JPH11130750A

JPH11130750A - 新規誘導体

Info

Publication number: JPH11130750A
Application number: JP23496298A
Authority: JP
Inventors: Kiyotaka Ito; 清隆伊藤; W Spears Glen; グレンＷスピアース; Toshio Yamanaka; 敏夫山中; Keiko Harada; 敬子原田; Yuka Noda; 由香野田; Masayuki Kato; 眞行加藤
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-08-18
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 1999-05-18
Also published as: AUPO863197A0

Abstract

(57)【要約】【解決手段】一般式：［式中、Ｒ¹はキノリル基、キナゾリニル基、イソキノ
リル基またはピリジル基、Ｒ²は、式： −Ｙ−Ｒ³ で
示される基（式中、Ｒ³はフェニル基、シクロ（低級）
アルキル基、インドリル基、低級アルキルインダゾリル
基または２，３−ジヒドロインドリル基、およびＹは結
合、低級アルキレン基、または低級アルケニレン基を意
味する）；または式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基
（式中、Ｒ⁴は低級アルキルインドリル基、低級アルコ
キシ基を有していてもよいフェニル基、またはフェニル
（低級）アルキル基を意味する）およびＡは低級アルキ
レンを意味する］およびその塩。【効果】本発明の化合物またはその塩は５−ヒドロキシ
トリプトアミン拮抗作用等のような薬理活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規誘導体およびそ
の塩に関する。特に５−ヒドロキシトリプトアミン（５
−ＨＴ）拮抗作用等の薬理活性を有する新規誘導体およ
びその塩に関する。

【０００２】該新規誘導体またはその塩はヒトおよび動
物の例えば、不安症、鬱病、強迫神経症、片頭痛、食欲
不振、アルツハイマ−病、睡眠障害、多食症、パニッ
ク発作などの中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、コカイン、
エタノ−ル、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどよう
な薬物乱用による禁断症状、精神分裂病、あるいは脊髄
の外傷に関連した障害そして／または、水頭症のような
頭部の疾患等の治療あるいは予防に対する５−ＨＴ拮抗
作用として有用である。

【０００３】

【従来の技術】５−ＨＴ_2Cリセプタ−拮抗活性を有する
誘導体は国際特許出願（国際公開番号ＷＯ９５／２１８
４４）ＷＯ９５／２９１７７に記述されている。

【０００４】

【発明の開示】本発明の新規誘導体は、次の一般式
（Ｉ）によって示すことができる。［式中、Ｒ¹はキノリル基、キナゾリニル基、イソキノ
リル基またはピリジル基、Ｒ²は、式： −Ｙ−Ｒ³ で
示される基（式中、Ｒ³はフェニル基、シクロ（低級）
アルキル基、インドリル基、低級アルキルインダゾリル
基または２，３−ジヒドロインドリル基、およびＹは結
合、低級アルキレン基、または低級アルケニレン基を意
味する）；または式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基
（式中、Ｒ⁴は低級アルキルインドリル基、低級アルコ
キシ基を有していてもよいフェニル基、またはフェニル
（低級）アルキル基を意味する）およびＡは低級アルキ
レンを意味する］

【０００５】本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、下記の製造法により製造することできる。製造法１

【０００６】製造法２

【０００７】製造法３

【０００８】製造法４

【０００９】製造法５

【００１０】製造法６（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、ＹおよびＡはそれぞれ上記と
同じであり、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれハロゲンを意味す
る）。

【００１１】さらに、上記製造法１〜６によって得られ
る目的化合物（Ｉ）は、後述の実施例に示すように、そ
の側鎖を、本発明の化合物の範囲内で変えることができ
る。

【００１２】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ
Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の好適な
塩は慣用の無毒性で医薬的に許容可能な塩であり、そし
てそれらには塩基との塩または酸付加塩、例えば無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモ
ニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機アミン塩（例え
ば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノ−ルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等）；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボ
ン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ
酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等）との塩等があり、そしてその好ましい例は酸付加
塩である。

【００１３】本明細書の上記および以下の記載におい
て、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例
および説明を以下に詳細に説明する。

【００１４】「低級」とは、他に指示しない限り、炭素
原子１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を意
味する。

【００１５】好適な「低級アルキル基」としては、１か
ら６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等が挙げられ、それらの中で好ましいものとして
は１から４個の炭素原子を有するものが挙げられ、特に
好ましくはメチルが挙げられる。

【００１６】好適な「低級アルキレン基」としては、１
から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
レン、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙
げられ、それらの中で好ましいものとしては１から４個
の炭素原子を有するものが挙げられ、特に好ましくはメ
チレンが挙げられる。

【００１７】好適な「低級アルケニレン基」としては、
２から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アル
ケニレン例えば、ビニレン、１−プロペニレン、１−ブ
テニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、１−ヘ
キセニレン等が挙げられ、それらの中で好ましいものと
しては２から４個の炭素原子を有するものが挙げられ、
特に好ましくはビニレンが挙げられる。

【００１８】好適な「シクロ（低級）アルキル基」とし
ては、３から６個の炭素原子を有するシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙
げられ、より好ましいのはシクロペンチルである。

【００１９】好適な「低級アルコキシ基を有していても
よいフェニル基」としては、フェニル、メトキシフェニ
ル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、イソプロ
ポキシフェニルが挙げられ、特に好ましくはメトキシフ
ェニルが挙げられる。好適な「ハロゲン」としてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

【００２０】Ｒ¹、Ｒ²、およびＡの好ましい実施態様は
以下のとおりである。Ｒ¹はキノリル基、キナゾリニル
基、イソキノリル基またはピリジル基、Ｒ²は式： −
Ｙ−Ｒ³（式中、Ｒ³はフェニル基、シクロ（低級）アル
キル基；好ましくはシクロペンチル、インドリル基、低
級アルキルインダゾリル基；好ましくはメチルインダゾ
リルまたは２，３−ジヒドロインドリル基、およびＹは
結合、低級アルキレン基；好ましくはメチレン、または
低級アルケニレン基；好ましくはビニレンである）また
は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基（式中、Ｒ⁴は低級
アルキルインドリル基；好ましくはメチルインドリル、
低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル基；好ま
しくはメトキシフェニル、またはフェニル（低級）アル
キル基；好ましくはフェニルメチルである）およびＡは
低級アルキレン基；好ましくはメチレン、である。

【００２１】本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１から
６を、以下に詳細に説明する。

【００２２】製造法１目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＩＩＩ）と反応させ、次いで化合
物（ＩＶ）またはその塩と反応させることにより得るこ
とができる。

【００２３】化合物（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（Ｉ
Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示し
たものを挙げることができる。

【００２４】反応は通常、水、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、酢酸エチル、ピリジン、トリエチル
アミン、ベンゼン等の反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。

【００２５】反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下、室温または加熱下で行われる。

【００２６】製造法２目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｖ）また
はその塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させて得
られる化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、化合物（Ｉ
Ｉ）またはその塩と反応させることにより得ることがで
きる。

【００２７】化合物（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖ
Ｉ）および（ＶＩＩ）の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものが挙げられる。この反応は
前述の製造法１と同様にして行うことができる。

【００２８】製造法３目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応さ
せることにより得ることができる。

【００２９】化合物（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＶＩ
ＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示
したものが挙げられる。この反応は前述の製造法１の第
１工程と同様にして行うことができる。

【００３０】製造法４目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＩＸ）またはその塩と反応させる
ことにより得ることができる。

【００３１】化合物（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（Ｉ
Ｘ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）について例示した
ものが挙げられる。この反応は、前述の製造法１の第１
工程と同様にして行うことができる。

【００３２】製造法５目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させるこ
とにより得ることができる。

【００３３】化合物（Ｉｃ）、（ＩＩ）、および（Ｘ）
の好適な塩としては化合物（Ｉ）について例示したもの
が挙げられる。この反応は、前述の製造法１の第１工程
と同様にして行うことができる。

【００３４】製造法６目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させる
ことにより得ることができる。

【００３５】化合物（Ｉｃ）、（ＩＩ）、および（Ｘ
Ｉ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）について例示した
ものが挙げられる。

【００３６】本反応において、化合物（ＸＩ）を遊離酸
の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮
合剤の存在下で行うことが好ましく、縮合剤の例として
は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ−エチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジ
イミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ−メチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−
（２−メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポ
リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリル
アジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級
アルキル｛例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプ
ロピル等｝；トリフェニルフホスフィン；２−エチル−
７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチ
ル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒ
ドロキシド・分子内塩；ベンゾトリアゾ−ル−１−イル
−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホシファート；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾ−ル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩
化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイ
ヤ−試薬；等を挙げることができる。

【００３７】この反応は通常、水、メタノ−ル、エタノ
−ル、プロパノ−ル、ジメチルエ−テル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、酢酸エチル、ピリジン、トリエチル
アミン、ベンゼン等のような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。

【００３８】この還元の反応温度は特に限定されない
が、通常は冷却下、室温、または加熱下で反応は行われ
る。

【００３９】本発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば抽
出、沈殿、分別、結晶、再結晶、クロマトグラフィ−等
の慣用の方法で単離、精製することができる。

【００４０】そのように得られた目的化合物（Ｉ）は慣
用の方法によりその塩に変えることができる。

【００４１】目的化合物（Ｉ）およびその塩は、溶媒和
［例えば包接化合物（例えば、水和物等）］を含む。

【００４２】本発明の目的化合物（Ｉ）は、５−ＨＴ拮
抗作用、特に５ＨＴ_2C拮抗作用のような薬理学的活性を
示し、従って、不安症、鬱病、強迫神経症、偏頭痛、食
欲不振、アルツハイマ−病、睡眠障害、多食症、パニッ
ク発作などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害、コカイン、エ
タノ−ル、ニコチン、ベンゾアゼピンのような薬物乱用
による禁断症状、精神分裂症、あるいは脊髄の外傷に関
連した障害そして／または、水頭症のような頭部の疾患
等の治療あるいは予防に対する５−ＨＴ拮抗作用として
有用である。

【００４３】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、
本発明の代表的化合物の薬理活性を以下に示す。

【００４４】（１）試験方法［³ Ｈ］−メスラ−ジン結合試験化合物の５−ＨＴ_2C結合部位に対する親和性を、ラ
ットの前部前頭葉皮質における［³Ｈ］−メスラ−ジン
との置換性を評価することにより決定することができ
る。この方法は、パゾス等によって、１９８４年に類似
の方法が行われている。

【００４５】膜懸濁液（５００μｌ）を［³Ｈ］−メス
ラ−ジン（１ｎＭ）と共に、塩化カルシウム４ｍＭとア
スコルビン酸０．１％溶液（ｐＨ７．４）を含むトリス
塩酸緩衡液で３７℃、３０分間培養した。非特定結合は
ミアンセリン（１μＭ）の存在下で測定される。３０ｎ
Ｍのスピロペロンが５−ＨＴ_2A部位の結合を防止するた
めに用いられる。試験化合物（１０^-5Ｍ）は１００μｌ
ずつ加えられる。総量は１０００μｌである。培養はブ
ランデルセルハ−ベスタ−を用いて急速な濾過により終
了し、放射能を検出器により測定した。

【００４６】（２）試験化合物（ａ）２，３−ジヒドロ−１−［３−［（イソキノリン
−１−イル）アミノメチル］フェニルカルバモイル］イ
ンド−ル（ｂ）Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）アミノ
メチル］フェニル］−Ｎ’−（１−メチルインド−ル−
５−イル）尿素（ｃ）Ｎ−［３−［（ピリジン−２−イル）アミノメチ
ル］フェニル］−Ｎ’−（１−メチルインド−ル−５−
イル）尿素（ｄ）Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）アミノ
メチル］フェニル］−フェニルアセトアミド

【００４７】（３）試験結果

【００４８】治療あるいは予防の投与目的で、本発明の
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、経口の、非経口から
の、および外用の投与に適した有機または無機の固体状
または液状賦形剤のような医薬上許容しうる担体と混合
して該化合物を有効成分として含有する慣用の医薬製剤
の形態で使用することができる。医薬製剤としては、錠
剤、糖衣錠、顆粒、カプセルのような固体状、あるいは
懸濁液、シロップ、エマルジョン、レモネ−ド等のよう
な液状ものが挙げられる。

【００４９】必要に応じて、上記製剤中には、補助剤、
安定化剤、湿潤剤、あるいは他の一般的に用いられる添
加剤、例えばラクト−ス、クエン酸、酒石酸、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コ−
ンスタ−チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花
生油、オリ−ブ油、カカオ脂およびエチレングリコ−ル
等を含有させてもよい。

【００５０】化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢およ
び状態、病気あるいは状態の種類、適用される化合物
（Ｉ）の種類により増減される。一般には、一日当たり
０．０１ｍｇから約５００ｍｇまたはそれ以上が患者に
投与される。病気の治療には、本発明の目的化合物
（Ｉ）は、平均一回投与量約０．０５ｍｇ、０．１ｍ
ｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５
０ｍｇ、１００ｍｇとして用いられる。

【００５１】以下、実施例に従って、本発明をさらに詳
細に説明する。

【００５２】実施例１３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］アニ
リンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとピリジンとの溶
液に４−ニトロフェニルクロロホルマートを５℃で加
え、混合物を５℃で３０分間、および室温で３０分間攪
拌する。反応混合物に２，３−ジヒドロインド−ルとト
リエチルアミンとを加える。混合物を２４時間室温で攪
拌し、混合物を氷水中に注ぎ、３０分後、生成した沈殿
を濾過によって集め、水で洗浄し、塩化メチレンで溶解
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で
精製し、２，３−ジヒドロ−１−［［３−［（イソキノ
リン−１−イル）アミノメチル］フェニル］カルバモイ
ル］インド−ルを得る。ｍ．ｐ．１７４−１７６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４６０，１６７５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．１４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．
８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．２４（４
Ｈ，ｍ），７．４０−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８
０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）

【００５３】実施例２５−アミノ−１−メチルインド−ル（４３８ｍｇ）、テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）、およびカルボニルジイ
ミダゾ−ル（０．５４ｇ）の混合物を室温で２時間攪拌
する。反応混合物に３−［（イソキノリン−１−イル）
アミノメチル］アニリン（０．５７ｇ）を加える。混合
物を一夜（〜１６時間）室温で攪拌する。溶媒を留去さ
せ、残渣を塩化メチレンと食塩水との間で分配する。得
られた懸濁液から、生成した沈殿を濾過によって集め、
４０℃、減圧下で乾燥し、Ｎ−［３−［（イソキノリン
−１−イル）アミノメチル］フェニル］−Ｎ’−（１−
メチルインド−ル−５−イル）尿素を得る。ｍ．ｐ．２２５−２２７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：１６３５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆，δ）：３．７４（３Ｈ，
ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８８−６．９７
（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），７．０７−７．７３（９Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），
８．３０−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，
ｓ）Ｍａｓｓ：４２２（Ｍ＋１）

【００５４】実施例３実施例２と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ−［３−［（ピリジン−２−イル）アミノメチル］フ
ェニル］−Ｎ’−（１−メチルインド−ル−５−イル）
尿素ｍ．ｐ．１８２−１８４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：１６３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆，δ）：３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．
３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．４３−６．５
２（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．３９（９Ｈ，ｍ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，
ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３７２（Ｍ＋１）

【００５５】実施例４３−［（キナゾリン−４−イル）アミノメチル］アニリ
ン（１２５ｍｇ）、４−ニトロフェニル−Ｎ−（１−メ
チルインド−ル−５−イル）カルバメ−ト、（１８７ｍ
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍ
ｌ）の溶液にトリエチルアミン（９８μｌ）を室温で加
える。混合物を２０時間攪拌し、混合物を水（４０ｍ
ｌ）中に注ぎ、生成した沈殿を濾過によって集め、水で
洗浄し、９５％エタノ−ルから再結晶し、Ｎ−［３−
［（キナゾリン−４−イル）アミノメチル］フェニル］
−Ｎ’−（１−メチルインドール−５−イル）尿素を得
る。ｍ．ｐ．２３８−４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０，１６９１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）３．７４（３Ｈ，ｓ）
４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．０９−７．４３（６Ｈ，ｍ），
７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７９（３Ｈ，
ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４
６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）８．７４（１
Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜５Ｈｚ）Ｍａｓｓ：４２３（Ｍ＋１）

【００５６】実施例５実施例４と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ−［３−［（キノリン−２−イル）アミノメチル］フ
ェニル］−Ｎ’−（１−メチルインドール−５−イル）
尿素ｍ．ｐ．１２４−１２８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３２９８，１６１４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．１−７．６７（１２Ｈ，ｍ），７．８
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，
ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：４２２（Ｍ＋１）

【００５７】実施例６３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］アニ
リン（５１ｍｇ）、イソシアン化フェニル（２４μｌ）
およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の溶液を室温で４
８時間攪拌する。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレンおよ
びメタノ−ルの混合溶液により溶出し、エタノ−ルから
再結晶し、Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）ア
ミノメチル］フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素を得る。ｍ．ｐ．２２１−２２２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：１６４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：４．２３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８８−６．９８（３Ｈ，ｍ）
７．１５−７．４４（１０Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
８．５４（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３６９（Ｍ＋１）

【００５８】実施例７実施例６と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチ
ル］フェニル］−Ｎ’−ベンジル尿素ｍ．ｐ．１９８−２００℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：１６２５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：４．２６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜６），６．８７
−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．７１−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．
４０−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜６Ｈ
ｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４
９（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３８３（Ｍ＋１）

【００５９】実施例８３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］アニ
リン（１００ｍｇ）、ピリジン（６５μｌ）および塩化
メチレン（２ｍｌ）の溶液に、フェニルアセチルクロリ
ド（５８μｌ）を５℃で加える。溶液を３０分間攪拌
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。混合物を
酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、食塩水（２回）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、塩化メチレンとメタノ−ルの混合溶液で
溶出し、９５％エタノ−ルから再結晶して、Ｎ−［３−
［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］フェニ
ル］フェニルアセトアミド（３６ｍｇ）を得る。ｍ．ｐ．１８１−１８３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１６６５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．５８（２Ｈ，
ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１６−７．３５（６Ｈ，
ｍ），７．４５−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５９−
７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜６Ｈｚ），
８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．０８
（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３６８（Ｍ＋１）

【００６０】実施例９実施例８と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチ
ル］フェニル］ベンズアミドｍ．ｐ．９８−１０３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１６５５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆，δ）：４．７６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および７．７Ｈｚ），７．
４６−７．７６（１１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝〜５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３５４（Ｍ＋１）

【００６１】実施例１０３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］アニ
リン（５０ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−
３−カルボン酸（３５ｍｇ）および１−ヒドロキシベン
ズトリアゾ−ル（２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）中混合物にＷＳＣＤ（水溶性カルボジ
イミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド・塩酸塩）（３８ｍｇ）を０℃で加
える。反応混合物を一夜室温で攪拌し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により
精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出し、ジ
イソプロピルエーテルで紛砕し、Ｎ−［３−［（イソキ
ノリン−１−イル）アミノメチル］フェニル］−１−メ
チル−１Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボキサミド（５０
ｍｇ）を得る。ｍ．ｐ１７３−１７５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）３３５０，１６５５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）４．１８（３Ｈ，ｓ）
４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０８−７．１２（１
Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６
−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８５（５Ｈ，
ｍ）７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）Ｍａｓｓ：４０８（Ｍ＋１）⁺

【００６２】実施例１１３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］アニ
リン（１００ｍｇ）、トランスケイ皮酸（５９ｍ
ｇ）、ＷＳＣＤ（水溶性カルボジイミド、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
塩酸塩）（９２ｍｇ）、および塩化メチレン（２ｍｌ）
の溶液を室温で４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、塩化メチレンとメタノ−ルの混合液
体から溶出し、Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イ
ル）アミノメチル］フェニル］ケイ皮酸アミドを得る。ｍ．ｐ．２１６−２１８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３６０，１６６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：４．７６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７
Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．
２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および７．７Ｈｚ），
７．４０−７．７４（１２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
１０．１４（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３８０（Ｍ＋１）

【００６３】実施例１２実施例１１と同様にして下記の混合物を得る。Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチ
ル］フェニル］インドール−２−イル）アセトアミドｍ．ｐ．９４−９６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．７６（２Ｈ，
ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．２
３（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．１６（４Ｈ，ｍ），
７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．７３（６
Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝〜５Ｈｚ），８．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），
１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）Ｍａｓｓ：４０７（Ｍ＋１）

【００６４】実施例１３実施例１１と同様にして下記の化合物を得る。Ｎ−［３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチ
ル］フェニル］シクロペンタンカルボキサミドｍ．ｐ．１６８−１６９℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３６０，１６６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４０−１．９０
（８Ｈｍ）２．７３（１Ｈ，５重線，Ｊ＝〜７Ｈ
ｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．
８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．６および７．６Ｈｚ），７．４３−７．５９（３
Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝〜７および〜７
Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝〜７および〜７
Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．
９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）Ｍａｓｓ：３４６（Ｍ＋１）

【００６５】実施例１４３−［（イソキノリン−１−イル）アミノメチル］アニ
リン（１２５ｍｇ）、２−メトキシフェニルイソシアナ
ート（６６μｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）
の溶液を室温で２４時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
塩化メチレンとメタノ−ルの混合溶液で溶出し、９５％
エタノ−ルから再結晶して、Ｎ−［３−（イソキノリン
−１−イル）アミノメチル］フェニル−Ｎ’−（２−メ
トキシフェニル）尿素を得る。ｍ．ｐ．１６０−１６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８，１６９１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．８４（３Ｈ，
ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８
３−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．７，７．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，
ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．２
２（１Ｈ，ｓ）Ｍａｓｓ：３９９（Ｍ＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＡＮＡ６１Ｋ 31/47 ＡＡＮＡＢＪＡＢＪＡＣＪＡＣＪＡＤＲＡＤＲＡＥＮＡＥＮ 31/505 ＡＡＥ 31/505 ＡＡＥＣ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 217/22 217/22 239/84 239/84 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９２３１２３１ (72)発明者野田由香大阪府吹田市津雲台５−８−Ｄ73−203 (72)発明者加藤眞行京都府京都市西京区御陵大枝山町６−16− 12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、Ｒ¹はキノリル基、キナゾリニル基、イソキノ
リル基またはピリジル基、Ｒ²は、式： −Ｙ−Ｒ³ で
示される基（式中、Ｒ³はフェニル基、シクロ（低級）
アルキル基、インドリル基、低級アルキルインダゾリル
基または２，３−ジヒドロインドリル基、およびＹは結
合、低級アルキレン基、または低級アルケニレン基を意
味する）；または式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基
（式中、Ｒ⁴は低級アルキルインドリル基、低級アルコ
キシ基を有していてもよいフェニル基、またはフェニル
（低級）アルキル基を意味する）およびＡは低級アルキ
レンを意味する］およびその塩。