JP2003231633A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制
作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新
規なビフェニルカルボキサミドイソインドリン誘導体を
有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、環Ｂ
は置換されていてもよいベンゼン環、Ｑは−ＣＯ−また
は−ＣＨ_２−、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル
基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複
素環式基、または置換されていてもよいアリール基等を
表す）で示されるビフェニルカルボキサミドイソインド
リン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたアポリポ蛋白
Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を
有し医薬として有用な新規なビフェニルカルボキサミド
イソインドリン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】国際公開特許ＷＯ９６／４０６４０号に
は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イル］−アミド等が、また、国際公開特許ＷＯ９８／
２３５９３号には、４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル］−アミド等が、ＡｐｏＢ分泌抑制作用
を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆され
ている。

【０００３】しかしながら、これらに記載されたアミド
化合物はいずれも、テトラヒドロイソキノリン環を有す
る化合物であり、本願発明の有効成分である化合物の如
きイソインドリン環を有する化合物は記載されていな
い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたアポ
リポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有す
る、新規ビフェニルカルボキサミドイソインドリン誘導
体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものであ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制
作用および血清脂質低下作用を有する新規なビフェニル
カルボキサミドイソインドリン誘導体が医薬として有用
であることを見出して本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］

【０００７】

【化１７】

【０００８】（式中、環Ａは置換されていてもよいベン
ゼン環、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環、Ｑは
−ＣＯ−または−ＣＨ_２−、Rは置換されていてもよい
低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよい複素環式基、または置換されていてもよいア
リール基を表す）で示されるビフェニルカルボキサミド
イソインドリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩
を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］における環Ａ上の置換基としては、例えば、
（１）トリフルオロメチル基、（２）水酸基、オキソ
基、およびヒドロキシイミノ基から選ばれる同一または
異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、および低級ア
ルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個
の基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（４）
水酸基、（５）ニトロ基、（６）シアノ基、（７）低級
アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、およびアリール低級アルキル基から選
ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（８）アミノ基の保護基、低級アルキル基、および低級
アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていて
もよいアミノ基、（９）アリール基で置換されていても
よい低級アルカノイルオキシ基、（１０）低級アルコキ
シカルボニル基、等が挙げられる。

【００１０】環Ａは、上記（１）〜（１０）から選ばれ
る同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよ
い。

【００１１】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
ける環Ｂ上の置換基としては、例えば、（１）ニトロ
基、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、
アリール基、（低級アルキルアミノ）アリール基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボ
ニル基、カルボキシル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、ピリジ
ル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル
基、および低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（４）低級
アルコキシカルボニル基、（５）（ｉ）低級アルコキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、および低級アル
コキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる１〜
３個の基で置換された低級アルカノイル基、（ｉｉ）ア
ミノ基の保護基、（ｉｉｉ）ピリジル基、または低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル
基、および（ｉｖ）ピリジルカルボニル基、から選ばれ
る基で置換されていてもよいアミノ基、（６）低級アル
キル基、低級アルコキシ低級アルキル基、および低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換され
ていてもよいカルバモイル基、（７）モルホリノカルボ
ニル基、（８）シアノ基、（９）低級アルキルアミノカ
ルボニルオキシ基、等が挙げられる。

【００１２】環Ｂは、上記（１）〜（９）から選ばれる
同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよ
い。

【００１３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよい低級アルキル基である場
合、低級アルキル基上の置換基としては、（ｉ）低級ア
ルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルカノイ
ル基；低級アルコキシ基；ニトロ基；低級アルコキシカ
ルボニル基；カルボキシル基；オキソ基；トリフルオロ
メチル基；カルバモイル基（該カルバモイル基は低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およびヒドロキシ
低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い）；アミノ基（該アミノ基は低級アルカノイル基、低
級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、および低級アルキルアミノアルキリデン基から選ば
れる基で置換されていてもよい）；シアノ基；保護され
ていてもよい水酸基；ハロゲン原子；およびホルミル基
から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換され
ていてもよい複素環式基、（ｉｉ）低級アルキル基；ア
ミノ基（該アミノ基は低級アルカノイル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキル基、ピリジル低級アル
キル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ハロゲノ低
級アルキルアミノカルボニル基、低級アルカノイル基、
またはハロゲノ低級アルカノイル基で置換されていても
よい）；低級アルコキシ基；アリール低級アルコキシ
基；ベンジルオキシ低級アルコキシ基；低級アルキルア
ミノ低級アルコキシ基；ニトロ基；保護されていてもよ
い水酸基；低級アルキルカルバモイル基；ハロゲノ低級
アルキルカルバモイル基；およびモルホリニル基から選
ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていて
もよい、アリール基またはフルオレニル基、（ｉｉｉ）
保護されていてもよい水酸基、（ｉｖ）低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、およびベンゾチアゾリル
基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル
基、（ｖ）式：

【００１４】

【化１８】

【００１５】（式中、ｎは０〜４の整数を表す）、で示
される基、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル基、（ｖ
ｉｉ）アミノ基の保護基、低級アルキル基、ピリジル
基、またはピリミジニル基で置換されていてもよいアミ
ノ基、（ｖｉｉｉ）ハロゲン原子、および、（ｉｘ）オ
キソ基、等が挙げられる。

【００１６】Ｒにおける低級アルキル基は、上記（ｉ）
〜（ｉｘ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の基
で置換されていてもよい。

【００１７】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよい低級アルケニル基である
場合、低級アルケニル基上の置換基としては、アリール
基等が挙げられる。

【００１８】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよいカルバモイル基である場
合、カルバモイル基上の置換基としては、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、ベンゾチアゾリル基等が
挙げられる。また、置換されていてもよいカルバモイル
基としては、式：

【００１９】

【化１９】

【００２０】（式中、ｍは０〜４の整数を表す）、で示
される基等が挙げられる。

【００２１】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよい複素環式基である場合、
複素環式基上の置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい水酸
基、保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。

【００２２】Ｒにおける複素環式基は、上記置換基から
選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてい
てもよい。

【００２３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよい複素環式基である場合、
該複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から
選ばれる少なくとも１個の異項原子を含有する単環、２
環、または３環の複素環式基が挙げられる。具体的に
は、ピリジル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダ
ゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、チエニル基、
ベンゾ［ｂ］フリル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ピラ
ゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル
基、５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］オキサゼピン−５−イル基、ジヒドロピラゾリル
基、テトラゾリル基等が挙げられる。

【００２４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよいアリール基である場合、
アリール基上の置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキルカルバモイル基、ハロゲノ
低級アルキルカルバモイル基、モルホリニル基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい水酸
基、保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。

【００２５】Ｒにおけるアリール基は、上記置換基から
選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてい
てもよい。

【００２６】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
けるＲが置換されていてもよいアリール基である場合、
該アリール基の具体例としては、例えば、フェニル基、
ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げ
られる。

【００２７】上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］
が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミ
ノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基、アシル基、置換されていてもよいアリール
基置換低級アルキル基、低級アルケニル基等が挙げら
れ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等のハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基等の低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいアリール基置換低級アルコキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基等の低級アルケニルオキ
シカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基等のアシル基等が挙げられる。さら
に、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等の低級アル
コキシ基で置換されていてもよいアリール基置換低級ア
ルキル基、アリル基等の低級アルケニル基、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基等も挙げられる。このうち
好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アル
コキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジル
オキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、
例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を
形成する場合も含まれる。

【００２８】また、本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該
水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリー
ル低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低
級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の
慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましい
ものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の
如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル
基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニ
ル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、
２−シアノエチル基等も挙げられる。

【００２９】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、好ましい化合物としては、環Ａが、式：

【００３０】

【化２０】

【００３１】で示される基であり、Ｒ^１及びＲ^１１が同
一又は異なって、（１）水素原子（Ｒ¹及びＲ¹¹が同時
に水素原子となることはない）、（２）トリフルオロメ
チル基（３）水酸基、オキソ基及びヒドロキシイミノ基
から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、（４）低級アルコキシ基及
び水酸基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置
換されていてもよい低級アルコキシ基、（５）ニトロ
基、（６）シアノ基、（７）低級アルキル基及びフェニ
ル低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
いカルバモイル基、（８）フェニル低級アルカノイルオ
キシ基、又は（９）低級アルコキシカルボニル基、環Ｂ
が式：

【００３２】

【化２１】

【００３３】で示される基であり、Ｒ^２及びＲ^２１が同
一又は異なって、（１）水素原子、（２）ニトロ基、
（３）水酸基、（４）低級アルコキシ基、水酸基、フェ
ニル基、（低級アルキルアミノ）フェニル基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル
基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アル
キルカルバモイル基、シアノ基、ピリジル基、ピロリジ
ニル基、モルホリニル基及び低級アルキルピペラジニル
基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、（５）低級アルコキシカルボニル基、（６）
（ｉ）低級アルコキシ基及び低級アルキルアミノ基から
選ばれる基で置換された低級アルカノイル基、（ｉｉ）
低級アルキルアミノ基及びピリジル基から選ばれるで置
換された低級アルキル基、及び（ｉｉｉ）ピリジルカル
ボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミ
ノ基、（７）低級アルキルカルバモイル基、（８）モル
ホリノカルボニル基、（９）シアノ基、又は（１０）低
級アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｒが、（１）下
記の（ｉ）〜（ｖ）から選ばれる同一又は異なる１〜３
個の基で置換された低級アルキル基； （ｉ）低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ニ
トロ基；低級アルコキシカルボニル基；アミノ基；シア
ノ基；及びハロゲン原子から選ばれる同一又は異なる１
〜３個の基で置換されていてもよい５〜９員複素環式
基、（ｉｉ）低級アルキル基；アミノ基；低級アルコキ
シ基；及び水酸基から選ばれる同一又は異なる１〜３個
の基で置換されていてもよいフェニル基、（ｉｉｉ）水
酸基、（ｉｖ）アミノ基の保護基、ピリジル基及びピリ
ミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミ
ノ基、及び（ｖ）オキソ基、（２）低級アルキル及び低
級アルコキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の
基で置換されていてもよい５〜９員複素環式基、又は
（３）低級アルキルアミノ基で置換されたフェニル基、
である化合物が挙げられる。

【００３４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、他の好ましい化合物としては、環Ａが、式：

【００３５】

【化２２】

【００３６】で示される基であり、Ｒ^１は、（１）トリ
フルオロメチル基、（２）低級アルキル基、（３）低級
アルキル基、およびフェニル低級アルキル基から選ばれ
る基で置換されていてもよいカルバモイル基、（４）フ
ェニル低級アルカノイルオキシ基、または、（５）低級
アルコキシカルボニル基、環Ｂが、式：

【００３７】

【化２３】

【００３８】で示される基であり、Ｒ^２は、（１）水素
原子、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ基、水酸
基、フェニル基、（低級アルキルアミノ）フェニル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、
低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、ピリジル基、
ピロリジニル基、モルホリニル基、および低級アルキル
ピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
低級アルコキシ基、（４）低級アルコキシカルボニル
基、（５）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、
低級アルキルアミノ低級アルキル基、およびピリジルカ
ルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミ
ノ基、（６）低級アルキルカルバモイル基、（７）モル
ホリノカルボニル基、（８）低級アルキルアミノカルボ
ニルオキシ基、または、（９）シアノ基、Ｒが、式：

【００３９】

【化２４】

【００４０】で示される基であり、ｐは１または２、環
Ｃはピリジン環、ピロール環、チアゾール環、ピリミジ
ン環、ピラゾール環、トリアゾール環、またはテトラゾ
ール環、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニト
ロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
シアノ基、またはアミノ基から選ばれる基、である化合
物が挙げられる。

【００４１】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、他の好ましい化合物としては、環Ａが、式：

【００４２】

【化２５】

【００４３】で示される環であり、Ｒ^１が、（１）トリ
フルオロメチル基、（２）低級アルキル基、（３）低級
アルキル基、およびフェニル低級アルキル基から選ばれ
る基で置換されていてもよいカルバモイル基、（４）フ
ェニル低級アルカノイルオキシ基、または、（５）低級
アルコキシカルボニル基、環Ｂが、式：

【００４４】

【化２６】

【００４５】で示される基であり、Ｒ^２が、（１）水素
原子、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ基、水酸
基、フェニル基、（低級アルキルアミノ）フェニル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカル
バモイル基、シアノ基、ピロリジニル基、モルホリニル
基、および低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（４）低級
アルコキシカルボニル基、（５）低級アルキル基、ピリ
ジル低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基、およびピリジルカルボニル基から選ばれる基で置換
されていてもよいアミノ基、（６）モルホリノカルボニ
ル基、（７）低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、
または、（８）シアノ基、Ｑが−ＣＯ−、Ｒが、式：

【００４６】

【化２７】

【００４７】で示される基であり、Ｒ^３およびＲ^４が同
一または異なって水素原子、低級アルキル基、シアノ
基、またはアミノ基から選ばれる基、である化合物が挙
げられる。

【００４８】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、他の好ましい化合物としては、環Ａが、式：

【００４９】

【化２８】

【００５０】で示される環であり、Ｒ^１が、（１）トリ
フルオロメチル基、（２）低級アルキル基、およびフェ
ニル低級アルキル基から選ばれる基で置換されていても
よいカルバモイル基、（３）フェニル低級アルカノイル
オキシ基、または、（４）低級アルコキシカルボニル
基、環Ｂが、式：

【００５１】

【化２９】

【００５２】で示される基であり、Ｒ^２が、（１）水素
原子、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ基、フェニ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオ
キシカルボニル基、およびシアノ基から選ばれる基で置
換されていてもよい低級アルコキシ基、（４）低級アル
コキシカルボニル基、または、（５）低級アルキルアミ
ノカルボニルオキシ基、（６）シアノ基、Ｑが−ＣＯ
−、Ｒが、式：

【００５３】

【化３０】

【００５４】で示される基であり、Ｒ^３およびＲ^４が同
一または異なって水素原子、シアノ基、またはアミノ基
から選ばれる基、である化合物が挙げられる。

【００５５】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、他の好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００５６】

【化３１】

【００５７】で示される環であり、環Ｂが式：

【００５８】

【化３２】

【００５９】で示される環であり、Ｒ^２が水素原子、低
級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ
基、ピリジル低級アルコキシ基、（低級アルキルアミ
ノ）フェニル低級アルコキシ基、ピロリジノ低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ
低級アルコキシ基、低級アルキルカルバモイル低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ低級アルカノイルアミノ
基、ピリジルカルボニルアミノ基、低級アルキルアミノ
低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシカルボニ
ル基、Ｒが下記の（１）〜（３）から選ばれる基で置換
された低級アルキル基： （１）低級アルキル基、およびニトロ基から選ばれる基
で置換されていてもよいピラゾリル基、（２）ピリジル
基、および、（３）トリアゾリル基、である化合物が挙
げられる。

【００６０】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、他の好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００６１】

【化３３】

【００６２】で示される環であり、Ｒ^１がトリフルオロ
メチル基または低級アルカノイル基、環Ｂが低級アルコ
キシ基、（低級アルキルアミノ）低級アルカノイルアミ
ノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アル
キルカルバモイル基、および低級アルコキシカルボニル
基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒが下記の（１）〜（５）から選ばれる基で置換された
低級アルキル基： （１）低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカル
ボニル基、シアノ基、アミノ基およびヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピラゾ
リル基、（２）ピリジル基、（３）トリアゾリル基、
（４）テトラゾリル基、および、（５）アミノ基で置換
されていてもよいチアゾリル基、である化合物が挙げら
れる。

【００６３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、他の好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００６４】

【化３４】

【００６５】で示される環であり、環Ｂがベンゼン環、
Ｑが−ＣＯ−、Ｒが低級アルキル基、ニトロ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、およびヒ
ドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されてい
てもよいピラゾリルメチル基である化合物が挙げられ
る。

【００６６】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、特に好ましい化合物としては、例えば、２−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］−イ
ソインドリン、２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）エチル］−５−［２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２−
（３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）アセチル−５−［２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２−
（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−
３−メトキシベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２
−（４−フェニルアセトキシフェニル）ベンゾイルアミ
ノ］−イソインドリン、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）アセチル−５−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−３−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２
−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）
ベンゾイルアミノ］−イソインドリンまたはこれらの薬
理的に許容しうる塩が挙げられる。

【００６７】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基および／またはＲが不
斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体
として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及び
その混合物のいずれをも含むものである。

【００６８】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑
制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。

【００６９】従って、本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、
虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高
脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、
冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、脳卒中、循環・微小循環
障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満
症、脂肪症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられ
る。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低
毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有
する。

【００７０】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医
薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的
に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマ
ル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン
酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ
ル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカル
シウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

【００７１】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物
あるいは水和物等をいずれも含むものである。

【００７２】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用
いることができる。

【００７３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患
者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とす
れば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通
常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約
０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００７４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
下記［Ａ法］〜［Ｈ法］により製造することができる
が、これらに限定されるものではない。

【００７５】［Ａ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］で示されるビフェニルカルボキサミドイソインド
リン誘導体は、一般式［５］：

【００７６】

【化３５】

【００７７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］：

【００７８】

【化３６】

【００７９】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩とを反応させ
ることにより製造することができる。

【００８０】本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性
化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存
在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン
等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、
ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２，４，６
−トリクロロベンゾイルクロリド等が挙げられる。活性
化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳ
ｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒド
ロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒ
ドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロ
フェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシ
クロ[５，４，０] −７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙
げられる。

【００８１】縮合剤の使用量は、化合物［５］または化
合物［６］に対し、１〜１０当量、好ましくは、１〜２
当量用いることができる。活性化剤の使用量は、化合物
［５］または化合物［６］に対し、１〜１０当量、好ま
しくは、１〜２当量用いることができる。本反応は、例
えば、０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃で実施す
ることができる。

【００８２】また、化合物［６］を酸クロライドまたは
混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存
在下化合物［５］と反応させることにより化合物［Ｉ］
を得ることもできる。

【００８３】［Ｂ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］で示されるビフェニルカルボキサミドイソインド
リン誘導体はまた、一般式［１５］：

【００８４】

【化３７】

【００８５】（式中、Ｘ^１は脱離基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその
塩と、一般式［１６］：

【００８６】

【化３８】

【００８７】（式中、Ｍは水酸基、ハロゲン原子、シア
ノ基、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アリー
レンジオキシ基およびアリールチオ基から選ばれる同一
又は異なる基で配位されていてもよい金属を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とを
反応させることにより製造することもできる。

【００８８】本反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の
存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下
実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、
水、１−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン、ジオ
キサン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げら
れる。Ｍの金属としては、例えば、ホウ素、スズ、ケイ
素、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、ニ
ッケル等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パ
ラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライ
ド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス
ベンゾニトリルパラジウムジクロライド等が挙げられ
る。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン
酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどが挙げられる。添加剤としては、例えば、ト
リフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィ
ン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、臭化銅（Ｉ）、ヨウ
化銅（Ｉ）、トリフェニルアルシン、トリ（２−フリ
ル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄ
ｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙
げられる。

【００８９】化合物［１６］の使用量は、化合物［１
５］に対し、１〜５当量、好ましくは、１〜１．５当量
用いることができる。触媒の使用量は、化合物［１５］
に対し、０．００１〜０．５当量、好ましくは、０．０
５〜０．２当量用いることができる。塩基の使用量は、
化合物［１５］に対し、１〜２０当量、好ましくは、１
〜５当量用いることができる。添加剤の使用量は、化合
物［１５］に対し、１〜１０当量、好ましくは、１〜５
当量用いることができる。本反応は、例えば、０〜１５
０℃、好ましくは、３０〜１２０℃で実施することがで
きる。

【００９０】なお、脱離基Ｘ^１としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原
子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げら
れる。

【００９１】［Ｃ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ］においてＱが−ＣＯ−であ
る化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：

【００９２】

【化３９】

【００９３】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミドイソインドリン誘
導体は、一般式［１３］：

【００９４】

【化４０】

【００９５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［２］： Ｒ−ＣＯＯＨ ［２］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカ
ルボン酸化合物またはその塩とを反応させることにより
製造することもできる。

【００９６】本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性
化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存
在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ
法］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜
用いることができる。また、塩基または活性化剤として
も、例えば、前記［Ａ法］の反応で例示したものを、適
宜用いることができる。

【００９７】また、化合物［２］を酸クロライドまたは
混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存
在下化合物［１３］と反応させることにより化合物［Ｉ
−ａ］を得ることもできる。

【００９８】［Ｄ法］本発明の有効成分である化合物の
うち、一般式［Ｉ］においてＱが−ＣＨ_２−である化合
物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：

【００９９】

【化４１】

【０１００】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミドイソインドリン誘
導体は、一般式［Ｉ−ａ］で示される化合物またはその
塩を、還元反応に付すことにより製造することができ
る。

【０１０１】還元反応は、溶媒中、適当な還元剤の存在
下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエ
タン等が挙げられる。適当な還元剤としては、例えば、
ホウ素化水素ナトリウム−三フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン−ジメチルス
ルフィド錯体、ジボラン−テトラヒドロフラン錯体等が
挙げられる。

【０１０２】還元剤の使用量は、化合物［Ｉ−ａ］に対
し、１〜１０当量、好ましくは、１〜２当量用いること
ができる。本反応は、例えば、−３０〜１００℃、好ま
しくは、０〜５０℃で実施することができる。

【０１０３】［Ｅ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］で示されるビフェニル
カルボキサミドイソインドリン誘導体はまた、一般式
［１３］で示される化合物またはその塩と、一般式［１
７］： Ｒ−ＣＨＯ ［１７］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるア
ルデヒド化合物またはその塩とを縮合反応させた後、還
元反応に付すことによっても製造することができる。

【０１０４】上記縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下ま
たは非存在下実施することができ、続く還元反応は還元
剤の存在下実施することができる。縮合反応または還元
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、１，２−ジ
クロロエタン、水等が挙げられる。塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−メチルモルホリン等が挙げられる。還元剤として
は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素−パラジウム炭
素、水素化ホウ素ナトリウム−酢酸等が挙げられる。

【０１０５】化合物［１７］の使用量は、化合物［１
３］に対し、１〜５当量、好ましくは、１〜１．５当量
用いることができる。塩基の使用量は、化合物［１３］
に対し、１〜２０当量、好ましくは、１〜５当量用いる
ことができる。還元剤の使用量は、化合物［１３］に対
し、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量用いること
ができる。本反応は、例えば、−３０〜１００℃、好ま
しくは、０〜５０℃で実施することができる。

【０１０６】なお、上記縮合反応および還元反応は、還
元的アミノ化反応としてワンポットで実施することもで
きる。

【０１０７】［Ｆ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］で示されるビフェニル
カルボキサミドイソインドリン誘導体はまた、一般式
［１３］で示される化合物またはその塩と、一般式［１
８］： Ｒ−ＣＨ_２−Ｘ^２ ［１８］ （式中、Ｘ^２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する）で示される化合物とを、反応させることに
よっても製造することができる。

【０１０８】本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤
の存在下または非存在下実施することができる。溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、
例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル等が挙
げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげ
られ、添加剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅
（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、銅粉、ヨウ化カリウム、テ
トラブチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアン
モニウムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニウ
ムハライド等が挙げられる。

【０１０９】化合物［１８］の使用量は、化合物［１
３］に対し、１〜５当量、好ましくは、１〜１．５当量
用いることができる。塩基の使用量は、化合物［１３］
に対し、１〜２０当量、好ましくは、１〜５当量用いる
ことができる。添加剤の使用量は、化合物［１３］に対
し、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量用いること
ができる。本反応は、例えば、−３０〜１５０℃、好ま
しくは、０〜８０℃で実施することができる。

【０１１０】なお、脱離基Ｘ^２としては、例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロ
ゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、水酸基
等が挙げられる。

【０１１１】また、脱離基Ｘ^２が水酸基の場合は、トリ
フェニルホスフィンージエチルアゾジカルボキシレー
ト、トリフェニルホスフィンージイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート等の光延試薬を用いることもできる。

【０１１２】［Ｇ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｃ］：

【０１１３】

【化４２】

【０１１４】（式中、Ｐは水酸基の保護基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する）で示されるビフェニル
カルボキサミドイソインドリン誘導体は、一般式［１
３］で示される化合物またはその塩と、一般式［１
９］：

【０１１５】

【化４３】

【０１１６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを、反応させることにより製造する
ことができる。

【０１１７】本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤
の存在下または非存在下実施することができる。溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、
例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ジメチルホルムアミド、アセトニリル等が挙げら
れる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン等が挙
げられる。添加剤としては、例えば、塩化アンモニウ
ム、ヨウ化スズ（ＩＩ）等が挙げられる。

【０１１８】［Ｈ法］本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｄ］：

【０１１９】

【化４４】

【０１２０】（式中、Ｒ^５は置換されていてもよい複素
環式基、または置換されていてもよいアリール基を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示されるビ
フェニルカルボキサミドイソインドリン誘導体は、一般
式［１３］で示される化合物またはその塩と、一般式
［２０］：

【０１２１】

【化４５】

【０１２２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを、反応させることにより製造する
ことができる。

【０１２３】本反応は、溶媒中、塩基または酸の存在下
または非存在下、実施することができる。溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げら
れる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロイピルアミン等が挙げられる。酸としては、例え
ば、酢酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸などが挙げら
れる。

【０１２４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
上述の如くして得られる化合物の環Ａ上の置換基、環Ｂ
上の置換基および／または基Ｒを、さらに目的とする他
の置換基へ変換することによっても製造することができ
る。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基
の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）
〜（ｋ法）の如く実施することができる。

【０１２５】（ａ法：アミノ基のアルキル化（還元的ア
ミノ化反応））一般式［Ｉ］における基Ｒが置換されて
いてもよい低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルア
ミノ基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、基Ｒ
が保護されていない１級または２級アミノ基を含有する
置換基である対応化合物［Ｉ］と対応するアルデヒド化
合物（例えば、ホルムアルデヒド）から、前記［Ｅ法］
と同様に処理することにより製造することができる。

【０１２６】（ｂ法：カルボニル基のオキシム化）一般
式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がオキシムを含有する
置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボ
ニル基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］とヒド
ロキシルアミンとを反応させることにより製造すること
ができる。

【０１２７】（ｃ法：アミド化）一般式［Ｉ］における
環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、および／または基Ｒ
が置換されていてもよいカルバモイル基を含有する置換
基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置
換基、および／または基Ｒがカルボキシル基を含有する
置換基である対応化合物［Ｉ］と対応する１級または２
級アミン化合物とを、前記［Ａ法］と同様に処理するこ
とにより製造することができる。

【０１２８】（ｄ法：Ｎ−アシル化）一般式［Ｉ］にお
ける環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、および／または
基Ｒがアシルアミノ基を含有する置換基である化合物
［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、および／
または基Ｒがアミノ基を含有する置換基である対応化合
物［Ｉ］と対応するアシル化剤（例えば、ピコリン酸、
ジメチルアミノグリシン）とを、前記［Ａ法］と同様に
処理することにより製造することができる。

【０１２９】（ｅ法：ハロゲン化アルキルの置換反応）
一般式［Ｉ］における基Ｒが置換されていてもよい含窒
素複素環式基置換低級アルキル基（例えば、１−ピラゾ
リルメチル基）または低級アルキルアミノ低級アルキル
基（例えば、ジメチルアミノメチル基）である化合物
［Ｉ］は、基Ｒがハロゲン原子で置換された低級アルキ
ル基（例えば、クロロメチル基）である対応化合物
［Ｉ］と、対応する置換されていてもよい含窒素複素環
（例えば、ピラゾール）または１級もしくは２級の低級
アルキルアミン（例えば、ジメチルアミン）とを、塩基
の存在下、反応させることにより製造することができ
る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の有機塩基、または炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が挙げられる。

【０１３０】（ｆ法：ニトロ基の還元反応）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、およ
び／または基Ｒがアミノ基を含有する置換基である化合
物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基および／
または基Ｒがニトロ基を含有する置換基である対応化合
物［Ｉ］を、還元剤（例えば、水素／パラジウム−炭
素）の存在下反応させることにより製造することができ
る。

【０１３１】（ｇ法：パラジウムカップリングおよび加
水分解）一般式［Ｉ］における基Ｒがアセチル基を含有
する置換基である化合物［Ｉ］は、基Ｒがハロゲン原子
を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］とトリ低級ア
ルキル（１−低級アルコキシビニル）スズとを、触媒
（例えば、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジク
ロライド、酢酸パラジウム等）存在下反応させた後、加
水分解することにより製造することができる。

【０１３２】（ｈ法：カルボニル基の還元）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基および／または基Ｒが水
酸基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の
置換基および／または基Ｒがカルボニル基を含有する置
換基である対応化合物［Ｉ］を、慣用の還元剤（例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ホウ素リチウム等）で処理することにより
製造することができる。

【０１３３】（ｉ法：アジド化および還元反応）一般式
［Ｉ］における基Ｒがアミノ低級アルキル基（例えば、
アミノメチル基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］
は、基Ｒがハロゲン原子で置換された低級アルキル基
（例えば、クロロメチル基）を含有する置換基である対
応化合物［Ｉ］を、アジド化剤と反応させ、その後、還
元反応に付すことにより製造することができる。アジド
化剤としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化トリ
メチルシラン、アジ化トリブチルスズ等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、水素／パラジウム−炭素、ト
リフェニルホスフィン−水、亜鉛−酢酸、ヒドロサルフ
ァイトナトリウム等が挙げられる。

【０１３４】（ｊ法：Ｏ−アシル化またはＯ−アルキル
化反応）一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基、および
／または環Ｂ上の置換基が、アシルオキシ基または置換
されていてもよい低級アルコキシ基を含有する置換基で
ある化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、および／または
環Ｂ上の置換基が水酸基を含有する置換基である対応化
合物［Ｉ］とアシル化剤（例えば、フェニルアセチルク
ロリド）または置換されていてもよい低級アルキルハラ
イド（例えば、２−メトキシエチルクロリド）とを、塩
基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下反
応させることにより製造することができる。

【０１３５】（ｋ法：アミドの還元反応）一般式［Ｉ］
における環Ａ上の置換基、および／または環Ｂ上の置換
基が、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基を含
有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、
および／または環Ｂ上の置換基が置換されていてもよい
低級アルカノイルアミノ基を含有する置換基である対応
化合物［Ｉ］を、還元剤（例えば、ボラン・ジメチルス
ルフィド錯体）の存在下反応させることにより製造する
ことができる。

【０１３６】上述の［Ａ法］〜［Ｈ法］、あるいは（ａ
法）〜（ｋ法）のごとくして得られる本発明の有効成分
である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しう
る塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩へ
の変換は、当業者に知られている方法に従って行なえば
よい。

【０１３７】次いで、上記方法に用いる原料化合物の調
整方法について、以下に説明する。

【０１３８】原料化合物［５］（［５−ａ］および［５
−ｂ］）は、例えば、下記の方法に従って製造すること
ができる。

【０１３９】

【化４６】

【０１４０】（但し、記号は前記と同一意味を有する） イソインドリン［１］とカルボン酸化合物［２］から化
合物［３］を製造する反応は前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１４１】また、ジクロロ化合物［７］と化合物
［８］から化合物［３］を製造する反応は、塩基の存在
下、添加剤の存在下または非存在下実施することができ
る。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムメトキサイド等が挙げられる。添加剤としては、例
えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラエ
チルアンモニウムクロライド等のテトラ低級アルキルア
ンモニウムハライド等が挙げられる。

【０１４２】この工程の一例として、例えば、

【０１４３】

【化４７】

【０１４４】が挙げられる。

【０１４５】化合物［３］から化合物［４］を製造する
反応は、適当なニトロ化剤の存在下実施することができ
る。適当なニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸／濃硫
酸、硝酸カリウム／濃硫酸、硝酸カリウム／トリフルオ
ロ酢酸等が挙げられる。

【０１４６】化合物［１］から化合物［９］を製造する
反応は、上記化合物［３］から化合物［４］を製造する
反応と同様にして実施することができる。

【０１４７】化合物［９］とカルボン酸化合物［２］か
ら化合物［４］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様
にして実施することができる。

【０１４８】化合物［４］から化合物［５−ａ］を製造
する反応は、適当な還元剤の存在下実施することができ
る。還元剤としては、例えば、水素／パラジウム−炭
素、水素化アルミニウムリチウム、亜鉛−酢酸、塩化鉄
（ＩＩ）−塩酸、塩化スズ（ＩＩ）−塩酸、鉄―塩酸、
鉄−塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム／パラジウム
−炭素等が挙げられる。

【０１４９】化合物［５−ａ］から化合物［５−ｂ］を
製造する反応は、前記［Ｄ法］と同様にして実施するこ
とができる。

【０１５０】化合物［９］から化合物［５−ｂ］を製造
する反応は、前記［Ｆ法］と同様に処理（Ｎ−アルキル
化）した後、化合物［４］から化合物［５−ａ］を製造
する反応と同様に処理（ニトロ基の還元）することによ
り実施することができる。

【０１５１】なお、Ｒがハロゲン原子を有する低級アル
キル基である場合、塩基の存在下もしくは非存在下、各
種求核剤を反応させることにより、アルキル基上に置換
基を導入することもできる。ハロゲン原子としては、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙
げられる。求核剤としては、例えば、イミダゾール、ピ
ラゾール、ピロール、インドール、トリアゾール等の含
窒素複素環式基、またはジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジ
ン等の１級もしくは２級の低級アルキルアミノ基等が挙
げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、フッ化セシウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

【０１５２】この工程の一例として、例えば、

【０１５３】

【化４８】

【０１５４】が挙げられる。

【０１５５】原料化合物［６］は、例えば、下記の方法
に従って製造することができる。

【０１５６】

【化４９】

【０１５７】（式中、Ｘ^０は水素原子、ハロゲン原子ま
たはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｙは低級
アルコキシカルボニル基または（モノ−もしくはジ−）
低級アルキルアミノ基、Ｘ^３は脱離基、Ｘ^４は脱離基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する） 化合物［２３］から化合物［２４］を製造する反応は、
次のようにして実施することができる。

【０１５８】Ｘ^０が水素原子またはハロゲン原子の場
合、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存
在下、式：Ｍ−Ｘ^３またはＭ−Ｍで示される化合物を反
応させ、必要であれば、酸で処理することにより実施す
ることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ｎ−ブチ
ルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、テトラメチルエチレンジアミ
ン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられ
る。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩化アンモニウ
ム等が挙げられる。

【０１５９】Ｘ^０がハロゲン原子またはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基の場合、溶媒中、触媒の存在
下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下また
は非存在下、式：Ｍ−Ｘ^３またはＭ−Ｍで示される化合
物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより
実施することができる。溶媒としては、例えば、ジメト
キシエタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒として
は、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフ
ェロセン）ジクロロパラジウム等が挙げられる。塩基と
しては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、ト
リフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィ
ン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィ
ノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタ
ン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
クレゾール等が挙げられる。酸としては、例えば、塩
酸、硫酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。

【０１６０】化合物［２４］と化合物［２５］から化合
物［２８］を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下、
塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非
存在下実施することができる。溶媒としては、例えば、
ジメトキシエタン、水、エタノール、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビストリフェ
ニルホスフィンパラジウムジクロライド、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホ
スフィンパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデ
ンアセトン）パラジウム、ビスベンゾニトリルパラジウ
ムジクロライド等が挙げられる。塩基としては、例え
ば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等
が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニル
ホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−
トルイルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン
（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐ
ｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール
等が挙げられる。

【０１６１】脱離基Ｘ^３の具体例としては、例えば、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、低級アルコキシ
基、シアノ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等が挙げられる。

【０１６２】式：Ｍ−Ｘ^３で示される化合物の具体例と
しては、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド、トリ−ｎ−
ブチルスズトリフルオロメタンスルホネート、トリ低級
アルコキシボラン等が挙げられる。

【０１６３】式：Ｍ−Ｍ示される化合物のの具体例とし
ては、ビスピナコレートジボロン、ビスカテコラートジ
ボロン、ビストリｎ−ブチルスズ等が挙げられる。

【０１６４】化合物［２５］または化合物［２７］にお
ける脱離基Ｘ^４の具体例としては、例えば、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基等が挙げられる。

【０１６５】化合物［２６］から化合物［１６］を製造
する反応は、上記化合物［２３］から化合物［２４］を
製造する反応と同様に実施することができる。

【０１６６】化合物［１６］と化合物［２７］から化合
物［２８］を製造する反応は、上記化合物［２４］から
化合物［２８］を製造する反応と同様に実施することが
できる。化合物［２８］から化合物［６］を製造する反
応は、酸あるいは塩基で処理することにより実施するこ
とができる。酸としては、例えば、濃塩酸、硫酸等が挙
げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム−過
酸化水素等が挙げられる。

【０１６７】原料化合物［１３］は、例えば、下記の方
法に従って製造することができる。

【０１６８】

【化５０】

【０１６９】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［９］から化合物［１０］を製造する反応は、溶
媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ_２
Ｏ）の存在下、塩基の存在下または非存在下実施するこ
とができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサ
ン、酢酸エチル等が挙げられる。塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウ
ム、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。

【０１７０】化合物［１０］から化合物［１１］を製造
する反応は、化合物［４］から化合物［５−ａ］を製造
する反応と同様にして実施することができる。

【０１７１】化合物［１１］と化合物［６］から化合物
［１２］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１７２】化合物［１２］から化合物［１３］を製造
する反応は、Ｂｏｃ基の脱保護剤の存在下実施すること
ができる。Ｂｏｃ基の脱保護剤としては、例えば、塩酸
−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、
ヨードトリメチルシラン等が挙げられる。

【０１７３】原料化合物は［１５］は、例えば、下記の
方法に従って製造することができる。

【０１７４】

【化５１】

【０１７５】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［５］と化合物［１４］から化合物［１５］を製
造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施すること
ができる。

【０１７６】上記化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］、［Ｉ−
ｂ］、［Ｉ−ｃ］、または［Ｉ−ｄ］を製造するにあた
り、各中間体化合物は前記化学反応式に示しているもの
だけでなく、反応に悪影響を及ぼさなければ、その塩ま
たはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該
塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有
機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸
等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クエン酸、ギ酸、
フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙
げられる。

【０１７７】さらに、本発明の有効成分である化合物お
よび原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間
体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化
学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、ま
た、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去しても
よい。

【０１７８】なお、本発明において、アルキルとして
は、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙
げられ、とりわけ炭素数１〜８のものが挙げられる。低
級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の
直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素
数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイル
とは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状ま
たは分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、
炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げ
られる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とり
わけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルと
は、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状
または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルと
は、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げ
られる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭
素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら
れ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素
数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素が挙げられる。複素環式基としては、例えば、窒素、
酸素、硫黄から選ばれる少なくとも１個の異項原子を含
有する単環、２環、または３環の複素環式基が挙げられ
る。具体的には、ピリジル基、インドリル基、チアゾリ
ル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、
チエニル基、ベンゾ［ｂ］フリル基、ベンゾ［ｂ］チエ
ニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、
イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キ
ノキサリニル基、５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル基、ジヒドロピ
ラゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。アリール
基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アント
リル基、フェナントリル基等が挙げられる。

【０１７９】

【実験例】実験例１ （ＡｐｏＢ分泌抑制作用）ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２
（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレ
ートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播
き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲ
ＭＩ−１６４０培地（日研生物製、２００μＬ／ウェ
ル）を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４
８時間培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。培養終了後、
培地を交換し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ終濃度
０．５％）に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して
更に１６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の
培養上清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈して
ＥＬＩＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／
ウェル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗
体として抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６
３５Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体と
して抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（Ｋ４５２５３
Ｂ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を用い、４０５〜４９０
ｎｍにおける吸光度を測定した。試料中のＡｐｏＢ量
は、上記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使
用して予め作成された検量線とから求めた。検体非処理
群（ＤＭＳＯのみ添加）のＡｐｏＢ量を１００％として
標準化し、ＩＣ_５０値を算出した。結果を第１表に示
す。

【０１８０】

【表１】

【０１８１】

【表２】

【０１８２】

【表３】

【０１８３】実験例２ （Ｔｒｉｔｏｎ負荷ラットにおける血中トリグリセライ
ド低下作用）昼夜逆照明で２週間予備飼育した雄性ＳＤ
ラット（ＳＰＦ、８週齢、ＳＬＣ製）を使用した。Ｔｒ
ｉｔｏｎ−ＷＲ１３３９（非イオン性界面活性剤、ナカ
ライ社製、以下Ｔｒｉｔｏｎと略称）は生理食塩水に２
５０ｍｇ／ｍＬとなるよう溶解した。検体はベヒクル
（１０％１−メチル−２−ピロリドン（東京化成社
製）、８０％水、５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ（シ
グマ社製）および５％エタノールの混合溶媒又は０．２
５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））に溶解又
は懸濁した後、ラットに経口投与した。検体投与１時間
後にＴｒｉｔｏｎを尾静脈内投与（２５０ｍｇ／ｋｇ）
した。以後、経時的に血漿中の総コレステロール（Ｔ
Ｃ）およびトリグリセライド（ＴＧ）濃度をコレステザ
イムおよびトリグリザイム（いずれも栄研化学製）を用
いて測定した。検体非投与群には、検体を含有しないベ
ヒクルを投与した１時間後にＴｒｉｔｏｎを投与した。
なお、ベヒクルのみを投与したラットを対照群とした。
検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００
％とし、〔検体及びＴｒｉｔｏｎ投与群のＴＧ値−対照
群のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ
_５０値とした。結果を第２表に示す。

【０１８４】

【表４】

【０１８５】実験例３ （オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド
低下作用）７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（体重２０８
〜３１３ｇ、ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取さ
せ、１週間予備飼育した。該ラットに検体の０．２５％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）懸濁液を経口投
与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与１時間後にオリー
ブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間
後の血漿中トリグリセライド値を測定した。検体非投与
群には、検体を含有しない０．２５％ＣＭＣを投与した
１時間後にオリーブ油を投与した。なお、０．２５％Ｃ
ＭＣのみを投与したラットを対照群とした。血漿中トリ
グリセライド（ＴＧ）値は、鎖骨下静脈又は腹部大動脈
から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を試料と
し、トリグリザイム（栄研化学製）を用いて定量した。
検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００
％とし、〔検体及びオリーブ油投与群のＴＧ値−対照群
のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ
_５０値とした。結果を第３表に示す。

【０１８６】

【表５】

【０１８７】

【製造例】上記例示の各方法で合成される本発明の有効
成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示
すが、これにより本発明が限定されるものではない。

【０１８８】製造例１ （１）アルゴン雰囲気下、５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン・塩酸塩（参考例４０（５）で得られる化合物）１．
８ｇ、２−ピリジル酢酸・塩酸塩８９６ｍｇ、１−エチ
ルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド・塩酸塩１．０７ｇ、４−ジメチルアミノピリジン
６３０ｍｇおよびトリエチルアミン４７８ｍｇの塩化メ
チレン（３６ｍｌ）溶液を、室温で終夜撹拌する。反応
液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
４０：１）で精製することにより、２−（２−ピリジ
ル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン２．１２
ｇを泡状物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物をメタノール４０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下１０％塩酸−メタノール溶液４ｍｌ
を加える。溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエ
ーテルの混合溶液で再結晶することにより、２−（２−
ピリジル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・
塩酸塩１．９１ｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１１．０−２１２．０℃

【０１８９】製造例２−３１ 対応原料化合物を製造例１（１）、または製造例１
（１）（２）と同様に処理することにより、第４表記載
の化合物を得る。（表中におけるＭＳまたはＩＲの測定
値の単位はそれぞれ「ｍ／ｚ」または「ｃｍ^−１」であ
る。以下同様。）

【０１９０】

【表６】

【０１９１】

【表７】

【０１９２】

【表８】

【０１９３】

【表９】

【０１９４】

【表１０】

【０１９５】製造例３２ ５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベン
ゾイルアミノ］−イソインドリン・塩酸塩（参考例４０
（５）で得られる化合物）１００ｍｇの塩化メチレン
（５ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５m
l）の混合溶液に、２−テノイルクロリド３６．５ｍｇ
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液をクロロホルム
で抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製した後、残渣をジエチルエーテル−酢酸
エチルで洗浄することにより、2−（2−テノイル）−5
−［2−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイ
ルアミノ］−イソインドリン９６ｍｇを無色結晶として
得る。Ｍ．ｐ．１４８−１５１℃

【０１９６】製造例３３ ２−（２−ニトロフェニル）アセチル−５−[２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−
イソインドリン（製造例９で得られる化合物）４２２ｍ
ｇおよび１０％パラジウム−炭素４２ｍｇをメタノール
（８．４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（４．２ｍｌ）の
混合溶液に懸濁し水素雰囲気下、室温、常圧で４時間撹
拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した後、
メタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結
晶することにより、２−（２−アミノフェニル）アセチ
ル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン３８０ｍｇを無色プ
リズム晶として得る。 Ｍ．ｐ．２３５．０−２３７．０℃

【０１９７】製造例３４ アルゴン雰囲気下、２−（２−アミノフェニル）アセチ
ル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例３３で得ら
れる化合物）１５０ｍｇおよび３６％ホルムアルデヒド
水溶液（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）
溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３６
ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌する。さらにトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム１７３ｍｇを加え、室温
で４８時間撹拌する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）に
て精製する。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下１
０％塩酸−メタノール溶液を加える。溶媒を留去し、残
渣をアセトン−ジエチルエーテルの混合溶液で再結晶す
ることにより、２−（２−ジメチルアミノフェニル）ア
セチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩１２
０ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１７９．０−１８１．０℃

【０１９８】製造例３５ アルゴン雰囲気下、２−（２−アミノフェニル）アセチ
ル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例３３で得ら
れる化合物）１５０ｍｇ、２−（クロロメチル）ピリジ
ン・塩酸塩５７ｍｇ、炭酸水素ナトリウム９８ｍｇおよ
びヨウ化ナトリウム４８ｍｇのヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（ＨＭＰＡ）（３ｍｌ）溶液を８０℃で８
時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：１０）にて精製す
る。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下１０％塩酸
−メタノール溶液を加える。溶媒を留去し、残渣をアセ
トン−ジエチルエーテルの混合溶液で再結晶することに
より、２−[２−（２−ピリジルメチルアミノ）フェニ
ル]アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩１
２８ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８２．０−１８４．０℃

【０１９９】製造例３６ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニルアセチル）−５−[２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造
例１２で得られる化合物）６７６ｍｇおよび１０％パラ
ジウム−炭素６７ｍｇのエタノール（６ｍｌ）−テトラ
ヒドロフラン（６ｍｌ）混合懸濁液を水素雰囲気下、室
温、常圧で１８時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１→９：
１）で精製する。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷
下１０％塩酸−メタノール溶液を加える。溶媒を留去
し、残渣をエタノール−ジエチルエーテルの混合溶液で
再結晶することにより、２−（２−アミノ−２−フェニ
ルアセチル）−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩
４５９ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１５．０−２１７．０℃

【０２００】製造例３７ ２−（２−クロロ−２−フェニルアセチル）−５−[２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン（製造例１３で得られる化合物）
１５０ｍｇ、５０％ジメチルアミン水溶液（１ｍｌ）お
よびヨウ化ナトリウム４６ｍｇのエタノール（６ｍｌ）
溶液を５０℃で３時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、
反応液を濃縮する。残渣に希炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９０：７）で精製
する。粗生成物をメタノールに溶解し、氷冷下１０％塩
酸−メタノール溶液を加える。溶媒を留去し、残渣をア
セトン−ジエチルエーテルの混合溶液で再結晶すること
により、２−（２−ジメチルアミノ−２−フェニルアセ
チル）−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩１４
５ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１２．５−２１５．０℃

【０２０１】製造例３８ ２−[４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］チアゾリル]アセチル−５−[２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインド
リン（製造例１６で得られる化合物）１５７ｍｇのジオ
キサン（２ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液
（０．６３ｍｌ）を滴下し、室温で２日間撹拌する。反
応液を濃縮後、水を加え、濃アンモニア水を加えて液性
を塩基性とした後、クロロホルムで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：
１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末とすることによ
り、２−[４−（２−アミノ）チアゾリル]アセチル−５
−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイ
ルアミノ]−イソインドリン１０７ｍｇを淡褐色粉末と
して得る。 Ｍ．ｐ．１４６℃（分解）

【０２０２】製造例３９ ２−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセチル]−
５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン（製造例１８で得られる
化合物）１．３６ｇのエタノール（５ｍｌ）溶液に５％
パラジウム−炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室
温で１日間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残
渣にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶液を加えて
析出した粉末をろ取することにより、２−[２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセチル]−５−[２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソイ
ンドリン１．０２ｇを無色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．１５５−１６０℃

【０２０３】製造例４０ ２−[２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル]−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例３９で得られる化合
物）１８０ｍｇのジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液
に、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩５
７ｍｇおよび炭酸カリウム７０ｍｇを加え、５０℃で１
２時間加熱撹拌する。炭酸カリウムをさらに７０ｍｇ加
え、６０℃で２４時間加熱撹拌する。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製
した後、粗精製物の酢酸エチル溶液に４Ｍ塩酸−ジオキ
サン溶液を加え析出物をろ取することにより、２−[４
−[（２−ジメチルアミノエチル）オキシ]フェニル]ア
セチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩４４
ｍｇを無色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．１３０−１６０℃（分解）

【０２０４】製造例４１ ２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アセチル−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例２３で得られる化合
物）を製造例３３と同様に処理することにより、２−
（３−アミノピリジン−２−イル）アセチル−５−[２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリンを得る。 Ｍ．ｐ．２２３．５−２２５℃

【０２０５】製造例４２ ２−（３−アミノピリジン−２−イル）アセチル−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例４１で得られる化合
物）１００ｍｇおよびトリエチルアミン３９ｍｇの塩化
メチレン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化メトキシアセ
チル２３ｍｇの塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を加え、室
温で２時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１２：
１）にて精製する。粗精製物をメタノールに溶解し、氷
冷下１０％塩酸−メタノール溶液を加える。溶媒を留去
し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルの混合溶液で再
結晶することにより、２−（３−メトキシアセチルアミ
ノピリジン−２−イル）アセチル−５−[２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソ
インドリン・塩酸塩１１４ｍｇを無色針状晶として得
る。 Ｍ．ｐ．２１６．０−２１９．０℃（分解）

【０２０６】製造例４３ ２−（３−アミノピリジン−２−イル）アセチル−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例４１で得られる化合
物）１０８ｍｇ、塩化メタンスルホニル２４ｍｇおよび
炭酸カリウム４０ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁液
（２ｍｌ）を室温で終夜撹拌する。反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をプレパラティ
ブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１５：１）で精製する。得られる粉末をメタノ
ールに溶解し、氷冷下１０％塩酸−メタノール溶液を加
える。溶媒を留去し、残渣をメタノール−ジエチルエー
テルの混合溶液で再結晶することにより、２−（３−ジ
メチルアミノメチリデンアミノピリジン−２−イル）ア
セチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・２塩酸塩４
３ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８７．０−１８９．０℃

【０２０７】製造例４４ アルゴン雰囲気下、２−[（５−ブロモ−チオフェン−
２−イル）アセチル]−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン
（製造例２５で得られる化合物）１４８ｍｇ、トリブチ
ル（１−エトキシビニル）スズ１９１ｍｇおよびビスト
リフェニルホスフィンパラジウムジクロライド１８ｍｇ
のジオキサン（２．５ｍｌ）懸濁液を８時間加熱還流す
る。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、更
に１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間攪
拌する。不溶物をろ去し、ろ液の有機層を分離して、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（富士シリシア製）（展開溶媒；クロロホ
ルム）で精製、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝９７：
３）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルで粉末とすることにより、２−[（５−アセチル−チ
オフェン−２−イル）アセチル] −５−[２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソ
インドリン２１ｍｇを淡褐色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．１６１〜１６５℃（分解）

【０２０８】製造例４５ ５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩（参考例４０
（５）で得られる化合物）を製造例３２と同様に処理す
ることにより、２−フェニルアセチル−５−[２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−
イソインドリンを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１４５−１４７℃

【０２０９】製造例４６ （１）５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩（参考例
４０（５）で得られる化合物）４．１９ｇおよび炭酸カ
リウム４．１９ｇの酢酸エチル４０ｍｌ−水４０ｍｌの
混合溶液に、塩化２−クロロアセチル１．２ｍｌのテト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を撹拌しながら滴下し、
室温で１時間撹拌する。反応液を分液後、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製し、酢酸エチルに溶解後、活性炭処理するこ
とにより、２−クロロアセチル−５−[２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソイ
ンドリン４．５０ｇを無定形粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６５２，１６０３． （２）上記（１）で得られる化合物１８３ｍｇのジメチ
ルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ピラゾール６８ｍｇ
および炭酸カリウム１３８ｍｇを加え、５４℃で８時間
加熱撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリンを得る。 （３）上記（２）で得られる化合物に、４Ｍ塩酸−ジオ
キサン溶液を加え減圧下溶媒を留去することにより、２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン・塩酸塩１２３ｍｇを無色粉末と
して得る。 Ｍ．ｐ．１３０−１３３℃（分解）

【０２１０】製造例４７−６６ 対応原料化合物を製造例４６（１）（２）と同様に処理
することにより、第５表記載の化合物を得る。

【０２１１】

【表１１】

【０２１２】

【表１２】

【０２１３】

【表１３】

【０２１４】

【表１４】

【０２１５】なお、製造例５３および製造例５４は、対
応原料化合物を製造例４６（２）と同様に処理した後、
得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離することにより得る。

【０２１６】製造例６７ （１）２−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン（製造例５１で得られる化合物）６９０ｍｇ、１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ）のメタノール（１
４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（７ｍｌ）混合溶液を室
温で２日間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣に水を加
え、５％塩酸水で液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルの混合溶液で粉末化することによ
り、２−（４−ヒドロキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン５１８ｍｇを無色粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５３３（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６７７，１６４５． （２）上記（１）で得られる化合物１４０ｍｇ、２，
２，２−トリフルオロエチルアミン７８ｍｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール４２ｍｇおよび１−エチルー
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
・塩酸塩６５ｍｇのジメチルホルムアミド（２．８ｍ
ｌ）溶液を室温で終夜撹拌する。反応液を希炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）にて精製
した後、メタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶
液で再結晶することにより、２−[４−（２，２，２−
トリフルオロエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル]アセチル−５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン９３ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２３１．０−２３２．５℃

【０２１７】製造例６８ アルゴン雰囲気下、２−（４−ヒドロキシカルボニル−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン（製造例６７（１）で得られる化
合物）１４０ｍｇおよびジエチルアミン５７ｍｇのジメ
チルホルムアミド（２．８ｍｌ）溶液に、室温下ジエチ
ルシアノホスホネート４７ｍｇを加え、同温で終夜撹拌
する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルの混合溶液で再結晶することにより、２−[４−ジエ
チルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]
アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン８６ｍｇを無
色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２５１．０−２５３．０℃

【０２１８】製造例６９ ２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
チル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例５０で得
られる化合物）１７０ｍｇの酢酸（２ｍｌ）溶液に、亜
鉛末６８０ｍｇを加え、１００℃で３時間加熱撹拌す
る。反応液をセライトでろ過し、ろ液から減圧下溶媒を
留去する。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え室温で撹拌する。有機層を分離して、水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム:メタノール＝２０:１）
で精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液で
再結晶することにより、２−（４−アセチルアミノ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２―（４
−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−
イソインドリン３０ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２５０−２５２℃

【０２１９】製造例７０ 対応原料化合物（製造例５８で得られる化合物）を製造
例６９と同様に処理することにより、第６表記載の化合
物を得る。

【０２２０】

【表１５】

【０２２１】製造例７１ （１）２−クロロアセチル−５−[２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインド
リン（製造例４６（１）で得られる化合物）６８６ｍｇ
のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、３−ジメ
トキシメチル−１Ｈ−ピラゾール４２４ｍｇおよび炭酸
カリウム４１２ｍｇを加え、５０℃で１９時間加熱撹拌
する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２００：１）で粗精製することにより、２−（３−ジメ
トキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル ）アセチ
ル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリンおよび２−（５−ジ
メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチ
ル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン４７４ｍｇを混合物
として得る。 （２）上記（１）で得られる混合物４４１ｍｇのテトラ
ヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に２Ｍ塩酸０．４３ｍｌを
加え、室温で１日撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、２−
（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチ
ル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリンおよび ２−（５−ホ
ルミル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５
−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイ
ルアミノ]−イソインドリンの混合物を得る。 （３）上記（２）で得られる混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝２００：１）で分離精製することにより、２−
（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル ）アセ
チル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゾイルアミノ]−イソインドリン２００ｍｇを無色
粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９４，１６６０，１６０２．

【０２２２】製造例７２ （１）製造例７１（２）で得られる混合物１５２ｍｇの
メタノール（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナ
トリウム１８ｍｇを少量ずつ加え、同温で１時間撹拌す
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：
１）で精製することにより、２−（３−ヒドロキシメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン８０ｍｇ（７２（ａ））および２
−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル ）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン（７２
（ｂ））６０ｍｇをそれぞれ無色粉末として得る。さら
に、化合物７２（ａ）の無色粉末を酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、
４０ｍｇの無色針状晶を得る。 Ｍ．ｐ．１８０〜１８５℃（７２（ａ）） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６５２，１６０１．（７２
（ｂ））

【０２２３】製造例７３ （１）アルゴン雰囲気下、５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン・塩酸塩（参考例４０（５）で得られる化合物）３０
０ｍｇおよびトリエチルアミン１８２ｍｇの塩化メチレ
ン（６ｍｌ）溶液に、臭化２―ブロモプロピオニル１７
０ｍｇを氷冷下加え、室温で２時間撹拌する。反応液を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を５％塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製す
ることにより、２−（２−ブロモ−１−オキソプロピ
ル）−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゾイルアミノ]−イソインドリン３４９ｍｇを無色
粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６４７，１６１８，１６０３． （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる化合物
３２５ｍｇ、ピラゾール８６ｍｇおよび炭酸カリウム１
７４ｍｇのジメチルアセトアミド（６．４ｍｌ）懸濁液
を６０℃で２時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応
液を氷水に注ぎ、析出する沈殿をろ去、水洗後、乾燥す
る。得られる粗生成物を、プレパラティブクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９０：
７）にて精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルの混合溶液で再結晶することにより、２−[２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキソプロピ
ル]−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン２３５ｍｇを無色針
状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１３２．５−１３３．５℃

【０２２４】製造例７４ 対応原料化合物を製造例７３と同様に処理することによ
り、第７表記載の化合物を得る。

【０２２５】

【表１６】

【０２２６】製造例７５ （１）アルゴン雰囲気下、４−ニトロピラゾール２．５
ｇ、２−ブロモプロピオン酸メチル３．８８ｇおよび炭
酸カリウム４．５９ｇのジメチルホルムアミド懸濁液
（２０ｍｌ）を、室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮
後、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去する。ろ液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３０：１）で
精製することにより、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）プロピオン酸メチル３．９０ｇを無色
油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４９． （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる化合物
５０５ｍｇおよびヨウ化メチル５４０ｍｇのテトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナト
リウム１１１ｍｇをｎ−ペンタンで洗浄したものを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣にク
ロロホルムを加え、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮後、
残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）にて精製するこ
とにより、２−メチル−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）プロピオン酸メチル２７０ｍｇを無色油
状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４６． （３）上記（２）で得られる化合物１１７ｍｇおよび１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍｌ）のメタノー
ル（５ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮
後、残渣をアセトンより粉末化することにより、２−メ
チル−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プ
ロピオン酸・ナトリウム塩１２０ｍｇを無色粉末として
得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９８（Ｍ−Ｎａ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６１２． （４）上記（３）で得られる化合物１１４ｍｇおよびジ
メチルホルムアミド（１滴）の塩化メチレン（３ｍｌ）
懸濁液に、室温で塩化チオニル１８４ｍｇを滴下し、室
温で１時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣を５−[２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン・塩酸塩（参考例４０（５）で得
られる化合物）２１６ｍｇおよびトリエチルアミン１６
４ｍｇの塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に加え、室温で１
時間撹拌する。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をプレパラ
ティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝９０：７）で精製した後、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することによ
り、２−[２−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）−１−オキソプロピル]−５−[２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン２０３ｍｇを無色針状晶として得
る。 Ｍ．ｐ．１６４．５−１６６．５℃

【０２２７】製造例７６ （１）２−ピリジルアセトニトリル６．０３ｇおよび
１，４−ジブロモブタン１３．２２ｇのジメチルスルホ
キシド（１５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムアミド４．２
９ｇを氷冷下加え、室温で５時間撹拌する。反応液を氷
水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム）で精製することに
より、１−（２−ピリジル）−１−シクロペンタンカル
ボニトリル５．７９ｇを黄色液体として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：２２３５． （２）上記（１）で得られる化合物２．０８ｇの４７％
臭化水素酸（１０ｍｌ）溶液を、３時間加熱還流する。
室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮する。残渣にトル
エンを加え、再度濃縮する。残渣をアセトンで結晶化す
ることにより、１−（２−ピリジル）−１−シクロペン
タンカルボン酸・臭化水素酸塩２．８０ｇを無色針状晶
として得る。 Ｍ．ｐ．２２７．０−２２９．０℃ （３）上記（２）で得られる化合物１９５ｍｇを、製造
例７５（４）と同様に処理し、得られる粗精製物をメタ
ノールに溶解し、氷冷下１０％塩酸−メタノール溶液を
加える。溶媒を留去後、残渣をアセトン−ジエチルエー
テルの混合溶液で再結晶することにより、２−[（２−
ピリジル）シクロペンチル]カルボニル−５−[２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−
イソインドリン・塩酸塩１７４ｍｇを無色針状晶として
得る。 Ｍ．ｐ．１８５．０−１８７．０℃

【０２２８】製造例７７ ３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸２
１０ｍｇの塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、塩化オギザ
リル１０５μｌを加え室温で２時間撹拌する。この溶液
を、氷冷下、５−[２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩
（参考例４０（５）で得られる化合物）４３２ｍｇおよ
びトリエチルアミン０．７ｍｌの塩化メチレン（４ｍ
ｌ）溶液に滴下する。同温で４時間撹拌した後、有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝
１：１）で精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混
合溶液で粉末化することにより、２−（３−ベンジルオ
キシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−５−[２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン３９９ｍｇを無色粉末として得
る。 Ｍ．ｐ．１２４−１２６℃

【０２２９】製造例７８ 製造例７７で得られる化合物を製造例３９と同様に処理
することにより、２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロパノイル）−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリンを
無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８０−１８３℃

【０２３０】製造例７９ ５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩（参考例４０
（５）で得られる化合物）と塩化シンナモイルを、製造
例３２と同様に処理することにより、２−シンナモイル
−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
ゾイルアミノ]−イソインドリン４３２ｍｇを無色結晶
として得る。 Ｍ．ｐ．１８４−１９５℃（分解）

【０２３１】製造例８０ ２−シンナモイル−５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製
造例７９で得られる化合物）１４７ｍｇのテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）の混合溶
液に５％パラジウム−炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気
下室温で２時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮
後、残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液で再結
晶することにより、２−（3−フェニルプロパノイル）
−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
ゾイルアミノ]−イソインドリン１０２ｍｇを無色結晶
として得る。 Ｍ．ｐ．１８８−１９０℃

【０２３２】製造例８１ ５−アミノ−２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ア
セチル]−イソインドリン（参考例４４（３）で得られ
る化合物）４３８ｍｇ、２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−３−ニトロ安息香酸（参考例６（２）で得
られる化合物）６７５ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２４５ｍｇのジメチルホルムアミド（１２
ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチルー３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩４１４ｍ
ｇを加え、５０℃で２時間撹拌する。反応液に希アンモ
ニア水を加え、１時間撹拌した後、析出した結晶をろ
取、乾燥後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−
[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−[２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ニトロベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン６８８ｍｇを淡黄色
結晶として得る。 Ｍ．p．２２５．５−２２７．０℃

【０２３３】製造例８２−１１２ 対応原料化合物を製造例８１と同様に処理することによ
り、第８表記載の化合物を得る。

【０２３４】

【表１７】

【０２３５】

【表１８】

【０２３６】

【表１９】

【０２３７】

【表２０】

【０２３８】

【表２１】

【０２３９】

【表２２】

【０２４０】製造例１１３ ２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−
[２−（４−メトキシメトキシフェニル）−ベンゾイル
アミノ] −イソインドリン（製造例８２で得られる化合
物）１．５４ｇのジオキサン（４０ｍｌ）溶液に、４Ｍ
塩酸−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、室温で１２
時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを注ぎ、析出
した粉末をろ取し、乾燥する。粉末を水に溶解し、アン
モニア水を加え、室温で１時間撹拌する。酢酸を加えた
後（ｐＨ３〜４とする）、析出物をろ取、乾燥する。得
られる粉末をエタノールで再結晶することにより、２−
[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−[２
−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイルアミノ] −イ
ソインドリン１．２６ｇを淡赤色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２２９．０−２３０．５℃

【０２４１】製造例１１４ ２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−
[２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン（製造例１１３で得られる化合物）１
２０ｍｇのジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、炭
酸カリウム６９ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２４ｍｌを加
え、室温で３．５時間撹拌する。反応液に水を注ぎ、析
出した粉末をろ取し、乾燥する。粉末をエタノールに加
熱溶解し、活性炭処理後、エタノールで再結晶すること
により、２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチ
ル]−５−[２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾイル
アミノ] −イソインドリン４６ｍｇを無色結晶として得
る。 Ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃

【０２４２】製造例１１５ 対応原料化合物を製造例１１４と同様に処理することに
より、第９表記載の化合物を得る。

【０２４３】

【表２３】

【０２４４】製造例１１６ ２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−
[２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン（製造例１１３で得られる化合物）１
３７ｍｇのジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、炭
酸カリウム８６ｍｇ、２−ブロモエチルテトラヒドロピ
ラニルエーテル９８ｍｇを加え、室温で１３時間、５０
度で１０時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水を
注ぎ、析出した粉末をろ取、乾燥する。粉末をプレパラ
ティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）で精製し、得られる泡状物質を
メタノール（３ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸・一水和物５ｍｇを加え、室温で２．５時間撹拌す
る。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去す
る。残渣を、プレパラティブクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、酢酸エチルで再結晶することにより、２−[（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−[２−（４−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−ベンゾイルア
ミノ]−イソインドリン４６ｍｇを無色結晶として得
る。 Ｍ．ｐ．〜１１３℃

【０２４５】製造例１１７ ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン（製造例１１３で得られる化合物）
４．８４ｇおよびトリエチルアミン４．９１ｍｌの塩化
メチレン（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、塩化フェニ
ルアセチル４．１ｇの塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を
滴下し、室温で１８時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、
クロロホルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２５：１）で精製後、酢酸エチルで再結晶する
ことにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
チル−５−[２−（４−フェニルアセトキシフェニル）
−ベンゾイルアミノ]−イソインドリン４．３４ｇを無
色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１６９．５−１７１．５℃

【０２４６】製造例１１８ ２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ニト
ロベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例８１で
得られる化合物）６００ｍｇおよび１０％パラジウム−
炭素３００ｍｇの酢酸（３０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲
気下、室温、常圧で８時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ
液を濃縮後、残渣をジメチルホルムアミドに溶解する。
希アンモニア水を加え、析出した粉末をろ取し、クロロ
ホルム−エタノールの混合溶媒に加熱溶解し、活性炭処
理する。続いて、クロロホルム−エタノールの混合溶媒
で再結晶することにより、２−[（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）アセチル]−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−アミノベンゾイルアミノ] −イソ
インドリン４２７ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２３８．０−２４０．０℃

【０２４７】製造例１１９ ２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミ
ノベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例１１８
で得られる化合物）１７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリ
シン・塩酸塩５８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール４５ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ
のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、１−エチル
ー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド・塩酸塩７８ｍｇを加え室温で３０時間、５０℃で８
時間撹拌する。希アンモニア水を注ぎ、析出する粉末
を、ろ取、乾燥する。得られる粉末をプレパラティブク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）で精製後、クロロホルム−エタノールの
混合溶液から再結晶することにより、２−[（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）アセチル]−５−[２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−３−（ジメチルアミノアセ
チルアミノ）−ベンゾイルアミノ]−イソインドリン９
２ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２６３−２６５℃

【０２４８】製造例１２０−１２１ 対応原料化合物を製造例１１９と同様に処理することに
より、第１０表記載の化合物を得る。

【０２４９】

【表２４】

【０２５０】製造例１２２ （１）アルゴン雰囲気下、２−（１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）アセチル−５−[３−メトキシカルボニル−２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン（製造例９０で得られる化合物）
１３７ｍｇおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．２５
ｍｌのメタノール（６ｍｌ）溶液を１０時間加熱還流す
る。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣に水を加
え、１０％クエン酸水溶液で液性を酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶す
ることにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ア
セチル−５−[３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イ
ソインドリン８２ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１７８．０−１８２．０℃ （２）上記（１）で得られる化合物８０ｍｇ、ジメチル
アミン・塩酸塩２５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール２４ｍｇ、１−エチルー３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩３６ｍｇおよび
４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇのジメチルホルムア
ミド（６ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌する。反応液を希
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１２：１）で
精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混
合溶液で再結晶することにより、２−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アセチル−５−[３−ジメチルアミノカ
ルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
ンゾイルアミノ]−イソインドリン８４ｍｇを無色針状
晶として得る。 Ｍ．ｐ．１７２．０−１７４．０℃

【０２５１】製造例１２３ 製造例１２２（１）で得られる化合物とモルホリンを製
造例１２２（２）と同様に処理することにより、第１１
表記載の化合物を得る。

【０２５２】

【表２５】

【０２５３】製造例１２４ ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ベン
ジルオキシベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造
例１０５で得られる化合物）２４３ｍｇのメタノール
（８ｍｌ）−酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に、１０％パラ
ジウム−炭素８２ｍｇを懸濁し、水素雰囲気下、室温、
常圧で３日間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、
残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒
で再結晶することにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３−ヒドロキシベンゾイルアミノ]−イ
ソインドリン１９２ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１９１．０−１９２．５℃

【０２５４】製造例１２５ 製造例１０６で得られる化合物を製造例１２４と同様に
処理することにより、第１２表記載の化合物を得る。

【０２５５】

【表２６】

【０２５６】製造例１２６ アルゴン雰囲気下、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−ヒドロキシベンゾイルアミノ]−イソイ
ンドリン（製造例１２４で得られる化合物）８０ｍｇの
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム
６６ｍｇ、塩化ジメチルカルバモイル１９ｍｇを加え、
５０℃で３０分間攪拌する。反応液を室温まで冷却し、
氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶する
ことにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
チル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−３−ジメチルカルバモイルオキシベンゾイルアミノ]
−イソインドリン８４ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２３２．０−２３３．０℃

【０２５７】製造例１２７ アルゴン雰囲気下、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−ヒドロキシベンゾイルアミノ]−イソイ
ンドリン（製造例１２４で得られる化合物）１．２７ｇ
のジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリ
ウム１．３８ｇ、２−ブロモイソブチル酸エチル１．９
５ｇを加え、６０℃で６時間攪拌する。反応液を室温ま
で冷却し、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）
で精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で再結
晶することにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）アセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル
エトキシ）ベンゾイルアミノ]]−イソインドリン８３９
ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１７９．０−１８１．０℃

【０２５８】製造例１２８−１３３ 対応原料化合物を製造例１２７と同様に処理することに
より、第１３表記載の化合物を得る。

【０２５９】

【表２７】

【０２６０】製造例１３４ ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１
−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）ベンゾイ
ルアミノ]]−イソインドリン（製造例１２８で得られる
化合物）３１ｍｇのエタノール（０．５ｍｌ）−テトラ
ヒドロフラン（１ｍｌ）の混合溶液に、室温で、１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（５５μｌ）を加え、同温で３日
間攪拌する。１０％塩酸でｐＨ２とし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（山善（株）ウルトラパックＴＭジオール、
展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精
製し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルアルコールで凍結乾燥す
ることにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ア
セチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）ベ
ンゾイルアミノ]]−イソインドリン２７ｍｇを無色粉末
として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５９１（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２９．

【０２６１】製造例１３５−１３６ 製造例１３４で得られる化合物と対応原料化合物を製造
例１２２と同様に処理することにより、第１４表記載の
化合物を得る。

【０２６２】

【表２８】

【０２６３】製造例１３７ ５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
チル−イソインドリン（参考例４４（３）で得られる化
合物）２４２ｍｇ、２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）安息香酸２９３ｍｇ、トリエチルアミン１６７μ
ｌおよびジエチルシアノホスホネート１９５ｍｇのジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で２３時間
撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することに
より、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−
５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン（製造例４６（２）で得
られる化合物）４１２ｍｇを得る。

【０２６４】製造例１３８−１４１ 対応原料化合物を製造例１３７と同様に処理することに
より、第１５表記載の化合物を得る。

【０２６５】

【表２９】

【０２６６】製造例１４２ （１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香
酸１.５９ｇの塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、オキ
ザリルクロライド１．０５ｍｌ、ジメチルホルムアミド
４滴を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、
残渣にトルエンを加え不溶物をデカンテーションにより
除いた後、濃縮する操作を２回繰り返す。２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）安息香酸クロライド１.７
３ｇを淡黄色油状物質として得る。 （２）５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）アセチル−イソインドリン（参考例４４（３）で得
られる化合物）１.２１ｇの塩化メチレン（４０ｍｌ）
懸濁液に、トリエチルアミン１．０５ｍｌを加え、さら
に氷冷下、上記（１）で得られる２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）安息香酸クロライド１.７３ｇの塩
化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を室温
で１．５時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え希釈
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）
で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミノ］
−イソインドリン（製造例４６（２）で得られる化合
物）２.３０ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２０７−２０９℃

【０２６７】製造例１４３ （１）２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−
５−[２−（４−ニトロフェニル）ベンゾイルアミノ]−
イソインドリン（製造例１３８で得られる化合物）２６
３ｍｇ、１０％パラジウム−炭素１３６ｍｇの酢酸（５
ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液を水素雰
囲気下、常温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、
ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭
酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２
−（４−アミノフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソイ
ンドリン２２９ｍｇを得る。 Ｍ．ｐ．１３５℃より徐々に分解 （２）上記（１）で得られる化合物８９ｍｇ、無水酢酸
２３μｌ、トリエチルアミン３４μｌの塩化メチレン
（４ｍｌ）溶液を、室温で６．５時間撹拌する。反応液
をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。残渣をプレパラティブクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１
〜１０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄することにより、２−（１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）アセチル−５−[２−（４−アセチル
アミノフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン
６０ｍｇを得る。 Ｍ．ｐ．１８２℃より徐々に分解

【０２６８】製造例１４４ ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（４−アミノフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソ
インドリン（製造例１４３（１）で得られる化合物）８
９ｍｇ、塩化メタンスルホニル１９μｌおよびピリジン
８２μｌの塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を、室温で７時
間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。残渣をプレパラテ
ィブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄することにより、２−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２−（４−
メタンスルホニルアミノフェニル）ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン５８ｍｇを得る。 Ｍ．ｐ．１３０℃より徐々に分解

【０２６９】製造例１４５ ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（４−プロピオニルフェニル）ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン（製造例１３９で得られる化合物）１
２２ｍｇおよびヒドロキシルアミン・塩酸塩９０ｍｇの
エタノール（５ｍｌ）−水（０．２５ｍｌ）混合物を２
３時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル
を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。残渣をプレパラティブクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１５：１）で精製した後、メタノールで再結晶すること
により、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル
−５−｛２−［４−（１−ヒドロキシイミノプロピル）
フェニル］ベンゾイルアミノ｝−イソインドリン７４ｍ
ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２２５−２２８℃

【０２７０】製造例１４６ ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（４−プロピオニルフェニル）ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン（製造例１３９で得られる化合物）１
２９ｍｇのエタノール（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１
８ｍｇを加え、氷冷下で1時間、室温で５．５時間撹拌
する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で
精製した後、メタノールで再結晶することにより、２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−｛２−
［４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンゾイ
ルアミノ｝−イソインドリン７４ｍｇを得る。 Ｍ．ｐ．１７９−１８２℃

【０２７１】製造例１４７ （１）２−クロロアセチル−５−[２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインド
リン（製造例４６（１）で得られる化合物）１０００ｍ
ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５ｍ
ｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（２８４ｍｇ）を氷冷下
加え、室温で１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希
釈して、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去する。残渣を、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ−エタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気化、常圧
で、１時間接触還元する。パラジウム−炭素をろ去し、
濾液を濃縮して得られる残渣を塩酸塩とすることによ
り、２−アミノアセチル−５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン・塩酸塩８１２ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８８−１９０℃ （２）上記（１）で得られる化合物１７６ｍｇの１０％
炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）−酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）の混合溶液に、氷冷下、塩化アセチル（２００μ
ｌ）を加え、同温で３０分間撹拌する。有機層を分離し
て、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合溶液で結晶化することにより、２−アセチルア
ミノアセチル−５−[２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン１１８ｍ
ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２０８−２１０℃

【０２７２】製造例１４８ ２−アミノアセチル−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・
塩酸塩（製造例１４７（１）で得られる化合物）１５１
ｍｇの１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）−酢酸エ
チル（１０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下クロロ炭酸メチ
ル４０μｌを加え、同温で３０分間撹拌する。有機層を
分離して、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルで結晶化することにより、２−メ
トキシカルボニルアミノアセチル−５−[２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソ
インドリン９８ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２２１−２２２℃

【０２７３】製造例１４９ ２−アミノアセチル−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・
塩酸塩（製造例１４７（１）で得られる化合物）２０５
ｍｇ、２−ブロモピリミジン２０５ｍｇおよびトリエチ
ルアミン（４００ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を
１８時間加熱還流する。反応液を濃縮後、水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム−メタノール＝１００：１〜５０：１）で精製し
た後、酢酸エチル―ジイソプロピルエーテルの混合溶液
で再結晶することにより、２−（ピリミジン−２−イ
ル）アミノアセチル−５−[２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン９
５ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１９６−１９８℃

【０２７４】製造例１５０ （１）２−アミノアセチル−５−[２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインド
リン・塩酸塩（製造例１４７（１）で得られる化合物）
２０５ｍｇ、２、５−ジブロモピリジン３０６ｍｇおよ
びジイソプロピルエチルアミン４００ｍｇのエタノール
（３ｍｌ）溶液を１５０℃で５時間加熱する。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム−メタノール＝１００：１〜５０：
１）で精製した後、酢酸エチル―ジイソプロピルエーテ
ルの混合溶液で再結晶することにより、２−（５−ブロ
モピリジン−２−イル）アミノアセチル−５−[２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン６０ｍｇを無色結晶として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物６０ｍｇをテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ−エタノール３ｍｌに溶解し、１０％
パラジウム−炭素２０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍ
ｌを加え、水素雰囲気化、常圧で４時間、接触還元す
る。パラジウム−炭素を、ろ去し、ろ液を１０％炭酸カ
リウム水溶液で、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル―ジ
イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することによ
り、２−（ピリジン−２−イル）アミノアセチル−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン３１ｍｇを無色結晶として得
る。 Ｍ．ｐ．２０１−２０４℃

【０２７５】製造例１５１ ５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩（参考例４０
（５）で得られる化合物）２０９ｍｇをクロロホルムに
懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去する。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、酢
酸３０ｍｇおよび２−ビニルピリジン１０５ｍｇを加え
１日間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム:メタノール＝２０:１）で精製した後、酢酸エチルで
再結晶することにより、２−[２−（２−ピリジル）エ
チル]−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ベンゾイルアミノ]−イソインドリン１３２ｍｇを無色
結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１９５−２００℃

【０２７６】製造例１５２ アルゴン雰囲気下、５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩
酸塩（参考例４０（５）で得られる化合物）２００ｍ
ｇ、臭化２−フェニルエチル１０６ｍｇおよび炭酸カリ
ウム１６５ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍ
ｌ）を６０℃で５時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルの混合溶液で再結晶することにより、２−（２−
フェニルエチル）−５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン１２
３ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２３１．５−２３２．５℃

【０２７７】製造例１５３−１６８ 対応原料化合物を製造例１５２、または製造例１５２お
よび製造例２（２）と同様に処理することにより、第１
６表記載の化合物を得る。

【０２７８】

【表３０】

【０２７９】

【表３１】

【０２８０】

【表３２】

【０２８１】製造例１６９ アルゴン雰囲気下、５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩
酸塩（参考例４０（５）で得られる化合物）１９９ｍ
ｇ、３−クロロメチルピリジン１２６ｍｇおよびトリエ
チルアミン０．２３ｍｌのエタノール懸濁液（４ｍｌ）
を５０℃で１９時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反
応液を濃縮し残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）で
精製した後、メタノール−ジイソプロピルエーテルの混
合溶液で再結晶することにより、２−[（ピリジン−３
−イル）メチル]−５−[２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン９１ｍ
ｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１２．５−２１４℃

【０２８２】製造例１７０ アルゴン雰囲気下、５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩
酸塩（参考例４０（５）で得られる化合物）２００ｍ
ｇ、２−チアゾールカルボキシアルデヒド５９ｍｇおよ
びトリエチルアミン５１ｍｇの塩化メチレン（４ｍｌ）
溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
２１２ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を希
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出
する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をプレパラティ
ブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝９０：７）で精製する。粗精製物をメタノール
に溶解し、氷冷下１０％塩酸−メタノール溶液を加え
る。溶媒を留去し、残渣をエタノール−ジエチルエーテ
ルの混合溶液で再結晶することにより、２−（チアゾー
ル−２−イル）メチル−５−[２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン
・塩酸塩２３２ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８２．０−１８５．０℃

【０２８３】製造例１７１−１７４ 対応原料化合物を製造例１７０と同様に処理することに
より、第１７表記載の化合物を得る。

【０２８４】

【表３３】

【０２８５】製造例１７５ アルゴン雰囲気下、５−[２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩
酸塩（参考例４０（５）で得られる化合物）２００ｍｇ
およびトリエチルアミン５３ｍｇのエタノール（５ｍ
ｌ）溶液に、ベンジルグリシジルエーテル１１７ｍｇを
室温下加え、５０℃で８時間加熱撹拌する。室温まで冷
却後、反応液を濃縮する。残渣に希炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９０：７）
で精製する。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下１
０％塩酸−メタノール溶液を加える。溶媒を留去し、残
渣をアセトン−ジエチルエーテルの混合溶液で再結晶す
ることにより、２−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロ
キシプロピル）−５−[２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸
塩１６１ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８２．０−１８６．０℃

【０２８６】製造例１７６ ２−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）
−５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
ゾイルアミノ]−イソインドリン・塩酸塩（製造例１７
５で得られる化合物）１１１ｍｇおよび１０％パラジウ
ム−炭素５０ｍｇのメタノール（４ｍｌ）懸濁液を、水
素雰囲気下、室温、常圧で７時間撹拌する。触媒をろ去
し、ろ液を濃縮後、残渣をエタノール−ジエチルエーテ
ルの混合溶液で再結晶することにより、２−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−５−[２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリ
ン・塩酸塩９２ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１５．０−２１８．０℃

【０２８７】製造例１７７ （１）アルゴン雰囲気下、２−[（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）アセチル]−５−[２−ブロモベンゾイルアミ
ノ]−イソインドリン（参考例４４（４）で得られる化
合物）６５０ｍｇおよび４−カルボキシフェニルボロン
酸２６６ｍｇのジメトキシエタン（６０ｍｌ）懸濁液
に、酢酸パラジウム９ｍｇ、トリフェニルホスフィン４
０ｍｇおよび炭酸カリウム７４０ｍｇの水（２０ｍｌ）
溶液を加え、反応液を２時間加熱還流する。析出物をろ
去し、ろ液を濃縮する。残渣に水を加え、１０％クエン
酸水溶液で液性を酸性とし室温で１時間攪拌する。攪拌
中に析出した粉末をろ取し、乾燥することにより、２−
[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−[２
−（４−カルボキシフェニル）ベンゾイルアミノ]−イ
ソインドリンを粉末として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物のジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、炭酸カリウム２８
５ｍｇおよびヨウ化エチル０．１６５ｍｌを加え、室温
で１時間攪拌する。反応液に、水を加え、室温で１時間
攪拌後、析出した粉末をろ取し、乾燥する。該粉末をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝２５：１）で精製することによ
り、２−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−
５−[２−（４−エトキシカルボニルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン６６ｍｇを無色粉末とし
て得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１０，１６６０．

【０２８８】製造例１７８ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸およ
び５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エ
チル−イソインドリン（参考例５１で得られる化合物）
を製造例６７（２）と同様に処理することにより、２−
[２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル]−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例１６８記載の化合
物）を無色針状晶として得る。

【０２８９】製造例１７９ ５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチ
ル−イソインドリン（参考例５１で得られる化合物）お
よび２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸
クロライド（製造例１４２（１）で得られる化合物）を
製造例１４２（２）と同様に処理することにより、２−
[２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル]−５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例１６８記載の化合
物）を無色針状晶として得る。

【０２９０】参考例１ （１）アルゴン雰囲気下、２−ヨード安息香酸メチル
１．０１ｇ、４−メトキシメトキシフェニルトリブチル
スズ２．００ｇのジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロラ
イド１３８ｍｇを加え、１００℃で３時間撹拌する。反
応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、１０％フ
ッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反
応液をセライトろ過後、ろ液から有機層を分取する。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−へキサン
＝１：３０〜１：１０）で精製し、２−（４−メトキシ
メトキシフェニル）安息香酸メチル７７６ｍｇを黄色油
状物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物７５７ｍｇのメタノ
ール（１５ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
３．３ｍｌを加え、５０℃で１２時間撹拌する。反応液
を室温まで冷却した後、減圧下濃縮する。残渣を水に溶
解し、エーテルで洗浄する。水層を氷浴で冷却し、２Ｍ
塩酸を滴下し中和後、クロロホルムで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、２−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）安息香酸６４４ｍｇを無色粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５７（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９５，１６１０．

【０２９１】参考例２−７ （１）対応原料化合物を、それぞれ参考例１（１）と同
様に処理することにより、下記の化合物を得る。 参考例２（１）：２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メトキシ安息香酸メチル（無色油状物） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３１０（Ｍ），ＩＲ（Ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１：１７３０，１６１５，１６０５． 参考例３（１）：２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル（無色固体） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７００． 参考例４（１）：２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メトキシ安息香酸メチル（無色固体） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７３０，１６８０． 参考例５（１）：２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（無色固
体） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３３８（Ｍ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１７３６，１７２６． 参考例６（１）：２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−ニトロ安息香酸メチル ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３２５（Ｍ），ＩＲ（Ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１：１７２５． 参考例７（１）：２−（４−イソプロピルフェニル）安
息香酸メチル（無色油状物） ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２３． （２）上記（１）で得られる化合物を、それぞれ参考例
１（２）と同様に処理することにより、第１８表記載の
化合物を得る。

【０２９２】

【表３４】

【０２９３】参考例８ アルゴン雰囲気下、２―ヨード―３−メトキシ安息香酸
メチル４．１ｇ、４−トリフルオロメチルフェニルホウ
酸３．７４ｇ、のジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液
に、酢酸パラジウム７９ｍｇ、トリフェニルホスフィン
３６９ｍｇおよび炭酸カリウム４．８６ｇの水溶液（１
７．５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流する。反応液を酢
酸エチルで希釈し、不溶物を熱時セライトろ過する。ろ
液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製
することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メトキシ安息香酸メチル（参考例４（１）記
載の化合物）４．２６ｇを無色固体として得る。

【０２９４】参考例９ 対応原料化合物を参考例８と同様に処理することによ
り、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メ
トキシカルボニル安息香酸メチル（参考例５（１）記載
の化合物）を無色固体として得る。

【０２９５】参考例１０ （１）アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）安息香酸メチル（参考例４
（１）で得られる化合物）５５４ｍｇおよピリジン・塩
酸塩８．２６ｇの混合物を、１９０℃で２時間加熱撹拌
する。室温まで冷却後、反応液に１０％塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を１０％塩酸、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混
合溶液で再結晶することにより、３−ヒドロキシ−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸４９９ｍ
ｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１６９．０−１７０．０℃ （２）上記（１）で得られる化合物１００ｍｇ、２−
（ジメチルアミノ）エチルクロライド・塩酸塩１１２ｍ
ｇおよび炭酸カリウム２４５ｍｇの２−ブタノン（５ｍ
ｌ）−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合懸濁液を、
８０℃で２時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応液
を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することによ
り、３−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（２−ジ
メチルアミノ）エチル１５０ｍｇを淡黄色油状物として
得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２５（Ｍ），ＩＲ（Ｎｅａ
ｔ）ｃｍ^−１：１７２３，１６１７． （３）上記（２）で得られる化合物３２８ｍｇおよび１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍｌ）のメタノー
ル（３．８ｍｌ）溶液を２時間加熱還流する。室温まで
冷却後、反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉
末化することにより、３−（２−ジメチルアミノエチ
ル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
安息香酸・ナトリウム塩１７５ｍｇを淡黄色粉末として
得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５２（Ｍ−Ｎａ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６００．

【０２９６】参考例１１−２１ 対応原料化合物を参考例１０（２）（３）と同様に処理
することにより、第１９表記載の化合物を得る。

【０２９７】

【表３５】

【０２９８】

【表３６】

【０２９９】参考例２２ （１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
メトキシカルボニル安息香酸（参考例５（２）で得られ
る化合物）５００ｍｇの塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を
１時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を濃縮す
る。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
濃アンモニア水（２ｍｌ）を５分間かけて滴下し、室温
で３０分間撹拌する。有機層を分離して、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶すること
により、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−カルバモイル安息香酸メチル４７８ｍｇを無色針状晶
として得る。 Ｍ．ｐ．１７４．０−１７５．５℃ （２）上記（１）で得られる化合物３００ｍｇのオキシ
塩化リン（１ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱撹拌す
る。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣をクロロ
ホルムに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去することにより、２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−シアノ安息香酸メチル２７９ｍｇ
を無色油状物として得る。 ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３０５（Ｍ），２７４（M−ＯＣ
Ｈ_３，Ｂ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２２３２，１
７３３，１６２０． （３）上記（１）で得られる化合物９２８ｍｇのジオキ
サン（１０ｍｌ）−ピリジン（０．５８ｍｌ）の混合溶
液に、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（０．６０ｍｌ）
を５分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ安
息香酸メチル（上記（２）記載の化合物）８６７ｍｇを
無色油状物として得る。 （３）上記（２）で得られる化合物を参考例１（２）と
同様に処理することにより、２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−シアノ安息香酸を得る。 Ｍ．ｐ．１６５．０−１６７．０℃

【０３００】参考例２３ （１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
ニトロ安息香酸メチル（参考例６（１）で得られる化合
物）２．０ｇのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液
に、１０％パラジウム−炭素７００ｍｇを懸濁し、水素
雰囲気下、室温、常圧で１．５時間撹拌する。触媒をろ
去し、ろ液を濃縮後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：クロロホル
ム＝４：１）で精製することにより、２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−３−アミノ安息香酸メチル
１．４６ｇを無色固体として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４８５，３３７５，１７０５，
１６１５． （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる化合物
３００ｍｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩２１４
ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２５ｍｇ、および
トリエチルアミン４６４ｍｇのテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、塩化２，４，６−トリクロ
ロベンゾイルのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を５
分間かけて滴下し、同温で３時間撹拌する。反応液を氷
冷した希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１→３：２）で精製することにより、２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−３−（２−ジメチルアミノア
セチル）アミノ安息香酸メチル３８５ｍｇを無色粉末と
して得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２９，１６１９． （３）アルゴン雰囲気下、上記（２）で得られる化合物
３７８ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１１３ｍｇおよび三フ
ッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩５６４ｍｇを加え、
室温で５時間攪拌する。反応液を再び氷冷し、１０％塩
酸を加え、１時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で液性を塩基性と
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝１００：１→５０：１）で精製することによ
り、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（２−ジメチルアミノエチル）アミノ安息香酸メチル３
０４ｍｇを無色油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：３３５７，１７２９，１６１６． （４）上記（３）で得られる化合物を参考例１０（３）
と同様に処理することにより、２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ安息香酸・ナトリウム塩を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５１（Ｍ−Ｎａ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６２０．

【０３０１】参考例２４ （１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
アミノ安息香酸メチル（参考例２３（１）で得られる化
合物）とピコリン酸を参考例２３（２）と同様に処理す
ることにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ）安息香酸
メチルを無色固体として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７３０，１６９０． （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる化合物
３８２ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をド
ライアイス−アセトン浴で冷却し、これに２Ｍ−ボラン
・ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液
（２．８６ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌する。反応
液をドライアイス−アセトン浴で再び冷却し、シュウ酸
２ｇのメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜
攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製するこ
とにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
３−（２−ピリジルメチルアミノ）安息香酸メチル１６
３ｍｇを無色泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２５． （３）上記（２）で得られる化合物を参考例１（２）と
同様に処理することにより、２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−（２−ピリジルメチルアミノ）安
息香酸を無色泡状物として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７１（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４３５，１７００．

【０３０２】参考例２５ （１）アルゴン雰囲気下、 ４−ブロモプロピオフェノ
ン４２６ｍｇ、２−メトキシカルボニルフェニルトリブ
チルスズ１０２４ｍｇ、臭化銅 （Ｉ）５７ｍｇ、トリ
フェニルホスフィン１０６ｍｇ、２，６−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−ｐ−クレゾール１粒およびビストリフェニル
ホスフィンパラジウムジクロライド１４１ｍｇ のジオ
キサン（１０ｍｌ）溶液を、２．５時間加熱還流する。
反応液を冷却し、酢酸エチル、１０％フッ化カリウム水
溶液を加え撹拌する。不溶物をセライトろ過し、有機層
を分離し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１）で精製し、２−（４−プロピオニ
ルフェニル）安息香酸メチル４６１ｍｇを無色油状物質
として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２８，１６８５，１６０６． （２）上記（１）で得られる化合物４４１ｍｇを参考例
１（２）と同様に処理することにより、２−（４−プロ
ピオニルフェニル）安息香酸４０１ｍｇを得る。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５３（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）ｃｍ^−１：１６７５，１６０４．

【０３０３】参考例２６−３０ （１）対応原料化合物を、それぞれ参考例２５（１）と
同様に処理することにより、下記の化合物を得る。 参考例２６（１）：２−（４−トリフルオロメチル−２
−ニトロフェニル）安息香酸メチル ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１５． 参考例２７（１）：２−［４−トリフルオロメチル−２
−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）フェニル］
安息香酸メチル ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２０，１６６５． （なお、原料化合物であるＮ−（２−メトキシエチル）
−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸ア
ミドは、以下のようにして製造することができる。２−
クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリ
ド１．２５ｇのジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を氷浴
で冷却し、２−メトキシエチルアミン９３９ｍｇのジク
ロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、２時間撹拌する。
反応液を室温にし、クロロホルムで希釈した後、水、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去することにより、Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香
酸アミド１．５０ｇを無色固体として得る。ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）ｍ／ｚ；２８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
ｃｍ^−１：１６５５．） 参考例２８（１）：２−（４−ホルミルフェニル）安息
香酸メチル ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２４０（Ｍ）． 参考例２９（１）：２−（４−シアノフェニル）安息香
酸メチル ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３１０（Ｍ），ＩＲ（Ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１：１７３０，１６１５，１６０５． 参考例３０（１）：２−（４−ニトロフェニル）安息香
酸メチル ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２３７（Ｍ），ＩＲ（Ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１：２２２８，１７２７，１６０９． （２）上記（１）で得られる化合物を、それぞれ参考例
１（２）と同様に処理することにより、第２０表記載の
化合物を得る。

【０３０４】

【表３７】

【０３０５】参考例３１ （１）２−（４−ホルミルフェニル）安息香酸メチル
（参考例２８（１）で得られる化合物）３５０ｍｇのア
セトン（１５ｍｌ）溶液に、過マンガン酸カリウム３４
５ｍｇの水（１０ｍｌ）溶液を滴下する。室温で２時間
撹拌後、反応液をセライトろ過する。ろ液からアセトン
を留去し、得られる水層に１０％塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、
４−（２−メトキシカルボニルフェニル）安息香酸３０
１ｍｇを無色粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５５（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^−１：１７３０，１６８５． （２）上記（１）で得られる化合物２９０ｍｇ、ジメチ
ルアミン・塩酸塩１３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１５６ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジ
ン５ｍｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ト
リエチルアミン０．４ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩４３
１ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を１％塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製すること
により、２−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）安
息香酸メチル２８０ｍｇを淡黄色カラメル状物質として
得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２５，１６１５，１６３５． （３）上記（２）で得られる化合物２７０ｍｇのメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２．９ｍｌを加え、室温で３６時間撹拌する。反応液を
減圧下濃縮し、得られる水層をジエチルエーテルで洗浄
する。水層を氷浴で冷却し、１０％塩酸を滴下後、クロ
ロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すること
により、２−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）安
息香酸２４０ｍｇを無色無定形粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６８（Ｍ―Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７００．

【０３０６】参考例３２−３４ ４−（２−メトキシカルボニルフェニル）安息香酸（参
考例３１（１）で得られる化合物）および対応原料化合
物とを、参考例３１（２）（３）と同様に処理すること
により、第２１表記載の化合物を得る。

【０３０７】

【表３８】

【０３０８】参考例３５ （１）アルゴン雰囲気下、２−フェニル安息香酸メチル
１．５０ｇ、無水酢酸１．４４ｇの塩化メチレン（５０
ｍｌ）溶液に、塩化アルミニウム３．７７ｇを加え、３
日間加熱還流する。反応液を氷水に注ぎ、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：４）
で精製することにより、２−（４−アセチルフェニル）
安息香酸メチル４４４ｍｇを無色カラメル状物質として
得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２５，１６８５，１６０５． （２）上記（１）で得られる化合物を、参考例１（２）
と同様に処理することにより、２−（４−アセチルフェ
ニル）安息香酸を無色粉末として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３９（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^−１：１６９５，１６７５．

【０３０９】参考例３６ （１）アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロ
モ安息香酸アミド１１４４ｍｇ、ビス（ピナコラート）
ジボロン１４３０ｍｇ、酢酸カリウム１４８０ｍｇ、
[１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]
ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体１２３ｍｇのジメ
チルホルムアミド３０ｍｌ混合物を、８０℃で２．５時
間撹拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え、セライト
を用いて不溶物をろ去する。有機層を分離し、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−［４−（４，
４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル））フェニル］カルボキサミド９８０ｍ
ｇを得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１６３８． （２）アルゴン雰囲気下、２−ヨード−３−メトキシ−
安息香酸ベンジルエステル２６６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］カルボ
キサミド３０３ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．５
ｍｌ、[１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体２４．２ｍ
ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ混合物を８０℃で３時
間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）で精
製することにより２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルフェニル）−３−メトキシ−安息香酸ベンジルエス
テル２７６ｍｇを得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１７２３，１６３３． （３）上記（２）で得られる化合物２６３ｍｇおよび１
０％パラジウム−炭素８４．４ｍｇのテトラヒドロフラ
ン（７ｍｌ）−水（０．７ｍｌ）混合懸濁液を、水素雰
囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、
ろ液を濃縮することにより、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルフェニル）−３−メトキシ−安息香酸１
９１ｍｇを得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３００（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１７０３，１６１３．

【０３１０】参考例３７ アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ安息
香酸アミド２２７ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン
２８６ｍｇ、酢酸カリウム２９７ｍｇ、[１，１'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジ
ウム塩化メチレン錯体２４．３ｍｇのジメチルホルムア
ミド５ｍｌ混合物を、８０℃で２．５時間撹拌する。反
応液に２−ヨード−３−メトキシ−安息香酸ベンジルエ
ステル２２４ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．０５
ｍｌ、[１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体２０．５ｍ
ｇを加え、さらに２．５時間加熱する。反応液に酢酸エ
チル、水を加えセライトを用いて不溶物をろ去する。有
機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン:酢
酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、２
−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル）−３
−メトキシ−安息香酸ベンジルエステル（参考例３６
（２）で得られる化合物）１４８ｍｇを得る。

【０３１１】参考例３８ （１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ安息香酸アミドお
よび２−ヨード−３−メトキシ−安息香酸メチルエステ
ルを参考例３７と同様に処理することにより、２−（４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル）−３−メト
キシ−安息香酸メチルエステルを黄色固体として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１５，１６３５． （２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）と
同様に処理することにより、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルフェニル）−３−メトキシ−安息香酸
（参考例３６（３）で得られる化合物）を淡黄色固体と
して得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９８（Ｍ−Ｈ），
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１５．

【０３１２】参考例３９ （１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモ安息香酸アミドお
よび２−ヨード−３−ベンジルオキシ−安息香酸メチル
エステルを参考例３７と同様に処理することにより、２
−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル）−３
−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステルを得る。 Ｍ．ｐ．１１５．０−１１７．５℃ （２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）と
同様に処理することにより、２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルフェニル）−３−ベンジルオキシ−安息
香酸を得る。 Ｍ．ｐ．２２２．５−２２３．５℃

【０３１３】参考例４０ （１）イソインドリン２２．４３ｇのメタノール（１０
０ｍｌ）溶液をドライアイスーアセトン浴で冷却し、こ
れに濃硫酸２０．４７ｇを滴下した後、ジエチルエーテ
ルを加え、析出した粉末をろ取する。減圧乾燥後、得ら
れる粉末を濃硫酸２２０ｍｌに溶解し、氷冷下、濃硝酸
１５．８ｍｌを滴下する。２．５時間攪拌後、氷水中に
注ぎ、水酸化ナトリウム（固体のまま加える。）を加え
塩基性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、５−ニトロイソインドリン２
３．０ｇを粗生成物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物２．６２ｇのテトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカルボネート３．８６ｇのテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間撹拌する。
溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液で再結晶する
ことにより、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−イソインドリン３．０９ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１５９−１６０℃ （３）上記（２）で得られる化合物３．４６ｇおよび１
０％パラジウム−炭素３４０ｍｇのテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、常圧、室温で１
時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、
５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
イソインドリン３．０５ｇを無色油状物として得る。 （４）上記（３）で得られる化合物７．５９ｇ、２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸８．９９
ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン４．２１ｇの塩化
メチレン（１００ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩
７．１９ｇを加え、室温で一晩撹拌する。反応液に５％
クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機
層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチルに加熱溶解し、活性炭で処理した
後、n−へキサン−酢酸エチルの混合溶液で再結晶する
ことにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ]−イソインドリン１０．８ｇを無色結晶と
して得る。 Ｍ．ｐ．１８３−１８５℃ （５）上記（４）で得られる化合物１０．８ｇのジオキ
サン溶液（１００ｍｌ）に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液
（５０ｍｌ）を加え、室温で1晩撹拌する。ジエチルエ
ーテルを加え室温で攪拌し、３０分後析出した沈殿をろ
取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、５−
[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン・塩酸塩９．３７ｇを粗生成
物として得る。

【０３１４】参考例４１−４３ 対応原料化合物を参考例４０（４）（５）と同様に処理
することにより、第２２表記載の化合物を得る。

【０３１５】

【表３９】

【０３１６】但し、参考例４３における脱ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル反応（参考例４０（５）の反応）は、
４Ｍ塩酸−ジオキサンの代わりにトリフルオロ酢酸を用
いる。

【０３１７】参考例４４ （１）５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−イソインドリン（参考例４０（２）で得られる化
合物）６．６０ｇのジオキサン（２５ｍｌ）懸濁液に、
４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、室温で
終夜撹拌する。ジエチルエーテルを加え析出した沈殿を
ろ取することにより、５−ニトロ−イソインドリン・１
塩酸塩５．５０ｇを粗生成物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物４．７２ｇ、（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）酢酸・塩酸塩２．８９ｇ、４
−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇおよびトリエチルア
ミン９ｍｌのジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液
に、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド・塩酸塩４．９０ｇを加え、室温で終
夜撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析出した粉末をろ
取、乾燥し、クロロホルム−メタノールの混合溶液で再
結晶することにより、５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）アセチル−イソインドリン５．３１ｇ
を無色結晶として得る。 Ｍ．p．２４７−２４８℃ （３）上記（２）で得られる化合物１．００５ｇおよび
１０％パラジウム−炭素９８ｍｇの酢酸（１５ｍｌ）懸
濁液を、水素雰囲気下、常温、常圧で１時間撹拌する。
触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をクロロホルム−メ
タノールの混合溶液で再結晶することにより、５−アミ
ノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イ
ソインドリン７５９ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．p．２１８−２１９℃ （４）上記（３）で得られる化合物と２−ブロモ安息香
酸を参考例３１（２）と同様に処理することにより、２
−[（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル]−５−
[２−ブロモベンゾイルアミノ]−イソインドリンを無色
結晶として得る。 Ｍ．p．１９２．５−１９４．０℃

【０３１８】参考例４５ ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５．００ｇのジメチルホル
ムアミド（２０ｍｌ）溶液に、ピラゾール２．０９ｇお
よび炭酸カリウム７．０７ｇを加える。室温で１時間、
５０℃で３．５時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：３）で精製することに
より、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル４．２３ｇを無色油状物質として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物４．２１ｇのジオキ
サン（１０ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液２
５ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌する。反応液にジエ
チルエーテルを加え、室温で１時間撹拌後、析出した粉
末をろ取し、減圧下乾燥することにより、（１Ｈ−ピラ
ゾール−１―イル）酢酸・塩酸塩３．５０ｇを無色粉末
として得る。

【０３１９】参考例４６ （１）ピラゾール１７０ｇ、ブロモ酢酸メチル２６０ｍ
ｌおよび炭酸カリウム４１４ｇのアセトン懸濁液を、２
５時間加熱還流する。室温まで冷却後、不溶物をろ別
し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を蒸留することにより、
（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸メチル５８０ｇを
得る。 Ｂ．ｐ．１０５−１２０．０℃(１５ｍｍＨｇ) （２）上記（１）で得られる化合物２１９ｇを２Ｍ塩酸
水溶液（１．５Ｌ）に溶解し、２時間加熱還流する。反
応液を減圧下５００ｍｌまで濃縮し、氷冷下炭酸カリウ
ムを加えｐＨを０．５−０．６とし、生成する析出物を
ろ取した後減圧乾燥する。テトラヒドロフラン２Ｌで再
結晶することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）
酢酸１２７．３ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１７１−１７２℃

【０３２０】参考例４７ （１）４−ニトロピラゾール１．０ｇおよび炭酸カリウ
ム１．８２ｇのジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液
に、ブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８１ｇを氷冷下加
え、室温で２時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することに
より、（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８８ｇを淡黄色固体として得
る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４９，１７０５． （２）上記（１）で得られる化合物１．８７ｇを４Ｍ塩
酸−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に溶解し、室温で３日
間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮する。残渣にトルエ
ンを加え、再度濃縮する。残渣をジエチルエーテル−ｎ
−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、（４−
ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸１．４０ｇ
を無色プリズム晶として得る。 Ｍ．ｐ．１５６．５−１５７．０℃

【０３２１】参考例４８ 対応原料化合物を参考例４７（１）（２）と同様に処理
することにより、（３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）酢酸・塩酸塩を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６５（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１；２２４１，１７４９．

【０３２２】参考例４９ ピラゾール６．８ｇのジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム４ｇを氷冷下加
え、室温で１時間撹拌する。１，２−ジブロモエタン９
３．５ｇを氷冷下加え、室温で終夜撹拌する。反応液に
ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ別し、減圧下濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、１−（２
−ブロモエチル）ピラゾール２．０ｇを無色油状物とし
て得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７７，１７５（Ｍ＋Ｈ）．

【０３２３】参考例５０ （１）ピラゾール１０２ｇおよびクロロアセタミド１６
８ｇのジメチルホルムアミド（１Ｌ）溶液をドライアイ
ス−アセトン浴で冷却する。水酸化ナトリウム７２ｇを
数回に分けて加え、室温下１．５時間攪拌する。ｏ−ジ
クロロキシレン２６２ｇのジメチルホルムアミド（５０
０ｍｌ）溶液を加えた後、ドライアイス−アセトン浴で
冷却し、水酸化ナトリウム１３２ｇを数回に分けて加え
る。室温下２時間攪拌した後、反応液を氷水（氷２Ｌ、
水４Ｌ）に注ぎ、１０％塩酸水を加えｐＨを６〜７と
し、析出物を濾取する。析出物をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した後、乾燥する。テトラヒドロフラン−メタ
ノール（１：１）混合溶媒で再結晶することにより、２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチルイソインド
リン１７９ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１４−２１５℃ （２）イソインドリン６９９ｍｇ、（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）酢酸・塩酸塩（参考例４５（２）で得られ
る化合物）９００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール７８５ｍｇおよびトリエチルアミン０．８１ｍｌの
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−エチル
ー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド・塩酸塩１．１０ｇを加え、室温で６時間撹拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、析出した粉末をろ取し、乾燥す
る。得られる粉末をメタノールで再結晶することによ
り、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イ
ソインドリン（上記（１）で得られる化合物）１．００
ｇを無色結晶として得る。 （３）２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−
イソインドリン（上記（１）または（２）で得られる化
合物）１１．８７ｇの濃硫酸（６０ｍｌ）溶液に、氷冷
下、濃硝酸（３．６ｍｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌
する。反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿をろ別、水
洗後、乾燥する。得られる粗生成物を、酢酸−水の混合
溶媒で再結晶することにより、５−ニトロ−２−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）アセチル−イソインドリン１
０．６２ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．p．２４７−２４８℃

【０３２４】参考例５１ アルゴン雰囲気下、５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）アセチル−イソインドリン（参考例４４
（３）で得られる化合物）８００ｍｇの無水テトラヒド
ロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
６２５ｍｇを加える。この混合物に、氷冷下、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体３．０４ｇを加え、徐々に
昇温しながら１時間加熱還流する。室温まで冷却し、１
０％塩酸水（１０ｍｌ）を滴下し、１時間加熱還流す
る。室温まで冷却し、炭酸カリウム（固体のまま加え
る）を加えて反応混合物の液性を塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣をプレパラティブクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム:メタノール＝１
０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルの混合溶媒で再結晶することにより、５−アミノ
−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル−イソイ
ンドリン３９５ｍｇを無色針状晶として得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/428 31/428 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/553 31/553 Ａ６１Ｐ 1/10 Ａ６１Ｐ 1/10 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ // Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 401/06 401/06 401/08 401/08 401/12 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 403/12 403/12 405/06 405/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 417/12 417/12 (72)発明者 永田 晃一 埼玉県さいたま市田島１丁目18番５号ラン ドハイツ西浦和202号室 (72)発明者 安原 三紀子 埼玉県戸田市中町２丁目４番８号セジュー ルフジＢ−203 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB05 BB08 BB09 CC07 CC12 CC22 CC25 CC29 CC41 CC57 CC62 CC76 CC92 DD04 DD06 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 BC10 BC17 BC36 BC38 BC42 BC50 BC60 BC73 BC75 BC82 BC84 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA54 ZA70 ZA72 ZC33 ZC35 ZC41 4C204 BB01 CB04 DB01 EB01 FB06 FB16 FB20 FB24 GB32

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、環Ｂ
   は置換されていてもよいベンゼン環、Ｑは−ＣＯ−また
   は−ＣＨ_２−、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル
   基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換され
   ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複
   素環式基、または置換されていてもよいアリール基を表
   す）で示されるビフェニルカルボキサミドイソインドリ
   ン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分と
   してなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 環Ａが下記の（１）〜（１０）から選ば
   れる同一または異なる１〜３個の基で置換されていても
   よいベンゼン環： （１）トリフルオロメチル基、（２）水酸基、オキソ
   基、およびヒドロキシイミノ基から選ばれる同一または
   異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、および低級ア
   ルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個
   の基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（４）
   水酸基、（５）ニトロ基、（６）シアノ基、（７）低級
   アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ
   低級アルキル基、およびアリール低級アルキル基から選
   ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
   （８）アミノ基の保護基、低級アルキル基、および低級
   アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていて
   もよいアミノ基、（９）アリール基で置換されていても
   よい低級アルカノイルオキシ基、および、（１０）低級
   アルコキシカルボニル基、環Ｂが下記の（１）〜（９）
   から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換され
   ていてもよいベンゼン環： （１）ニトロ基、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ
   基、水酸基、アリール基、（低級アルキルアミノ）アリ
   ール基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニル
   オキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、低級
   アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイル基、シア
   ノ基、ピリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、
   ピペラジニル基、および低級アルキルピペラジニル基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ
   基、（４）低級アルコキシカルボニル基、（５）（ｉ）
   低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
   および低級アルコキシカルボニル基から選ばれる同一ま
   たは異なる１〜３個の基で置換された低級アルカノイル
   基、（ｉｉ）アミノ基の保護基、（ｉｉｉ）ピリジル
   基、または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
   い低級アルキル基、および（ｉｖ）ピリジルカルボニル
   基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
   （６）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
   基、および低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ば
   れる基で置換されていてもよいカルバモイル基、（７）
   モルホリノカルボニル基、（８）シアノ基、および、
   （９）低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｒが、
   （１）下記の（ｉ）〜（ｉｘ）から選ばれる同一または
   異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基： （ｉ）低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低
   級アルカノイル基；低級アルコキシ基；ニトロ基；低級
   アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；オキソ基；
   トリフルオロメチル基；カルバモイル基（該カルバモイ
   ル基は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およ
   びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は低級アルカノ
   イル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アル
   キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、および低級アルキルアミノアルキリデン基
   から選ばれる基で置換されていてもよい）；シアノ基；
   保護されていてもよい水酸基；ハロゲン原子；およびホ
   ルミル基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で
   置換されていてもよい複素環式基、（ｉｉ）低級アルキ
   ル基；アミノ基（該アミノ基は低級アルカノイル基、低
   級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ピリジル
   低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ハ
   ロゲノ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルカノ
   イル基、またはハロゲノ低級アルカノイル基で置換され
   ていてもよい）；低級アルコキシ基；アリール低級アル
   コキシ基；ベンジルオキシ低級アルコキシ基；低級アル
   キルアミノ低級アルコキシ基；ニトロ基；保護されてい
   てもよい水酸基；低級アルキルカルバモイル基；ハロゲ
   ノ低級アルキルカルバモイル基；およびモルホリニル基
   から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換され
   ていてもよい、アリール基またはフルオレニル基、（ｉ
   ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、（ｉｖ）低級アル
   キル基、ハロゲノ低級アルキル基、およびベンゾチアゾ
   リル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモ
   イル基、（ｖ）式： 【化２】 （式中、ｎは０〜４の整数を表す）で示される基、（ｖ
   ｉ）低級アルコキシカルボニル基、（ｖｉｉ）アミノ基
   の保護基、低級アルキル基、ピリジル基、またはピリミ
   ジニル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｖｉｉ
   ｉ）ハロゲン原子、および、（ｉｘ）オキソ基、（２）
   アリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基、
   （３）低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およ
   びベンゾチアゾリル基から選ばれる基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、（４）式： 【化３】 （式中、ｍは０〜４の整数を表す）で示される基、
   （５）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
   保護されていてもよい水酸基、および保護されていても
   よいアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の
   基で置換されていてもよい複素環式基、または、（６）
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカル
   バモイル基、ハロゲノ低級アルキルカルバモイル基、モ
   ルホリニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、保護
   されていてもよい水酸基、および保護されていてもよい
   アミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で
   置換されていてもよいアリール基、である請求項１記載
   の医薬組成物。
3. 【請求項３】 複素環式基が、窒素、酸素、硫黄から選
   ばれる少なくとも１個の異項原子を含有する単環、２
   環、または３環の複素環式基である請求項２記載の医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 複素環式基が、ピリジル基、インドリル
   基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリ
   ミジニル基、チエニル基、ベンゾ［ｂ］フリル基、ベン
   ゾ［ｂ］チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
   キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾ
   リニル基、キノキサリニル基、５，１１−ジヒドロ−ジ
   ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル
   基、ジヒドロピラゾリル基またはテトラゾリル基、環Ａ
   上の置換基、環Ｂ上の置換基またはＲにおけるアリール
   基が、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、または
   フェナントリル基である請求項２記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 環Ａが、式： 【化４】 で示される基であり、Ｒ^１及びＲ^１１が同一又は異なっ
   て、（１）水素原子（Ｒ¹及びＲ¹¹が同時に水素原子と
   なることはない）、（２）トリフルオロメチル基（３）
   水酸基、オキソ基及びヒドロキシイミノ基から選ばれる
   同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低
   級アルキル基、（４）低級アルコキシ基及び水酸基から
   選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていて
   もよい低級アルコキシ基、（５）ニトロ基、（６）シア
   ノ基、（７）低級アルキル基及びフェニル低級アルキル
   基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル
   基、（８）フェニル低級アルカノイルオキシ基、又は
   （９）低級アルコキシカルボニル基、環Ｂが式： 【化５】 で示される基であり、Ｒ^２及びＲ^２１が同一又は異なっ
   て、（１）水素原子、（２）ニトロ基、（３）水酸基、
   （４）低級アルコキシ基、水酸基、フェニル基、（低級
   アルキルアミノ）フェニル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、カルボキシ
   ル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイ
   ル基、シアノ基、ピリジル基、ピロリジニル基、モルホ
   リニル基及び低級アルキルピペラジニル基から選ばれる
   基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（５）低
   級アルコキシカルボニル基、（６）（ｉ）低級アルコキ
   シ基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換さ
   れた低級アルカノイル基、（ｉｉ）低級アルキルアミノ
   基及びピリジル基から選ばれるで置換された低級アルキ
   ル基、及び（ｉｉｉ）ピリジルカルボニル基、から選ば
   れる基で置換されていてもよいアミノ基、（７）低級ア
   ルキルカルバモイル基、（８）モルホリノカルボニル
   基、（９）シアノ基、又は（１０）低級アルキルアミノ
   カルボニルオキシ基、Ｒが、（１）下記の（ｉ）〜
   （ｖ）から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換
   された低級アルキル基； （ｉ）低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ニ
   トロ基；低級アルコキシカルボニル基；アミノ基；シア
   ノ基；及びハロゲン原子から選ばれる同一又は異なる１
   〜３個の基で置換されていてもよい５〜９員複素環式
   基、（ｉｉ）低級アルキル基；アミノ基；低級アルコキ
   シ基；及び水酸基から選ばれる同一又は異なる１〜３個
   の基で置換されていてもよいフェニル基、（ｉｉｉ）水
   酸基、（ｉｖ）アミノ基の保護基、ピリジル基及びピリ
   ミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミ
   ノ基、及び（ｖ）オキソ基、（２）低級アルキル及び低
   級アルコキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の
   基で置換されていてもよい５〜９員複素環式基、又は
   （３）低級アルキルアミノ基で置換されたフェニル基、
   である請求項１記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 環Ａが、式： 【化６】 で示される基であり、Ｒ^１は、（１）トリフルオロメチ
   ル基、（２）低級アルキル基、（３）低級アルキル基、
   およびフェニル低級アルキル基から選ばれる基で置換さ
   れていてもよいカルバモイル基、（４）フェニル低級ア
   ルカノイルオキシ基、または、（５）低級アルコキシカ
   ルボニル基、環Ｂが、式： 【化７】 で示される基であり、Ｒ^２は、（１）水素原子、（２）
   水酸基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、フェニル
   基、（低級アルキルアミノ）フェニル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、
   カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル
   カルバモイル基、シアノ基、ピリジル基、ピロリジニル
   基、モルホリニル基、および低級アルキルピペラジニル
   基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキ
   シ基、（４）低級アルコキシカルボニル基、（５）低級
   アルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルア
   ミノ低級アルキル基、およびピリジルカルボニル基から
   選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（６）低
   級アルキルカルバモイル基、（７）モルホリノカルボニ
   ル基、（８）低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、
   または、（９）シアノ基、Ｒが、式： 【化８】 で示される基であり、ｐは１または２、環Ｃはピリジン
   環、ピロール環、チアゾール環、ピリミジン環、ピラゾ
   ール環、トリアゾール環、またはテトラゾール環、Ｒ^３
   およびＲ^４は同一または異なって水素原子、低級アルキ
   ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、低級アル
   コキシカルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、また
   はアミノ基から選ばれる基、である請求項４記載の医薬
   組成物。
7. 【請求項７】 環Ａが、式： 【化９】 で示される環であり、Ｒ^１が、（１）トリフルオロメチ
   ル基、（２）低級アルキル基、（３）低級アルキル基、
   およびフェニル低級アルキル基から選ばれる基で置換さ
   れていてもよいカルバモイル基、（４）フェニル低級ア
   ルカノイルオキシ基、または、（５）低級アルコキシカ
   ルボニル基、環Ｂが、式： 【化１０】 で示される基であり、Ｒ^２が、（１）水素原子、（２）
   水酸基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、フェニル
   基、（低級アルキルアミノ）フェニル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、
   低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイル基、
   シアノ基、ピロリジニル基、モルホリニル基、および低
   級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で置換されて
   いてもよい低級アルコキシ基、（４）低級アルコキシカ
   ルボニル基、（５）低級アルキル基、ピリジル低級アル
   キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、およびピ
   リジルカルボニル基から選ばれる基で置換されていても
   よいアミノ基、（６）モルホリノカルボニル基、（７）
   低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、または、
   （８）シアノ基、Ｑが−ＣＯ−、Ｒが、式： 【化１１】 で示される基であり、Ｒ^３およびＲ^４が同一または異な
   って水素原子、低級アルキル基、シアノ基、またはアミ
   ノ基から選ばれる基、である請求項６記載の医薬組成
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１が、（１）トリフルオロメチル基、
   （２）低級アルキル基、およびフェニル低級アルキル基
   から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル
   基、（３）フェニル低級アルカノイルオキシ基、また
   は、（４）低級アルコキシカルボニル基、Ｒ^２が、
   （１）水素原子、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ
   基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
   ルケニルオキシカルボニル基、およびシアノ基から選ば
   れる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
   （４）低級アルコキシカルボニル基、または、（５）低
   級アルキルアミノカルボニルオキシ基、（６）シアノ
   基、Ｒが、式： 【化１２】 で示される基であり、Ｒ^３およびＲ^４が同一または異な
   って水素原子、シアノ基、またはアミノ基から選ばれる
   基、である請求項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 環Ａが式： 【化１３】 で示される環であり、環Ｂが式： 【化１４】 で示される環であり、Ｒ^２が水素原子、低級アルコキシ
   基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、ピリジル低
   級アルコキシ基、（低級アルキルアミノ）フェニル低級
   アルコキシ基、ピロリジノ低級アルコキシ基、ヒドロキ
   シ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ
   基、低級アルキルカルバモイル低級アルコキシ基、低級
   アルキルアミノ低級アルカノイルアミノ基、ピリジルカ
   ルボニルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキルア
   ミノ基、または低級アルコキシカルボニル基、Ｒが下記
   の（１）〜（３）から選ばれる基で置換された低級アル
   キル基：（１）低級アルキル基、およびニトロ基から選
   ばれる基で置換されていてもよいピラゾリル基、（２）
   ピリジル基、および、（３）トリアゾリル基、である請
   求項４記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 環Ａが式： 【化１５】 で示される環であり、Ｒ^１がトリフルオロメチル基また
    は低級アルカノイル基、環Ｂが低級アルコキシ基、（低
    級アルキルアミノ）低級アルカノイルアミノ基、低級ア
    ルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アルキルカルバモ
    イル基、および低級アルコキシカルボニル基から選ばれ
    る基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒが下記の
    （１）〜（５）から選ばれる基で置換された低級アルキ
    ル基： （１）低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカル
    ボニル基、シアノ基、アミノ基およびヒドロキシ低級ア
    ルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピラゾ
    リル基、（２）ピリジル基、（３）トリアゾリル基、
    （４）テトラゾリル基、および、（５）アミノ基で置換
    されていてもよいチアゾリル基、である請求項４記載の
    医薬組成物。
11. 【請求項１１】 環Ａが式： 【化１６】 で示される環であり、環Ｂがベンゼン環、Ｑが−ＣＯ
    −、Ｒが低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカ
    ルボニル基、シアノ基、アミノ基、およびヒドロキシ低
    級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピ
    ラゾリルメチル基である請求項４記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
    アセチル−５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２−［２−
    （１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−５−［２−
    （４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
    ノ］−イソインドリン、２−（３−アミノ−４−シアノ
    −１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２−
    （４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
    ノ］−イソインドリン、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−
    イル）アセチル−５−［２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    カルバモイル）フェニル）−３−メトキシベンゾイルア
    ミノ］−イソインドリン、２−（１Ｈ−ピラゾール−１
    −イル）アセチル−５−［２−（４−フェニルアセトキ
    シフェニル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、２
    −（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−［２
    −（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１−エ
    トキシカルボニル−１−メチルエトキシ）ベンゾイルア
    ミノ］−イソインドリン、２−（１Ｈ−ピラゾール−１
    −イル）アセチル−５−［２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルカルバモイル）フェニル）ベンゾイルアミノ］−イソ
    インドリンまたはこれらの薬理的に許容しうる塩から選
    ばれる請求項１記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制剤である請求
    項１〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 血清脂質低下剤である請求項１〜１２
    のいずれか１項記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 高脂血症、虚血性心疾患、アテローム
    性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高ト
    リグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、
    動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾
    患、脳卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖
    尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症または便秘症等
    の予防・治療剤である請求項１〜１２のいずれか１項記
    載の医薬組成物。