DE69227125T2

DE69227125T2 - Antirheumatische naphthyridinderivate.

Info

Publication number: DE69227125T2
Application number: DE69227125T
Authority: DE
Inventors: Bernard John Nottingham Ng2 3Aa Armitage; John Gareth Nottingham Ng2 3Aa Bowen; Malcolm John Nottingham Ng2 3Aa Crossley; Ian Michael Nottingham Ng2 3Aa Hunneyball; Bruce William Nottingham Ng2 3Aa Leslie; Thomas Kerr Nottingham Ng2 3Aa Miller; Michael Nottingham Ng2 3Aa Spowage
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-12
Publication date: 1999-02-18
Anticipated expiration: 2012-12-13
Also published as: HU9401877D0; EP0618916B1; BG98813A; CN1096784A; AU656832B2; HRP921455A2; EP0618916A1; NO942376L; FI943019A0; NO942376D0; US5464781A; FI943019A7; JPH07502280A; CZ153594A3; IL104169A0; CA2125858A1; DE69227125D1; GB9127252D0; NZ246156A; IN174405B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Therapeutika und insbesondere substituierte 4(5)-Amino-1,8-naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren therapeutische Wirksamkeit als Antirheumatika.
Die Behandlung von rheumatoider Arthritis erfolgt gegenwärtig mit Antiinflammatorika, die zwar die Symptome abschwächen, aber keinen Einfluß auf das Fortschreiten der Erkrankung nehmen, oder mit die Krankheit abschwächenden Antirheumatika (Basistherapeutika), z. B. Goldverbindungen, D-Penicillinamin, Sulfasalazin, Azathioprin und Methotrexat. Mit den meisten Basistherapeutika sind jedoch oftmals schwere Nebenwirkungen verbunden. Daher werden derartige Arzneistoffe häufig nur als letztes Mittel in den schwersten Fällen eingesetzt. Folglich besteht Bedarf an einem weniger toxischen, die Krankheit abschwächenden Antirheumatikum, das oral verabreicht werden kann.
Die EP 0,361,177 beschreibt Verbindungen der Formel A
worin R für Alkyl, Cyclopropyl, Methylamino und p- Fluorphenyl; R&sub1; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe; R&sub2; für Halogen und A für -CH- oder ein Stickstoffatom steht. Diese Verbindungen sollen sich zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis durch intraartikuläre Verabreichung eignen.
Die japanische Patentanmeldung Nr. 38774/69, Veröffentlichungsnummer J47-29519 (1972), beschreibt 4- Anilino-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester unter einer Reihe von Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von antibakteriellen Mitteln hergestellt werden. Es wird zwar nahegelegt, daß diese Zwischenprodukte Wirksamkeit, gegen Bakterien und Protozoen besitzen, jedoch werden keinerlei Ergebnisse aufgeführt.
2-Diethylaminomethyl-4-(7'-methyl-1',8'-naphthyridin-4'- ylamino)phenol und 2-Diethylaminomethyl-4-(1',8'- naphthyridin-4-ylamino)phenol werden in Australian Journal of Chemistry, 1984, 37, 1065, als Verbindungen mit minimaler Wirksamkeit gegen Malaria beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formal I
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Hydroxy, eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Carboxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylaminogruppe;
R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine Phenoxygruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann);
R&sub3; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;
R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), Carbamoyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe;
R&sub5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;
R&sub6; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe [gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der folgenden Reste: Hydroxy, Halogen oder eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; (worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperidinring stehen)], eine alicyclische C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe oder eine Benzylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann);
R&sub7; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe;
R&sub8; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; und
R&sub9; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht.
Es versteht sich, daß eine Gruppe mit einer Rette von 3 oder mehr Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise umfaßt Propyl n-Propyl und Isopropyl und Butyl n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl. Alicyclische Gruppen können verbrückt sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird durch Formel II
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon wiedergegeben, worin
R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Hydroxy, eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;- alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylvinylgruppe (beispielsweise Methoxycarbonylvinyl, Ethoxycarbonylvinyl oder Propoxycarbonylvinyl), eine ω-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (beispielsweise Bydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl), eine Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (beispielsweise Carboxymethyl, Carboxyethyl oder Carboxypropyl), eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylpropyl oder Butoxycarbonylbutyl), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy) oder eine polyhalogenierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Trifluormethyl oder Pentafluorethyl);
R&sub2; für Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Fluor, Brom oder Chlor), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe. (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy) oder Hydroxy;
R&sub3; für Wasserstoff;
R&sub4; für Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Brom oder Chlor), eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), Benzyloxycarbonyl, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl), Carbamoyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Carboxyl oder eine α-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe (beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl);
R&sub5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl);
R&sub6; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe [gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der folgenden Reste: Hydroxy, Halogen oder eine Aminogruppe der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten] (beispielsweise steht R&sub6; für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Dihydroxypropyl, Trifluormethyl, Diethylaminoethyl), eine alicyclische C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffgruppe (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl), Phenyl oder Benzyl;
R&sub7; für Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Fluor, Brom oder Chlor), Trifluormethyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy);
R&sub8; für Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Fluor, Brom oder Chlor), Trifluormethyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy);
R&sub9; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) steht.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub1; für Wasserstoff, Methyl, Ethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, 2-Carboxyvinyl, 2-Carboxyethyl oder Hydroxymethyl. Besonders bevorzugt steht R&sub1; für Wasserstoff, Methyl, Ethoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub1; für Methyl oder Ethoxy.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub2; für Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Brom. Besonders bevorzugt steht R&sub2; für Wasserstoff, Ethoxy oder Brom. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub2; für Wasserstoff oder Ethoxy.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub3; für Wasserstoff.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub4; für Wasserstoff, Brom, Ethoxycarbonyl, 1-Butyryl, Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxymethyl oder 1-Hydroxybutyl. Besonders bevorzugt steht R&sub4; für Wasserstoff, Ethoxycarbonyl oder 1-Butyryl. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub4; für Wasserstoff oder Ethoxycarbonyl.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub5; für Wasserstoff oder Methyl. Besonders bevorzugt steht R&sub5; für Wasserstoff.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub6; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Adamantyl, Phenyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Trifluormethyl oder Benzyl. Besonders bevorzugt steht R&sub6; für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2,3-Dihydroxypropyl. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub6; für Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyethyl.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub7; für Wasserstoff, 2'-Methyl, 3'-Methyl, 3'-Methoxy, 3'-Chlor oder 3'-Carboxy. Besonders bevorzugt steht R&sub7; für Wasserstoff, 2'-Methyl, 3'-Methyl oder 3'-Methoxy. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub7; für Wasserstoff oder 3'-Methyl.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub8; für Wasserstoff, 5'-Methyl, 5'-Methoxy oder 5'-Chlor. Besonders bevorzugt steht R&sub8; für Wasserstoff, 5'-Methyl oder 5'-Methoxy. Ganz besonders bevorzugt steht R&sub8; für Wasserstoff oder 5'-Methyl.
In bevorzugten Verbindungen der Formel II steht R&sub9; für Wasserstoff oder Methyl. Besonders bevorzugt steht R&sub9; für Wasserstoff.
Eine Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen dar Formel I wird durch Formel II wiedergegeben, worin
R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder 2-Carboxyvinyl;
R&sub2; für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe;
R&sub3; für Wasserstoff;
R&sub4; für eine C&sub3;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe;
R&sub5; für Wasserstoff;
R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl;
R&sub7; für Wasserstoff oder 2'-Methyl steht und R&sub8; und R&sub9; für Wasserstoff stehen.
Eine zweite Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I wird durch Formel II wiedergegeben, worin
R&sub1; für Wasserstoff, Hydroxy, Ethoxy oder Trifluormethyl;
R&sub2; für Wasserstoff;
R&sub3; für Wasserstoff;
R&sub4; für eine C&sub3;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe;
R&sub5; für Wasserstoff;
R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Hydroxy, Halogen oder eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten) steht; und
R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; jeweils für Wasserstoff stehen.
Eine dritte Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I wird durch Formel II wiedergegeben, worin
R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
R&sub2; für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; für Wasserstoff stehen;
R&sub7; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
R&sub8; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; und
R&sub9; für Wasserstoff steht.
Als Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäuresthylester
3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8-naphthyridin
4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
3-Butyryl-6-ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin
7-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
6-Brom-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
3-Brom-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8-naphthyridin
6-Ethoxy-4-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
6-Ethoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
3-Ethoxy-5-(4-methoxy-2-methylanilino)-2-methyl-1,8- naphthyridin
4-[4-(2-Diethylaminoethoxy)anilino]-6-ethoxy-7-methyl-1,8- naphthyridin
4-(6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-ylamino)-2,6-xylenol
5-[4-(1-Adamantyloxy)anilino]-3-ethoxy-2-methyl-1,8- naphthyridin
3-Ethoxy-5-(2-methoxyanilino)-2-methyl-1,8-naphthyridin
6-Ethoxy-4-(4-ethoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureathylester
6-Ethoxy-7-methyl-4-(4-trifluormethoxyanilino)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
4-(4-Benzyloxyanilino)-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
4-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)anilino]-6-ethoxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
6-Ethoxy-4-(4-hydroxy-3-methylanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
4-[4-(2-Diethylaminoethoxy)anilino]-6-ethoxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
6-Ethoxy-4-(4-methoxy-3,5-dimethylanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
2,6-Dichlor-4-(6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4- ylamino)phenol
6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureamid
4-(4-Methoxyanilino)-7-methyl-6-propoxy-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
6-Methoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
6-Brom-3-ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8- naphthyridin
5-(6-Ethoxy-3-ethoxycarbonyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-4- ylamino)salicylsäure
3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2,7-dimethyl-1,8-naphthyridin
3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2,6-dimethyl-1,8-naphthyridin
6-Ethoxy-7-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
3-[4-(6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4- ylamino)phenoxy]propan-1,2-diol
3-Ethoxy-2-methyl-5-(4-phenoxyanilino)-1,8-naphthyridin
6-Ethoxy-7-methyl-4-(4-phenoxyanilino)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
4-(6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-ylamino)phenol
6-Ethoxy-4-(4-methoxy-N-methylanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- ylmethanol
3-[3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-2- yl]acrylsäure
3-[3-Ethoxy-6-ethoxycarbonyl-5-(4-methoxyanilino)-1,8- naphthyridin-2-yl]acrylsäure
3-[3-Ethoxy-6-ethoxycarbonyl-5-(4-methoxyanilino)-1,8- naphthyridin-2-yl]propionsäure
6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure
4-[4-Methoxyanilino]-7-oxo-7,8-dihydro-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester
5-(4-Methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-2-ylmethanol
1-[6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- yl]butan-1-ol
6-Hydroxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure
sowie deren pharinazeutisch unbedenkliche Salze in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Enantiomerengemischen.
Wenn eine Verbindung der Formel I ein einziges chirales Zentrum enthält, so kann sie in zwei enantiomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung schließt alle einzelnen Enantiomere und Gemische dieser Enantiomere ein. Die Enantiomere lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten. Typische derartige Verfahren sind u. a. die Trennung über die Bildung von diastereomeren Salzen oder Komplexen, die sich beispielsweise durch Kristallisation voneinander trennen lassen; die Trennung über die Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die sich beispielsweise durch Kristallisation, Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie voneinander trennen lassen; die selektive Reaktion eines Enantiomers durch Umsetzung mit einem enantiomerspezifischen Reagens, beispielsweise enzymatische Veresterung, Oxidation oder Reduktion, und anschließende Abtrennung der modifizierten und unmodifizierten Enantiomere; oder Gas-Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie in chiraler Umgebung, beispielsweise auf einem chiralen Träger, wie beispielsweise Kieselsäure mit einem daran gebundenen chiralen Liganden, oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels. Selbstverständlich ist in den Fällen, in denen das gewünschte Enantiomer durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren in eine andere chemische Einheit überführt wird, ein anschließender weiterer Schritt zur Freisetzung der gewünschten enantiomeren Form erforderlich. Alternativ dazu lassen sich spezielle Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder auch durch Überführung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation darstellen.
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als ein chirales Zentrum, so kann sie in diastereomeren Formen vorliegen. Die diastereomeren Paare lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren trennen, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation, wobei sich die einzelnen Enantiomere eines jeden Paars wie oben beschrieben voneinander trennen lassen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Diastereomere der Verbindung der Formel I oder II und deren Gemische.
Bestimmte Verbindungen der Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen existieren, welche in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Einige Verbindungen der Formel I können in Form von Solvaten, beispielsweise Hydraten, existieren, die ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die Verbindungen der Formel I können organische oder anorganische Salze bilden. So können die Verbindungen der Formel I beispielsweise Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Pamoasäure, Palmitinsäure, Dodecansäure und sauren Aminosäuren, wie z. B. Glutaminsäure. Einige Verbindungen dar Formel I können Basenadditionssalze bilden, beispielsweise mit Alkalimetallen, beispielsweise Natriumhydroxid, oder mit Aminosäuren, beispielsweise Lysin oder Arginin. Selbstverständlich können derartige Salze unter der Voraussetzung, daß sie pharmazeutisch unbedenklich sind, bei der Therapie anstelle der entsprechenden Verbindungen der Formel I eingesetzt werden. Die Herstellung derartiger Salze erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure oder Base auf übliche Art und Weise. Derartige Salze können auch in Form von Solvaten (beispielsweise Hydraten) existieren.
Bestimmte Verbindungen der Formel I können in mehr als einer Kristallform existieren, und die vorliegende Erfindung umfaßt alle Kristallformen und deren Mischformen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger. Derartige pharmazeutische Formulierungen eignen sich zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen Krankheiten, beispielsweise rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis.
Im folgenden bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung" ein 1,8-Naphthyridin der Formel I. Bei der therapeutischen Verwendung kann die aktive Verbindung zur Erzielung einer lokalen und/oder systemischen Wirkung oral, rektal, parenteral, topisch, ocular, aural, nasal, intravaginal oder bukkal verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen die Form einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für derartige Verabreichungsmethoden annehmen. Die Zusammensetzungen können auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise so formuliert werden, daß sich eine kontrollierte Freigabe der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt, beispielsweise eine schnelle oder eine gleichmäßig hinhaltende Freigabe. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger zur Verwendung in derartigen Zusammensetzungen sind in der Pharmazie gut bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1-90 Gew.-% an aktiver Verbindung enthalten und werden im allgemeinen in Einzeldosisform hergestellt. Eine Einzeldosis des aktiven Bestandteils beträgt vorzugsweise 1-500 mg. Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendet man die in der Pharmazie gut bekannten Trägerstoffe.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfolgt bevorzugt oral in den dafür bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulaten, Sirupen und wäßrigen oder öligen Suspensionen.
Tabletten lassen sich aus einer Mischung der aktiven Verbindung mit Füllstoffen, wie z. B. Lactose oder Kalziumphosphat, Zerfallsmitteln, beispielsweise Maisstärke, Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Bindemitteln, beispielsweise mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und anderen hinreichend bekannten fakultativen Bestandteilen, die die Tablettierung der Mischung nach bekannten Verfahren gestatten, herstellen. Die Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren und unter Verwendung bekannter Trägerstoffe mit einem Überzug versehen werden, u. a. mit einem magensaftresistenten Überzug, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Die Tabletten können auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise so formuliert werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichmäßig hinhaltend freigesetzt werden. Derartige Tabletten können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren mit einem magensaftresistenten Überzug versehen werden, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat.
Analog dazu können Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, die die aktive Verbindung gegebenenfalls zusammen mit zugesetzten Trägerstoffen enthalten, nach bekannten Verfahren hergestellt und gegebenenfalls auf bekannte Art und Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßigerweise jeweils 0,1 bis 1000 mg (beispielsweise 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg oder 800 mg) der aktiven Verbindung enthalten. Weitere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise wäßrige Suspensionen, die die aktive Verbindung in wäßrigem Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermittels wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, oder ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise Sonnenblumenöl, enthalten.
Die aktive Verbindung kann auch zu Granulaten formuliert werden, gegebenenfalls unter Zusatz von Trägerstoffen. Der Patient kann die Granulate direkt einnehmen oder sie vor der Einnahme einem geeigneten flüssigen Träger, beispielsweise Wasser, zusetzen. Die Granulate können zur Erleichterung der Dispergierung in dem flüssigen Medium Zerfallsmittel enthalten, beispielsweise ein pharmazeutisch unbedenkliches Brausepaar aus einer Säure und einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind auch Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung. Hierbei kann die pharmazeutisch aktive Verbindung in einer pharmazeutisch unbedenklichen Creme, einer pharmazeutisch unbedenklichen Salbe oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Gel dispergiert sein. Zur Herstellung einer geeigneten Creme kann man die aktive Verbindung in einen unter Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen in einem wäßrigen Medium dispergierten topischen Träger, wie z. B. Petrolatum und/oder flüssiges Leichtparaffin, einarbeiten. Zur Herstellung einer Salbe kann man die aktive Verbindung mit einem topischen Träger, wie z. B. einem Mineralöl, Petrolatum und/oder einem Wachs, z. B. Paraffinwachs oder Bienenwachs, vermischen. Zur Herstellung eines Gels kann man die aktive Verbindung in Gegenwart von Wasser mit einem ein Gelierungsmittel, z. B. basisch gestelltes Carbomer BP, enthaltenden topischen Träger vermischen. Topisch verabreichbare Zusammensetzungen können auch eine Grundmasse enthalten, in der die erfindungsgemäßen pharmazeutisch aktiven Verbindungen so dispergiert sind, daß sie zur transdermalen Verabreichung der Verbindungen mit der Haut in Berührung gehalten werden. Zur Herstellung einer geeigneten transdermalen Zusammensetzung kann man die pharmazeutisch aktive Verbindung mit einem topischen Träger, wie er oben beschrieben wird, sowie einem potentiellen Sorptionsvermittler, wie z. B. Dimethylsulphoxid oder Propylenglycol, mischen.
Bei den zur rektalen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Suppositorien auf Basis von Hartfett, synthetischen Glyceriden oder Polyethylenglycol.
Bei den zur parenteralen Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Bei den zur Inhalation durch den Mund und/oder die Nase geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um die für eine derartige Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Aerosole, zerstäubte Lösungen oder Pulver. Hierbei kann man dem Fachmann bekannte Dosiersysteme einsetzen.
Zu den zur buccalen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen gehören sich langsam auflösende Tabletten, Pastillen, Kaugummi, Gele, Pasten, Pulver und Mundwässer.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch durch kontinuierliche Infusion erfolgen, und zwar entweder aus einer externen Quelle, beispielsweise durch intravenöse Infusion, oder aus einer in den Körper eingebrachten Quelle der Verbindung. Zu den internen Quellen gehören implantierte Vorratsspeicher, die die zu infundierende Verbindung enthalten, welche beispielsweise durch Osmose kontinuierlich freigesetzt wird, sowie Implantate, die a) flüssig sein können, wie z. B. eine ölige Suspension oder Lösung der zu infundierenden Verbindung, beispielsweise in Form eines sehr schlecht wasserlöslichen Derivats, wie z. B. eines Dodecanoatsalzes, oder b) fest sein können, und zwar in Form eines implantierten Trägers für die zu infundierende Verbindung, beispielsweise aus einem Kunstharz oder einem wachsartigen Material. Bei dem Träger kann es sich um einen einzigen Körper, dar die gesamte Verbindung enthält, oder einer Reihe von Körpern, die jeweils einen Teil der abzugebenden Verbindung enthalten, handeln.
Bei einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, wie man sie beispielsweise durch Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die aktive Verbindung gegebenenfalls mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vergesellschaftet sein, beispielsweise mit einem nichtsteroiden Antiinflammatorikum, z. B. Ibuprofen, S(+)-Ibuprofen, Flurbiprofen oder S(+)- Flurbiprofen, einem Analgetikum oder einem Antipyretikum.
Die Verbindungen der Formel I sind aufgrund ihrer Wirksamkeit, die anhand von Tests an Standard-Labortieren nachgewiesen wurde, zur Verwendung als Antirheumatika indiziert. Bei derartigen Tests werden beispielsweise Mäusen mit experimenteller antigeninduzierter Arthritis Verbindungen der Formel I oral verabreicht. Verbindungen der Formel I eignen sich zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen Krankheiten, beispielsweise rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Kristallarthropathien (z. B. Gicht), reaktiver Arthritis, Spondylitisankylosanz oder Psoriasis-Arthropatie.
Verbindungen der Formel I eignen sich möglicherweise auch für die Behandlung von Mundhöhlenkrankheiten, beispielsweise Paradontitis, Gingivitis und Alveolarknochenresorption.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß auch ein Verfahren zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten, insbesondere rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, bei dem man einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Verbindungen der Formel I können Säugetieren, insbesondere Menschen, bei denen eine Anfälligkeit gegenüber arthritischen Erkrankungen erkannt worden ist, auch prophylaktisch verabreicht werden.
Die genaue Verabreichungsmenge an aktiver Verbindung ist von vielen Faktoren abhängig, beispielsweise vom Alter des Patienten, von der Schwere der Erkrankung und der Krankengeschichte, und liegt immer im Ermessen des behandelnden Arztes, jedoch liegt eine geeignete Dosis zur oralen Verabreichung an Säugetiere, einschließlich Menschen, im allgemeinen im Bereich von 0,01-80 mg/kg/Tag, üblicherweise 0,2-40 mg/kg/Tag, verabreicht in einer einzigen Dosis oder in Teildosen. Für die parenterale Verabreichung liegt eine geeignete Dosis im allgemeinen im Bereich von 0,001-80 mg/kg/Tag, üblicherweise von 0,2-40 mg/kg/Tag, verabreicht in einer einzigen Dosis oder in Teildosen oder durch kontinuierliche Infusion. Eine geeignete Zubereitung zur topischen Verabreichung enthält den aktiven Bestandteil im allgemeinen in einer Menge im Bereich von 0,01-20 Gew.-%, üblicherweise von 0,05-5 Gew-.%. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formal I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, eingesetzt werden. Bei einer derartigen Behandlung beträgt die pro Tag verabreichte Menge der Verbindung der Formel I 0,01 bis 6000 mg.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer rheumatischen Erkrankung, wie z. B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;- alkylgruppe steht, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;- alkenylgruppe steht, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Hydroxy steht, lassen sich durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe steht, beispielsweise unter Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydroxid herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; für eine α-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylgruppe steht, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung dar Formel I, worin R&sub4; für eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe steht, nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellen, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; für Hydroxy steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe steht, mit einem Dealkylierungsmittel, beispielsweise Aluminiumchlorid, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; für Carboxyl steht, lassen sich durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; für eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe steht, nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise unter Verwendung einer Säure, z. B. Chlorwassarstoffsäure, oder einer Base, z. B. Natriumhydroxid, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für eine ω-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6; alkylgruppe steht, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe steht, nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für eine Carboxyvinylgruppe steht, lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Methyl steht, mit Glyoxylsäure herstellen, beispielsweise durch gemeinsames Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Trifluoressigsäure.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub6; für eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe steht, lassen sich durch Umsetzungen einer Verbindung der Formel I, worin R&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel R&sub6;L (XVI), worin L für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, herstellen, beispielsweise durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, z. B. N,N-Dimethylformamid, auf eine Temperatur im Bereich von 0-150ºC, vorzugsweise im Bereich von 30-120ºC, bei Normaldruck, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid.
Verbindungen der Formel I lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin R&sub1;&sub5; für eine Abgangsgruppe einschließlich Halogen, z. B. Brom oder Chlor, Mercapto oder Methylthio steht, mit einer Verbindung der Formel IV
oder einem Salz davon durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, z. B. einen Alkohol oder einen Ether, auf eine Temperatur im Bereich von 0-150ºC, vorzugsweise im Bereich von 30-120ºC, bei Normaldruck, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer Base, beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkoxygruppe steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII
worin R&sub2;&sub0; für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, mit einem Alkalimetall-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-alcoholat durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, beispielsweise einen Alkohol, auf eine Temperatur im Bereich von 50-250ºC, vorzugsweise von 150-200ºC, vorzugsweise in einem geschlossenen Behälter unter Druck, herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Hydroxy steht, lassen sich dadurch herstellen, daß man R&sub2;&sub0; aus einer Verbindung der Formel XVII, worin R&sub2;&sub0; für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht, gegen eine Hydroxygruppe austauscht, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit oder durch Hydrolyse unter Verwendung einer wäßrigen Säure oder Base bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC.
Verbindungen der Formel III, worin R&sub1;&sub5; für Halogen steht, lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V
mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxidchlorid oder Phosphoroxidbromid, bei einer Temperatur im Bereich von 0-150ºC, vorzugsweise von 20-100ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, herstellen. Verwendungen der Formel III, worin R&sub1;&sub5; für Mercapto oder Methylthio steht, lassen sich aus Verbindungen der Formel V nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellen.
Verbindungen der Formel V, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, lassen sich durch thermische Decarboxylierung von Verbindungen der Formel VI
herstellen, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 100-350ºC in einer geeigneten organischen Flüssigkeit, z. B. Diphenylether, Chinolin oder flüssigem Petrolatum.
Verbindungen der Formel V, worin R&sub1; für einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten steht, lassen sich durch Erhitzen von Verbindungen der Formel VII
worin R&sub1; für einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Diphenylether oder flüssigem Patrolatum, auf ein® Temperatur im Bereich von 150 bis 350ºC herstellen.
Verbindungen der Formel V, worin R&sub4; für Wasserstoff steht, lassen sich durch Erhitzen von Verbindungen der Formel V, worin R&sub4; für COOR&sub1;&sub6; steht und R&sub1;&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe bedeutet, mit wäßriger Natronlauge in einem geschlossenen Behälter oder durch thermische Decarboxylierung von Verbindungen der Formel V, worin R&sub1;&sub6; für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, beispielsweise Chinolin oder flüssigem Petrolatum, herstellen.
Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Oxidation von Verbindungen der Formel V, worin R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, beispielsweise mit Selendioxid, oder durch Oxidation von Verbindungen der Formel V, worin R&sub1; für eine Carboxyvinylgruppe steht, beispielsweise mit Kaliumpermanganat, herstellen.
Verbindungen der Formel VII lassen sich durch Erhitzen von Verbindungen der Formel VIII
worin R&sub1;, für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Diphenylether oder flüssigem Petrolatum, auf eine Temperatur im Bereich von 150 bis 350ºC oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von Polyphosphorsäure herstellen.
Verbindungen der Formel VIII, worin R&sub1; für einen wie oben definierten, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten steht, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel V in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, beispielsweise Diphenylether oder flüssigem Petrolatum, auf eine Temperatur im Bereich von 150 bis 350ºC erhitzt werden.
Verbindungen der Formel VIII, worin R&sub5; für Wasserstoff steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX
mit einer Verbindung der Formel X
worin R&sub1;&sub7; oder R&sub1;&sub8; unabhängig voneinander für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe stehen, oder mit einer Verbindung der Formel XI
oder einem Salz davon, z. B. dem Natriumsalz, worin R&sub1;&sub7; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200ºC herstellen.
Verbindungen der Formel VIII, worin R&sub5; für Wasserstoff steht, lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einem tri(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)orthoameisensäureester und einer Verbindung der Formel R&sub4;CH&sub2;CO&sub2;R&sub1;&sub7;, beispielsweise durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Essigsäureanhydrid, und/oder eines Lewis- Säure-Katalysators, beispielsweise Zinkchlorid, herstellen.
Verbindungen der Formel IX, X und XI lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellen.
Verbindungen der Formel XII
können zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R&sub9; für Wasserstoff steht, beispielsweise durch Erhitzen in Gegenwart von reduziertem Eisenpulver und verdünnter Säure reduziert werden.
Verbindungen der Formel XII, worin R&sub6; für eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht und OR&sub6; sich in ortho- oder para-Stellung zur Nitrogruppe befindet, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII
worin R&sub1;&sub9; für Halogen steht und sich in ortho- bzw. para- Stellung zur Nitrogruppe befindet, mit einem Salz der Formel XIV
MOR&sub6; XIV,
worin R&sub6; für eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und M für ein Alkalimetall, beispielsweise Natrium oder Kalium, steht, herstellen, beispielsweise durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, beispielsweise R&sub6;OH.
Verbindungen der Formal XII, worin R&sub6; für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht, lassen sich durch Alkylierung einer Verbindung der Formel XV
nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R&sub6;L (XVI), worin L für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht.
Verbindungen der Formel XIII, XIV, XV und XVI lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellen.
Verbindungen der Formel XVII lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII
worin R&sub2;&sub1; für Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel IV unter analogen Bedingungen wie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I aus einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV herstellen.
Verbindungen der Formel XVIII lassen sich durch analoge Verfahren wie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III herstellen.
Bestimmte Zwischenverbindungen einschließlich der Formeln III-X werden als neu erachtet. Alle hier beschriebenen neuen Verbindungen bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand von Tests nachgewiesen, bei denen die Verbindungen Mäusen mit experimenteller antigeninduzierter Arthritis oral verabreicht wurden. Die Verbindungen waren beim folgenden Test wirksam:
Es wurden 8 Wochen alte weibliche BALB/c-Mäuse verwendet: jede Kontrollgruppe enthielt entweder 35 oder 80 Mäuse und jede Testgruppe entweder 13 oder 20 Mäuse. Zur Sensibilisierung wurde den Mäusen eine Emulsion (0,1 ml) aus einer Lösung von methyliertem Rinderserumalbumin (m-BSA) (0,1 mg) in steriler wäßriger Natriumchloridlösung (0,05 ml; 0,15 M) und Complete Adjuvant (0,05 ml) mit insgesamt 0,075 mg Mycobacterium subkutan in die Flanke injiziert. Gleichzeitig wurde jeder Maus eine wäßrige Suspension von hitzeabgetöteten Bordetella Pertussis (0,05 ml; 2 · 10&sup9; Organismen) intraperitonial injiziert. Diese Injektionen wurden nach 7 Tagen wiederholt. Nach weiteren 14 Tagen wurde in das linke Kniegelenk jeder Maus eine Lösung von m-BSA (0,1 mg) in wäßriger Natriumchloridlösung (0,01 ml; 0,15 M) injiziert (intraartikuläre Provokation). Durch dieses Vorgehen wurde eine auf das provozierte Gelenk beschränkte chronische erosive Arthritis induziert.
Nach Suspendieren der Testverbindungen in einem Träger aus TWEEN®80 (1,5% w/v) enthaltender wäßriger Carboxymethylcelluloselösung (0,25% w/v) in verschiedenen Dosierungen wurde jeder Testmaus mittels Magenintubation 0,1 ml verabreicht. Die Kontrollmäuse erhielten den Träger ohne Testverbindung. Die Verabreichung wurde 14 Tage nach der intraartikulären Provokation über einen Zeitraum von 28 Tagen täglich vorgenommen. Nach 42 Tagen wurde der Test beendet, wonach die Tiere mit Hilfe einer steigenden Kohlendioxidkonzentration getötet wurden und der arthritische Hinterlauf abgetrennt wurde.
Nach Durchtrennen von Oberschenkel und Schienbein auf halber Länge wurde das Kniegelenk von Haut und Muskulatur befreit. Die arthritischen Gelenke wurden in perforierte Kunststoffhalter eingebracht und in 10% Formol enthaltender Kochsalzlösung mindestens 48 Stunden fixiert. Danach wurden sie in 5%-iger Ameisensäure 72 Stunden unter konstanter Bewegung dekalzifiziert (wobei die Ameisensäure nach den ersten 24 Stunden ausgetauscht wurde), in Wasser gewaschen, in Alkohol dehydratisiert und in Paraffinwachs eingebettet. Die Gelenke wurden in der Sagittalebene in 5-um-Schnitte geschnitten und mit Van-Gieson-Färbemittel gefärbt. Jedes Gelenk wurde auf zwei Niveaus geschnitten.
Die Schwere dar Arthritis wurde durch Untersuchung der hergestellten Schnitte bewertet. Die Synovitis und die Pannusbildung wurden von einem Fachmann dem Ausmaß von synovialer Deckzellen-Hypertrophy und -Hyperplasie, Infiltration des Synoviums durch Lymphocyten, Plasmazellen, Monocyten/Macrophagen, Fibroblasten und neutrophilen Granulocyten und dem Ausmaß der Pannusbildung entsprechend auf einer Skala von 0-5 bewertet. Knorpel- und Knochenerosion wurden ebenfalls von einem Fachmann auf einer Skala von 0-5 benotet, wobei die Note sowohl den Anteil an erudierter Gelenkoberfläche als auch die Tiefe der Erosionen wiederspiegelt. Unter Verwendung der kombinierten Daten wurden die Arzneimittelwirkungen als prozentuale Änderung der gemittelten Noten für Synovitis und Erosionen im Vergleich mit denen der Kontrollgruppe ausgedrückt. Die Daten wurden dann mit Hilfe des U-Tests gemäß Mann-Whitney analysiert.
Als aktiv wurden diejenigen Verbindungen angesehen, die bei einer Dosierung von 100 mg/kg oder weniger eine statistisch signifikante Unterdrückung von Erosionen oder Synovitis hervorriefen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Beispielen aufgeführt.
Als Alternative zur histologischen Bewertung kann man zur Einschätzung des Ausmaßes von Hartgewebeerosionen macerierte Tibialepiphysenproben mit einem Bildanalysesystem analysieren. Aktiv sind diejenigen Verbindungen, die diese Erosionen beträchtlich vermindern.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele lediglich beispielhaft erläutert, wobei Teile und Prozentangaben auf das Gewicht und Zusammensetzungen von Mischlösungsmitteln auf das Volumen bezogen sind. Neue Verbindungen wurden mittels Elementaranalyse und durch eine oder mehrere der folgenden spektroskopischen Methoden charakterisiert: kernmagnetische Resonanzspektroskopie, Infrarotspektroskopie und Massenspektroskopie.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: IMS = Industriealkohol und DMF = N,N-Dimethylformamid.
Die in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien waren, falls nicht anders vermerkt, im Handel erhältlich und können unter Zuhilfenahme des Feinchemikalienverzeichnisses bezogen werden.

Herstellung der Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte

Beispiel A1

a) Natriummetall (46,2 g) wurde unter Rühren unter Stickstoff in absolutem Ethanol (1 l) gelöst. Nach Zusatz von 3-Hydroxy-2-methylpyridin (200 g, hergestellt gemäß C.A. 48, P4597 h) wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von Bromethan (150 ml) in absolutem Ethanol (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, was 3-Ethoxy-2-methylpyridin, Kp. 80-84ºC (26,6 mbar) (20 mmHg), ergab.
b) 3-Ethoxy-2-methylpyridin (132,5 g) wurde unter Rühren zu konzentrierter Schwefelsäure (530 ml) getropft, wobei die Mischung durch Kühlen unterhalb von 10ºC gehalten wurde. Eine Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (81 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (97 ml) wurde innerhalb von 4 Stunden zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb von 5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann portionsweise zu einem Eis-Wasser-Gemisch (2,5 l) gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, was 3-Ethoxy-2-methyl-6-nitropyridin, Fp. 82-84ºC, ergab.
c) Das obige Nitropyridin (176 g), IMS (1,6 l), reduziertes Eisenpulver (179 g) und Wasser (350 ml) wurden am Rückfluß gekocht. Dann wurde ohne weiteres Erhitzen konzentrierte Salzsäure (67 ml) innerhalb von 20 Minuten vorsichtig zugetropft. Die Mischung wurde 1,75 Stunden am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt und über eine Filtrierhilfe filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit 5 M Natriumhydroxid basisch gestellt. Extraktive Aufarbeitung (Dichlormethan) ergab 5-Ethoxy-6-methyipyridin-2-amin, Fp. 93-96ºC.
d) Eine Mischung aus dem Amin aus obigem Schritt (c) (138 g) und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (196 g) in IMS (190 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, was 2-(5-Ethoxy-6-methylpyrid- 2-ylaminomethylen)malonsäurediethylester, Fp. 132-138ºC, ergab.
e) Der Malonsäureester (118,3 g) aus obigem Schritt (d) wurde innerhalb von 10 Minuten unter Rühren siedendem Diphenylether (1,5 l) zugesetzt, wobei das gebildete Ethanol durch absteigende Destillation abgezogen wurde. Die Mischung wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt und mit Petrolether, Kp. 60-80ºC, (1,5 l) verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Petrolether, Kp. 60-80ºC, gewaschen, was 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester, Fp. 255-258ºC, ergab.
f) In einem geschlossenen Reaktionsgefäß wurde eine Mischung aus 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester (7,5 g), Natriumhydroxidplätzchen (1,2 g) und Wasser (20 ml) unter Rühren 16 Stunden auf 180ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, wonach der Rückstand mit Wasser gewaschen wurde, was nach Trocknen 6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-ol, Fp. 278-282ºC (unter Zersetzung), ergab.

Beispiel A2

a) In einem Druckkessel wurde eine Mischung aus 2-Chlor-6- trifluormethylpyridin (20,0 g), Kupfer(I)-Chlorid (0,2 g) und Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88, 75 ml) 18 Stunden auf 170ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, was 6-Trifluormethylpyridin-2-amin, Fp. 74-79ºC, ergab.
b) Eine Mischung aus 6-Trifluormethylpyridin-2-amin (17,2 g) und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (22,9 g) wurde unter Vakuum 8 Stunden auf 95ºC erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und mit Petrolether, Kp. 60-80ºC, (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand aus IMS umkristallisiert, was 2-(6-Trifluormethyl-2- pyridylaminomethylen)malonsäurediethylester, Fp. 125-128ºC, ergab.
c) Der obige Malonsäureester (22,55 g) wurde unter Rühren zu am Rückfluß kochendem Diphenylether (250 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden gekocht und danach abgekühlt und mit Petrolether, Kp. 60-80ºC, verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 4-Hydroxy-7-trifluormethyl-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester, Fp. > 250ºC, ergab.

Beispiel A3

a) Eine Mischung aus 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,8 g), Glyoxylsäuremonohydrat (1,5 g), Essigsäure (20 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 90-95ºC erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit heißem Ethanol verrieben und filtriert, was 3-(3-Ethoxy-6-ethoxycarbonyl-5-hydroxy- 1,8-naphthyridin-2-yl)acrylsäure, Fp. > 280ºC, ergab.
b) Zur Herstellung einer Lösung der Acrylsäure aus obigem Schritt a) (10 g) in t-Butanol (2,2 l) wurde die Mischung unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wurde ohne weiteres Erhitzen schnell eine Lösung von Kaliumcarbonat (8,9 g) in Wasser (250 ml) zugetropft. Anschliessend wurde innerhalb von 2 Stunden eine auf 60ºC vorgewärmte Lösung von Natriumperiodat (62 g) in Wasser (600 ml) portionsweise zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von Kaliumpermanganat (0,72 g) in Wasser (500 ml) so lange zugetropft, bis sich ein violetter Farbton ergab. Die erhaltene Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei zur Erhaltung des violetten Farbtons nach Bedarf weiteres Permanganat zugesetzt wurde. Dann wurde die Mischung am Rückfluß gekocht und mit der restlichen Permanganatlösung versetzt. Danach wurde die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von festem Natriumpyrosulfit bis zur Entfärbung wurde das t-Butanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Heim Extrahieren dieser Mischung mit Dichlormethan fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Dieser Feststoff wurde zu verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, wonach die unlöslichen Verunreinigungen abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde angesäuert, und beim Schütteln mit Dichlormethan fiel ein Feststoff aus. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, was 3-Ethoxy-6-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-1,8-naphthyridin-2- carbonsäure, Fp. 270-272ºC, ergab.
c) Die Säure aus obigem Schritt b) (1,0 g) wurde unter Rühren portionsweise am Rückfluß kochendem Diphenylether (100 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung noch 10 Minuten gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zusatz von Petrolether, Kp. 60-80ºC, wurde der Feststoff abfiltriert, was 6-Ethoxy-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester-dihydrat, Fp. 262-264ºC, ergab.

Beispiel A4

a) Eine Mischung aus Butyrylessigsäureethylester (105,1 g), Essigsäureanhydrid (126 ml) und Orthoameisensäuretriethylester (117 ml) wurde gerührt und 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren der leicht siedenden Materialien unter vermindertem Druck wurde der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, was 2-(Ethoxymethylen)-3-oxohexansäureethylester, Kp. 109-120ºC (0,53 mbar) (0,4 mmHg), ergab.
b) Eine Suspension von 5-Ethoxy-6-methylpyridin-2-amin (14,9 g) in IMS (50 ml) wurde mit 2-(Ethoxymethylen)-3- oxohexansäureethylester (22,4 g) versetzt. Nach Abklingen der anfänglichen Exotherme wurde IMS (100 ml) zugesetzt und die Mischung am Rückfluß gekocht, bis sich eine Lösung ergab. Diese Lösung wurde abgekühlt und filtriert, was 2-(5-Ethoxy- 6-methylpyrid-2-ylaminomethylen)-3-oxohexansäureethylester, Fp. 117-120ºC, ergab.
c) Das Produkt aus b) (28 g) wurde innerhalb von 3 Minuten unter Rühren portionsweise zu 250º heißem Diphenylether (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Patrolether, Kp. 40-60ºC, (400 ml) verdünnt und filtriert, was 1-(6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl- 1,8-naphthyridin-3-yl)-1-butanon, Fp. 240-241ºC, ergab.

Beispiel A5

a) Eine Mischung aus 6-Ethoxypyridin-2-amin (8,0 g) und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (12,5 g) wurde unter Vakuum 3 Stunden auf 95ºC und dann bei Normaldruck 18 Stunden auf 95ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Petrolether, Kp. 40-60ºC, verdünnt und filtriert, was (6-Ethoxy-2- pyridylamino)methylenmalonsäurediethylester, Fp. 58-60ºC, ergab.
b) Der Malonsäureester aus a) (15,3 g) wurde in Diphenylether (50 ml) gelöst und zu siedendem Diphenylether (75 ml) getropft. Die Mischung wurde 45 Minuten am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt und mit Petrolether, Kp. 60-80ºC, verdünnt. Die Mischung wurde filtriert, was 7-Ethoxy-4- hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Fp. 175-179ºC, ergab.

Beispiel A6

Aus 6-Amino-3-brom-2-methylpyridin (hergestellt durch Bromierung von 6-hmino-2-methylpyridin) wurde gemäß UK 1,000,982 6-Brom-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester hergestellt.

Beispiel A7

In einem Druckkessel wurde eine Mischung aus 6-Brom-4- hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (6,7 g), Natriumhydroxidplätzchen (1,7 g) und Wasser (50 ml) 18 Stunden auf 180ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, was 6-Brom-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-ol, Fp. > 250ºC, ergab.

Beispiel A8

Dieses Beispiel wurde analog Beispiel A1 durchgeführt.
a) Eine Lösung von Natrium (11,6 g) in Propan-1-ol (250 ml) wurde mit 3-Hydroxy-2-methylpyridin (50 g) versetzt, wonach die Mischung mit 1-Brompropan (51 ml) in Propan-1-ol (50 ml) behandelt wurde, was 2-Methyl-3-propoxypyridin, Kp. 96-104ºC (30 mmHg), ergab.
b) Das Propoxypyridin (30,0 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) gelöst und bei 0-5ºC mit einer Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (17 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) behandelt, was 2-Methyl- 6-nitro-3-propoxypyridin, Fp. 54-56ºC, ergab.
c) Das Nitropyridin (36,1 g), reduziertes Eisenpulver (42,0 g), IMS (670 ml) und Wasser (140 ml) wurden unter Rückfluß gekocht und gerührt und tropfenweise mit Salzsäure (15,3 ml) versetzt, was 6-Methyl-5-propoxypyridin-2-amin in Form eines Öls ergab.
d) Das Produkt aus (c)(17,9 g), Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (22 ml) und IMS (50 ml) wurden 2 Stunden am Rückfluß gekocht, was 2-(6-Methyl-5- propoxy-2-pyridylaminomethylan)malonsäurediethylester, Fp. 116-118ºC, ergab.
e) Das Produkt aus (d) (5 g) wurde unter Rühren zu auf 250ºC erhitztem diphenylether (100 ml) gegeben, wonach die Mischung 1 Stunde am Rückfluß gekocht wurde, was 4-Hydroxy-7-methyl-6- propoxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Fp. 231-5ºC (unter Zersetzung), ergab.

Beispiel A9

Dieses Beispiel wurde analog Beispiel A1 durchgeführt.
a) Eine Mischung aus Natriummethanolat (hergestellt aus Natriummetall) (10,2 g) und Methanol (175 ml), 3-Hydroxy-2- methylpyridin (43,0 g), Phenyltrimethylammoniumchlorid (81,9 g) und DMF (400 ml) wurde unter Stickstoff unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde filtriert und destilliert. Die bei 167-195ºC siedende Fraktion wurde aufgefangen und mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan gefolgt von IMS als mobiler Phase gereinigt, was 3-Methoxy-2- methylpyridin ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
b) Das Methoxypyridin (24,2 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) gelöst und mit einer Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (16,5 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (20,0 ml), die bei 5ºC unter Rühren zugetropft wurde, behandelt, was 3-Methoxy-2-methyl-6-nitropyridin, Fp. 96-98ºC, ergab.
c) Das Nitropyridin (18,0 g), reduziertes Eisenpulver (24,4 g), IMS (90 ml) und Wasser (82 ml) wurden unter Rückfluß gerührt und vorsichtig tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (9,0 ml) versetzt, was 5-Methoxy-6- methylpyridin-2-amin, Fp. 98-100ºC, ergab.
d) Eine Mischung aus diesem Pyridinamin (3,0 g), Ethoxymethylerimalonsäurediethylester (4,4 ml) und IMS (10 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht, was 2-(5-Methoxy-6- methyl-2-pyridylaminomethylen)malonsäurediethylester, Fp. 109-110ºC, ergab.
e) Der Malonsäureester (6,2 g) wurde unter Rühren siedendem Diphenylether (140 ml) zugesetzt, wonach die Mischung 45 Minuten am Rückfluß gekocht wurde, was 4-Hydroxy-6-ethoxy- 7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Fp. 262-265ºC, ergab.

Beispiel A10

Eine Mischung aus 6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-ol (5,0 g) in Eisessig (60 ml) wurde bei 15-20ºC gerührt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Brom (2,4 ml) in Eisessig (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in Wasser zermahlen, wonach die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und filtriert wurde. Der Feststoff wurde in Natriumhydrogensulfitlösung zermahlen und filtriert, was 3-Brom-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphtyridin- 4-ol, Fp. 266-267ºC, ergab.

Beispiel A11

Eine Mischung aus 5-Ethoxy-6-methylpyridin-2-amin (22,0 g) und Acetessigsäureethylester (22,4 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und langsam mit Polyphosphorsäure (47 ml) versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung vorsichtig allmählich auf einem Dampfbad erhitzt, bis unter kräftigem Aufschäumen eine exotherme Reaktion auftrat. Nach dem Abklingen der Reaktion wurde die Mischung 75 Minuten auf 95ºC erhitzt und danach abgekühlt und einem Eis-Wasser- Gemisch zugesetzt. Nach vollständiger Auflösung der Polyphosphorsäure wurde die Mischung mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert, was 7-Ethoxy-2,6-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-on, Fp. 112-114ºC, ergab. Das Pyrimidin (12,3 g) wurde innerhalb von 10 Minuten auf 340ºC erhitztem gerührtem Paraffinöl (190 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 40 Minuten auf 340ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Petrolether, Kp. 60-80ºC, (180 ml) verdünnt. Die Mischung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde aus IMS umkristallisiert, was 6-Ethoxy-2,7-dimethyl-1,8-naphtyridin- 4-ol, Fp. 281-4ºC, ergab.

Beispiel A12

a) Eine Mischung aus Ameisensäureethylester (55,2 g) und Propionsäureethylester (51,0 g) wurde unter Rühren unter Stickstoff zu einer Suspension von Natriumhydrid (20,9 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem THF (260 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe stieg die Temperatur der Reaktionsmischung unter starker Wasserstoffentwicklung allmählich von Raumtemperatur auf 45ºC an. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und danach abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (400 ml) versetzt. Die basische Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, was ein Öl ergab. Destillation des Öls und Auffangen der im Bereich von 100-160ºC siedenden Fraktion ergab 2-Formylpropionsäureethylester.
b) Das Produkt aus Teil a) (19,0 g) wurde zu 5 M Natriumhydroxidlösung (29 ml) und Wasser (100 ml) getropft, wobei die Temperatur unterhalb von 15ºC gehalten wurde. Diese Lösung wurde dann schnell der Lösung von 5-Ethoxy-6-methylpyridin-2-amin (20,0 g) in 4 M Salzsäure (40 ml) und Wasser (200 ml) zugesetzt. Diese Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert, was einen Feststoff ergab, der aus IMS/Wasser umkristallisiert wurde, was 2-(5-Ethoxy-6-methylpyridin-2- ylaminoethylen)propionsäureethylester, Fp. 118-122ºC, ergab.
c) Das Produkt aus Teil b) (11,9 g) wurde unter Rühren zu 320ºC heißem Paraffinöl (500 ml) gegeben. Nach weiteren 50 Minuten Erhitzen auf diese Temperatur wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen. Nach Eingießen der Mischung in Petrolether, Kp. 40-60ºC, (1 l) wurde filtriert, was 6-Ethoxy-3,7-dimethyl-1,8-napthyridin-4-ol, Fp. 238-242ºC, ergab.

Beispiel A13

Eine Mischung aus 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäuresthylester (10,0 g), 5 M Natriumhydroxidlösung (200 ml), IMS (64 ml) und Wasser (64 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Eisessig bis zu einem pH-Wert von 5 angesäuert und filtriert. Der Rückstand wurde mit heißem IMS verrieben, abgekühlt und filtriert, was 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 259-261ºC, ergab.

Beispiel B1

Phosphoroxidchlorid (20 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,5 g) versetzt. Die Mischung wurde auf 40ºC erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wonach auf 10ºC abgekühlt wurde. Die Mischung wurde zu einem Überschuß an Eis-Wasser-Gemisch gegeben und mit wäßriger Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) basisch gestellt, wobei die Temperatur unterhalb von 5ºC gehalten wurde. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft, was 4-Chlor-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. > 250ºC, ergab.

Beispiele B2-B12

Analog Beispiel B1 wurde eine Verbindung der Formel V mit Phosphoroxidchlorid (POCl&sub3;) behandelt, was eine Verbindung der Formel III, worin R&sub1;&sub5; für Chlor steht, ergab. Die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; der Verbindungen der Formel V und III und die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. R&sub5; ist in jedem Beispiel Wasserstoff. Tabelle 1
In den Beispielen B2-B12 wurden dis folgenden Verbindungen hergestellt:
B2: 5-Chlor-3-ethoxy-2-methyl-1,8-naphthyridin, Fp. 164ºC.
B3: 4-Chlor-7-trifluormethyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 250-252ºC.
B4: 4-Chlor-6-ethoxy-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 243-250ºC.
B5: 1-(4-Chlor-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-1-yl)- 1-butanon, Fp. 137-139ºC.
B6: 4-Chlor-7-ethoxy-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 72-75ºC.
B7: 6-Brom-4-chlor-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 222-224ºC.
B8: 5-Chlor-1,8-naphthyridin-2-carbonsäuremethylester, Fp. 128-133ºC.
B9: 4-Chlor-7-methyl-6-propoxy-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 100-106ºC.
B10: 4-Chlor-6-methoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 130ºC.
B11: 6-Brom-5-chlor-3-ethoxy-2-methyl-2,8-naphthyridin, Fp. 194-195ºC.
B12: 5-Chlor-2,6-dimethyl-3-ethoxy-1,8-naphthyridin, Fp. 140-144ºC.

Beispiel B13

Analog Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 6-Brom-7-methyl- 1,8-naphthyridin-4-ol (3,7 g) und Phosphoroxidchlorid (25 ml) 1 Stunde bei 95ºC gerührt, was 3-Brom-5-chlor-2-methyl-1,8- naphthyridin, Fp. 160-164ºC, ergab.

Beispiel B14

Phosphoroxidchlorid (75 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6-Ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure (8,7 g) versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten auf 60ºC (Innentemperatur) erhitzt und dann auf 10ºC abgekühlt. Dann wurde die Mischung innerhalb von 4 Stunden bei 10ºC zu einer wäßrigen Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) getropft. Die Mischung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff mit absolutem Ethanol (7 · 100 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wurden unter vermindertem Druck eingedampft, was 4-Chlor-6-ethoxy-7- methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid ergab, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Beispiel B15

Phosphoroxidchlorid (25 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 6-Ethoxy-2,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-4-ol (2,77 g) versetzt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde auf 95ºC erhitzt. Die Aufarbeitung der Mischung analog Beispiel B1 ergab 5-Chlor-3-ethoxy-2,7-dimethyl-1,8-naphthyridin, Fp. 144-7ºC.

Beispiel C1

N,N-Diethyl-2-(4-nitrophenoxy)ethylamin (4,0 g) (hergestellt gemäß Helv. Chim. Acta. 1960, 43, 1971) wurde in IMS (70 ml), Wasser (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) gelöst. Die Mischung wurde am Rückfluß gekocht und dann vorsichtig portionsweise mit reduziertem Eisenpulver (4,6 g) versetzt. Die Mischung wurde 7 Stunden am Rückfluß gekocht und dann heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, was 4-[2-(N,N- Diethylamino)ethoxy]anilin in Form eines Öls ergab.

Beispiel C2

4-(1-Adamantyloxy)anilin wurde gemäß J. Med. Chem. 1979, 22, 69, hergestellt.

Beispiel C3

Eine Lösung von 3-(4-Nitrophenoxy)propan-1,2-diol (5,0 g) in absolutem Ethanol (250 ml) wurde bei Normaldruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (150 mg) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, was 3-(4-Aminophenoxy)propan-1,2-diol in Form eines Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Beispiel C4

2-(4-Nitrophenoxy)ethanol, das durch Erhitzen einer Mischung aus 4-Chlornitrobenzol, Ethylenglykol und Natriumcarbonat in einem geschlossenen Behälter (Beil. 6, II, 222) hergestellt worden war, wurde analog Beispiel C3 zu 2-(4- Aminophenoxy)ethanol reduziert.

Beispiel C5

Zur Herstellung von 4-Amino-2,6-dimethylphenol-hydrochlorid wurde 2,6-Dimethyl-4-nitrophenol analog Beispiel C1 reduziert. Die zunächst erhaltene freie Base wurde in Dichlormethan gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, was das Produkt ergab.

Herstellung von Verbindungen der Formel I

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4-Chlor-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester (3,5 g) und 4-Methoxyanilin (1,5 g) in Ethanol (50 ml) wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf die Hälfte des Anfangsvolumens eingeengt, abgekühlt und mit Ether versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 4-(4-Methoxyanilino)-6- ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylesterhydrochlorid, Fp. 260-262ºC (mit Zersetzung), ergab.
Aktiv (1/2) bei 10 mg/kg; Aktiv (4/5) bei 30 mg/kg.

Beispiele 2-33

Analog Beispiel 1 wurden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, worin sich OR&sub6; in der 4-Stellung befindet, hergestellt, wie in Tabelle 2 zusammengefaßt ist. TABELLE 2

Anmerkungen zu Tabelle 2

(1) Nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung wurde kein Ether zugesetzt.
(2) Die Reaktionsmischung wurde nicht aufkonzentriert, sondern zwecks Kristallisation mit Essigsäureethylester verdünnt.
(3) Die Reaktionsmischung wurde nicht aufkonzentriert, sondern zwecks Kristallisation mit Ether verdünnt.
(4) Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Triethylamin basisch gestellt. Diese Mischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mittels Flash- Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester als mobile Phase gereinigt. Die Hauptfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Dieser Rückstand wurde in IMS gelöst, wonach Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet wurde. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und dann filtriert, was das Produkt ergab.
(5) Hier wurde das Hydrochlorid der Verbindung der Formel IV verwendet. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, was das Produkt ergab.
(6) Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ether versetzt, wonach sich ein Öl abschied. Das überstehende Lösungsmittel wurde von dem Öl abdekantiert, wonach mit weiterem Ether verrieben wurde, was ein festes Produkt ergab, das filtriert wurde.
(7) Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde abfiltriert, in IMS gelöst und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von aktiviertem Magnesiumsilikat als stationärer Phase und IMS als mobiler Phase gereinigt.
(8) Die ursprüngliche Reaktionsmischung wurde mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Erhitzen wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde aus IMS/Ether umkristallisiert.
(9) Analog Anmerkung 7, jedoch wurde als mobile Phase Dichlormethan verwendet.
In den Beispielen 2-33 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2: 3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8- naphthyridin-hydrochlorid, Fp. 246-251ºC.
Aktiv (2/2) bei 30 mg/kg.
Beispiel 3: 4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hemihydrochlorid, Fp. 214-217ºC.
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 4: 6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 213-215ºC.
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 5: 3-Butyryl-6-ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl- 1,8-naphthyridin-hydrochlorid, Fp. 236-240ºC.
Marginal aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 6: 7-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 156-160ºC.
Aktiv (3/3) bei 30 mg/kg.
Beispiel 7: 6-Brom-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 182-185ºC (unter Zersetzung).
Aktiv (1/2) bei 30 mg/kg. Marginal aktiv (1/2) bei 30 mg/kg.
Beispiel 8: 3-Brom-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8- naphtyridin, Fp. 164-167ºC.
Marginal aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 9: 6-Ethoxy-4-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-7-methyl- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 190-193ºC.
Aktiv (2/2) bei 30 mg/kg.
Beispiel 10: 6-Ethoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)-7-methyl- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hemihydrochlorid, Fp. 145-147ºC.
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 11: 3-Ethoxy-5-(4-methoxy-2-methylanilino)-2-methyl- 1,8-naphthyridin-sesquihydrochlorid, Fp. 130ºC (unter Zersetzung).
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 12: 4-[4-(2-Diethylaminoethoxy)anilino]-6-ethoxy-7- methyl-1,8-napthyridin-sesquihydrochloridhydrat, Fp. 154-158ºC.
Marginal aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 13: 4-(6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4- ylamino)-2,6-xylenol-hydrochlorid, Fp. 306-308ºC (unter Zersetzung).
Aktiv (2/2) bei 30 mg/kg.
Beispiel 14: 5-[4-(1-Adamantyloxy)anilino]-3-ethoxy-2-methyl- 1,8-naphthyridin-hydrochlorid, Fp. 248-252ºC.
Aktiv (1/2) bei 30 mg/kg.
Beispiel 15: 3-Ethoxy-2-methyl-5-(4-phenoxyanilino)-1,8- naphthyridin-hydrochlorid, Fp. 268-270ºC (unter Zersetzung). A (1/2) bei 10 mg/kg, I (2/3) bei 30 mg/kg.
Beispiel 16: 6-Ethoxy-4-(4-ethoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 213-215ºC.
Beispiel 17: 6-Ethoxy-7-methyl-4-(4-trifluormethoxyanilino)- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 245-250ºC.
Beispiel 18: 4-(4-Benzyloxyanilino)-6-ethoxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 213-215ºC.
Beispiel 19: 5-(4-Methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-2- carbonsäuremethylester, Fp. 228-229º.
Beispiel 20: 4-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)anilino]-6-ethoxy-7- methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 192-196ºC.
Marginal aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 21: 6-Ethoxy-4-(4-hydroxy-3-methylanilino)-7-methyl- 1,8-naphtyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 210-215ºC.
Beispiel 22: 4-[4-(2-Diethylaminoethoxy)anilino]-6-ethoxy-7- methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylestersesquihydrochlorid, Fp. 135-140ºC.
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 23: 6-Ethoxy-4-(4-methoxy-3,5-dimethylanilino)-7- methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Fp. 166-168ºC.
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 24: 2,6-Dichlor-4-(6-ethoxy-7-methyl-1,8- naphthyridin-4-ylamino)phenol-sesquihydrochloriddihydrat, Fp. 181-184ºC.
Beispiel 25: 6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureamind, Fp. 243-245ºC.
Beispiel 26: 4-(4-Methoxyanilino)-7-methyl-6-propoxy-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 263-266ºC.
Beispiel 27: 6-Methoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hemihydrochloridhydrat, Fp. 155-159ºC.
Beispiel 28: 6-Brom-3-ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl- 1,8-naphthyridin-hemihydrochloridhemihydrat, Fp. 134-137ºC (nach Umkristallisieren aus Ethanol).
Beispiel 29: 5-(6-Ethoxy-3-ethoxycarbonyl-7-methyl-1,8- naphtyridin-4-ylamino)salicylsäure-hydrochloridhemihydrat, Fp. 242-246ºC.
Beispiel 30: 3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2,7-dimethyl-1,8- naphthyridin-hydrochlorid, Fp. 254-256ºC.
Beispiel 31: 3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2,6-dimethyl-1,8- naphthyridin-hemihydrochloridhemihydrat, Fp. 135-140ºC.
Beispiel 32: 6-Ethoxy-7-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyamino)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hemihydrochloridhydrat, Fp. 162-164ºC.
Marginal aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.
Beispiel 33: 3-[4-(6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4- ylamino)phenoxy]propan-1,2-diol-hydrochlorid, Fp. 229-233ºC.

Beispiel 34

Analog Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 5-Chlor-3-ethoxy-2- methyl-1,8-naphthyridin (2,0 g) und 2-Methoxyanilin (1,05 g) in IMS (30 ml) 6 Stunden am Rückfluß gekocht und danach abgekühlt und filtriert, was 3-Ethoxy-5-(2-methoxyanilino)-2- methyl-1,8-naphthyridin-hydrochlorid, Fp. 250-252ºC (unter Zersetzung), ergab.
Aktiv (1/1) bei 30 mg/kg.

Beispiel 35

Analog Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 4-Chlor-6-ethoxy-7- methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1,93 g) und 4-Phenoxyanilin (1,33 g) in IMS (40 ml) 2 Stunden am Rückfluß gekocht, was 6-Ethoxy-7-methyl-4-(4-phenoxyanilino)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 213-215ºC, ergab.
Aktiv (1/2) bei 30 mg/kg.

Beispiel 36

Analog Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 5-Chlor-3-ethoxy-2- methyl-1,8-naphthyridin (2,3 g), 4-Aminophenol (1,13 g) und Ethanol (25 ml) 1 Stunde am Rückfluß gekocht, was 4-(6-Ethoxy-7-methyl)-1,8-naphthyridin-4-ylamino)phenolhydrochlorid, Fp. 275-280ºC, ergab.
Aktiv (1/2) bei 30 mg/kg.

Beispiel 37

Analog Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 4-Chlor-6-ethoxy-7- methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,43 g) und 4-Methoxy-N-methylanilin (1,13 g) in IMS (25 ml) 4 Stunden am Rückfluß gekocht, danach aufkonzentriert und bei 0ºC mit Ether (10 ml) versetzt. Eine geringe Feststoffmenge wurde abfiltriert. Nach Basischstellen des Filtrats mit Triethylamin wurde die Mischung mittels Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester als mobile Phase getrennt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Petrolether, Kp. 40-60ºC, verrieben, was 6-Ethoxy-4-(4- methoxy-N-methylanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester, Fp. 129-132ºC, ergab.

Beispiel 38

Eine Lösung von 6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (4,5 g) in THF (150 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei 0-10ºC mit Lithiumtriathylborhydrid (1 M Lösung in THF, 47 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und bei dieser Temperatur 18 Stunden gerührt. Nach Zusatz von weiterer Lithiumtriethylborhydrid-Lösung (15 ml) wurde die Lösung weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5ºC abgekühlt und dann vorsichtig mit 5 M Salzsäure (5 ml) und danach mit Wasser (50 ml) vorsichtig versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der aus den Essigsäureethylesterextrakten erhaltene Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan/IMS (15/1) als mobile Phase gereinigt, was 6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-ylmethanol, Fp. 193-197ºC, ergab.

Beispiel 39

Eine Mischung aus 3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8- naphthyridin-hydrochlorid (5,0 g), Glyoxylsäuremonohydrat (2,2 g) und Eisessig (50 ml) wurde gerührt und tropfenweise mit Trifluoressigsäure (12,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 22 Stunden auf 95ºC erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff 15 Minuten in Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gerührt. Nach Filtrieren der Mischung wurde der erhaltene Feststoff in Wasser (100 ml) gerührt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Mischung filtriert, was einen Feststoff ergab. Das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben und filtriert. Die Feststofffraktionen wurden vereinigt, in Dichlormethan/Methanol gelöst, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Essigsäureethylether verrieben und heiß filtriert. Dar erhaltene Feststoff wurde mit dem aus der obigen sauren Mischung erhaltenen Feststoff vereinigt, mit heißem Essigsäureethylester verrieben und heiß filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester, Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 5 : 5 : 1 und danach 1 : 1 : 1 gereinigt, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit heißem Essigsäureethylester verrieben und heiß filtriert, was 3-[3- Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-2-yl]acrylsäurehydrochloriddihydrat, Fp. 230-235ºC (unter Zersetzung), ergab.

Beispiel 40

Eine Mischung aus 6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid (4,76 g), Glyoxylsäure (1,73 g) und Eisessig (50 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde ein Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert, was eine zweite Feststofffraktion ergab. Die beiden Feststofffraktionen wurden vereinigt, in Wasser gerührt und mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Nach Einstellen eines pH-Werts von 6 mit konzentrierter Salzsäure wurde die Mischung mit Essigsäureethylester und danach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben und dann filtriert, was 3-[3-Ethoxy-6- ethoxycarbonyl-5-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-2- yl]acrylsäure-hemihydrochlorid, Fp. 259-261ºC, ergab.

Beispiel 41

Eine Mischung aus 3-[3-Ethoxy-6-ethoxycarbonyl-5-(4- methoxyanilino)-1,8-naphtyridin-2-yl]acrylsäure (2,3 g), 10% Palladium auf Aktivkohle (0,5 g), IMS (250 ml) konzentrierter Salzsäure (0,4 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre solange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Essigsäureethylester verrieben und heiß filtriert, was 3-[3-Ethoxy-6-ethoxycarbonyl-5-(4- methoxyanilino)-1,8-naphtyridin-2-yl]propionsäurehydrochlorid, Fp. 213-216ºC, ergab.

Beispiel 42

Eine Mischung aus 6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (6,38 g), Wasser (40 ml), Natriumhydroxidlösung (120 ml, 0,6 M) wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht und dann abkühlen gelassen. Nach Ansäuern der Mischung mit 5 M Salzsäure (100 ml) wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert, was einen Rückstand ergab, der mit 5 M Salzsäure gewaschen und filtriert wurde, was 6-Ethoxy-4-(4- methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 259-263ºC, ergab.

Beispiel 43

Eine Mischung aus 7-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid (2,6 g) und 5 M Natriumhydroxidlösung (60 ml) wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Nach Lösen des Rückstands in IMS wurde Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Nach Zusatz von Ether zwecks Kristallisation wurde die Mischung filtriert, was 4-[4-Methoxyanilino]-7-oxo-7,8-dihydro-1,8- naphtyridin-3-carbonsäureethylester-0,3- hydrochloridhemihydrat, Fp. 243-246ºC, ergab.

Beispiel 44

Eine Mischung aus 5-(4-Methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-2- carbonsäuremethylester (1,0 g) und trockenem THF (100 ml) wurde unter Rühren bei 0ºC innerhalb von 10 Minuten mit Lithiumtriethylborhydrid (1 M Lösung in THF, 6,5 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0ºC wurde weitete Lithiumtriethylborhydrid-Lösung (3 ml) zugesetzt. Danach wurde die Mischung noch 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt. Nach vorsichtigem Zusatz von Wasser (100 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit 0,5 M Salzsäure extrahiert. Das Säureextrakt wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (3 : 1) (2 · 200 ml) extrahiert, was einen Rückstand ergab, der mit Methanol verrieben und filtriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit Essigsäureethylester verrieben und filtriert, was 5-(4-Methoxyanilino)-1,8-naphtyridin-2- ylmethanol, Fp. 275-281ºC, ergab.

Beispiel 45

Eine Lösung von 3-Butyryl-6-ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7- methyl-1,8-naphthyryidin (8,0 g) in absolutem Ethanol (200 ml) wurde bei 0ºC innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (2,4 g) in absolutem Ethanol (200 ml) getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde überschüssiges Borhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Eisessig zerstört und die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) gelöst und mit Dichlormethan extrahiert, was einen Rückstand ergab, der in IMS gelöst und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde. Filtrieren der Mischung ergab 1-[6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8- naphtyridin-3-yl]butan-1-ol, Fp. 120-124ºC.

Beispiel 46

Eine Suspension von pulverförmigem wasserfreiem Aluminiumchlorid (12,8 g) in Dichlormethan (115 ml) wurde unter Rühren schnell mit einer Mischung aus 4-(4- Methoxyanilino)-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester (2,9 g) in Dichlormethan (45 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und danach filtriert. Dann wurde der Rückstand basisch gestellt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Propan-2-ol (150 ml) gelöst und dann mittels Säulenchromatographie gereinigt, was 6-Hydroxy-4-(4- methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphtyridin-3-carbonsäurehemihydrat, Fp. 267-268ºC (unter Zersetzung), ergab.

Beispiel 47

Bei der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile aktive Verbindung und 240 Gewichtsteile Lactose entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 10 mg aktive Verbindung enthält.

Beispiel 48

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Gewichtsteile
Aktive Verbindung 10
Lactose 190
Maisstärke 22
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 3
Die aktive Verbindung, die Lactose und ein Teil der Stärke werden entagglomeriert und vermischt, wonach die erhaltene Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert wird. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Anschließend wird die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 10 mg aktive Verbindung enthalten.

Beispiel 49

Gemäß dem vorhergehenden Beispiel werden Tabletten hergestellt. Die Tabletten werden auf übliche Art und Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Dichlormethan im Verhältnis 1 : 1 mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.

Beispiel 50

Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile aktive Verbindung in 1300 Gewichtsteile halbsynthetische Glyceride als Suppositorienbasis eingearbeitet, und die Mischung wird zu Suppositorien geformt, die jeweils 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Beispiel 51

Bei der Herstellung von Kapseln werden 50 Gewichtsteile aktive Verbindung, 300 Gewichtsteile Lactose und 3 Gewichtsteile Magnesiumstearat entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 50 mg des aktiven Bestandteils enthält.

Beispiel 52

Die aktive Verbindung wird durch gründliche Homogenisierung in die Grundmasse eingearbeitet, bis der Arzneistoff gleichmäßig verteilt ist. Die Salbe wird in bernsteinfarbene 10-g-Dosen mit Schraubdeckel mit Einlage abgepackt.
Aktive Verbindung 0,1 g
Weißes Weichparaffin ad 10 g

Claims

1. Verbindungen der Formel I

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Hydroxy, eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-aikylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkanoylaminogruppe;

R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine Phenoxygruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann);

R&sub3; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;

R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin; &sub6;-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), Carbamoyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe;

R&sub5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;

R&sub6; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe [gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der folgenden Reste: Hydroxy, Halogen oder eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; (worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperidinring stehen)], eine alicyclische C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin; &sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), eine C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe oder eine Benzylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann);

R&sub7; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe;

R&sub8; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; und

R&sub9; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 entsprechend der Formel II

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Hydroxy, eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylvinylgruppe, eine ω-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, eine Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder eine polyhalogenierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;

R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkoxygruppe oder Hydroxy;

R&sub3; für Wasserstoff;

R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonyl, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, Carbamoyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Carboxyl oder eine α- Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe;

R&sub5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;

R&sub6; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkylgruppe [gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der folgenden Reste: Hydroxy, Halogen oder eine Aminogruppe der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten], eine alicyclische C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffgruppe, Phenyl oder Benzyl;

R&sub7; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe;

R&sub8; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; und

R&sub9; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R&sub1; für Wasserstoff, Methyl, Ethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, 2-Carboxyvinyl, 2-Carboxyethyl oder Hydroxymethyl steht.

4. Verbindungen nach Anpruch 2 oder 3, worin R&sub2; für Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Brom steht.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R&sub3; für Wasserstoff steht.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R&sub4; für Wasserstoff, Brom, Ethoxycarbonyl, 1-Butyryl, Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxymethyl oder 1-Hydroxybutyl steht.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin R&sub5; für Wasserstoff oder Methyl steht.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin R&sub6; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Adamantyl, Phenyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2,3- Dihydroxypropyl, Trifluormethyl oder Benzyl steht.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin R&sub7; für Wasserstoff, 2'-Methyl, 3'-Methyl, 3'-Methoxy, 3- Chlor oder 3'-Carboxy steht.

10. Verbindungen nach einem der Anprüche 2 bis 9, worin R&sub8; für Wasserstoff, 5'-Methyl, 5'-Methoxy oder 5'-Chlor steht.

11. Verbindungen nach einem der Anprüche 2 bis 10, worin R&sub9; für Wasserstoff oder Methyl steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder 2-Carboxyvinyl; R&sub2; für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe; R&sub3; für Wasserstoff; R&sub4; für eine C&sub3;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonylgruppe; R&sub5; für Wasserstoff; R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, 2- Hydroxyethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2,3- Dihydroxypropyl; R&sub7; für Wasserstoff oder 2'-Methyl steht und R&sub8; und R&sub9; für Wasserstoff stehen.

13. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R&sub1; für Wasserstoff, Hydroxy, Ethoxy oder Trifluormethyl; R&sub2; für Wasserstoff; R&sub3; für Wasserstoff; R&sub4; für eine C&sub3;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe; R&sub5; für Wasserstoff; R&sub6; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe [die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Hydroxy, Halogen oder eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten] steht und R&sub7; R&sub8; und R&sub9; jeweils für Wasserstoff stehen.

14. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe steht; R&sub2; für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; für Wasserstoff stehen; R&sub7; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; R&sub8; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht und R&sub9; für Wasserstoff steht.

15. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

6-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,

3-Ethoxy-5-(4-methoxyanilino)-2-methyl-1,8-naphthyridin,

7-Ethoxy-4-(4-methoxyanilino)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester,

6-Ethoxy-4-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-7-methyl-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester und

4-(6-Ethoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-ylamino)-2,6- xylenol

sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-15 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.

17. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Arzneimittel.

18. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.

19. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, worin R&sub1; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Hydroxy, eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl -C&sub2;&submin;&sub4;- alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-alkylgruppe, eine Carb oxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkanoylaminogruppe;

R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Hydroxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine Phenoxygruppe (dis gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann);

R&sub3; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;

R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), eine C&sub1;&submin; &sub6;-Alkanoylgruppe, eine Banzoylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann), Carbamoyl, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe;

R&sub5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe;

R&sub8; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; und

R&sub9; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

bei dem man:

a) eine Verbindung der Formel III

worin R&sub1;&sub5; für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung dar Formel IV

oder einem Salz davon durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, auf eine Temperatur im Bereich von 0-150ºC bei Normaldruck, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, umsetzt; oder

b) eine Verbindung der Formel I, worin R&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel R&sub6;L (XVI), worin L für eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen steht, durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, auf eine Temperatur im Bereich von 0-150ºC bei Normaldruck, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, umsetzt; oder

c) eine Verbindung der Formel XVII

worin R&sub2;&sub0; für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Alkalimetall-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoholat durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, bei der es sich vorzugsweise um ein Lösungsmittel für die Reaktanden handelt, auf eine Temperatur im Bereich von 50-250ºC zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe steht, umsetzt; oder

d) R&sub2;&sub0; aus einer Verbindung der Formel XVII, worin R&sub2;&sub0; für eine Abgangsgruppe steht, gegen eine Hydroxygruppe austauscht, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit oder durch Hydrolyse unter Verwendung einer wäßrigen Säure oder Base bei einer Temperatur im Bereich von 0-200ºC, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Hydroxy steht, erhält; oder

e) eine Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylgruppe steht, mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylgruppe steht, reduziert; oder

f) eine Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe steht, beispielsweise unter Verwendung einer Base wie z. B. Natriumhydroxid zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Hydroxy steht, hydrolysiert; oder

g) eine Verbindung der Formel I, worin R&sub4; für eine C&sub2;&submin;&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub4; für eine α-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, reduziert; oder

h) eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; für eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe steht, mit einem Dealkylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; für Hydroxy steht, umsetzt.