HU228201B1

HU228201B1 - Soft gelatin capsules and process for producing them

Info

Publication number: HU228201B1
Application number: HU0105382A
Authority: HU
Inventors: Werner Dr Brox; Armin Dr Meinzer; Horst Dr Zande
Original assignee: Novartis Ag; R P Scherer Gmbh & Co Kg
Priority date: 1993-09-28
Filing date: 1994-09-27
Publication date: 2013-01-28
Also published as: PL178884B1; ES2308955T3; RU94034106A; IT1274931B; PL305188A1; HK1078478A1; IL111067A; US20030206930A1; CZ290314B6; DE69426408T2; DK1033128T4; CA2332631C; IL111067A0; EP0649651A1; CA2132933C; US7078054B2; GR3035179T3; EP1033128A3; AU690571B2; SK285204B6

Description

Bésetorsság

A( bejelentői napja: 1994. 09. 27.

Elsőbbségé: 1993. 09. 28. (P 43 32 931,4}, Bénatorsság

A találmány Xágj-zsélatin-kapszulákra, valamint azok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik» A találmány szarinti kapssU” Iák tokja zselatinból, lágyítóaserékből - elsősorban 1,2-propilén» glikolból valamint adott esetben további segédanyagokból készülj töltetük pedig oldószert, segédanyagokat és egy vagy több, farmakolégiai szempontból aktív anyagot tartalmas*

Tannak olyan, farmakológiái szempontból aktív adagok, amelyeket biogyógyászati és/vagy fizikai-kémiai tulajdonságaik miatt nehéz nagyipari eljárásokkal elfogadható készítményekké formálni, de jól alkalmazhatók cseppfolyós alakban, például valamilyen őszszetett, több komponensből álló hordozó közeggel együtt kiszerelve* A hordosóközegben nagyon eredményesen lehet alkalmazni olyan vegyületeket, eint az 1,2-propilénglikol, valamint a dimetil-izoszorX bid* A hordozóközeget össze lehet állítani olyan módon, hogy a gyomorban emulziót képezzen, és ezáltal a farmakológia! szempontból aktív anyag felszívódását megkönnyítse*

Tannak olyan esetek, amikor a hordozóközeget igen nagy körültekintéssel keli elkészíteni - még kisebb összetételbeli eltérések sem engedhetők meg mert ellenkező esetben a rendszer egyensúlya visszafordíthatatlanul felborul, és a kedvező tulajdonságok megváltoznak* így például módosulhatnak a kapszulába töltött anyag oldhatósági tulajdonságai, és a hatóanyag kicsapódik* A kicsapódási folyamat visszafordíthatatlan is lehet, és Így a hatóanyag a kezelt beteg szervezetébe a szükségesnél kisebb dózisban jut be*

A kapszulába töltött anyag emuig® éled ás i tulajdonságai is megváltozhatnak, és ennek következtében a kapszulák bevétele után a gyomorban emulzió nem tud létrejönni, vagyis a farmakológiái szempontból aktív anyag nem képes megfelelő mértékben és reprodukálható módon felesivódni*

Ha ilyen cseppfolyós készítményeket lágyzsalatin-kapszulákban szerelünk ki, nagyon kényelmes módszer kínálkozik az említett faraakológiai szempontból aktív hatóanyagok adagolására» Basel kapcsolatban azonban meg kell említenünk, hogy a kereskedelmi szempontból elfogadható, folyadékkal töltött lágyzseXatin-kapszuIák gyártása sok nehézséggel jár, amelyek korlátozzák ennek a megoldásnak ez alkalmazhatóságát» A gyártás során a kapszulát okokat például nedves zselatinszalagokhóX alakítják ki, majd az Így elkészült nedves kapszulákat megsxáritjék» Ebben az eljárási fázisban vagy még est követően azt tapasztaltuk, hogy a kapszulába töltött anyag komponensei bevándorolhatnak a kapszulátokba, illetve fordítva is lejátszódhat ez a migrációs folyamat» Xgy megváltozik a kapszulába töltött anyag összetétele, legalábbis a kapszulát bitet és a kapszulátok határfelülete közelében levő határrétegben, és ennek eredményeként a kapszulába töltött anyag jó tulajdonságai hátrányosan változnak,.

Ás elmúlt években vízben alig oldódó hatóanyagokhoz hordozó— közegként kifejlesztettek olyan ssikroemulaíó-elokoncentrátimokat, amelyek biológiailag határozottan jobban, hasznosíthatók*

Ilyen nikroenulsió-slőkonoentrátunokst ismertetnek ciklcsporln hatóanyaghoz például a % 990 928» sz» német közre bocsátási iratnak megfelelő, 2 222 ??0* sí» nagy-brit&nniai közrebocsátás! iratban» Á nikroemulzió-előkonoeatrátwaok hidrofil fázisból, lípofil fázisból, valamint felületaktív anyagból állnak» Hidrofil fázisként kifejezetten megemlítik és a példák szerinti eljárásokban alkalmazzák a propilánglikolt, pontosabban sx 1,2-propilénglikölt· A 2 222 970» ex» nagy-brlt&naíai közrehoosátási iratban a nikroemnlzió-elökonoentrátumok egyik alkalmazási formájaként a kemény zselatin-kapszulákon kívül megemlítik a lágyzselatinkapszulákat is, egyéb parenterálisan vagy helyileg alkalmazható φ φ kíszsrelésí formák mellett· (13. oldal» 16,-25« sorok). Azt tapasztaltuk, hogy ha a lágyssslatia-kapssulákban levő mlkroemulzió-elokonoentrátunok hidrofil fázisként 1,2-propíléngXikoXt tar> talmazöak» az X»2~propiXéngXiköl hajlamos arra» hogy a k&pssulatolta thai a kapszulatokba vándoroljon, így nemcsak a kapszulát ok meglágyulása, hanem a nikroemulzió-előkoncentrátum tönkr ©menetela is bakövetkezik» minthogy kivonédik belőle ’a hidrofil komponens «

Tekintettel arra, hogy a propilénglikol - közelebbről az

1,2-propilénglikoI - jó hidrofil oldószer» kívánatos lenne ennek sz oldószernek, az alkalmazása a kapazulatöltetek elkészítéséhez is. Iga»» könnyen lehet gyártani olyan kapszulákat»· amelyek tokja lágyítószerként például glicerint vagy szorbitot tartalmán» de esek a lágyzselatin-ka pszulák nem stabilak» minthogy az idő múlásával propilénglikol vándorol & kapszuXatüXtetbőX a Ikapsaalatokba, amely igy meggyengül» sőt deformálódik» mert a kapszulának csökken a térfogata és a kapszula belsejében csökken a nyomás annak követ kost éhen» hogy a kápszulatöltetből sz oldószer egy része az oldószertokba vándorol.

Tapasztalataink szerint például az 1,2-propilénglikol migrációját meg lehet akadályozni» ha ezt & vegyüietet beletesszük a zselatin szalag anyagába» aminek természetesen az lesz a követköménye» hogy az elkészült kapszulátok is tartalmaz l»2-propilénglikolt. Szzel kapcsolatban azonban meg kell említenünk» hogy nehézségekkel találtuk szenten magunkat» amikor ipari méretekben próbáltunk 1,2-propilénglikolt tartalmazó lágyzselatin-kapszulákat gyártani.

Λ 121 321. sz. európai szabadalmi leírásban olyan lágyzseX&tln-kspszuXákst ismertetnek» amelyek cseppfolyós polietilénglikolban oldva vagy sznszpendálva tartalmaznak legalább egy» ·»>

farnakológíai szenpontből aktív anyagot.» Magában a zselatintokban zselatin, zselatinlágyító és - ridegsáésgátló adalékként - olyan elegy van, amely szorhitoi és legalább egy ezorbitént tartalmas. Amennyiben szükséges, több hiároxilcsoportot tartalmazó alkoholokat adagolnak a kapszulátok anyagéhoz, hogy megakad áXyossák a kapszülék törékennyé válását» & leírásban megemlítik, hogy ez a cél elérhető olyan, több kidrovilcsopörtoí tartalmasé alkoholok adagolásával, mint a glicerin, a szerbit és a propilénglíkol» Sbben a szabadalmi leirásban az is olvasható, hogy magában a kapszulatöltetben is lehetnek ilyen, több hidrciilcsopcrtot tartalmazó alkoholok! tételesen ismét a glicerint, a szorbitot és a propilénglikolt sorolják fel. SszeX kapcsolatban azonban fel kell hívnunk a figyelmet arra, hogy a példákban egyértelműen csak a glicerin alkalmazása szerepel úgy a kapszulatöltetet, mint a kapszulát okot illetően. >s annak tudható be, hogy kudarcot vallottak aszal a próbálkozással, hogy a glicerint propilénglikollal helyettesítsék. Annak ellenére, hogy a propilénglíkol alapjában véve megfelelő lágyltószer zselatinhoz, ha ipari Béretekben az úgynevezett Sotary Dia Procaes (forgószorszámoz eljárás) alkalmazásával állítanak elő ilyen lágyssalatin-kapsgúlákat, a hütodobokra öntött zse lat Ínszalagokat csak nehezen lehet a hatődoboktól elválasztani és a kapssulázási végző formásoké egerekre Juttatni. Snnek az az oka, hogy a lágyítóként propilénglikolt tartalmazó zselatínszalagok sokkal ragadósabbak, mint & lágyítóként glicerint vagy ssorbitot tartalmazók. Bzzel magyarázható, hogy gyakorlati alkalmazásra még nem kerültek eddig olyan lágyzselatin-kapszülék, amelyek tokja zselatint és propilénglíkol lágyítót tartalma z »

A 25? SÓS. sz. európai szabadalmi leírásban olyan zselatinkapszulákat ismertetnek, amelyeknek töltete legalább 5 r^-ban etanolt és legalább 20 m$~ban egy vág;

több •IS szénatomos karbonsavval képzett parciális gXiceridet tartalmazó oldószere legesből áll® A leiráshaa említést tosznak arról, hogy a kapszulátok lágyitóazerként glicerint, propilénglikolt, szorbítot és szerbit ónokat tartalmazhat, konkrétan azonban csak a glicerin, a szóróit és a szórtitánok alkalmazását ismertetik a kapssalatokkal kapcsolatban, minthogy - amint erről mér szó esett - a propilénglikol nemkívánatos módon ragadóssá teszi az anyagot®

Tekintettel arra, hogy a Botary Dia Prooess szerinti zaelatinkapszula-gyártás során nehézségeket okoz, ha a kapszulátok' anyaga propilénglikolt tartalmaz, igény volt olyan eljárás kidolgozására, amelynek alkalmazása esetés még abban az esetben is lehetséges a forgó szer számos módszerrel zselatinkapszulát előállítani, ha a kapszulátok anyaga tapadást előidéző komponenst, például 1,2—propilénglikolt tartalmaz*

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy amennyiben a hütődoóot hűtőfolyadékkal hütjük, a korábban megfigyelt, nehézségeket okosé tapadást meg lehet szüntetni vagy legalábbis olyan mértékben lehet csökkenteni, hogy ipari méretekben is megvalósítható a tapadást elősegítő komponenst tartalmazó Xágysseiatln-kapszuXák gyártása*

A találmány tehát lehetőséget biztosit olyan lágyzselatinkapszulák előállítására, amelyeknek tokjában zselatin, lágyítók és - amennyiben kívánatos vagy szükséges - további segédanyagok vannak, a kapszulák töltete pedig oldószer és segédanyagok mellett agy vagy több, farmakológia! szempontból aktív anyagot tartalmaz, azzal a megjegyzéssel, hogy a kapszulatőltetben az oldószer vagy legalábbis annak egy része vándorolni (migrálni) képes komponens, de a kapszulák ennek ellenére stabilak®

Λ találmány szerinti eljárás alkalmazása esetén rég a 121 321« sz.. európai szabadalmi leírásban ismertetett, töltetük— ben cseppfolyós polietílénglikolt, tokjukban pedig X,2-propiXé&~ glikolt tartalmasé lágj? zselatin-kapszulák gyártása is lehetségessé válik*

A találmány tárgyát képezik azok a folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszulák is, amelyek aszal jellemezhetők, hogy tokjuk tartalmaz egy olyas, glicerintől különböző, migrálni képes komponenst, amely jelen van & kapszulák töltetében is*

A találmány , vonatkozik olyan eljárásra in, amelynek értelmében folyadék©legyek zselatinba kap szül ásásával állítunk elő olyan iágyznel&tin-kspszuXáfcat, amelyekben az slag)·' egyik komponense hajlamos a zselatinba vándorolni* Ízt az eljárást az jellemzi $ hogy a kapnzulázási eljáráshoz felhasznált sselatinkomposiolő is tartalmazza az említett, glicerintől különböző, migrálul képes komponenst *

A találmány vonatkozik olyan eljárásra is, amellyel olyan módon lehet előállítani tokjukban zselatint, valamint tapadást eredményező komponenst tartalmazó lágy zselatin-kapszulákat, hogy a kapszulatokok gyártásakor a zsel&tinzsalngokat hütöfolg'adókkal hütjük le* Célszerű, de nem feltétlenül szükségem, hogy a tapadást előidéző komponens vándorlásra képes legyen*

A vándorlni képes tipikus komponensek közé tartoznak azok a nemillékony, farmakológia! szempontból elfogadható oldószerek, amelyek a zselatinnal képesek elegyedni vagy szilárd oldatot képezni» Szó esett már arról, hogy ilyen oldószerként említik a

121 521«, az* európai szabadalmi leírásban a glicerint» Saséi kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy a glicerin nem különösebben jó oldószer , és alkalmazása általában nem idéz elő tapaΛ « dúst mány ♦ A glicerin jelenléte természete szerinti megoldások esetén sem, san nincs kis amint erről a .rvs a tál éltovábbiakban

Bég szó less.

á tipikus mi,gr áló oldószerek kosé tartoznak a tetrahidrofurll-alkohol éterei, például a glikofurol; a dietilénglikol-moncetil-éter, például a transzkufol, az l,3-dlmetil-2-lmldnsolldinon, a diBetll-izoszorbld, a polietilénglikol (például a 200 és 600 közötti molekulatömegü polietilénglikolok) és különösen a propllénglikol vagy a többi, hasonló migrációs képességű oldószer· A kapszulák tokjában levő, mlgrálásra képes komponens koncentrációját úgy célszerű beállítani, hogy a kapszulatok és a kapszulatöltet között közvetlenül a kapszulázás után megközelítőleg stabil koncentrációegyensuly alakuljon ki· Az egyensúlyi állapot fennállása alatt a migrálásra képes komponens a kapszulátokból a kapszuXatöltétfee vándorolhat - ennélfogva a kapszulatöltethon nő, a sselatinfokban pedig csökken a koncentrációja ugyanakkor ennek a komponensnek a migrációja a kapszulátokba a kapszulátóltétből sokkal kisebb mértékű»

Á találmány egyik negvalősitási változata szerint a töltetben levő hordozóanyag legalább részben 1,2-propIlénglikoX, de nem túlnyomórészt polietilénglikol· A találmány tárgyát képesik ennek megfelelően olyan lágy zselatin-kap szülék is, amelyeknek tokja zselatint, lágyító anyagokát és - amennyiben kívánatosak vagy szükségesek - további segédanyagokat foglal magában, töltetük pedig olyan oldószert tartalmaz, awly legalább részben 1,2-propiléngllkol, de nem túlnyomórészt poliotlléngiíkol, és az jellemző rájuk, hogy tokjukban 1,2-propiXénglikol la van·

A leírásban - as Európai Gyógyszerkönyvvel és a francia szabvánnyal ellentétben - a zselatin szót nemcsak a nem módosított, hanem a módosított - például a szukcinálf - zselatinok megjelölésére is használjuk,

A faros kóló giai szempontból aktív anyagok tipikus példái közé tartósnak a vízben nshesen oldódó anyagok* amelyek vlzoldhatősága 1 m/v^-aál kisebb. Ilyen anyagok a clkXosporlaok és a makrolidok is. A ciklosporinok a ciklusos poli-E-mefcilezett undekapoptidek egy szerkezetileg elkülönülő csoportját alkotják* és ennek a csoportsuk minden vegyülete rendelkezik általában kisebb vagy nagyobb mértékben immunválaszt gátló, gyulladást csökkentő, vírusellenes és/vagy parazitáéi lenes aktivitással. Az elsőként nzo— ^vagy ciklosporin nősített ciklosporin az A-ciklosporin)voIt, amely gombák a tagcsere-terméke. Szerkezete a Merck Indexben [11. kiadás* Merck and. Co«, Inc»* Babway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok (1989)3 látható a 2759« sorszám alatt. Számos más ciklosporin is ismeretes* amint ez a 2 222 770. az, nsgy-britanniai közrebocsátási irat példáiból is kitűnik. Ezek közé tartoznak például a térnészatén cikloaporinok - Így az A-ciklosporis és a G-clklosporin -* valamint a szintetikus ciklosporinok, így a [5^s-dezoxi-5^s-öxo-MeBmtj^-fíalj^-olklosporin és az [Ö-(2-hidrexi-etil)-(D)Ser]^-ciklosporin. A tar mikológiái szempontból aktív anyag valamilyen, makrolid is lehet, például rapamicin vagy annak valamelyik származéka. Már nagyszámú rapamic in szármáz éket szintetizáltak, Így például az 5 221 6/0. ss, és az 5 221 740. ez. amerikai egyesült államokbeli szabadalmai leírásokban ismertetetteket. A A 516 885.

az., a 4 650 8O5. ez. és az 5 151 415. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban például bizonyos acil-rapamicin- és amino-aoil-rapamioin-számazékok szerepelnek, az 509 795. ss. és az 515 140. ez. európai szabadalmi leírásból például rapamicinszérmnzékként karbonátok és amid-éssterek Ismerhetők meg»

A 92/14797« sb· PCT-beje lent és tárgya például a 27-demetil-rapa™ '1 /S micin, as 5 1?8 Opl. ss* amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásé pedig a 26-dlhidro-rapamicin* Λ rapamlcin alkoxi—észter-származékaival például az $ 2$$ 036* sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, egyes pirazolssármazékaival pedig az 5 164 399* sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás foglalkozik· Így nagyon. előnyösen alkalmasható rapamiclnszármazék - a 40~0-C2-hidroxl~etil)~3?apa2Siciö - a WO 95/02604« sz« PGT-bejelentés közrebocsátásakor került nyilvánosságra.

Ás W $06 makrolidot - amely elnyomja a szerveset immunválasz át - a 9993* sz* Strs p tοηγοes tsukubaensís termeli* Snnek a makrolidnak a szerkezete a kerek Index mellékletében található A5* sz* tételként* hagyszámu olyan rokonvegyület is ismeretes, amely megőrzi as PK 506 bázikus szerke setét és immunhatását * Szék a vegyületek több szakirodalmi helyen megtalálhatók, igy például a 184 162* ss., a 31$ 973» s»*, a 325 042« ss_M a 42$ ?X4* ss·, a 42? 680* ss_M a 46$ 426. az. és a 4?4 126* sz· európai szabadalmi leírásokban, a WO 91/13889« sz* és a WO 91/19495* ss. 2CX-bejeleütésekben, a 464 936* ss., az 532 086« az· és az 532 089« sz« európai szabadalmi leírásokban, valamint a WO 93/5059« sz« 2GT-bsjelenfésben* Szakét a vegyületeket a leírásban ”2&. 506 vegyületek” elnevezéssel szerepeltetjük· PéXdavegyületkánt megemlítjük az BK $06—ot, az aszkomicint, valamint azokat a vegyületeket, amelyeket például a 42? 680« az« európai szabadalmi leiráa 66a· példájában ismertetnek· Más, előnyösen alkalmazható vegyületek szerepelnek a 46$ 426« sz« európai szabadalmi leírásban»

A leírásban eddig említett, farmakológia! szempontból aktív anyagok bármelyikét lehet alkalmazni a találmány szerinti kapszulákban, igy a példákban ismertetésre kerülő módon.

IX

Λ hordozóközeg a vándorolni képes komponensek mellett a legkülönbözőbb koisponenseket tartalmazhatja,. amint erről még sző esik majd* Tartalmazhat például olyan komponenst, amely bizonyos mértékig illékony azon a hőmérsékletac, amelyen a kapszulák készülnek vagy tárolva vannak» Ilyen komponens lehet az etanol, amelynek egy része átjut a kapszulátok Talán» amíg be nem áll az egyensúly »

A találmánynak különösen olyan lágyzsalatin-kapszulák gyártásánál van nagy jelentősége, amelyeknek töltete vízzel Összekeverve emulziót képez, mint példán! a áG 94/5512» nemzetközi bejelentési számú BCT-bejelentésben ismertetettek» A kapszula töltet lehet tehát mlkroemulzió-előkoncentrátum, amely például 1,2-propilénglikolt tartalmaz hidrofil komponensként» Ilyen kapszulatölteteket Ismertetnek a 2 222 /70» ez» és a 2 257 559« ez, nagybritanniai közrebocsátás! iratokban»

A hordozók©seg egyéb komponensként tartalmazhat például valamilyen hidrofil vagy lípofii komponenst, felületaktív anyagokat és kotonzideket egymással összekeverve, homogén elegy formájában»

A kapszulatöltet - például tenger icsira-olaj formájában tartalmazhatja 12-20 szénatomos zsírsavak mono-, dl- és trlgliceridjeinek elegyét» Klőnyös, ha olyan, kevés telített zsírsavat tartalmazó mono-, dl- és triglioerideket használunk fel, amelyeket a glicerin ipari méretekben végzett átészterezésekor keletkező anyagokból a szakterületen ismert elválasztási műveletekkel - például a glicerin kimosásával és kifagy osztásával végrehajtott, elválasztási technikákkal, igy centrifugálássaX kiegészített tisztítással - lehet előállítani, a telített zsirsavtartalom eltávolítása miatt megnövelt telítetlen zslrsavtartslommal»

A telített zsirsavkompoosns teljes mennyisége mennyiségére vonatkoztatva rendszerint 15 <5 a ssirsevek össápé Idául 10 vagy

- alatt vad* A telített zsírsavtartalom csökkenését a monoglicerid-frakoióban az elválasztási művelet után lehet látni. Alkalmas elválasztási módszert ismertet a $0 93/09211» sz«

POT-b e 3e le ntés «

Tekintettel arra, hogy a kapszulátölt ettél a kapszulatokba csökken a nemkívánatos migráció mértéke, a kapszulátokhoz felhasZ' nálandó, vándorlásra képes komponens mennyisége attól függ, hogy milyen a mi gr álé anyag megfelelő kezdeti és végső koncentrációja a kapszulátöltetben. így a migráló komponens mennyiségét meg lehet úgy állapítani, hogy annak koncentrációja a kapszulátokban a szárítást követően 2-40 például 5-40 legyen. Szt úgy lehet elérni, hogy 1-35 W& mennyiségű, migrálásra képes oldószert adunk a zseXatinkompozicióhoz. A zsel&tinkompozicióban kezdetben víz is van, amely azonban a követkézé szárítási művelet során eltávozik.

A migrálásra képez komponens és a zselatin tömegárává általában (1:1)-(1:4).

Előnyős, ha a vándorlásra képes komponens mennyisége a megszárított kapszulátokban 10 < és < között van. Sz a mennyiség.ugy bistositható, hegy a vizes zselatinkcmpozicióhoz 4-30 migráló komponenst adunk. Különösen jó eredményeket lehet elérni hidrofil komponensként 1,2-propilénglíkolt tartalmazó mikroemulzió-előkonceatrátnmokkal, ha a vizes zsel&tinkomposíelőhoz 8-25 s$é mennyiségű, migrálásra képes komponenst adagolunk.

Sgy másik meglepő előny is származik a találmány szerinti eljárás alkalmazásából: ha ugyanis a kapszulátokban lágyítóként valamilyen migráló komponenst - például 1,2-propilénslikolt - alkalmazunk, csökken a zselatin feloldásához és megolvasztásához ·:· .szükséges vis mennyisége* A nagyon viszkózus vagy szírtűszerű glicerinnel és a szilárd esorbittal ellentétben a nigráló komponens - például az 1,2-propilénglikol - alacsony viszkozitású folyadék lehet» Ha a zselatintokok gyártásához felhasznált zselatinoldatban csökken a viztartslcsi, annak megvan az a nagy előnye, hogy a nedves kapszulák szárítása folyamán kisebb mennyiségű viz jut bele a kapszulát öltét be a szárítás előtt nedves tokból* Így vízben csak kis mértékben oldódó gyógyszereknél meg lehet akadályozni sok esetben azt, hogy a hatóanyag a kapszulát ölt ebben kikristályosodva kicsapódjék* Ráadásul az így eloállitott kapszulák stabilabbak is, mert a viz lassan diffundál be a kapszulatöltetbe & kapszulátokból*

A kapszulatok tsrtalmzhat még természetesen lágyítóként a migrálásra képes komponensen felül bizonyos mennyiségű glicerint, továbbá olyan * szokásosan felhasznált adalékokatmint amilyenek a színezékek_s a szinezőpigmentek, az izany&gok, a cukor, az öli— goszacharidok és a pelisaachari&ok* Sszel kapcsolatban azonban (előnyös, meg kell jegyeznünk, bogyóba a kapszulátok nedves állapotban vagyis a kapszuláz áskor -elegendő mennyiségű migráló komponenst tartalmaz ahhoz, hogy a rí gr áló komponensnek a kapssulatöltetből a kapszulátokba való vándorlását mérsékelni lehessen, sőt akár meg is lehessen akadályozni* Ás egyensúlyi koncentrációt elsősorban ás határozza Heg, hogy milyen a kapszulatöltetben a migráXásra képes komponens - például a propílénglikol - koncentrációja, de függhet a koncentráeiéérték attól is, hogy a kapszulatöltetben és a kapszulátokban milyen lipofil komponensek, felület aktív anyagok, kotenzidek, valamint egyéb komponensek vannak jelen, és milyen mindezeknek a komponenseknek a koncentrációja* kehsny egyszerű, és ilyen esetekben szokásosan végrehajtott előzetes vizsgálattal meg lehet határozni, hogy egy adott összetételű kapszulatöltethez ályes optimális mennyiségű, nigrálásra képes ;nsnek kell lennie a vizes zseletínkooposioíőban.

Abban az esetben, be a kapszulátokban e ságrálo komponenssel kombinálva további lágyítóezerként glicerint is alkalmasunk» a glicerinnek a nedves kapszulátok tömegére vonat kos fent ott menynyisége 18 %, előnyösen 12 % alatt lehet* A mlgr&Xó komponens és a glicerin tömegaránya általában (1:1)-(150,2)*

A találmány szerinti eljárást lényegében ugyanolyan nődön valósítjuk Bég, ahoo a forgósnerszámoa eljárást szokás $ amelyet részlete sebben többek között laohnann és munkatársai ismerteinek [The Theory and Pr&ctics of Industrial Pharnacy, 2» kiadás, 409»— —419» oldal)» A 139» ábrából, valamint ennek az ábrának a 414, oldalon található ismertetéséből (jobboldali oszlop, utolsó bekezdés) nyilvánvalóan kitűnik, hogy a zselatinesalagot egy levegővel szárított, forgó doh felett vezetik át, A hideg levegő hőmérsékletére a 13,3-14,4 °0 tartományt adják meg, de az ebbe a .tartományba eső hőmérsékletű levegő nem tudja megfelelően lehűteni a zselatint·

A mellékletként csatolt 1» ábrán a betűk jelentése a következői

- A: hűtőberendezés a hűtő közeghez;

- S: a hűtőközeg betáplált árasa;

- 05 zselatin;

- Dí elosztó kamrai

-13: hűtődet;

- P: zselatinszalag;

- ö: a hatodot forgásin áfának jelzése;

- H: a zsslstihszalag levétele; és

- 1« a használt hűtőközeg visszaér emeltetés ónak jelzésé»

Λ találmány tárgyát képezi a lágyzselstin-kapszulatokok fórmázasakor a zselatínszalagok hűtésére szolgáló hütődob is., amely megfelelő szerkesettel readelkesik ahhoz* hogy a felületét hűtőfolyadék - például víz - segítségével hűteni lehessen· Λ h itt őd o b kapcsolatban lehet a lágy zselatin-kapszulákat gyártó géppel·

A találmánynak megfelelően a bűtődobot - amint en a· mellékelt vázlatos ábrán látható — hűtőfolyadék* különösen előnyös esetben viz hüti* amelyet olyan sebességgel áramoltatunk, hogy nagy hőmennyiség gyors eltávolításával biztosítsuk a zselatinszalagok mielőbbi alapos lehűlését· ;

A zselatinszalagok megfelelő hőmérséklete 6> °C körül van* amikor a hütődohb&l érintkeznek, A szalagokat hatásosabban és egy szirtesebben lehet lehűteni a találmány szerinti hütődobbal,

A találmány szerinti hűtődebhoz kevésbé tagadnak a zselatinszalagok* amelyeket könnyen el lehet választani a bütődobtól, mihelyt mintegy 20 °C-ra lehűltek» így a zselatisssalsgok kihűlése nemcsak gyorsabban, hanem egyenletesebben is megy végbe· Alőnyös, ha a hüteviz hőmérséklete 15-20 °C, as 1,2-propXlémgXikolt nem. tartalmazó zsslatinssalagoké pedig 20-22 °C. Ha a zselatinszalagok 10 z$~~bán tartalmaznak migráló komponenst* például

1,2-propilénglikolt (a később ismertetésre kerülő 1» és 5· példána megfelelően), a zselatinézalagok előnyös hőmérséklete 18-20 °O, mig 21 ilyen komponenst tartalmazó szalagok esetén (2« példa) az előnyös hőmérséklet még alacsonyabb* például 16-18 °0·

A hűtőközeg hőmérsékletét hőfokszabályzóval pontosan lehet szabályozni* például hűtőtérmosstábban·

A hűtőközeg például a víz - térfogatsebessége akkor megfelelő, ha körülbelül 300 X/h és körülbelül 500 1/h között van·

A térfogat sebes ség áramlásmérő nüszerrel jól szabályozható» a térfogat sebességet természetesen lehet csökkenteni vagy növelni, például abbén az esetben, ha különösen vastag vagy vékony a zeeXatinszaXag, illetve csökken vagy nő a hütődob forgási sebessége« Egy mintegy $0 cm átmérőjű hütődob forgási sebessége általában körülbelül 0,5 fordulat/min,

A hűtőközeget - például a vizet - egykörösen vagy előnyösen kétkörösen - amint es a mellékelt ábrán is látható - lehet átszi™ vattyuzni a hűtődében» Abban az esetben, ha felső és alsó áramra választjuk szét a hűtőközeget, a zselatinésalágot különösen hatásosan és egyenletesen tudjuk hűteni*

A hűtődobct olyan fémből vagy fémötvözetből ~ például aluminiumbél vagy acélból - lehet elkészíteni, amely jól vezeti a hőt»

Az eddig hivatkozott szakirodalmi helyek által nyilvánosé ágra hozott ismereteket a találmány leírását kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük»

A következő adatokat közöljük a példákban szerepeltetett agyas segédanyagokra vonatkozóan?

- a labrafil M 2125 OS kereskedelmi néven ismert és forgalomba hozott átészterezett etoxilezett növényolaj, amelyet iengericsira-olajöőX állítanak elő; savszáma körülbelül 2 mg K0G/g~ nál kisebb, elszappanosítási száma 155~1?5 ^g BOH/g, BEB-értéke 5 és 4 között van, jódézása pedig 90-110 g J^/XOÖ g|

- a Oremophor Eh 40 kereskedelmi névvel forgalmazott termék polietilénglikolból és hidrogénezett ricinusolajból áll; elszappanosítási szama körülbelül 50-ŐÖ mg KÖS/g, savszáma kisebb körülbelül 1 mg KDB/g értéknél, Eischer szerinti víztartalma kisebb, mint körülbelül 2 s<, törésmutatója (s§$) mintegy 1,453-1,45? és HLB-értéke körülbelül 14-16$ és

- & segédanyagokra vonatkozóan további adatokat a szakíróX» dalomból, például Η» 3» kiadás, 2» kötet, kiedler könyvéből (lexikon dér Hilfsstoixe 707* oldali, valamint a gyártók által ké— szitett tájékoztatókból lehat szorozni*

A kővetkező példák a találmány szerinti lágyzselatin«~kapszu»·

Iák, valamint az azok előállítására szolgáló, találmány szerinti eljárás további ismertetését célozzák*.

X*

Oldószer kánt és hígító szer ként 12 Mé l,2»~propllénglikolt tartalmazó fosztollpidoIdát 500 mg-ját olyan zselatinkompozició— val kapszulázzuk, amelynek összetétele a következős

A komponens megnevezése A komponens mennyisége,

Zselatin	47,5
X ,2-4BropiléngXí kol	10,0
Glicerin	6,0
Víz	56,5

Össze sem 100,0

Kapsznlázás és szárítás után a kapszulákat üvegpalackokba csomagoljuk» Az Így előállított és tárolt kapszuláknak jó az alak juk, és néhány évig tárolhatók*

1» ÖSSZSHASOlhX’Dá PÉLDA

Oldószerként és higltószerként 12 l,2*~propilénglikolt tartalmazó fosziolipidoldat 5θΟ mg-ját olyan zsslatiakompozició~» val kapszulázzuk, amelynek összetétele a következői

A komponens megnevezése A komponens mennyisége,

Zselatin 49,0

Glioerin , 11,9

Vis 59,1

Összesen*

100,0

- 16 Kap szül ázás és sz árit ás után a 'kapszulatokok olyan mértékben deformálódnak* hogy kereskedelmi célra alkalmatlanok*

2* PÉLDA

a) Lágyzselatin-kapszulákba töltésre alkalmas* hidrofil komponensként 1,2-propílAngiikéit tartalmasé mikroemulzió-elökon* A komponens sj^nnyisége,

A komponens megnevezésé mg/kapazula

1 *2-Proplléngllkol	100*0
Tenger les ir a-oXajbóX származó	160*0
mono-* dl- és trlglloeridek
Cremophor BH 40 (1)	190*0
A-oIklosporin	50*0
Összesens	500,0

(1) A Cremophor^ BH 40 & BASF cég (Ludmigshefen* lémstország) védjegye és terméke* amely poli(ori-etilén)-nel gllkolXá átalakított hidrogénezett ricinusolaj·

b) Lágy Ítészer ként 1,2-proplXénglikolt tartalmazó zselatinkompozíció mlkroemulsió-ölőkoncentrátum kapssülázáséhes;

A komponens megnevezése A komponens mennyisége* md

Zselatin 47*5

1,2-Propiléhglikol 21*0 Tíz 31*5

Összesens 100*0

A mikroemülzió-eXokoneentrátum kapszulázása után a kapszulákat megss árltjuk* A megazárltott kapszulákat olyan üvegpalackokba töltjük* amelyekbe nem hatolhat he nedvesség* Az így elkészített és tárolt lágyzselatin-kapszulák több mint két évig* például több mint három évig stabilak* megjelenésükre nézve kifogástalanok maradnak* azaz a kapszulák keménysége és alakja megfeleld*

«. W**

V* *

K

M * *«« »** • .z

A éapszulázás után 2, 7, és 35 nap elteltével a követás· zó IsS-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemluzió-előkoncentrátumban és a. k&pszuX&tokban?

A kapszuláz ás után eltelt idő, nap	A kapszulában levő A kapszulátokban levő
1,2-propiléngXikol mennyisége, mg	1,2-propilénglikol mennyisége
mg
2 '	104,8	70,6	24,6-
7	107,3	72,0	25,8
16	104,1	69,0	25*1
55	101,5	70,7	25,7

A kapszulában, valamint & kapa salat okban megközelítöleg vél tozatlan marki et 1,2-propllénglikol mennyisége az egész vizsgált időszakban, azaz a mikrosmulsió-előko&öentrátuia összetétele sas változik,

5» PÉLDA

a) lágyzselatin-kapaaulákba töltésre alkalmas, hidrofil kom potensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil komponensben társoldószerként etanoit tartalmazó mikroemulzió-előkonoentrátuas

A komponens megnevezése A komponens mennyisége, mg/kapszaXa

1,2-Bropiléngli ko1	150,0
Etanol	150,0
Tengeriesira-olajból származo	320,0
mono·», dl- és trigliceridek
Oremophor^M BS 40 (1)	360,0
A-oiklosporin	100,0

Összesen:

b) lágyi tó szer ként 1,2-propiiénglikolt és glicerint tartalmazó^ zselatinkompozició Bikroemulzió-előkoncentrátum fcapszulávásáho z$

A komponens megnevésésé

A komponens mennyisége, s$»

2selatin

Glicerin

Víz össaesens

10,0

6,0

36.5

100,0

A mlkroemulsié-előkonoentrátnm kapssulázása után a 2» példának megfelelően a kapszulákat xsegszáritjuk és üvegpalackokba tölt jük. Az igy alkészitett és tárolt kapszulák több mint két évig stabilak, megjelenésükre nézve kifogástalanok maradnak, azaz a kapszulák keménysége és alakja megfelel a követelményeknek.

A kapszuláján után IS és 42 nap elteltével a követkanő 1,2-propllénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemulzlé-előkoncentrábúmban és & kapszulát okban t

A kapszulásás után eltelt idő, nap	A kapszulában levő 1,2-propIlénglikol mennyisége, ng	A kapszulátokban levő 1,2-propllénglikol mennyisége
		mg
IS 42	156,0 132,4	61,6 60,8	15,6 15,4

2, össsmsötnjTóP&M

a) lágyzsalatin-kapasulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propiléngXikolt tartalmasé mlkroemulziő-előkoncent rátám:

A komponens megnevezése	A komponens mennyisége, mg/kapszula
1,2-Propilénglikol	180,0
Tangericsira-clajből származó	360,0
mono-, di- és trigliceridek
Oremophcr^B SS 40 (I)	360,0
A-ciklosporin	100,0
Összesen:	1000,0
b) Lágyítószerként glicerint	tartalmazó zs e latinkompozició
mikroemulzió-előkoncentráfum kapszuXázásáhoms
A komponens megnevezése	A komponens mennyisége, sfS
őselatin	49,0
Glicerin	11,9
Víz	59,1

összesen? 100,0

A mikroamuXzió-előkoncentrátua kapssulázása után a kapszulákat a 2* éa a 5« pálcával összhangban segszáritjuk és üvegpalackokba csomagoljuk* Az igy elkészített és tárolt kapszulák asm stabilak» A kapszulatokok deformáltak és a tárolási idő neve kedésével egyre lágyabbá és ragadósakba válnak, vagyis ez a megoldás ipari gyártás céljára nem alkalmas»

A kapszulázás után 2, ?_s 18 és $6 nap elteltével a következő 1,2-propilénglikol-mennyiségsket mérjük a iuikroesmlzi6-előkoncéntrátumban és a kapszulatokban:

ο ·;>

A kap szül ázás	A kapszulában levő	A kapszulátokban levő
után eltelt	1,2-propilénglikol	1,2-pr opi lén gl i kol
idő, nap	mennyisége, mg	mennyisége
		mg

2	128,5	42,0	9,4
7	120,5	' 50,7	11,8
IS	106,8	59,4	15,2
56	100,2	74,2	16,5

A kapszulában levő 1,2-propilénglikol mennyisége az idő múlásával csökken, minthogy 1,2-propilénglikol difi und ál a kapszulátokba* A hidrofil komponens mennyiségének csökkenése stabilitási problémákat okos a mikroemulzió-konoentrátumban*

4» PÉbOA

a) Lágy zselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil komponensben társ oldószer kést etanoit tartalmazó nikroemnlzió-előkoncantrátum:

A komponens megnevezése	A komponens mennyisége, mg/kapszula
1,2-jPr opilénglikol	55*0
Stand	75*0
Tengericsira-olajbó1 származó	1/2,0
mono-, dl- és triglieeridek Cremophor^ KH 40 (1)	202,5
I’L-alfa-t okof er ol	0*5
A-cikloaporin	50,0
Összesen:,	555,0

b) Lágyitószerként 1,2-propilénglikolt és glicerint tártálma zó :-¾ la⁴ nkompozicio mikroemulzió-előkoncentrátua kapszuláz?

A komponens megnevezése

A komponens mennyisége,

Zselatin	46,6
1,2-ir opilénglikol	12,0
Glicerin	5,1
Víz	55,3
Titáa-dioAid	1,0

Összeeens 100,0

A xs^ikroemulzié-előkoncentrátum kapszulázáea után a kapszulákat megszorítjuk, majd üvegpalackokba csomagoljuk* Az Így elkészített és tárolt kapszulák több mint három évig stabilak, meg jelenésükre nézve kifogástalanok maradnak, azaz a kapszulák keménysége és alakja megfelel a követelményeknek»

A kapszuláján ntáa 7, IS és 55 nap elteltével a következő

1,2-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemaizió-elököncentrátumban és a kapszulát okbant

A kapsznlázás	A kapszulában levő	A kapszulatokban levő
után eltelt	1,2-propilén gliko1	1,2~propiléngliko1
idő, nap	mennyisége, mg	mennyisége
		mg
7	50,8	36,0 12,2
18	51,5	53,4 11,6
55	55,2	52,4 11,5

A kapssulázáat követően - különösen az első 7 napban - nő a k&pszulatöltet 1,2-propilénglikol-tartalma» Ezzel keposolatban megjegyezzük, hogy a nagyobb 1,2-p^pilénglikol-tartalomnak nincs semmiféle negatív hatása a mikroemulzió-előkoncentrátum stabil!fására

5®. PÉLDA.

&) Lágysselatin-kapszulákba töltésre alkalmashidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil komponensben társ oldó a zárként etanolt tartalmazó nikroenulzió-előkonoentrá— tuss

A komponens megnevezése	A komponens mennyisége, mg/kapszula
1,2-lropilénglikol	57,5
Stand	75,0
labráf 11 M 2125 OS	75»O
Oremophor^B BS 40 (1)	282,0
Dl-alfa-Tokeferői	0,5
(5* -3>ezoxi-5*-oxo-MeBmt	50,0
-(Yal]^~oíklosporis
összesen:	500,0
b) bágyitósserként 1,2-propilénglikolt és glicerint tártál-
mázé zseXatlukompozisió nikroenulzió-előkoncentrátum kapszulázó-
sahozs
A komponens megnevezése	A komponens mennyisége, WS
Zselatin	48,0
1,2-Pr opilénglikol	10,0
Glicerin	3,5
Víz	55,5
Összesen:	100,0

A mikroemaXzió-eXőkoncenbrátum kapszulásása után a kapszulákat megszór!tjük, majd üvegpalackokba csomagoljuk® Az igy elkészített és tárolt kapszulák több évig stabilak maradnak és megjelenésüket illetően kifogástalanok*

A kapszulámén után 2, 7, 18 és 58 nap elteltével a következő π λ

1,2-propilénglikol-mennyiségekst mérjük a mikroeaulziő-előkoncentrátámban és a kapszulát okbans után eltelt idő, nap

A kapszulában levő 1,2-propiléngliko 1 » isg

A kapszulátokban levő 1 , 2«~pr opí Xénglikol mennyisége mg

2	48,5	51,6	11,1
9	49 $5	28,5	10,6
18	49,4	26,6	10,4
56	49,1	26,4	10,4

A kapszuláz ást követően - különösen az első 2 napban - nő a kapszulát öltöt 1,2-propiléngXikoX-iartalwu Essél kapcsolatban azonban megjegyezzük, hogy a nikroemnXaió-előkonoentráfnM viszel összekeverve stabil marad*

6> JFtoA

a) Lágy zselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propiXéngXikoXt és a hidrofil komponensben táraoldósserként etanolt tartalmazó mikroennlsió-előkoncentrátnn:

A komponens megnevezésé

A komponens mennyisége, mg/kapsznla

1, 2-PropiléngXikoX	150,0
Btanol	140,0
Tengericsira-olajból s zárna zó	594,0
mono-, dl- és triglioeridek
Oremophor EH 40 (1)	225_s0
DL~aIf a-Tokofar ol	1,0
G-oiklosporin	100,0

Összesens

990,0

A komponens megnevezése

A komponens mennyisége, n$B

2k

Viz

47,0

21,0

52,0 összesén? . 1O0,0

A jaikrosmulsió-alökonoentrátwa k&pszulázása után a kapszulákat mgszáritjnk, majd üvegpalackokba csomagoljuk* Az igy elkészített és tárolt kapszulák több évig stabilak maradnak és megjelenésüket tekintve kifogástalanok.

A kapszulájáé után ?, 18 és 55 nap elteltével a következő

1,2-propilénglikol-meönyiségeket mérjük a mikroemulzió-előkoncentrátumbaa és a kapszulátokban?

A kapssuXázás A kapszulában levő A kapszulatokban levő után eltelt X,2~propiXéhgXik©X 1,2-propilénglikol idő, nap mennyisége, mg mennyisége

♦·	sg
7		178,0	84,4	20,2
1Ő		171,7	91,2	21,2
55		169,1	96,4	21,9 .............................

A kapszulázást követően az első 7 napban nő az 1,2-propi·» lénglikol mennyisége & .kapszulatöltetben, majd kismértékben osőkken. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy a Mkroemulsié-előkoneehtrátnm elég stabil marad»

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Lágyzsetatln-kapszuiák, melyek hordozó közegben farmakológiai szempontból hatékony anyagot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a kapszulázás Időpontjában olyan migrálásra képes glicerintől eltérő komponenst tartalmaz, amely jelen van a kapszulatöltetben is, és amely a hatékony anyag oldószere.
2. Az 1. igénypont lágyzseíaiin-kapszulák, azzal jellemezve, hogy a migrálásra képes komponens olyan nem Illékony, gyógyászati szempontból elfogadható oldószer, amely zselatinnal képes elegyedni vagy szilárd oldatot képezni.
3. Az 1. vagy2. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszulák, azzal jellemezve, hogy a migrálásra képes komponens tetrahídrofohhalkohoHal képzett éter, dietk lénglikoPmonoetil-éter, 1 _t3~dimetii“2“imidazolidinon, dlmetil-izoszorbíd, poiietilénglikol vagy propllénglikol.
4. A 3. igénypont szerinti lágyzseíatín-kapszuía, azzal jellemezve, hogy a migrálásra képes komponens TS-propiíéngííkoL
5. Az í, igénypont szerinti lágyzselatin-kapszulák közül azok, amelyek tokja zselatint, iágyítószereket és ~ ha kívánatos vagy szükséges - további segédanyagokat, töltete pedig olyan oldószert tartalmaz, amelynek legalább egy része 1 _f2~propílénglikol₍ azonban a poiietilénglikol nem képez túlnyomó részt, azzal jellemezve, hogy a kapszulatok 1,2~propilénglikoit tartalmaz
6. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti iágyzselaön-kapszulák, azzal jellemezve, hogy a kapszuistöltst vslanviyen Ipofii komponenst tartalmaz.
7. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti íágyzselatin-kapszulák, azzal jellemezve, hogy a kapszulátokét valamilyen felületaktív anyagot tartalmaz.
8. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszulák, azzal jellemezve, hogy a kapszulatöltet vízzel elegyítve képes emulziót alkotni.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti íágyzselatm-kapszufák, azzal jellemezve, hogy a kapszuíatöltet olyan mikroemulzió-élőkonoenfrátum, amely hidrofil és mígrálásra képes komponensként 1,2-propilénglikolt tartalmaz,

16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti lágyzseíatin-kapszuíák, azzal jellemezve, hogy a kapszulatok legalább 5 m% mígrálásra képes komponenst tartalmaz.
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti lágyzseíatin-kapszuíák, azzal jellemezve, hogy a kapszulatok 6-40 m% mennyiségű, mígrálásra képes komponenst tartalmaz.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti lágyzseíatin-kapszuíák, azzal jellemezve, hogy a megszárltott kapszulák töltete komponensként etanolt tartalmaz,
13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti lágyzseíatin-kapszuíák, azzal jellemezve, hogy a megszárltott kapszulák tokja szárítás után legfeljebb 32 m% mennyiségű, mígrálásra képes komponenst tartalmaz.
14. A 13, igénypont szerinti lágyzseíatin-kapszuíák, azzal jellemezve, hogy a megszárltott kapszulák tokja 10-32 m% mennyiségű, mígrálásra képes komponenst tartalmaz.
15. Az előző Igénypontok bármelyike szennti lágyzseiatho-kapszolák, azzal jellemezve, hogy a kapszulák tokja glicerint tartalmaz.

'β> γ* ·♦ «.« * ♦ *
16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszulák, ezzel jellemezve, hogy a W~nál kisebb vízoldhatóságú, farmakológiai szempontból aktív anyagot tartalmaznak.
17. A 18, igénypont szerinti lágyzselatin-kapszulák, azzal jellemezve, hogy farmakológiai szempontból aktív anyagként valamilyen cikiosporínt tartalmaznak.
18. A 17. igénypont szerinti íágyzseíatin-kapszuíák,.azzai jellemezve, hogy farmakológiai szempontból aktív anyagként A- vagy G-cikíösporinf tartalmaznak.
19. A 15. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, azzal jellemezve, hogy a migrálásra képes komponens és glicerin tömegaránya 1:1 és 1:0,2 közötti.
20. A esktosporin készítményt tartalmazó íágyzseiatin-kapszuía, ahol a készítmény 1 ,2-propiléngiikolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a kapszulátok a kapszulázás időpontjában 1,2-pmpííénglikolí tartalmaz,
21. A 20, igénypont szennti lágyzselatin kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulatok a kapszulázás időpontjában glicerint tartalmaz.
22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti íágyzseiatin-kapszuía, azzal jellemezve, hogy a készítmény mikroemuizió-előkoncentrátum.
23. Eljárás folyadékelegyek zselatinba kapszulázásával isgyzseiatinkapszuiák előállítására, ahol a folyadékelegy egy komponense zselatinba migrálásra képes, azzal jellemezve, hogy a kapszutetokokat olyan zseiatínkompozídőkből készítjük, amelyek szintén tartalmazzák az adott, glicerintől eltérő, migrálásra képes komponenst.
24 A 23, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy migrálásra képes komponensként propíiénglíkoíí alkalmazunk.
25. A 23. vagy 24, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyadékelegyként A oíklosporin hatóanyagot tartalmazó mikíoemuíziő eiőkonoenfrátumot alkalmazunk,
26. Eljárás lágyzselatín-kapszulák előállítására, melyek kapszutetokja zselatint, és egy fapadossághoz vezető komponenst tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a zselatint szalag formában alkalmazzuk, és a kapszuíahéj előáll Kása során a zselatin szalag hűtését folyékony hűtőközeggel végezzük.
27. A 26, Igénypont szerinti eljárás olyan lágyzselafin kapszulák előállítására, amelyeknek tokja zselatint, lágyítószereket és ~ ha kívánatos vagy szükséges - további segédanyagokat, töltete pedig olyan oldószert tartalmaz, amelynek legalább egy része 1,2~propiiénglikoi, azonban a poiíetiténgiíkoi nem képez túlnyomó részt, azzal jellemezve, hogy hűtőfolyadékot tartalmazó hötödobot használunk a zselatinszalagok vezetésére és hűtésére,
28. A 26, vagy 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-22. igénypontok szerinti kapszulákat állítjuk elő,
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A oikíosporint tartalmazó kapszulákat állítunk elő.
30. A 26-29, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hűtőfolyadékként vizet alkalmazunk,
31. A 23-30. igénypontok bármelyike szerint előállított kapszulák.

I, Itj, Swíjktoi Áí|ws G. k- jíxsíU