DE69104724T2 - Florfenicol enthaltendes arzneimittel. - Google Patents
Florfenicol enthaltendes arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Florfenicol als Wirkstoff enthalten, und insbesondere injizierbare Zusammensetzungen mit einer hohen Konzentration an Florfenicol.
- Florfenicol [D-(threo)-1-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol] ist ein bekanntes antibakterielles Mittel und ist für veterinärmedizinische Zwecke nützlich. Bei der Behandlung eines großen Tieres ist manchmal erwünscht, eine Zusammensetzung mit einer hohen Konzentration an Florfenicol zu verabreichen. Die auf diese Weise verabreichte große Menge Florfenicol sollte dann vorzugsweise konstante Blutspiegel- Werte zeigen und über eine längere Zeit hinweg wirksam sein.
- Florfenicol besitzt geringe Löslichkeit in Wasser, etwa 1,3 mg/ml, und die Herstellung einer konzentrierten wäßrigen injizierbaren Lösung ist praktisch nicht durchführbar wegen des großen Volumens, das zur Verabreichung einer therapeutischen Dosis erforderlich ist.
- Florfenicol zeigt auch geringe Löslichkeit in vielen pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmitteln wie 1,2-Propandiol, Glycerin und Benzylalkohol.
- Florfenicol ist im allgemeinen in aprotischen polaren Lösungsmitteln löslich, wie etwa in N-Methyl-2-pyrrolidon oder 2-Pyrrolidon; es wurde gefunden, daß eine Konzentration dieser Lösungsmittel bei Werten von mehr als 30 % eine Reizung der Injektionsstelle und Gewebeschädigung bei der intramuskulären Verabreichung verursacht.
- Es wurde gefunden, daß stabile injizierbare Zusammensetzungen des Florfenicols bereitgestellt werden können mittels einer neuen Zusammensetzung, die
- 10 bis 50 Gew.-% Florfenicol;
- 10 bis 65 Gew.-% eines Pyrrolidon-Lösungsmittels;
- 5 bis 15 Gew.-% eines viskositätserniedrigenden Mittels, und
- 5 bis 40 Gew. -% Polyethylenglycol
- umfaßt.
- Die neuen Zusammensetzungen stellen konstante Blutspiegel-Werte über längere Zeit hinweg zur Verfügung und zeigen eine hervorragende physikalische und chemische Stabilität.
- Figur 1 erläutert die Serum-Florfenicol-Werte in Kälbern nach einer einzigen intramuskulären Dosis von 20 mg/kg.
- Florfenicol zeigt antibakterielle Wirksamkeit und ist in der Veterinärmedizin von Nutzen (Merck Index, 11. Aufl., Nr. 4042). US-A-4 235 892 beschreibt die Verbindung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung; auf dieses Patent wird hier ausdrücklich Bezug genommen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung hergestellt worden, die relativ hohe Konzentrationen von Florfenicol in einem einzigartigen organischen Lösungsmittelsystem aus einem Pyrrolidon-Lösungsmittel, wie 2-Pyrrolidon, N-Methyl- 2-pyrrolidon; Polyethylenglycol und einem viskositätserniedrigenden Mittel bereitstellt.
- Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können 10 bis 50 Gew.-% Florfenicol, vorzugsweise 20 bis 40 Gew.-%, enthalten.
- Zu den Pyrrolidon-Lösungsmitteln, die in der vorliegenden Erfindung genutzt werden können, zählen 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon. Das bevorzugte Lösungsmittel ist N-Methyl-2-pyrrolidon. Die Menge des Pyrrolidon-Lösungsmittels in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann 10 bis 65 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfassen. Zusammensetzungen, die mehr als 30 Gew.-% N-Methyl-2-pyrrolidon-Lösungsmittel enthalten, können eine Reizung der Injektionsstelle und Gewebeschädigung bei der intramuskulären Verabreichung an Nutzvieh verursachen.
- Die Polyethylenglycole, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen diejenigen mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 400. Das bevorzugte Polyethylenglycol hat ein mittleres Molekulargewicht von etwa 300 und wird auch als PEG 300 bezeichnet. Die Menge des in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandenen Polyethylenglycols beträgt 5 bis 45 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 40 Gew.-%.
- Infolge des hohen Feststoff-Gehalts an Florfenicol in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist ein viskositätserniedrigendes Mittel erforderlich, um ein Produkt bereitzustellen, das mittels einer Injektionsspritze verarbeitet werden kann. Zu Beispielen für viskositätserniedrigende Mittel, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, zählen Ethanol und Propylenglycol. Das bevorzugte viskositätserniedrigende Mittel ist Polypropylenglycol. Die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Menge des viskositätserniedrigenden Mittels beträgt 5 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 10 bis 15 Gew.-%.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden ohne weiteres durch Vermischen des Pyrrolidon-Lösungsmittels und des viskositätserniedrigenden Mittels mit annähernd 90 % der Polyethylenglycol-Komponente hergestellt. Das Florfenicol wird in der Lösung aufgelöst, und das Volumen wird mit dem verbleibenden Polyethylenglycol eingestellt. Die resultierende klare Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zeigen wünschenswerte Eigenschaften, die für die Verabreichung relativ hoher Konzentrationen von Florfenicol nützlich sind. Die Zusammensetzungen haben wünschenswerte Viskositäts-Kennwerte, die erlauben, daß sie gut mittels einer Injektionsspritze über einen Temperaturbereich verabreicht werden können und leicht verarbeitbar sind, etwa eine gute Fließgeschwindigkeit durch sterilisierende Filtermembranen aufweisen. Die Zusammensetzungen sind physikalisch und chemisch stabil; beispielsweise bleiben die Zusammensetzungen wenigstens zwei Jahre stabil und behalten ihre Spezifikation, wenn sie bei Temperaturen zwischen 2 ºC und 30 ºC aufbewahrt werden. Die Zusammensetzungen ergeben therapeutische Werte des Blutspiegels über einen längeren Zeitraum und zeigen auch eine annehmbare Gewebeverträglichkeit.
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung im einzelnen.
- Eine injizierbare Zusammensetzung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Gewicht/ml Florfenicol N-Methyl-2-pyrrolidon Propylenglycol Polyethylenglycol 300
- Die Lösung wird gemäß der folgenden Arbeitsweise hergestellt: N-Methyl-2-pyrrolidon, Propylenglycol und etwa 90 % der erforderlichen Menge Polyethylenglycol 300 werden gut vermischt, und dann wird Florfenicol in der Mischung aufgelöst. Das Volumen wird mit dem verbleibenden PEG 300 eingestellt, und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
- Die intramuskuläre Verabreichung an Nutzvieh in einer Einzeldosis von 20 mg/kg Florfenicol ergab die folgenden Werte des Serumspiegels:
- Maximale Konzentration 3,86 ug/ml
- Konzentration nach 12 Stunden 1,94 ug/ml
- Konzentration nach 24 Stunden 1,03 ug/ml
- Eine injizierbare Zusammensetzung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Gewicht/ml Florfenicol N-Methyl-2-pyrrolidon Ethanol Polyethylenglycol 300
- Die Lösung wird gemäß der folgenden Arbeitsweise hergestellt: N-Methyl-2-pyrrolidon, Ethanol und etwa 90 % der erforderlichen Menge Polyethylenglycol 300 werden gut vermischt, und dann wird Florfenicol in der Mischung aufgelöst. Das Volumen wird mit dem verbleibenden PEG 300 eingestellt, und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
- Eine injizierbare Zusammensetzung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Gewicht/ml Florfenicol N-Methyl-2-pyrrolidon Propylenglycol Polyethylenglycol 300
- Die Lösung wird gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
- Die intramuskuläre Verabreichung an Nutzvieh in einer Einzeldosis von 20 mg/kg Florfenicol ergab die folgenden Werte des Serumspiegels:
- Maximale Konzentration 5,80 ug/ml
- Konzentration nach 12 Stunden 1,80 ug/ml
- Konzentration nach 24 Stunden 0,60 ug/ml
- Eine injizierbare Zusammensetzung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Gewicht/ml Florfenicol N-Methyl-2-pyrrolidon Ethanol Polyethylenglycol 300
- Die Lösung wird gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Claims (7)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur veterinärmedizinischen
Verwendung, umfassend
10 bis 50 Gew.-% Florfenicol;
10 bis 65 Gew.-% eines Pyrrolidon-Lösungsmittels;
5 bis 15 Gew.-% eines viskositätserniedrigenden Mittels,
das aus der aus Ethanol und Propylenglycol bestehenden
Gruppe ausgewählt ist; und
5 bis 40 Gew.-% Polyethylenglycol.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das
Pyrrolidon-Lösungsmittel aus der aus 2-Pyrrolidon und
N-Methyl-2-pyrrolidon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das
Pyrrolidon-Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das
Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht zwischen
200 und 400 hat.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das
Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 300
hat.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das
viskositätserniedrigende Mittel Propylenglycol ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend
Gewicht/ml
Bestandteil
Florfenicol
N-Methyl-2-pyrrolidon
Propylenglycol
Polyethylenglycol 300.
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