KR20010052682A

KR20010052682A - 벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20010052682A
Application number: KR1020007013931A
Authority: KR
Inventors: 프릭벤델린; 엔젠알폰스; 글롬빅하이너; 호이어후베르트
Original assignee: 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트; 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-05-29
Publication date: 2001-06-25
Also published as: EP1086113B1; DK1086113T3; DE19825804C2; NO327075B1; PT1086092E; TR200003632T2; ATE227715T1; TR200003634T2; BR9911123B1; WO1999064410A1; AR018633A1; ES2215387T3; HUP0102256A3; JP4374426B2; AU4501999A; EP1086092A1; PL196074B1; AU753275B2; KR100681721B1; JP2002517491A

Abstract

본 발명은 벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체와 이의 산 부가염, 즉 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 저지질혈증제로서 사용하기에 적합한 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 용도{Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use}

본 발명은 치환된 벤조티에핀 1,1-디옥사이드 유도체, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다.

벤조티에핀 1,1-디옥사이드 유도체와, 과지질혈증 뿐만 아니라 동맥경화증 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위한 이의 용도는 이미 기재되어 있다[참조: PCT 출원 제PCT/US97/04076호 및 공보 제WO 97/33882호].

본 발명은 치료학적으로 유용한 저지질혈증 작용을 나타내는 그 밖의 유용한 화합물을 제조하고자 하는 목적을 바탕으로 한다. 특히, 당해 목적은 종전 기술에 기재되어 있는 화합물과 비교하여 심지어 보다 적은 투여량으로도 보다 높은 분변 담즙산 배출을 일으키는 신규 화합물의 발견으로 이루어졌다. 종전 기술 분야에 기재되어 있는 화합물과 비교하여 ED₂₀₀값의 투여량이 인수 5 이상 감소함이 특히 바람직하다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이고,

R³은 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 단당류 라디칼, 이당류 라디칼, 삼당류 라디칼 또는 사당류 라디칼이고,

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n은 0 또는 1이고,

m은 0 또는 1이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 하나 이상의 라디칼(들)이

R¹은 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이고,

R³은 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 단당류 라디칼 또는 이당류 라디칼이고,

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

n은 0 또는 1이고,

m은 0 또는 1인 의미(들)를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하나 이상의 라디칼(들)이

R¹은 에틸 또는 부틸이고,

R²는 OH이고,

R³은 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 단당류 라디칼이고,

R⁴는 메틸이고,

R⁵는 메틸이고,

Z는 -(C=O)-C₀-C₄-알킬- 또는 공유 결합인 의미(들)를 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

출발 화합물 또는 기재 화합물과 비교하여 보다 높은 수 용해도의 측면에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의학적 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따르는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예를 들어, 염산, 취화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산의 염과 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산의 염이다. 의약적 목적에 있어, 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속염(예를 들어, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.

약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료학적, 예를 들어, 시험관내 용도로 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는, 예를 들어, 사람과 같은 포유동물로의 투여시 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 에스테르를 가리킨다.

본 발명의 추가의 양상은 본 발명에 따르는 화합물의 프로드럭(prodrug)이다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명에 따르는 화합물을 생성할 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체로 활성 또는 불활성일 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 각종 다형성 형태, 예를 들어, 무정형 및 결정성 다형성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 범주에 포함되고 본 발명의 추가의 양상이다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 담석의 예방 또는 치료에 적합하다.

다음에, "화학식 I에 따르는 화합물(들)"에 대한 모든 관련물은 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들)과, 또한 본원에 기재되어 있는 바와 같은 이의 염, 이의 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체를 지칭한다.

목적하는 생물학적 효과를 수득하는 데 필요한 화학식 I에 따르는 화합물의 양은 각종 요인, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상학적 상태에 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량의 범위는 체중 1kg당 1일 0.1 내지 100mg(전형적으로, 0.1 내지 50mg), 예를 들어, 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐은, 예를 들어, 0.01 내지 100mg, 전형적으로 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상술한 중량 데이타는 염으로부터 유도된 벤조티에핀 이온의 중량과 연관이 있다. 상술한 상태의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I에 따르는 화합물은 그 자체가 화합물로서 사용될 수 있으나, 바람직하게는 허용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 당해 부형제는 물론 당해 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 악영향을 미치지 않는다는 점에서 허용 가능해야 한다. 당해 부형제는 고체이거나 액체 또는 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 개별 투여형, 예를 들어, 정제로서 화합물과 제형화되며, 이는 활성 화합물의 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있다. 화학식 I에 따르는 추가의 화합물을 포함하여, 추가의 약제학적으로 활성인 물질이 존재할 수도 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 필수적으로 성분과 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제를 혼합시킴으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조될 수 있다.

가장 적합한 투여 방식이 각각의 개별 경우에 있어서 치료되는 상태의 특성 및 중증도와 각각의 경우에 사용되는 화학식 I에 따르는 화합물의 유형에 좌우됨에도 불구하고, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 및 비경구(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 것들이다. 피복된 제제 및 피복된 서방출 제제가 본 발명의 범주에 포함되기도 한다. 내산성의 장피성 제제가 바람직하다. 적합한 장피성 피막은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메트아크릴산과 메틸 메타크릴레이트와의 음이온성 중합체를 포함한다.

경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 개별 단위, 예를 들어, 캡슐, 샤셋, 로젠즈 또는 정제로 존재할 수 있으며, 이들은 각각의 경우에 특정량의 화학식 I에 따르는 화합물을 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액제 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 함유한다. 앞서 상술한 바와 같이, 이들 화합물은 활성 화합물과 부형제(하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있다)가 접촉되도록 하는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분된 고체 부형제와 균일하고 균질하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 이렇게 하여, 필요한 경우, 하나 이상의 추가의 성분과 함께 화합물의 분말 또는 과립을 압축하거나 성형함으로써 정제가 제조될 수 있다. 압축된 정제는 화합물을 유리 유동형, 예를 들어, 필요한 경우, 적합한 기계 속에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (각종) 표면활성화/분산제(들)과 혼합된 분말 또는 과립으로 정제함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 속에서 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말상 화합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.

비경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I에 따르는 화합물을 방향제, 통상의 수크로즈 및 검 아라빅 또는 트라가칸트를 함유하는 로젠즈와, 당해 화합물을 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 검 아라빅과 같은 불활성 기재 속에 포함하는 파스틸을 포함한다.

본 발명은 추가로 화학식 I과 화학식 I의 순수 입체이성체와의 이성체 혼합물 뿐만 아니라, 화학식 I과 순수 부분입체이성체와의 부분입체이성체 혼합물 둘 다에 관한 것이다. 혼합물의 분리는 특히 크로마토그래피상으로 수행된다.

화학식 I의 바람직한 라세미성의 엔안티오머성 순수 화합물은 구조식이인 화합물이다.

당 라디칼은 탄소수 3 내지 7의 알도즈 및 케토즈로부터 유도되고 D 계통 또는 L 계통에 속할 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 여겨지며, 이들은 또한 아미노 당, 당 알콜 또는 당 산을 포함한다. 언급될 수 있는 예로서는, 글루코즈, 만노즈, 프락토즈, 갈락토즈, 리보즈, 에리트로즈, 글리세르알데하이드, 세도헵툴로즈, 글루코스아민, 갈락토스아민, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 갈락톤산, 만논산, 글루카민, 3-아미노-1,2-프로판디올, 글루카르산 및 갈락타르산이 있다.

바람직한 당 라디칼은이다.

특히 바람직한 당 라디칼은이다.

이당류는 두 개의 당 단위로 이루어진 당을 의미한다. 이당류, 삼당류 또는 사당류는 두 개 이상의 당들의 아세탈계 결합으로 형성된다. 이러한 경우에 이들 결합은 α형 또는 β형으로 발생할 수 있다. 언급될 수 있는 예로서는, 락토즈, 말토즈 및 셀로비오즈가 있다.

당이 치환되는 경우, 치환은 바람직하게는 당의 OH 결합의 수소원자에서 발생한다.

당의 하이드록실 그룹에 대한 가능한 보호 그룹은 필수적으로 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 4급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹이다.

본 발명은 추가로 화학식 I의 벤조티에핀 1,1-디옥사이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물의 제조방법은 물을 제거하면서 화학식 II의 아민(여기서, R¹, R², R⁴및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 화학식 III의 화합물(여기서, R³과 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체로 임의로 전환시킴을 포함한다. 라디칼 R³이 단당류 라디칼인 경우, 이러한 라디칼은 또한 임의로 단계별로 연장되어 화학식 II의 아민에 결합한 후에 이당류 라디칼, 삼당류 라디칼 또는 사당류 라디칼을 제공할 수 있다.

화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체는 지질 대사 장애, 특히 과지질혈증의 치료에 이상적인 약제이다. 화학식 I의 화합물은 또한 혈청 콜레스테롤 수치에 영향을 미치고 동맥경화 증상을 예방하고 치료하는 데 적합하다. 당해 화합물은 스타틴(statin), 예를 들어, 심바스타타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴 또는 아토르바스틴과 배합하여 임의로 투여될 수도 있다. 다음의 발견은 본 발명에 따르는 화합물의 약리학적 효능을 입증한다.

본 발명에 따르는 화합물의 생물학적 시험은 ED₂₀₀배출의 측정에 의해 수행된다. 당해 시험은 회장에서의 담즙산 수송과 1일 2회 경구 투여한 후에 랫트에서의 담즙산의 분변 배출에 미치는 본 발명에 따르는 화합물의 작용을 연구한 것이다. 당해 화합물의 부분입체이성체 혼합물이 시험된다.

당해 시험은 다음과 같이 수행된다.

1) 시험 물질과 관련 물질의 제조

수용액을 제조하기 위해 다음 제조법을 사용한다.

물질을 솔루톨(Solutol)(=폴리에틸렌 글리콜 600 하이드록시스테아레이트; BASF, 루드비히스하펜, 독일; 뱃치 1763번)을 포함하는 적정 용량의 수용액에 용해시키니, 최종 농도 5%의 솔루톨이 수용액에 존재한다. 용액/현탁액을 5mL/kg의 투여량으로 경구 투여한다.

2) 실험 조건

수컷 위스타 랫트[카스텐그룬트(Kastengrund), 훽스트 아게(Hoechst AG), 중량 범위 250 내지 350g]를 6마리씩 무리지어 두고, 뒤바뀐 낮/밤 리듬[암(暗) 4.00 내지 16.00, 명(明) 16.00 내지 4.00]으로 치료 개시(1일) 10일 전부터 표준 공급물 혼합물[알트로민(Altromin), 라게(Lage), 독일)을 제공한다. 실험 개시(0일) 3일 전, 동물들을 4마리씩 무리지어 나눈다.

동물들의 치료 집단으로의 분배:

집단 번호	동물 번호/분석 번호	시험 물질¹	투여량(mg/kg/d)

1	1 내지 4	음성 대조군	비히클
2	5 내지 8	시험 물질 투여형 1	2×0.008
3	9 내지 12	시험 물질 투여형 2	2×0.02
4	13 내지 16	시험 물질 투여형 3	2×0.1
5	17 내지 20	시험 물질 투여형 4	2×0.5
¹5% 솔루톨 HS 15/0.4% 전분 장제에 용해시킴/현탁시킴

3) 시험 과정

랫트 한 마리당¹⁴C-타우로콜레이트 5μCi를 정맥내 투여하거나 피하 투여한 후(0일), 비히클 또는 시험 물질을 다음 날(1일)(1일 동안 치료) 7.00 내지 8.00 및 15.00 내지 16.00으로 제공한다.

¹⁴C-타우로콜레이트 분석용 변 샘플을 오전 투여량을 투여한 직후 24시간 마다 채취한다. 분변의 중량을 재고 -18℃에서 저장한 후, 탈염수 100mL에 현탁시키고 균질화[울트라 투락스(Ultra Turrax), 얀케 운트 쿤켈(Janke ＆ Kunkel), IKA-베르크(Werk)]시킨다. 분취량의 중량(0.5g)을 재고 연소 장치[트리 카르브(Tri Carb)^R307 연소기, 칸베라 팩커드 게엠베하(Canberra Packard GmbH), 프랑크푸르트 암 마인, 독일) 속의 연소 뚜껑[컴버스토 코네스(Combusto Cones), 칸베라 팩커드] 위에서 연소시킨다. 생성된¹⁴CO₂를 카르보-소르브(Carbo-Sorb)^R(칸베라 팩커드)로 흡수시킨다. 액상 신틸레이션 카운팅(LSC)의 도움으로 신틸레이터(퍼마-플루오르 컴플레이트 신틸레이션 칵테일 제6013187호, 팩커드)를 샘플에 가한 후, 후속하는¹⁴C 방사능 측정치를 측정한다.¹⁴C-타우로콜산의 분변 배출을 누적 % 및/또는 잔여 방사능 %로서 산출한다(아래 참조).

4) 관찰 및 측정

24시간 간격으로 채취한 변 샘플의 연소된 분취량 속에서¹⁴C-TCA의 분변 배출을 측정하여, 투여 활성의 "누적 %"로서 산출하고 잔여 활성(= 나머지 활성, 즉 투여 활성-이미 배출된 활성)의 %로서 표현한다. 투여량-반응 곡선의 산출을 위해,¹⁴C 타우로콜산의 배출을 대조 집단(비히클로 치료)의 상응하는 값의 % 부분으로서 표현한다. ED₂₀₀, 즉¹⁴C 타우로콜산의 분변 배출을 대조 그룹의 200%로 증가시키는 투여량을 보간법에 의해 시그모이드 또는 선형 투여량-반응 곡선으로부터 산출한다. 산출된 ED₂₀₀은 담즙산의 분변 배출을 두 배로 하는 투여량에 상응한다.

5) 결과

다음의 표 1은 ED₂₀₀배출의 측정치를 나타낸 것이다.

실시예로부터의 화합물(부분입체이성체 혼합물)	ED₂₀₀배출(mg/kg/d) p.o.
1	0.009
2	0.008
3	0.04
5	0.03
6	0.04
7	0.04
8	0.007
9	0.007
10	0.04
3(순수 구조 11a)	0.008
비교 실시예
1	0.08
2	1.0
3	0.9

6) 토의

측정된 데이타로부터, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 종전 기술에 기재되어 있는 화합물과 비교하여 인자 20 내지 100 차이로 보다 우수한 작용을 가짐을 추론할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 실시예에 기재되어 있는 생성물과 양태로 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 상세히 예증하기 위해 제공된다.

실시예 1

C₃₀H₄₄N₂O₉S(608.76). MS(M+H)⁺=609.3

실시예 2

C₄₀H₅₄N₂O₁₄S(818.40). MS(M+H)⁺=819.3

실시예 3

C₃₅H₅₅N₃O₉S(693.91). MS(M+H)⁺=694.4

실시예 4

C₃₇H₅₉N₃O₉S(721.96). MS(M+H)⁺=722.3

실시예 5

C₄₁H₆₅N₃O₁₀S(792.05). MS(M+H)⁺=792.5

실시예 6

C₄₂H₅₈N₂O₁₄S(846.97). MS(M+H)⁺=847.4

실시예 7

C₃₂H₄₈N₂O₉S(636.80). MS(M+H)⁺=637.4

실시예 8

C₄₅H₆₃N₃O₁₅S(918.06). MS(M+H)⁺=918.6

실시예 9

C₃₅H₅₃N₃O₁₀S(707.88). MS(M+H)⁺=708.4

실시예 10

C₄₇H₆₇N₃O₁₅S(946.12). MS(M+H)⁺=946.5

PCT/US97/04076으로부터의 비교 실시예:

비교 실시예 1

비교 실시예 2

비교 실시예 3

실시예와 비교 실시예를 다음과 같이 제조한다(제조시, 부분입체이성체의 합성만이 제시된다).

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(3)의 합성:

화합물(1a/b)(PCT/US97/04076에 유사하게 제조) 300mg(0.69mmol)과 펜타-O-아세틸-D-글루콘산[참조: Org. Synth. Volume 5, 887] 700mg(1.7mmol)을 DMF(디메틸포름아미드) 10mL에 용해시킨다. TOTU[플루카(Fluka)] 700mg(2.1mmol), 옥심(에틸 하이드록시이미노시아노아세테이트; 플루카) 250mg(1.7mmol) 및 NEM(4-에틸모르폴린) 0.7mL(5.5mmol)를 연속하여 가한다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 여과 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1)로 정제하고 화합물(3a/b) 502mg(88%)을 무정형 고체로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1) R_F=0.3. 생성물(3a/b)은 출발 물질(1a/b)과 동일하게 체류하나, 2M 황산으로 상이하게 얼룩진다.

C₄₀H₅₄N₂O₁₄S(818.40). MS(M+H)⁺=819.3.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(4)의 합성:

화합물(3a/b) 455mg(0.55mmol)을 메탄올 20mL에 용해시킨다. 메탄올성 1M 나트륨 메톡사이드 용액 0.3mL를 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨다. 이어서, 메탄올성 HCl 용액으로 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1)를 사용하여 정제하고 화합물(4a/b) 280mg(83%)를 무정형 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). R_F=0.2.

C₃₀H₄₄N₂O₉S(608.76). MS(M+H)⁺=609.3.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(11)의 합성:

화합물(9a/b)(PCT/US97/04076에 유사하게 제조) 77mg(0.013mmol)을 DMF 4mL에 용해시킨다. 화합물(10)(글루카민, 플루카) 150mg(0.082mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 에틸 아세테이트 50mL로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 여과 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1)로 정제하고 화합물(11a/b) 55mg(61%)을 무정형 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). R_F=0.3.

C₃₅H₅₅N₃O₉S(693.91). MS(M+H)⁺=694.4.

화합물(14)의 합성:

화합물(12)(펜타-O-아세틸-D-글루콘산 클로라이드)[참조: Org. Synth. Volume 5, 887] 8.0g(18.8mmol)을 무수 DMF 150mL 중의 화합물(13)(플루카) 8.0g(40mmol)의 현탁액에 가한다. 당해 현탁액을 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 500mL와 물 200mL를 가한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 250mL로 다시 추출한다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 여과 농축시킨다. 무색 오일로서의 화합물(14)의 수율 9.5g(86%). TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/10/3). R_F=0.8.

C₂₇H₄₃NO₁₃(589.64). MS(M+H)⁺=590.4.

부분입체이성체 혼합물로서의 화합물(15)의 합성:

화합물(14) 200mg(0.34mmol), 화합물(1a/b) 78mg(0.18mmol), TOTU 240mg, 옥심 80mg 및 NEM 0.3mL를 DMF 4mL에서 화합물(4)에 대한 공정과 유사하게 반응시킨다. 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1) 후, 화합물(15a/b) 47mg(33%, 두 단계에 걸침)을 무정형 고체로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 30/5/1). R_F=0.2.

C₄₁H₆₅N₃O₁₀S(792.05). MS(M+H)⁺=792.5.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²는 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이고,

R³은 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 단당류 라디칼, 이당류 라디칼, 삼당류 라디칼 또는 사당류 라디칼이고,

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

Z는 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n은 0 또는 1이고,

m은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, 하나 이상의 라디칼(들)이

R¹이 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R²가 H, OH, NH₂또는 NH-(C₁-C₆)-알킬이고,

R³이 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 단당류 라디칼 또는 이당류 라디칼이고,

R⁴가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

R⁵가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,

Z가 -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-NH-, -(C=O)_n-C₀-C₁₆-알킬-O-, -(C=O)_n-C₁-C₁₆-알킬-(C=O)_m또는 공유 결합이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1인 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 라디칼(들)이

R¹이 에틸 또는 부틸이고,

R²가 OH이고,

R³이 당 보호 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 단당류 라디칼이고,

R⁴가 메틸이고,

R⁵가 메틸이고,

Z가 -(C=O)-C₀-C₄-알킬- 또는 공유 결합인 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 구조식이인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 구조식이인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
다음의 반응식에 따라, 물을 제거하면서 화학식 II의 아민을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체로 임의로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.

위의 반응식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상과 스타틴(statin) 하나 이상을 포함하는 약제.
지질 대사 장애 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
담석 치료용 또는 예방용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
활성 화합물을 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 함을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제의 제조방법.
과지질혈증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
혈청 콜레스테롤 수치에 영향을 미치기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
동맥경화 증상 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
담석 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.