HU225656B1 - Pharmaceutical combinations containing tramadol - Google Patents
Pharmaceutical combinations containing tramadol Download PDFInfo
- Publication number
- HU225656B1 HU225656B1 HU0100964A HUP0100964A HU225656B1 HU 225656 B1 HU225656 B1 HU 225656B1 HU 0100964 A HU0100964 A HU 0100964A HU P0100964 A HUP0100964 A HU P0100964A HU 225656 B1 HU225656 B1 HU 225656B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- migraine
- tramadol
- metoclopramide
- treatment
- severe
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims description 42
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims description 42
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims description 42
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 67
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 66
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 30
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 25
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 25
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 9
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 6
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 6
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 6
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 6
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical class [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 3
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 3
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 tilose Substances 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-ZSCHJXSPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O JJBCTCGUOQYZHK-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000032106 Complicated migraine Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000021551 crystal sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000018548 hypothalamic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940046605 metoclopramide oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001465 nonopioid effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000009104 vascular sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A jelen találmány hatóanyagként tramadolt vagy egy enantiomerjét vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és metoclopramidot, domperidont vagy más prokinetikus és antiemetikus hatású anyagot vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerészeti kombinációk alkalmazására vonatkozik migrén és migrénszerű fejfájások, valamint olyan fájdalmas állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek émelygéssel és/vagy hányással (például kemoterápia alatt) és/vagy késleltetett gyomorkiürüléssel járnak együtt (például posztoperatív, diabetikus gyomorparézisnél).
A migrén visszatérő fejgörcsökkel járó betegség, amely 4-72 órán át tart. A migrénroham túlnyomórészt egy oldalon fellépő, tompán kezdődő, majd lüktető fejfájás közepes-erős intenzitással. A migrén tipikus kísérő tünete a fény- és szagérzékenység, sápadtság, émelygés és hányás, és kezdeti stádiumként neurológiai góckieséssel járhat együtt.
A (szokásos) előjel nélküli migrént megkülönböztetjük a (klasszikus) előjelekkel együtt járó migréntől, amely mindig egy jellegzetes cikázó látótérfolttal kezdődik. Komplikáltabb migrén akkor fordul elő, ha a látászavar napokon keresztül fennmarad, vagy egyéb neurológiai gócszimptómák lépnek föl a retinális, baziláris, oftalmoplégiás, afáziás vagy hemiplégiás migrén ismert különböző formáival.
A migrén patomechanizmusára különböző elképzelések vannak. A korábbi hemodinamikus elképzelés, amely szerint a kezdeti neurológiai kiesések a regionális intrakraniális (csontos koponyán belüli) vazokontrakció (érszűkület) során, és az ezt követő pulzáló fejfájás az extrakraniális (csontos koponyán kívüli) vazodilatáció (értágulat) során a nervus ophthalmicuson és a nervus trigeminuson keresztül történő fájdalomlevezetéssel feloldódnak, nem tudja kielégítően a migrén lefolyásait megmagyarázni.
A regionális agyi vérellátás egy migrénrohamban okzipitálisan előre jelezve lecsökken, melynek során a kortikális oligémia lassú vándorlása az egyes artériák ellátóterületeinek az átlépésével azt jelzi, hogy nemcsak vazomotoros, hanem az úgynevezett „spreading depression”-nek megfelelő elektrofiziológiai jelenségek is részt vesznek ebben a folyamatban [Spierings ELH: Recent advances in the understanding of migraine. Headache 29, 655-658 (1988)].
Más megfigyelések arról számolnak be, hogy a kísérő fejfájás nemcsak egy extrakraniális vazodilatáció, hanem a fájdalomhullámoknak egy centrális csökkenése által is feloldódik, melynek során a hátgerinc és az agytörzsek sejtjeiben a kóros ingerlés után az úgynevezett gyorsan indukálható gének (IEG, immediate early gene) aktiválódnak [Zimmermann M.: Neurobiologie des Schmerzsystems. Neuroforum 1/95, 34-45 (1995)].
Egy további elmélet - a neurogén gyulladási modell - lehetőséget nyújt mind a véráramlás változásainak, mind az erek megnövekedett fájdalomérzékenységének magyarázatára a migrénrohamban. E szerint a megnövekedett fájdalomérzékenységet a trigeminovaszkuláris rendszer szenzoros perivaszkuláris ereinek felerősödött érzékenysége okozza. Ezen megnövekedett érzékenység által a véredények pulzációja, amely normálesetben nem képes fájdalomszerű érzékenységet kiváltani, erős fájdalomingerként hat, és lüktető, kopogó migrénfájdalmat idéz elő. A neurogén gyulladást a meningeális véredények perivaszkuláris idegrostjainak kóros ingerlése váltja ki. Az idegvégződésekből, amelyek valószínűleg egyidejűleg nociceptorok (fájdalomérző receptor) is, a neuropeptidek, mint például szubsztancia P, neurokinin A és CGRP (calcitonin-gene related peptide), kiszabadulnak, és abban a helyzetben vannak, hogy neurogén gyulladást okozzanak. A CGRF-ről ki lehet mutatni, hogy egy migrénroham alatt fel is dúsul a fej vénás ereiben.
A neuropeptidek felszabadulása egy clrculus vitiosust jelent: peptidfelszabadulás - vazodilatáció és a kapillárispermeabilitás fokozódása - a nociceptorok fokozott ingerlése - fokozott peptidfelszabadulás. A sumatriptan és ergotalkaloid hatóanyagok gátolják a neuropeptidek felszabadulását, és megszakítják a fájdalmat kiváltó körfolyamatot [Zimmermann M.: Chronische Schmerzen und ihre Ursachen, Deutsche Árzteblatt 93(43), A-2749-2752 (1996)].
Más megfigyelések egy primer neurogén hipotalamikus diszfunkcióról számolnak be, amelynél a vazoaktív szerotoninnak, amely a migrénroham alatt az agytörzs raphe-magvaiból csökkent mértékben szabadul ki, tulajdonítanak kulcsszerepet [Ferrari MD. et al.: Serotonin metabolism in migraine. Neurology 39, 1239-1242 (1989); Pramod R. et al.: 5-HT1-like receptor agonists and the pathophysiology of migraine. Trends in Pharmacological Sciences 10, 200-204 (1989)].
A számos hipotézis és komplikált modellelképzelés ellenére a migrén patomechanizmusát mind ez ideig nem sikerült megmagyarázni. A migrén egy többfaktoros eredetű betegség öröklött hajlammal, külső (mint például az alkohol) és belső (mint például hormonok) triggermechanizmusokkal. Nem egy pszichoszomatikus betegségről van szó, bár pszichés faktorok is képesek a rohamot kiváltani.
A migrén kezelésére számos készítmény ismert, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak fix kombináció formájában. Általában az enyhébb migrénrohamok kezelésére antiemetikumokat, mint például metoclopramidot vagy domperidont ajánlanak önmagukban vagy nem opioid analgetikummal, mint például acetil-szalicilsav, paracetamol, ibuprofen vagy naproxen, kombinálva. A közepes-erős migrénrohamok kezelésére az antiemetikumokat anyarozs-alkaloidokkal, mint például ergotamin vagy dihidroergotamin, vagy még sumatriptannal együtt alkalmazzák.
Az ergotamin és hidroergotamin gyakori mellékhatásai az émelygés, hányinger, hányás, fejfájás, izomfájás és egy általános hidegérzet, és azok a tünetek is, amelyek egy előre jelzett migrénroham téves feltételezése esetén az ilyen készítmény ismételt bevételéhez, és ezáltal túladagoláshoz vezethetnek. A gyakori alkalmazás során tartós fejfájás keletkezhet, amely egy er2
HU 225 656 Β1 gotamintúlsúlyhoz vezethet. A súlyos mellékhatásoknál vérnyomászavarok, koronária-szívbetegség (KHK), súlyos artériás megbetegedések (AVK), hipertónia és mellkasi anginás állapotok léphetnek fel. A terhesség és szoptatás ideje alatt, valamint gyerekeknél 12 éves korig nem szabad ergotalkaloidokat alkalmazni.
A sumatriptan és származékai (almotriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptán) nagyon hatásos migrénellenes szerek, amelyek orális felhasználáskor egyes hatóanyagokat, ergotamin, acetil-szalicilsav vagy metoclopramid, felülmúlnak. A sumatriptan gyerekeknél, terhességben, szoptatás alatt, 65 évet meghaladó korú betegeknél és koronária-szívbetegségben szenvedőknél kontraindikált (ellenjavallt). Nem kívánt mellékhatások léphetnek fel, mint például nyomás- és melegérzet, általános gyengeségérzet, szorítóérzés a mellkasban, hipertónia, koronária-szívbetegség (KHK), szívinfraktus és angina pectoris.
Mivel migrénkor a gyomorkiürülés gátolt vagy jelentősen lelassul, és a gyomor, mint a gyógyszer felszívódási helye a viszonylag kis felszívódási felület miatt és a vékonybelekkel összehasonlítva a lényegesen szűkebb vérellátás miatt alárendelt jelentőségű, egy migrénrohamnál az analgetikumnak csak egy nem növekvő vagy időben erősen késleltetett reszorpciója megy végbe. A fájdalomcsillapító hatás fellépésének gyorsaságában ezért a gyomor kiürülési ideje játszik fontos szerepet.
A prokinetikumokkal, mint például metoclopramid és domperidon, a gyomor kiürülését, és ezáltal a fájdalomcsökkentő szer felszívódását gyorsítani lehet.
A metoclopramid és a domperidon azonban nemcsak prokinetikus hatásuk miatt alkalmazhatók a migrénterápiában, hanem olyan tünetekkel szembeni hatékonyságuk miatt is, mint például az émelygés és hányás, amelyek gyakoriak a migrén kísérő szimptómáiként.
A migrén gyógyszeres terápiája szimptomatikus természetű, ami nem gyógyítja a fájdalmat. A nem opioid analgetikumokból származó kombinált készítményeket és a szekális alkaloidokból származó kombinált készítményeket nem ajánlják, mivel hosszabb ideig tartó alkalmazásnál, mindenekelőtt naponkénti alkalmazásnál fejfájást okozhatnak. Továbbá máj- és vesekárosodást, mint az úgynevezett analgetikumnefropátia, amely lehetséges következménye az analgetikumkombinációk hosszú időn át tartó beszedésének.
Az opioid analgetikumok általában a velük való visszaélés és a lehetséges függőség miatt a migrén terápiájára nem alkalmasak.
A szabadalmi dokumentumokból migrén kezelésére különösen a következő kombinációk ismertek:
-paracetamol és metoclopramid (EP 011 489, EP 011 490, US 5,437,874, EP 695 546, EP 774 253)
- acetil-szalicilsav vagy L-lizin-acetil-szalicilsav és metoclopramid (EP 606 031)
- analgetikum (mint acetil-szalicilsav), antiemetikum (mint metoclopramid) és egy antacidum (CA 20 20 018)
A fenti szabadalmi dokumentumokban ismertetett analgetikumkombinációk általában enyhe migrénrohamok kezelésére alkalmasak. A közepes és erős migrénrohamok kezelésére azonban ezek nem alkalmasak. Erős migrénnél általában ergotalkaloidokat javasolnak antiemetikummal vagy sumatriptannal kombinálva.
Az ergotalkaloidokkal vagy sumatriptannal történő terápia hátránya, hogy számos, részben súlyos kardiovaszkuláris mellékhatás, mint például angina pectoris, koronária-szívbetegség (KHK), magas vérnyomás és szívizominfarktus léphet fel.
A fentiek alapján tehát továbbra is nagy szükség van egy megbízható, a közepes és erős migrénrohamokban egyaránt hatékony fájdalomcsillapító szerre, amely csekély mellékhatásokkal rendelkezik.
A találmány feladata ezért különösen egy javított terapeutikum előállítása a közepesen erős-erős migrénrohamok kezelésére.
A találmány tárgya olyan gyógyszerészeti kombinációk alkalmazása migrén vagy migrénszerű fejfájások kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amelyek legalább egy prokinetikus hatású antiemetikumból vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójából és tramadolból vagy enantiomerjéből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából állnak.
A tramadol, kémiai néven (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol, egy analgetikum, amely a közepesen erős-erős fájdalmakat csillapítja. A tramadol a gyenge hatású opioidok csoportjába tartozik. A tramadol más opioidokkal összehasonlítva az analgetikus hatással szembeni csekély toleranciakifejlődéssel, az opiát típusú mellékhatások messzemenő hiányával, valamint nagyon csekély függőségi potenciáljával tűnik ki.
A tramadol analgetikus hatása befolyásolja az opioid és nem opioid komponenseket is, végső soron a szerotonin- (5-HT) felszabadítás által és a szerotonin és noradrenalin ismételt felvételének gátlása által a központi idegrendszerben (CNS).
A tramadol analgetikus hatásához lényegesen hozzájárulnak a nem opioid hatáskomponensek.
A noradrenalin ismételt felvétele túlnyomórészt a (-)-enantiomer által gátolt, és a szerotoninfelszabadítás, valamint a szerotonin újrafelvétele a szinaptikus résből főképpen a (+)-enantiomer által történik. Mindkét enantiomer hozzájárul emberekben a fájdalomcsillapító hatáshoz.
Tramadollal történő kezelés során nem kívánt hatások, alkalmasint émelygés, hányás, izzadás, szájszárazság, szédülés és kábultság léphetnek fel. Ritkán gasztrointesztinális panaszokat vagy különféle pszichikai mellékreakciókat is megfigyeltek.
A prokinetikus hatású vegyületek, melyek fő képviselője a metoclopramid és a domperidon, megnövelik az alsó nyelőcső-záróizom tónusát, és gyorsítják a gyomorkiürülést és a vékonybélen történő átjutást.
Ugyanakkor ezeket a hatóanyagokat antiemetikumokként (hányás elleni szerek) is alkalmazzák, azaz az émelygés, hányinger és hányás csillapítására.
HU 225 656 Β1
A metoclopramid és domperidon indikált gasztroparézisben, amely operáció után és egyes alapbetegségeknél léphette! (például diabetes mellhúsban). Ezeket a szereket funkcionális diszpepsziánál (emésztési zavar) is alkalmazzák, amelynek okaiként a gasztrointesztinális motilitás zavarait gyanítják. Továbbá javasolják a beadásukat migrénnél és egyéb, olyan fájdalommal járó betegségeknél, amelyek a gyomorkiürülés zavaraival járnak együtt.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a tramadol egy prokinetikus hatású antiemetikummal történő kombinált beadásával egy jobb hatékonyságú szer áll rendelkezésre különösen a közepesen erős-erős migrénrohamok kezelésére.
Az opioidok a migrén kezelésére általában nem alkalmasak, mivel számos mellékhatásuk van, és pszichés, valamint fizikai függőséghez vezethetnek.
Ezen túlmenően az opioidok gyakran székrekedést okoznak, amitől a migrén alapjául szolgáló gyomortónus felerősödik, és ezáltal a fájdalomcsillapító szer felszívódását és hatáskezdetét késleltetik.
Az opioid analgetikumok közül kivételt képez a tramadol, amely ezeket a káros mellékhatásokat nem mutatja, amelyek tipikusan az opioidok alkalmazásánál fordulnak elő.
Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy a találmány szerinti, tramadolból és különösen metoclopramidból álló kombinációval a migrénrohamok hatékonyan kezelhetők, és az émelygés és hányás tünetek fellépése megakadályozható.
Ez különösen azért meglepő, mivel a tramadol önmagában az émelygést és hányást kiválthatja, illetve a migrénnek ezeket a kísérő tüneteit felerősítheti. Ezért a tramadol monokészítményként a migrén kezelésére a közelmúltban alkalmatlanná vált.
Metoclopramiddal való kombináció által lehetségessé vált, hogy mérsékelten erős és erős fájdalmak esetén a nagy hatékonyságú fájdalomcsillapító tramadol a migrén kezelésére is rendelkezésre álljon.
Mivel a metoclopramid migrénnél egy sajátos analgetikus hatással rendelkezik, amelyet placebóval kontrollált vizsgálatok igazolnak, várható, hogy a tramadol és metoclopramid egyidejű adásakor egy szinergetikus analgetikus hatás is fellép.
Ezen túlmenően a fix kombináció által a tramadol elviselhetősége is javul, a tramadol felszívódása a gyomor-bél traktusból felgyorsul, és a migrén kísérő tüneteinek, az émelygésnek és hányásnak a fellépése megakadályozható. Tekintetbe véve a farmakodinámiás és farmakokinetikus sajátságokat is, a tramadol és kombinációs partnerként a metoclopramid, illetve domperidon egy fix gyógyászati készítményben alkalmazhatók. A tramadol fájdalomcsillapító hatásának időtartama kb. 4-7 óra körülbelül 5-6 órás terminális eliminációs felezési időnél. A metoclopramid és domperidon prokinetikus hatása kb. 1-2 órán át tart, míg antiemetikus hatása kb. 3-5 órán keresztül, a felezési ideje pedig 4-6 óra.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakjában a kombinációk nem szteroid antiflogisztikumokat (NSAID), mint például acetil-szalicilsav, ibuprofen, naproxen vagy paracetamol, is tartalmazhatnak. Ezáltal egyrészt elérhetjük azt, hogy különböző analgetikus hatásmechanizmusok (a tramadol centrális hatása és a nem szteroid antiflogisztikumok perifériás és centrális analgetikus és gyulladáscsökkentő hatása) a közepesen erős-erős migrénrohamok kezelésében felhasználhatók legyenek, ami a migrén terápiarezisztens formáinál jelentős lehet. Másrészről a tramadol, illetve a hozzáadott analgetikus hatású kombinációs partner együttes dózisa az azonos vagy javított fájdalomcsillapító hatás eléréséhez lecsökkenthető, és a nem kívánt mellékhatások (például gasztrointesztinális panaszok NSAID-nél) a kombinációs partnerek megfelelő összetételével mérsékelhetők vagy eliminálhatók.
A bemutatott kombinációk különösen alkalmasak közepesen erős-erős migrénfájdalmak vagy migrénszerű fejfájások kezelésére.
Ezen túlmenően ezek a kombinációk alkalmasak az alábbiak kezelésére:
- közepesen erős-erős, akut és krónikus fájdalmak, amelyek émelygéssel és/vagy hányással járnak együtt (például kemoterápiafüggő hányás),
- közepesen erős-erős, akut és krónikus fájdalmak egyidejűleg fennálló gyomorkiürülési zavaroknál (például operáció után vagy diabetikus gasztroparézisben) és
- tramadolterápia alatti émelygésnél vagy hányásnál.
A migrén kezelésére szolgáló igényelt kombinációk hatékonyságát a tramadol- és a metoclopramidkombináció példáján a klinikai kísérletek alapján közelebbről megvilágítjuk.
Nyolc közepesen erős-erős migrénes fejfájásban szenvedő beteget, akiket gyenge hatású analgetikumokkal (például szalicilsav, ibuprofen vagy paracetamol) többé már nem lehetett kielégítően kezelni, vontunk be a kísérletbe, és megfigyelésnek vetettünk alá.
A migrénes fejfájásnak a kezelés kezdete előtt fennálló erősségét és a kifejezett kísérő szindrómákat regisztráltuk, és a hatás kiértékelését a további kezelés időtartama alatt a betegek által végeztük.
A fájdalom intenzitását a gyógyszerek bevétele előtt és után egy 100 mm hosszú VAS-skálán a 0., 0,5., 1., 2., 4., 6. és 12. órában mértük. A migrén kísérő tüneteinek meglétét és ezek változásait a gyógyszerek bevétele után egy többlépcsős verbális Rating-skálán rögzítettük. A hatásra és az elviselhetőségre vonatkozóan a beteg továbbá egy globális véleményt adhatott le.
A nyolc kezelt beteg közül 7 nő és egy férfi volt. A betegek átlagos életkora 44,7 év (35-63 év). A testmagasságuk és testtömegük átlag 169,3 cm (159-186 cm), illetve 70,4 kg (55-103 kg) volt.
Minden beteg eleget tett az IHS operációs diagnosztikai kritériumainak a migrén diagnózisához, és már legalább 5 olyan migrénesete volt, amely 4-72 óráig tartott. A fejfájás szigorúan egy oldalra lokalizálódott, a fejfájás intenzitása a testi aktivitás alatt felerősödött.
Minden beteg a migrénes fejfájás alatt egyidejűleg émelygéstől és zajérzékenységtől, a betegek 28%-a
HU 225 656 Β1 ráadásul hányástól és 43%-a fényérzékenységtől is szenvedett. A migrén átlagban 15,3 éves kortól (2-38 év) kezdődött; a rohamok átlagos gyakorisága 4,1 nap volt havonként (2-8 nap/hó).
A vizsgálatok időtartama alatt a betegek 11 akut migrénrohamot szenvedtek el, amelyeket tramadol és metoclopramid szabad kombinációjával kezeltünk.
Minden beteg a gyógyszert orálisan, az egyes dózisok egyidejű bevételével kapta: 100 mg tramadol (2 tramadolkapszula, egyenként 50 mg tramadol.HCI) és 10 mg metoclopramidoldat (30 csepp metoclopramid Temmler 5 mg oldat).
A fent leírt kezelés előtt a betegek migrénes fájdalmai mint erős-nagyon erős fájdalmak lettek megadva. A kiindulási fájdalom átlaga a VAS-skálán 75±7 mm-nek (62-83 mm) adódott.
Két beteget, akiket összesen két migrénrohammal kezeltünk, és a kezelés alatt semmilyen javulást nem tapasztaltak, mint nem reagálókat deklaráltunk és az analízisből kizártunk.
A maradó 6 beteget kezeltük, akik 7 migrénrohamon estek át. A fejfájás kvantifikálásához ebben a vizs5 gálatban egy 100 mm-es VAS-skálát alkalmaztunk, amilyent szokásosan más fájdalmak vizsgálatánál is használnak.
A fejfájásokat ezzel durván az alábbi felosztás alapján értékeltük ki:
0 mm (nincs fejfájás, 0),
1-30 mm (enyhe fejfájás, 1),
31-60 mm (közepesen erős fejfájás, 2),
61-100 mm (erős-nagyon erős fejfájás, 3).
A migrénvizsgálatokban a hatás kritériumaként ál15 tálában legtöbben a betegek százalékarányát tekintik, akiknél egy meghatározott időtartamon belül (legtöbbször 2 vagy 4 óra múlva) a fejfájás intenzitása a 3-as vagy 2-es értékről 1-re vagy 0-ra csökken.
1. táblázat
Tramadol-metoclopramid kezelés hatása: a fejfájás-intenzitás eltérése a kiindulásihoz képest VAS mm-ben (a zárójelben megadott értékek a fájdalom intenzitásának százalékos változását mutatják)
| Beteg | Oóra | 0,5 óra | 1 óra | 2( | ira | 4 óra | 6 óra | 12 óra | |||||
| mm | mm | % | mm | % | mm | % | mm | % | mm | % | mm | % | |
| 1 | 62 | -2 | (-3,2) | -14 | (-22,6) | -24 | (-38,7) | -27 | (-43,6) | -28 | (-45,2) | -62 | (-100) |
| 2 | 83 | -19 | (-22,9) | -42 | (-50,6) | -60 | (-72,3) | -61 | (-73,5) | -45 | (-54,2) | -43 | (-51,8) |
| 3 | 81 | 2 | (2.5) | -9 | (-11,1) | -21 | (-25,9) | -37 | (-45,7) | -81 | (-100) | -61 | (-100) |
| 4 | 70 | -37 | (-52,9) | -37 | (-52,9) | -38 | (-54,3) | -30 | (-42,9) | -30 | (-42,9) | -29 | HU ,4) |
| 5 | 72 | -6 | (-8,3) | -32 | (-44,4) | -67 | (-93,1) | -70 | (-97,2) | -72 | (-100) | -72 | (-100) |
| 6 | 80 | -70 | (-87,5) | -65 | (-81,3) | -59 | (-73,8) | -45 | (-56,3) | -80 | (-100) | -80 | (-100) |
| 7 | 77 | 2 | (2,6) | 1 | (1.3) | * | * | -77 | (-100) | -77 | (-100) | -77 | (-100) |
| Átlag- érték | 75 | -18,57 | (-24,25) | -28,29 | (-37,36) | -38,43 | (-51,15) | -49,57 | (-65,58) | -59 | (—77,46) | -63,43 | (-84,75) |
| óracs | 7 | 26,66 | (34,04) | 22,58 | (28,27) | 24,81 | (31,97) | 19,88 | (25,94) | 23,86 | (28,32) | 20,19 | (26,22) |
* nem mértük
Másrészről a 2. táblázatban megadtuk a migrénellenes szer eredményessége, illetve hatásossága kiértékelésének fent említett konvenciójához igazodva a kezelés eredményességét azon betegek százalékában, akiknél 45 a fejfájás súlyosságának foka 3 vagy 2-ről 1 vagy 0 fokra javult (beszámítva a nem válaszolókat).
2. táblázat
A fejfájás intenzitásának javulása (3 vagy 2-ről 1 vagy qq 0-ra) az idő függvényében 100 mg tramadolkapszula és 10 mg metoclopramidoldat orális beadása után
| Idő (óra) | Betegek száma (n=8) | Javulás foka 3—2—>1—0 (betegek %-ában) |
| 0,5 | 2 | 25 |
| 1 | 5 | 62 |
| 1 | 6 | 75 |
| Idő (óra) | Betegek száma (n=8) | Javulás foka 3-2->1-0 (betegek %-ában) |
| 4 | 6 | 75 |
| 6 | 6 | 75 |
| 12 | 6 | 75 |
A fejfájás átlagosan a tramadol és metoclopramid szabad kombinációjának bevétele után a reagálók csoportjában 30 percen belül 24,3%-kal és 2 óra elteltével 51,1%-kal javult a kiindulási fájdalomhoz képest. 4 és 6 óra múlva a fájdalomintenzitás csökkenése átlagosan 65,6%, illetve 77,5% volt (lásd 1. táblázat).
A kezelt betegek összcsoportjára (beleértve a nem reagálókat is) a hatékonyság (az erős vagy középerős fejfájás mérséklődése enyhére vagy fájdalommentesre) 30 perc elteltével 25%-osnak és 2 óra múlva 75%-osnak adódott (lásd 2. táblázat).
HU 225 656 Β1
Összefoglalva a fentieket a megadott adatokból arra következtethetünk, hogy a tramadol és metoclopramid kombinációja adagolt dózisokban egy ígéretes alternatívája lehet az eddig rendelkezésre álló migrénellenes szereknek, amelyeket a közepesen erős-erős, akut migrénes fejfájásoknál terápiásán alkalmaztak.
Ezeket a kombinációkat tabletták, pezsgőtabletták, kapszulák, granulátumok, porok, retard tabletták, retard kapszulák (egyes vagy többszörös egységcsomagok), ampullák intravénás és intramuszkuláris injekciókhoz, és infúziós oldatok, szuszpenziók, végbélkúpok vagy más alkalmas gyógyszerformák formájában adagolhatjuk.
A retard gyógyszerformák a hatóanyagokat teljesen vagy részben retardált formában a kezdeti dózisadaggal vagy anélkül tartalmazhatják.
A hatóanyagokat együttesen vagy egymástól részben vagy teljesen elválasztva szerelhetjük ki, úgyhogy egy megosztott vagy időben is lépcsőzetes adagolás válik lehetségessé.
Ha ilyen teljesen szétválasztott kiszerelésről van szó, akkor ezek egymással összehangolva és a mindenkori hatóanyagokat dózisegységekben tartalmazzák ugyanazon mennyiségben és megfelelő tömegarányban, amelyben azok a kombinált keverékben előfordulhatnak.
Ezekben a gyógyszerészeti összetételekben a hatóanyagokat gyógyászatilag felhasználható sóik formájában is alkalmazhatjuk.
Előnyösek azok az orálisan beadható gyógyszerészeti összetételek, amelyek a bemutatott kombinációkat tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények előállításához, melyek ezeket a kombinációkat tartalmazzák, a hatóanyagokat megadott mennyiségben fiziológiailag elviselhető hordozókkal és/vagy hígítószerekkel és/vagy segédanyagokkal a kívánt módon formulázzuk.
A hordozó- és segédanyagokra példaként megemlítjük a zselatint, természetes cukrot, mint például nyers cukor vagy tejcukor, lecitint, pektint, keményítőt (például kukoricakeményítő vagy amilóz), ciklodextrint és ciklodextrinszármazékokat, dextránt, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-acetát)-ot, gumiaráblkumot, alginsavat, tilózt, talkumot, likopódiumot, kovasavat, kalcium-hidrogén-foszfátot, cellulózt, cellulózszármazékokat, mint például metil-oxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, 12-22 szénatomos zsírsavakat, emulgeátorokat, olajokat és zsírokat, különösen a telített zsírsavból származó növényi glicerin-észtereket és poliglicerin-észtereket, egy- vagy többértékű alkoholokat és poliglikolokat, mint például polietilénglikol, az alifás, telített és telítetlen 2-22 szénatomos zsírsavak 1-20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy többértékű alkoholokkal, mint például glikolok, glicerin, dietilénglikol, propilénglikol 1,2, szorbit vagy mannit, képzett észtereit.
Segédanyagokként szóba jöhetnek azok az anyagok is, amelyek a szétesésre hatnak (úgynevezett szóróanyagok), hálósított poli(vinil-pirrolidon), nátrlum-karboxi-metil-keményítő, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz. Hasonlóképpen alkalmazhatunk ismert töltőanyagokat is. Ilyenek például az akrilsav és/vagy metakrilsav és/vagy észtereinek polimerizátumai, valamint kopolimerizátumai, a zein, etil-cellulóz, etil-cellulóz-szukcinát és sellak.
Lágyítószerként a töltőanyagokhoz szóba jöhetnek a citromsav- és borkősav-észterek, glicerin és glicerin-észterek, és a különböző lánchosszúságú polietilénglikolok. Oldatok vagy szuszpenziók előállításához példaképpen vizet vagy fiziológiásán elviselhető szerves oldószereket, mint például alkoholok és zsíralkoholok, alkalmazhatunk.
A folyékony gyógyszerkészítményeknél szükség lehet konzerválóanyagok, mint például kálium-szorbát, metil-4-hidroxi-benzoát vagy propil-4-hidroxi-benzoát, antioxidánsok, mint például aszkorbinsav és ízjavítók, mint például borsmentaolaj hozzáadására.
A gyógyszerkészítmények előállításánál az ismert és szokásos oldószer-közvetítőket, illetve emulgeátorokat, így például a poli(vinil-pirrolidon)-t és poliszorbát 80-at alkalmazhatjuk.
A szóba jöhető hordozó- és segédanyagokra további példákat találhatunk dr. Η. P. Fiedler könyvében: „Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete.”
Azokban a gyógyszerkészítményekben, amelyek egy prokinetikus hatású antiemetikum és tramadol kombinációját tartalmazzák, a két hatóanyag arányának 1:4-1:10-nek kellene lennie. Ezek a gyógyszerkészítmények egyes dózisokként általában 5-80 mg antiemetikumot vagy egy sóját és 50-400 mg tramadolt vagy egy sóját tartalmazzák. Ekkor a napi dózisnak előnyösen 20-80 mg antiemetikumot és 200-400 mg tramadolt kell tartalmaznia.
A megadott napi dózisokat beadhatjuk a terápiás indikáció függvényében vagy az összmennyiség egyszeri adagban történő bevételével vagy naponta 2-4 dózisrészre elosztva. Általánosságban a napi 2-4-szeri bevétel az előnyös.
Az alábbi - de nem korlátozó jellegű - példákkal a találmányt közelebbről megvilágítjuk.
1. példa
Metoclopramidoldat előállítása
802,4 g tisztított vizet egy megfelelő edénybe töltünk, és keverés közben 4,7 g metoclopramid-hidroklorid.1 H2O-ot, 0,1 g aszkorbinsavat, 170,1 g szorbitot, 2,8 g kálium-szorbátot és egy oldatot, amelyet 18,9 g 96%-os (tf/tf) etanolból, 0,7 g metil-4-hidroxibenzoátból és 0,3 g propil-4-hidroxi-benzoátból készítettünk, adunk hozzá, és mindaddig kevertetjük, amíg az összes alkotórész feloldódik. Az oldatot egy alkalmas szűrőn átszűrjük.
| Recept | Tömegrész (%) |
| Metoclopramid.HCI.1 H2O | 0,47 |
| Aszkorbinsav | 0,01 |
| Szorbit | 17,01 |
HU 225 656 Β1
Táblázat (folytatás)
| Recept | Tömegrész (%) |
| Kálium-szorbát | 0,28 |
| Etanol 96% (tf/tf) | 1,89 |
| Metil-4-hidroxi-benzoát | 0,07 |
| Propil-4-hidroxi-benzoát | 0,03 |
| Tisztított víz | 80,24 |
Az oldat letöltése
A fenti módon kapott oldatot egy alkalmas töltőgéppel megfelelő cseppentőüvegcsékbe töltjük.
2. példa
Tramadololdat előállítása
484,2 g tisztított vizet egy alkalmas edénybe öntünk, és keverés közben 100,0 g tramadol-hidrokloridot, 1,5 g kálium-szorbátot, 161,8 g 96%-os (tf/tf) etanolt, 124,5 g propilénglikol 1,2-t, 200,0 g kristálycukrot, 1,0 g poliszorbát 80-at és 1,0 g borsmentaolajat adunk hozzá, és addig kevertetjük, amíg az összes alkotórész feloldódik. A kapott oldatot egy megfelelő szűrőn átszűrjük.
| Recept | Tömegrész (%) |
| Tramadol.HCI | 9,3 |
| Kálium-szorbát | 0,1 |
| Etanol 96% (tf/tf) | 15,1 |
| Propilénglikol 1,2 | 11,6 |
| Kristálycukor | 18,6 |
| Poliszorbát 80 | 0,1 |
| Borsmentaolaj | 0,1 |
| Tisztított víz | 45,1 |
Az oldat letöltése
A fenti módon kapott oldatot egy alkalmas töltőgéppel megfelelő cseppentőedényekbe töltjük.
3. példa
Tramadol-metoclopramid retard pelletek
A hatóanyag-tartalmú magok előállítása
1000 g megfelelő nagyságú (például átlag 0,5-0,6 mm átmérőjű) semleges pelletre kb. 2200 g 15%-os etil-cellulóz/sellakkal (6:4) kb. 96%-os (tf/tf) etanol-víz elegyben 4824 g tramadol-metoclopramid-hidroklorid.1 H2O-Aerosil® 200 keveréket drazsírozóüstben felviszünk. Az így kapott magokat ezt követően szárítjuk és átszitáljuk (0,8-1,4 mm).
Membrán felvitele
6,15 kg így előállított hatóanyag-tartalmú magra egy membránt viszünk fel, amelyben 470 g 15%-os etil-cellulóz/sellak (6:4) oldatot kb. 96%-os (tf/tf) etanol-víz elegyben felviszünk. Elválasztószerként 700 g {alkummal bepúderozzuk.
| Recept | Tömegrész (%) |
| T ramadol-hidroklorid | 57,8 |
| Metoclopramid.HCI.1 H2O | 11,6 |
| Semleges pirula | 14,4 |
| Etil-cellulóz | 3,5 |
| Sellak | 2,3 |
| Aerosil 200 | 0,3 |
| Talkum | 10,1 |
| Etanol-víz elegy kb. 96%-os (tf/tf) | q.s. |
Hatóanyag-felszabadulás
A tramadol-hidroklorid in vitro felszabadulását a 3. példa szerint előállított retard pelletekből az USP 23/NF 18 szerint egy Apparat 3-ban határoztuk meg. A felszabadítóközeg hőmérséklete 37 °C, a próbacsövek fordulatszáma 20 ford./perc, és a tesztoldat mennyisége minden esetben 175 ml volt.
A vizsgálatot 1,5 pH-jú tesztoldattal kezdtük, az első óra után a csöveket kicseréltük 4,5 pH-jú 175 ml tesztoldatba helyezett mintákkal, a 2. óra után egy 6,9 pH-jú tesztoldatba, a 4. óra után egy új, 6,9 pH-jú tesztoldatba, a 6. óra után egy 7,2 pH-jú tesztoldatba és a 8. óra után egy 7,5 pH-jú tesztoldatba helyezett mintákkal. A fent megadott időpontokhoz tartozó, az oldatközegben található, felszabadult hatóanyag-mennyiséget spektrálfotometriásan határoztuk meg. Tramadol-hidrokloridra az alábbi felszabadulási értékeket kaptuk:
| Idő órákban | Felszabadult mennyiség tömeg%-ban |
| 1 | 39 |
| 2 | 57 |
| 4 | 70 |
| 6 | 78 |
| 8 | 84 |
| 12 | 93 |
A retard pelletek in vitro felszabadulási görbéjét az
1. ábrán mutatjuk be.
4. példa
Tramadol-metoclopramid kapszulák
A kapszula töltőanyagának előállítása
323 g tramadol-hidrokloridot, 6,5 g metoclopramid-hidroklorid.1 H2O-ot, 597 g kalcium-hidrogén-foszfátot, 0,5 g Aerosil® 200-at és 1,0 g magnézium-sztearátot átszitálunk és egy alkalmas keverőben összekeverünk.
| Recept | Tömegrész (%) |
| T ramadol-hidroklorid | 32,3 |
| Metoclopramid.HCI.1 H2O | 6,5 |
HU 225 656 Β1
Táblázat (folytatás)
| Recept | Tömegrész (%) |
| Kalcium-hidrogén-foszfát | 59,7 |
| Aerosil® 200 | 0,5 |
| Magnézium-sztearát | 1,0 |
Kapszulák előállítása
A kapszula-töltőanyagot 155 mg töltőtömegben egy alkalmas kapszulatöltő gépen megfelelő nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltöttük.
5. példa
Tramadol+metoclopramid ivótabletta
Porkeverék előállítása
251 g tramadol-hidrokloridot, 25 g metoclopramid-hidroklorid.1 H2O-ot, 4 g Aerosil® 200-at, 50 g Aspartam®-ot, 100 g Crospovidont, 700 g mikrokristályos cellulózt, 819,5 g laktóz-monohidrátot, 37,5 g aromát (például eper), 10 g nátrium-dodecil-szulfátot és 3 g magnézium-sztearátot átszitálunk és egy alkalmas keverőben összekeverünk.
A tabletta előállítása
A porkeveréket egy megfelelő tablettázógép felhasználásával tablettákká préseljük (400 mg nominál).
| Recept | Tömegrész (%) |
| Metoclopramid.HCI.1 H2O | 0,47 |
| Aszkorbinsav | 0,01 |
| Recept | Tömegrész (%) |
| Szorbit | 17,01 |
| Kálium-szorbát | 0,28 |
| Etanol 96% (tf/tf) | 1,89 |
| Metil-4-hidroxi-benzoát | 0,07 |
| Propil-4-hidroxi-benzoát | 0,03 |
| Tisztított víz | 80,24 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerészeti kombinációk alkalmazása, amelyek legalább egy prokinetikus hatású antiemetikumból vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából és tramadolból, ennek enantiomerjéből vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából állnak, migrén vagy migrénszerű fejfájások kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti kombinációk antiemetikumként metoclopramidot, domperidont vagy 5-HT3antagonistát tartalmaznak.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti kombinációk 5-80 mg antiemetikumot vagy egy sóját és 50-400 mg tramadolt vagy egy sóját tartalmazzák.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti kombinációkat előnyösen orálisan beadható gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19807535A DE19807535A1 (de) | 1998-02-21 | 1998-02-21 | Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol |
| PCT/DE1999/000428 WO1999042095A1 (de) | 1998-02-21 | 1999-02-17 | Pharmazeutische kombinationen mit tramadol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100964A2 HUP0100964A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0100964A3 HUP0100964A3 (en) | 2003-09-29 |
| HU225656B1 true HU225656B1 (en) | 2007-05-29 |
Family
ID=7858642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100964A HU225656B1 (en) | 1998-02-21 | 1999-02-17 | Pharmaceutical combinations containing tramadol |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1056448B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002503689A (hu) |
| KR (1) | KR100567154B1 (hu) |
| CN (1) | CN1141937C (hu) |
| AR (1) | AR018102A1 (hu) |
| AT (1) | ATE257700T1 (hu) |
| AU (1) | AU748993B2 (hu) |
| BG (1) | BG64888B1 (hu) |
| BR (1) | BR9909211A (hu) |
| CZ (1) | CZ291941B6 (hu) |
| DE (2) | DE19807535A1 (hu) |
| DK (1) | DK1056448T3 (hu) |
| EA (1) | EA002166B1 (hu) |
| ES (1) | ES2212549T3 (hu) |
| HK (1) | HK1035143A1 (hu) |
| HU (1) | HU225656B1 (hu) |
| IL (1) | IL137505A (hu) |
| NO (1) | NO327860B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ506020A (hu) |
| PL (1) | PL204075B1 (hu) |
| PT (1) | PT1056448E (hu) |
| SK (1) | SK284937B6 (hu) |
| TR (1) | TR200002411T2 (hu) |
| TW (1) | TWI228040B (hu) |
| WO (1) | WO1999042095A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA991212B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000032558A1 (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-08 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic product and its use |
| DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
| US20030119916A1 (en) | 2000-03-01 | 2003-06-26 | David Fowler | Treatment of functional gastrointestinal disorders |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US7553858B2 (en) * | 2003-12-17 | 2009-06-30 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of flupirtine and tramadol |
| CA2665841C (en) | 2006-10-09 | 2016-04-05 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| WO2009089494A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| AU2009241847B2 (en) | 2008-04-28 | 2014-07-10 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
| BR112016023628A2 (pt) * | 2014-04-10 | 2018-05-15 | Charleston Laboratories Inc | composições farmacêuticas. |
| CA3055170A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| EP3554489A4 (en) * | 2016-12-15 | 2020-06-17 | Evoke Pharma, Inc. | TREATMENT OF MODERATE AND SERIOUS GASTROPARESIS |
| JP7195660B1 (ja) | 2021-09-09 | 2022-12-26 | 壽製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU528098B2 (en) * | 1978-11-16 | 1983-04-14 | Beecham Group Plc | Analgesic tablet |
| AU528310B2 (en) * | 1978-11-16 | 1983-04-21 | Beecham Group Plc | Composition of paracetamol and metoclopramide |
| CA2020018A1 (en) * | 1990-06-27 | 1991-12-28 | Don L. Simmons | Method and composition for treating the migraine complex |
| GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| FR2712809B1 (fr) * | 1993-11-26 | 1996-04-12 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle composition pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre stable contenant, à titre d'ingrédient actif, une association d'acide acétylsalicylique et de métoclopramide. |
| FR2720936B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1997-04-30 | Synthelabo | Poudres à base de métoclopramide et de paracétamol ou de dérivés d'acide acétylsalicylique. |
| GB9523566D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| FR2741532B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1998-08-21 | Bouchara Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antimigraineuse et leur mode de preparation |
| GB2313309B (en) * | 1996-05-24 | 2000-01-26 | Ninh Thuy On | Pharmaceutical compositions comprising a nonsteroidal anti-inflammatory drug and domperidone in the treatment of migraine |
-
1998
- 1998-02-21 DE DE19807535A patent/DE19807535A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-16 ZA ZA9901212A patent/ZA991212B/xx unknown
- 1999-02-17 EA EA200000862A patent/EA002166B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 SK SK1217-2000A patent/SK284937B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 CZ CZ20002939A patent/CZ291941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 WO PCT/DE1999/000428 patent/WO1999042095A1/de active IP Right Grant
- 1999-02-17 KR KR1020007009151A patent/KR100567154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 PT PT99916744T patent/PT1056448E/pt unknown
- 1999-02-17 CN CNB998031224A patent/CN1141937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-17 TR TR2000/02411T patent/TR200002411T2/xx unknown
- 1999-02-17 BR BR9909211-5A patent/BR9909211A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-17 AT AT99916744T patent/ATE257700T1/de active
- 1999-02-17 DE DE59908305T patent/DE59908305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 ES ES99916744T patent/ES2212549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 AU AU35148/99A patent/AU748993B2/en not_active Ceased
- 1999-02-17 EP EP99916744A patent/EP1056448B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 DK DK99916744T patent/DK1056448T3/da active
- 1999-02-17 PL PL342546A patent/PL204075B1/pl unknown
- 1999-02-17 NZ NZ506020A patent/NZ506020A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 IL IL13750599A patent/IL137505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 JP JP2000532112A patent/JP2002503689A/ja active Pending
- 1999-02-17 HU HU0100964A patent/HU225656B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 TW TW088102487A patent/TWI228040B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-23 AR ARP990100707A patent/AR018102A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-08-18 NO NO20004143A patent/NO327860B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-12 BG BG104758A patent/BG64888B1/bg unknown
-
2001
- 2001-08-17 HK HK01105795A patent/HK1035143A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6376550B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine | |
| HU225656B1 (en) | Pharmaceutical combinations containing tramadol | |
| EP1601349B1 (fr) | Utilisation de l'énantiomère (1S, 2R) du milnacipran pour la préparation d'un médicament | |
| US20130095180A1 (en) | Time-delayed sustained release pharmaceutical composition comprising dapoxetine for oral administration | |
| NO334233B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning omfattende milnacipran for behandling av irritabel tarmsyndrom | |
| KR20120058457A (ko) | 근육감소증의 예방 및 치료 | |
| JP2002524498A (ja) | 機能性及び／又は器質性痛み症候群の治療のための製薬組成物の調製のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用 | |
| JP2004508311A (ja) | 頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐用の医薬組成物 | |
| US4330558A (en) | Pharmaceutical composition and method for treating peripheral orthostatic hypotension | |
| KR20090120423A (ko) | 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물 | |
| PT996447E (pt) | Terapia combinada para moldular a resposta sexual humana | |
| ES2625142T3 (es) | Usos terapéuticos de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperacina | |
| KR102266696B1 (ko) | 주의력 및 인지 장애, 및 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매 치료용 신규 치료제 | |
| JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| CA2262267C (en) | Anti-migraine pharmaceutical compositions and process of using | |
| JP2024518804A (ja) | 間質性膀胱炎／膀胱痛症候群を処置する方法 | |
| KR20210113240A (ko) | 신경 변성 질환의 예방 또는 치료약 | |
| CN114080221B (zh) | 用于减轻疼痛的布洛芬与曲马多的组合 | |
| US20010056115A1 (en) | Novel therapeutic method | |
| CN115715191B (zh) | 排尿症状治疗剂 | |
| CN113260357B (zh) | 神经变性疾病的预防或治疗药 | |
| MXPA00007922A (en) | Pharmaceutical combinations containing tramadol | |
| KR20010099647A (ko) | 신규 조성물 | |
| AU2023222362A1 (en) | Pharmaceutical composition and medicament comprising l-tryptophan, l-5-hydroxytryptophan and a peripheral degradation inhibitor | |
| JP2023504876A (ja) | 薬物組成物、キット及びその応用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MEDA PHARMA GMBH & CO. KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG, DE; ASTA MEDICA HEALTH PRODUCTS GMBH & CO. KG, DE; VIATRIS GMBH & CO. KG, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |