ES2232482T3 - Procedimiento de reparacion de 1,5-diarilpirazoles sustituidos en la posicion 3. - Google Patents
Procedimiento de reparacion de 1,5-diarilpirazoles sustituidos en la posicion 3.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** donde R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior, alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u omega-trifluorometilalcoxi(inferior), o donde R1 y R2 o R3 y R4, tomados junto con el grupo fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo substituido, consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula II **(Fórmula)** donde R3 y R4 son como se ha descrito antes, con anhídrido succínico y una base alcoxídica para formar el correspondiente compuesto de fórmula III **(Fórmula)** donde R3 y R4 son como se ha descrito antes; hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV **(Fórmula)** donde R1 y R2 son como se ha descrito antes, para formar un compuesto de fórmula V, el cual es aislado.
Description
Procedimiento para preparar pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos.
La invención se relaciona con un procedimiento de
preparación de pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos
de la fórmula
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u
omega-trifluorometilalcoxi(inferior), o donde
R_{1} y R_{2} o R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido.
En una realización preferida, la invención se
relaciona con un procedimiento de preparación de
5-(4-clorofenil)-N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-propanamida,
un compuesto de fórmula Ia conocido como tepoxalina.
Los compuestos de fórmula I y el método de
preparación y utilización de los compuestos de fórmula I están
descritos en la Patente EE.UU. 4.826.868, concedida el 2 de Mayo de
1989.
La tepoxalina es un potente inhibidor de las
rutas de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa de la cascada del
ácido araquidónico (Patente EE.UU. 4.826.868 y Robinson, C., Drugs
of The Future, 15, 9, 902 (1990)).
Entre los métodos conocidos de síntesis de la
tepoxalina, se incluyen los siguientes. La Patente EE.UU. 4.826.868
describe la reacción del alcohol,
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanol,
con el reactivo de Jones para formar el ácido, ácido
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoico,
que reacciona con dimetilformamida y cloruro de oxalilo en
tetrahidrofurano ("THF"), y que reacciona entonces con
clorhidrato de metilhidroxilamina y trietilamina en THF.
La Patente EE.UU. 4.898.952 describe un
procedimiento para preparar tepoxalina, que consiste en la reacción
de una hidrazina con un dicetoácido para formar un ácido
pirazólico, que reacciona con dimetilformamida y cloruro de oxalilo
para dar el cloruro de ácido pirazólico, que reacciona con
clorhidrato de metilhidroxilamina y trietilamina para dar
tepoxalina. El dicetoácido es preparado añadiendo una acetofenona
apropiadamente substituida a una solución de diisopropilamiduro de
litio ("LDA", preparada a partir de diisopropilamina y
n-butil-litio en THF a baja temperatura).
Alternativamente, se puede emplear hexametildisilaziduro de litio
como base en lugar de diisopropilamiduro de litio. Se añade
entonces anhídrido succínico a esta solución para producir el
cetoácido.
La Patente EE.UU. 5.117.054 describe un
procedimiento en el que p-cloroacetofenona reacciona con
anhídrido succínico para formar ácido
4-cloro-\gamma,\varepsilon-dioxo-bencenohexanoico,
que reacciona con anhídrido acético o cloruro de acetilo par dar
5-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-etiliden]dihidro-2(3H)-furanona.
Se añade entonces este compuesto a una mezcla de clorhidrato de
N-metilhidroxilamina y una base aminada, tal como
trietilamina, base de Hunig, piridina o lutidina, y un solvente,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, para formar
4-cloro-N-hidroxi-N-metil-\gamma,\varepsilon-dioxobencenohexanamida,
que se combina con clorhidrato de
4-metoxifenilhidrazina y una base aminada como se
ha descrito antes en un solvente alcohólico, tal como metanol,
etanol o propanol.
La Patente EE.UU. 5.843.958 describe la
preparación de una serie de arilpirazoles en donde, esencialmente,
está presente un substituyente
2-quinolinil-metoxi. El producto
resultante en forma de composición farmacéutica puede ser usado
para tratar trastornos relacionados con la inflamación.
La Patente EE.UU. 4.898.952 describe la
preparación de un arilpirazol por reacción de un ácido diónico con
una fenilhidrazina. El ácido diónico puede ser preparado por
reacción de una acetofenona con una base fuerte, tal como un
compuesto de alquil-litio, tal como
diisopropilamiduro de litio o hexametildisilaziduro de litio, para
formar el correspondiente aducto de litio.
Burinsky D.J. y col., J. Pharm. Sci. (1996),
85(2), 159-164, describen la caracterización
de tepoxalina y de compuestos relacionados por cromatografía
líquida de alto rendimiento/cromatografía de masas. Los compuestos
relacionados incluían los subproductos sintéticos de la preparación
de tepoxalina.
La preparación de ácido
4-cloro-\gamma,\varepsilon-dioxiben-cenohexanoico
a partir de p-cloroacetofenona utilizando diversas bases
seleccionadas entre diisopropilamiduro de litio (LDA),
LDA\cdotLiCl, diisopropilamiduro de magnesio ("MDA"),
MDA\cdot1LiBr, MDA\cdot2LiBr o
bis(trimetilsilil)amiduro de litio fue descrita por
Murray y col., Synthesis 1991, p. 18-20.
Debido a consideraciones de coste, toxicidad y
riesgo, es deseable poder sintetizar pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos,
particularmente tepoxalina, sin los reactivos hexametildisilaziduro
de litio, cloruro e oxalilo y cloruro de metileno y sin exceso de
p-cloroacetofenona.
La presente invención produce tepoxalina en un
rendimiento global mucho mayor y a un menor coste que los
procedimientos conocidos.
La invención se relaciona con un procedimiento
para preparar un compuesto de la fórmula I
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u
omega-trifluorometilalcoxi(inferior), o donde
R_{1} y R_{2} o R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido, consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes, con anhídrido succínico y una base alcoxídica
para formar el correspondiente compuesto de fórmula
III
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes, el cual reacciona con un compuesto de fórmula
IV
donde R_{1} y R_{2} son como se
ha descrito antes, para formar un correspondiente compuesto de
fórmula
V
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha descrito anteriormente, hacer reaccionar el
compuesto de fórmula V con un alcohol para formar el
correspondiente éster de fórmula
VI
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha descrito antes y R es alquilo o cicloalquilo
inferior, y hacer reaccionar el éster de fórmula VI con clorhidrato
de N-metilhidroxil-amina y una base
para formar el correspondiente compuesto de fórmula
I.
En la fórmula anterior, R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son substituyentes sobre anillos de fenilo, donde los
anillos de fenilo substituyen a los átomos de hidrógeno en las
posiciones 1 y 5 del anillo de pirazol. Se prefiere que al menos
uno de R_{1} y R_{2} y uno de R_{3} y R_{4} estén
substituidos en las posiciones 4 de sus respectivos anillos de
fenilo.
Entre los radicales alquilo inferior se incluyen,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
2-metil-3-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
neopentilo, n-hexilo,
1-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
2-hexilo, 3-hexilo, octilo y
similares.
Alcoxi inferior significará éteres de oxígeno
formados a partir de un grupo alquilo inferior antes descrito. Como
ejemplos de radicales, se incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y similares.
Los radicales alquiltío inferior de R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son tioéteres y, por lo tanto, son
análogos a los éteres antes descritos.
Los radicales halo incluyen preferiblemente cloro
y bromo, así como fluoro y yodo.
Los radicales alquilsulfonilo inferior contienen
un radical alquilo inferior antes descrito unido a un resto SO_{2}
que está a su vez unido también a un anillo de fenilo. Como
ejemplos de radicales alquilsulfonilo inferior, se incluyen, por lo
tanto, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
2-etilbutilsulfonilo y similares.
Un radical
omega-trifluorometilalcoxi(inferior) es un
radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente que
incluye adicionalmente un grupo trifluorometilo en una posición más
alejada en la cadena de alquilo del lugar de unión al anillo de
fenilo. Son ejemplos de tales radicales el
2,2,2-trifluoroetoxi.
Un grupo arilo puede estar aquí substituido por
radicales naftilo y naftilo substituido en cualquiera de las
posiciones 1 ó 2 para dar substituyentes 1-naftilo
ó 2-naftilo, respectivamente. Los substituyentes
sobre los radicales naftilo pueden ser cualquiera de los aquí
descritos como substituyentes útiles de arilo. Como ejemplos de 1-
y 2-naftilos substituidos, se incluyen
6-metoxi-2-naftilo y
similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, el término "inferior", cuando se usa con alquilo o
alcoxi, significa una composición de cadena carbonada de 1 a 6
átomos de carbono.
El término "base de alcóxido" se refiere a
un alcóxido primario, alcóxido secundario o alcóxido terciario
inferior, tal como metóxido, etóxido, 2-propóxido,
terc-butóxido y similares. La base preferida es un
alcóxido terciario y, preferiblemente, terc-butóxido de
potasio.
La invención se relaciona con un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula I
consistente en hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
II
con anhídrido succínico y una base
alcoxídica para formar el correspondiente compuesto de fórmula
III
que reacciona con un compuesto de
fórmula
IV
para formar un correspondiente
compuesto de fórmula
V
hacer reaccionar el compuesto de
fórmula V con un alcohol para formar el correspondiente éster de
fórmula
VI
donde R es alquilo inferior, tal
como metilo, etilo o isopropilo, preferiblemente metilo, o arilo, y
hacer reaccionar el éster de fórmula VI con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina y una base apropiada, tal como
una base alcoxídica, una base de amina o una base inorgánica, tal
como NaOH o KOH, prefiriéndose el etóxido de sodio en etanol, para
formar el correspondiente compuesto de fórmula
I.
En una realización preferida, la invención se
relaciona con un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
I donde
En una realización particularmente preferida, la
invención se relaciona con un procedimiento de preparación de
tepoxalina (Ia), donde R_{1} es 4-OMe y R_{3}
es 4-Cl, R_{2} es H y R_{4} es H.
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siguiente)
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Esquema
1
Como se expone en el Esquema 1, un compuesto
conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos reacciona
con anhídrido succínico y una base alcoxídica, tal como
terc-alcóxido de Li, Na o K, preferiblemente
terc-alcóxido de K, en un solvente aprótico polar, tal como
dimetilformamida (DMF) o THF, preferiblemente DMF, preferiblemente
a una temperatura inicial de aproximadamente -5 a 20ºC, más
preferiblemente de 0 a 5ºC, siendo particularmente preferida 0ºC, y
calentando luego a una temperatura de 45 a 50ºC, preferiblemente a
45ºC, para formar el correspondiente compuesto de fórmula III.
Preferiblemente, reaccionan 1 equivalente de cada
de un compuesto de fórmula II y anhídrido succínico con 2
equivalentes de una base alcoxídica.
Se trata el compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV, un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos, o preferiblemente su sal HCl, y una
base, tal como KHCO_{3}, NaHCO_{3}, KOH o NaOH, preferiblemente
NaHCO_{3}, en un solvente alcohólico inferior, tal como metanol,
etanol ó 2-propanol, preferiblemente metanol,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 45 a 55ºC,
para formar el correspondiente compuesto de fórmula V. Se aisla el
compuesto de fórmula V por métodos conocidos, preferiblemente por
filtración para eliminar el NaCl, siembra y refrigeración del
filtrado y filtración para aislar el compuesto de fórmula V.
El compuesto de fórmula V reacciona en un
solvente alcohólico, tal como metanol, etanol,
2-propanol o alcohol bencílico, preferiblemente
etanol, con una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico, a la
temperatura de reflujo para producir el correspondiente éster de
fórmula VI (metílico, etílico, isopropílico o bencílico, siendo
preferido el etílico).
Se aisla el éster de fórmula VI por medios
convencionales, tales como concentración, siembra y filtración del
sólido resultante. El éster de fórmula VI es tratado con
clorhidrato de N-metilhidroxilamina (como sólido o
como solución alcohólica preparada a partir de una solución acuosa)
y una base, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio,
bencilóxido de sodio o isopropóxido de sodio (preferiblemente
etóxido de sodio) o una base libre de
N-metilhidroxilamina (un compuesto conocido), en un
solvente alcohólico, tal como metanol, etanol,
2-propanol o alcohol bencílico (preferiblemente
etanol), para formar el producto de fórmula I. Se aisla el producto
por medios conocidos, preferiblemente apagado acuoso seguido de
filtración.
Alternativamente, no se aisla el éster de fórmula
VI. En este caso, se trata el compuesto de fórmula V con un alcohol,
tal como metanol, etanol, isopropanol o alcohol bencílico,
preferiblemente etanol, y una cantidad catalítica de un ácido, tal
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido
p-toluensulfónico, y se calienta a reflujo para formar el
éster de fórmula VI y se enfría la reacción. La solución resultante
del éster de fórmula VI reacciona directamente con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina (como sólido o como solución
alcohólica preparada a partir de una solución acuosa) y se basifica
con una base apropiada, tal como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, bencilóxido de sodio o isopropóxido de sodio, preferiblemente
etóxido de sodio, para producir el producto de fórmula I. Se aisla
el producto por métodos conocidos, preferiblemente por apagado
acuoso seguido de filtración.
Alternativamente, no se aisla ni el ácido de
fórmula V ni el éster de fórmula VI y el compuesto de fórmula III se
convierte (sin aislamiento de V o VI) en el producto de fórmula I.
En este caso, se trata el compuesto de fórmula III con un compuesto
de fórmula IV, un compuesto conocido o un compuesto preparado por
métodos conocidos, o preferiblemente su sal HCl, y una base tal
como KHCO_{3}, NaHCO_{3}, KOH o NaOH, preferiblemente NaOH, en
un solvente alcohólico inferior, tal como MeOH, EtOH ó
2-propanol, preferiblemente etanol, preferiblemente
a una temperatura de aproximadamente 20 a 55ºC (preferiblemente a
temperatura ambiente, aproximadamente 25ºC), para formar el
compuesto correspondiente de fórmula V. Se trata entonces la mezcla
resultante del compuesto de fórmula V con un ácido, tal como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico, y se
calienta a reflujo para producir el éster correspondiente de
fórmula VI. Se trata entonces la mezcla de reacción resultante del
éster de fórmula VI directamente con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina (como sólido o como solución
alcohólica preparada a partir de una solución acuosa) y se basifica
con una base apropiada, tal como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, bencilóxido de sodio o isopropóxido de sodio,
preferiblemente etóxido de sodio, para producir el correspondiente
producto de fórmula I. Se aisla el producto por métodos conocidos,
preferiblemente por apagado acuoso seguido de filtración.
Un procedimiento de preparación de un
intermediario de fórmula III
consiste en la reacción de un
compuesto de fórmula II con anhídrido succínico en una base
alcoxídica.
Además, la invención reivindicada se relaciona
con un procedimiento para preparar pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos
de fórmula I, particularmente tepoxalina, consistente en hacer
reaccionar un compuesto de fórmula V con un alcohol para formar el
correspondiente éster de fórmula VI (donde, por ejemplo, R = Me, Et
o iPr, preferiblemente Et) y en hacer reaccionar el
correspondiente éster de fórmula VI con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina.
En el intermediario de fórmula VI, por ejemplo, R
es metilo, etilo o isopropilo, preferiblemente etilo.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con mayor detalle y pretenden ilustrar la invención, pero no
limitarla.
Se disolvió terc-butóxido de
potasio (112,2 g, 1 mol) en DMF (250 ml) y se enfrió a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió p-cloroacetofenona (77,3
g, 0,5 mol) en DMF (50 ml) a 0ºC a lo largo de aproximadamente 30
min. y se agitó después a 0ºC durante 30 min. Se disolvió anhídrido
succínico (50,0 g, 0,5 mol) en DMF (170 ml) a temperatura ambiente
(puede ser necesario calentar para disolver el anhídrido succínico
en DMF. La solución debe ser enfriada a la temperatura ambiente
antes de añadirla a la solución de enolato) y se añadió a la
anterior solución de enolato a 0-5ºC a lo largo de
80 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0-5ºC
durante 25 min. y se calentó luego a 55ºC durante 30 min. Se apagó
la mezcla de reacción añadiendo agua (400 ml) sin refrigeración
externa; la temperatura final era de aproximadamente
52-55ºC. Inmediatamente después de apagarla, la
mezcla de reacción fue acidificada a pH con HCl conc.; la
temperatura final era de aproximadamente 55-56ºC.
La mezcla de reacción se convirtió en una solución turbia de color
marrón claro. Se agitó la mezcla y se enfrió a
5-10ºC. Comenzó a formarse un producto sólido
amarillo a aproximadamente 30ºC. Se recogió el sólido amarillo
resultante por filtración y se lavó con agua (300 ml). Después de
drenarse la mayor parte del agua, se lavó el sólido con tolueno (250
ml) para eliminar cualquier resto de p-cloroacetofenona y la
mayor parte del color. Se secó el sólido al aire durante la noche.
Rendimiento: 68,8 g (53%).
Se pusieron ácido
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoico
(300 g, 840 mmol) y etanol (3 L) en un matraz. Se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado (2,4 ml, 86,4 meq.) con agitación. Se
calentó entonces la reacción a reflujo. Después de aproximadamente
30 minutos, se disolvió la suspensión. Se siguió la reacción por
TLC (cromatografía en capa fina) (gel de sílice; hexano:acetato de
etilo:metanol, 70:20:10). Después de someter a reflujo durante 9
horas, todo el material de partida había desaparecido y se
eliminaron 2 litros de etanol por destilación. Se enfrió la
solución restante con agitación a 0ºC y se sembró con
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo conocido. Se agitó la suspensión resultante a 0ºC durante
30 minutos y se filtró después, se lavó con etanol frío (100 ml) y
se secó a vacío (temperatura ambiente, aprox. 5 mm Hg), para
obtener
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo (275,0 g, 85% de rendimiento) como un polvo blanco limpio
(p.f. = 80-81ºC). Se obtuvieron 27,9 g de
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo como polvo de color canela después de reducir el volumen
del licor madre a aproximadamente 100 ml y de sembrar con
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo conocido.
a) Se equipó un matraz de fondo
redondo y de 3 cuellos, de 1.000 ml, secado en horno con una barra
agitadora magnética secada en horno, una entrada de argón, un tubo
de desecación, un termómetro y un embudo de adición de 250 ml
secado en horno. Se enfrió el matraz a temperatura ambiente mientras
se suministraba una corriente de argón seco. Se cargó el matraz con
etanol seco (160 ml) (se usó etanol no desnaturalizado con una
graduación de 200 secado con cribas moleculares 4 A) a través del
embudo de adición y se añadió clorhidrato de
N-metilhidroxilamina (16,3 g, 0,195 moles) al
solvente en agitación para producir una solución incolora
transparente. Se enfrió la mezcla resultante con un baño de agua
helada (1,0ºC) con agitación y se cargó el embudo de adición con
NaOEt (21% en peso, 170 ml, 0,46 moles). Se añadió todo el NaOEt
gota a gota a la solución en agitación enfriada de clorhidrato de
N-metilhidroxilamina a lo largo de un período de 30
minutos (precipitó NaCl en el curso de la adición y la temperatura
se elevó a 6,0ºC). Después de agitar la suspensión resultante
durante aproximadamente 15 minutos, se añadió el éster etílico
(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo) (50,0 g, 0,13 moles) con buena agitación. Se dejó agitar
a la mezcla resultante durante aproximadamente 10 minutos y se dejó
luego que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente.
Se siguió la reacción por TLC (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} para
el producto, EtOAc al 50% en hexano para el material de
partida).
b) Se dejó agitar a la reacción durante 16 h. Se
retiró la barra de agitación magnética y se equipó el matraz con un
agitador mecánico y un embudo de adición de 500 ml. Se enfrió la
reacción (2,5ºC) usando un baño de agua helada. Se cargó el embudo
de adición con una mezcla fría (baño de agua helada) de ácido
acético glacial (15 ml, 0,26 moles) y 330 ml de agua destilada. Se
añadió la mezcla acuosa de ácido acético gota a gota a la mezcla de
reacción con buena agitación a lo largo de un período de 30
minutos. La temperatura se elevó a 7,8ºC en el curso del apagado
acuoso. Tras la adición de 155 ml de la mezcla acuosa de ácido
acético, la mezcla de reacción se convirtió en una solución marrón
transparente. El producto comenzó a precipitar lentamente durante el
resto de la adición de la mezcla acuosa de ácido acético y la
agitación y refrigeración continuadas tras completarse la adición
dieron lugar a la precipitación de más material. El pH al final del
apagado era de entre 6,4 y 6,8, según se determinó con papel de
tornasol. Se agitó la mezcla marrón lechosa resultante con
refrigeración continuada del baño de agua helada para permitir la
total precipitación del producto sólido. Se retiró el baño de agua
helada. Se eliminó el etanol de la reacción por destilación a vacío
(80 mm Hg), calentando hasta 34,4ºC mediante el uso de un baño de
agua caliente. Se enfrió la mezcla con un baño de agua helada y se
ajustó el pH de 6,0 a entre 6,4 y 6,8 por adición de 21 ml de NaOH
1N. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos con
refrigeración mediante el baño de agua helada y se aisló el producto
por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado
clasificado como grosero. Se lavaron los sólidos aislados con agua
destilada helada (2 x 75 ml). Se secó el producto al aire y se puso
después en un horno de vacío a 60ºC durante 14,5 horas, para
obtener tepoxalina bruta como un sólido de color canela claro
(48,38 g, 96,5% de rendimiento).
c) Se equipó un matraz de fondo redondo y de 3
cuellos de 1.000 ml con un agitador mecánico, un condensador y un
termómetro. Se cargó el matraz con tepoxalina bruta (48,18 g, 0,125
moles) y 190 ml de acetato de etilo. Se calentó la mezcla a reflujo
con buena agitación para producir una solución ámbar. Se filtró la
solución en caliente a través de celita en otro matraz de 1.000 ml
(el producto cristalizó al enfriar durante la filtración). Se
calentó el filtrado a reflujo para producir una solución ámbar
transparente. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente con
agitación para conseguir su cristalización. Después de agitar
durante 2 h a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla usando un
baño de agua helada y se agitó durante 3 h. Se filtró la mezcla y
se lavaron los sólidos recogidos con acetato de etilo helado (2 x
50 ml). Se secó el producto al aire y se puso en un horno de vacío.
Se secó el producto a vacío a 60ºC durante 15 h para obtener el
producto final (45,08 g, 89,9% de rendimiento, >99% de pureza en
% en peso por HPLC).
a) Se equipó un matraz de fondo
redondo y 3 cuellos de 300 ml secado en horno con una barra
agitadora magnética, una entrada de argón y un tubo de secado. Se
cargó el matraz con ácido
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoico
(10 g, 28,03 mmol), seguido de etanol (100 ml). Se enfrió la
solución resultante usando un baño de agua helada y se trató la
solución en agitación con H_{2}SO_{4} concentrado (0,07 ml,
2,52 meq.). Se retiró entonces el matraz del baño de agua helada, se
retiraron la entrada de argón y el tubo de secado y se equipó el
matraz con un condensador y un termopar. Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo y se siguió por TLC (usando un sistema solvente
de MeOH:EtOAc:hexano 1:2:6). Después de agitar a reflujo durante 5
horas, se equipó el matraz de reacción con un aparato de
destilación de trayecto corto y se destiló el etanol (70 ml). Se
enfrió el residuo resultante a 10ºC y se trató gota a gota con NaOEt
(21% en peso, 37,7 ml, 101,04 mmol). Se trató entonces la mezcla
resultante con clorhidrato de N-metilhidroxilamina
(3,51 g, 42,05 mmol). Se equipó de nuevo luego el matraz de
reacción con un tubo de secado y una entrada de argón y se agitó la
reacción a temperatura
ambiente.
b) Se deja agitar a la reacción durante 18 horas
a temperatura ambiente. El análisis de TLC (usando EtOAc al 50% en
hexano y metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}) mostró la compleción de
la reacción. Se puso el matraz de reacción en un baño de agua
helada y se trató la mezcla de reacción gota a gota con una mezcla
enfriada (baño de agua helada) de ácido acético glacial (3,3 ml,
57,4 mmol) y 33 ml de agua destilada. Después de completarse la
adición de la solución de ácido acético acuoso, se ajustó el pH de
la mezcla a entre 6,4 y 6,8 con NaOH 1N (tornasol). Se trató
entonces la mezcla con agua destilada adicional (5 ml), con lo que
comenzó a precipitar un sólido. Se equipó entonces el matraz de
reacción con un aparato de destilación de trayecto corto y se
eliminaron aproximadamente 27 ml de solvente (vacío de 80 mm de Hg
a 30-35ºC). Se volvió a ajustar el pH de la mezcla
resultante a entre 6,4 y 6,8 y se dejó agitar a la mezcla con
refrigeración mediante un baño de agua helada durante 30 minutos. Se
recogió el sólido por filtración y se lavó el producto sólido con
agua destilada helada. Se puso entonces el producto secado al aire
en un horno de vacío y se secó durante 18 horas a 60ºC a vacío para
obtener 9,51 g de tepoxalina (87,9% de rendimiento, pureza en % en
peso por HPLC del 98,6%).
a) Se equipó un matraz de fondo
redondo y de 3 cuellos, de 250 ml, secado en horno con una entrada
de argón, un tubo de secado y una barra agitadora magnética. Se
suministró una corriente de argón seco y se cargó el matraz con
ácido
4-cloro-\gamma,\varepsilon-dioxobencenohexanoico
(10 g, 39,27 mmol), clorhidrato de p-metoxifenilhidrazina
(11,32 g, 42,78 mmol) y etanol anhidro (80 ml, desnaturalizado con
tolueno). Se enfrió la suspensión resultante con agitación usando
un baño de agua helada. Se trató la mezcla con NaOH en polvo (1,73
g, 43,25 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
14 horas para conseguir la compleción de la reacción (seguimiento de
la reacción por cromatografía en capa fina usando MeOH al 5% en
cloruro de metileno, revelando la placa 4-5 veces
con detección U.V.). Se equipó el matraz de reacción con un aparato
de destilación de trayecto corto y se eliminó el solvente a presión
reducida. (Se usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg para la
destilación a vacío). Se secó el residuo de la destilación a vacío
azeotrópicamente con tolueno (2 x 40 ml). (Se usó un vacío de
aproximadamente 40 mm de Hg para la azeotropización). Se añadió
etanol (66 ml) al residuo y se agitó el residuo para producir una
suspensión fina. Se trató la suspensión con ácido sulfúrico
concentrado (0,1 ml, 3,6 meq.) y se calentó la mezcla a reflujo. Se
agitó la reacción a reflujo durante 16 horas (la mezcla de reacción
se vuelve muy obscura al añadir el ácido sulfúrico). Se siguió la
reacción por TLC (MeOH al 10% en cloruro de metileno). Se eliminó
entonces el solvente a presión reducida mediante un aparato de
destilación de trayecto corto para producir un residuo oleoso. (Se
usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg para la destilación a
vacío).
Se secó azeotrópicamente el residuo de la
destilación a vacío con tolueno usando un aparato de destilación de
trayecto corto (2 x 40 ml). (Se usó un vacío de aproximadamente 40
mm de Hg para la azeotropización. El producto cristalizó durante el
proceso de azeotropización). Se diluyó el residuo resultante en
etanol (66 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante 1 h. Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 5ºC usando un baño
de agua helada. Se trató la reacción con
N-metilhidroxilamina HCl (4,92 g, 58,91 mmol),
seguido inmediatamente de NaOMe (33 ml de una solución al 25% en
peso, 144,21 mmol) con adición gota a gota mediante un embudo
cuentagotas secado en horno a lo largo de 20 minutos con buena
agitación.
b) Se agitó la mezcla de reacción resultante a
temperatura ambiente durante 16 h (seguimiento de la reacción por
TLC con EtOAc al 50% en hexano). Se eliminó el solvente de la
reacción mediante un aparato de destilación de trayecto corto a
presión reducida. (Se usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg
para la destilación a vacío). Se añadió etanol (20 ml) a la mezcla
de reacción espesa para posibilitar la agitación. Se enfrió la
reacción a 5ºC usando un baño de agua helada y se añadió lentamente
una solución de ácido acético acuoso (4,6 ml de ácido acético
glacial, 80,04 mmol, en 66 ml de agua). La mezcla de reacción se
hizo transparente y se sembró la mezcla con tepoxalina pura. Se
continuó el apagado de la reacción mediante lenta adición de la
solución de ácido acético acuoso con siembra (tiempo de adición
total aproximadamente 20 minutos). Hacia el final de la adición,
precipitó un producto sólido. Se ajustó el pH de la reacción a entre
6,8 y 7,0 y se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente
con agitación. (Se ajustó el pH de la reacción de pH 9 a entre 6,8
y 7,0 usando ácido acético glacial).
Se agitó la suspensión resultante a temperatura
ambiente durante 1 h y se eliminó el etanol de la reacción a presión
reducida mediante un aparato de destilación de trayecto corto. (Se
usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg para la destilación a
vacío, obteniéndose una temperatura máxima de 28ºC). Se ajustó el
pH de la reacción a entre 6,8 y 7,0 y se agitó la mezcla resultante
durante 2 h en un baño de agua helada. Se filtró la mezcla a través
de un embudo de vidrio sinterizado clasificado como grosero y se
lavó el sólido con agua destilada (5 x 60 ml). Se secó el sólido
recogido al aire y se secó luego el sólido a vacío a 65ºC durante
12 h para obtener tepoxalina bruta (13,09 g, 86,39% de rendimiento
bruto, pureza en % en peso por HPLC del 95,26%) como un sólido
marrón.
c) Se cargó un matraz de fondo redondo y tres
cuellos de 250 ml, equipado con barra agitadora magnética y
condensador, con tepoxalina bruta (12,90 g). Se trató el producto
bruto con EtOAc (50 ml) y se calentó la suspensión resultante a
reflujo para producir una solución marrón obscura transparente. Se
filtró la solución caliente a través de celita y se lavó la celita
con EtOAc caliente (5 ml). (El producto cristalizó durante la
filtración). Se calentó el filtrado a reflujo para disolver el
producto que había cristalizado y se enfrió lentamente la mezcla
hasta la temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1,0 h y luego con refrigeración mediante un baño
de agua helada durante 2 h. Se recogió el sólido resultante por
filtración y se lavó el producto con EtOAc helado (3 x 13 ml).
Después de secar al aire, se secó el producto en horno a 70ºC
durante 42 h, para producir tepoxalina purificada (11,25 g) como un
sólido ligeramente marrón (87,21% de recuperación, >99,9% de
pureza en % en peso por HPLC).
Se cargó un matraz de fondo redondo y un cuello
de 500 ml con una solución acuosa de
N-metilhidroxilamina HCl (30 ml) y tolueno (250 ml).
Se equipó el matraz con una trampa de Dean-Stark y
se destilaron aproximadamente 15 ml de agua. Se substituyó la
trampa de Dean-Stark por un aparato de destilación
de trayecto corto y se destiló el resto del tolueno. Se disolvió
entonces el residuo resultante en etanol anhidro (250 ml). El
análisis de ^{1}H-RMN dio una molaridad de
aproximadamente 0,83 M.
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u
omega-trifluorometilalcoxi(inferior), o donde
R_{1} y R_{2} o R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido, consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes, con anhídrido succínico y una base alcoxídica
para formar el correspondiente compuesto de fórmula
III
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes; hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con
un compuesto de fórmula
IV
donde R_{1} y R_{2} son como se
ha descrito antes, para formar un compuesto de fórmula V, el cual
es
aislado
hacer reaccionar el compuesto de
fórmula V con un alcohol para formar el correspondiente éster de
fórmula
VI
donde R es alquilo inferior, el
cual es aislado, y hacer reaccionar el éster aislado con
clorhidrato de N-metilhidroxilamina para formar el
compuesto de fórmula
I.
2. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo,
omega-trifluorometilalcoxi(inferior), amino,
acetamido, carboxi o ácido alquilhidroxámico, o donde R_{1} y
R_{2} o R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo fenilo al
que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo substituido,
consistente en hacer reaccionar el compuesto de fórmula V
con un alcohol para formar una
mezcla de reacción que contiene el correspondiente éster de fórmula
VI
donde R es alquilo inferior, sin
aislar el éster de fórmula VI, y hacer reaccionar la mezcla de
reacción del éster de fórmula VI con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina para formar el compuesto de
fórmula
I.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u
omega-trifluorometilalcoxi(inferior), o donde
R_{1} y R_{2} o R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido, consistente en hacer reaccionar el compuesto de
fórmula III
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes, con un compuesto de fórmula
IV
donde R_{1} y R_{2} son como se
ha descrito antes, para formar un compuesto de fórmula V, el cual
no es
aislado
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha descrito antes, hacer reaccionar la mezcla
de reacción del compuesto de fórmula V con un alcohol para formar
una mezcla de reacción que contiene el correspondiente éster de
fórmula
VI
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha descrito antes y R es alquilo inferior, y,
sin aislar el éster de fórmula VI, hacer reaccionar la mezcla de
reacción del éster de fórmula VI con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina y una base para formar el
compuesto de fórmula I. 4. Un procedimiento de la reivindicación 1,
donde R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados entre
el grupo consistente en hidrógeno, 4-etoxi,
3,4-dimetoxi, 2-metoxi,
4-metoxi y
4-cloro.
5. Un procedimiento de la reivindicación 4, donde
R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados entre
hidrógeno, 4-cloro, 4-metilo,
3,4-dimetilo, 2,4,6-trimetilo,
2-metilo, 4-etilo,
4-CF_{3}, 4-fluoro y
4-metoxi.
6. Un procedimiento de la reivindicación 5, donde
R_{1} es 4-metoxi y R_{3} es
4-Cl, R_{4} es H y R_{2} es H.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u
omega-trifluorometilalcoxi(inferior), o donde
R_{1} y R_{2} o R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido, consistente en hacer reaccionar el compuesto de
fórmula III
con un compuesto de fórmula
IV
para formar un compuesto de fórmula
V
aislar un compuesto de fórmula V y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un alcohol para
formar una mezcla de reacción que contiene el correspondiente éster
de fórmula
VI
sin aislar el éster de fórmula VI y
hacer reaccionar la mezcla de reacción del éster de fórmula VI con
clorhidrato de N-metilhidroxilamina y una base
apropiada para formar el compuesto de fórmula
I.
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