HU213406B - Process for producing pharmaceutical compositions contg. florfenicol - Google Patents

Description

A találmány tárgyát hatóanyagként florfenikolt tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban nagy florfenikol-koncentrációjú injektálható készítmények képezik.

A florfenikol-D-(treo)-l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-propanol - ismert állatgyógyászati baktériumellenes szer. Nagytestű állatok kezelésekor némelykor kívánatos a nagy florfenikol-koncentrációjú készítmények alkalmazása. A nagy koncentrációban alkalmazott florfenikol állandó vérszintet tart, és hosszú időn át hatásos.

A florfenikol vízben rosszul, körülbelül 1,3 mg/ml mennyiségben oldódik, és a megfelelő gyógyhatás eléréséhez igényelt adag nagy térfogata miatt koncentrált vizes oldat alkalmazása gyakorlatilag nem lehetséges.

A florfenikol számos gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerben, például 1,2-propándiolban, glicerinben és benzil-alkoholban is rosszul oldódik. Általában jól oldódik poláros aprotikus oldószerekben, például N-metil-2-pirrolidonban vagy 2-pirrolidonban; ezek az oldószerek azonban intramuszkuláris alkalmazás esetén 30%-nál nagyobb koncentrációban az injektálás helyén irritációt és szövetkárosodást okozhatnak. Ez azonban a beadás helyétől és az alkalmazás módjától függ. Farizomba adott injekciók esetén gyakrabban tapasztalható irritáció, mint nyakizomba való beadás esetén, mivel az állat a nyakát sokkal élénkebben mozgatja, és ezáltal a környező szövetekben hamarabb eloszlik az injekció, és N-metil-2-pirrolidont 30% feletti koncentrációban tartalmazó injekciós készítmény beadása sem okoz helyi irritációt. Intravénás infúzióban alkalmazva pedig 65 tömeg% N-metil-2-pirrolidont tartalmazó készítmény is irritáció veszélye nélkül használható.

Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a következő új összetétel stabil készítményként alkalmazható:

florfenikol 10-50 tömeg%,

N-metil-2-pirrolidon 10-65 tömeg%, etanol vagy propilén-glikol 5-15 tömeg%, poli(etilén-glikol) 5-40 tömeg%.

Az új készítmények hosszú időn át állandó vérszintet állítanak be, és jó fizikai és kémiai stabilitást mutatnak.

Az ábra rövid ismertetése:

Az 1. ábrán intramuszkulárisan alkalmazott florfenikol egyetlen 20 mg/kg-os dózisának hatására létrejövő boíjú-szériumszintet mutatjuk be.

A florfenikol az állatgyógyászatban alkalmazható baktériumellenes szer [Merck Index, llth Edition, No. 4042], A hatóanyagot és előállítási eljárását a 4 235 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

A találmány tárgya olyan új készítmény előállítási eljárása, amely N-metil-2-pirrolidont, poli(etilén-glikol)-t és etanolt vagy propilén-glikolt tartalmazó rendszerben viszonylag nagy mennyiségű florfenikolt tartalmaz.

A találmány szerinti készítmények florfenikol-tartalma 10-50 tömeg%, előnyösen 20-40 tömeg% lehet.

A találmány szerinti készítményekhez alkalmazott pirrolidon oldószer az N-metil-2-pirrolidon.

A találmány szerinti készítmény N-metil-2-pirrolidon oldószer komponensének mennyisége a készítmény teljes tömegére számítva 10-65 tömeg% lehet.

A 30 tömeg% feletti mennyiségű N-metil-2-pirrolidon oldószert tartalmazó készítmények intramuszkuláris injektálással alkalmazva - a beadás helyétől függően - a szarvasmarháknál helyi irritációt és szövetkárosodást okozhatnak.

A találmány szerinti készítmény poli(etilén-glikol) komponensének átlagos molekulatömege 200-400. Előnyös a körülbelül 300 átlagos molekulatömegü poli(etilén-glikol), amelyet PEG 300 rövidítéssel is jelölünk.

A találmány szerinti készítmény PEG-tartalma előnyösen 5-45 tömeg%, előnyösen 30-40 tömeg%.

A találmány szerinti készítmény nagy szilárd florfenikol-tartalma az injektálás megkönnyítésére valamilyen viszkozitáscsökkentő szer alkalmazását teszi szükségessé.

Ilyen viszkozitáscsökkentő szerként alkalmazhatunk etanolt és propilén-glikolt. Előnyös a propilén-glikol. A viszkozitáscsökkentő szer mennyisége a készítmény tömegére számolva 5-15 tömeg%, előnyösen 10-15 tömeg%.

A találmány szerinti készítmény előállítását egyszerűen úgy végezzük, hogy az N-metil-2-pirrolidon oldószert és a viszkozitáscsökkentő szert összekeverjük a poli(etilén-glikol) komponens 80-90%-val. A florfenikolt feloldjuk az oldószerben, és a maradék poli(etilén-glikol)-lal beállítjuk a térfogatot. A kapott tiszta oldatot szűréssel sterilizáljuk.

A találmány szerinti készítmény a viszonylag nagy koncentrációban használt florfenikol alkalmazásakor elvárható előnyös tulajdonságokat mutatja. A készítmények kívánt viszkozitást jellemzői széles hőmérséklettartományban jó felszívhatóságot és könnyű feldolgozhatóságot, például a szürőmembrános sterilizáláskor jó áramlási sebességet mutatnak. A készítmények fizikailag és kémiailag stabilak, például a készítmények 2-30 °C-on való tárolása esetén legalább 2 évig stabilak, és jellemzőik nem változnak. A készítmények hosszú időn át a gyógyhatásnak megfelelő vérszintet és elfogadható szövettolerációt mutatnak.

A következő példákat a találmány részletesebb ismertetésére mutatjuk be. Amint az nyilvánvaló, a készítmények bármilyen gyakorlati módosítása is a találmány tárgyát képezi.

1. példa

Injektálható oldatot készítünk a következő komponensekből:

Komponens Tömeg/ml

Florfenikol 300 mg

N-metil-2-pirrolidon 250 mg

Propilén-glikol 15 0 mg

Poli(etilén-glikol)300 kiegészítés 1 ml-re

Az oldat előállítását a következőképpen végezzük: Az adott mennyiségű N-metil-2-pirrolidont, propilén2

HU 213 406 Β

-glikolt és a poli(etilén-glikol) körülbelül 90%-át jól összekeverjük, és a kapott elegyben feloldjuk a florfenikolt. A maradék PEG 300-al beállítjuk a megfelelő térfogatot, és a tiszta oldatot szűréssel sterilizáljuk.

A fenti készítmény egyetlen 20 mg/kg florfenikol dózisban való alkalmazásakor a kezelt szarvasmarhák a következő vérszintet mutatták:

Maximális koncentráció 3,86 pg/litcr

Koncentráció 12 óra múlva 1,94 pg/litcr

Koncentráció 24 óra múlva 1,03 pg/liter

2. példa

Injektálható oldatot készítünk a következő komponensekből:

Komponens Tömeg/ml

Florfenikol 300 mg

N-metil-2-pirrolidon 250 mg

Etanol 100 mg

Poli(etilén-glikol)300 kiegészítés 1 ml-re

Az oldat előállítását a következőképpen végezzük. Az adott mennyiségű N-metil-2-pirrolidont, etanolt és a poli(etilén-glikol) körülbelül 90%-át jól összekeveqük, és a kapott elegyben feloldjuk a florfenikolt. A maradék PEG 300-zal beállítjuk a megfelelő térfogatot, és a tiszta oldatot szűréssel sterilizáljuk. (Sűrűség: 1,143 g/ml.)

3. példa

Injektálható oldatot állítunk elő a következő komponensekből:

Komponens Tömeg/ml

Florfenikol 300 mg

N-metil-2-pirrolidon 350 mg

Propilén-glikol 150 mg

Poli(etilén-glikol)300 kiegészítés 1 ml-re

Az oldat előállítását az 1. példa szerinti eljárással végezzük. (Sűrűség: 1,161 g/ml.)

A fenti készítmény egyetlen 20 mg/kg florfenikol dózisban való alkalmazásakor a kezelt szarvasmarhák a következő vészintet mutatták:

Maximális koncentráció 5,80 pg/ml

Koncentráció 12 óra múlva 1,80 pg/ml

Koncentráció 24 óra múlva 0,60 pg/ml

4.példa

Injektálható oldatot készítünk a következő komponensekből:

Komponens Tömeg/ml

Florfenikol 300 mg

N-metil-2-pirrolidon 350 mg

Etanol 100 mg

Poli(etilén-glikol)300 kiegészítés 1 ml-re

Az oldat előállítását a 2. példa szerinti eljárással végezzük.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás nagy florfenikol-koncentrációjú, stabil, állatgyógyászati alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 10-50 tömeg% florfenikolt - D-(treo)-l-[4-(metil-szulfonil)fenil]-2-(diklé>r-acetamido)-3-fluor-propanolt - oldunk 10-65 tömeg% N-metil-2-pirrolidon és 5-15 tömeg% etanol vagy propilén-glikol és az elegyet a készítmény végső tömegére kiegészítő mennyiségű poli(etilén-glikol) 80-90%-ának elegyében, majd az oldatot poli(etilén-glikol)-lal 100 tömeg%-ra kiegészítjük, és injekciós vagy infúziós célra alkalmas gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a florfenikolt 200-400 dalton átlagos molekulatömegű poli(etilén-glikol)-t tartalmazó elegyben oldjuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a florfenikolt 300 dalton átlagos molekultömegű poli(etilén-glikol)-t tartalmazó elegyben oldjuk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a florfenikolt etanolt tartalmazó elegyben oldjuk.
5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a florfenikolt propilén-glikolt tartalmazó elegyben oldjuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300 mg florfenikolt 250 mg N-metil-2-pirrolidon, 150 mg propilén-glikol és 380-400 mg 300 dalton átlagos molekulatömegű poli(etilén-glikol) elegyében oldunk, majd az oldatot a poli(etilén-glikol)-lal 1 ml-re kiegészítjük.