HU228678B1 - Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles - Google Patents
Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU228678B1 HU228678B1 HU0103778A HUP0103778A HU228678B1 HU 228678 B1 HU228678 B1 HU 228678B1 HU 0103778 A HU0103778 A HU 0103778A HU P0103778 A HUP0103778 A HU P0103778A HU 228678 B1 HU228678 B1 HU 228678B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- reaction mixture
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 48
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- -1 amino, acetamido, phenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- DOBBROKMBMVCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)N1CCCCC1 DOBBROKMBMVCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000006149 2-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JWWITSKUTWOSQS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(O)=O)=N1 JWWITSKUTWOSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006357 methylene carbonyl group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
ELJÁRÁS 15S~DJARÍL-3-S2UBS2TITUÁLT PIRA2OLOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány 1,5~dianl~3~szubsziiiuáli pirazoí-származékok előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány az (h általános képietü 1,5-diaril-3-szubsztituált plrazol-szánmazékok - a képletben R-t, R2s R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövid szénláncú aikoxlcsoportot, aminocsoportoí, acefamldocsoportof, feni Icsoportot, hldroxilcsoportot, rövid szénláncú alkilszulfönilcsoportol, rövid szénláncú alkiitiocsoportof, nifrocsoportöt, trífluormefilcsoportof vagy omega~tnffuGrmetií~{rővid szénláncú)aJkoxícsoportot Jelent vagy R<j és Rg vagy R3 és R4 azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált naftiIcsoportot alkotnak előállítására vonatkozi k.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosiíási módja érteimében az (la) képietü 5-(4-klórtenil)~N-hidroxi-1-(4-mefoxifeníl)-N-metil~ -IH-pirazokS-propánamid, azaz a tepoxalin néven ismert vegyület kerül előállításra.
Az (I) általános képietü vegyületek, továbbá az előállításukra szolgáló módszer és alkalmazhatóságuk ismertetésre került a 4 828 868 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
94290-1931G MR/JG
A tepoxalín hatékony inhibitora az arachidonsav kaszkád vonatkozásában mind a cikíooxigeház, mind a íipoxigenáz biológiai útnak [4 826 868 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá Robinson, C.: „Drugs of the Fűtőre”, 15(9), 902 (1990)}.
A fepoxalin előállítására ismert módszerek közé tartoznak a következő módszerek, A 4 826 868 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan módszert ismertetnek, amelynek során az 5-(4-klórfenil)-1 ~(4-meloxííeníl)~1 H-pirazol-3-propanoit Jones-reagenssel reagáltatják, majd a képződött 5-(4~kÍőrfenil)-1~(4-mefoxífeníl)-1H-pírazol-3-propionsavat dimetilformamlddal és oxalilkloriddal reagáltatják tetrahidrofuránban, ezután a képződött köztiterméket metilhidroxílamin-hidroklorlddal és thetilaminnal hozzák reakcióba letrahidrofuránban.
A 4 898 952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek tepoxalín előállítására, amelynek során hidrazint egy diketosawal reagáltalak, majd a kapott pirazölsav-származékot dirneliiformamiddal és oxalilkloriddal reagáltatják, ezután az igy kapott pirazoisavklorídot metilhidroxilamin-hidrokloríddal és friefiíaminnaí hozzák reakcióba, amikor tepoxaunt kapnak, A diketosavat úgy állítják elő, hogy lítiumdiízopropiíamid (diizopropilamlnhöí és n-butíííítíumból tel· rahidrofuránban alacsony hőmérsékleten kerül előállításra) oldatához egy megfelelően szubsztituált acetofenont adnak. Alternatív módon h'tiumdiizopropílamid helyett hasznosíthatnak litíumhexametildiszílazidot. Ennek a reagensnek az oldatához borostyánkősavanhidrldet adnak, amikor a diketosavat kapják.
Az 5 117 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynek során p-klóracefofenont borosfyánkősavanhidriddel reagáltatnak, majd a kapott 4“kíór-v,s~dioxö-feni!~ hexánkarbonsavat ecetsavanhídríddeí vagy aeelilklonddaí reagáltatják, amikor 5-l2-(4~kíórfeníí)-2“OXoefílídénjdihidro-2-(3H)-furanont kapnak. Ezt
- 3 a vegyüietet ezután hozzáadják N-metílhidroxílamín~hídroklohd és egy amin típusú bázis, például Írietilamin, Hunig-féle bázis, piridin vagy íotldln keverékéhez egy oldószerben, például metiiénkícndhan vagy kloroformban, majd az így kapok 4klőr-N-hidroxl-N-metil-yto-díoxo-fení)hexánaniidot 4~metGxifeniihidrazin~hidrokioríddal és a fentiekben említett típusú amin bázisok valamelyikével reagáltatják egy alkohol típusú oldószerben, például metanolban, etanoiban vagy propánéiban,
A A-klőr-y^-dioxo-feniihexánkarbonsav p-klóracetofenonból kiinduló, különböző bázisokat, éspedig lítiumdiizopropllamldöt, litíumdíizopropilamid és lítlumklohd keverékét, magnéziumdiízopropiiamidot, magnézíumdíizopropiíamid és 1 mól lltiumbromid keverékét, magnéziumdiizopropilamíd és 2 mól litíumbromid keverékét vagy Htium-blsz(trimefiíszilil}amídoi hasznosító előállítási eljárását Murray és munkatársai Ismertették a Synthesis, 1901,18-20. oldalak szakirodalmi helyen.
Az 5 843 958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynek során 1-(4-benziioxifeníl}-6-karboxíhexán1,3-dlont szubsztituáit hidrazin vegyülettel reagáltatnak, majd az így képződött pirazol-származékot tovább reagáltatják Pd/C katalizátorral, a megfelelő hidrazinsav-származékot kapva.
Figyelembe véve az előállítási eljárás költségeit, a toxicítást és egyéb veszélyes körülményeket, kívánatos lenne olyan eljárás kidolgozása, amellyel előállíthatók 1,5-diahl-3-szubsztituált pírazol-származékok, különösen a tepoxalin olyan reagensek alkalmazása nélkül, mint a litiumhexamefiídiszílazíd, hidrazin vegyületek, oxaíiikloríd és mefiíénklond, illetve p-któracetofenon fölöslegének alkalmazása nélkül.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárással lehetővé válik tepoxalin előállítása jóval magasabb ősszhozamokkai és jóval alacsonyabb költségekkel, mint az ismert eljárásoknál.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rp ífoz Rg és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénláncü alkücsoportot, rövid szénláncú alkoxicsoportot, aminocsoportöt, aceiamídöcsoportol, fenilosoportot, hidroxilosoportot, rövid szénláncü alkilszulfonílcsoportot, rövid szénláncü aikiltiocsoportot, nitrocsoportot, írifluormetllcsoportot vagy *
» * <*
Φ* omega-trífluormefil-Crövid széníáncújalkQXícsoportot jelent vagy R-) és R2 vagy R3 és R4 azzal a fenllcsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált naftílcsoportot alkotnak - előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (íí) általános képietü vegyöletet a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott ~ borostyán kosa vanhídríddeí és egy alkoholét típusú bázissal reagáltatunk, majd egy így kapott (III) általános képietü vegyöletet - a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képietü vegyüiettel ~ a képletben és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, ezután egy így kapott (V) általános képietü vegyuletet - a képletben R1t R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - valamely ROM általános képietü alkohollal - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkHcsoport vagy cikloalknosoport - reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képietü észtert a képletben R1s R2, R3, R4 és R jelentése a korábban megadott - M-melltes égi ássál
Visszatérve az (I) általános képletre, R1f R2, R3 és R4 feni Igy örökhöz kapcsolódó szubsztituensek, mely fenilgyürűk ugyanakkor a pirazoigyűrű
1- és 5~helyzetelhez kapcsolódó hidrogénatomokat helyettesítik. Előnyös, ha R-t és R2 közül legalább az egyik, illetve R3 és R4 közül az egyik a megfelelő fenilgyürűk 4-belyzetelben kapcsolódik,
A rövid szénláncú alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil·, etil-, propii-, izopropil-, n-butll·, szek-butil·, terc-buth-, n-pentíl·,
2- metií”3-butií-, 1-mefííbufil·, 2-metilbufil-, neopentíl-, n-hexil-, 1-metílpentil·, 3-metiÍpentík, t-etilbutíl·, 2-etílbufil·, 2-hexh-. 3-hexíi- és okfilcsoportot.
A rövid szénláncú alkoxiesoport alatt olyan csoportokat értőnk, amelyeknél az előzőekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoportok oxigénatomhoz kapcsolódnak. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxí-, izopropoxl- és n-butoxiesoportoí.
Rí, R2, R3 és R4 jelentésében a rövid szénláncú alknt.iocsoportok
Φ ι·* * φ
a korábbiakban említett rövid
ódik.
luk a kiőr- és a szénláncú alkhcsc illetve a fluor- és jódatomot.
A rövid szénláncú aikilszuifonítcsoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél az előzőekben ismertetett rövid szénláncú alkílcsoportok valamelyike SO2 csoporthoz kapcsolódik, amely maga is az egyik fenik gyűrűhöz kapcsolódik. A rövid szénláncú alkilszuifoniicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metíiszuifcnik etilszulfonif- és 2-etílbutiíszulfoni lesöpört öt.
0mega~Wluormetíl-(rövid szénláncújalkoxicsoport alatt a korábbiakban említett rövid szénláncú aikoxicsoportokat értjük, amelyeknél egy trifluormetílcsoport kapcsolódik az alkilláno legtávolabbi pontja gyűrűhöz kapcsolódó helyhez képest. Az ilyen csoportokra pél megemlíthetjük a 2,2,2-trifíuoretoxicsoportot.
Az 1- vagy 2-helyzetekben az árucsoportot adott esetben helyettesített naftílcsoportok helyettesíthetik, amikor 1-naftií- vagy 2~naftíl-szubszfituensekröl beszélhetünk. Maguk a nartilcsoportok is szubsztítuálva lehetnek a korábbiakban felsorolt helyettesítők közöl bármelyikkel, A szubsztituált 1- és 2-naftilcsoportökra példaképpen megemlíthetjük a 8-metoxi~2~ -nafti lesöpörtök
Ha csak másképpen nem jelezzük, az alkil- vagy aikoxicsoportok vonatkozásában használt „rövid szénláncú” kifejezés alatt 1-8 szénatomot tartalmazó szénláncokat értünk.
Az „alkoholét típusú bázis” kifejezés alatt rövid szénláncú primer alkoholotokat, szekunder alkoholotokat vagy tercier alkoholátokat, például metiiátöt etilátot, 2-pröpHátot vagy terc-butílátot értünk. Előnyös bázis egy dér alkohol át, különösen előnyös a kálium-terc-butiláf.
A találmány értelmében az (I) általános képietű vegyüieteket tehát úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet borostyánkősavanhidriddel és egy alkoholét típusú bázissal reagáltatunk, egy így kapott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyölettel reagáltatunk, egy így kapott (V) általános képletű vegyületet valamely R-OH általános képletű alkohollal - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, például metil·, etil- vagy ízopropiícsoport, előnyösen etilcsoport, vagy pedig egy arilcsoport - reagáltatunk, és végül egy igy kapott (VI) általános képletű észtert N-metílhidroxílamin-hidrokloriddal és egy alkalmas bázissal, például egy alkoholáttal, aminnal vagy szervetlen bázissal, így például nátnumhídroxíddal vagy káhumhídroxíddal, előnyösen nátriumetlláttaí etanolban reagáltatunk a megfelelő (I) általános képletű vegyület előátIrtása cé
A talá lönyös foganatosítás! média értei mében olyan (I) általános képletű
R-μ R2 R3. R4
| 4~oet | 4-CI |
| 3,4-drOMe | 4-CI |
| 2-OMe | 4-CI |
| 4-OMe | 4-Me |
| 4-CI | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-0Me |
| 4-OMe | 4-H |
| 4-OMe | 3-Me |
| 4-OMe | 3,4-díV |
| 4-OMe | 2,4,6-tr |
| 4-OMe | 2-Me |
| 4-OMe | 4-Et |
4-OMe 4-CF3
4~0Me 4-CI
| 4~0Me | 4-F |
| 4-H | 4-C |
.·**·* A·*** Λ**« **
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosífásí módja értelmében (la) képietü tepoxaiint, azaz helyén 4~0Me, Rs helyén 4~Ci, R2 helyén hidrogénatom és R4 helyén hidrogénatom helyettesítőket hordozó (I) általános képietü vegyületet álltak elő,
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban ábrázoljuk. Az 1. reakeiővázlatöan bemutatott módon valamely (II) általános képletö vegyületet - mely ismert vegyület vagy ismert módon előállítható vegyület msü bázissal, például lítl· ildridtíel és egy alkoholét típu um~, nátrium- vagy kálium-terc-alkoholáttal, előnyösen kálium-terc-aikoholáttál reagáltatunk égy poláros aprotikus oldószerben, például d imetitformamídban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen dimetilformamidban, előnyösen -5 °C és 20 °C közötti kiindulási hőmérsékleten, még előnyösebben 0 *C és 5 *C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 ÖC hőmérsékleten, majd ezután a reakcíóelegyet 45-50 ÖC hőmérsékletre, előnyösen ékletre melegítjük egy megfelelő (III) általános képietü vegyület előállítása céljából.
Előnyösen 1 mólekvivalens (ll) általános képietü vegyületet és 1 mólekvivalens borostyánkösavanhidndet reagáltaíunk 2 móiekvlvalens alkoholét típusú bázissal.
Egy így kapott (111) általános képietü vegyületet valamely (IV) általános képietü vegyülettel - ez egy ismert vegyület vagy ismert módon előállítható vegyület - vagy előnyösen ennek hidrokloridsójávai és egy bázissal, például káliumhidrogéí umhldroxiddal vagy nátriumhsdroxíddai, é náttal reagáltatunk egy rövid szénláncú all etenolban vagy 2-propanolban, előnyösen egy 45 °C és mintegy 55 5 C köz (V) általános képietü vegyületet ismert
például metanolban, an, előnyösen mintáién, amikor egy megfelelő általános képletö vea nátriumklörid eltávolítása *« céljából végzett szűrés, beojtás és a szűrte! lehűtése, majd ezt követően ez (V) általános képletü vegyület szűréssel való kinyerése útján.
Egy (V) általános képletü vegyületet ezután egy alkohol típusú oldószerben, például metanolban, ©tanéiban, 2-propanolban vagy benzilalkoholban, előnyösen etanolban katalitikus mennyiségű savval, például kénsavval, sósavval vagy p-toluolszulfonsavval reagáltatunk a reakcióetegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, amikor egy megfelelő (VI) általános képletü észtert, például metil-, etil-, izopropll- vagy benzilésztert, előnyösen etilésztert kapunk.
Egy (VI) általános képletü észter elkülöníthető szokásos módon, például koncentrálás, beojtás és a képződött szilárd anyag kiszűrése útján. Egy (VI) általános képletü észtert ezután N-metilhidroxilamin~hídroklorlddal (ezt a komponenst szilárd anyagként vagy egy alkoholos oldat formájában hasznosítjuk, az utóbbit egy vizes oldatból állítjuk elő) és egy bázissal, például nátríummetiláttal, nátríumetíláttal, nátriumbenziíáttal vagy nátríumízopropiláítal, előnyösen nátríumetíláttal vagy N-metííhidroxíiamlnnaí mint szabad bázissal (ez egy Ismert vegyület) reagáltatunk egy alkohol típusú oldószerben, például metanolban, etanolban, 2-propanolban vagy benzilalkoholban, előnyösen etanolban, amikor egy megfelelő (1) általános képletü terméket kapunk. A termék ezután elkülöníthető szokásos módszerekkel, előnyösen vizes mosással, majd az ezt kővető szűréssel.
Alternatív módon a (VI) általános képletü észtert nem különítjük el. Ebben az esetben valamely (V) általános képletü vegyületet egy alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal vagy benzltelkohollal, előnyösen etanollal reagáltatunk katalitikus mennyiségű sav, például kénsav, sósav vagy p-íoluolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, majd az így kapott, (VI) általános képletü észtert tartalmazó reakcióelegyet lehűtjük. A (VI) általános képletü észter így kapott oldatát ezután közvetlenül reagáltatjuk N-metilhidroxllamin~9~ «» «♦ '*
-hídrokioriddal (ezt szilárd formában vagy vizes oldatból készült alkoholos oldat formájában hasznosítjuk) és ezután meglúgositjuk egy alkalmas bázissal, például nátnummetiláttal, náfriometilátfal, náíriumbenziláttal vagy náiriumizöpíQpiíáttai, előnyösen nátriumén láttái, amikor egy (I) általános képletű terméket kapunk. Ez a termék azután ismert módon különíthető el, előnyösen vizes mosással majd szűréssel.
Alternatív módon sem az (V) általános képletű savat, sem a (VI) általános képletű észtert nem különítjük el, hanem valamely (111) általános képletű vegyületet közvetlenül, az (V) vagy (VI) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül alakítunk át (I) általános képletű termékké. Ebben az esetben valamely (111) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel - ez ismert vegyület vagy ismert módon előállítható vegyület - vagy előnyösen ennek hldrokloridsójával és egy bázissal, például kálíumhidrogénkarbonáttai, nátríumhidrogénkarbonáttal, kállumhidroxlddal vagy náfríumhidroxiddai, előnyösen nátriumhldroxiddal reagáltatunk egy rövid szénláncü alkoholban mint oldószerben, például metanolban, etanolban vagy 2-propanoiban, előnyösen etanolban, előnyösen mintegy 20 ”0 és mintegy 55 *0 közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen a környezet hőmérsékletén (közel 25 *C), amikor egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapunk. Az (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakolöelegyet ezután egy savval, például kénsavval, sósavval vagy prtoluolszuifonsavvai kezeljük, illetve visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amikor egy megfelelő (VI) általános képletű észtert kapunk. Az Igy kapott, (VI) általános képletű észtert tartalmazó reakcíőeíegyet ezután közvetlenül kezeljük N-metühidroxilamin-hidrokloriddal (ezt szilárd formában vagy vizes oldatból készített alkoholos oldat formájában hasznosítjuk), majd meglúgositjuk egy alkalmas bázissal, például nátnummetiláttal, nátriumetlláttal, nátrlumbenziláttai vagy nátriumízopropiláttal, előnyösen nátriumén láttál, amikor egy megfelelő (I) általános képletű terméket kapúnk. Az utóbbit azután ismert módszerekkel, előnyösen vizes mosással, majd szűréssel különítjük el.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képietü 1,S-díaní~3~szubsztituált plrazol-szármszékok, különösen a tepoxalín előállítására. A találmány érteimében ügy járunk el, hogy valamely (V) általános képletei vegyületet valamely ROH általános képietü alkohollal - ebben R jelentése például metii-, etil- vagy izopropiiosoport, előnyösen etilcsoport - reagáltatok, majd egy így kapott (VI) általános képietü észtert N~mefií~ hidroxilamín-hidrokloríddal reagáltatok.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1, példa - 2. reakciévázlat
250 ml dlmetilformamidban feloldunk 112,2 g (1 mól) kálium-tere-butiíáfot, majd a kapott oldatot nltrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután 30 perc leforgása alatt ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk 77,3 g (0,5 mól) p-kiőracetofenon 50 ml dlmetilformamiddal készült oldatát, majd ugyancsak 0 °C hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután szobahőmérsékleten 170 ml dímetilformamidban feloldunk 50,0 g (0,5 mól) borostyánkősavanhidndet (az oldáshoz egyes esetekben melegítésre van szükség, az oldatot szobahőmérsékletre visszahütjük, mielőtt hozzáadnánk az enolát-oidathoz), majd az így kapott oldatot 0-5 °C hőmérsékleten 80 perc leforgása alatt hozzáad- 11 juk a fentiekben említett enolát-oldathoz. A reakciőelegyet ezután 0-5 *€ hőmérsékleten 25 percen át keverjük, majd 30 percen át 55 C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően a reá kelőéi egyhez 400 ml vizet adunk hirtelen, külső hűtés nélkül; ekkor a reakcióelegy hőmérséklete 52-55 °C. Közvetlenül a sokkszerű vizes kezelés után a reakcióelegy pH~értékét tömény sósavoldattal 5~re beállítjuk; ekkor a hőmérséklet mintegy 55-56 CC. A reakcióelegy ekkor halványbama, zavaros oldattá válik. Ezt azután 5-10 °C hőmérsékletre bűtjük keverés közben. 30 °C körüli hőmérsékleten sárga színű, szilárd anyagként a termék képződése megkezdődik. A kapott sárga csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 300 ml vízzel mossuk. Miután a víz legnagyobb részét ehávoíltottuk, a csapadékot 250 ml toluolial mossuk az esetleg visszamaradt p-klöracetofenon és az elszíneződés túlnyomó része eltávolítása céljából. Végül a csapadékot egy éjszakát át levegőn szárítjuk. így 63,3 g (53 %} mennyiségű terméket kapunk.
2. példa - 3. reakcióvázlat
Egy reakclólombikba bemérünk 300 g (840 mmól) 5~(4~klórfenil}-1~ ~(4~meíoxlfen1l}-1H-pírazol-3-propionsavaf és 3 I etanoit, majd keverés közben beadagolunk 2,4 ml (86,4 míííiekvlvalens) tömény kénsavoldatot. Ezt követően a reakcíőeíegyet vlsszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd közel 30 perc elteltével a képződött szüszpenzíöt feloldjuk. A reakciót ezután szilikagélen vékönyrétegkromatögráfíásan követjük, futtatőszerként hexán, etilacetát és metanol 70:20:10 térfogatarányú elegyet használva. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 órán át végzett forralást követően a kiindulási anyag teljes mennyisége feloldódik, ezt követően 2 I etanoit desztillálással eltávolítunk. A visszamaradt oldatot keverés közben 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd beojtjuk etil-5-(4-klőrfeni1>1-(4-metoxifen}|)-1H-plrazol-3-propínoáttal. Az Igy kapott szüszpenzíöt 0 CC hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szűrjük, 100 ml hideg etanollai mossuk és szobahőmérsékleten közel 5 mmHg nyomású vákuumban szárít12juk. így 275,0 g (85 %) mennyiségben etH-5“(4-klórfenil)-1-(4-meíoxifenil)-1 H-pirazoí-S-proplonátot kapunk 80-81 °C olvadáspontú, tiszta fehér színű porként. További 27,9 g efil-5“(4-klórteniÍ)-1-(4~metoxifenii)-1H-pirazol-3-propionát nyerhető ki cser színű porként azt követően, hogy az anyatúg térfogatát közel 100 mi-re tecsökkeotjük, majd efíl-5-(4-klórfenít)-1-(4~ -metoxifenil)-1 H-pirazol-3-propionáttaS beojtást végzünk.
bikot felszerelünk ugyancsak kemencében szárított mágneses keverörúddal, argongáz bevezetésére szolgáló csonkkal, szárífőcsővel, hőmérővel és kemencében szárított 250 ml térfogatú adagolótölcsérrel. A reakcióedényt szobahőmérsékletre hűljük száraz argongáz adagolása útján. Ezután bemérünk 160 mi vízmentes etanolt (4Á méretű molekulaszita fölött szárított, ,,200 proof jelölésű nem denaturált alkoholt használunk) az adagolótölcséren át, majd ezt követően a reakcíóedényben lévő oldathoz keverés közben 16,3 g (0,195 mól) N-metílhídroxHamín-h1drokíorídot adagolunk. Ekkor tiszta, színtelen oldatot kapunk, amelyet jeges fürdőben keverés közben 1.0 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd az adagolótölcséren át beadagolunk 170 ml 21 tömeg%-os nátriumetlláf-oldatot (0,46 mól). A nátriumetilát-oidat teljes mennyiségét cseppenként adagoljuk az N-metilhidroxHamin-hidroklorid lehűtött és kevert oldatához 30 perc leforgása alatt (az adagolás során nátriumklond válik ki, illetve a hőmérséklet 6 X értékre emelkedik). Miután az így kapott szuszpenziót közel 15 percen át kevertük, beadagolunk intenzív keverés közben eti1-5-(4~klorfenil)-1-(4-mefoxífenil)-1H-pírazol-3-propionátof (50,0 g, 0,13 mól). Az így kapott reakcioelegyet közei 10 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére felmelegedni hagyjuk, A reakciót vékonyrétegkrometanolt tarta
láss a termék esetében 10 esetében 50 térfo13 gat% éti lacetátot tartalmazó hexánt használva, b) A reakclóelegyet 16 órán át rudat eltávolítjuk és a
a mágneses keverömechanikus vei és egy 500 ml-es adagolótölcsérrel, A reakclóelegyet ezután jegesvizes fürdőt használva 2.5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az adagolótölcsérbe bemérjük 15 ml (0,28 mól) jégecet és 330 ml desztillált víz jegesvizes fürdőben lehűtött elegyét. A vizes ecetsavas elegyet ezután cseppenként hozzáadjuk a reakclőelegvhez 30 perc att Intenzív ís közben. A reakciőelegy hőmérséklete 7,8 *C értékre nő az adagolás során. Miután a vizes ecetsavas elsgyből 155 ml-t beadagoltunk, a reakclóelegy tiszta, barna színű oldattá válik. A termék elkezd lassan kicsapódni a vizes ecetsavas elegy maradékának adagolása során, és folyamatos keverés és hűtés eredményeképpen további mennyiségű csapadék válik ki. A vizes ecetsavas elegy adagolásának végén a reakclóelegy pH~értéke 8,4 és 8,8 közötti, miként ezt lakmuszpapírral megható?et jeges-vizes fürdőben torozhafjuk. A kapott tejszerű, barna színű eleg vábbi hűtés közben keverjük, hogy a szilárd termék teljes kicsapódását biztosítsuk. Ezután a jeges-vizes fürdőt eltávolítjuk, majd az etanolt a reakciőelegyböl 80 mmHg nyomás alatti desztillálással eltávolítjuk úgy, hogy melegvizes fürdőt használva a reakcióelegyet legfeljebb 34,4 °C hőmérsékletig melegítjük. A reakclóelegyet ezután jeges-vizes fürdőben visszabűtjük, majd pH-értékét 6,0 és 8,4-8,8 közé beállítjuk 21 mi 1 N vizes nátrtumhídroxid-oldaf adagolása útján. Az így kapott elegyet jegesvizes fürdőben végzett hűtés közben további 30 percen át keverjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük durva színtereit üvegszűrővel. A kiszűrt szilárd anyagot 75-75 ml jéghideg desztillált vízzel kétszer mossuk, majd a terméket levegőn szárítjuk és 80 °C hőmérsékleten vákuumkemencé?rtjuk 14,5 órán át. Így 48.38 g (98,5 %) mennyi?
Ont kapunk halvány cser színű szilárd anyagként.
c) 1000 ml-es háromnyakú gömblombíkot felszerelünk mechanikai keverővei, vísszafolyatő hűtővel és hőmérővel. Az edénybe bemérünk 48,18 g (0,125 mól) nyert tepoxaiint és 190 mi etHacetáíoí majd az így kapott reakciőelegyet vísszafolyatő hűtő alkalmazásával intenzív keverésben felforraljuk, amikor borostyánszínö oldatot kapunk. Ezt az oldatot 3elite márkanevű szűrési segédanyagot alkalmazva forrón egy ml-es reakcióedénybe (a termék kristályosodik a szűrés során bekövetkező hűtés hatására). A szürleíet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, amikor tiszta, borostyánszínü oldatot kapunk. Ezt az oldatot a környezet hőmérsékletére lehűtjük keverés közben, amikor kristályosodás megy végbe, A környezet hőmérsékletén további két órán át való keverés után a reakciőelegyet jeges-vizes fürdőben lehűtjük, majd három órán át keverjük. Ezután szűrést végzünk, majd a kiszűrt szilárd anyagot 60-50 ml jéghideg etilacetáttai kétszer mossuk, levegőn szárítjuk és vákuumkemencébe helyezzük, A terméket itt vákuum alatt 80 °C hőmérsékleten 15 órán át szántjuk, amikor 45,08 g (89,9 %) mennyiségben olyan végterméket kapunk, amelynek nagy felbontóképességű folyadéklássál meghatározott tömeg%-os tisztasága nagyobb, mit
4. példa - 5.
a) Kemencében szárított, 300 ml térfogatú háromnyakú gömbíombikot felszerelünk mágneses keverörúddai, argongáz bevezetésére szolgáló csonkkal és szántócsöveL Ezután a reakcióedénybe bemérünk 10 g (28,03 mól) 5~(4~klőrfenil)~1 ~(4~metoxifenil)~1 H-pIrazol-O-propionsavat, majd 1öö ml etanolt. Az így kapott oldatot lehűtjük jeges-vizes fürdőben, majd a kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,07 ml (2,52 miiííekvivalens) tömény kénsavat. A reakcíöedényt ezután a jeges-vizes fürdőből eltávolítjuk, majd az argongáz bevezetésére szolgáló csonkot és a szárítótölcsért eltávolítjuk, ezt követően pedig a reakcióedényt felszereljük
- 15yísszafolyafo hűtővel és hőmérővel. A reakciőeiegyef visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd forralás közben a reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatógráfíásan követjük, futtatószerként metanol, etilacetát és hexán 1:2:6 térfogatarányú elegyét használva. Visszafolyató hütő alkalmazásával 5 órán át végzett forralást követően a reakcióedényt felszereljük rövid desztlilálóberendenzéssel, majd 70 ml etanolt ledesztlllálunk. A kapott maradékot 18 X hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 37,7 ml 21 tömeg%-os nátnumetilát-oidatot (101,04 mmói). Az igy kapott reakcióelegyhez ezután 3,51 g (42.05 mmói) N-metílhídroxílamin-hidrckíöridöt adunk, majd ezt követően a reakcióedényt ismét felszereljük szántóesővel és argongáz bevezetésére szolgáló csonkkal, és a reakeiőelegyet a környezet hőmérsékletén keverjük.
b) A reakeiőelegyet a környezet hőmérsékletén tehát 18 órán át ke-
verjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg!
etiíacetátot tartalmazó Imazó dikíórmefánt használva a
iás elemzés, futtatóilletve 10 térfogaf% mutatja. Á reakcióedényt ezután jeges-vizes fürdőben helyezzük el, majd a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 3,3 mi (57,4 mmói) jégecef és 33 ml desztillált víz jeges-vizes fürdővel lehűtött oldatát. Az adagolás befejezése után a reakoióelegy pH-érfékét 8,4 és 8,8 közé beállítjuk 1 N vizes nátnumhídroxid-oldat, illetve lakmuszpapír alkalmazásával. Ezt követően a reakcióelegyhez további 5 ml desztillált vizet adunk, amikor csapadék kezd kiválni. A reakcióedényt ezután felszereljük rövid desztillálóberendezéssel, majd körülbelül 27 ml~t éltével ltunk 30-35 °C hőmérsékleten és 80 mmHg nyomású vákuum alatt. Az így kapott maradék pH-értékéf újból beállítjuk 6,4 és 6,8 közé, majd a reakeiőelegyet jeges-vizes fürdőben végzett hűtés közben 30 percen át keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd jéggel hütött desztíliált vízzel mossuk, A levegőn szárított terméket ezután vákuumkemencében elhelyezzük, majd 18 órán át 60 ;>C
hőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk. így 9,51 g (87,9 %} mennyiségben tepoxalínt kapunk, amelynek nagy felbontóképességű folyadékkromalografálással meghatározott, főmeg%-ban kifejezett tisztasága 98,6 %.
5. példa - 6. reakclóváziat
a) Kemencében szárított, 250 ml térfogatú, háromnyakű gömblombikot felszerelünk argongáz bevezetésére szolgáló csonkkal, szárítótól· csérrel és mágneses keverőrúddal, majd ezután száraz argongázt juttatunk a reakciöedénybe. Ezt követően beadagolunk 10 g (39,27 mmól) 4-klör-y,s~díoxo~fenilhexánkarbonsavat, 11,32 g (42,78 mmól) p-metoxífenilhidrazin-hídrokíGrídot és 80 ml, toluoilai denaturált vízmentes etanolt Az így kapott szuszpenziót keverés közben lehűtjük jeges-vizes fürdőben, majd hozzáadunk 1,73 g (43,25 mmól) por alakú nátrlumhidroxidot. A reakciöelegyet ezután szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük a reakció teljessé tétele céljából. Az utóbbit vékonyrétegkromatográfíásan követjük, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó dikíőrmetánl használva, a lemezt négy-öt alkalommal előhívva és ibolyántúli detektálást alkalmazva. A reakcíőedényt ezután felszereljük rövid desztillálóberendezéssel, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. (A vákuumdeszlHíáláshoz közel 40 mmHg értékű vákuumot hasznosítunk.) A vákuumdesziiílálás maradékát 40-40 ml toluoilai kétszer azeotrop szárításnak vetjük alá, az azeotrop desztillálóéhoz is közei 40 mmHg értékű vákuumot alkalmazva, A maradékhoz 66 ml etanolt adagolunk, majd az így kapott keveréket addig keverjük, míg egy finom szuszpenziót nem kapunk. Ehhez a szuszpenzióhoz ezután hozzáadunk 0,1 ml (3,5 mlHiekvivalens) tömény kénsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk (a reakcióelegy igen sötétté válik a kénsav adagolásának hatására). A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfíásan követjük, futfatószerként 10 térfogatié metanolt tartalmazó dlkíormetánt használva. Az oldószert ezután rövid desztillálóberendezést és csökkentett nyomást
- 17alkalmazva eltávolítjuk, amikor olajos maradékot kapunk. (A vákuumdesztíllálás során közel 40 mmHg értékű vákuumot alkalmazunk.) A vakuumdeszti Hálás során kapott maradékot azeoírop szántásnak vetjük alá 40-40 ml toíuolt használva kétszer, az azeoírop szárítás során rövid desztillálóberendezést alkalmazva. (Az azeotmp desztíllálás során közel 40 mmHg értékű vákuumot hasznosítunk. A termék kikristályosodik az azeotrop desztíllálás során.) Az Igy kapott maradékot 60 ml etanollaf hígítjuk, majd vísszafoiyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre, majd jeges-vizes fürdőt alkalmazva 5 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően a reakcióé légyhez 4,92 g (58,91 mmol) N-metilhidroxHamln-hídroklorldot adagolunk, ezt követően pedig cseppenként azonnal 33 ml 25 tömeg%~os nátnummetllát-oldafot (144,21 mmől) adagolva, az utóbbit kemencében szárított csepegtelotölcsér alkalmazásával 20 perc leforgása alatt intenzív keverés közben beadagolva.
b) Az így kapott reakciöelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, miközben a reakció lefutását vékonyrétegkromatográflásan követjük, futtatószerként 50 térfogatié etllacetátot tartalmazó hexánt használva. Ezután az oldószert a reakcióelegyböl rövid desztillálóberendezéssel csökkentett nyomáson eltávolítjuk, e célra közel 40 mmHg nyomáson végzett vákuumdesztíilálást hasznosítva. A visszamaradt sűrű reakcióelegyhez 20 ml etanolt adagolunk a keverhetőség biztosítása céljából. A reakciöelegyet ezután jeges-vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan hozzáadjuk 4,6 ml jégecet (80,04 mmöl) 86 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegy feltísztuí, majd ezután a reakcióelegy tiszta lepőxalinnal beojtásra kerül. Ezt követően folytatjuk a vizes ecetsavas oldat lassú adagolását (az ossz adagolási Idő mintegy 20 perc). Az adagolás befejezése után szilárd termék válik ki. A reakcióelegy pH-értékét 6,8 és 7,0 közé beállítjuk, majd a reakciöelegyet keverés közben szobahőmér- 18séktetre feimelegítjük, A pH-értékef 9-ről 6,8 és 7,0 közé állítjuk be jégecet alkalmazásával.
Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az etanolt eltávolítjuk csökkentett nyomásén rövid desztillálóberendezést használva. (A vákuumdesztlllálás során legfeljebb 28 °C hőmérsékletet és közei 40 mmHg nyomást alkalmazunk.) A reakcióeiegy pH-értékét ezután 6,8 és 7,0 közé beállítjuk, majd jeges-vizes fürdőben két órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután durva színtereit üvegszűrőn átszűrjük, majd a kiszűrt szilárd anyagot 80-60 ml desztillált vízzel ötször mossuk. Az így kapott szilárd anyagot ezután levegőn szárítjuk, majd vákuumkemencében 65 °C hőmérsékleten 12 órán át tartjuk. Ekkor 13,09 g (86,39 %-os nyers hozam) nyers fepoxalint kapunk barna színű, szilárd anyagként, amelynek nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással meghatározott tisztasága 95,28 tömeg%.
c) 250 ml térfogatú, mágneses keverörúddal és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú gömbiomblkba bemérünk 12,90 g nyers tepoxalint, majd hozzáadunk 50 ml efiiaeetáfot. Az így kapott szuszpenziót visszafoiyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, amikor tiszta sötétbarna színű oldatot kapunk. A forró oldatot Celíte márkanevű szűrési segédanyagot alkalmazva szűrjük, majd a Gellte-segédanyagof 5 ml forró etiíaceíáttal mossuk. (A termék a szűrés során elkezd kikristályosodni.) A szürietet ezután vísszafoiyató hűtő alkalmazásával felforraljuk a kikristályosodott termék feloldása céljából, majd a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hűfjük. Szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk, majd jegesvizes fürdőben való hűtés közben két órán át. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd 13-13 ml jéghideg efílacefáltal háromszor mossuk. Levegőn végzett szárítás után a terméket 70 °C hőmérsékleten 42 órán át kemencében tartjuk, amikor 11,25 g mennyiségben (87,21 %) tisztított tepoxalint kapunk halványbama színű, szilárd anyagként, amelynek tisztasága több,
-is- -* >
mint 99,9 tömeg% nagy felbontóképességű folyadékkromaíografálássai meghatározva,
Akk4efWdrox//amfn~h/drok/odd a/koho/os o/dafának e/őá/Utása
500 ml térfogatú, egynyakú gömblombikba bemérünk 30 ml vizes N-metilhídroxilamin-hidrokloríd-oldafot és 250 m toiuolt, majd a lombikot felszereljük Dean-Stark típusú vizeiválasztó feltéttel, ezt követően pedig közel 15 ml vizet ledeszíilláíunk. A Dean-Stark típusú vízelválasztó feltétet ezután rövid desztillálóberendezéssel helyettesítjük, majd a visszamaradt toiuolt fedesztslláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 250 mi vízmentes etanolban. Az így kapott oldat 1 H~NMR~elemzése szerint a molarltás közel 0,83 M.
φ**
20m§
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1f Rg, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénláneú alkllcsoporlot, rövid szénláncú alkcxicsöportot aminocsoportot, acetamidocsoportöt, feni!csoportot, hldroxiícsoportot, rövid szénláneú alkílszulfonllcsoportot, rövid szénláncú aikiltiocsoportot, nitrocsoportot, trifíuormeíilcsöportöf vagy omega-trifluomietil~(rövid szénláncú)alkoxicsoportot jelent vagy R-j és Rg vagy R3 és R4 azzal a feníícsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált naftilcsoportot alkotnak - előállítására, azzal jefemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyüietet - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - boroslyánkősavanhídríddeí és egy alkoholét típusú bázissal reagáltatunk, majd egy így kapott (Ili) általános képletű vegyüietet - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, ezután egy így kapott (V) általános képletű vegyületét ~ a képletben R1( Rg, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely ROM általános képletű alkohollal - a képletben R jelentése rövid szénláneú alkilcsoport - reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű észtert - a képletben Rí, Rg, Rg és R4 jelentése a tárgyi körben, míg R jelentése az itt megadott ~ elkülönítés után N-metilhiÖroxlíamin-hidroklorlddal reagáltatunk.
2. Eljárás az (!) általános képletű vegyületek - a képletben R1f Rg, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénláneú aíkilcsoportof, rövid szénláncú aikoxlcsoportot, aminocsoportot, aceíamídocsöportot, feniiesoportot, bidroxllcsoportot, rövid szénláncú alkilszulfonllcsoporföt, rövid szénláneú alkiltiGcsoportot, nitrocsoportot, trlfíuormetílcsoportot vagy omega-trifluormetil-(rövid szénláncú)-21 - <.··.> :
alkoxicsoportot jelent vagy R-f és R2 vagy R3 és R4 azzal a fénilcsoporttál, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált naftilcsoportot alkotnak - előállítására, azza/ je//emezve, hogy valamely (V) általános képietü vegyületet - a képletben R1( Rg> ^3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely ROH általános képietü alkohollal - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilosoport - reagáltatok, és az így kapott, egy (VI) általános képietü észtert ~ a képletben F^, Rs, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben, mig R jelentése az itt megadott - tartalmazó reakcióelegyet a (VI) általános képietü észter elkülönítése nélkül N-meíílhídroxiíamín-hidrokíoriddal reagáltatjuk.
3. Eljárás az (!) általános képietü vegyüietek - a képletben R1? R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénláncú alkiiesoportot, rövid szénláncú alkoxicsoportot, aminocsoportot, acetamídöcsopörtöt, feniicsoportot, hídroxHcsoportot, rövid szénláncú alkilszulfonilcsoportot, rövid szénláncú alkiltiocsoportof, nitrocsoportot, trifíuormetllcsoportot vagy ömega-trifluarmetH-Crovid széníáncújaikoxícsoportot jelent vagy R^ és R2 vagy Rs és R4 azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, adott' esetben szubsztituált naftilcsoportot alkotnak - előállítására, azza/ /e/iemezve, hogy valamely (ill) általános képietü vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (IV) általános képietü vegyüiettel - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatok, ezután az igy kapott, egy (V) általános képietü vegyületet - a képletben R-b R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó reakciőeiegyet az (V) általános képietü vegyület elkülönítése nélkül valamely ROH általános képietü alkohollal - a képletben R jelentése rövid szénláncű alkilcsoport - reagáltatjuk, és az igy kapott, egy (VI) általános képietü észtert - a képletben R^ Ra> ^3 és r4 jelentése a tárgyi körben, míg R jelentése az itt megadott - tartalmazó reakcióelegyet a (VI) általános képietü észter elkülöní-22- —- «4 lése nélkül N-metiihidroxílamin-hídrokíőriddal és egy bázissal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyüietek előállítására, amelyeknél Rí és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 4klőratomot vagy 4~etoxi~s 3,4-dimetoxH 2-metoxi- vagy 4-metoxicsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szübsztítuált kiindulási vegyületeket használunk.
5. Az 1. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyüietek előállítására, amelyeknél R-j 4-metoxícsoportot, Rg 4-kíőratomot, míg Rg és R4 hidrogénatomot jelent, azzal je/lemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. Eljárás az (I) általános képletü vegyüietek - a képletben R-j, Rg, ^3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénlánoü alkilcsoportot, rövid szénlánoü alkoxicsoportot, amínocsoportot, acetamidocsoportot, fenilcsoportot, bídroxíicsoportot, rövid szénlánoü alkííszulfoníicsoportot, rövid szénláncú aíkiltíocsoportot, nitroosoportot, trifluormetllosoportot vagy omega-trifluormetil-(rövld szénláncújalkoxicsoportot jelent vagy R^ és Rg vaSV R3 és R4 azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált naftíícsöporíöt alkotnak - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet - a képletben Rg és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (IV) általános képletü vegyülettel - a képletben R-j és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, ezután egy így kapott (V) általános képletü vegyületet - a képletben R-p Rg, Rg és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - elkülönítünk és valamely ROH általános képletü alkohollal - a képletben R jelentése rövid szénlánoü: alkiícsoport - reagáltatunk, és az így kapót, egy (VI) általános képletü észtert - a képletben R^, Rg, Rg és R4 jelentése a tárgyi körben, míg R jelentése az Itt megadott - tartalmazó reakclőelegyet N-metilhidroxílamin-hidrokloriddal és egy bázissal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14699799P | 1999-08-03 | 1999-08-03 | |
| PCT/US2000/020917 WO2001009102A2 (en) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103778A2 HUP0103778A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0103778A3 HUP0103778A3 (en) | 2002-07-29 |
| HU228678B1 true HU228678B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=22519936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103778A HU228678B1 (en) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6384233B1 (hu) |
| EP (2) | EP1413575B1 (hu) |
| JP (2) | JP4886951B2 (hu) |
| KR (1) | KR100646883B1 (hu) |
| CN (1) | CN1219771C (hu) |
| AR (1) | AR032589A1 (hu) |
| AT (2) | ATE342254T1 (hu) |
| AU (2) | AU779353B2 (hu) |
| BR (1) | BR0006978B1 (hu) |
| CA (2) | CA2636755C (hu) |
| CZ (2) | CZ299710B6 (hu) |
| DE (2) | DE60015496T2 (hu) |
| DK (1) | DK1413575T3 (hu) |
| ES (2) | ES2274171T3 (hu) |
| HK (1) | HK1040081B (hu) |
| HU (1) | HU228678B1 (hu) |
| IL (2) | IL142341A0 (hu) |
| MY (1) | MY122496A (hu) |
| NO (1) | NO318467B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ510890A (hu) |
| PL (1) | PL201799B1 (hu) |
| PT (2) | PT1413575E (hu) |
| RU (1) | RU2243967C2 (hu) |
| TW (1) | TWI234562B (hu) |
| WO (1) | WO2001009102A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200103533B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1413575B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-10-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing derivatives of ¬(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl|propanoic acid |
| WO2004089303A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| WO2005019523A2 (en) * | 2003-08-19 | 2005-03-03 | Day-Glo Color Corp. | Polymeric colorants and method of coloring thermoplastic resins |
| EP2805957A1 (de) | 2013-05-23 | 2014-11-26 | hameln rds gmbh | Kristalline Formen von Trinatrium-Zink-Diethylen-triaminpentaessigsäure |
| CN111018785B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-02-11 | 武汉科技大学 | 一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US5164381A (en) | 1986-05-29 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same |
| US5078780A (en) | 1986-10-22 | 1992-01-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
| JPH0699382B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-12-07 | 富士写真フイルム株式会社 | Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体 |
| US5130421A (en) * | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US4896952A (en) * | 1988-04-22 | 1990-01-30 | International Business Machines Corporation | Thin film beamsplitter optical element for use in an image-forming lens system |
| US5154381A (en) * | 1988-12-02 | 1992-10-13 | Malinao Michael M | Microphone boom holder |
| US5032588A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids |
| US5117054A (en) | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5387602A (en) | 1993-08-30 | 1995-02-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles |
| US5412151A (en) * | 1993-10-22 | 1995-05-02 | Eastman Chemical Company | Thermosetting coating compositions |
| JPH0944014A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-14 | Canon Inc | 加熱用フィルム、加熱加圧部材、加熱装置及び画像形成装置 |
| US5843958A (en) * | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
| EP1413575B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-10-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing derivatives of ¬(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl|propanoic acid |
-
2000
- 2000-08-01 EP EP03078588A patent/EP1413575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 HU HU0103778A patent/HU228678B1/hu unknown
- 2000-08-01 IL IL14234100A patent/IL142341A0/xx unknown
- 2000-08-01 JP JP2001514305A patent/JP4886951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CZ CZ20011202A patent/CZ299710B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 PT PT03078588T patent/PT1413575E/pt unknown
- 2000-08-01 ES ES03078588T patent/ES2274171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 EP EP00955303A patent/EP1144382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020917 patent/WO2001009102A2/en active Application Filing
- 2000-08-01 CA CA2636755A patent/CA2636755C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 AT AT03078588T patent/ATE342254T1/de active
- 2000-08-01 PT PT00955303T patent/PT1144382E/pt unknown
- 2000-08-01 DE DE60015496T patent/DE60015496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CA CA002346142A patent/CA2346142C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CN CNB008021058A patent/CN1219771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 KR KR1020017004245A patent/KR100646883B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-01 ES ES00955303T patent/ES2232482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 AT AT00955303T patent/ATE281437T1/de active
- 2000-08-01 AU AU67526/00A patent/AU779353B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 BR BRPI0006978-7A patent/BR0006978B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 DE DE60031315T patent/DE60031315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 PL PL347025A patent/PL201799B1/pl unknown
- 2000-08-01 CZ CZ20060485A patent/CZ299711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 NZ NZ510890A patent/NZ510890A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 DK DK03078588T patent/DK1413575T3/da active
- 2000-08-01 RU RU2001109261/04A patent/RU2243967C2/ru active
- 2000-08-02 MY MYPI20003528A patent/MY122496A/en unknown
- 2000-08-02 AR ARP000103984A patent/AR032589A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-25 TW TW089115548A patent/TWI234562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 NO NO20011652A patent/NO318467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 ZA ZA200103533A patent/ZA200103533B/en unknown
- 2001-09-28 US US09/966,116 patent/US6384233B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-01 US US10/086,583 patent/US6613914B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 HK HK02101683.8A patent/HK1040081B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 US US10/460,601 patent/US6953860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-20 AU AU2005201660A patent/AU2005201660A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-30 US US11/215,329 patent/US7247745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-01 IL IL171712A patent/IL171712A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-10-24 JP JP2011233200A patent/JP2012051929A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4301951B2 (ja) | ２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の製造方法 | |
| HU228678B1 (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| JP2000212166A (ja) | １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法 | |
| JP5266708B2 (ja) | ヒドロキシペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物の製法 | |
| RU2224740C2 (ru) | Способы получения промежуточных соединений | |
| JPH0853395A (ja) | フッ素化β−ケトエステルの製造方法 | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| EP1371638B1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| KR20070121787A (ko) | 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법 | |
| CN110903245B (zh) | 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法 | |
| US5208342A (en) | Conversion of pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters to cyclic anhydrides | |
| JP5148836B2 (ja) | ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 | |
| JPH09124610A (ja) | １，２−ジホルミルヘキサヒドロピリダジン、その製造法およびヘキサヒドロピリダジンの製造法 | |
| JP4088703B2 (ja) | Ｎ−アシル（メタ）アクリルアミド誘導体の製造方法、その中間体の製造方法及びその中間体 | |
| JP3864763B2 (ja) | ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法 | |
| JP3961049B2 (ja) | ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれを使用した製造方法 | |
| MXPA01003441A (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| JPH11152280A (ja) | ３−メチル−４−ヒドロキシ−２−ブテノリドの製造方法 | |
| SE448875B (sv) | 2-aroyl-(formyl)-substituerade pyrrolderivat och forfarande for framstellning derav | |
| JP2007031331A (ja) | ５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸化合物の製法 | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JPH0616592A (ja) | 新規なカルボン酸、その製造法及びそれからの誘導体の製造法 | |
| JPH09143178A (ja) | ４−ブタノリド誘導体の製造法 |