HU203238B - Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives - Google Patents
Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU203238B HU203238B HU844219A HU421984A HU203238B HU 203238 B HU203238 B HU 203238B HU 844219 A HU844219 A HU 844219A HU 421984 A HU421984 A HU 421984A HU 203238 B HU203238 B HU 203238B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- arh
- ethyl
- mmol
- methyl
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A népesség 3-4%-át érintő reumatoid arthritist az ízületek gyulladása és fájdalma jellemzi. Bár a reumatoid arthritis kóroktana nem ismeretes, szteroid és nem-szteroid gyógykezelést egyaránt alkalmaznak a betegség tüneteinek enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek, azaz a triciklusos oxindol-karboxamidok a nem-szteroid kemoterápiás anyagok közé tartoznak.
A hatásos nem-szteroid gyulladásgátló szert, a Piroxicamot [4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid] a 3 591 584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Újabban egyszerű nem-szteroid oxindol-3-karboxamid-származékok gyulladásgátló hatását írták le (3 634 453. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A találmány szerint azt találtuk, hogy új triciklusos oxindol-karboxamid-származékok hatásos gyulladáscsökkentő szerek.
E vegyületek az(l)és(3) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható bázisos sóik, amelyekben
Y oxigén-vagy kénatom,
X -CH- csoport, vagy amennyiben Y oxigénatom, X jelentése nitrogénatom is lehet,
Rj 1-3 szénatomos alkil-vagy fenilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport és
R2 adott esetben klóratommal, metütiocsoporttal vagy trifluor-metü-csoporttal, vagy egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált 2-tiazolil-csoport, dihidro-2-tiazolü-csoport, metil-5-izotiazolil-, -3-izoxazolil- vagy -2-oxazolücsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált benztiazolilcsoport, adott esetben metil-, etilvagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 2-tiadiazolil-csoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piridü-csoport vagy dimetil-2-pirimidinil-csoport, és
Rs metü-2-tiazolil-, 2-tiazolil- vagy difluor-fenücsoport.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben
Y jelentése oxigénatom,
X jelentése =CH- csoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
Rj jelentése a fenti.
Különösen előnyben részesítjük azokat a fenti vegyületeket, amelyekben Rj etilcsoportot és
R2 2-tiazolil-, 4-metü-2-tiazolil-, 4-fluor-fenil- vagy 5-metil-2-tiazolil-csoportot jelent.
Előnyben részesítjük azokat az (1) általános képletű vegyületeket is, amelyekben
Y kénatomot,
X -CH-csoportot,
R3 hidrogénatomot jelent és
Rj jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok a tienovegyületek, ahol Rj etilcsoportot és R2 5-metil-2-tiazolil-csoportot jelent.
Előnyben részesítjük azokat a (3) általános képletű vegyületeket, ahol
Y oxigénatomot jelent, és
Rj jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R5 jelentése 5-metil-2-tíazolil- vagy 2-tiazolilcsoport,és
Rj etilcsoportot jelent.
E csoportban előnyben részesítjük azon (3) általános képletű vegyületeket is, amelyekben
Y kénatomot jelentés
Rj jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R5 5-metü-2-tiazolil-csoportot és
Rj etücsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek előállítására egy megfelelő amint egy oxindol-észterrel reagáltatunk a
2. reakcióvázlat szerint, ahol
Rj és R2 jelentése a fenti, és
R jelentése 1-4 szénatomszámú alkücsoport.
E reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre. Előnyösek a protonálatlan aromás oldószerek, mint például a benzol, toluol vagy xüol.
A gyakorlatban a reagenseket alkalmas oldószerben hozzuk össze, és az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük Az aminolízis végrehajtásához előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű észtert és amint használunk, bár különösen előnyös aminfelesleget, például két ekvivalenst alkalmazni. A reakcióban képződő alkoholmelléktermék eltávolításának elősegítése céljából molekulaszitákat tartalmazó Soxhletkészüléket csatlakoztatunk a kondenzátorhoz. Az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén a reakció általában 45-60 perc alatt végbemegy.
A termék izolálása céljából a reakciókeveréket lehűtjük és a terméket leszűrjük, vagy a reakcióelegyhez vizes savas oldatot adunk, majd a terméket extraháljuk és az oldószert eltávolítjuk.
Tisztításhoz átkristályosítást vagy kromatográfiát alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületek előállításához használt kiindulóanyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy könnyen előállíthatók az alább leírt, vagy ismert módszerek segítségével.
Megjegyezzük, hogy sok nem-szteroid gyulladásgátló szer közös tulajdonsága a savas jelleg. A találmány szerinti összes oxindol-karboxamid hasonló természetű és hatásos proton-forrás.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén gyógyászati reagensek, ahol a só előnyös kationja például ammónium-, nátrium- és káliumion. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit szokványos módszerekkel állítjuk elő, mint például savat adva a gyógyszerészetileg elfogadható és a fenti előnyös kationok egyikét tartalmazó bázis ekvivalens mennyiségét tartalmazó vizes oldathoz, majd a keveréket bepárolva a kívánt termékhez jutunk. Bázisként hidroxidokat, oxidokat vagy karbonátokat használunk.
HU 203 238 Β
Mint fentebb említettük, a találmány szerinti oxindol-karboxamidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hasznos gyulladásgátlő szerek. Értékes vegyületek a reumatoid arthritis és rokon betegségek gyulladásgátló szerekkel szemben érzékeny duzzadásos és gyulladásos tüneteinek enyhítésére. A vegyületeket mint önálló gyógyászati anyagokat vagy gyógyászati anyagkeverékeket általában a gyógyszertechnológiában használatos gyógyszerészeti hordozókkal elkeverve alkalmazzuk. Például orálisan alkalmazhatók tabletták és kapszulák formájában, amelyek segédanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot vagy például bizonyos típusú agyagot tartalmaznak. Orálisan elixírek vagy orális szuszpenziók formájában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel együtt tartalmazzák. Parenterálisan injekciók alakjában adagolhatok; ehhez a vegyületeket vagy alkalmas származékaikat steril vizes oldatokká alakítjuk. E vizes oldatokat szükség esetén megfelelően kell pufferezni és egyéb oldott anyagokat, például glükózt vagy sót kell tartalmazniok, amelyek az oldatokat izotóniássá teszik.
Az ízületi gyulladásban szenvedő betegek gyulladását vagy duzzanatát csökkentő dózist a tünetek természete és foka határozza meg. Általában kezdetben kis dózisokat adunk és a dózist az optimális szint eléréséig növeljük. Általában azt találjuk, hogy orális alkalmazásnál nagyobb adagok szükségesek azonos hatás eléréséhez, mint parenterális alkalmazásnál. Szokásosan mintegy 10-300 mg/testsúly-kg hatóanyag egyszeres vagy többszörös dózisegységekben orálisan adva hatásosan csökkenti a gyulladást és duzzadást.
A vegyületek gyulladásgátló aktivitásának kimutatása és összehasonlítása standard eljárással, a karragenin-okozta patkányláb-ödéma-próba segítségével történhet [Winter C. A. és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. 5,544 (1962)].
Gyulladásgátlő szerekként való felhasználásukon kívül a találmány szerinti vegyületek asztma, légcsőhurut és pikkelysömör kezelésére is alkalmasak, és fájdalomcsillapító szerekként is használhatók
A következő példák kizárólag a találmány további ismertetésére szolgálnak A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel deuterokloroformban (CDC13), perdeutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) vagy deutérium-oxidban (D2O), vagy a példákban megadott egyéb oldószerekben oldva, és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilán vagy nátrium-2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonát abszorpciós vonalához viszonyított eltolódás formájában adjuk meg, ppm-ben (rész per millió rész) kifejezve. A csúcs alakjára a következő rövidítéseket használjuk s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, széles.
1. példa
N-(5-MetiI-tiazol-2-il)-5-etil-6-oxo-6,7dihidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxanúd, (1)RX= -C2H R2=5-metil-tiazol-2-il, R^=H,X=-CH ésY=O
12,4 g (45,2 millimól) etil-5-etil-6-oxo-5,6-dihidrofuro[2,3-f]indol-7-karboxilátot és 10,3 g (90,5 millimól) 2-amino-5-metil-tiazolt 452 ml benzolban oldunk és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk a kondenzátort 4A molekulaszitákkal megtöltött Soxhlet-készülékkel összekötve. Utána a reakcióelegyet 1 liter diklórmetán és 500 ml jéghideg 1 n sósavoldat elegyéhez adjuk A szerves rétegeket elválasztjuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot diklór-metánból átkristályosítva 11,3 g (73% kitermelés) várt terméket kapunk; op. 196-201 °C.
NMR (CDC13): 1,32 (J-7Hz, -CH3), 2,39 (J-lHz, -CH3), 3,83 (J-7Hz, NCH2), 4,45(-CH), 6,61 (ArH), 7,02 (ArH), 7,60 (J-2Hz, ArH) és 7,92 (-CH tiazol) ppm.
Elemanalízis C j 7H, 5O3N 3S-re:
C Η N számított 59,8 4,4 12,3 talált 59,6 4,5 12,5
2. példa
Az 1. példa eljárását alkalmazva és a megfelelő észterből és aminból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
(6) általános képlet
R, R2 Op.,°C NMR (CDC13) delta n-C3H7 (a) képlet 118-125 0,98 (J-7Hz,-CH3), l,75(J=7Hz,-CH2-),
2,36 (-CH3), 3,74 (J=7Hz,NHC2-),6,7 (Arh), 7,07 (ArH), 7,02 (ArH), 7,58 (J=2Hz, ArH)és7,87(-CH)
-CH3 (a) képlet 193-195 2,4 (-CH3), 3,32 (NCH3), 6,78 (ArH),
7,05 (ArH) és 7,62 (ArH)
-C,H5 (79képlet 172-182 l,29(J=7Hz,-CH3),
2,42 (-CH3), 3,95 (J=7Hz,NCH2),6,70 (ArH), 7,0 (ArH), 7,52 (ArH)és8,10(ArH)
-C2H5 (c/képlet 192-197 (CDCl3-DMSO-d6), l,32(J-7Hz,-CH3),
2,42 (-CH3), 3,92 (J=7Hz,NCH2-),6,75 (ArH),6,79(J=2Hz,
ArH), 7,07 (ArH), 7,61 (J=2Hz,ArH)és7,67 (ArH)
-C^Hj (d)képlet 195-197 l,29(J-7Hz,-CH3), 3,89(J=7Hz,NCH2), 4,40 (-CH), 6,64 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) és 7,92 (ArH)
-C^llj képlet 191-194 (CDCl3-DMSO-d6),
1,29 (J=7Hz, CH3),2,79 (-CH3),3,89(J=7Hz,
NCH2-),4,69(-CH),
HU 203 238 Β
6,76 (ArH), 7,02 (ArH),
7,62 (ArH) és 8,22 (ArH).
-CjHj (f) képlet 180-181 1,3 (J«7Hz,-CH3), 2,50 (-CH3), 3,88 (J=7Hz, NCH2-), 4,42 (-CH),
6.72 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) és 7,92 (ArH).
-CaHj (g) képlet 157-159 l,32(J=7Hz„-CH3), 3,89(J«7Hz,NCH2-),
4,42 (-CH), 6,7 (ArH), 7,0 (ArH), 7,59 (ArH) és 7,91 (ArH).
-C2H5 fA/képlet 150-152 l,32(J-7Hz,-CH3), 3,89(J=7Hz,NCH2-),
4,42 (-CH), 6,74 (ArH),
6,8-7,3 (ArH), 7,4-7,7 (ArH) és 7,99 (ArH).
-C^Hj (i) képlet 176-177 1,32 (J=7Hz,-CH3), 2,4 (-CH3), 3,95(J=7Hz, NCH2-),4,41 (-CH),
6.61 (ArH), 6,71 (ArH), 7,01 (ArH), 7,6 (J=2Hz, ArH), 7,84 (ArH) és 10,11 (-NH)
-C2H5 (j) képlet 165-170 (CDCl3-DMOS-d6), U9(J=7Hz,-CH3), 2,32 (-CH3), 3,90 (J=7Hz,NCH2-),6,46 (ArH), 6,73 (ArH), 7,01 (ArH) és 7,60 (ArH).
-C^Hj (k)képlet 209-211 Cl8H15O3N3.l/4H2Ora számított: C, 66,4; H, 4,8; N, 12,9 talált: C, 66,2; H, 4,7; N,
12,8
-C2H5 (l) képlet 165-170 (CDCl3-DMSO-d6)
I, 22 (J=7Hz,-CH3), 3,95(J=7Hz,NCH2-),
6,9 (ArH) és 7,1-8,1 (ArH).
-C^Hj (7n)képlet210-215 Cl8H17O3N3SH2O-ra számított: C, 57,9; H, 5,1;N, 11,3 talált: C, 57,6; H, 4,7; N,
II, 0
-C^Hj (n?képlet 158-161 1,29 (J=7Hz, -CH3), 3,89(J=7Hz,NCH2-),
4,5 (-CH), 6,6-7,1 (ArH), 7,62 (J=2Hz, ArH) 7,98 (ArH), 8,3 (ArH) és 9,98 (-NH)
-C^Hj főj képlet 180-185 (CDCl3-DMSO-d6) l,29(J=7Hz,-CII3), 3,83 (J=7Hz,NCH2-),
6.73 (ArH), 6,98 (ArH), 7,40 (J=4Hz, ArH) és
7.61 (ArH).
-C,H5 (p) képlet 185-195 Ci6H15O3N3S-re számított: C, 58,4; H, 4,6; N, 12,8 talált: C, 58,2; H, 4,6; N, 12,6.
-C^Hj (¾) képlet 237-238 (CDCl3-DMSO-d6) 1,3 (J=7Hz,-CH3), 3,89 (J«7Hz,-CH2-),6,85 (J=2Hz,ArH),7,2 (ArH), 7,79 (J=2Hz, ArH) és 8,09 (ArH).
-C2115 (r) képlet 242-244 HRMS (M/e) számított: 350,1379 talált: 350,1380
-€2H5 (r/képlet 225-227 HRMS (M/e) számított: 335,1269 talált: 335,1253.
-(¾ (t) képlet 160-162 l,36(J=7Hz,-CH3), 3,96(J=7Hz,NCH2-), 4,46 (-CH), 6,80 (J-2Hz, ArH), 7,05 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) és 9,93 (-NH)
-C^Hj (u) képlet 180-190 (CDG3-DMSO-d6) l,29(J=7Hz,-CH3), 3,90(J-7Hz,NCH2-),
6,8 (ArH), 7,10 (ArH),
7,52 (ArH) és 7,67 (J=2Hz,ArH).
-C^Hj f«7képlet242-243 (CDCl3-DMSO-d6) l,29(J=7Hz,-CH3),
2,65 (-CH3), 3,84 (J=7Hz,NCH2-)6,8 (ArH), 7,12 (ArH), 7,52 (ArH) és 7,7 (ArH).
-C2H5 (v) képlet 210-212 HRMS (M/e) számított: 356,0943 talált: 356,0929.
(í//képle(bv/képlct253 (DMSO-d6+NaOD))
2,31 (-CH^, 6,72 (ArH), 6,96 (ArH), 7,37 (ArH), 75(ArH),7,6(J=2Hz, ArH) és 7,84 (=CH).
3. példa
N-(5-Metil-tiazoI-2-iI)-2-metil-5-etil-6-oxo6,7-dihidro-furo[2,3-f }indol-7-karboxamid (1) R1=C2fír 5, R2=5-metil-tiazol-2-il, Ry=-CH 3, X=CHésY=O.
1,0 g (3,48 millimól) etil-2-metil-5-etil-6-oxo-furo[2,3-f]indol-7-karboxilát és 793 mg (6,96 millimól)
2-amino-5-metil-tiazol 35 ml benzollal készült oldatát 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, a kondenzátorhoz 4A molekulaszitákkal töltött Soxhlet-készüléket csatlakoztatva. Utána a reakcióelegyet 145 ml diklór-metán és 150 ml jéghideg 1 n sósavoldat keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 1,06 g (85% kitermelés) terméket kapunk; o.p.: 170-175 °C.
HU 203 238 Β
NMR (CDC13): 1,32 (J=7Hz, -CH3), 2,4 (J-lHz, CH3), 2,48 J-lHz, -CH3), 3,85 (J-7Hz, -CH2-), 42 (CH), 6,34 (ArH), 6,9 (ArH), 7,05 (ArH) és 7,8 (=CH) ppm.
Elemanalízis C j 8H j γΟ3Ν 3S-re
C Η N számított 60,8 4,8 11,8 talált 60,7 5,1 11,6
4, példa
A 3. példa eljárását alkalmazva és a megfelelő reagensekből kündulvaakövetkező vegyületeket állítjuk elő:
(8) általános képlet
Rl R2 Y O.p.,°C NMR (CDC13) delta
-C2H5 (w) S 225-227 l,22(J-7Hz,-CH3), képlet 2,32(J-1Hz,-CH3)
3,84(J-7Hz,NCH2-), 5,0 (-CH), 7,2-7,6 (ArH) és 7,99 (ArH).
-C^Hj (o’) S 216-219 l,2(J=7Hz, -CH3), 3,77 képlet (J=7Hz, NCH2-), 4,71 (CH). 6,9-7,9 (ArH) és 8,0 (ArH).
5. példa
N-(5-Metil-tiazd-2-il )-2-metiI-5-etil-6-ox&-6,7dihidro-oxazolo[5,4-f]indol-7-karboxamidl (1)
R1 $ R2=5-metil-tiazol-2-il, 3,
X-NésY=O
337 mg (1,17 millimól) 37 képletű etfl-2-metil-5-etil6-oxo-6,7-dihidrooxazolo[5,4-f]indol-7-karboxilátot és 267 mg (2,34 millimól) 2-amino-5-metil-tiazolt benzolban (12 ml) oldunk és az oldatot 4A molekulaszitákkal töltött Soxhlet-készülék segítségével 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket leszűrjük, a kivált terméket leszűrjük, benzollal mossuk és szárítjuk (451 mg). A terméket összerázzuk diklór-metánnal és 1 n sósavoldattal. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepárol juk. A termék kicsapása céljából n-hexánt adunk az oldathoz. Kitermelés 150 mg, o.p. 178 °C (bomlás).
Elemanalízis Ci7H16O3NS-re:
| c | H | N |
| számított 57,3 | 4,5 | 15,7 |
| talált 56,9 | 4,9 | 15,4 |
| NMR (CDC13): 1 (2 (J-8Hz, -CH3), 2,58 (-CH3), 3,9 |
(-CH2-, -CH). 7,19 (ArH), 7,39 (ArH) és 13,7 (NH) ppm.
ó. példa
N-(5-Metil-tiazol-2-il)-5-etil-6-oxo-6,7dihidro-furo[3,2-f]indol-7-karboxamid (3)
R! =-C^I 5, Rs=5-metiI-tiazoT2-il, X=O 500 mg (1,83 millimól) etil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[3,2-f]indol-7-karboxitot és 417 mg (3,66 millimól) 2-amino-5-metil-tiazolt 20 ml benzolban oldva 45 percig visszafolyatás közben forralunk, a kondenzátort 4A molekulaszitákkal töltött Soxhlet-készülékkel összekötve. A reakcióelegyet ezután 150 ml diklórmetán és 150 ml jéghideg 1 n sósavoldat keverékéhez adjuk A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 474 mg (76% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 194-196 °C.
Elemanalízis C j 7Hj 5O3N3S-re:
C Η N számított 59,8 4,4 12,3 talált 59,5 4,7 12,1
NMR (CDC13): 1,32 (J=7Hz, -CH3), 2,4 (-CH3),
3,85 (J=7Hz, NCH2-), 4,45 (CH), 6,77 (ArH), 7,52 (J=2Hz, ArH) és 7,96 (-CH) ppm.
7. példa
A 6. példa eljárását alkalmazva és a megfelelő reagensekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
(3) általános képlet
Rj Rs Y O.p.,°C NMR(CDC13)delta
-C2H5 (η) O 188-190 1,31 (J»7Hz,-CHj), képlet 3,85 (J -7Hz, NCH2~)
4,4 (-CH), 6,6-7,1 (ArH), 7,52 (J-2Hz, ArH), 8,0 (ArH), 8,22 (ArH) és 9,87 (NH).
-Ο,Η5 (0) O 203-206 1,35 (J-7Hz, -CH3), képlet 3,88(J-7Hz,NCH2-)
4,53 (-CH), 6,79 (ArH),
6,98 (J-4Hz,CH), 7,02 (ArH), 7,46 (J=4Hz, =CH), 7,56 (J=2Hz, NH) és7,98 (ArH).
-C2H5 (p') S 129-134 HRMS(M/e) képlet számított: 357,0605 talált: 357,0592.
8. példa
N-(5-Metil-tiazol-2-il)-6,7-dihidro-5-etil-6oxo-5H-furo[2,3-f]indol-7-kari}Oxamidnátriumsó
341 mg (1,0 millimól) N-(5-metil-tiazol-2-il-6,7dihidro-5-etil-6-oxo-5H-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid és 10 ml tetrahidrofurán szuszpenziójának 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk A képződött oldat térfogatát vákuumban csökkentve félszilár<|anyagot kapunk melyet vizben szuszpendálunk, lehűtjük 0°C-ra és átszűrjük A terméket 1 óráig 110 °C-on (66,6 Pa) szárítjuk A kitermelés 238 mg (66%).
Elemanalízis Cj 7H j 4N3O3NaS. l^H^-ra:
C Η N számított 54,8 4,1 11,3 talált 54,8 4,2 11,2
A) példa (13) képlet
5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3-fJindol
A.l. 5-EtiI-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidrofuro[2,3-f]indol
HU 203 238 Β g (0,138 mól) 5-etü-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol és 1 liter metanol 0 ’C-ra lehűtött szuszpenziójához 5,24 g (0,138 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. 30 perc múlva további 2,6 g (68,4 millimól) hidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 1,5 óráig keverjük. A reakciót 50 ml telített sóoldat hozzáadásával hirtelen leállítjuk és a képződött oldatot vákuumban hepároljuk. A maradékot összerázzuk 1 liter telített sóoldattal és 1 liter diklór-metánnal. A szerves réteget elválasztjuk és félretesszük, és a vizes réteget friss diklór-metánnal (4 x 300 ml) extraháljuk A szerves kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket mennyiségi kitermeléssel állít juk elő. Kis mintáját dietü-éterből átkristályosítjuk o.p. 144-145’C.
NMR (CDC13): 1,14 (J=7Hz, -CH3), 3,45 (-CH2-),
3,62 (J-7Hz, NCH2-) 4,0-4,6 (-OCH2-), 5,2 (-CH),
5,5 (J=7Hz, -OH), 6,78 (ArH) és 6,92 (ArH) ppm.
A2. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo-[2,3-f]indol
30,3 g (0,138 mól) 5-etil-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7tetrahidro-furo[2,3-f]indol és 950 ml acetonitril szuszpenziójához 25 ’C-on 7 ml 10%-os trifluor-ecetsav-oldatot adunk (acetonitriles oldat), és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük A tiszta oldatot bepárolva mennyiségi kitermeléssel jutunk a termékhez. Kis mintáját hexánból átkristályosítva az olvadáspont 112-113’C.
| Elemanalízis C | 12^11θ2^Γε· | |
| C | Η N | |
| számított | 71,6 | 5,5 7,0 |
| talált | 71,3 | 5,5 7,1 |
| B példa (14) képlet 1,5M nátrium-etoxid-oldathoz (előállítás: 9,52 g |
[0,414 mól] fémnátriumot adunk 276 ml vízmentes etanolhoz és lehűtjük 0 ’C-ra) 50 ml (0,414 mól) dietilkarbonátot, majd 27,7 g (0,138 mól) 5-etil-6-oxo-6,7dihidro-furo[2,3-f]indolt (A példa) adunk A reakcióelegyet 2 óráig 65 ’C-on melegítjük, majd 25 ’C-on 15 óráig keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jéghideg 1 n sósavoldat és 1/2 liter telített sóoldat (1:1, térfogat/térfogat) diklór-metán keverékéhez adjuk A vizes fázist friss diklór-metánnal (2 x 250 ml) továbbextraháljuk, a kivonatokat egyesítve magnézium-szulfát felett szárítjuk Vákuumban bepárolva a nyersterméket kapjuk Dietil-éter-hexán-elegyből átkristályosítva 30,9 g (82% kitermelés) terméket kapunk; o.p. 74,5-76,4 ’C.
NMR (CDClj): 1,29 (J=7Hz, -CH3), 3,81 (J=7Hz, NCH2-), 4,21 (J=7Hz, -OCH2-), 4„5 (-CH), 6,72 (ArH),
6,98 (ArH), 7,46 (ArH) és 7,56 (J=2Hz, ArH) ppm.
C példa (15) képlet
5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[3,2-f]-indoI
Cl. l-Etil-6-(klór-acetoxi)-oxindol g (56,5 millimól) l-etil-6-hidroxi-oxindol és
14,6 g (120 millimól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin ml diklór-metánnal készült oldatához 0 ’C-on
11,1 g (65 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk 30, 60 és 90 perc múlva ismét 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint (60 millimól) és klór-ecetsavanhidridet (30 millimól) adunk hozzá. 2 óra múlva a reakcióelegyet 500 ml jéghideg 1 n sósavoldat és 500 ml diklór-metán keverékéhez adjuk A szerves kivonatot 300 ml 1 n sósavoldattal és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk Félszilárd anyagot kapunk amely diizopropil-éter-hexán-elegyből kikristályosodik Kitermelés 9,11 g (64%), o.p. 114— 116°C.
NMR (CDC13): 1,22 (J=7Hz, -CH3), 3,44 (-CH2-),
3,7 (J=7Hz, NCH2-) 4,28 (C1CH2-), 6,62 (ArH), 6,64 (J=8+2Hz, ArH) és 7,16 (J=8Hz, ArH) ppm.
C2. 5-Etil- 1,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidrofuro[3,2-f]indol
9,0 g (35,6 millimól) l-etü-6-(klór-acetoxi)-oxindolból és 18,9 g (0,142 mól) alumínium-kloridból kiindulva 6,2 g (80% kitermelés) címben megadott terméket kapunk o.p. 184-186’C.
NMR (CDC13): 1,26 (J=7Hz, -CH3), 3,45 (J=lHz, -CH2-), 3,75 (J=7Hz, NCH2-), 4,58 (-OCH2-), 6,42 (ArH) és 7,33 (ArH) ppm.
C3. 5-Etil-6-oxo- 1-hidroxi- 1,2,6,7-tetrahidrofuro[3,2-fjindol
Az Al. példa eljárását alkalmazva, és 5,72 g (26,4 müimól) 5-etil-1,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-furo[3,2-f]indolból és 1,0 g (26,4 millimól) nátrium-bórhidridből kiindulva 5,2 g (91% kitermelés) várt terméket kapunk
HRMS (M/e) C^Hj 3O3N-re: számított 219,0895 talált 219,0888.
C4. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[3,2-f]indoI
Az A2. példa eljárását alkalmazva és 5,22 g (23,8 millimól) 5-etil-6-oxo-l-hidroxi-l,2,6,7-tetrahidro-furo[3,2-f]indolból kiindulva 4,64 g (97% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk
NMR (CDC13): 1,29 (J=7Hz, -CH3), 3,6 (-CH2-),
3,85 (J=7Hz, NCH2-), 6,68 (J=2Hz, ArH), 6,93 (ArH), 7,38 (ArH) és 7,49 (J=2Hz, ArH) ppm.
D példa (16) képlet
Etil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[3,2-f]indol7-karboxilát
A B példa eljárását alkalmazva és 4,0 g (19,0 millimól) 5-etü-6-oxo-6,7-dihidro-furo[3,2-f]indolból,
1,36 g (59,7 millimól) fémnátriumból és 7,23 ml (59,7 millimól) dietil-karbonátból kiindulva 3,25 g (60% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 74-77 ’C.
| Elemanalízis C | ΐ5Ηΐ5θ4Ν-Γ6: | |
| C H | N | |
| számított | 65,9 5,5 | 5,1 |
| talált | 66,0 5,5 | 5,2 |
HU 203 238 Β
E példa (22) képlet
5-Eríl-6-oxo-6,7-dihidro-tieiw[3,2-f]indol El. 6-(p-Tolil-szulfonil-amino)-benzoltioféit
8,85 g (59,4 millimól) 6-amino-benzotiofén és
12,1 g (63,6 millimól) p-tolil-szulfonü-klorid keverékét 90 ml piridinben 25 °C-on 4 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,5 liter hideg vizet adunk és a keveréket dietil-éterrel (3 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 0,5 n sósavoldattal (4 x 250 ml), 250 ml telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 17,3 g (96% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 141-143 °C.
Elemanalízis C! 5H t jC^NS^re:
C Η N számított 59,4 4,3 4,6 talált 59,5 4,4 4,6.
2,18 g (29% kitermelés) címben kapunk; o.p. 200-202 °C. Elemanalízis C l2HgO2NS-re: C számított 62,3 talált 62,4 megadott vegyületet
Η N
3,9 6,1
5,9
E5. 5-EtiI-6-oxo-6,7-dihidro-7,7-dikIór-tieno[3,2-f]indol
1,33 g (5,76 millimól) 5-etil-tieno-[3,2-f]izatin és
1,8 g (7,55 millimól) foszfor-pentaklorid keverékét
5,7 ml benzolban 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük 25 °C-ra és 24 g semleges alumíníum-oxidon átszűrjük. Az oldószert lepá15 rolva 1,38 g (84% kitermelés) várt kőztiterméket kapunk.
NMR (CDClj): 1,33 (J-7Hz, -CH3), 3,86 (J-7Hz, NCH2-), 7,1-7,5 (ArH) és 8,0 (ArH) ppm.
E2. 6-[N-Etil-N(p-tolil-szülfonil)-amino]benzotiofén
1,58 g (65,8 millimól) nátrium-hidrid és 114 ml dimetil-formamid szuszpenziójához fokozatosan 17,3 g (57,1 millimól) 6-(p-tolil-szulfonil-ammo)-benzotiofént adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük és
10,1 g (65,7 millimól) dietil-szulfátot adunk hozzá. A keverést 25 °C-on 16 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1 liter telített sóoldathoz adjuk. A keveréket dietil-éterrel (4 x 100 ml) extraháljuk A kivonatokat egyesítjük vízzel (2x1 liter) és telített sóoldattal (1 liter) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert lepárolva 16,6 g (88% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 134-136
NMR (CDClj): 1,06 (J=7Hz, -CH3), 2,4 ( -CH3),
3,61 (J=7Hz, -CH2-) és 6,85-7,8 (ArH) ppm.
E3. 6-(Etil-amino)-benzotiofén
15,4 g (46,6 mülimól) 6-[N-etü-N-(p-tolU-szulfonil)-amino]-benzotiofén, 77 ml ecetsav, 23 ml tömény kénsav és 15,4 ml víz keverékét 1,75 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket 750 ml vízhez adjuk és a keveréket dietüéterrel (3 x 300 ml) extraháljuk. A vizes fázist lehűtjük és 0,5 liter 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A keveréket dietil-éterrel (3 x 300 ml) extraháljuk, az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.
6,8 g terméket kapunk (82% kitermelés).
HRMS (M/e) Cj 0H, ,NS-re: számított: 177,0609 talált: 177,0603
E4. 5-Etil-tieno[3,2-f]izatin
56,1 g (32,3 millimól) 6-(etü-amino)-benzotiofénből, 56,1 g (0,651 mól) oxalü-kloridból és 8,56 g (64,4 mülimól) alumínium-kloridból kiindulva 8,26 nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk 1 kg szilikagélen, 75-100% diklór-metán-hexán-eluenst használva. Az eluálás sorrendjében
1,62 g (22% kitermelés) l-etü-tieno[2,3-e]izatint és
E6. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[3,2-ffindol
1,78 g (6,22 millimól) 5-etil-6-oxo-6,7-dihidro7,7-diklór-tieno[3,2-f]indol és 30 ml jégecet szuszpenziójához 2,01 g (30,9 millimól) cinkport adunk. A reakciókeveréket 30 percig keverjük, majd 1 liter jeges vízhez adjuk. A keveréket dietil-éterrel (4 x 100 ml) extraháljuk és az egyesített kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk. A kivonatot magnéziumszulfát felett szárítva és bepárolva 50 g szüikagélen tisztítjuk, diklór-metán-eluenst használva. 935 mg (69% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 121,5126 °C.
NMR (CDC13): 1,28 (J=7Hz, -CH3), 1,28 (J=7Hz, -CH3), 3,52 (J-lHz, -CH2-), 3,84 (J-7Hz, NCH2-), 72 (ArH) és 7,59 (ArH) ppm.
F példa (23) képlet
Etil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[3,2-f]in dol-7-karboxilát
A B példa eljárását alkalmazva, 900 mg (4,15 mülimól) 5-etü-6-oxo-6,7-dihidro-tieno-[3,2-f]indolból és
1,5 ml (12,5 mülimól) dietü-karbonátból kiindulva 1,5 829 mg (69% kitermelés) várt köztiterméket kapunk.
NMR (CDC13): 1,21 és 1,24 (J=7Hz, -CHj), 3,79 (J=7Hz, NCH2-), 4,2 (J=7Hz, -OCH2-), 4,41 (J-lHz, -CH), 7,25 (ArH) és 7,65 J-lHz, ArH) ppm.
G példa (24) képlet
5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-fJindol
Gl. 5-(p- Tolil-szulfonil-amino)-benzoltiofén
Az El. példa eljárását alkalmazva, 45,5 g (0,305 mól) 5-amino-benzoltiofénből és 63,2 g (0,327 mól) p-toluolszulfonü-kloridból kiindulva
84,8 g (0,327 mól) (92% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; o.p. 126-136 ’C.
HRMS (M/e) Cj 5H13O2N2S2-re: számított: 303,0387 talált: 303,0378.
HU 203 238 Β
G2. 5-[N-Etil-N-(p-tolil-szuIfonil)-απύηο]benzotiofén
Az E2. példa eljárását alkalmazva, 84,8 g (0,28 mól) 5-(p-tolil-szulfonil-amino)-benzotiofénből és 42 ml (0,32 mól) dietil-szulfátból 67,6 g (73% kitermelés) 6 várt köztiterméket kapunk; o.p. 119-121 °C.
NMR (CDC13): 1,07 (J«7Hz, -CH3), 2,41 (-CH3),
3,66 (J-7Hz, NCH2-) és 6,8-7,9 (ArH) ppm.
G3. 5-(Etil-amino)-benzotiofén 10
Az E3. példa eljárását alkalmazva 67,6 g (0,204 mól) 5-[N-etil-N-(p-tolil-szulfonil)-amino]benzotiofénböl 36,1 g (100% kitermelés) olajalakú, címben megadott vegyületet kapunk
NMR (CDC13): 1,2 (J~7Hz, -CH3), 3,19 (J=7Hz, 15
-CH2-), 3,4 (NH), 6,62 (J-8+2 Hz, ArH), 6,92 (J=2Hz, ArH), 7,09 (J-6Hz, ArH), 7,3 (J«6Hz, ArH) és 738 (J-8Hz, ArH) ppm.
G4. 5-Etil-tieno[2,3-f]izatin
Az E4. példa eljárását alkalmazva, 33,8 g (0,19 mól)
5-(etil-amino)-benzotiofénből és 332 ml (3,8 mól) oxalil-kloridból kiindulva 44,3 g nyersterméket kapunk. A terméket 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, 25% hexán-diklór-eluenst használva. Az elució sorrendjében 13 g (29% kitermelés) N-etil-tieno[3,2ejizatint és 3,8 g (9% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; o.p. 144-148 CC.
| Elemanalízis C | 12HnO2NS-re: | |
| C H | N | |
| számított | 62,3 3,9 | 6,1 |
| talált | 62,1 4,1 | 5,9 |
G5. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-7,7-diklór-tieno[2,3-f]indol 35
Az E5. példa eljárását alkalmazva 4,51 g 5-etil-tieno[2,3-f]izatinból és 6,09 g (25,6 millimól) foszforpentakloridból 3,69 g (66%) várt köztiterméket állítunk elő.
NMR (CDC13): 1,35 (J=7Hz, -CH3), 3,83 (J=7Hz, 40 NCH2-), 7,2 (ArH), 7,28 (J-ÓHz, ArH), 7,62 (J=ÓHz, ArH) és 8,09 (ArH) ppm.
G6. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno-[2,3-f]indol 45
Az E6. példa eljárását alkalmazva 3,69 g (12,9 millimól) 5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-7,7-diklór-tieno[2,3fjindolból és 4,17 g (64,2 millimól) cinkporból kiindulva 1,8 g (64% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; o.p. 143-144 °C. 50
HRMS (M/e) Cj jHj jONS-re: számított: 218,0595 talált: 218,0587.
N. példa 55 (25) képlet
Etil-5-etiI-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-f]indol7-karboxilát
A B példa eljárását alkalmazva 1,76 g (8,11 millimól) 5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno-[2,3-f]indolból és 2,87 g 60 (24,3 millimól) dietil-karbonátból kiindulva 2,1 g (90% kitermelés) várt terméket kapunk olaj alakjában.
NMR (CDC13): 1,27 és 1,31 (J=7Hz, -CH3), 3,88 (J=7Hz, NCH2-), 4,27 (J=7Hz, -OCH2-), 4,25 (-CH), 7,18 (ArH), 7,23 (J-5Hz, ArH), 7,42 (J-5Hs, ArH) és 7,75 (ArH) ppm.
I. példa (26) képlet
2-Metil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3fjindol
II. l-Etil-5-(a-kIór-propioml-oxi)-oxindol
5,0 g (28,3 millimól) l-etü-5-hidroxi-oxindolból és
7,17 g (56,5 millimól) a-klór-propionil-kloridbclnenynyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megadott köztiterméket.
NMR (CDC13): 1,24 (J=7Hz, -CH3), 1,83 (J=7Hz, -CH3), 3,51 (-CH2-), 3,75 (J=7Hz, NCH2-), 4,59 (J=7Hz, -CHC1) és 6,6-7,1 (ArH) ppm.
12. 2-Metil-5-etil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidrofuro[2,3-f]indol
7,54 g (28,3 millimól l-etil-5-(a-klór-propioniloxi)-oxindolból és 11,3 g (84,8 millimól) alumíniumkloridból 1,39 g (21% kitermelés) várt köztiterméket kapunk; o.p. 149-152 °C.
NMR (CDC13): 1,23 (J-7Hz, -€H3), 1,52 (J-7Hz, -CH3), 3,59 (-CH2-), 3,74 (J=7Hz, NCH2-), 4,61 (J=7Hz, -CH), 6,94 (ArH) és 7,02 (ArH) ppm.
13. 2-Metil-5-etiI-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tet· rahidro-furo[2,3-f]indol
Az Al. példa eljárását alkalmazva 2,01 g (8,7 millimól) 2-metil-5-etil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolból és 330 mg (8,7 millimól) nátriumbór-hidridből mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a várt terméket; o.p. 123-135 °C.
NMR (CDCB): 1,22 (J=7Hz, -CH3), 138 és 131 (J=63Hz, -CH3), 3,4 (-CH2-), 3,68 (J=7Hz, NCH2-), 437(-CH),4,9(-CH),6,7(ArH),6,79és681 (ArH) ppm.
14. 2-Metil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3fjindol
Az A2. példa eljárását alkalmazva 2,03 g (8,7 millimól) 2-metil-5-etil-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolból kiindulva 131 g (81% kitermelés) várt vegyületet kapunk; o.p. 109-110°C.
Elemanalízis C j 3H j 3O2N -re:
C H számított 72,5 6,1 talált 72,4 6,1
N
J példa (27) képlet
Etil-2-metil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3f]indol-7-karboxilát
1,5 g (6,98 millimól) 2-metil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3-f]indolból és 2,47 g (20,9 millimól) dietil-karbonátból kiindulva, a B példa eljárását alkal-81
HU 203 238 Β mazva 1,7 g (85% kitermelés) várt köztiterméket kapunk; o.p. 82-90 °C.
| Elemanalízis C16H j γΟ4Ν-Γε: | ||
| számított talált | C H 66,5 6,0 67,2 6,2 | N 4,9 5 4,9. |
| K példa (28) képlet Etil-5-(η-propil)-6-oxo-6,7-dihidro- | 10 | |
| furo[2,3-f]indol-7-karboxilát |
KI. N-(n-propil}-N-(klór-acetil)-p-anizidin
56,3 g (0,341 mól) N-(n-propil)-p-anizidinból és
38,5 g (0,341 mól) klór-acetil-kloridból 79,8 g (97% 15 kitermelés) címben megadott vegyűletet állítunk elő, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
K2. l-(n-Propil)-5-hidroxi-oxindol
79,8 g (0,33 mól) N-(n-propil)-N-(klór-acetil)-p- 20 anizidinből és 132 g (0,991 mól) alumínium-kloridból
38,9 g (62% kitermelés) várt vegyűletet kapunk
NMR (CDC13): 0,92 (t, J-7Hz, -CH3), 1,68 (szextett, J-7Hz, -CH2~), 3,45 (s, -CH2-), 3,63 (t, J-7Hz, NCH2-), 6,5-7,0 (m, 3ArH) és 7,45 (b, -OH) ppm. 25
Elemanalízis C j 3H j 3NO2-re:
C H számított: 72,5 6,1 talált: 72,3 6,4
NMR (CDC13): 0,98 (t, J«7Hz, -CH3), 1,73 (szextett, J»7Hz, -CH2-), 3,59 (s, —CH2-), 3,69 (t, J«7Hz, NCH2-), 6,65 (bs, ArH), 6,89 (bs, ArH), 7,3 (bs, ArH) és 7,52 (bs, ArH) ppm.
N
6,5
6.4.
K7. Etil-5-(n-propil)-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxilát
A B példa eljárását alkalmazva 3,0 g (14,0 millimól)
5-(n-propil)-6^oxo-6,7-dihidro-furo[2,3-f]indolból és 4,94 g (41,9 millimól) dietil-karbonátból 2,5 g (63% kitermelés) címben megadott vegyűletet áll?tunk elő.
NMR (CDC13): 0,95 (t, J-7Hz, -CH3), 1,22 (t, J=7Hz, -CH3), 1,7 (szextett, J-7Hz, -CH2-), 3,7 (t, J-7Hz, NCH2-), 4,2 (q, J-7Hz, -OCH2-), 4,42 (s, CH), 6,7 (bs, ArH), 6,93 (s, ArH), 7,42 (s, ArH) és 7,56 (d, J«2Hz, ArH) ppm.
L példa (29) képlet
Etil-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3f]indol-7-karboxilát
K3. l-(n-Propil-5-(klór-acetoxi)-oxindol
37,9 g (0,198 mól) 1-(n-propil)-5-hidroxi-oxindolból és 31,3 ml (0,396 mól) klór-acetil-kloridból kiindulva a kívánt köztiterméket mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő.
K4. 5-(n-Propil)-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidrofuro[2,3-f]indol g (0,198 mól) l-(n-propil)-5-(klór-acetoxi)-oxindolból és 106 g (0,972 mól) alumínium-kloridból kiindulva a várt köztiterméket mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő.
NMR (CDC13): 0,93 (t, J=7Hz, -CH3), 1,65 (szextett, J=7Hz, -CH2-), 3,57 (s, -CH2-), 3,63 (t, J=7Hz, NCH2-), 4,61 (s, -OCH2-), 6,92 (s, ArH) és 7,02 (bs, ArH) ppm.
K5. 5-(n-Propil)-3-füdroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-fJindol
6,50 g (28,1 millimól) 5-(n-propil)-3,6-4ioxo2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolból és 1,06 g (28,1 millimól) nátrium-bór-hidridből 6,45 g (98% kitermelés) címben megadott vegyűletet kapunk
NMR (CDCl3-DMSO-d6): 0,96 (t, J=7Hz, -CH3), 1,65 (szextett, J=7Hz, -CH2-), 3,41 (s, -CH2), 3,59 (t, J=7Hz, NCH2-), 4,45 (m, -OCH2-, -OH), 5,35 (m, CH), 6,72 (bs, ArH) és 6,85 (s ArH) ppm.
K6. 5-(n-PropiI)-6-oxo-6,7-dihidro-furo-[2,3fjindol
Az A2. példa eljárását alkalmazva 6,35 g (27,3 millimól) 5-(n-propil)-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidrofuro[2,3-f]indolból kiindulva 5,0 g (85% kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk o.p. 90-92 °C.
Ll. l-Metil-5-(klór-acetoxi)-oxindoI
A Cl. példa eljárását alkalmazva 11,1 g (68,0 millimól) l-metil-5-hidroxi-oxmdolból és 17,4 g (102 millimól) klór-ecetsavanhidridből kiindulva 4,58 g (28% kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk; o.p. 93-96 °C.
NMR (CDC13): 3,2 (s, NCH3), 3,5 (s, -CH2-), 4,29 (s, -CH2C1) és 6,6-7,1 (m, ArH) ppm.
L2. 5-Metil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol
4,5 g (18,8 millimól) l-metil-5-(klór-acetoxi)-oxindolból és 10 g (75,3 millimól) alumínium-kloridból kiindulva 1,52 g (40% kitermelés) várt köztiterméket kapunk.
NMR: 3,13 (s, NCH3), 3,65 (s -CH2-), 4,76 (s, -OCH2-), 7,02 (s, ArH) és 7,20 (s, ArH) ppm.
L3. 5-Metil-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol
1,45 g (7,14 millimól) 5-metil-3,6-dioxo-2,3,6,7tetrahidro-furo[2,3-f]indolból és 271 mg (7,14 millimól) nátrium-bór-hidridből kiindulva 1,23 g (84% kitermelés) címben megadott vegyűletet kapunk
HRMS (M/e) C, jH j ,NO3-ra: számított: 205,0739 talált: 205,0758.
L4. 5-Metil-6-oxo-5,6-dihidro-furo[2,3-f]indol
Az A2. példa eljárását alkalmazva 1,21 g (5,9 millimól) 5-metil-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolból kiindulva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a várt vegyűletet.
HU 203238 Β
NMR (CDC13): 3,03 (s, -CH3), 3,72 (bs, -CH2-), 6,71 (m, ArH), 6,98 (s, ArH), 7,37 (s, ArH) és 7,61 (d, J-2Hz,ArH)ppm.
L5. Etil-5-metil-6-oxo-6,7-dihidrofuro[2,3-f]indol-7-karboxilát A B példa eljárását alkalmazva 1,06 g (5,67 millimól) 5-metü-6-oxo-6,7-dÍhidro-furo[2,3-f]indolból és 2,01 g (17,0 millimól) dietil-karbonátból 1,21 g (82% kitermelés) címben megadott köztiterméket áll-tunk elő; o.p. 124-126’C.
HRMS (M/e) C14Hj 3NO4-ra: számított: 259,0844 talált: 259,0847.
M példa (30) képlet
Etil-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3f]indol-7 -karboxilát
Ml. l-Fenil-5-metoxi-indol g (0,34 mól) 5-metoxi-indol, 78 g (0,497 mól) bróm-benzol, 49,7 g (0,36 mól) kálinm-karbonát és 9,76 g (0,034 mól) réz-bromid keverékét 330 ml Nmetil-2-pirrolidonban 24 óráig 190 °C-on melegítjük. További 9,76 g réz-bromidot és 49,7 g kálium-karbonátot adunk hozzá és a melegítést 190 °C-on még 48 óráig folytatjuk A reakcióelegyet lehűtjük 25 ’C-ra és 1,5 liter jeges víz és 500 ml etil-acetát keverékéhez adjuk A lehűtött reakciókeveréket Celit-szűrőn átszűrjük és a csapadékot etil-acetáttal mossuk A szerves fázist elválasztjuk és vízzel (2 x 800 ml) és telített sóoldattal (800 ml) mossuk A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítva és bepárolva nyers olajat kapunk, melyet desztilláció útján tisztítunk 58 g (75% kitermelés) terméket kapunk; forráspont 148 ’C (39,99 Pa).
Elemanalízis C j 5H, 3NO-re:
C Η N számított: 80,7 5,9 6,3 talált: 80,5 5,8 6,6.
M2. 1-Fenil-5-metoxi-oxindol
56,1 g (0,248 mól) 5-metoxi-l-fenil-indol 720 ml diklór-metánnal készült oldatához 33,1 g (0,248 mól) N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 25°C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk A maradékot 500 ml jégecetben oldjuk, az oldatot 80 ’Cra melegítjük és 252 ml 85% foszforsavat adunk hozzá. A kapott keveréket 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk majd lehűtjük és 16 óráig 25 ’C-on keverjük A reakcióelegyet 1,5 kg kálium-karbonát és 6 liter jég/víz keverékébe öntjük. A lehűlt keveréket 3x500 ml etil-acetáttal extraháljuk Az egyesített szerves kivonatokat 2 x 500 ml telített kálium-karbonát-oldattal, 1 X 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat éter-diklór-metánelegyből kristályosítva 24,4 g (40% kitermelés) címben megadott vegyületet állítunk elő; o.p. 108-110 ’C.
NMR (CDC13): 3,63 (s, -CH2-), 3,76 (s, -OCH3), 6,63 (m, ArH), 6,82 (m, ArH) és 7,37 (bs, ArH) ppm.
M3. 1-Fénil-5-hidroxi-oxindol
22,2 g (92,7 millimól) 1 -fenil-5-metoxi-oxindol és 37,0 g (0,278 mól) alumínium-ldorid keverékét 1,5 óra alatt fokozatosan 230 ’C-ra melegítjük. A szilárd reakciókeveréket lehűtjük 25 ’C-ra és a lombik tartalmát 2 liter jég/víz keverékhez adjuk. A keveréket 16 óráig keverjük, majd átszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és hexánt hozzáadva kristályosítjuk. 12,5 g (60% kitermelés) terméket kapunk; o.p. 208-211’C.
Elemanalízis C14Hj jNO2-re:
C Η N számított: 74,7 4,9 6,2 talált: 74,3 5,3 6,1.
M4. l-Fenil-5-(klór-acetoxi)-oxindol
12,4 g (54,9 millimól) l-fenü-5-hidroxi-oxindolból és 12,4 g (0,11 mól) klór-acetil-kloridból kiindulva a várt köztiterméket mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő.
NMR (CDC13): 3,71 (s, -CH2-), 4,27 (s, CHC1), 6,76 (d, J=8Hz, ArH), 6,92 (d, J=2Hz, ArH) és 7,0-7,6 (m, ArH) ppm.
M5. 5-Fenil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol
16,6 g (54,9 millimól) l-fenil-5-(klór-acetoxi)-oxindolból és 29,3 g (220 millimól) alumínium-kloridból 3,34 g (23% kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk; o.p. 232 ’C.
NMR (CDC13): 3,76 (s, -CH2-), 4,52 (s, -CH20), 6,84 (s, ArH), 7,02 (s, ArH) és 7,33 (m, ArH) ppm.
M6. 5-Fenil-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol
3,27 g(12,3 millimól) 5-fenil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolból és 467 mg (12,3 millimól) nátrium-bór-hidridből kiindulva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a várt vegyületet.
NMR (CDCl3+DMSO-d6): 3,63 (s, -CH2-), 4,154,65 (m, -CH2O-), 5,22 (m, -CH), 6,81 (s, ArH) és 7,42 (bs, ArH) ppm.
M7. 5-Fenil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3-f]indol
AzA2. példa eljárását alkalmazva 3,2g (12,0 millimól) 5-fenil-3-hidroxi-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolból kiindulva 2,5 g (84% kitermelés) várt köztiterméket állítunk elő; o.p. 135-140 ’C.
NMR (CDC13): 3,75 (s, -CH2-), 6,6 (d, J-2Hz, ArH), 6,85 (s, ArH), 7,45 (bs, ArH) és 7,52 (d, J-2Hz, ArH) ppm.
M8. Etil-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3fJindol-7-ktuboxilát
A B példa eljárását alkalmazva 2,0 g (9,03 millimól)
-101
HU 203238 Β
5-fenü-6-oxo-6,7-dihidro-furo[2,3-f]indolból és 2,84 g (24,1 millimól) dietü-karbonátból nyers terméket kapunk. A nyers terméket dietil-éterben oldjuk és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk A szűrletet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk majd 50 ml 1 n nátriumhidroxi-oldattal mossuk Az éteres fázist elválasztjuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk A várt vegyület kivált nátriumsóját (580 mg) leszűrjük és 50 ml éter és 50 ml 1 n sósavoldat keverékéhez adjuk Az éteres réteget elválasztjuk szárítjuk és bepároljuk 490 mg (19% kitermelés) várt köztiterméket kapunk olaj alakjában.
NMR (CDCl3+DMSO-d6): 1,29 (t, J-7Hz, -€H3), 4,24 (q, J-7Hz, -CH2-), 6,6 (d, J-2Hz, ArH), 7,0 (s, 5 ArH), 7,25 (s, ArH), 13 (d, J-2Hz, ArH) és 7,71 (s,
ArH) ppm.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek ciklooxigenáz (CO) és lipoxigenáz (LO) gátlását B. A. Jakschik és munkatársai [Prostaglandin, 16,
1733-1748.(1978)]módszerévelmértük
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (l)és (3) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol Y oxigén-vagy kénatom,X -CH- csoport, vagy amennyiben Y oxigénatom, X jelentése nitrogénatom is lehet,Rj 1-3 szénatomos alkil-vagy fenücsoport,R3 hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 adott esetben klóratommal, metütiocsoporttal vagy trifluor-metü-csoporttal vagy egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenücsoport, adott esetben egy vagy két metücsoporttal szubsztituált 2-tiazolü-csoport, dihidro-2-tiazolfl-csoport, me- 45 tü-5-izotiazolü-, -3-izoxazolü- vagy -2-oxazolilcsoport, adott esetben metücsoporttal szubsztituált benztiazolücsoport, adott esetben metü-, etilvagy trifluor-metü-csoporttal szubsztituált 2-tiadiazolü-csoport, adott esetben metücsoporttal szubsztituált piridücsoport vagy dimetü-2-pirimidinü-csoport, és35 R5 metfl-2-tiazolü-, 2-tiazolü- vagy difluor-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (2) vagy (4) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1 -3 szénatomos alkücsoport és 40 X. Y,RjésR3afenti, egy megfelelő R2-NH2 általános képletű vegyületttel -aholR2 a fentireagáltatunk aromás oldószerben, az oldószer viszszafolyatási hőmérsékletén, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás oldószerként benzolt, toluolt vagy xilolt használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1984/001371 WO1986001510A1 (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47580A HUT47580A (en) | 1989-03-28 |
| HU203238B true HU203238B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=22182243
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902020A HU203350B (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
| HU844219A HU203238B (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902020A HU203350B (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695571A (hu) |
| EP (1) | EP0173520B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6157554A (hu) |
| KR (1) | KR870001144B1 (hu) |
| AT (1) | ATE49211T1 (hu) |
| AU (1) | AU553859B2 (hu) |
| CA (1) | CA1244427A (hu) |
| DE (1) | DE3575140D1 (hu) |
| DK (1) | DK160098C (hu) |
| EG (1) | EG17287A (hu) |
| ES (2) | ES8704497A1 (hu) |
| FI (1) | FI79319C (hu) |
| GR (1) | GR852026B (hu) |
| HU (2) | HU203350B (hu) |
| IE (1) | IE58739B1 (hu) |
| IL (1) | IL76175A (hu) |
| PH (1) | PH23065A (hu) |
| PL (2) | PL147393B1 (hu) |
| PT (1) | PT81004B (hu) |
| WO (1) | WO1986001510A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA856403B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS63223492A (ja) * | 1987-03-11 | 1988-09-16 | Okawara Mfg Co Ltd | 熱交換器 |
| US5128352A (en) * | 1989-01-10 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
| WO1990008145A1 (en) * | 1989-01-10 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles |
| US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
| US5047554A (en) | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| WO2005041957A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
| CA2608144C (en) | 2005-04-28 | 2012-11-13 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| CA2760945A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4644005A (en) * | 1984-10-31 | 1987-02-17 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
-
1984
- 1984-08-24 US US06/867,185 patent/US4695571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-24 HU HU902020A patent/HU203350B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 WO PCT/US1984/001371 patent/WO1986001510A1/en active IP Right Grant
- 1984-08-24 HU HU844219A patent/HU203238B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-16 EP EP85305830A patent/EP0173520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-16 AT AT85305830T patent/ATE49211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 DE DE8585305830T patent/DE3575140D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-21 GR GR852026A patent/GR852026B/el unknown
- 1985-08-22 CA CA000489226A patent/CA1244427A/en not_active Expired
- 1985-08-22 PT PT81004A patent/PT81004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PL PL1985255089A patent/PL147393B1/pl unknown
- 1985-08-22 PL PL1985260270A patent/PL147395B1/pl unknown
- 1985-08-23 PH PH32688A patent/PH23065A/en unknown
- 1985-08-23 ZA ZA856403A patent/ZA856403B/xx unknown
- 1985-08-23 IE IE208185A patent/IE58739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 IL IL76175A patent/IL76175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 JP JP60185619A patent/JPS6157554A/ja active Granted
- 1985-08-23 KR KR1019850006095A patent/KR870001144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 ES ES546377A patent/ES8704497A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 DK DK382685A patent/DK160098C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 AU AU46637/85A patent/AU553859B2/en not_active Ceased
- 1985-09-01 EG EG538/85A patent/EG17287A/xx active
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552044A patent/ES8706116A1/es not_active Expired
- 1986-04-23 FI FI861704A patent/FI79319C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3016182C (en) | Substituted indole mcl-1 inhibitors | |
| EP0156603B1 (en) | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
| JPH0788386B2 (ja) | 新規複素環誘導体 | |
| HU203238B (en) | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives | |
| JPH0826018B2 (ja) | アザオキシインドール誘導体 | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| JP2002105081A (ja) | 新規チオフェンニ環化合物 | |
| JP3119758B2 (ja) | ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| EP0153818B1 (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| JPH09509957A (ja) | 免疫調節剤としてのキノリン誘導体 | |
| JP2003231633A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| KR920010072B1 (ko) | 3-아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 제조방법 | |
| NO883219L (no) | Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne. | |
| EP0378357B1 (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides | |
| KR920006785B1 (ko) | 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제 | |
| US4791131A (en) | Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
| JP3163413B2 (ja) | 鎮痛剤 | |
| JPH06336484A (ja) | 二環性複素環化合物 | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| GB2080301A (en) | Substituted Pyrimidin-2-ones, the Salts thereof, Processes for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |