EA002166B1

EA002166B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая трамадол - лекарственное средство для лечения мигрени

Info

Publication number: EA002166B1
Application number: EA200000862A
Authority: EA
Inventors: Хельмут Момбергер; Марк Рабер
Original assignee: Аста Медика Аг
Priority date: 1998-02-21
Filing date: 1999-02-17
Publication date: 2001-12-24
Also published as: PL342546A1; NO327860B1; SK12172000A3; SK284937B6; CZ291941B6; HU225656B1; HUP0100964A2; DE59908305D1; KR20010041110A; ZA991212B; NO20004143D0; AU748993B2; ATE257700T1; DK1056448T3; BG64888B1; PT1056448E; TWI228040B; WO1999042095A1; IL137505A; IL137505A0

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного соединения трамадол или его энантиомер или фармацевтически приемлемую соль и метоклопрамид, домперидон или другие противорвотные соединения прокинетического действия или их фармацевтически приемлемую соль, для лечения мигрени и головных болей типа мигрени, а также для лечения болевых симптомов, сопровождающихся тошнотой и/или рвотой (например, при химиотерапии) и/или затяжным опорожнением желудка (например, в послеоперационный период, при диабетическом гастропарезе).

Description

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного соединения трамадол или его энантиомер или фармацевтически приемлемую соль и метоклопрамид, домперидон или другие противорвотные соединения прокинетического действия или их фармацевтически приемлемую соль для лечения мигрени и головных болей типа мигрени, а также для лечения болевых симптомов, сопровождающихся тошнотой и/или рвотой (например, при химиотерапии) и/или затяжным опорожнением желудка (например, в послеоперационный период, при диабетическом гастропарезе).

Уровень техники

Мигрень - это заболевание с повторяющимися приступами головной боли, которые продолжаются в течение 4-72 ч. Приступы мигрени представляют собой преимущественно одностороннюю, вначале тупую, а затем пульсирующую головную боль от средней интенсивности до тяжелых форм. Типичными сопутствующими симптомами мигрени являются повышенная чувствительность к свету и шуму, бледность лица, тошнота и рвота, которые необязательно сопровождаются другими неврологическими очаговыми нарушениями в качестве предвестников заболевания.

Мигрень обыкновенная без предвестников заболевания отличается от мигрени классической с предвестниками заболевания, которая обычно начинается с характерной мерцательной скотомы. Сложная мигрень наступает в том случае, если нарушение зрения длится в течение дня или проявляются другие неврологические оптические симптомы, известные как специфические формы ретинальной (сетчаточной), базилярной, офтальмоплегической мигрени, афазия или гемиплегия.

Существуют различные представления относительно патогенеза мигрени. Предыдущие гемодинамические представления относительно первичных неврологических проявлений в виде местного внутричерепного (интракраниального) сужения кровеносных сосудов (вазоконстрикции) и последующей пульсирующей головной боли за счет внечерепного расширения кровеносных сосудов (экстракраниальной вазодилатации), вызывающих боль глазного или тройничного нерва, недостаточно объясняют процесс мигрени.

При приступах мигрени с симтомамипредвестниками местное мозговое кровообращение снижается в затылочной области, причем медленное изменение кортикальной олигемии с нарушением зоны питания отдельных артерий свидетельствует о том, что задействованы не только вазомоторный, но и электрофизиологический феномен, соответствующий так называемому расширяющемуся депрессивному синдрому (см. статью 8р1еппдк ЕЬН, Кесеп! абуапсек ίη Не ипбегк1апбшд о£ тщгаше (Успехи в исследовании мигрени), НеабасЬе 28: 655-658, (1988)).

Другие данные свидетельствуют о том, что сопутствующая головная боль развивается не только вследствие внечерепного расширения сосудов, но также за счет центрального понижения болевой волны, причем после болевого раздражения патогенными факторами в клетках спинного мозга и ствола мозга активируются так называемые быстро индуцируемые гены (ΙΕΟ'κ 1шшеб1а1е еаг1у депек) (см. статью Ζιιιιшетшапп М., №игоЫо1од1е бек 8с1ипегхкук1етк (Нейробиология болевых систем), ЫеигоГогит (1995), т. 1/95, стр.34-45).

Согласно другой теории, в которой рассматривается модель нейрогенного воспаления, причина заболевания объясняется как изменением кровообращения, так и повышенной болевой чувствительностью сосудов во время приступов мигрени. Согласно этой теории повышенная болевая чувствительность вызывается усиленной сенсибилизацией сенсорных околососудистых (периваскулярных) волокон системы тройничного нерва. Благодаря повышенной сенсибилизации пульсация сосуда, которая в нормальном состоянии не вызывает болевых ощущений, инициирует болевое раздражение и вызывает пульсирующую боль, характерную для мигрени. Неврологическое воспаление развивается благодаря патогенной стимуляции периваскулярного нервного волокна менингиального кровеносного сосуда. Из нервных окончаний, вероятно, одновременно и из болевых рецепторов, секретируются нейропептиды, такие как вещество Р, нейрокинин А и СОКР (пептид, кодируемый геном кальцитонина), которые могут вызывать нейрогенное раздражение. Показано, что при приступах мигрени содержание СОКР в венозной крови головного мозга увеличивается.

Благодаря секреции нейропептида активируется замкнутый цикл:

высвобождение пептида - расширение сосудов и повышение капиллярной проницаемости - повышенное возбуждение болевых рецепторов - увеличенное высвобождение пептида. Активное соединение суматриптан и алкалоиды спорыньи ингибируют высвобождение нейропептида и прерывают цикл, вызывающий боль (см. статью Ζ^тте^таηη М., Сйгошксйе 8сНтегхеп ипб Иге ИгкасЬеп (Хронические боли и причины их возникновения), ЭеШксНек Агх1еЫаП (1996), т.93, ЬеЙ 43, стр.А-2749-2752).

Другие данные свидетельствуют в пользу первичной нейрогенной гипоталамической дисфункции, причем главную роль играет вазоактивный серотонин, который во время приступов мигрени в меньшей степени секретируется из шовных ядер ствола мозга (см. статьи Еетгап Μ.Ό/ е! а1., 8ето1ошп теШЬойкт ш пидгаше (Ме таболизм серотонина при мигрени), №ито1оду, (1989), т.39, стр. 1239-1242; Ргатоб Я. и соавт., 5-НТ1-11ке гсссрЮг адошА апб ра1йорйу81о1оду οί т1дташе (Агонисты 5-НТ₁ -подобного рецептора и патофизиология мигрени), Ттепбз ίη Рйаттасо1од1са1 8аепсе5 (1989), т. 10, стр.200204).

Несмотря на множество гипотез и сложных моделей заболевания патогенетический механизм мигрени до настоящего времени остается не выясненным. Мигрень имеет многофакторное происхождение с генетическим предрасположением, внешним (таким как алкоголь) и внутренним (таким как гормоны) пусковым механизмом. Речь идет не о психосоматическом заболевании, хотя психические факторы могут вызвать приступы заболевания.

Для лечения мигрени известно множество препаратов, содержащих один или несколько активных соединений в фиксированной композиции.

Обычно для лечения легких приступов мигрени рекомендуются противорвотные средства, такие как метоклопрамид или домперидон, каждый в отдельности или в сочетании с неопиоидными аналгетиками, такими как ацетилсалициловая кислота, парацетамол, ибупрофен или напроксен. При приступах мигрени от средней интенсивности до тяжелых форм средством лечения служат противорвотные средства в сочетании с алкалоидами спорыньи, такими как эрготамин или дигидроэрготамин или также суматриптан.

К часто наблюдающимся побочным действиям эрготамина и дигидроэрготамина относятся тошнота, приступы рвоты, рвота, головные боли, мышечные боли и чувство холода (озноб), т. е. симптомы, при которых пациент, ошибочно предполагая продолжающиеся приступы мигрени, может повторно принимать такие препараты, что может привести к их передозировке. При частом применении могут возникать продолжительные головные боли, что способствует злоупотреблению эрготамином. Тяжелые формы побочного действия могут проявляться в виде нарушения кровообращения, коронарной недостаточности (КНК), артериальной непроходимости (АУК), в виде гипертонии и приступов стенокардии. Алкалоиды спорыньи нельзя назначать женщинам в период беременности и кормления грудью, а также детям в возрасте до 12 лет.

Суматриптан и его производные (алмотриптан, элетриптан, наратриптан, ризатриптан, золмитриптан) являются эффективными средствами против мигрени, превосходящими при пероральном применении такие препараты как эрготамин, ацетилсалициловая кислота или метоклопрамид. Суматриптан противопоказан детям, женщинам в период беременности и кормления грудью, пациентам в возрасте более 65 лет и пациентам с коронарной недостаточно стью. Нежелательные побочные действия включают ощущения сдавливания и прилива тепла, общей слабости, стеснения в груди, гипертонию, коронарную недостаточность (КНК), инфаркт миокарда, стенокардию.

Поскольку при мигрени опорожнение желудка подавлено или существенно заторможено, а желудок имеет второстепенное значение как место всасывания лекарственного средства из-за относительно небольшой поверхности всасывания и существенно более низкой васкуляризации по сравнению с тонким кишечником, при приступах мигрени это приводит к недостаточному или очень замедленному всасыванию аналгетика. Поэтому своевременное опорожнение желудка имеет существенное значение для ускорения лечебного действия болеутоляющего препарата.

С помощью средств прокинетического действия, таких как метоклопрамид и домперидон, можно ускорить опорожнение желудка и, следовательно, всасывание болеутоляющего средства.

Однако метоклопрамид и домперидон используются для лечения мигрени не только благодаря их прокинетическому действию, но благодаря их действию против таких симптомов как тошнота и рвота, которые часто являются сопутствующими симптомами мигрени.

Медикаментозная терапия мигрени имеет симптоматическую природу, она не излечивает болезнь. Не рекомендуется использовать смешанные препараты неопиоидных аналгетиков и смешанные препараты алкалоидов секуринеги, так как при длительном применении, прежде всего при ежедневном употреблении, они вызывают головную боль. Более того, возможным следствием длительного применения композиций, содержащих аналгетики, является отрицательное действие на печень и почки, так называемая аналгетическая нефропатия.

Опиоидные аналгетики в основном не пригодны для терапии мигрени, так как возможно возникновение злоупотребления и развитие зависимости.

Из патентной литературы прежде всего известны следующие композиции, предназначенные для лечения мигрени:

парацетамол и метоклопрамид (ЕР 011489, ЕР 011490, И8 5437874, ЕР 695546, ЕР 774253)

-ацетилсалициловая кислота или Ьлизинацетилсалицилат и метоклопрамид (ЕР 606031)

-аналгетик (такой как ацетилсалициловая кислота), противорвотное средство (такое как метоклопрамид) и антацидное средство (СА 2020018)

Вышеупомянутые композиции аналгетиков, описанные в патентной литературе, пригодны для лечения легких форм мигрени. Для лечения заболеваний от средней интенсивности до тяжелых форм показаны алкалоиды споры ньи в сочетании с противорвотным средством или суматриптаном.

Недостаток таких композиций состоит в том, что терапия алкалоидами спорыньи или суматриптаном может оказывать разнообразные побочные действия, в том числе тяжелое, на сердечно-сосудистую систему, которые проявляются в виде стенокардии, коронарной недостаточности (КНК), гипертонии, инфаркта миокарда.

В связи с этим в настоящее время существует потребность в эффективном болеутоляющем препарате, оказывающем положительное действие на приступы мигрени от средней интенсивности до тяжелых форм и обладающем незначительным побочным действием.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения прежде всего является разработка усовершенствованно го лекарственного средства для лечения приступов мигрени от средней интенсивности до тяжелых форм.

Изобретение относится к предмету, заявленному в формуле изобретения.

Трамадол, (1 К.8, 2К8)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, является аналгетиком, эффективным при лечении болей от средней интенсивности до тяжелых форм.

Трамадол принадлежит к группе слабодействующих опиоидов. По сравнению с другими опиоидами трамадол отличается меньшей степенью развития толерантности к аналгетическому действию, практическим отсутствием типичного для опиоидов побочного действия, а также очень слабой зависимостью.

Аналгетическое действие трамадола включает как опиоидную, так и неопиоидную компоненту, последняя состоит в высвобождении серотонина (5-НТ) и подавлении обратного включения серотонина и норадреналина в центральную нервную систему (ЦНС).

Существенный вклад в аналгетическое действие трамадола вносит неопиоидная компонента.

Вторичное включение норадреналина подавляется преимущественно (-)-энантиомером, а высвобождение серотонина, а также подавление обратного поглощения серотонина из синаптической щели контролируется (+)-энантиомером. Оба энантиомера оказывают аналгетическое действие на организм человека.

Лечение трамадолом может вызвать нежелательные побочные явления, такие как тошнота, рвота, потливость, пересыхание слизистой рта, головокружение и оцепенелость (помрачение сознания). Редко наблюдаются желудочнокишечные осложнения или разного рода побочные воздействия на психику.

Соединения прокинетического действия, главными представителями которых являются метоклопрамид и домперидон, повышают тонус нижних сфинктеров пищевода и облегчают опорожнение желудка и проходимость тонкой кишки.

Эти активные соединения одновременно назначаются в качестве противорвотных средств, т.е. для подавления тошноты, приступов тошноты и рвоты.

Метоклопрамид и домперидон показаны при гастропарезе, который наблюдается в постоперационный период или при некоторых распространенных заболеваниях (например, при сахарном диабете и др.). Их назначают также при функциональной диспепсии (раздраженный желудок), причиной которой предположительно является нарушение сократительной способности желудочно-кишечного тракта.

Наконец, их назначают при мигрени и других заболеваниях с болевыми симптомами, связанных с нарушением опорожнения желудка.

Неожиданно было показано, что введение трамадола в сочетании с противорвотными средствами прокинетического действия представляет собой усовершенствованное средство для лечения прежде всего приступов мигрени от средней интенсивности до тяжелых форм.

В основном, опиоиды не пригодны для лечения мигрени, так как обладают разнообразными побочными действиями и могут вызывать психическую и физическую зависимость.

Кроме того, опиоиды часто вызывают запоры, тем самым усиливая атонию желудка, связанную с мигренью, а также замедляя всасывание и проявление действия болеутоляющего средства.

Среди опиоидных аналгетиков исключением является трамадол, который не оказывает серьезного побочного действия, обычно наблюдаемого при использовании опиоидов.

Неожиданно было также установлено, что с помощью композиции по изобретению, содержащей трамадол и прежде всего метоклопрамид, можно эффективно купировать приступы мигрени и предотвращать проявление симптомов тошноты и рвоты.

Это тем более удивительно, что сам трамадол вызывает тошноту и рвоту и соответственно может усиливать эти симптомы, сопутствующие мигрени. По этой причине в прошлом трамадол в качестве монопрепарата считался не пригодным для лечения мигрени.

Таким образом, благодаря сочетанию с метоклопрамидом, трамадол, являющийся эффективным болеутоляющим средством при лечении болей от умеренной интенсивности до тяжелых форм, можно использовать также для лечения мигрени.

Поскольку метоклопрамид при мигрени обладает собственным аналгетическим действием, что подтверждено в экспериментах с использованием плацебо, следует ожидать, что при одновременном введении трамадол и ме002166 токлопрамид будут оказывать синергетическое аналгетическое действие.

Кроме того, в фиксированной композиции можно повысить совместимость трамадола, ускорить его всасывание в желудочно-кишечном тракте и препятствовать появлению сопутствующих мигрени тошноты и рвоты.

По своим фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам трамадол и метоклопрамид, и соответственно домперидон, также пригодны в качестве компонентов для получения фиксированных фармацевтичеких композиций. Продолжительность аналгетического действия трамадола составляет приблизительно 4-7 ч при периоде полувыведения из организма приблизительно 5-6 ч. Продолжительность прокинетического действия метоклопрамида и домперидона составляет приблизительно 1-2 ч, противорвотного действия приблизительно 3-5 ч, период полувыведения составляет 4-6 ч.

Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения композиции, кроме того, могут содержать нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как, например, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен или также парацетамол. В результате, с одной стороны, лечение приступов мигрени от средней интенсивности до тяжелых форм осуществляется по различным аналгезирующим механизмам (действие трамадола на центральную нервную систему, аналгезирующее действие нестероидных противоспалительных средств на периферическую и цетральную нервную систему, а также их противовоспалительное действие), что может иметь большое значение при лечении устойчивых к терапии форм мигреней. С другой стороны, аналогичное или улучшенное действие дополнительных компонентов композиции на болевые симптомы позволяет снизить общую дозу трамадола или, соответственно, дополнительных анальгезирующих компонентов, кроме того, подходящий состав композиций позволяет снизить или, соответственно, исключить нежелательное побочное действие Ν8ΑΙΌ, например, на желудочнокишечный тракт.

Указанные композиции прежде всего пригодны для лечения болей при мигрени от средней интенсивности до тяжелых форм или головных болей типа мигрени.

Кроме того, указанные композиции пригодны для лечения

- острых и хроничеких болей от умеренной интенсивности до тяжелых форм, которые сопровождаются тошнотой и/или рвотой (например, рвота при химиотерапии),

- острых и хронических болей от средней интенсивности до тяжелых форм, возникающих в результате расстройств при опорожнении желудка (например, в послеоперационный период или при диабетическом гастропорезе и т. п.) и

- тошноты или рвоты при лечении трамадолом.

Далее следует более подробно описать действие заявленных композиций на примере клинических испытаний по лечению мигреней композицией, содержащей трамадол и метоклопрамид.

Перечень фигур чертежей

На чертеже представлена кривая высвобождения ίη νίίτο активного компонента из гранул пролонгированного действия.

Сведения, подтверждающие возможность использования изобретения

Для лечения выбирают 8 больных с головными болями, обусловленными мигренями от средней интенсивности до тяжелых форм, при которых лечение слабыми анальгетиками является недостаточным (например, ацетилсалициловой кислотой, ибупрофеном или парацетамолом).

Перед лечением регистрируют интенсивность головных болей, вызванных мигренью, и проявление сопуствующих приступу симптомов, а также проводят оценку действия композиции в процессе дальнейшего лечения больных.

Интенсивность боли до и после приема лекарственного средства измеряют по шкале УА8 длиной 100 мм через следующие промежутки времени: 0,30 мин, 1, 2, 4, 6 и 12 ч. Проявление болей, сопровождающих приступ мигрени, и их изменение после приема лекарственного средства документируют по шкале с определенным числом баллов на основе устного опроса больных. Далее больной может высказать общее мнение о действии и переносимости лекарственного средства.

Из 8 больных, подвергавшихся лечению, 7 являлось женщинами и 1 мужчиной. Средний возраст больных составляет 44,7 года (35-63 года).

Средний рост и средний вес составляют 169,3 см (159-186 см) и 70,4 кг (56-103 кг) соответственно.

Все больные соответствуют общепринятым диагностическим критериям ΙΗ8 (интегральной госпитальной поддержки) для диагноза мигрени и все они уже перенесли, по крайней мере, 5 приступов мигрени продолжительностью 4-72 ч. Локализация головной боли является строго односторонней, интенсивность головных болей усиливается в результате физических движений.

Все больные во время приступа головной боли одновременно испытывают тошноту и чувствительность к шуму, а у 28% больных, кроме того, наблюдается рвота и у 43% - чувствительность к свету. Все больные страдают от приступов мигрени в среднем с 15,3 года (2-38 лет), средняя частота приступов составляет от 4,1 дней в месяц (2-8 дней в месяц).

В период исследования больных они перенесли 11 острых приступов мигрени, которые лечили с помощью композиций, содержащих трамадол и метоклопрамид, произвольного состава.

Все больные принимают лекарственное средство одновременно в виде однократной оральной дозы, содержащей 100 мг трамадола (2 капсулы Λ\νθ. содержащие трамадол: по 50 мг трамадол-НС1) и раствора 10 мг метоклопрамида (30 капель раствора Теммлера, содержащего 5 мг метоклопрамида).

Перед лечением интенсивность болей, вызванных мигренью, регистрируют от тяжелой до чрезвычайно тяжелой формы. В среднем интенсивность болей по шкале УЛ8 составляет 75 ±5 мм (62-83 мм).

В данном случае двое больных, которые в процессе лечения испытали два приступа мигрени и не чувствовали облегчения, зарегистрированы как нечувствительные к лечению и были исключены из эксперимента.

У остальных 6 больных лечили 7 приступов мигрени. В этом эксперименте для количе ственной оценки головной боли используют шкалу УЛ8 длиной 100 мм, которая является общепринятой при других исследованиях приступов боли.

При этом интенсивность головной боли оценивают с использованием следующей классификации (несколько степеней интенсивности):

мм (отсутствие головной боли, 0 баллов) 1-30 мм (слабая головная боль, 1 балл) 31-60 мм (головная боль средней интенсивности, 2 балла)

61-100 мм (головная боль от тяжелой формы до чрезвычайно тяжелой формы, 3 балла).

Критерием успеха при исследовании мигрени обычно считается наибольший процент больных, у которых в пределах определенного времени (в большинстве случаев через 2 или 4 ч) наблюдается снижение интенсивности головной боли, а именно от 3 или 2 баллов до 1 или 0 баллов.

Таблица 1. Результаты опроса больных, получивших лечение композицией, содержащей трамадол и метоклопрамид. Разность значений интенсивности головной боли в мм по шкале УЛ8 (значения в скобках отражают процентные изменения интенсивности болей) от исходного уровня

Больной	0ч	0,5ч	1 ч	2ч	4ч	6ч	12ч
	мм	мм	%	мм	%	мм	%	мм	%	мм	%	мм	%
1	62	-2	(-3,2)	-14	(-22,6)	-24	(-38,7)	-27	(-43,6)	-28	(-45,2)	-62	(-100)
2	83	-19	(-22,9)	-42	(-50,6)	-60	(-72,3)	-61	(-73,5)	-45	(-54,2)	-43	(-51,8)
3	81	2	(2,5)	-9	(-11,1)	-21	(-25,9)	-37	(-45,7)	-81	(-100)	-81	(-100)
4	70	-37	(-52,9)	-37	(-52,9)	-38	(-54,3)	-30	(-42,9)	-30	(-42,9)	-29	(-41,4)
5	72	-6	(-8,3)	-32	(-44,4)	-67	(-93,1)	-70	(-97,2)	-72	(-100)	-72	(-100)
6	80	-70	(-87,5)	-65	(-81,3)	-59	(-73,8)	-45	(-56,3)	-80	(-100)	-80	(-100)
7	77	2	(2,6)	1	(1,3)	*	*	-77	(-100)	-77	(-100)	-77	(-100)
Средняя величина	75	-18,57	(-24,25)	-28,29	(-37,36)	-38,43	(-51,15)	-49,57	(-65,58)	-59	(-77,46)	-63,43	(-84,75)
Стандарт. отклонение	7	26,66	(34,04)	22,58	(28,27)	24,81	(31,97)	19,88	(25,94)	23,86	(28,32)	20,19	(26,22)

*величина отсутствует

Кроме того, наряду с вышеуказанными общепринятыми характеристиками успешного действия или активности средств против мигрени ниже приведены данные (табл. 2) по оценке успешного лечения в виде процентного количества больных, у которых наблюдается ослабление головной боли от 3 или 2 баллов до 1 или 0 баллов (включая не чувствительных к данному лечению больных).

Таблица 2. Снижение интенсивности головной боли от 3 или 2 баллов до 1 или 0 баллов в зависимости от времени после орального приема капсулы, содержащей 10 мг трамадола, и раствора, содержащего 10 мг метоклопрамида.

Время	Количество больных (п=8)	Снижение интенсивности от 3-2 баллов до 1-0 баллов (количество больных в %)
0,5ч	2	25
1 ч	5	62
2ч	6	75
4 ч	6	75
6ч	6	75
12ч	6	75

В среднем после приема комбинации трамадола и метоклопрамида произвольного состава в группе исследованных (чувствительных к лечению) больных наблюдается снижение интенсивности головной боли по отношению к исходной уже через 30 мин у 24,3% больных и через 2 ч - у 51,1% больных. Через 4 и 6 ч наблюдается снижение интенсивности боли в среднем у 65,6% и 77,5% больных, соответственно (см. табл. 1).

В расчете на всю группу исследованных больных, подвергавшихся лечению (включая не чувствительных к лечению больных), наблюдается ослабление боли (от сильной или средней интенсивности до слабой боли или ее отсутствия) у 25% больных через 30 мин и у 75% больных - через 2 ч (см. табл. 2).

Суммируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что введенная доза комбинации трамадола и метоклопрамида может быть перспективным альтернативным средством по отношению к до сих пор известным лекарственным средствам против мигрени, которые используются для лечения головных болей, вызванных мигренями от средней интенсивности до тяжелой острой формы.

Эти комбинации могут быть введены в форме таблеток, шипучих (растворимых) таблеток, капсул, гранул, порошков, таблеток пролонгированного действия, капсул пролонгированного действия (составы вводимые в виде одной или нескольких лекарственных форм); а также могут быть использованы в виде ампул для внутривенных и внутримышечных инъекций и в форме растворов для вливания, суспензий, суппозиториев и других подходящих лекарственных форм.

Средства пролонгированного действия могут содержать активные компоненты в полностью пролонгированной или частично пролонгированной форме с высвобождением или без высвобождения части активного компонента в виде начальной дозы.

Активные компоненты могут быть включены в композиции в смешанной форме или в виде частично или полностью разделенных друг от друга форм, чтобы обеспечивать раздельное введение или последовательное введение лекарственного средства в течение данного промежутка времени.

В случае полностью разделенных форм (составов) такие активные компоненты находятся в композиции в разделенной друг от друга форме в единой дозе и содержатся в таком количестве и соответственном массовом соотношении, в котором они могут содержаться в общей смеси.

В таких фармацевтических смешанных композициях активные соединения могут также находиться в виде их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтение отдается фармацевтическим составам для орального применения, в которых содержатся указанные комбинации активных компонентов.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих такие комбинации, активные компоненты в указанном количестве соответствующим способом смешивают с физиологически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или вспомогательными веществами.

Примерами носителей и вспомогательных веществ являются желатин, натуральный сахар, такой как тростниковый сахар или лактоза, лецитин, пектин, крахмалы (например, кукурузный крахмал или амилоза), циклодекстрин и производные циклодекстрина, декстран, поливинилпирролидон, поливинилацетат, аравийская камедь, альгиновая кислота, тилоза, тальк, плаун, кремниевая кислота, гидрофосфат кальция, целлюлоза, производные целлюлозы, такие как метилоксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидро ксипропилметилцеллюлозы, жирные кислоты, содержащие от 12 до 22 атомов углерода, эмульгаторы, масла и жиры, прежде всего, эфиры и полиэфиры глицерина и насыщенных жирных кислот растительного происхождения, моно- и многоатомные спирты и полигликоли, такие как полиэтиленгликоль, эфир алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, содержащих от 2 до 22 атомов углерода, и моноатомных алифатических спиртов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, или многоатомных спиртов, таких как гликоли, глицерин, диэтиленгликоль, пропиленгликоль-1,2, сорбит и маннит.

В качестве других обсуждаемых вспомогательных веществ могут быть использованы также вещества, которые действуют как разделительные (изолирующие) вещества (так называемые диспергирующие (изолирующие) средства), такие как полимеры с сетчатой структурой: поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилкрахмал, натрий карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза. Можно также использовать известные вспомогательные вещества: сополимеры акриловой кислоты, и/или метакриловой кислоты, и/или их эфиры, зеин, этилцеллюлоза, этилцеллюлозасукцинат, шеллак.

В качестве вспомогательных веществпластификаторов могут быть использованы следующие вещества: эфиры лимонной и винной кислот, глицерин и эфиры глицерина, полиэтиленгликоли с различной длиной цепи.

Для получения растворов или суспензий можно использовать, например, воду или физиологически приемлемые органические растворители, такие как спирт и спирты жирного ряда.

При получении жидких препаратов можно использовать консерванты, такие как сорбат калия, метил-4-гидроксибензоат или пропил-4гидроксибензоат; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, и вкусовые добавки, такие как мятное масло.

При получении препаратов можно также использовать известные и общепринятые стабилизаторы растворов или эмульгаторы, такие как поливинилпирролидон и полисорбат 80.

Остальные примеры обсуждаемых носителей и вспомогательных материалов можно найти также в справочнике Н.Р. Нс41сг Ьех1коп 4ет НПГкЧоГГе ίϋτ Р11агта/1е, Кокшейк ии4 апдгепхепйе ОеЫе1е (Справочник по вспомогательным материалам для фармацевтики, косметики и смежных областей техники).

В фармацевтических композициях, содержащих комбинацию прокинетически активных противорвотных средств и трамадола, соотношение указанных компонентов должно составлять от 1:4 до 1:10. Такие фармацевтические композиции содержат в качестве однократной дозы в среднем 5-80 мг противорвотного сред13 ства или его соли и 50-400 мг трамадола или его соли. При этом суточная доза предпочтительно составляет 20-80 мг противорвотного средства и 200-400 мг трамадола.

Указанные суточные дозы могут быть использованы в зависимости от терапевтического показания либо путем однократного введения общего количества, либо путем введения от 2 до 4 доз в день. В основном предпочтительно введение от 2 до 4 доз в день.

Следующие примеры приведены для более подробного описания изобретения, но не ограничивают область изобретения.

Пример 1. Получение раствора метоклопрамида.

802,4 очищенной воды помещают в соответствующий сосуд и добавляют при перемешивании 4,7 г гидрохлорида метоклопрамида. Н₂О, 0,1 г аскорбиновой кислоты, 170,1 г сорбита, 2,8 г сорбата калия и предварительно приготовленный раствор, содержащий 18,9 г 96 об.%-ного раствора этанола, 0,7 г метил-4-гидроксибензоата и 0,3 г пропил-4-гидроксибензоата, затем смесь перемешивают до полного растворения всех компонентов. Раствор фильтруют на подходящем фильтре.

Состав	Массовая доля (%)
Гидрохлорид метоклопрамида. Н₂О	0,47
Аскорбиновая кислота	0,01
Сорбит	17,01
Сорбат калия	0,28
96 об.%-ный этанол	1,89
Метил-4-гидроксибензоат	0,07
Пропил-4-гидроксибензоат	0,03
Очищенная вода	80,24

Разливка раствора

Раствор разливают в подходящие капельницы с помощью подходящей разливочной машины.

Пример 2. Получение раствора трамадола.

484,2 г очищенной воды помещают в соответствующий сосуд и добавляют при перемешивании 100,0 г гидрохлорида трамадола, 1,5 г сорбата калия, 161,8 г 96 об.%-ного раствора этанола, 124,5 г пропиленгликоля-1,2, 200,0 г кристаллического сахара, 1,0 г полисорбата 80 и 1,0 г мятного масла, затем смесь перемешивают до полного растворения всех компонентов. Раствор фильтруют на подходящем фильтре.

Состав	Массовая доля (%)
Гидрохлорид трамадола	9,3
Сорбат калия	0,1
96 об.%-ный этанол	15,1
Пропиленгликоль-1,2	11,6
Кристаллический сахар	18,6
Полисорбат 80	0,1
Мятное масло	0,1
Очищенная вода	45,1

Разливка раствора

Пример 3. Гранулы пролонгированного действия, содержащие трамадол и метоклопрамид.

Получение ядер, содержащих активный компонент

2200 г 15%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (6:4) в водном этаноле (приблизительно 96 об.%-ный раствор), содержащем 4824 г смеси гидрохлорид трамадола/гидрохлорид метоклопрамида. Н₂О/Аэросил® 200, распыляют в дражировочном котле на 1000 г нейтральных гранул соответствующего размера (например с диаметром частиц от 0,5 до 0,6 мм). Затем полученные ядра высушивают и просеивают (0,8-1,4 мм).

Нанесение покрытия

На 6,15 кг полученных, как указано выше, ядер с активными компонентами наносят покрытие путем обработки 470 г 15%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (6:4) в водном этаноле (приблизительно 96 об.%-ный раствор). В качестве изолирующего средства используют 700 г талька.

Состав	Массовая доля (%)
Гидрохлорид трамадола	57,8
Гидрохлорид мегоклопрамида.Н₂О	11,6
Нейтральные гранулы	14,4
Этилцеллюлоза	3,5
Шеллак	2,3
Аэросил 200	0,3
Тальк	10,1
Водный раствор этанола(прибл9б об.%)	Необходимое количество

Высвобождение активного компонента

Высвобождение гидрохлорида трамадола ίη νίίτο из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 3, определяют в приборе 3 согласно инструкциям И8Р 23/ΝΕ 18. Температура среды высвобождения составляет 37°С, число ходов трубок с образцами - 20 ходов/мин, количество анализируемого раствора в период исследования -175 мл.

Исследование начинают с анализируемого раствора с рН 1,5, затем через 1 ч трубки с образцами помещают в 175 мл анализируемого раствора с рН 4,5, через 2 ч - в раствор с рН 6,9, через 4 ч - в новый раствор с рН 6,9, через 6 ч - в раствор с рН 7,2 и через 8 ч - в раствор с рН 7,5. В указанные промежутки времени в анализируемом растворе определяют количество высвободившегося активного соединения с использованием спектрофотометрического метода. Полученные усредненные данные высвобождения гидрохлорида трамадола приведены ниже.

Время, ч	Доля высвободившегося активного компонента, %
1	39
2	57
4	70
6	78
8	84
12	93

Кривая высвобождения ίη νΐΐΓΟ активного компонента из гранул пролонгированного действия представлена на чертеже.

Пример 4. Капсулы, содержащие трамадол и метоклопрамид.

Получение массы для заполнения капсул

323 г гидрохлорида трамадола, 6,5 г гидрохлорида метоклопрамида. Н₂О, 597 г гидрофосфата кальция, 0,5 г Аэросила® 200 и 1,0 г стеарата магния просеивают и смешивают в подходящем смесителе.

Состав	Массовая доля (%)
Гидрохлорид трамадола	32,3
Гидрохлорид метоклопрамида.Н₂О	6,5
Гидрофосфат кальция	59,7
Аэросил 200	0,5
Стеарат магния	1,0

Получение капсул

Твердые желатиновые капсулы подходящего размера заполняют полученной массой (заданная масса для одной капсулы составляет 155 мг) с помощью соответствующей дозировочной машины.

Пример 5. Таблетки, содержащие трамадол+метоклопрамид .

Получение порошкообразной смеси

251 г гидрохлорида трамадола, 25 г гидрохлорида метоклопрамида. Н₂О, 4 г Аэросила® 200, 50 г аспартама®, 100 г кросповидона, 700 г микрокристаллической целлюлозы, 819,5 г моногидрата лактозы, 37,5 г ароматической добавки (например, с запахом клубники), 10 г доде цилсульфата натрия и 3 г стеарата магния просеивают и смешивают в соответствующем смесителе.

Состав	Массовая доля, %
Гидрохлорид трамадола	12,55
Гидрохлорид метоклопрамида.Н₂О	1,25
Аэросил 200	0,20
Аспартам	2,50
Кросповидон	5,00
Микрокристаллическая целлюлоза	35,00
Лактоза	40,98
Ароматическая добавка	1,88
Додецилсульфат натрия	0,50
Стеарат магния	0,15

Получение таблеток

Порошкообразную смесь прессуют в таблетки (номинальный вес 400 мг) с использованием подходящей таблетировочной машины.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно противорвотное средство прокинетического действия или его фармацевтически приемлемые соли и трамадол, его энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли, в качестве лекарственного средства для лечения мигрени или головных болей типа мигрени.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит в качестве противорвотного средства метоклопрамид, домперидон или 5-НТ₃-антагонисты.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит 580 мг противорвотного средства или его соли и 50-400 мг трамадола или его соли.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию вводят предпочтительно пероральным способом.