JP4374426B2; AU4501999A; EP1086092A1; PL196074B1; AU753275B2; KR100681721B1; JP2002517491A

Description

Sef3zo(h)tfepm-i,fed5oxid-szárarazékök, ezek előállítására sznigáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyszerek és ezek alkalmazása

A találmány tárgyát képezik szuhsztítuáit benziXbjíiepin-1, 1 -rboxid-származékok, ezek gyógyászatikíg elfogadható sós és gyógyászatilag aktív származékai.

Beazöi(b)tiepm-14-dioxid-származékok, valamint ezek alkalmazása hiperispidémia, valamint érelmeszesedés és híperkoieszterinémja kezelésére ismert (lásd: FC17US97/ö4ö7ő számú szabadalmi leírás, közzétételi szánt: WO 97/33S82).

A találmány feladatául tűztök ki további, terápiásán értékes hípolipidsíniás hatással rendelkező vegyületek biztosítását. A találmány ib feladata olyan, áj vegyületek megtalálása volt, amelyek a technika állásában ismertetett vegyüietekkei széniben már alacsonyabb adagolásnál, is magasabb fekáliás epesav kiválasztást okoznak, Különösen kívánatos volt az ED^j® érték legalább ötödrészére csökkentése a technika állásában leírt vegyüfetekhez: képest,

A találmány tárgya tehát egy (?) általános képlető vegyület, abol

R* jelentése etil- vagy batilesoport;

R jelentése OH;

R³ jelentése dxamínosav-mamdák, ahol a diammosav-maradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szabsztiíuáivs varr antinosav-védőesöporttal;

R* jelentése metilcsoport;

R³ jelentése metilcsoport;

Z jelentése ~(C~O)-(0-4 szénatomé» alki Íj-csoport vagy egy ko valens kötés, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A gyógyászatilag elfogadható sók a kiíndnlásí- Illetve alapvegyüiefekrsél jóval nagyobb vizoldkatóságüknak köszönhetően különösen alkalmasak orvosi alkalmazásra. Ezeknek a sóknak egy gyógyászatilag elfogadható amonna! vagy kationnal kell rendelkeznek. A találmány' szerinti vegyületek alkalmas, gyógyászati lag elfogadható savaddiciős sói. a szervetlen savak, például sósav, hídtogén-bromid, foszforsav, mstafoszforsav, salétromsav, sztdfonsav és kénsav, valamint a szerves savak, például eeetsav, bensoisznífonsav, benzoesav, cítromsav, etán-szolfonsav, fumársav, glükonsav, giikolsav, izotíonsav, tejsav, laktohionsav, maleinsav, almasav, steíánsztdfonsav, borostyáttkösav, para-íolaobszulfottsav, borkősav és trí ilaoreceisav sói. Orvosi célokra különösen előnyös a kioridsó alkalmazása. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható bázikus sók az ammómuntsók, alkáiifensők (például nátrium- és káliumsók) és az alkáliföldfémsófc (például magnézium- és kalcmmsók).

A gy ógyászatilag nem elfogadható anionnal rendelkező sók a gyógyászatilag elfogadható sók tisztításában vagy előállításában használhatók kőztiterntékkénl és/vagy a m gyógyászati, például in virre felhasználásban alkalmazhatók, így azok szintén a taláhnány tárgyát képezik.

A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf formákban fordulhatnak elő, például amorf vagy kristályos polimorf foímában. A találmány szerinti vegyületek minden polimorf formája is a találmány tárgykörébe tartozik, és a találmány egy további tárgyát képezi..

A továbbiakban minden ”(I) általános képlető vegyület kifejezés az előbbiekben ismertetett (1) általános képleté vegyületre, valamint ezek sóira vonatkozik.

As»·' 93482-9449 FO/TE

Az (1) általános képietíi vegyöletnek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége egv sor különböző faktortól, például a kiválasztott specifikus vegyütettól, a tervezeti felhasználásiól, a beadás ntódjától és a betegek klinikai állapotától fílgg, A napi dózis általában 0,1 - löö mg (jellemzően Ö, I - 5Θ mg) naponta és testsúly kg-onként, azaz a dózis például 0,1 - 10 ny&'kg/nap. A tabletták vagy kapszulák például Ö.Oi - RIO mg, jellemzően 0,02 - 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, A gyógyászatilag elfogadható sók esetében a fent megnevezett tömeg mennyiségek a sóból levezethető bonzo(b)ttópijvtónok tömegére vonatkoznak, A fent megnevezett állapotok megelőzésére vagy kezelésére az (I) általános képietíi vegyületek önmagukban is alkalmazítatők, «tónyósen mégis egy gyógyászati készítmény formájában egy elfogadható hordozóban felvéve fordulnak elő. A hordozónak természetesen elfogadhatónak kell lennie abban az értelemben, hogy az a készítmény további alkotórészeivel kompatibilis legyen, és a betegekre ne legyen egészségkárosító hatással. A hordozó lehet szilárd anyag vagy folyadék vagy mindkettő, és a vegyülettel előnyösen egyszeri dózisként alakítják ki, például tablettaként, amely 0,05 - 95 íömeg% hatóanyagot tartalmazhat. 'További gyógyászatilag aktív anyagok is jelen lehetnek, beleértve további (1) általános képíetö vegyületeket is. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert gyógyászati módszerekkel állíthatjuk elő, amelyek lényege abban áll, hogy az alkotórészeket gyógyászat slag elfogadható hordozókkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük,

A találmány szerinti gyógyászati készítmények olyanok, hogy azok orális vagy perorális (például szúbtínguális) beadásra alkalmasak, bár a legalkalmasabb beadási mód minden egyes egyedi esetben a kezelendő állapot súlyosságától és jellegétől, valamírsí az alkalmazott (1) általános képíetö vegyidet típusától függ. A drazsé készítmények és a drazsé retard készítmények is a találmány tárgykörébe tartoznak. Előnyösek a sav- és gyomornedv-álíó készítmények. Alkalmas gyomomedv-áíló bevonatok, például a cellulóz-acetát-fialát, polivinil-acetát-ftaláf, hídroxípropíl-metficelitdőz-ttaláí és a metakriís&v és a mefil-metakrílát anionos polímerjei.

Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati vegyületek kősón egységek formájában lehetnek, mint például kapszulák, mtyatöfcók, szopogat ős tabletták vagy tabletták, anieiyek meghatározott mennyiségű (I) általános képletté vegyüíetet tartalmaznak; porok vagy·' granulátumok; oldatok vagy szuszpenziók egy vizes vagy nemvizes oldatitan; vagy olaj-a-vlzben vagy víz-az-oiajhao emulziók. Ezeket a készítményeket, mint már említettük, bármilyen alkalmas gyógyszerészeti eljárással el lehet készíteni, melynek egyik lépésében a hatóanyagot és a hordozót (amely egy vagy több további alkotóból is állhat) érintkeztetik. /általában a készítményt úgy állítjuk eló, hogy a hatóanyagot egy folyadékkal és/vagy finom eloszlású: szilárd hordozóanyaggal egyenletesen és homogénen elkeverjük, ezután a terméket, amennyiben szükséges, formázzuk, így például tablettákat állíthatunk elő, a vegyület port vagy granulátumot adott esetben egy vagy töbia további alkotó val együtt préselve vagy másképp formázva. A préseit tablettákat a szabadon folyó formában levő, például por vagy granulátum formájú, adott esetben egy kötőanyaggal, esúsztatóanyaggal, Inért Ingírószerrel és/vagy egy (vagy több) felületaktív aoyaggal/diszpergáióanyaggal összekevert vegyületböl egy alkalmas gépen állíthatjuk elő, Á formázott tablettákat a por formájú. Inért folyékony hígítószerrel nedvesített vegyület alkalmas gépben történő formázásával állíthatjuk eló.

Peroráiís (szuhlinguáiís) beadásra alkalmas, gyógyászati készítmények a szopogaíós tabletták, amelyek az (1) általános képletű vegyület mellett egy izesiföísnyagot, általában szacharózt és gumtárábíktunoí vagy- tragsnt gumit tartalmaznak, és a pasztillák, amelyek a vegyülhet egy ínért alapanyagban, például zselatinban és glicerinben vagy KKieharözban és gumíarábikumban tartalmazzák.

A találmány tárgya az (3) általános képlett! izomer keverékek, az (1) általános képletű tiszta sztereoizomerek,, továbbá az (i) általános képletü diaszíereomer keverékek és a tiszta diasztereomerek,. A keverékek elválasztása kromatográfiávai történik.

Blönyösék az: (3) általános képletű és (la) illetve (tfe) szerkezeti képlettel rendelkező racént vagy enantiomer tisztaságú vegyületek.

Az ''aminosav illetve anrinosav-ínaradék” kifejezések alatt például az alábbi vegyöietek sztereoizomer, azaz ö- vagy L-fbrmáit értjük:

alanin tisztein	gliein hisztidin	prolin gtetet»
aszparagias&v	izoleucin	asginte
gks-annnsav	lizin	szerin
temlsúanin	leucin	treonin
triptofán	metíonín	valin
tirozín	aszparagin

2-3rnmöadlpmsav	2-aminoizovajsav
3-arnmoadipinsav	S-aminoizovajsav
béta-alanin	2-amte0pin?e!ífísav
2-aíninovajsav	2,4-dteteovajs8v
4-anunovajsav	dezmozio
piperidinsav	2,2-disfráneprtnei:ir
S-aminobcptánsav	XX~&«3>Tjíl<vpj0p>v3 N-etdgiíeio
2-(2-t!.enÍl)-giiein	3”(2-tieníl)-alat«o
penieillatnin	szarkozin
N-etilaszparagin	N-metilízoieneín
hidroxiüzin	ő-N-snetíiiizin
alio-hidroxílszin	N-metilvaiin
S-hidro.xlprolm 4-lridroxipro.lin	«orvaim «őrlettem
izödezniözin	ornstín

ailo-izoletícia 'N-metilglicin:

Az aminosavak rövid írásmódját az. általában szokásos írásmód szerint alkalmaztuk [lásd: Schröder,

Lirbke, The Peptídes, 1. kötet, XXli-XXlll. oldal, New York (3965): Höuben-Weyl, Methoden dér Organiseiíeu

Ctonie, XV/3 és 2. kötél, Stuttgart (1974)). A ρ-Gia jelű ateosav piroglníamrlt jelent, az Nal jelű 3-(2-natt!Í)-alanint, az Aza-gly-NÍ-R jelentése egy 'NHa-^H-COMH₂ képlettel rendelkező vegyület és a. Ο-Asp az aszparaginsav D-formálát jelenti, A peptidek kémiai természetak alapjánsavamidok, amelyek hidrolízis közben aminosavakká essek szét,

A diambosav-HKodék alatt olyan peptídeket értünk., amelyek két font említett aminosavból épülnek fel.

Alkalmas véáöesoponok (lásd példán! T, W, Greene, ’Protectlve· Groups in Organle Synthesís·”) .az amlnosavak számára elsősorban:

Arg(Tos), Arg(Mis), Arg(Mtr), ÁrgfPMV), Asp(OBzs), Asp (OBnt), Cys(4-MeBz!), Cys(Acm), Cys(SBnt), Gb(0bzlX Glu(Ohut), His(Tos), HísíFmoc), Bis(Dnp), His(Trt), l,ys(CI-2), Lys(Boe), Met(O>, Ser(Bzl), SerfBut), Tbr(Bzl), Thr(Buí), Trp(IMts), rtp(CHO), Tyr<Br-Z), TyrfBzl) vagy TyríEhit).

Amino vevőcsoportként előnyösen katalitikus hidrogénezéssel lebasítható hen2iioxíkarbomi-í2)-maradékoí, gyenge savakkal lehasííhatő 2-(3,5-dimetiloxifeHÍl)prop!Í(2)oxikarbon!Í (Ddz-) vagy tritil-(Trt)-maradékoi és szekunder aminokkal lehasltható 9-nuorenílmetilöxikarbonil~(Fmoc) maradékot alkalmazunk.

A találmány tárgya továbbá az (1) általános képietü henzo(b)tíebin~i,l-dioxid-s.zánnazékok előállítására szolgáló eljárás, amelynek során az 1. reakcióvázlat szerint egy (11) általános képlett! amint, ahol R\ R* és R⁵jelentése az (1) általános képletben megadottakkal azonos, egy (111) általános Reptető vegyüiehel, áltól 8;' és Z jelentése az (1) általános képletnél megadottaklml azonos, viz léhasadás közben reagáitatunk, és a kapott (!) általános képietü vegyületet adott esetben egy gyógyászatílag elfogadható sóvá alakítjuk. Amennyiben R·’ egy' monoaminosav, ezt adott esetben még a (11) általános képietü aminra való kapcsolódás után több lépcsőben diaminosavészter maradékká, triamlnosavészter maradékká vagy tetraaminosavészter maradékká alakíthatjuk.

Az (1) általános képlett! vegyületek és ezek gyógyászatiiag elfogadható sói lipiá anyagcserezavarok, fiiként hiperlipidémia kezelésére ideális gyógyszerek. Az (1) általános képietü vegyületek a szérumkoleszterin-szint befolyásolására és érelmeszesedés! dinetek megelőzésére és kezelésére is alkalmasak. A vegyületeket adott esetben statinokkai, példáid simvastatinnal, fisvastaílnnal, pr&vastaíinnal, cerívastatinnal, lovastatínnal vagy storvastinnal kombinálva is adhatók. A kővetkező tények bizottyfiják a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatékonyságát.

A találmány szerinti vegyítetek biológiai vizsgálata az kfbw kiválás nyomon követésével történt. Ezen vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek az íleumhtm az epesav transzportra és az epesav fekálls kiválására .gyakorolt hatását vizsgálja patkányoknál naponta kétszer történő orális beadásnál. A vegyület diasztereomer keverékeit vizsgáltuk.

A tesztet az alábbiak szerint végeztük.

1, A teszt- és reléretscsastnyagok elkészítése

A vizes oldat készítéséhez az alábbi receptorát használtuk fel: tsz anyagokat megfelelő térfogatú Sói utóit (polietílénglikol őöS bidrojílsztearát; gyártó: BASF, Ludwígshafén, Németország; sarzs szám; 1763) tartalmazó vizes oldatban oldjuk úgy, hogy a Solutoi végső koncentrációja a vizes oldatban 5 % legyen. Az oidatotÁzaszpeszléí 5 ml/kg adagban adtuk be.

2, Kísérleti körülmények

Hím Wistar patkányokat {Kastesgnsad, Hoechsí AG, súly: körülbelül 250-350 g) ő-tagu csoportokban a kezelés megkezdése előtt (1, nap) tő nappal fordított nappali/estl ritmusban (4°®-ló⁰⁰ sötét, .1-6°®'-4”® világos) tartunk és egy standard takannánnyai (Alfromítt, tagé, Németország) etetünk. 3 nappal a kísérlet megkezdése előtt (0 nap) az állatokat 4-tagú csoportokba osztjuk.

Az állatok beosztása a kezelési csoportokba:

A csoport száma	Az állat szánra/ vizsgálat száma	Tesztasyag^{3 4 5}	Dózis (mg/kg/nap]
	1-4	negatív kontroll	hordozóanyag
2.	5-8	fesztanyag 1. dózis	2 x 0,0(18
3.	9-12	fesztanyag 2., dózis	2 x 0.02
2·,	13-16	teszlanyag 3. dózis	2x0/1
s.	17-20	tesztanyag 4. dózis	2 x 0,5

’ Oídvaüzuszpenááíva 5 % Solatoi HS 15/0,4¾ keményítőben.

3, Kísértet menete

Patkányonként 5 pCi ⁱ⁴C-taurokolát intravénásán vagy szubkután történő adagolása után. (0, nap) a hordozó- vagy tesztanyagokaí a következő napot? (1. nap) 7^fiö - S®⁶ és 15⁰® - lő⁰®'óra között adjuk be {1 napos kezelés)·.

A ^í4C-taurokolát analízishez szükséges ürülékmintákai veszünk minden 24 órában, közvetlenül a reggeli dózis beadása urán. Az ürüléket lemérjük, -18 *€~on: tároljuk és később 100 ml ionmentes vízben szuszpendáljuk és homogenizáljuk (Ultra Tnrrax, Janke & Kunkei, IKA-tVerk). Alikvot részeket mérünk le (0,5 g) és izzltétégelyben (Combnsto Cones, Canberra Packard) egy izzító berendezésben (Tri Carb* 307 combusíer Canberra Packard GmbH, Frankfurt ant Main, Németország) elégeljük, A keletkezeti ^:4CO>-t Carbo-Sorb^-töltefen (Canberra Packard) abszorbeáljuk. Ez «tán szcintíllátort (Pérma-Fiuor complete scintillation oooktait Nr, 6013187, Packard) adunk a mintához és a ^UC radioaktivitást folyékony szciníilfációs számláló (LSC) segítségével mérjük. A ^!íC-ta«rokolsav lokális kiválását kumulatív és/vagy százalékos maradék radioaktivitásként is kiszámoljuk (lásd lejjebb).

4. Megfigy elések és mérések

A. 24 órás iníen'aílumokban vert ürülékminták elégetett alikvot részeiben a ‘“C-TCA fekáiis kiválását meghatározzuk, a szervezetbe juttatott aktivitás kumulatív százalékos arányaként kiszámítjuk és a maradék aktivitás (a maradék aktivitás a bejuttatott aktivitás és a tnár kivált aktivitás különbsége) százalékában kifejezzük.

A dózis - hatásosság görbék: kiszámításához a ^UC taurokoisav kiválását a kontroll csoport megfelelő értékeinek (hordozóanyaggal kezelt) százalékában fejezzük ki. Az EDj^-at, azaz azt a dózist, amely a kontroll csoport ^!*€

t) tatsrokoisav ideális kiváíását 200 %~ra növeli, egy szigmoid és: egy lineáris dózis-hatásosság görbe interpolálásával számítjuk ki. A számítok EÖj«» ölyan dózisnak felei meg, »1 az. epesav fekálís kiválását megkétszerezi,

5. Eredmények

Az I, táblázat az BDsee kiválás értékeit adja meg.

1. táblázat

Példa vegyüiet szánta	kiválás \| (mg/kg/nap) p.o.
4.	0,04

összehasonlító példa vegyüiet száma	ι
3.	0,8
2,	1,0
3.	0,9

6. Bíszkusszió

A mérési adatokból leolvasható, hogy az (1) általános képletü találmány szerinti vegyületek a technika állásában ismerteteti vegyöfetekhez képest Sö-szores hatással rendelkeznek.

A következő példák a találmány további megvilágítására szolgáinak, anélkül hogy a találmányt a példákban ismertetett termékekre vagy kiviteli formákra korlátoznánk.

4. példa (8n) és (8b) képleté vegyaietek CWTXiAS (887,20). MS (Μ+Ή) = 887,5.

A PCT/VS97/Ö4076 összehasonlító példái;

1. összehasonlitö példa (la) és (íb) képletö vegyüiet

2. összehasonlító példa (§a) és (9b) képletü vegyölet

3. összehasonlító példa (ÍÖa) és (10b) képietű vegyüiet

A minta illetve összehasonlító minta anyagokat 2. reakcióváziatban feltüntetettek szertat állítottak elő (az ábrákon csak az a-diasztereomerek szintéziséi mutatjuk be).

(é) szántó vegyölet díasztereomer keverékének szintézise

150 mg (0,35 mmol) (la/b) képletü vegyületet és 245 mg (0,52 mmol) 5. képletü Fmoe-D-Lys(Boe)OH~<

(Fiaka) 6 mi DMF-ben 169 mg TÖTU-val 74 mg oxímmal és 0,5 ml NEM-mel a 3, szántó vegyüiet szintézisével azonos módon reagáltatnük.

Hozam: 290 mg (94 %) (ó;Vb> kepfetü amorf szilárd anyag. VR R (et 1 l-acetát/ft-hepíán 2:l).R_f-Ö,é.

C^NAS (881,15)-. m(W= 881,5.

(?) szárnü vegyidet diasztereomer keverékének szintézise

2:85 mg (0,32 mmol) (óa/b) képletü vegyületet .5 ta! DMF-ben oldunk. ö.ö ml dletíl-amm hozzáadása után 30 percen át állni hagyjuk. A feldolgozás a 3. számú vegyület szintézisével azonos módon történik.

Hozam: Π3 mg (81 %) (7a/fe) képletü amorf szilárd anyag,

VRK (mettlénktoridZmetaaol 15: I), R_f ~ 0,2; (6a/b) képletü Edukt R_f·« 0,4.

CjjHjJi/XiS (658,91). MS (M+Hf « 659,4,.

(8) szántó vegyület dinsziereomer keverékének szintézise

168 mg (Ö,25 mmol) (7tt/b) képletü vegyületet a (β) és (?) képiető vegyületek szintézisé vei azonos módon reagáltatunk.

Hozam: 169 mg (75 % két lépesében) (8a/b> képleté amorf szilárd anyag.

VRK (metOénkloríd/metool 9:1) R_f = 0,3.

C^HwHAS (887,20). MS (M+H)' - 887,5.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános: képletü vegyületek, ahol

R' jelentése etil-·, betűcsoport;

Rⁱ jelentése OH;

&’ jelentése dimsínosav-maradék, ahol a dltomesav-nwadéfc adott esetben egyszeresen- vagy többszörösen szabsztilnálya van antinosav-védbcsoporttai;

R⁴ jelentése metilcsoport;

R⁵ jelentése metilcsoport;

Z jelentése -C^Oj-Ge-C^alkil-esoport, vagy egy kovalens kötés, valamint ezek gyógyászai Rag elfogadható sói.
2. Eljárás az. L igénypont szerinti ({) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy .az 1. reakeióvázlat szerint egy öl) általános képletü amint, ahol 8?, R?., R⁴ és R* jelentése az (l) általátios képletben megadottakkal azonos, egy (I íl) áhaláoss képiető- vegyülettei, ahol 8.⁵ és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, viz lebasadás közben reagáltatok, és a kapott (I) általános képletü vegyületet adott esetben egy fiziológiailag elfogadható sóvá alakisjak.
3. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több 1. igénypont szerinti' vegyületet tartalmaz.

<·. Gyógyszerkészítmény, .amely egy vagy íöhb L igénypont szerinti vegyüíetet és egy vagy több sztatlot tartalmaz.
5, Az 1. igénypont .szerinti vegyüiet iípíd anyagcsere zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

ő. Eljárás egy vagy több 1. igénypont szerisíi vegyöleiet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, szarai jellemezve, hogy a hatóanyagot egy gyógyászatilag alkalmas hordozóval elkeverjük, és ezt a keveréket beadásra alkalmas formám hozzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a szérum ko leszterin-szón befolyásolására alkalmas gyógyszerkészítmény eiőál lírására.

S. Az I, igénypont szerinti vegyületek alkalmazása érelmeszesedés! tünetek megelőzésére: szolgáló gyógyszerek előállítására.