HU186561B - Process for preparing new quinoline derivatives and salts thereof - Google Patents
Process for preparing new quinoline derivatives and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU186561B HU186561B HU822323A HU232382A HU186561B HU 186561 B HU186561 B HU 186561B HU 822323 A HU822323 A HU 822323A HU 232382 A HU232382 A HU 232382A HU 186561 B HU186561 B HU 186561B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compound
- acid addition
- quinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
A talámány tárgya eljárás az új (I) átáános képletű kinolinszármazékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R a benzolgyűrű 6-os vagy 7-es helyzetében hidrogénatomot, halogénatomot vagy 14 szénatomos aikoxicsoportot jelent,
Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, ,
R- jelentése -NHR, általános képletű csoport, amelyben
R4 2-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatommal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos ákoxi-karbonil-csopofttal, trifluor-metil-csoporttal, di(14 szénatomos)alkil-amlno-csoporttal, hidroxllcsQporttá monovagy diszubsztituát fenilcsoportot, vagy 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített piridil-csoportot jelent és
Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
Az (I) általános képletben lévő háogén szubsztituens alatt a továbbiakban mindenütt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot, előnyösen klór- vagy brómatomot értünk. Az 14 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent. Az 14 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi, vagy butoxicsoportot jelent. A fenilcsoport előnyösen egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két metil-, metoxi-, trifluor-metil·, hidroxil-, vagy dialkil-amjno-csoportial lehet szubsztituálva.
Az ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sók például hidrogén-kloriddal, hídrogén-bromiddal, salétromsavvá, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasawal, proplonsawá, benzoesawal, maleinsawá, fumársawá, borostyánkősawal, borkősavvá, citromsawal, oxálsavval, glioxásavval, aszparaginsawal, alkánszulfonsa vakkal, így metán- vagy etánszulfonsaWal, aril-szulfonsavakkal, így benzolvagy p-toluolszulfonsawal és aril-karbonsawal képzett sók lehetnek,
A találmány szerinti eljárással előállított (I) átalános képletű vegyületek közül különösen említésreméltók azok a vegyületek, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik, amelyek képletében R4 szubsztituált fenilcsoportot jelent. Az utóbbi vegyületek közül a
4-hidroxi-N-(4-metoxi-fenÍl)-3-kinoIin-karboxamidot, 4-hidroxi-N-(4-hÍdroxi-fenil)-3-kinolin-karboxamidot, 4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamIdot, valamint ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sóikat említhetjük meg.
Említésre méltók még a 4-hidroxi-N-(n-propil)-kinolin-3-karboxamid, 4-hidroxi-N-(n-r>util)-kinolin-3-karboxamid,
4-hidroxi-N-(n-bexil)-kinolin-3-karboxamid, valamint a fenti vegyületek ásványi és szerves savakká képzett savaddiciós sói.
A találmány szerinti eljárás értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Rj és Rj jelentése az előzőek szerinti és X klóratomot, hidroxilesoportot vagy etoxiesoportot jelent - egy (III) áltáános képletű aminnal reagátatunk — a képletben Rj jelentése az előzőek szerinti -, a kapott (I) átalános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Rj, Rj és Rj jelentése az előzőek szerinti - elváasztjuk és kívánt esetben sóvá áakítjuk.
A (II) átalános képletű savkloridot inért oldószerben vagy szuszpendálószerben - például rövidszénláncú áifás ketonban, dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy, toluolban — reagáltatjuk a (III) áltáános képletű aminnal. A reakciót előnyösen valamely savmegkötőszer, példád ’θ ákálifém-hidroxid, - így kálium-hidióxid-, alkálifém-karbonát ~ így kálium-karbonát-, alkáíifém-hidrogén-karbonát - igy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát-, alkáifém-acetát, alkálifém-alkoholát - így nátrium-etilát - vagy előnyösen tercier amin így trietil-amin vagy piridin - jelenlétében játszatjuk le. .
A (II) átalános képletű etil-észtert magasabb forráspontú oldószerben, visszafolyató hűtő alatt forralva, előnyösen 40—150°C hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) átáános képletű aminnal. A visszafolya20 tós hűtő alatti forralást viszonylag hosszú ideig - 1248 órán keresztül - végezzük.
A reakciót előnyösen valamely kondenzálószer például egy alkilezett alumínium-származék - legelőnyösebben triizobutil-alumínium vagy trimetll-alumíníum - jelenlétében játszatjuk le.
a reakciót előnyösen nyomnyi mennyiségű alkálifém-hidrid - például nátrium-hidrid alkálifém-alkoholát - például nátrium-etilát vagy nátrium-(terc-butflát)- vagy alumímum-izopröpilat jelenlétében is lejátszathatjuk.
«λ A (H) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy a 2 540 735 számú francia szabadalmi leírás szerint előállíthatók.
Az (I) átalános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit úgy álltjuk elő, hogy a vegyületet közel sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savvá reagáltatjuk. A sókat a megfelelő bázis elválasztása nélkül is előálíthatjuk.
A tatálmány szerinti eljárással előállított (I) átalános képletű vegyületek igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen figyelem40 reméltó a szorongásoldó hatásuk, ezért az érzelmi reakciók csillapítására és a pszichés feszültség csökkentésére alkalmazhatók.
A farmakológiai tulajdonságokat a kísérleti részben részletesen ismertetjük, . _ A fenti farmakológiai tulajdonságuk révén az (I) általános képletű vegyületek, Valamint gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók.
A gyógyszerkészítmények közül különösen azok a készítmények előnyösek, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű új kinofínszármazékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák, amely képletben jelentése szubsztituát fenilcsoport.
Hatóanyagként különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
4-h droxi-N-í4-metoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid,
4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-3-kinolin-karboxamld, 4-hidroxi-N-(3-inetoxÍ-fenil)-3-kinolin-karboxamid, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képzett sói.
Az alábbi (I) általános képletű vegyületek is előθθ nyöiek:
186 561
4-hidroxi-N/n-propil)-kinolin-3 -karboxamid, 4-hidroxl-N4n-butil)-klnolin-3-karboxamid> 4-hidroxi-N-(n-hexil)-kinolin-3-karboxamld, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy ásványi savakkal képzett sói.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen a különböző szorongásos állapotok — például a krónikus, adott esetben álmatlansággal vagy viselkedési rendellenességekkel párosult szorongás, felnőttek vagy gyerekek szorongásos állapota — kezelésére alkalmazhatjuk. Ezenkívül adhatók a pszichózis vagy depresszió kezelésére alkalmazott neuroleptikumok vagy antidepresszánsok mellett kiegészítő gyógyszerként is.
A szokásos dózis — amelynek nagysága a hatóanyagtól a kezelt személytől és a panaszoktól függően változik a 6. példa szerinti vegyület esetében például 1-100 mg lehet naponta, orális alkalmazás esetén, ha krónikus szorongásos állapot kezelésére adjuk embernek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből valamint gyógyászatilag elfogadható sóikból különböző gyógyszerkészítmények készíthetők, orális vagy parenterális alkalmazásra.
A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények a humán gyógyászatban szokásosan használt szilárd vagy cseppfolyós készítmény formájában állíthatók elő. Előállíthatók bevonat nélküli vagy cukorbevonatú tabletta, zselatinkapszula, granula, kúp, vagy injektálható készítmény formájában, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott módszerekkel. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal — például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes hordozókkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló-, vagy emulgeáló10 szerekkel vagy konzerválószerekkel - keverjük.
1. példa
N-(4-Etoxi-fenil)4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid előállítása g 4-hidroxi-3-kinolin-karbonsavkloridot (melyet '5 a 2 340 235. számú francia szabadalomban írtak le) 40 cm3 vízmentes piridinben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,86 g fenetidintadunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd 50 cm3 2 n vizes hidrogén-kiorid-oldatot adunk hozzá, 1 órán át tovább «Λ keverjük, szüljük, vízzel mossuk, llQ°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk és 30 cm3 ecetsavból, majd 10 cm3 dimetil-formamidból átkristályositjuk. 2.1 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 288°C.
Elemi analízis a CjgHj^Oj képletre (moláris tömeg = 308,34) számított: 70 12 C%, 5,23 H%,9,09 N%, talált 69,90 C%, 5,10 H%, 9,10 N%.
2-10. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állít30 juk elő az 1., 2. és 3. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket.
1.táblázat
Példaszám
R R1
R,
Vegyület neve __2.___
H
H
OH (a)
N-(4-klór-fenil)4 -hidroxi -3-kinolin-karboxamid
Oldószer átkristályosítása Olvadáspont °C összegképlet Morális tömeg ecetsav 344 · C16H11N2C1O2
298.731 ___
H H
OH (b)
N-(4-etoxi-karbonil-feniI)4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid ecetsav c19h,
309
6N2°4
336.357 __________ 4.____
H
H
OH (c)
N-(3-trifluor-metil-fenil)·
4-hidioxi-3-kinolin-kar boxamid ecetsav
323 C17HUN2F302
332.284
1. táblázat folytatása
| Példaszám | 2. | 3. | 4. | ||||
| Elemi analízis | |||||||
| számított/talált | C% 64.33 | 64.0 | 67.85 | 67.6 | 61.45 | 61.3 | |
| H% 3.71 | 3.6 | 4.79 | 4.8 | 3.34 | 3.3 | ||
| N% 9.38 | 9.2 | 8.33 | 8.2 | 8.43 | 8.3 | ||
| Cl'( 11.87 | 12.1 | E% | 17.15 | 17.0 |
186 561
2. táblázat
| Példaszám | 5. | 6. |
| R | H | H |
| R1 | H | H |
| R3 | OH | OH |
| r2 | (d) | (e) |
| Vegyület neve | N -(4 -dimetil-amino-fenil)- | 2-(4-metoxi-fenil)4 |
| 4-hídroxi-3-kinolin- | -hidroxi-3-kinolin- | |
| -karboxamid | -karboxamid | |
| Oldószer átkristályosításához | ecetsav | ecetsav |
| Olvadáspont °C | 336 | 325 |
| összegképlet | C18H17N3°2 | C17H14N2°3 |
_______ 7._ _
H '
H
OH (0
N-(4-hídroxi-fenil)4-hidroxi-3-kÍnolin-karboxamid víz-ammónia
365 C16H12N2°3
2. táblázat (folytatás)
| Példaszám | 5. | 6. | 7. | |||
| Moláris tömeg | 3Ö7.354 | — - 294731-3· | ——2msr | |||
| Elemi analízis Számított/talált | C% 70.34 | 70.0 | 69.38 | 69.5 | 68.57 | 68.1 |
| H% 5.58 | 5.5 | 4.79 | 4.8 | 4.32 | 4.3 | |
| ' N% 13.67 | 13.5 | 9.52 | 9.5 | 9.99 | 9.8 |
3. táblázat
| Példaszám | 8. | 9. | 10. |
| R | H | “ II........ | fl |
| R1 | H | Η | H |
| R3 | OH | OH | OH |
| r2 .. | -nh-c2h5 | -NH-C4H9n | -NH-C6Hi3n N-(n-hexil)-4-hidroxi-3- |
| Vegyület neve | N-etil4-hidroxi-3- | N-(n-butil)4-hidroxi- | |
| -kinolin-karboxamid | -3-kinolín-karboxamid | -kinolin-karboxamid | |
| Oldószer átkristályosításához | etanol | metanol | etil-acetát |
| Olvadáspont °C | 236 | 190 | 160 |
| összegképlet Moláris tömeg | C12H12N2° 216,24 | C14H16N2°2 244,29 | C1 |
3. táblázat (folytatás)
| Példaszám | 8. | 9. | 10. | |||
| Elemi analízis | 1 | |||||
| Számított/talált | C% 66.65 | 66.4 | 68.83 | 69.0 | 70.56 | 70.6 |
| H% 5.59 | 5.5 | 6.6 | 6.7 | 7.40 | 7.4 | |
| N% 12.95 | 12.6 | 11.46 | 11.4 | 12.28 | 10.3 |
11. példa
N-(4-Metoxi-fenil)4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid ‘ előállítása
61,5 g 4-metoxi-anilin 1 1 vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben 30 perc alatt 8-10°C-on 230 ml toiuolos trilzobutil-alumíntum-oldatot, majd kis részletekben 21,7 g etil-4-hidroxi-3-kinolin-karboxilátot (J. Am. Chem. Soc. 68, 1264 /1946/) adunk. Az elegyet 20 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot 500 g jég és 500 ml 6 n vizes hidrogén-klorid elegyében felvesszük, az elegyet 6 órán át keverjük, a csapadékot elválasztjuk, kloridion-mentesre mossuk, vízzel, 100 C-on szárítjuk és ecetsavból átkristályosítjuk. 23,54 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja > 260°C.
Elemi analízis eredmények a CI7H, .N7O3 képletre: (moláris tömeg = 294,316) számított: 69,38 C%,4,79 H%, 9,52 N%, talált: 69,40 C%,4,80 H%, 9,40 N%.
12-22. példa
All. példában leírtakhoz hasonló módon - etií4-hidroxi-2-metil-(vagy 2-etiI)-3-kinolin-karboxilátot a megfelelő aminnal reagáítatva - állítjuk elő a 4„ 5., 6. és 7. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket.
-4/
186 561
4. táblázat
| Példaszám | 12. | 13. | 11 |
| R | H | H | H |
| R1 | H | H | H |
| OH | OH | OH | |
| R2 | (8) | (h) | 0) |
| Vegyület neve | N-(5 -klór-piri d-2 -il)- | N-(2-metoxi-fenil)-4- | N-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- |
| -4-hidrqxi-3-kinolin- | hidroxi-3-kinolin- | -hidroxi-3-kinolin- kar- | |
| karboxamid | -karboxamid | boxamid | |
| Oldószer átkristályosításához | dimetil-formami d-éter | ecetsav-éter | etanol-éter |
| Olvadáspont °C | >260 | 260 | 240 |
| összegképlet | C15H10C1N3°2 | C17H14N2°3 | C18H16N2Ü4 |
| Morális tömeg | 299,72 | 294,31 | .324,34 |
4. táblázat (folytatás)
| Példaszám | 12. | 13. | 14, | ||||
| Elemi analízis | |||||||
| Számított/talált | C% | 60.11 | 59.8 | 69.38 | 69.3 | 66.66 | 66.5 |
| H% | 3.36 | ' 3.3 | 4.79 | 4.8 | 4.97 | 5.0 | |
| N% | 14.02 | 14.1 | 9.52 | 9.4 | 8.63 | 8.5 |
Cl% 11.83 11.9
A *»
5.táblázat
| Példaszám | 15. | 16. | 17. |
| R | H | H | H |
| R1 | H | H | H |
| R3 | OH | OH | H |
| R2 | 0) | (k) | (e) |
| Vegyület neve | N-(3,5-diklór-piridin-2- -il)-4-hidroxi-3-kinolin- -karboxamid | N-(3-metoxi-fenil)-4- hidroxi-3-kinolin- a -karboxamid | N-(4-metoxi-fenil)-3- -kinolin -karboxamid |
| Oldószer átkristályosításához | ecetsav | ecetsav | metanol |
| Olvadáspont °C | 260 | >260 | 194 |
| összegképlet | C15H9C12N3°2 | C17H14N2°3 | C17H14N2°2 |
5. táblázat (folytatás)
| Példaszám | 15. | 16. | 17. |
| Moláris tömeg Elemi analízis | 334.16 · | 294.31 | 278.31 |
| számított/talált | C% 53.91 53.9 H% 2.71 2.7 N% 12.57 , 12.5 Cl% 21.22 21.0 6. táblázat | 69.38 69.1 4.79 4.8 9.52 9.6 | 73.36 73.3 5.07 5,0 10.06 9.9 |
| Péidaszám | 18. | 19. | 20. |
| R | H | 6-Cl | 7OCH3 |
| R1 R3 | CH3. | H | H |
| OH | OH | OH | |
| R2 | -nh-ch2-ch3 | (e) | (e) |
| Vegyület neve | N-etil-4-hidroxi-2-metiI- -3-kinolin-karboxamid | N-(4-metoxi-fenil)-6- -klór-4-hidroxi-3- -kinolin-karboxamid | N-(4-metoxi-fenil)-7 -metoxi-4-hidroxi-3-kinolin -karboxami d |
| Oldószer át kristályosítása | acetonitril | ecetsav | ecetsav |
| Olvadáspont °C | 226 | >260 | >260 |
| összegképlet | C13H14N2°2 | €17Η13σΝ2θ3 | C18H16N2°4 |
186 561
| Példaszám | 6. táblázat folytatása | 20. | ||||
| 18. | 19. | |||||
| Moláris tömeg Elemi analízis | 230.269“ | 328.75 | 324.J4 66.65 | 66.7 | ||
| Számított/talált | C% 67.81 67.8 | 62.11 | 62.1 | |||
| H% 6.13 6.1 | 3.99 | 4.0 | 4.97 | 5.0 | ||
| N% 12.16 12.2 | 8.52 | 8.6 | 8.63 | 8.6 | ||
| Cl% | 10.78 | 10.9 |
7. táblázat
| Példaszám | 21. | 22. |
| R | H | H |
| R1 R3 | -ch2-ch3 OH | -CFL-CH, OH |
| r2 | (e) | -NH-CH2-CH3 |
| Vegyület neve | N-(4-me t o xl-fenil )-2-e til - | N-etil-2-etil4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid |
| 4-hidroxi-3-kinolin- | ||
| -karboxamid | ||
| Oldószer átkrístályosításához | acetonitril | etil-acetát |
| Olvadáspont °C | 236 | 200 |
| összegképlet | C19H18N2°3 | C14H16N2°2 |
| Moláris tömeg | 322.366 | 244.296 |
| Példaszám | 7. tábláza t (folytatása) 21. | 22. | |||
| Elemi analízis Számított/ talált | C% | 70.79 | 70.9 | 68.83 | 68.8 |
| H% | 5.63 | 5.9 | 6.60 | 6.7 | |
| N% | 8.69 | 8.4 | 11.47 | 11.2 |
A 15. példa szerint előállított vegyületet etanolos hidrogén-Worid-oldatban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk.
A só olvadáspontja: 260°C, , ι
Elemi analízis eredmények:
összes klór ionos klór számított: 28,69%, 0,56%, talált: 28,50%, 0,40% elpépesítjük és szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 36 g etil4-hldroxi-6-klór-3-kinolin-karboxilátot kapunk, olvadáspontjai 260°C.
Elemi analízis a C^HjoClNO^ képletre (moláris tömeg = 251,7) számított: 57,27 C%, 4,00 H%, 5,56 N%, 14,08 Cl%, talált: 57,50 C%, 4,00 H%, 5,50 N%, 14,00 Cl%.
A 19. példában kiindulási vegyületként .használt etil-4-hidroxi-6-klór-3-kinolin-karboxilátot az alábbiak szerint állítjuk elő:
A. lépés: Etil4-klór-fenil-amino-metilén-propándioát előállítása g 4-klór-anilÍnt 89 g etil-etoxi-metilén-malonáttal elegyítünk inért gáz atmoszférában, keverés közben. Az elegyet 160°C-ra melegítjük, a képződött etanolt kídesztilláljuk. A reakeióelegyet lehűtve a kívánt 4-klór-fenil-amino-metilén-propándioát olaj formájában kiválik, és a következő reakciólépésben felhasználható.
B. lépés: Etil-4-hidroxi-6-klór-3-kinolin-karboxilát előállítása .
Az A. lépésben kapott terméket 70 cnr fenil-oxiddal elegyítjük inért gáz atmoszférában, keverés közben. A kapott elegyet 250°C-on 1 órán keresztül melegítjük, a képződött etanolt ki desztilláljuk. Az elegyet lehűtjük, és 30 cnr acetont adunk hozzá. A kivált csapadékot elválasztjuk, 30 cnr acetonnal
A fentiekhez hasonló módon állítjuk elő 3-meto45 xi-anilinbői kiindulva a 20. példa kiindulási vegyületeként használt etil-7-metoxi-3-kino,in-karboxilátot is. Olvadáspontjai 260°C.
Elemi analízis a C13Hj3NO4 képletre (moláris tömeg - 247,31) számított: 63,15C%, 5,3 H%, 5,66 N%, talált: 63,10%, 5,4 H%, 5,80 N%.
23. példa
4-Hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-2-metn-3-kinolin-karboxamid
A 11. példában leírtak szerint járunk el, etil4-hidroxi-2-metil-3-kinolin-karboxilátot (J. Hét. Chem. 16, 1605 /1979/) p-metoxi-anilinnel reagál tatunk xilolban, az elegyet 24 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 222°C.
24. példa
4-Hidroxi-N-propil-kinolin-3-karboxamid
2,17 g etil4-hidroxi-3-kinolin-karboxilátot 20 cmJ propil-amínban szuszpendálunk, nyomnyi mennyiségű nátrium-hidrid jelenlétében. A szuszpenziót visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd 50°C-on 16 órán át keverjük, vízbe öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk. A szuszpenziót elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítószekrényben 100°C-on szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,1 g kívánt terméket kapunk, olvadáspontja 210°C.
Elemi analízis a C.níl. .N_Oo képletre (moláris tömeg = 230,26) 1 2 2 számított: 67,8 C%, 6,13 H%, 12,16 H%, talált: 67,8 C%, 6,20 H%, 12,00 N%.
25. példa
Préselt tabletta készítése
Tablettánként
4-Hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid 20 mg
Kötőanyag q. s. ad 100 mg (A kötőanyag összetétele; laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
26. példa
Préselt tabletta készítése
Tablettánként
-Hi droxi -N-(4-hi droxi -fenil )-3 -kinolin -karboxamid 50 mg
Kötőanyag q. s. ad 100 mg (Kötőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületek farmakoiógiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük.
1. Affinitás a benzodiazepin-receptorokhoz
A vizsgálatot Möhler és Okoda (Science 198, 849 /1977/) módszere szerint végeztük. A 150 g átlagos súlyú hím patkányokból eltávolított agykérget 1 : 20 arányban (súly/térfogat) 0,32 mól/1-es szacharózoldatban homogenizáljuk. A homogenizátumot 1000 g-vel 10 percen át 0°C-on centrifugáljuk/ a felülúszót 30000 g-vel 20 percen át 4°C-on újra centrifugáljuk. A maradékot 20 térfogat 50 mmól/ 1-es Tris/HG pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, majd 30000 g-vel 20 percen keresztül +4°C-on centrifugáljuk. A kapott maradékot 50 ml Krebs Tris/ HG pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk.
ml fenti szuszpenziót 30 percen keresztül 0°C-on 10'9 mól/1 3H-diazepám jelenlétében inkubálunk, a vizsgálandó (I) általános képietű hatóanyag -távollétében, illetve annak növekvő koncentrációja mellett. A nem-specifikus kötődés meghatározására 1Q-6 mól/1 koncentrációjú jelzetlen diazepámmal inkubáljuk a szuszpenziót.
Az inkubálás uta'n a szuszpenziót Whatman GF/C szűrőpapíron szüljük és a szűrőket kétszer 5 ml Krebs Tris/HG pufferrel (pH 7,4) mossuk, 0 C-on.
A szűrőpapírok radioaktivitását folyadékszcíntillációs módszerrel mérjük.
A vizsgált vegyületek affinitását a benzodiazapin-receptorokhoz az lC5Q-értékkel jellemezzük. Az ICsQ-érték a vizsgált vegyületek azon koncentrációIít jelenti, amelynek jelenlétében a 3H-diazepám íötődése 50%-kal csökken,
Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük: Vizsgált vegyület ICcn (mól/1)
1. 340,0
6. 7,5
7. 4,4
8. 11,0
9. 3,7
10. 6,7
13. 54,0
16. 6,6
23. 23,0
24. 1,2
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű* vegyületek igen erősen kötődnek a benzodiazepin-receptorokhoz.
2. Akut toxieitás
Az (I) általános képietű vegyületek akut toxieitását egereken vizsgáltuk, orális alkalmazás esetén.
LDq nak azt a legnagyobb dózist nevezzük, amely nem oxozott pusztulást.
Az 1-24. példa szerinti vegyületek LDq értéke 400 mg/kg volt, azaz a fenti dózistól egyetlen állat sem pusztult el.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képietű kinolinszármazékok - a képletben
R a benzolgyűrű 6-os vagy 7-es helyzetében hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
Rj jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése -NHRj általános képietű csoport, amelyben
R4 2-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, di(l -4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, hidroxilcsoportal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot vagy 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített piridilcsoportot jelent és
Ro jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddidós sóik előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy egy (II) általános képietű vegyületet - a képletben R, Rj és Ry jelentése a tárgyi kör szerinti és X klóratomot, hidroxilcsoportot vagy etoxiesoportot jelent egy (III) általános képietű vegyülettel — a képletben
R2 jelentése a tárgyi kör szerinti reagáltatunk és a kapott (I) általános képietű vegyületet kívánt esetben savaddíeiós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ry jelentése -NHR^ csoport, amelyben jelentése2halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, di(l 4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, vagy 1 vagy 2 halogénatommal
186 561 szubsztituált piridilcsoport, azzal j e 11 e me zve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R2 jelentése a tárgyi kör szerinti.
j.
Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
4-hidroxi-N-(n-propil)-kinoIin-3-karboxamid, 4-hidroxi-N-(n-butil)-kinolin-3-karboxamid, 4-hidroxi-N-(n-hexil)-kinolin-3-karboxamid, valamint savaddieiós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) illetve (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddieiós sóvá alakítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid, 4-hidioxi-N-(3-metoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid, valamint savaddieiós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) illetve (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddieiós sóvá alakítjuk.
4-hidroxl-N-(4-metoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid,
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve,, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R, R,, R~ és R, jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddieiós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113957A FR2509728A1 (fr) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186561B true HU186561B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=9260604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822323A HU186561B (en) | 1981-07-17 | 1982-07-16 | Process for preparing new quinoline derivatives and salts thereof |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450167A (hu) |
| EP (1) | EP0070767B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5818361A (hu) |
| KR (1) | KR880002232B1 (hu) |
| AT (1) | ATE12635T1 (hu) |
| AU (1) | AU552147B2 (hu) |
| CA (1) | CA1204441A (hu) |
| DE (1) | DE3262985D1 (hu) |
| ES (1) | ES514053A0 (hu) |
| FI (1) | FI77654C (hu) |
| FR (1) | FR2509728A1 (hu) |
| HU (1) | HU186561B (hu) |
| ZA (1) | ZA824746B (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2564832B1 (fr) * | 1984-05-23 | 1987-05-15 | Panmedica Sa | Nouveaux n-acyl derives d'amino-acides et leurs esters, leur procede de preparation et medicaments les contenant |
| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| ZA854556B (en) * | 1984-06-25 | 1986-08-27 | Roussel Uclaf | Derivatives of isoxazoloquinolinone,process and intermediates for preparation,use as medicaments,and compositions containing them |
| US4602014A (en) * | 1984-07-09 | 1986-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators |
| EP0172004B1 (en) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2585356B1 (fr) * | 1985-07-25 | 1987-10-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2593810B1 (fr) * | 1986-01-24 | 1988-04-22 | Sanofi Sa | Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2593811B1 (fr) * | 1986-01-24 | 1989-03-31 | Sanofi Sa | Derives alcoyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine carboxamide-3, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
| GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
| US5235054A (en) * | 1992-07-15 | 1993-08-10 | Pfizer Inc. | 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines |
| IL127559A0 (en) * | 1996-06-20 | 1999-10-28 | Univ Texas | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
| DE19738616A1 (de) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Clariant Gmbh | 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel |
| US6429207B1 (en) * | 1997-11-21 | 2002-08-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases |
| EP1037878A2 (en) * | 1997-11-21 | 2000-09-27 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases |
| ATE275133T1 (de) * | 1997-12-03 | 2004-09-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1,2-dihydro-2-oxochinolin-derivate |
| HUP0101999A3 (en) * | 1997-12-22 | 2003-06-30 | Upjohn Co | 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides use of them and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2322167A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Neurogen Corporation | Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands |
| US6413956B1 (en) * | 1999-05-06 | 2002-07-02 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US8354427B2 (en) * | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| NZ587547A (en) | 2004-06-24 | 2012-09-28 | Vertex Pharma | Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters |
| JP2009521468A (ja) * | 2005-12-24 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体 |
| HUE032813T2 (hu) | 2005-12-28 | 2017-11-28 | Vertex Pharma | N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid szilárd formái |
| EP2349263B1 (en) | 2008-10-23 | 2014-04-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| LT2821400T (lt) | 2009-03-20 | 2018-02-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas |
| WO2012025239A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Grünenthal GmbH | Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators |
| CA2805932A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators |
| WO2012025236A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Grünenthal GmbH | Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators |
| BR112013004721A2 (pt) * | 2010-08-27 | 2016-05-17 | Gruenenthal Gmbh | "quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3" |
| WO2012028300A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| CN109966264A (zh) | 2012-02-27 | 2019-07-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| ES2702288T3 (es) | 2014-10-07 | 2019-02-28 | Vertex Pharma | Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
| JP2020529432A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-08 | アキシャル バイオセラピューティクス, インク.Axial Biotherapeutics, Inc. | 微生物により誘発されるアミロイドの阻害剤 |
| GB202016245D0 (en) * | 2020-10-13 | 2020-11-25 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Compounds |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR960299A (hu) * | 1950-04-15 | |||
| DE540697C (de) * | 1925-08-11 | 1933-01-28 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Darstellung einseitig acylierter Diamine |
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US2504896A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method of preparing intermediates suitable for conversion into nuclear substituted heterocyclic compounds |
| US2614121A (en) * | 1946-03-01 | 1952-10-14 | Charles C Price | Process for making intermediates for producing basic compounds |
| US2798070A (en) * | 1954-02-04 | 1957-07-02 | Mcneilab Inc | Quaternary quinoline carboxamide salts and method of preparing same |
| DE1908548A1 (de) * | 1968-02-29 | 1970-11-05 | Warner Lambert Co | Chinolinderivate |
| US3755332A (en) * | 1971-07-01 | 1973-08-28 | Ciba Geigy Corp | Substituted 4 indazolaminoquinolines |
| GB1433774A (en) * | 1973-02-26 | 1976-04-28 | Allen & Hanburys Ltd | Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles |
| FR2221126B2 (hu) * | 1973-03-12 | 1977-01-28 | Roussel Uclaf | |
| CA1034124A (en) * | 1973-05-11 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Ag | Process for the manufacture of new quinolines |
| CH578536A5 (en) * | 1973-05-11 | 1976-08-13 | Ciba Geigy Ag | Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props |
| FR2281761A1 (fr) * | 1974-08-13 | 1976-03-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| JPS5291876A (en) * | 1976-01-27 | 1977-08-02 | Roussel Uclaf | Novel derivatives of 33quinolinecarboxylic acid and medicine comprising same |
| FR2340735A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| DE2730061A1 (de) * | 1977-07-02 | 1979-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolin-derivaten |
| FR2443467A1 (fr) * | 1978-12-08 | 1980-07-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| DE2854190C2 (de) * | 1978-12-15 | 1980-11-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von lasierenden Pigmentformen des Indanthrens und des chlorierten Indanthrone |
-
1981
- 1981-07-17 FR FR8113957A patent/FR2509728A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-07-02 ZA ZA824746A patent/ZA824746B/xx unknown
- 1982-07-12 AT AT82401317T patent/ATE12635T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 EP EP82401317A patent/EP0070767B1/fr not_active Expired
- 1982-07-12 DE DE8282401317T patent/DE3262985D1/de not_active Expired
- 1982-07-14 KR KR8203141A patent/KR880002232B1/ko active
- 1982-07-14 FI FI822509A patent/FI77654C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 JP JP57122246A patent/JPS5818361A/ja active Pending
- 1982-07-15 US US06/398,575 patent/US4450167A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-16 ES ES514053A patent/ES514053A0/es active Granted
- 1982-07-16 CA CA000407411A patent/CA1204441A/fr not_active Expired
- 1982-07-16 HU HU822323A patent/HU186561B/hu unknown
- 1982-07-16 AU AU86118/82A patent/AU552147B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2509728B1 (hu) | 1985-03-01 |
| FI77654C (fi) | 1989-04-10 |
| CA1204441A (fr) | 1986-05-13 |
| ATE12635T1 (de) | 1985-04-15 |
| EP0070767B1 (fr) | 1985-04-10 |
| AU8611882A (en) | 1983-01-20 |
| DE3262985D1 (en) | 1985-05-15 |
| FI822509L (fi) | 1983-01-18 |
| KR840000501A (ko) | 1984-02-22 |
| FR2509728A1 (fr) | 1983-01-21 |
| ZA824746B (en) | 1983-04-27 |
| ES8305335A1 (es) | 1983-04-01 |
| FI77654B (fi) | 1988-12-30 |
| FI822509A0 (fi) | 1982-07-14 |
| US4450167A (en) | 1984-05-22 |
| KR880002232B1 (ko) | 1988-10-20 |
| AU552147B2 (en) | 1986-05-22 |
| JPS5818361A (ja) | 1983-02-02 |
| EP0070767A1 (fr) | 1983-01-26 |
| ES514053A0 (es) | 1983-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186561B (en) | Process for preparing new quinoline derivatives and salts thereof | |
| CS418891A3 (en) | Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| JPS63165380A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| IE50186B1 (en) | 3-aminopropoxy derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0460596B2 (hu) | ||
| HU184797B (en) | Process for preparing quinazoline derivatives | |
| JPH0692404B2 (ja) | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| JPS60231674A (ja) | クロマン誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物 | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| CA1203801A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0225481A (ja) | ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
| JPS59216877A (ja) | 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| EP0200450B1 (en) | Tricyclic derivativesof thiadiazole oxides | |
| US4808618A (en) | Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| JPH0789966A (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| JPS59155316A (ja) | 向精神性活性を有する薬剤 | |
| GB2096143A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4843085A (en) | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |