HU219221B

HU219221B - Bicyclic aromatic compounds, pharmaceutical and cosmetical compositions containing them, and use of them

Info

Publication number: HU219221B
Application number: HU9501167A
Authority: HU
Inventors: Jean-Michel Bernardon
Original assignee: Galderma Rech Dermatologique
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-04-25
Publication date: 2001-03-28
Also published as: NZ270866A; MX9501849A; PL308343A1; PL179902B1; RU95106680A; BR9501612A; HU9501167D0; US5766610A; JPH08169857A; EP0679630A1; DK0679630T3; KR100190339B1; AU1651295A; FR2719043A1; DE69502333T2; NO951545D0; AU668495B2; US6156788A; ATE165807T1; FI951967A0

Abstract

A találmány új, (I) általános képletnek megfelelő biciklusos aromásvegyületekre, valamint ezek sóira és királis izomerjeire vonatkozik. Atalálmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az ilyen vegyületekethatóanyagként tartalmazó, a humán és állatgyógyászat területénalkalmazható gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületeket tartalmazókozmetikai készítmények is. Az (I) általános képletben R1 jelentésehidrogénatom, –CH2–O–R3, –C(O)R7 vagy –CO–O–R8 általános képletűcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1–6szénatomos alkilcsoport, Ar jelentése egy (a), (b) vagy (d) általánosképletnek megfelelő csoport, X jelentése –O–, –S(O)t– vagy –NH–általános képletű csoport, Y és Z jelentése –CR11R12 általános képletűcsoport, és a fenti képletekben R2’ jelentése hidrogén- vagyhalogénatom vagy hidroxil- vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, t értéke0, 1 vagy 2, R3 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidrogénatom, 1–6szénatomos alkilcsoport vagy egy –NHR’ általános képletű csoport,amely képletben R’ jelentése 1–6 szénatomos alkil- vagy –OH csoporttalszubsztituált fenilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6szénatomos alkilcsoport, R11 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport,R12 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport. Atalálmány szerinti vegyületek elsősorban dermatológiai panaszoktopikális és szisztémás kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 219 221 Β

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy -NHR’ általános képletű csoport, amely képletben

R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy -OH csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R_g jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R_n jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek elsősorban dermatológiai panaszok topikális és szisztémás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány új biciklusos aromás vegyületekre, valamint ezeket tartalmazó, a humán vagy állatgyógyászat területén alkalmazható gyógyszerkészítményekre, valamint kozmetikai készítményekre vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek kifejezett aktivitásúak a sejtdifferenciálódásra és -proliferációra, és különösen alkalmazhatók különböző dermatológiai panaszok topikális vagy szisztémás kezelésére. Ilyen dermatológiai panaszok közé tartoznak például a következők: elszarusodással kapcsolatos elváltozások, gyulladásos és/vagy immunoallergiás komponenst is tartalmazó panaszok, jóindulatú vagy rosszindulatú dermális vagy epidermális proliferációk. A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók a kötőszövetek degeneratív betegségeinek kezelésére, a bőr öregedésének kezelésére, a bőr fény által kiváltott vagy korral járó öregedésének kezelésére, valamint hegesedési elváltozások kezelésére. Felhasználhatók továbbá szemészeti területen, különösen a szaruhártya-elváltozások kezelésére. Továbbá általánosan, a vegyületek alkalmazhatók bármely, a szteroid és tiroid hormonreceptorok családjához tartozó receptorok expressziójának megváltozásával kapcsolatos bármely betegség kezelésére.

A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók kozmetikai készítményekben is test- és hajápolás céljára.

Az EP 386 452 számú szabadalmi leírásban hasonló szerkezetű biciklusos aromás vegyületeket ismertetnek, ezek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy a két aromás gyűrű között még egy további metiléncsoportot tartalmaznak.

A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le - amely képletben Rj jelentése hidrogénatom, -CH₂-O-R₃, -C(O)R₇ vagy -CO-O-R_g általános képletű csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport,

Ar jelentése egy (a), (b) vagy (d) általános képletnek megfelelő csoport,

X jelentése -0-, -S(0)_t- vagy -NH- általános képletű csoport,

Y és Z jelentése -CR_nRi₂ általános képletű csoport, és a fenti képletekben

R₂· jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, t értéke 0,1 vagy 2,

R₃ jelentése hidrogénatom,

R_g jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Rji jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek sóira is akkor, ha az Rj jelentése karboxilcsoport. A találmány vonatkozik továbbá a vegyületek királis analógjaira is. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, a cinksók vagy a szerves aminsók.

A fenti (I) általános képletben az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil- vagy hexilcsoport.

Ha R₂ jelentése halogénatom, az előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen említjük a következő vegyületeket:

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-szulfmilj-benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-szulfonil)-benzoesav;

4- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-amino)-benzoesav;

5- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)2-tiofén-karbonsav;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-benzoesav;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-nafitiltio)-benzoesav;

4-(3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoesav;

4-(3-izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-oxi)-benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,6,7,8-tetrametil-2-naftil-oxi)acetofenon;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,6,7,8-tetrametil-2-naftil-oxi)benzaldehid;

4-(3-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-oxi)-benzoesav;

3-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-tio)-benzoesav;

HU 219 221 Β

3-metil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzoesav;

3- metil-4-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoesav;

6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-nikotinsav;

2-hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav;

2-klór-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzoesav;

4- (3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoesav;

4-(3-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naflil-tio)-benzoesav;

4-(3-n-propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naflil-tio)-benzoesav;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzol-metanol;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzaldehid;

N-etil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzamid;

N-(4-hidroxi-fenil)-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil-tio)-benzamid.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek legalább egy, de még előnyösebben az összes következő feltételt kielégítik:

R, jelentése -CO-R₇ általános képletű csoport,

R₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Ar jelentése (a) általános képletű csoport, és

X jelentése -0-, -S- vagy -NH- képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek különösen az A reakcióvázlat szerint állíthatók elő.

Az A reakcióvázlat szerint az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű fenolszármazék nátriumsóját egy (7) általános képletű halogénezett vegyülettel, előnyösen egy bróm- vagy jódtartalmú származékkal kapcsoljuk réz-bromid és dimetil-szulfid komplex jelenlétében oldószerben, így például piridinben. A (3) általános képletű fenolszármazékot például egy Friedel-Crafts-reakcióval egy (2) általános képletű fenol és egy (1) képletnek megfelelő dihalogénvegyületből állítjuk elő Lewis-sav, így például alumínium-klorid jelenlétében.

Az A reakcióvázlat szerint az (lb) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (6) általános képletnek megfelelő tiol nátriumsóját egy (7) általános képletnek megfelelő halogénezett vegyülettel, előnyösen egy brómtartalmú vagy jódtartalmú származékkal reagáltatjuk katalizátor, így például bizonyos átmenetifém-komplexek jelenlétében alkoholos oldószerben, így például etil- vagy butil-alkoholban. Alkalmas katalizátorként például nikkel vagy palládium, így például Ni(II) különböző foszfínokkal alkotott komplexeit vagy tetrakisz(trifenil-foszfíno) palládium(O) alkalmazható. A (6) általános képletnek megfelelő tiolt például egy (3) általános képletű fenolszármazékból nyerjük a (4) általános képletű dialkil-tio-karbamáton és az (5) általános képletű vegyületen keresztül M. Newman és H. Kames módszere szerint (M. Newman és H. Kames, J. Org. Chem. 1966, 31, 3980-4).

Az (Ic) és az (Id) általános képletnek megfelelő vegyületeket az (lb) képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, erre a célra például meta-klór-benzoesavat alkalmazunk.

Ha az (I) általános képletben X jelentése -NH- csoport, a vegyületeket például egy Ullmann típusú reakcióval állíthatjuk elő, amelynél a (7) általános képletnek megfelelő halogénezett, előnyösen jódtartalmú vegyületet egy (8) általános képletű anilinszármazékkal - a képletben R₉ jelentése H - nukleofil helyettesítjük bázis, így például kálium-dikarbonát vagy N-metil-morfolin és réz jelenlétében a B reakcióvázlat szerint.

A B reakcióvázlaton szereplő vegyületek képletében R, és R₂ jelentése azonos a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal vagy annak alkalmasan védett változata, hogy a vegyületek alkalmazhatók legyenek a kapcsolási reakcióban. így például, különösen ha a csoport hidroxilcsoportot jelent, azt előnyösen tercbutil-dimetil-szilil-oxi- vagy metoxi-etoxi-metoxi-csoporttal védhetjük. A védőcsoportok eltávolítását azután vagy tetrabutil-ammónium-fluorid vagy trimetil-szilánjodid jelenlétében vagy savas közegben, így például sósavjelenlétében végezzük.

A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.

Ezek a vegyületek in vitro aktivitást mutatnak bizonyos differenciálódási markerek expressziójára humán keratinocitákban (Anal. Biochem., 192,232-236,1991) és/vagy jó comedolytikus aktivitásúak a Rhino-Mousetesztben (Skin Pharmacology, 4,65-73,1991).

A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a következő területeken végzett kezeléseknél történő felhasználásra:

1. sejtdifferenciálódáson és -proliferáción alapuló elszarusodási betegséggel kapcsolatos dermatológiai panaszok, ilyenek például a következők: egyszerű vagy acne, comedo típusú, polimorfmagvú vagy rosacea acne, csomós vagy gömbös acne, időskori acne és másodlagos acnék, így például napozásból, gyógyszerektől vagy szakmai ártalomból származó acne,

2. egyéb típusú elszarusodási elváltozások, különösen ichtyosis, ichtyosis formájú állapotok, Darier-féle betegség, talpi és tenyéren lévő keratosis, leucoplakia és leucoplakiaszerű állapotok, továbbá bőr- vagy nyálkahártya- (bukkális) sömör,

3. különböző, az elszarusodással kapcsolatos és gyulladásos és/vagy immunoallergiás komponenst tartalmazó dermatológiai panaszok, különösen a következők: a psoriasis minden formája, akár bőr, nyálkahártya vagy köröm, akár ízületi eredetű, továbbá bőratopia, így például ekcéma vagy légzőszervi atopia, vagy ínyhipertropia, továbbá bizonyos gyulladásos panaszok, amelyek nem mutatnak elszarusodási elváltozásokat,

4. dermális vagy epidermális proliferációk akár jóindulatú, akár rosszindulatú, vagy virális, vagy egyéb eredetű, így például a közönséges szemölcsök, lapos

HU 219 221 Β szemölcsök és szemölcs alakú epidermodysplasia, továbbá orális vagy élénkvörös papillomatoses és különböző, az ultraviola sugárzással kiváltott proliferáció, különösen basocelluláris és spinocelluláris epithelioma,

5. különböző dermatológiai elváltozások, így például bullosis és kollagén betegségek,

6. bizonyos szemészeti elváltozások, különösen a szaruhártya-elváltozások,

7. a bőr öregedésével kapcsolatos elváltozások javítása vagy leküzdése, legyenek azok akár fény által okozott vagy azzal járó elváltozások, továbbá aktinikus keratozisz és pigmentáció vagy más, a kor által okozott vagy aktinikus eredetű patológiás elváltozás,

8. az epidermális és/vagy dermális atropia által kiváltott foltok megelőzése és kezelése, amelyeket lokális vagy szisztémás kortikoszteroidok váltanak ki vagy a bőratropia bármely más formája,

9. hegesedési elváltozások kezelése vagy véraláfutások megelőzése vagy gyógyítása,

10. a faggyúmirigy-működésből származó elváltozások, így például az acne hyperseborrhea vagy egyszerű seborrhea,

11. rákos és rák előtti állapotok,

12. gyulladásos panaszok, így például artritisz,

13. virális eredetű, bármely bőrön jelentkező vagy általános panaszok,

14. kopaszság megelőzése vagy kezelése,

15. dermatológiai vagy általános immunológiai komponenst tartalmazó panaszok,

16. kardiovaszkuláris rendszer panaszai, így például arteriosclerosis.

A fentiek szerinti elváltozások kapcsolatban vannak a szteroid és tiroid hormonreceptorok családjába tartozó receptorok expressziójának megváltozásával, és kezelésükre alkalmasak az RXR (retinoid X receptor) agonista hatású vegyületek. A találmány szerinti vegyületekről bizonyítottuk, hogy RXR agonista hatásúak, mivel aktívak az RXR agonista hatású vegyületek azonosítására szolgáló tesztekben, amelyeket a következő irodalmi helyeken ismertetnek: Levin és munkatársai, Natúré 1992, 355, 359-61 és Allenby és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4.

Ezek alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a fentiek szerinti elváltozások kezelésére.

A fenti terápiás területeken a találmány szerinti vegyületeket előnyösen más, egyéb hatóanyagokkal együttesen is alkalmazhatjuk, ilyenek lehetnek például a következők: D-vitamin vagy azok származékai, kortikoszteroidok, szabad gyök elleni szerek, a-hidroxi- vagy α-ketosavak vagy ezek származékai, vagy ioncsatoma-blokkolók. A D-vitamin vagy származékai lehetnek például a D₂- vagy D₃-vitamin és származékaik, különösen például a D₃-vitamin 1,25-dihidroxiszármazék. A szabad gyök elleni szerekként említjük például a következőket: α-tokoferol, szuperoxid-dizmutáz, ubiquinol vagy bizonyos fémkelátképző szerek. Az α-hidroxi- vagy α-ketosavak vagy származékaik lehetnek például a következők: tejsav, almasav, citromsav, glikolsav, mandulasav, borkősav, glicerinsav vagy aszkorbinsav vagy ezek sói, amidjai vagy észterei. Végül az ioncsatoma-blokkolók közül említjük például a minoxidilt (2,4-diamino-6-piperidin-pirimidin-3-oxid) vagy ennek származékait.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy fentiek szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, optikai vagy geometriai izomeijét vagy sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti új gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a fentiekben részletesen ismertetett panaszok kezelésére, ezek a gyógyszerkészítmények gyógyszerészetileg elfogadható és az adagolás módjának megfelelően megválasztott hordozóanyaggal együtt legalább egy fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, optikai vagy geometriai izomeijét vagy sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk enterálisan, parenterálisan, topikálisan vagy okulárisan.

Az enterális adagolásnál a készítmények lehetnek tabletták, zselatinkapszulák, drazsék, szuszpenziók, oldatok, granulátumok, emulziók, mikrokapszulák vagy mikroszférás vagy nanoszférás készítmények vagy lipid- vagy polimertartalmú mikrogyöngyök, amelyek szabályozott felszabadulást tesznek lehetővé. A parenterális adagolású készítmények lehetnek oldatok vagy szuszpenziók injekció vagy infúzió céljára.

A találmány szerinti vegyületeket naponta általában 0,01 mg/kg és 100 mg/kg mennyiségben adagoljuk

1-3 adagban.

A topikális alkalmazású gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a bőr és a nyálkahártya kezelésére, és ezek lehetnek például a következők: krémek, kenőcsök, tejek, krémes kenőcsök, porok, impregnált pamacsok, oldatok, gélek, spray-k, lemosok (folyadékok) vagy szuszpenziók. Lehetnek továbbá mikroszféra vagy nanoszféra formájú készítmények vagy lipidvagy polimertartalmú buborékok vagy polimer ostyák és hidrogélek, amelyek szabályozott felszabadulást tesznek lehetővé. Ezek a topikális alkalmazású készítmények lehetnek továbbá vízmentes vagy vizes formájúak, függően a klinikai indikációtól. Okuláris alkalmazáshoz a készítmények főleg szemcseppkészítmények.

Ezek a topikális vagy okuláris készítmények legalább egy fentiek szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy optikai vagy geometriai izomeijét, vagy valamely sóját tartalmazzák, előnyösen 0,001-5 tömeg% mennyiségben a készítmény teljes tömegéhez viszonyítva.

A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek felhasználhatók továbbá kozmetikai területen is, különösen különböző test- és hajápoló készítményekben, még különösebben olyan bőrtípusok esetén, amelyek acnéra hajlamosak, és a felhasználásukkal elősegíthető a haj újranövekedése, leküzdhető a hajhullás, továbbá szabályozható a bőr és a haj zsíros megjelenése, továbbá alkalmasak a nap káros hatásával szembeni védelemre, vagy a fiziológiailag száraz bőrtípusok kezelésére, továbbá a fény által vagy a kor által okozott bőröregedés megelőzésére és/vagy leküzdésére.

HU 219 221 Β

A kozmetikai területen történő felhasználáskor is a találmány szerinti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk kombinációban más retinoid típusú aktivitással rendelkező vegyületekkel, D-vitaminokkal vagy azok származékaival, kortikoszteroidokkal, szabad gyök elleni szerekkel, α-hidroxi- vagy α-ketosavakkal vagy azok származékaival vagy ioncsatoma-blokkolókkal, ilyen vegyületek lehetnek például a fentiekben már említett vegyületek.

így a találmány vonatkozik kozmetikai készítményekre is, amelyek kozmetikailag elfogadható, topikális alkalmazásra alkalmas hordozóanyagban legalább egy fentiek szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy optikai vagy geometriai izomeijét, vagy sóját tartalmazzák, és amely kozmetikai készítmény különösen krém, tej, folyadék, gél formájú, továbbá lipid- vagy polimertartalmú mikroszféra vagy nanoszféra, vagy buborék formájú, továbbá szappan vagy sampon.

A találmány szerinti vegyületek koncentrációja a találmány szerinti kozmetikai készítményekben előnyösen 0,001 és 3 tömeg% közötti érték a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények és kozmetikai készítmények tartalmazhatnak még továbbá inért adalékokat, vagy farmakodinamikailag vagy kozmetikailag aktív adalékanyagokat, vagy ezek kombinációját, különösen például a következőket: nedvesítőszerek, depigmentálószerek, így például hidrokinon, azelainsav, kávésav vagy kojisav, lágyítók, hidratálószerek, így például glicerin, PEG 400, tiamorfolin és származékai, vagy karbamid, antiseborrhea szerek vagy antiacne szerek, így például S-karboxi-metil-cisztein és

S-benzil-ciszteamin, valamint sóik vagy származékaik, vagy benzoil-peroxid, antibiotikumok, így például eritromicin vagy észterei, neomicin, clindamicin és észterei vagy tetraciklinek, gombaellenes szerek, így például ketoconazol vagy 4,5-polimetilén-3-izotiazolidonok, a haj újranövekedését elősegítő szerek, így például minoxidil, (2,4-diamino-6-piperidinopirimidin-3-oxid) és származékai, diazoxid (7-klór-3-metil-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxid) vagy fenitoin (5,5-difenil-imidazolidin-2,4-dion), nem szteroid gyulladásgátló szerek, karotenoidok és különösen β-karotin, psoriasisellenes szerek, így például antralin és származékaik, továbbá eikoza-5,8,ll,14-tetrainsav és eikoza-5,8,ll-triinsav valamint észterei és amidjai.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak továbbá ízjavító szereket, konzerválószereket, így például para-hidroxi-benzoesav-észtereket, stabilizálószereket, nedvességszabályozókat, pH-szabályozókat, ozmotikus nyomást módosítókat, emulgeálószereket, UV-A és UV-B szűrőanyagokat, továbbá antioxidánsokat, így például α-tokoferolt, butil-hidroxi-anizolt és butil-hidroxi-toluolt.

A következő példákban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítását, valamint különböző konkrét készítményeket mutatunk be, ezek a példák azonban csupán illusztrációként szolgálnak, és semmiképpen nem korlátozzák a találmány szerinti megoldást.

1. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi)-benzoesav

a) Metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-oxi)-benzoát

5.3 g (15 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftolt és 70 ml piridint egy háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénáramban, majd hozzáadunk kis részletekben 430 mg (15 mmol) nátrium-hidridet (80% olajban), majd a kapott keveréket 30 percig keverjük, és hozzáadunk 3,9 g (15 mmol) metil-4-jódbenzoátot és 4,6 g (22,5 mmol) réz-bromidot, valamint dimetil-szulfid komplexet egymást követően, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 16 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, vízzel, majd etil-éterrel elkeverjük, a szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/hexán=50/5), amikor is az oldószer elpárologtatása után 3,4 g, 67% cím szerinti metil-észtert nyerünk.

b) 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoesav

3.4 g (10 mmol) előző, a) pont szerinti észtert, 40 ml THF-et és 40 ml metanolos nátrium-hidroxid-oldatot (2 n) egy gömblomikba adagolunk, és szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, vízben oldjuk, pH=l értékig megsavanyítjuk, etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklórmetán/etil-éter=97/3), amikor is az oldószer elpárologtatása után 2,3 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 234-235 °C.

2. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltio)-benzoesav

a) Etil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-tio)-benzoát ml etil-alkoholt egy gömblombikba adagolunk, majd hozzámérünk 500 mg (23 mmol) nátriumot kis adagokban, és 30 percig keveijük. Ezután 2 g (9,1 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tiolt, 2,4 g (9,1 mmol) metil-4-jód-benzoátot és 100 g (0,09 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t adagolunk egymást követően, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, vízben és etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklórmetán), így az oldószer elpárologtatása után 2,1 g (63%) cím szerinti etil-észtert nyerünk.

b) 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint eljárva 1,9 g (5,2 mól) előző a) pont szerinti etil-észterből kiindulva 1,6 g (90%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 187-188 °C.

HU 219 221 Β

3. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilszulfinity-benzoesav

a) Etil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-szulfinil)-benzoát

1,1 g (3,1 mmol) 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naflil-tio)-benzoátot és 30 ml diklór-metánt egy gömblombikba adagolunk, majd hozzáadunk 970 mg (3,1 mól) meta-klór-perbenzoesavat. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán), így az oldószer elpárologtatósa után 1 g, 84% cím szerinti észtert nyerünk.

b) 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-szulfinil)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 960 mg (2,5 mmol) előző a) pont szerinti etil-észterből kiindulva 890 mg, 99% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 214-216 °C.

4. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilszulfonil)-benzoesav

a) Etil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-szulfonil)-benzoát

1,05 g (2,8 mmol) etil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil-tio)-benzoátot és 30 ml diklór-metánt bemérünk egy gömblombikba, és hozzáadunk 2,45 g (7,12 mmol) meta-klór-perbenzoesavat. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán), így az oldószer elpárologtatósa után 1,09 g, 95% cím szerinti észtert nyerünk.

b) 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-szulfonil)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 1,09 g (2,7 mmol) előző, a) pont szerinti etil-észterből kiindulva 1 g (99%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 218-220 °C.

5. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilamino)-benzoesav

1,02 g (5 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-amint, 1,24 g (5 mmol) 4 jód-benzoesavat, 820 μΐ (7,5 mmol) N-metil-morfolint, 360 mg (2,5 mmol) Cu₂O-t és 15 ml dioxánt egymást követően egy gömblombikba adagolunk, és visszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. Ezután a keveréket 15 ml 5 n sósavba öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel átmossuk, a szilárd anyagot etilalkohollal elkeverjük, szűrjük, majd szárítjuk. így 200 mg, 12% cím szerinti savat nyerünk, olvadáspont: 262-264 °C.

6. példa

5-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltio)-2-tiofén-karbonsav ml n-butil-alkoholt egy gömblombikba adagolunk, majd hozzáadunk 300 mg (13 mmol) nátriumot kis részletekben, és 30 percen át keverjük. Ezután 1,1 g (5 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltiolt, 1,1 g (5 mmol) metil-5-bróm-2-tiofén-karboxilátot és 230 mg (0,2 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O)-t adagolunk egymást követően, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, a maradékot vízben és etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán =60/40), így az oldószer elpárologtatása után 180 mg (10%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 141-142°C.

7. példa

4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-benzoesav

a) 3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol

50,8 g (0,27 mól) 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánt, g (0,27 mól) 2-metil-fenolt és 500 ml diklór-metánt egy háromnyakú lombikba adagolunk, majd kis részletekben hozzáadunk 14,8 g (0,11 mól) alumíniumkloridot 0 °C-on, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A keveréket ezután jéghideg vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot hexánnal elkeverjük, szüljük, így 54,4 g (90%) cím szerinti fenolt nyerünk, olvadáspont: 125-126 °C.

b) Metil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoát

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 1,1 g (5 mmol) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftolt 0,89 g (4,1 mmol) metil-4-bróm-benzoáttal reagáltatunk, így 670 mg (46%) cím szerinti metil-észtert nyerünk, olvadáspont: 133-135 °C.

c) 4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 670 mg (1,9 mmol) b) pont szerinti metil-észterből kiindulva 620 mg, 96% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 208-210 °C.

8. példa

4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzoesav

a) O-3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-dimetil-tio-karbamát

4,1 g (0,138 mól) nátrium-hidridet (80% olajban) és 200 ml DMF-et egy gömblombikba adagolunk nitrogénáramban, és hozzáadunk 100 ml DMF-ben oldott, 25,2 g 0,115 mól 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolt cseppenként, és a kapott keveréket addig kever6

HU 219 221 Β jük, amíg a gázfejlődés megszűnik. Ezután 18,55 g (0,15 mmol) dimetil-tiokarbamoil-kloridot adagolunk 200 ml DMF-ben oldva, és a keverést 8 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A keveréket ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül betöményítjük. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=30/70), így az oldószer elpárologtatása után 20 g, 68% kívánt terméket nyerünk, olvadáspont: 110-111 °C.

b) S-3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-dimetil-tiokarbamát

20,1 g (65,8 mmol) előző, a) pont szerinti terméket egy gömblombikba adagolunk nitrogénáramban, és 240 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. Ezután a keveréket diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. így 18,1 g, 90% kívánt terméket nyerünk, olvadáspont: 138-139 °C.

c) 3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltiol g (75 mmol) előző, b) pont szerint nyert terméket és 300 ml metil-alkoholt egy gömblombikba adagolunk, és hozzáadunk 30 g (75 mmol) nátrium-hidroxidot, és visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és szűqük. A kapott szilárd anyagot vízzel átmossuk, szárítjuk, így 18 g, 99% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 97-98 °C.

d) Etil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (8,5 mmol) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tiolt 2,24 g (8,5 mmol) metil-4 jód-benzoáttal reagáltatunk, így 2 g, 63% cím szerinti etil-észtert nyerünk, olvadáspont: 109-110 °C etil-alkoholból való átkristályosítás után.

e) 4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (5,2 mmol) előző, d) pont szerinti etil-észterből kiindulva 1,58 g, 85% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 253-254°C.

9. példa

4-(3-Etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrah idro-2-naftil-oxi)-benzoesav

a) 3-Etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftol

A 7a) példában leírtak szerint járunk el, és 15 g (0,123 mól) 2-etil-fenolt 22,5 g (0,123 mól) 2,5-diklór2,5-dimetil-hexánnal reagáltatunk, így 25,4 g, 89% cím szerinti fenolt nyerünk, olvadáspont: 88-89 °C szilikagélen való kromatografálás után (diklór-metán).

b) Metil-4-(3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoát

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (8,6 mmol) 3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftolt 1,52 g (7 mmol) metil-4-bróm-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 1,5 g, 56% kívánt metil-észtert nyerünk sárga olaj formájában.

c) 4-(3-Etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-letrahidro2-naftil-oxi)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 1,5 g (4 mmol) előző, b) pont szerinti metil-észterből kiindulva 1,24 g (86%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 195-196 °C.

10. példa

4-(3-Izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoesav

a) 3-Izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol

A 7a) példában leírtak szerint járunk el, és 30 g (0,22 mól) 2-izopropil-fenolt 40,3 g (0,22 mól) 2,5diklór-2,5-dimetil-hexánnal reagáltatunk, amikor is

48,9 g, 90% cím szerinti fenolt nyerünk, olvadáspont: 79-80 °C szilikagélen való kromatografálás után (diklór-metán/hexán=40/60).

b) Metil-4-(3-izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoát

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (8,1 mmol) 3-izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolt 1,45 g (6,7 mmol) metil-4-bróm-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 840 mg (33%) cím szerinti metil-észtert nyerünk, olvadáspont: 115-116 °C.

c) 4-(3-Izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 800 mg (2,1 mmol) előző, b) pont szerinti metil-észterből kiindulva 690 mg, 90% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 205—206 °C.

11. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi)-acetofenon

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 6,6 g (32 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftolt

5,4 g (27 mmol) 4-bróm-acetofenonnal reagáltatunk, amikor is 6,3 g, 72% cím szerinti ketont nyerünk halványsárga olaj formájában.

12. példa

4-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi)-benzaldehid

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 5,3 g (15 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftolt 3,1 g (16,5 mmol) 4-bróm-benzaldehiddel reagáltatunk, amikor is 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 75-76 °C szilikagélen való kromatografálás után (diklór-metán/hexán=50/50).

13. példa

4-(3-Bröm-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-oxi)-benzoesav

a) Metil-4-(3-bröm-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoát

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 1 g (3,5 mmol) 3-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame7

HU 219 221 Β til-2-naftolt 770 mg (2,94 mmol) metil-4 jód-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 700 mg, 58% cím szerinti metil-észtert nyerünk, olvadáspont: 135-136 °C.

b) 4-(3-Bróm-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 700 mg (1,6 mmol) előző, a) pont szerinti metil-észterből kiindulva 650 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 229-230 °C.

14. példa

3-Metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-tio)-benzoesav

a) 3-Metil-4-jód-benzoesav g (0,132 mól) 3-metil-4-amino-benzoesavat és 175 ml 20%-os kénsavat egy háromnyakú lombikba adagolunk, majd hozzáadunk cseppenként 50 ml vízben oldott 11,9 g, 0,172 mól nátrium-nitritet -10 °C-on, és a kapott keveréket 2 órán át keverjük. Ezt az oldatot ezután cseppenként egy tölcséren keresztül -5 °C hőmérsékleten 175 ml 20%-os kénsavban oldott 35 g (0,211 mól) kálium-jodidhoz és 35,2 g (0,185 mól) rézjodidhoz adagoljuk, majd a kapott keveréket 8 órán keresztül keveijük. Ezután szüljük, a szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, vízzel, majd nátrium-szulfit-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. így 24,4 g, 70% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 205-210 °C.

b) Metil-3-metil-4-jód-benzoát

24,4 g (0,093 mól) 3-metil-4-jód-benzoesavat és 250 ml metanolt egy gömblombikba adagolunk, hozzáadunk cseppenként 2,5 ml koncentrált kénsavat, és a kapott keveréket 12 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd betöményítjük, a maradékot etil-acetátban és vízben felvesszük, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanollal elkeverjük, így 21,9 g, 85% cím szerinti metil-észtert nyerünk, olvadáspont: 58-59 °C.

c) 3-Metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil-tio)-benzoesav

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2,4 g (11 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tiolt 3 g (11 mmol) előző, b) pont szerinti vegyülettel reagáltatunk, így 1,96 g, 51% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont 195-196 °C.

75. példa

3-Metil-4-(3,5,5,8,8-petitametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-tio)-benzoesav

a) Etil-3-metil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2,55 g (11 mmol) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tiolt 3 g (11 mmol) metil-3-metil-4 jód-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 1,86 g, 43% cím szerinti etil-észtert nyerünk narancsszínű olaj formájában.

b) 3-Metil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 1,86 g (4,7 mmol) előző, a) pont szerinti etil-észterből kiindulva 1,5 g, 97% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 217-218°C.

16. példa

3-Metil-4-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoesav

a) Metil-3-metil-4-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoát

Az la) példában leírtak szerint járunk el, és 2,5 g (8,7 mmol) 3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftolt 2 g (7,2 mmol) metil-3-metil-4 jód-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 2,18 g, 79% cím szerinti metil-észtert nyerünk halványsárga olaj formájában.

c) 3-Metil-4-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 2,18 g (5,7 mmol) előző, a) pont szerinti metil-észterből kiindulva 1,9 g, 90% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 210-211°C.

17. példa

6-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-nikotinsav

a) Etil-6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-tio)-nikotinát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 800 mg (3,4 mmol) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tiolt 900 mg (3,4 mmol) metil-6-jód-nikotináttal reagáltatunk, amikor is 620 mg, 47% cím szerinti vegyületet nyerünk.

b) 6-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-nikotinsav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 620 mg (1,6 mmol) előző pont szerinti etil-észterből kiindulva 520 mg, 90% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 257-260 °C.

18. példa

2-Hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav

a) Etil-2-hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (8,53 mmol) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tiolt 2,37 g (8,53 mmol) metil-2-hidroxi-4-jódbenzoáttal reagáltatunk, amikor is 2,42 g (71%) cím szerinti etil-észtert nyerünk, olvadáspont: 74-75 °C.

b) 2-Hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 2,4 g (6,1 mmol) előző, a) pont szerinti etil-észterből kiindulva 2,06 g, 92% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 197-200 °C.

19. példa

2-Klór-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-tio)-benzoesav

HU 219 221 Β

a) 2-Klór-4-jód-benzoesav

A 14a) példában leírtak szerint járunk el, és 10 g (58,3 mmol) 2-klór-4-amino-benzoesavból kiindulva 14,26 g, 86% cím szerinti vegyületet nyerünk.

b) Metil-2-klór-4-jöd-benzoát

A 14b) példában leírtak szerint járunk el, és 13,9 g (49,2 mmol) előző, a) pont szerinti vegyületből kiindulva 11,52 mg, 79% cím szerinti metil-észtert nyerünk olaj formájában.

c) Etil-2-klór-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (8,5 mmol) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tiolt 2,41 g (8,5 mmol) metil-2-klór-4-jód-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 1,25 g, 35% cím szerinti etil-észtert nyerünk.

d) 2-Klór-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 1,25 g (3 mmol) előző, c) pont szerinti etil-észterből kiindulva 1 g, 96% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 202-205 °C.

20. példa

4-(3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoesav

a) O-3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-dimetil-tiokarbamát

A 8a) példában leírtak szerint járunk el, és 5 g (21 mmol) 3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftolt 3,5 g (2,8 mmol) dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltattunk, amikor is 4,9 g (72%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 82-83 °C.

b) S-3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-dimetil-tio-karbamát

A 8b) példában leírtak szerint járunk el, és 4,5 g (14 mmol) előző, a) pont szerinti termékből kiindulva 4,5 g, 99% cím szerinti vegyületet nyerünk gesztenyeszínű olaj formájában.

c) 3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-tiol

A 8c) példában leírtak szerint járunk el, és 4,5 g (14 mmol) előző, b) pont szerinti vegyületből kiindulva

2,9 g, 84% cím szerinti vegyületet nyerünk narancsszínű olaj formájában.

d) Etil-4-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (8,5 mmol) 3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-nafitil-tiolt 2,1 g (8 mmol) metil-4 jód-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 1,9 g (64%) cím szerinti etil-észtert nyerünk.

e) 4-(3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil-tio)-benzoesav

Az lb) példában leírtak szerint járunk el, és 1,9 g (5,1 mmol) előző, d) pont szerinti etil-észterből kiindulva 1,7 g, 89% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 232-235 °C.

21. példa

Etil-4-(3-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoát

a) O-3-Izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-dimetil-tiokarbamát

A 8a) példában leírtak szerint járunk el, és 5 g (20,3 mmol) 3-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftolt 3,26 g (26,4 mmol) dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk, amikor is 2,26 g, 33% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 99-100 °C.

b) S-3-Izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-dimetil-tio-karbamát

A 8b) példában leírtak szerint járunk el, és 2,9 g (8,7 mmol) előző, a) pont szerinti vegyületből kiindulva 1,63 g, 65% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 103-104 °C.

c) 3-Izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tiol

2,9 g, 84% cím szerinti tiolt nyerünk narancsszínű olaj formájában.

d) Etil-4-(3-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 1,35 g (5,1 mmol) 3-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tiolt 1,1 g (5,1 mmol) metil-4-bróm-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 1,3 g, 66% cím szerinti etil-észtert nyerünk.

22. példa

Etil-4-(3-n-propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoát

a) 3-n-Propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol

A 7a) példában leírtak szerint járunk el, és 13,6 g (0,1 mól) 2-n-propil-fenolt 18,3 g (0,1 mól) 2,5-diklór2,5-dimetil-hexánnal reagáltatunk, amikor is 11,6 g, 65% cím szerinti fenolszármazékot nyerünk, olvadáspont: 96-97 °C szilikagélen való kromatografálás után (diklór-metán).

b) O-3-n-Propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-dimetil-tiokarbamát

A 8a) példában leírtak szerint járunk el, és 15 g (61 mmol) 3-propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftolt 9,8 g (79 mmol) dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk, amikor is 15,9 g, 78% cím szerinti vegyületet nyerünk.

c) S-3-n-Propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-dimetil-tio-karbamát

A 8b) példában leírtak szerint járunk el, és 10 g (30 mmol) előző, b) pont szerinti termékből kiindulva 6,8 g, 68% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 102-104 °C.

d) 3-n-Propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tiol

A 8c) példában leírtak szerint járunk el, és 6,8 g (8,4 mmol) előző, c) pont szerinti vegyületből kiindul9

HU 219 221 Β va 5 g, 93% cím szerinti tiolvegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.

e) Etil-4-(3-n-propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)-benzoát

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (7,6 mmol) 3-n-propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tiolt 2 g (7,6 mmol) metil-4 jód-benzoáttal reagáltatunk, amikor is 2 g, 65% cím szerinti vegyületet nyerünk.

23. példa

4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzol-metanol

144 mg (3,8 mmol) lítium-alumínium-hidridet és 50 ml THF-et egy háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénáramban, majd hozzáadunk 25 ml THF-ben oldott 1,4 g (3,8 mmol) etil-4-(3,5,5,8,8-pentametil5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoátot cseppenként, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 8 órán át melegítjük. A feleslegben lévő hidridet ezután káliumnátrium-tartarát-oldattal megbontjuk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát=90/10), így 660 mg, 51% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 81-82 °C.

24. példa

4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzaldehid pl (0,7 mmol) oxalil-kloridot és 5 ml diklórmetánt egy háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénáramban, majd hozzáadunk 100 μΐ (1,4 mmol) DMSO-t -60 °C hőmérsékleten, és a kapott keveréket 10 percig keveijük, majd 5 ml diklór-metánban oldott 200 mg (0,6 mmol) 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil-tio)-benzol-metanolt és 400 μΐ (3 mmol) trietil-amint adagolunk hozzá. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát=80/20), így 145 mg, 73% cím szerinti aldehidet nyerünk, olvadáspont: 98-99 °C.

25. példa

N-Etil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzamid

a) 4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoil-klorid

1,4 g (4 mmol) 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesavat feloldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban, beadagoljuk egy gömblombikba, majd hozzáadunk 900 μΐ (4,4 mmol) diciklohexilamint, és a kapott keveréket 1 órán át keveijük. Ezután 300 μΐ (4,4 mmol) tionil-kloridot adagolunk, és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, vízmentes etil-éterben felvesszük, a diciklohexilamin-sót szűréssel elválasztjuk és a szűrletet betöményítjük. így 1,5 g, 100% nyers savkloridot nyerünk, amelyet a további szintézisnél alkalmazunk.

b) N-Etil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzamid

640 μΐ (8 mmol) 70%-os etil-amin-oldatot és 20 ml THF-et bemérünk egy gömblombikba, hozzáadunk 30 ml THF-ben oldott 735 mg (2 mmol) előző, a) pont szerinti terméket, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A keveréket ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát=90/10), így az oldószer elpárologtatása után 307 mg, 41% cím szerinti etil-amidot nyerünk, olvadáspont: 223-224 °C.

26. példa

N-(4-Hidroxi-fenil)-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil-tio)-benzamid

a) N-(4-Acetoxi-fenil)-4-(3,5,5,8,8-pentametil5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzamid

A 25b) példában leírtak szerint járunk el, és 735 mg (2 mmol) 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzoil-kloridot 900 mg 4-amino-benzil-acetáttal reagáltatunk, amikor is 250 mg, 26% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 186-187 °C.

b) N-(4-Hidroxi-fenil)-4-(3,5,5,8,8-pentametil5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzamid

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, és 100 mg (0,2 mmol) előző, a) pont szerinti vegyületből kiindulva 65 mg, 71% cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 236-237 °C.

27. példa

A következő példában különböző gyógyszerkészítmény-összetételeket mutatunk be.

A - Orális adagolású készítmények
a) 0,2 g-os tabletta
- 7. példa szerinti vegyület	0,001 g
- Keményítő	0,114 g
- Dikalcium-foszfát	0,020 g
- Szilícium-dioxid	0,020 g
- Laktóz	0,030 g
- Talkum	0,010 g
- Magnézium-sztearát	0,005 g
b) Orális adagolású szuszpenzió 10 ml-es ampul-
Iákban
- 8. példa szerinti vegyület	0,05 g
- Glicerin	1,000 g
- Szorbit 70%	1,000 g
- Nátrium-szacharinát	0,010 g
- Metil-para-hidroxi-benzoát	0,080 g
- ízanyag szükség szerint
- Tisztított víz	lOml-ig
B - Topikális adagolású készítmények
- 8. példa szerinti vegyület	0,020 g
- Izopropil-mirisztát	81,700 g
- Folyékony paraffinolaj	9,100 g

HU 219 221 Β

- Szilícium-dioxid
(Aerosil 200, Degussa-gyártmány)	9,180 g
b) Kenőcs
- 9. példa szerinti vegyület	0,300 g
- Petróleumkocsonya	100 g-ig
c) Nemionos „víz az olajban típusú krém
- 7. példa szerinti vegyület	0,100 g
- emulgeáló hatású lanolin-alkoholok,
viaszok és olajok keveréke (víz-
mentes Eucerin, BDF-gyártmány)	39,900 g
- Metil-para-hidroxi-benzoát	0,075 g
- Propil-para-hidroxi-benzoát	0,075 g
- Steril ionmentesített víz	100 g-ig
d) Folyadék
- 8. példa szerinti vegyület	0,100 g
- Polietilénglikol (PEG 400)	69,900 g
- Etanol, 95%-os	30,000 g
e) Hidrofób kenőcs
- 7. példa szerinti vegyület	0,300 g
- Izopropil-mirisztát	36,400 g
- Szilikonolaj (Rhodosil 47 V 300,
gyártó Rhone-Poulenc)	36,400 g
- Méhviasz	13,600 g
- Szilikonolaj (Abil 300000 est,
gyártó Goldschmidt)	100 g-ig
J) Nemionos „olaj a vízben ” típusú krém
- 7. példa szerinti vegyület	0,500 g
- Cetil-alkohol	4,000 g
- Glicerin-monosztearát	2,500 g
- PEG 50 sztearát	2,500 g
- Kelet-indiai millipavaj	9,200 g
- Propilénglikol	2,000 g
- Metil-para-hidroxi-benzoát	0,075 g
- Propil-para-hidroxi-benzoát	0,075 g
- Steril ionmentesített víz	100 g-ig

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletnek megfelelő biciklusos aromás vegyületek, valamint sóik és királis izomeijeik - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom, -CH₂-O-R₃, -C(O)R₇vagy —CO—O—Rg általános képletű csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport Ar jelentése egy (a), (b) vagy (d) általános képletnek megfelelő csoport,

X jelentése -0-, — S(0)_t— vagy -NH- általános képletű csoport,

Y és Z jelentése -CR_nR₁₂ általános képletű csoport, és a fenti képletekben

R₂> jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil- vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, t értéke 0,1 vagy 2,

R₃ jelentése hidrogénatom,

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy -NHR’ általános képletű csoport, amely képletben

R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, vagy -OH csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

Rg jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R_n jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkálifémvagy alkáliföldfémsói vagy cinksói vagy szerves aminsói.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil- vagy hexilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a halogénatom jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső valamely következő vegyület:

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi)-benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-tio)benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-szulfinil)-benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-szulfonil)-benzoesav;

4- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-amino)-benzoesav;

5- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltio)-2-tiofén-karbonsav;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-benzoesav;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzoesav;

4-(3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-benzoesav;

4-(3-izopropil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-oxi)-benzoesav;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,6,7,8-tetrametil-2-naftil-oxi)acetofenon;

4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,6,7,8-tetrametil-2-naftil-oxi)benzaldehid;

4-(3-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-oxi)-benzoesav;

3-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-tio)-benzoesav;

3-metil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftil-tio)-benzoesav;

3- metil-4-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-oxi)-benzoesav;
6- (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-nikotinsav;

2-hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-tio)-benzoesav;

2-klór-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzoesav;

4- (3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil-tio)-benzoesav;

4-(3-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil-tio)-benzoesav;

HU 219 221 Β

4-(3-n-propil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil-tio)-benzoesav;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzol-metanol;

4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiltio)-benzaldehid;

N-etil-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil-tio)-benzamid

N-(4-hidroxi-fenil)-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil-tio)-benzamid.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek legalább egy, de előnyösen az összes alábbi feltételeknek megfelelnek: Rj jelentése -CO-R₇ általános képletű csoport, R₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar jelentése (a) általános képletű csoport, és X jelentése -O-, -S- vagy -NH- képletű csoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek dermatológiai, reumatikus, légzőszervi, kardiovaszkuláris vagy szemészeti panaszok kezelésénél való alkalmazásra.
9. Az 1-6. igénypontoknak megfelelő vegyületek közül legalább egynek az alkalmazása dermatológiai, reumatikus, légzőszervi, kardiovaszkuláris és szemészeti panaszok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
10. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban legalább egy, valamely 1-6. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely 0,001-5 tömeg% mennyiségben tartalmaz legalább egy előző 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet.
12. Kozmetikai készítmény, amely kozmetikailag elfogadható hordozóanyagban legalább egy, valamely 1-6. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
13. A 12. igénypont szerinti készítmény, amely 0,001-3 tömeg% mennyiségben tartalmaz legalább egy, valamely 1-16. igénypont szerinti vegyületet.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti kozmetikai készítmény alkalmazása testápolásra vagy hajápolásra.