JPH0789966A - ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 - Google Patents
ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体Info
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- JPH0789966A JPH0789966A JP5324407A JP32440793A JPH0789966A JP H0789966 A JPH0789966 A JP H0789966A JP 5324407 A JP5324407 A JP 5324407A JP 32440793 A JP32440793 A JP 32440793A JP H0789966 A JPH0789966 A JP H0789966A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規なピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベン
ゾオキサゼピン誘導体を提供する。 【構成】 式(IX)で表わされる化合物又はそのエステ
ル。 【効果】 当該化合物は、たとえば式(II)で表わされ
る、抗下痢作用等を有するピロロ〔１，２−ａ〕〔４，
１〕ベンゾオキサゼピン誘導体の製造に使用される。 〔式中ｎは１，２，３，４であり；Ｒ1 は水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＨ、低級アルコキシを；
Ｒ2 は水素、低級アルキルを；Ｒ3 ，Ｒ5 は水素、ハロ
ゲン、低級アルキルを；それぞれ表す〕
ゾオキサゼピン誘導体を提供する。 【構成】 式(IX)で表わされる化合物又はそのエステ
ル。 【効果】 当該化合物は、たとえば式(II)で表わされ
る、抗下痢作用等を有するピロロ〔１，２−ａ〕〔４，
１〕ベンゾオキサゼピン誘導体の製造に使用される。 〔式中ｎは１，２，３，４であり；Ｒ1 は水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＨ、低級アルコキシを；
Ｒ2 は水素、低級アルキルを；Ｒ3 ，Ｒ5 は水素、ハロ
ゲン、低級アルキルを；それぞれ表す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉで表わされる新規
な４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾ
オキサゼピン誘導体の製造に用いられる新規化合物に関
する。この新規化合物は、次式IX：
な４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾ
オキサゼピン誘導体の製造に用いられる新規化合物に関
する。この新規化合物は、次式IX：
【０００２】
【化２】
【０００３】（式中ｎは整数１，２，３又は４を表わ
し；Ｒ1 は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ
2 は水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ3 は水素、低級
アルキル又はハロゲンを表わす）で表わされる化合物又
はそのエステルである。
し；Ｒ1 は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ
2 は水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ3 は水素、低級
アルキル又はハロゲンを表わす）で表わされる化合物又
はそのエステルである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物を用いて
製造される化合物は次式Ｉ：
製造される化合物は次式Ｉ：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、ｎは整数１，２，３又は４であ
り；Ｒ1 は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシを表わ
し；Ｒ2は水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ3 は水
素、低級アルキル又はハロゲンを表わし；Ｒ4 はアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、モ
ルホリノ、Ｎ−低級アルキルもしくはＮ−アリール−ピ
ペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ又は
り；Ｒ1 は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシを表わ
し；Ｒ2は水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ3 は水
素、低級アルキル又はハロゲンを表わし；Ｒ4 はアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、モ
ルホリノ、Ｎ−低級アルキルもしくはＮ−アリール−ピ
ペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ又は
【０００７】
【化４】
【０００８】
【化５】
【０００９】（前記全ての基中、Ｒ5 は水素、ハロゲン
又は低級アルキルを表わす）から選ばれる置換ピペリジ
ノを表わす）で表わされる４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピロ
ロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導
体およびその塩である。特に興味がある化合物は、次式
II
又は低級アルキルを表わす）から選ばれる置換ピペリジ
ノを表わす）で表わされる４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピロ
ロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導
体およびその塩である。特に興味がある化合物は、次式
II
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中Ｒ1 は水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキ
シを表わし；Ｒ2 は水素又は低級アルキルを表わし；ｎ
は整数１〜４を表わし；更にＲ5 は水素、ハロゲン又は
低級アルキルを表わす）で表わされる化合物及びその医
薬として許容され得る塩である。更に好ましい化合物は
式II（式中、ｎは整数１又は２であり；Ｒ2 は直鎖の低
級Ｃ1 〜4 アルキルであり；Ｒ1 及びＲ5 は水素又はハ
ロゲンである）で表わされる化合物及びその医薬として
許容され得る塩である。
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又は低級アルコキ
シを表わし；Ｒ2 は水素又は低級アルキルを表わし；ｎ
は整数１〜４を表わし；更にＲ5 は水素、ハロゲン又は
低級アルキルを表わす）で表わされる化合物及びその医
薬として許容され得る塩である。更に好ましい化合物は
式II（式中、ｎは整数１又は２であり；Ｒ2 は直鎖の低
級Ｃ1 〜4 アルキルであり；Ｒ1 及びＲ5 は水素又はハ
ロゲンである）で表わされる化合物及びその医薬として
許容され得る塩である。
【００１２】特に好ましい化合物は、式II（式中Ｒ1 及
びＲ5 が水素であり、Ｒ2 がメチル又はエチルであり；
及びｎが整数１である）である化合物及びその医薬とし
て許容され得る塩である。本発明で用いられる一般的定
義は本発明の範囲内において次の意味を有する。ハロゲ
ンは、好ましくは塩素及びフッ素であるが、臭素又はヨ
ウ素であってもよい。
びＲ5 が水素であり、Ｒ2 がメチル又はエチルであり；
及びｎが整数１である）である化合物及びその医薬とし
て許容され得る塩である。本発明で用いられる一般的定
義は本発明の範囲内において次の意味を有する。ハロゲ
ンは、好ましくは塩素及びフッ素であるが、臭素又はヨ
ウ素であってもよい。
【００１３】語句「低級」は有機基又は化合物のそれぞ
れに関し先に或いは後に定義されるものに言及し炭素原
子数７まで及び７を含むものを意味し、好ましくは４ま
で更に４を含み更に好都合には１個又は２個の炭素原子
を意味する。低級アルキルは１〜７個の炭素原子を含有
し、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、これは好
都合には直鎖であり、例えばメチル、エチル、プロピル
又はブチル、好都合にはメチルである。
れに関し先に或いは後に定義されるものに言及し炭素原
子数７まで及び７を含むものを意味し、好ましくは４ま
で更に４を含み更に好都合には１個又は２個の炭素原子
を意味する。低級アルキルは１〜７個の炭素原子を含有
し、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、これは好
都合には直鎖であり、例えばメチル、エチル、プロピル
又はブチル、好都合にはメチルである。
【００１４】低級アルコキシは好ましくは直鎖のＣ1 〜
4 アルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、好都合にはメトキシである。アリールは好まし
くはフェニル又は低級アルキルもしくはハロゲンにより
モノ置換されたフェニルである。医薬として許容され得
る塩は、酸付加塩であり、これは好ましくは例えば医薬
として許容され得る無機もしくは有機酸、例えば強鉱
酸、例えばヒドロハロゲン酸、例えば塩酸もしくは臭
酸；スルホン酸、燐酸もしくは硝酸；脂肪族もしくは芳
香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスル
ホン酸、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸、例えば、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、
フマール酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４
−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモイッ
ク酸、ニコチン酸又はアスコルビン酸である。
4 アルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、好都合にはメトキシである。アリールは好まし
くはフェニル又は低級アルキルもしくはハロゲンにより
モノ置換されたフェニルである。医薬として許容され得
る塩は、酸付加塩であり、これは好ましくは例えば医薬
として許容され得る無機もしくは有機酸、例えば強鉱
酸、例えばヒドロハロゲン酸、例えば塩酸もしくは臭
酸；スルホン酸、燐酸もしくは硝酸；脂肪族もしくは芳
香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスル
ホン酸、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸、例えば、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、
フマール酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４
−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモイッ
ク酸、ニコチン酸又はアスコルビン酸である。
【００１５】式Ｉの化合物は、価値ある薬理作用、例え
ば、哺乳動物におけるコルモジュリン作用を阻止するこ
とによる胃腸の抗分泌作用、特に抗下痢作用を示す。こ
の作用は試験管内並びに試験対象物として例えばマウ
ス、ラット又はイヌの如き動物を好都合により用いて生
体内試験で実証される。この化合物は例えばゼラチンカ
プセル内で又は水溶液もしくは懸濁液の形態で前記動物
に経腸的に又は非経口的に、好都合には経口的に、皮下
的に、静脈内もしくは腹腔内的に投与することが出来
る。投与量は約０．１０〜１００mg／kg／日、好ましく
は約０．５０〜５０mg／kg／日、好都合には５〜３０mg
／kg／日である。試験管内での適用量は約１０-4〜１０
-8Ｍ濃度、好ましくは約１０-5〜１０-7Ｍである。
ば、哺乳動物におけるコルモジュリン作用を阻止するこ
とによる胃腸の抗分泌作用、特に抗下痢作用を示す。こ
の作用は試験管内並びに試験対象物として例えばマウ
ス、ラット又はイヌの如き動物を好都合により用いて生
体内試験で実証される。この化合物は例えばゼラチンカ
プセル内で又は水溶液もしくは懸濁液の形態で前記動物
に経腸的に又は非経口的に、好都合には経口的に、皮下
的に、静脈内もしくは腹腔内的に投与することが出来
る。投与量は約０．１０〜１００mg／kg／日、好ましく
は約０．５０〜５０mg／kg／日、好都合には５〜３０mg
／kg／日である。試験管内での適用量は約１０-4〜１０
-8Ｍ濃度、好ましくは約１０-5〜１０-7Ｍである。
【００１６】該新規化合物の抗下痢作用を表わすコルモ
ジュリン阻害作用は、J.A.ノーマン等(Mol.Pharmacolog
y 16，1089(1979)) による方法に従い、ウシｃ−ＡＭＰ
ホスホジエステラーゼのコルモジュリン誘起活性の阻害
を測定することにより試験管内で測定される。式Ｉの化
合物の例示である、１，３−ジヒドロ−１−｛１−
〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕
−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オンマレエートは、試験管内でホスホジエステラーゼ
のコルモジュリン誘起活性を、約３×１０-6モルの濃度
で５０％だけ抑制する。
ジュリン阻害作用は、J.A.ノーマン等(Mol.Pharmacolog
y 16，1089(1979)) による方法に従い、ウシｃ−ＡＭＰ
ホスホジエステラーゼのコルモジュリン誘起活性の阻害
を測定することにより試験管内で測定される。式Ｉの化
合物の例示である、１，３−ジヒドロ−１−｛１−
〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕
−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オンマレエートは、試験管内でホスホジエステラーゼ
のコルモジュリン誘起活性を、約３×１０-6モルの濃度
で５０％だけ抑制する。
【００１７】式Ｉの化合物の抗下痢作用は、プロスタグ
ランジンＥ2 を腹腔内投与することにより、ラットに誘
起した下痢を抑制する程度を測定することにより行われ
る。試験は次の如く行なう：体重２００〜２５０ｇを有
しかつ１８時間絶食せしめた雌のスプラーグ−ドーレイ
種のラットを用いる。試験化合物を、水で３０〜５０％
ジメチルスルホキシド濃度に希釈したジメチルスルホキ
シドに溶解し、次いで１ml／kgの容量で胃洗浄により経
口的に投与した。３０分もしくは６０分後、プロスタグ
ランジンＥ2（１５０μｇ）を、０．５mlの水の容量で
投与する（i.p.）。未処理動物に比較した排便の減少
を、プロスタグランジンＥ2 の投与後３０分間測定す
る。
ランジンＥ2 を腹腔内投与することにより、ラットに誘
起した下痢を抑制する程度を測定することにより行われ
る。試験は次の如く行なう：体重２００〜２５０ｇを有
しかつ１８時間絶食せしめた雌のスプラーグ−ドーレイ
種のラットを用いる。試験化合物を、水で３０〜５０％
ジメチルスルホキシド濃度に希釈したジメチルスルホキ
シドに溶解し、次いで１ml／kgの容量で胃洗浄により経
口的に投与した。３０分もしくは６０分後、プロスタグ
ランジンＥ2（１５０μｇ）を、０．５mlの水の容量で
投与する（i.p.）。未処理動物に比較した排便の減少
を、プロスタグランジンＥ2 の投与後３０分間測定す
る。
【００１８】式Ｉの化合物の例示である、１，３−ジヒ
ドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンマレエートはラットにおいて１０
mg／kgの用量（p.o.) でプロスタグランジンＥ2 誘発排
便を減少せしめる。
ドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンマレエートはラットにおいて１０
mg／kgの用量（p.o.) でプロスタグランジンＥ2 誘発排
便を減少せしめる。
【００１９】抗潰瘍作用を示す酸の分泌の抑制は、次の
如くラットの胃壁細胞内で生体内で測定出来る：約１×
１０6 個の胃壁細胞（１８〜２２％増）を、グルコー
ス、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．１μCiの14Ｃ
−アミノピリン、ヒスタミン（１mM）、イソブチルメチ
ルキサンチン（０．１mM）及び被験化合物を含有する平
衡塩溶液中、３７℃で９５％酸素のもと、４０分間イン
キュベートする。次いで細胞を洗浄し、蒸留水で破壊し
次いでシンチレーションスペクトロメーターにより分析
する。細胞内の14Ｃ−アミノピリンの蓄積の減少は、酸
の分泌を抑制する間接測定を表わす。
如くラットの胃壁細胞内で生体内で測定出来る：約１×
１０6 個の胃壁細胞（１８〜２２％増）を、グルコー
ス、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．１μCiの14Ｃ
−アミノピリン、ヒスタミン（１mM）、イソブチルメチ
ルキサンチン（０．１mM）及び被験化合物を含有する平
衡塩溶液中、３７℃で９５％酸素のもと、４０分間イン
キュベートする。次いで細胞を洗浄し、蒸留水で破壊し
次いでシンチレーションスペクトロメーターにより分析
する。細胞内の14Ｃ−アミノピリンの蓄積の減少は、酸
の分泌を抑制する間接測定を表わす。
【００２０】式Ｉの化合物の例である、１，３−ジヒド
ロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンマレエートは、ＩＣ50が約３×１
０-7Ｍを示す、ラットの胃壁における酸分泌を抑制す
る。
ロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンマレエートは、ＩＣ50が約３×１
０-7Ｍを示す、ラットの胃壁における酸分泌を抑制す
る。
【００２１】従って、式Ｉの化合物は胃腸剤、例えば胃
腸の抗分泌剤、例えば下痢、潰瘍、胃酸過多、腸の炎症
疾患及び脱水症状の治療又は管理に対し有用である。式
Ｉ又は式IIの化合物及びそれ等の塩は、次の方法に従っ
て好ましく調製される： ａ）次式III ： Ｒ4 −Ｈ （III) （式中、Ｒ4 は特許請求の範囲第１項で定義した意味と
同じであり、さらに水素は該基Ｒ4 のアミノ窒素に結合
している）で表わされるアミンを、次式IV：
腸の抗分泌剤、例えば下痢、潰瘍、胃酸過多、腸の炎症
疾患及び脱水症状の治療又は管理に対し有用である。式
Ｉ又は式IIの化合物及びそれ等の塩は、次の方法に従っ
て好ましく調製される： ａ）次式III ： Ｒ4 −Ｈ （III) （式中、Ｒ4 は特許請求の範囲第１項で定義した意味と
同じであり、さらに水素は該基Ｒ4 のアミノ窒素に結合
している）で表わされるアミンを、次式IV：
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は式Ｉ
で定義した意味と同じであり、さらにＸは反応性エステ
ル化ヒドロキシを表わす）で表わされる化合物と縮合さ
せるか、又は次式Ｖ：
で定義した意味と同じであり、さらにＸは反応性エステ
ル化ヒドロキシを表わす）で表わされる化合物と縮合さ
せるか、又は次式Ｖ：
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は先に
定義した意味と同じである）で表わされる化合物と還元
的アミノ化の条件下で縮合させるか、又は
定義した意味と同じである）で表わされる化合物と還元
的アミノ化の条件下で縮合させるか、又は
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、ｎおよびＲ1 〜Ｒ4 は式Ｉで定義
した意味と同じである）で表わされる化合物を還元し；
次いで必要ならば全てのこれらのプロセス中防害性反応
基を保護している間に前記プロセスを行い、次いで得ら
れた式Ｉの化合物を他の化合物に変換し、および／又は
所望により得られた遊離化合物を塩に変換するか又は得
られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換するか、お
よび／又は、所望により得られた異性体又はラセミ体混
合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し、および／又
は得られたラセミ体を光学対掌体に分割する。
した意味と同じである）で表わされる化合物を還元し；
次いで必要ならば全てのこれらのプロセス中防害性反応
基を保護している間に前記プロセスを行い、次いで得ら
れた式Ｉの化合物を他の化合物に変換し、および／又は
所望により得られた遊離化合物を塩に変換するか又は得
られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換するか、お
よび／又は、所望により得られた異性体又はラセミ体混
合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し、および／又
は得られたラセミ体を光学対掌体に分割する。
【００２８】上記プロセスにおける反応性エステル化ヒ
ドロキシ基は、強酸、特に強無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、特に塩化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸
又は硫酸、又は強有機酸、特に強有機スルホン酸、例え
ば脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、４−メチルフェニルスルホン酸もしくは４−ブ
ロモフェニルスルホン酸を用いてエステル化されたヒド
ロキシである。該反応性エステル化ヒドロキシ基は、特
にハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨードである
か、又は脂肪族もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、
例えばフェニルスルホニルオキシもしくは４−メチルフ
ェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）である。
ドロキシ基は、強酸、特に強無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、特に塩化水素酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸
又は硫酸、又は強有機酸、特に強有機スルホン酸、例え
ば脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、４−メチルフェニルスルホン酸もしくは４−ブ
ロモフェニルスルホン酸を用いてエステル化されたヒド
ロキシである。該反応性エステル化ヒドロキシ基は、特
にハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨードである
か、又は脂肪族もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、
例えばフェニルスルホニルオキシもしくは４−メチルフ
ェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）である。
【００２９】本明細書中で説明する方法により式Ｉの化
合物に変換される出発化合物もしくは中間体において、
ホルミル、カルボキシ、アミノもしくはヒドロキシ基の
如き存在する官能基は、所望により有機合成化学におい
て周知である通常の保護基により保護される。保護され
たホルミル、カルボキシ、アミノもしくはヒドロキシ基
は、温和な条件下で分子構造が破壊されもしくは他の好
ましくない副作用が生起することなく遊離のホルミル、
カルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基に変換出来る基で
ある。
合物に変換される出発化合物もしくは中間体において、
ホルミル、カルボキシ、アミノもしくはヒドロキシ基の
如き存在する官能基は、所望により有機合成化学におい
て周知である通常の保護基により保護される。保護され
たホルミル、カルボキシ、アミノもしくはヒドロキシ基
は、温和な条件下で分子構造が破壊されもしくは他の好
ましくない副作用が生起することなく遊離のホルミル、
カルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基に変換出来る基で
ある。
【００３０】保護基を導入する目的は、反応成分と好ま
しくない反応から、更に好ましい化学的変換を行う為に
使用される条件下で官能基を保護することにある。特定
の反応の為の保護基の必要性及び選択は、当業者に周知
でありこれは保護すべき官能基（カルボニル基、カルボ
キシ基、アミノ基等）の性質に依存し、置換基がその一
部をなす分子の構造及び安定性、並びに反応条件に依存
する。
しくない反応から、更に好ましい化学的変換を行う為に
使用される条件下で官能基を保護することにある。特定
の反応の為の保護基の必要性及び選択は、当業者に周知
でありこれは保護すべき官能基（カルボニル基、カルボ
キシ基、アミノ基等）の性質に依存し、置換基がその一
部をなす分子の構造及び安定性、並びに反応条件に依存
する。
【００３１】これ等の条件及びこれ等の導入及び除去に
合致する周知の保護基は、例えばJ.F.W.マックオミーに
おける、「Protective Groups in Organic Chemistry」
（プレナムプレス、ロンドン、ニューヨーク１９７
３）、T.W.グリーン、「Protective Groups in Organic
Synthesis」（ワイレイ、ニューヨーク１９８１）、及
び「The Peptides」（１巻、シュレーダー及びリューベ
ック、アカデミックプレス、ロンドン、ニューヨーク１
９６５）、並びにハウベンヴェリィにおいて「Methoden
Der Organisation Chemie」（１５／１巻、ジオーゲシ
イエーメフィルラーク、スティッツガルト、１９７４）
に記載されている。
合致する周知の保護基は、例えばJ.F.W.マックオミーに
おける、「Protective Groups in Organic Chemistry」
（プレナムプレス、ロンドン、ニューヨーク１９７
３）、T.W.グリーン、「Protective Groups in Organic
Synthesis」（ワイレイ、ニューヨーク１９８１）、及
び「The Peptides」（１巻、シュレーダー及びリューベ
ック、アカデミックプレス、ロンドン、ニューヨーク１
９６５）、並びにハウベンヴェリィにおいて「Methoden
Der Organisation Chemie」（１５／１巻、ジオーゲシ
イエーメフィルラーク、スティッツガルト、１９７４）
に記載されている。
【００３２】式IVの化合物を用いた式III のアミンのＮ
−アルキル化を含むプロセスａ）による本発明の化合物
の調製は、常法により、通常不活性溶剤もしくは不活性
溶剤混合物中で更に所望により、冷却もしくは加熱しな
がら、例えば約−２０℃〜約１５０℃の温度範囲で及び
／又は不活性ガス雰囲気中で行うことが出来る。反応は
好都合には塩基、例えば無機塩基、例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化物もしくは水
酸化物、又は有機塩基、例えばアルカリ金属低級アルコ
キシド、もしくは第三アミン例えばトリエチルアミンも
しくはピリジンの存在下で行われる。
−アルキル化を含むプロセスａ）による本発明の化合物
の調製は、常法により、通常不活性溶剤もしくは不活性
溶剤混合物中で更に所望により、冷却もしくは加熱しな
がら、例えば約−２０℃〜約１５０℃の温度範囲で及び
／又は不活性ガス雰囲気中で行うことが出来る。反応は
好都合には塩基、例えば無機塩基、例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化物もしくは水
酸化物、又は有機塩基、例えばアルカリ金属低級アルコ
キシド、もしくは第三アミン例えばトリエチルアミンも
しくはピリジンの存在下で行われる。
【００３３】還元的Ｎ−アルキル化による、式Ｖのアル
デヒドを用いた式III のアミンの縮合を含むプロセス
ａ）による本発明の調製は、当業者に周知の条件下、例
えば白金、パラジウムもしくはニッケル触媒の存在下で
水素を用いた接触水素添加により、又は化学的還元剤例
えば単純もしくは錯軽金属水素化物、好都合にはアルカ
リ金属シアノボロハイドライド例えばナトリウムシアノ
ボロハイドライドを用いて行うことが出来る。アルカリ
金属シアノボロハイドライドによる還元的アミノ化は、
好ましくは不活性溶剤、例えばメタノールもしくはアセ
トニトリル中、好都合には酸例えば塩酸もしくは酢酸の
存在下で行われる。
デヒドを用いた式III のアミンの縮合を含むプロセス
ａ）による本発明の調製は、当業者に周知の条件下、例
えば白金、パラジウムもしくはニッケル触媒の存在下で
水素を用いた接触水素添加により、又は化学的還元剤例
えば単純もしくは錯軽金属水素化物、好都合にはアルカ
リ金属シアノボロハイドライド例えばナトリウムシアノ
ボロハイドライドを用いて行うことが出来る。アルカリ
金属シアノボロハイドライドによる還元的アミノ化は、
好ましくは不活性溶剤、例えばメタノールもしくはアセ
トニトリル中、好都合には酸例えば塩酸もしくは酢酸の
存在下で行われる。
【００３４】アミド官能基が最終生成物に存在する式Ｉ
の化合物の調製に対しプロセスａ）が好ましい。プロセ
スｂ）による本発明の化合物の調製は、アミド官能基の
還元に対し当業者に周知の単純もしくは錯水素化還元
剤、例えば不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランもし
くはジエチルエーテル中リチウムアルミニウム水素化物
もしくはボランを用い、好都合には室温ないし溶剤沸点
近くの温度で還元により好ましく行われる。
の化合物の調製に対しプロセスａ）が好ましい。プロセ
スｂ）による本発明の化合物の調製は、アミド官能基の
還元に対し当業者に周知の単純もしくは錯水素化還元
剤、例えば不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランもし
くはジエチルエーテル中リチウムアルミニウム水素化物
もしくはボランを用い、好都合には室温ないし溶剤沸点
近くの温度で還元により好ましく行われる。
【００３５】式III の出発物質は公知であるか又は公知
でない場合当業者に周知の方法により調製される。式IV
及び式Ｖの出発物質は、当業者に周知の官能基変換を用
いて調製される。適当に置換されたアントラニル酸のエ
ステルは、例えば酢酸中加熱しながら２，５−ジ−低級
アルコキシテトラヒドロフランと縮合させ、ｏ−（１−
ピロリル）−安息香酸エステル、例えば低級アルキルエ
ステルを得、これは引き続き不活性溶剤中リチウムアル
ミニウム水素化物を用いて還元され適当に置換された式
VII ：
でない場合当業者に周知の方法により調製される。式IV
及び式Ｖの出発物質は、当業者に周知の官能基変換を用
いて調製される。適当に置換されたアントラニル酸のエ
ステルは、例えば酢酸中加熱しながら２，５−ジ−低級
アルコキシテトラヒドロフランと縮合させ、ｏ−（１−
ピロリル）−安息香酸エステル、例えば低級アルキルエ
ステルを得、これは引き続き不活性溶剤中リチウムアル
ミニウム水素化物を用いて還元され適当に置換された式
VII ：
【００３６】
【化１０】
【００３７】（式中、Ｒ1 及びＲ3 は式Ｉの化合物で定
義された意味を有する）で表わされるｏ−（１−ピロリ
ル）−ベンジルアルコールに還元される。式VIII：
義された意味を有する）で表わされるｏ−（１−ピロリ
ル）−ベンジルアルコールに還元される。式VIII：
【００３８】
【化１１】
【００３９】（式中、ｎ及びＲ2 は先に定義した意味で
ある）で表わされる化合物又はそのエステル、例えば低
級アルキルエステルと式VII の化合物との縮合は、好都
合には強塩基、例えばブチルリチウムもしくはリチウム
ジイソプロピルアミドの存在下で、又は酸、例えば臭化
水素酸の存在下で行われた本発明の化合物である式IX：
ある）で表わされる化合物又はそのエステル、例えば低
級アルキルエステルと式VII の化合物との縮合は、好都
合には強塩基、例えばブチルリチウムもしくはリチウム
ジイソプロピルアミドの存在下で、又は酸、例えば臭化
水素酸の存在下で行われた本発明の化合物である式IX：
【００４０】
【化１２】
【００４１】（式中、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は式Ｉの
化合物に対し定義された意味と同じである）で表わされ
る化合物又はそのエステル、例えば低級アルキルエステ
ルを与える。選択的化学還元剤、例えばジイソブチルア
ルミニウム水素化物による式IXの化合物のエステルの還
元は、式Ｖのアルデヒド中間体を与える。
化合物に対し定義された意味と同じである）で表わされ
る化合物又はそのエステル、例えば低級アルキルエステ
ルを与える。選択的化学還元剤、例えばジイソブチルア
ルミニウム水素化物による式IXの化合物のエステルの還
元は、式Ｖのアルデヒド中間体を与える。
【００４２】カルボン酸もしくはエステルを対応するア
ルコールに還元するのに有効であることが周知の還元
剤、例えばジボラン、ナトリウムビス−（２−メトキシ
−エトキシ）−アルミニウム水素化物もしくは水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて式IXの化合物を還元する
と、式IV（式中Ｘはヒドロキシである）の化合物を得
る。式IV（式中Ｘはヒドロキシである）の該化合物は、
当業者に周知の手順を用い、式IV（式中Ｘは先に定義し
た如くエステル化ヒドロキシを表わす）の対応する化合
物に変換される。例えば、式IV（式中Ｘはハロ例えばク
ロロもしくはブロモを表わす）の化合物の変換は、塩化
チオニル又はオキシ塩化燐の如き通常の試剤を用いて行
われる。
ルコールに還元するのに有効であることが周知の還元
剤、例えばジボラン、ナトリウムビス−（２−メトキシ
−エトキシ）−アルミニウム水素化物もしくは水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて式IXの化合物を還元する
と、式IV（式中Ｘはヒドロキシである）の化合物を得
る。式IV（式中Ｘはヒドロキシである）の該化合物は、
当業者に周知の手順を用い、式IV（式中Ｘは先に定義し
た如くエステル化ヒドロキシを表わす）の対応する化合
物に変換される。例えば、式IV（式中Ｘはハロ例えばク
ロロもしくはブロモを表わす）の化合物の変換は、塩化
チオニル又はオキシ塩化燐の如き通常の試剤を用いて行
われる。
【００４３】式VIの出発物質は、式IXのカルボン酸又は
その反応性官能誘導体を、式Ｉ中の基Ｒ4 に対応するア
ミン、即ち式Ｒ4 −Ｈ（式中Ｒ4 は先に定義した意味と
同じであり更にＨは基Ｒ4 のアミノ窒素に結合してい
る）の化合物を用いて、アミド結合の形成に対し当業者
に周知の条件のもとで縮合させることにより得られる。
先の式IXのカルボン酸の反応性官能誘導体は、例えばハ
ロゲン化アシル例えば酸塩化物、該酸の無水物、混合無
水物例えば低級アルキルハロ炭酸塩から誘導されるもの
例えばクロルギ酸エチル、反応性エステル、例えば低級
アルキルエステル例えばエチルもしくはメチルエステル
又は所望により置換されたフェニルエステル、又はアミ
ド、例えばイミダゾールから誘導されるもの（Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾールから調製）を表わす。
その反応性官能誘導体を、式Ｉ中の基Ｒ4 に対応するア
ミン、即ち式Ｒ4 −Ｈ（式中Ｒ4 は先に定義した意味と
同じであり更にＨは基Ｒ4 のアミノ窒素に結合してい
る）の化合物を用いて、アミド結合の形成に対し当業者
に周知の条件のもとで縮合させることにより得られる。
先の式IXのカルボン酸の反応性官能誘導体は、例えばハ
ロゲン化アシル例えば酸塩化物、該酸の無水物、混合無
水物例えば低級アルキルハロ炭酸塩から誘導されるもの
例えばクロルギ酸エチル、反応性エステル、例えば低級
アルキルエステル例えばエチルもしくはメチルエステル
又は所望により置換されたフェニルエステル、又はアミ
ド、例えばイミダゾールから誘導されるもの（Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾールから調製）を表わす。
【００４４】置換基の性質に応じて適当に保護された式
III （Ｒ4 −Ｈ）のアミンと、遊離カルボン酸の形態に
ある式IXの化合物との縮合は、結合剤例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくは１，１′−ジイミダゾリ
ルカルボニル（カルボニルジイミダゾール）の存在中、
不活性溶剤、例えば塩化メチレンもしくはテトラヒドロ
フランの溶剤中、溶剤の沸点付近の温度で好都合に行わ
れる。
III （Ｒ4 −Ｈ）のアミンと、遊離カルボン酸の形態に
ある式IXの化合物との縮合は、結合剤例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくは１，１′−ジイミダゾリ
ルカルボニル（カルボニルジイミダゾール）の存在中、
不活性溶剤、例えば塩化メチレンもしくはテトラヒドロ
フランの溶剤中、溶剤の沸点付近の温度で好都合に行わ
れる。
【００４５】式III の化合物と、例えば酸ハロゲン化物
好都合には酸塩化物、又は混合無水物の形態にある式IX
の酸の反応性官能誘導体との縮合は、不活性溶剤例えば
トルエン又は塩化メチレンの如き不活性溶剤中、好まし
くは塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウム又は有
機塩基例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在
下、約０℃〜１００°、好ましくは室温で行われる。
好都合には酸塩化物、又は混合無水物の形態にある式IX
の酸の反応性官能誘導体との縮合は、不活性溶剤例えば
トルエン又は塩化メチレンの如き不活性溶剤中、好まし
くは塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウム又は有
機塩基例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在
下、約０℃〜１００°、好ましくは室温で行われる。
【００４６】上記プロセスにより得られた化合物は、当
業者に周知の類似方法により式Ｉの他の化合物に変換出
来る。例えば式Ｉ（式中Ｒ1 は低級アルコキシである）
の化合物の式Ｉ（式中Ｒ1 はヒドロキシを表わす）の化
合物への変換は、当業者に周知の方法により、例えば鉱
酸、例えばヨウ化水素酸を用いて行われ、或いは好都合
には低級アルコキシがメトキシである化合物に対して
は、例えば塩化メチレン中ボロントリブロミド又はテト
ラヒドロフラン中リチウムジフェニルホスフィドを用い
て行われる。
業者に周知の類似方法により式Ｉの他の化合物に変換出
来る。例えば式Ｉ（式中Ｒ1 は低級アルコキシである）
の化合物の式Ｉ（式中Ｒ1 はヒドロキシを表わす）の化
合物への変換は、当業者に周知の方法により、例えば鉱
酸、例えばヨウ化水素酸を用いて行われ、或いは好都合
には低級アルコキシがメトキシである化合物に対して
は、例えば塩化メチレン中ボロントリブロミド又はテト
ラヒドロフラン中リチウムジフェニルホスフィドを用い
て行われる。
【００４７】上記の反応は、標準の方法に従い、希釈
剤、好ましくは試剤に不活性であり更にその溶剤である
ものの存在もしくは非存在下、触媒、縮合剤もしくは他
の試剤の存在もしくは非存在下、及び／又は不活性雰囲
気中、低温度、室温又は高温度、好ましくは用いる溶剤
の沸点近くの温度で大気圧又は加圧下で行われる。本発
明は更に本発明のプロセスの変法を含み、このプロセス
においていかなる工程でも得られる中間生成物は出発物
質として用いられ更に残りの工程が行われ、或いは又プ
ロセスはその任意の段階で中断され、或いはその段階に
おいて出発物質は反応条件下で形成され、或いはその段
階において反応成分がその塩の形態で用いられる。好ま
しい場合にはいつでも、上記プロセスは先に説明した如
く或いは実施例で説明する如く強力に防害する反応性官
能基をまず最初に適当に保護した後行われる。
剤、好ましくは試剤に不活性であり更にその溶剤である
ものの存在もしくは非存在下、触媒、縮合剤もしくは他
の試剤の存在もしくは非存在下、及び／又は不活性雰囲
気中、低温度、室温又は高温度、好ましくは用いる溶剤
の沸点近くの温度で大気圧又は加圧下で行われる。本発
明は更に本発明のプロセスの変法を含み、このプロセス
においていかなる工程でも得られる中間生成物は出発物
質として用いられ更に残りの工程が行われ、或いは又プ
ロセスはその任意の段階で中断され、或いはその段階に
おいて出発物質は反応条件下で形成され、或いはその段
階において反応成分がその塩の形態で用いられる。好ま
しい場合にはいつでも、上記プロセスは先に説明した如
く或いは実施例で説明する如く強力に防害する反応性官
能基をまず最初に適当に保護した後行われる。
【００４８】好都合には、これ等の出発物質は、先に好
ましいものとして示された化合物の形成に至らしめる、
該反応剤において用いられるべきである。最後に式Ｉの
化合物は遊離の形態、又はその塩として得られる。得ら
れた塩基は、好ましくは医薬として許容され得る酸又は
アニオン交換調製を用いて対応する酸付加塩に変換出
来、或いは得られた塩は例えば強塩基、例えば金属もし
くはアンモニウム水酸化物、又は塩基性塩、例えばアル
カリ金属水酸化物もしくは炭酸塩又はカチオン交換調製
により変換出来る。これ等の又は他の塩、例えばピクラ
ートも又得られた塩基の精製に対し用いることが出来
る。遊離化合物及びその塩の形態にある化合物間での近
似した関係を考慮すれば、化合物とはこの意味に関し、
対応する塩も又含まれる。但し与えられた環境のもとで
その様なものが可能であるか或いは適当な場合である。
ましいものとして示された化合物の形成に至らしめる、
該反応剤において用いられるべきである。最後に式Ｉの
化合物は遊離の形態、又はその塩として得られる。得ら
れた塩基は、好ましくは医薬として許容され得る酸又は
アニオン交換調製を用いて対応する酸付加塩に変換出
来、或いは得られた塩は例えば強塩基、例えば金属もし
くはアンモニウム水酸化物、又は塩基性塩、例えばアル
カリ金属水酸化物もしくは炭酸塩又はカチオン交換調製
により変換出来る。これ等の又は他の塩、例えばピクラ
ートも又得られた塩基の精製に対し用いることが出来
る。遊離化合物及びその塩の形態にある化合物間での近
似した関係を考慮すれば、化合物とはこの意味に関し、
対応する塩も又含まれる。但し与えられた環境のもとで
その様なものが可能であるか或いは適当な場合である。
【００４９】それ等の塩を含む化合物も又それ等の水和
物の形態で得られ或いは結晶に対し用いられる他の溶剤
も含むことが出来る。更に式Ｉの化合物及びその医薬と
して許容され得る非毒性の酸付加塩は哺乳動物において
使用され、或いは又医薬として、特に胃腸剤として、特
に下痢、潰瘍、腸の炎症疾患及び脱水を含む胃腸分泌疾
患の治療に対し胃腸抗分泌剤として使用される。
物の形態で得られ或いは結晶に対し用いられる他の溶剤
も含むことが出来る。更に式Ｉの化合物及びその医薬と
して許容され得る非毒性の酸付加塩は哺乳動物において
使用され、或いは又医薬として、特に胃腸剤として、特
に下痢、潰瘍、腸の炎症疾患及び脱水を含む胃腸分泌疾
患の治療に対し胃腸抗分泌剤として使用される。
【００５０】式Ｉの化合物は、特に胃腸の抗分泌医薬組
成物、更にコルモジュリン抑制作用を有する抗下痢医薬
組成物の調製に対して好ましく用いられる。医薬組成物
は、経口又は直腸の如き経腸に対し、或いは経皮用に適
した組成物であり、これは式Ｉの薬理的に活性な化合物
の有効量又はその医薬として許容され得る塩を単独で又
は一種又は二種以上の医薬として許容され得る担体と共
に含んでなる。
成物、更にコルモジュリン抑制作用を有する抗下痢医薬
組成物の調製に対して好ましく用いられる。医薬組成物
は、経口又は直腸の如き経腸に対し、或いは経皮用に適
した組成物であり、これは式Ｉの薬理的に活性な化合物
の有効量又はその医薬として許容され得る塩を単独で又
は一種又は二種以上の医薬として許容され得る担体と共
に含んでなる。
【００５１】医薬としての活性な化合物は、医薬組成物
の製造において有用であり、これは経腸又は経皮的適用
のいずれかに対し適当な賦形剤又は担体と組み合わせて
或いは混合してその有効量を含んでなる。錠剤又はゼラ
チンカプセル剤が好ましく、これ等は有効成分と共に
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキシトロース、シュ
クロース、マニトール、ソルビトール、セルロース及び
／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸又はそのマグネシウム又はカルシウム塩、
及び／又はポリエチレングリコール；錠剤に対しては又
ｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱
粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又は
ポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例え
ば澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は
発泡性混合物；及び／又はｅ）吸着剤、着色剤、芳香剤
及び甘味剤を含んでなる。注入可能な組成物は、好まし
くは水性等張溶液又は懸濁液、及び坐剤は好都合には脂
肪エマルジョン又は懸濁液から好都合に調製される。こ
れ等の組成物は滅菌され及び／又は補助剤、例えば保存
剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透
圧調整用の塩及び／又は緩衝剤を含有出来る。加えて、
組成物は又他の医薬として価値ある物質を含有すること
も出来る。この組成物は、通常の混合、粒状化又はコー
チング法にそれぞれ従って調製され、有効成分を約０．
１〜７５％、好ましくは約１〜５０％を含有する。
の製造において有用であり、これは経腸又は経皮的適用
のいずれかに対し適当な賦形剤又は担体と組み合わせて
或いは混合してその有効量を含んでなる。錠剤又はゼラ
チンカプセル剤が好ましく、これ等は有効成分と共に
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキシトロース、シュ
クロース、マニトール、ソルビトール、セルロース及び
／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸又はそのマグネシウム又はカルシウム塩、
及び／又はポリエチレングリコール；錠剤に対しては又
ｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱
粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又は
ポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例え
ば澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は
発泡性混合物；及び／又はｅ）吸着剤、着色剤、芳香剤
及び甘味剤を含んでなる。注入可能な組成物は、好まし
くは水性等張溶液又は懸濁液、及び坐剤は好都合には脂
肪エマルジョン又は懸濁液から好都合に調製される。こ
れ等の組成物は滅菌され及び／又は補助剤、例えば保存
剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透
圧調整用の塩及び／又は緩衝剤を含有出来る。加えて、
組成物は又他の医薬として価値ある物質を含有すること
も出来る。この組成物は、通常の混合、粒状化又はコー
チング法にそれぞれ従って調製され、有効成分を約０．
１〜７５％、好ましくは約１〜５０％を含有する。
【００５２】経皮適用に対し適当な製剤は、有効量の式
Ｉの化合物と共に担体を含む。好都合な担体には、ホス
トの皮膚を通過させるのに役立つ吸収可能な医薬として
許容され得る溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置は
背部材、所望により担体と共に、所望により制御されか
つ一定の速度で長期間に亘ってホストの皮膚に化合物を
放出する為の速度調節バリヤと共に化合物を含有する容
器並びに皮膚に該装置を確保する為の手段を含んでなる
帯具の形態にある。
Ｉの化合物と共に担体を含む。好都合な担体には、ホス
トの皮膚を通過させるのに役立つ吸収可能な医薬として
許容され得る溶剤が含まれる。特徴的には、経皮装置は
背部材、所望により担体と共に、所望により制御されか
つ一定の速度で長期間に亘ってホストの皮膚に化合物を
放出する為の速度調節バリヤと共に化合物を含有する容
器並びに皮膚に該装置を確保する為の手段を含んでなる
帯具の形態にある。
【００５３】更に、本発明に関連し、又好都合にはコル
モジュリン阻害、特に胃腸の分泌疾患例えば下痢、潰
瘍、腸の炎症性疾患及び脱水に対し応答し易い哺乳動物
における疾患の治療方法が提供され、これは有効量の式
Ｉ又はその医薬として許容され得る塩）、好ましくは上
記医薬組成物の形態で用いる。投与すべき有効化合物の
量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年令及び個々
の条件に依存し更に投与形態に依存する。
モジュリン阻害、特に胃腸の分泌疾患例えば下痢、潰
瘍、腸の炎症性疾患及び脱水に対し応答し易い哺乳動物
における疾患の治療方法が提供され、これは有効量の式
Ｉ又はその医薬として許容され得る塩）、好ましくは上
記医薬組成物の形態で用いる。投与すべき有効化合物の
量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年令及び個々
の条件に依存し更に投与形態に依存する。
【００５４】約５０〜７０kgの哺乳動物用の単位用量
は、有効成分を約５〜１００mg含有する。次の実施例は
本発明を例示するものであるが本発明はこれに限定され
るものではない。温度は摂氏の単位で与えられる。特に
言及しない限り、全ての蒸発は減圧下、特に約１５〜１
００mmHgの減圧下で行われる。最終生成物、中間体及び
出発物質の構造は元素分析、例えばミクロ分析及び光学
分光特性値（例えばＩＲ，ＮＭＲ）により確認される。
は、有効成分を約５〜１００mg含有する。次の実施例は
本発明を例示するものであるが本発明はこれに限定され
るものではない。温度は摂氏の単位で与えられる。特に
言及しない限り、全ての蒸発は減圧下、特に約１５〜１
００mmHgの減圧下で行われる。最終生成物、中間体及び
出発物質の構造は元素分析、例えばミクロ分析及び光学
分光特性値（例えばＩＲ，ＮＭＲ）により確認される。
【００５５】
例１：１，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−
４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕−ベンゾ
オキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンマレエート １２０mlのテトラヒドロフランに懸濁させた３．０ｇの
１，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，
６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼ
ピン−４−イル）−カルボニル〕−４−ピペリジニル｝
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの懸濁液に、７
００mgの水素化アルミニウムリチウムを添加する。次い
で反応混合物を還流温度で６時間加熱し、引き続き室温
で１８時間攪拌する。反応混合物を１５０mlのエーテル
で希釈し、次いで過剰の水素化アルミニウムリチウムを
以下に述べる通常の方法で破壊する。得られた粒状沈殿
物を濾過法により除去する。有機相を１５０mlの希水酸
化ナトリウムで洗浄し次いで１５０mlのブラインで洗浄
する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
次いで溶剤を減圧下で除去し融点１９９〜２０１℃を有
する１，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４
Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ
サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（式II（式中Ｒ
1 及びＲ5 が水素であり及びＲ2 がメチルであり更にｎ
が１である）の化合物）を得る。
４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕−ベンゾ
オキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンマレエート １２０mlのテトラヒドロフランに懸濁させた３．０ｇの
１，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，
６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼ
ピン−４−イル）−カルボニル〕−４−ピペリジニル｝
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの懸濁液に、７
００mgの水素化アルミニウムリチウムを添加する。次い
で反応混合物を還流温度で６時間加熱し、引き続き室温
で１８時間攪拌する。反応混合物を１５０mlのエーテル
で希釈し、次いで過剰の水素化アルミニウムリチウムを
以下に述べる通常の方法で破壊する。得られた粒状沈殿
物を濾過法により除去する。有機相を１５０mlの希水酸
化ナトリウムで洗浄し次いで１５０mlのブラインで洗浄
する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
次いで溶剤を減圧下で除去し融点１９９〜２０１℃を有
する１，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４
Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ
サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（式II（式中Ｒ
1 及びＲ5 が水素であり及びＲ2 がメチルであり更にｎ
が１である）の化合物）を得る。
【００５６】次いで別々の遊離塩基とアセトンに溶解し
たマレイン酸の当モル量を溶解し次いでその溶液を一緒
にすることにより該化合物のマレイン酸塩に該化合物を
変換する。１：１マレイン酸塩は放置することにより結
晶化し融点１８３〜１８５℃を有する。同様の方法によ
り調製した１：１フマール酸塩は融点１２５〜１２７℃
を有する。
たマレイン酸の当モル量を溶解し次いでその溶液を一緒
にすることにより該化合物のマレイン酸塩に該化合物を
変換する。１：１マレイン酸塩は放置することにより結
晶化し融点１８３〜１８５℃を有する。同様の方法によ
り調製した１：１フマール酸塩は融点１２５〜１２７℃
を有する。
【００５７】出発化合物は次の如く調製する：６７０ml
の氷酢酸に溶解した５００ｇのアントラニル酸メチル及
び４３８ｇの２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの
混合物を、還流温度で１．５時間加熱する。次いで酢酸
を減圧下で蒸発させ、残留物を希釈し沸点１０９／０．
１mmHgの２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−安息香酸
メチルを得る。
の氷酢酸に溶解した５００ｇのアントラニル酸メチル及
び４３８ｇの２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの
混合物を、還流温度で１．５時間加熱する。次いで酢酸
を減圧下で蒸発させ、残留物を希釈し沸点１０９／０．
１mmHgの２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−安息香酸
メチルを得る。
【００５８】２ｌの無水エーテルに懸濁させた（不活性
雰囲気下）水素化アルミニウムリチウム１１７ｇの懸濁
液に１．５ｌのエーテルに溶解した４２８ｇの２−（ピ
ロロ−１−イル）安息香酸メチルの溶液を４時間に亘っ
て滴下する。次いで反応混合物を還流温度で更に４時間
加熱し次いで室温に冷却する。氷浴で冷却後、過剰の水
素化アルミニウムリチウムを、１１７mlの水を１時間滴
下して破壊し、引き続き１１７mlの１５％水酸化ナトリ
ウムを添加し更に引き続き３５１mlの水を３０分間添加
する。得られた粒状固体を濾過法により分離し、エーテ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で溶剤を
除去し２−（ピロール−１−イル）−ベンジルアルコー
ルを得、これは更に真空下で更に蒸留し沸点１１０〜１
１４°／０．１mmHgを得る。
雰囲気下）水素化アルミニウムリチウム１１７ｇの懸濁
液に１．５ｌのエーテルに溶解した４２８ｇの２−（ピ
ロロ−１−イル）安息香酸メチルの溶液を４時間に亘っ
て滴下する。次いで反応混合物を還流温度で更に４時間
加熱し次いで室温に冷却する。氷浴で冷却後、過剰の水
素化アルミニウムリチウムを、１１７mlの水を１時間滴
下して破壊し、引き続き１１７mlの１５％水酸化ナトリ
ウムを添加し更に引き続き３５１mlの水を３０分間添加
する。得られた粒状固体を濾過法により分離し、エーテ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で溶剤を
除去し２−（ピロール−１−イル）−ベンジルアルコー
ルを得、これは更に真空下で更に蒸留し沸点１１０〜１
１４°／０．１mmHgを得る。
【００５９】３００mlの無水テトラヒドロフランに溶解
した３４．６ｇの２−（ピロロ−１−イル）−ベンジル
アルコール及び３２mlのテトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）の溶液に、反応の内部温度が３０°以下
に維持されるように２．４モル溶液のｎ−ブチルリチウ
ム１８３mlを添加する。添加終了後、反応混合物を室温
で３時間攪拌する。次いで反応混合物をドライアイス／
アセトン浴により−７０°に冷却し、次いで２４mlのピ
ルビン酸エチルを混合物に１分間添加する。次いで混合
物を室温に加温し次いで一夜（１８時間）攪拌する。次
いで反応物を氷水／エーテル混合物に注ぎ、有機相を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を減圧下で
蒸発させ融点９４〜９６°を有するエチル４−メチル−
４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオ
キサゼピン−４−カルボキシレートを得、これをエーテ
ル−ヘキサン（１：１）の混合物から再結晶する。
した３４．６ｇの２−（ピロロ−１−イル）−ベンジル
アルコール及び３２mlのテトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）の溶液に、反応の内部温度が３０°以下
に維持されるように２．４モル溶液のｎ−ブチルリチウ
ム１８３mlを添加する。添加終了後、反応混合物を室温
で３時間攪拌する。次いで反応混合物をドライアイス／
アセトン浴により−７０°に冷却し、次いで２４mlのピ
ルビン酸エチルを混合物に１分間添加する。次いで混合
物を室温に加温し次いで一夜（１８時間）攪拌する。次
いで反応物を氷水／エーテル混合物に注ぎ、有機相を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を減圧下で
蒸発させ融点９４〜９６°を有するエチル４−メチル−
４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオ
キサゼピン−４−カルボキシレートを得、これをエーテ
ル−ヘキサン（１：１）の混合物から再結晶する。
【００６０】該化合物４１ｇ、３Ｎ水酸化ナトリウム１
８０ml及びエタノール１５０mlの混合物を、還流温度で
６時間加熱する。次いでエタノールを減圧下で蒸発によ
り除去し次いで水溶液を６Ｎ ＨＣｌでpH５に酸性化す
る。生成物、融点１８２〜１８３°の４−メチル−４
Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ
サゼピン−４−カルボン酸を濾過法により集め、次いで
水性エタノールから再結晶する。
８０ml及びエタノール１５０mlの混合物を、還流温度で
６時間加熱する。次いでエタノールを減圧下で蒸発によ
り除去し次いで水溶液を６Ｎ ＨＣｌでpH５に酸性化す
る。生成物、融点１８２〜１８３°の４−メチル−４
Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ
サゼピン−４−カルボン酸を濾過法により集め、次いで
水性エタノールから再結晶する。
【００６１】３００mlのテトラヒドロフランに溶解した
この化合物７．５ｇの溶液に、５ｇの１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールを添加し次いで得られた混合物を室
温で１時間攪拌する。この混合物に、５ｇの１，３−ジ
ヒドロ−１−（４−ピペリジル）−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オンを添加し、次いで反応を還流温度で４
８時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１５０ml
の氷水に注ぎ次いで１５０mlの塩化メチレン中で抽出す
る。有機抽出物を引き続き１５０mlの炭酸ナトリウム溶
液、１５０mlの水及び１５０mlの希塩酸で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶剤を減圧下で
蒸発させ融点２０８〜２１０°を有する１，３−ジヒド
ロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−カルボニル〕−４−ピペリジニル）｝−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オンを得る。
この化合物７．５ｇの溶液に、５ｇの１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールを添加し次いで得られた混合物を室
温で１時間攪拌する。この混合物に、５ｇの１，３−ジ
ヒドロ−１−（４−ピペリジル）−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オンを添加し、次いで反応を還流温度で４
８時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１５０ml
の氷水に注ぎ次いで１５０mlの塩化メチレン中で抽出す
る。有機抽出物を引き続き１５０mlの炭酸ナトリウム溶
液、１５０mlの水及び１５０mlの希塩酸で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶剤を減圧下で
蒸発させ融点２０８〜２１０°を有する１，３−ジヒド
ロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イ
ル）−カルボニル〕−４−ピペリジニル）｝−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オンを得る。
【００６２】例２：１，３，４，５−テトラヒドロ−１
−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕−〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）メ
チル〕−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−イミダゾール−２
−オン ５０mlのメタノールに溶解した４．５ｇの４−ホルミル
−４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
〔４，１〕ベンゾオキサゼピンの溶液に、３．６mlの
５．５Ｎメタノール性塩酸及び３．４ｇの１，３，４，
５−テトラヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−
イミダゾール−２−オンを添加し、引き続き９００mgの
ナトリウムシアノボロヒドリドを添加する。反応混合物
を室温で８日間攪拌する。２mlの濃塩酸を反応混合物に
添加し次いで溶剤を減圧下で蒸発により除去する。残留
物を１５０mlの水中で溶解し次いで１：１酢酸エチル−
エーテル混合物１５０mlで洗浄する。水相を分離し、希
水酸化ナトリウムでpH９に塩基性化し次いで酢酸エチル
１５０mlで２回抽出する。一緒にした酢酸エチル抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を
減圧下で蒸発させ１，３，４，５−テトラヒドロ−１−
｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチ
ル〕−４−ピペリジン−イル｝−２Ｈ−イミダゾール−
２−オンを得、これはそのマレイン酸塩として融点１９
７〜１９９℃を有する。
−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕−〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）メ
チル〕−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−イミダゾール−２
−オン ５０mlのメタノールに溶解した４．５ｇの４−ホルミル
−４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
〔４，１〕ベンゾオキサゼピンの溶液に、３．６mlの
５．５Ｎメタノール性塩酸及び３．４ｇの１，３，４，
５−テトラヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−
イミダゾール−２−オンを添加し、引き続き９００mgの
ナトリウムシアノボロヒドリドを添加する。反応混合物
を室温で８日間攪拌する。２mlの濃塩酸を反応混合物に
添加し次いで溶剤を減圧下で蒸発により除去する。残留
物を１５０mlの水中で溶解し次いで１：１酢酸エチル−
エーテル混合物１５０mlで洗浄する。水相を分離し、希
水酸化ナトリウムでpH９に塩基性化し次いで酢酸エチル
１５０mlで２回抽出する。一緒にした酢酸エチル抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を
減圧下で蒸発させ１，３，４，５−テトラヒドロ−１−
｛１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチ
ル〕−４−ピペリジン−イル｝−２Ｈ−イミダゾール−
２−オンを得、これはそのマレイン酸塩として融点１９
７〜１９９℃を有する。
【００６３】出発物質は次のように調製する：２００ml
の塩化メチレンに溶解した７．０ｇのエチル４−メチル
−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベン
ゾオキサゼピン−４−カルボキシレート（調製に対し例
１を参照）の溶液を、−６５°に冷却し次いで塩化メチ
レンに溶解した１．０モルのジイソブチルアルミニウム
ヒドリドの６５mlを３０分に亘って添加する。添加終了
後、反応物を−６０°で３０分間攪拌し、引き続き反応
混合物をメタノールで急冷する。次いで水を添加し、冷
却浴をとり除く。反応混合物を室温に至らしめ、次いで
１５分間攪拌する。固形物を濾過法により除去し次いで
塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し次い
で溶剤を減圧下で蒸発させ油状生成物を得、これはエー
テルから結晶化させ融点８３〜８５℃を有する４−ホル
ミル−４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
〔４，１〕ベンゾオキサゼピンを得る。
の塩化メチレンに溶解した７．０ｇのエチル４−メチル
−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベン
ゾオキサゼピン−４−カルボキシレート（調製に対し例
１を参照）の溶液を、−６５°に冷却し次いで塩化メチ
レンに溶解した１．０モルのジイソブチルアルミニウム
ヒドリドの６５mlを３０分に亘って添加する。添加終了
後、反応物を−６０°で３０分間攪拌し、引き続き反応
混合物をメタノールで急冷する。次いで水を添加し、冷
却浴をとり除く。反応混合物を室温に至らしめ、次いで
１５分間攪拌する。固形物を濾過法により除去し次いで
塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し次い
で溶剤を減圧下で蒸発させ油状生成物を得、これはエー
テルから結晶化させ融点８３〜８５℃を有する４−ホル
ミル−４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
〔４，１〕ベンゾオキサゼピンを得る。
【００６４】例３：先の実施例に記載した手順に従って
以下のものが得られる： ａ）８−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４，５〕デカン−４−オン； ｂ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン１：
１マレエート、m.p.１７５−１７７°； ｃ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロロフェニル）
−ピペリジン； ｄ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−フェニルピペラジン二塩酸塩、m.p.１５５
−１５７°； ｅ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−フェニルピペリジン１：１マレエート、m.
p.１２９−１３１°； ｆ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−フェニルピペラジン１：１マレエート、m.
p.１２８−１３０°； ｇ）１，3 −ジヒドロ−１−｛１−〔（８−クロロ−４
−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，
１〕−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４
−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン。
以下のものが得られる： ａ）８−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４，５〕デカン−４−オン； ｂ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン１：
１マレエート、m.p.１７５−１７７°； ｃ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロロフェニル）
−ピペリジン； ｄ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−フェニルピペラジン二塩酸塩、m.p.１５５
−１５７°； ｅ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−フェニルピペリジン１：１マレエート、m.
p.１２９−１３１°； ｆ）１−〔（４−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メ
チル〕−４−フェニルピペラジン１：１マレエート、m.
p.１２８−１３０°； ｇ）１，3 −ジヒドロ−１−｛１−〔（８−クロロ−４
−メチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，
１〕−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−メチル〕−４
−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン。
【００６５】例４： Ａ）有効成分１０mgを各々含有する１０，０００個の錠
剤の調製：処方： １，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ， ６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝ −２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１：１マレエ ート １００．００ｇ ラクトース ２，４００．００ｇ コーンスターチ １２５．００ｇ ポリエチレングリコール６，０００ １５０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ４０．００ｇ 蒸留水 適量 手順：全ての粉末を篩の目０．６mmを有するスクリーン
を通過させる。次いで薬物、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム及び澱粉の半量を適当な混合機内で混合す
る。澱粉の他の半量を６５mlの水に懸濁させ次いで懸濁
液を２６０mlの水に溶解したポリエチレングリコールの
沸騰溶液に添加する。得られたペーストを粉末に添加
し、粒状化し、必要により水を更に加える。粒状物を３
５°で一夜乾燥し、篩目１．２mmを有するスクリーン上
で破壊し次いで上部が二等分した凹パンチを用い錠剤に
圧縮する。
剤の調製：処方： １，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ， ６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝ −２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１：１マレエ ート １００．００ｇ ラクトース ２，４００．００ｇ コーンスターチ １２５．００ｇ ポリエチレングリコール６，０００ １５０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ４０．００ｇ 蒸留水 適量 手順：全ての粉末を篩の目０．６mmを有するスクリーン
を通過させる。次いで薬物、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム及び澱粉の半量を適当な混合機内で混合す
る。澱粉の他の半量を６５mlの水に懸濁させ次いで懸濁
液を２６０mlの水に溶解したポリエチレングリコールの
沸騰溶液に添加する。得られたペーストを粉末に添加
し、粒状化し、必要により水を更に加える。粒状物を３
５°で一夜乾燥し、篩目１．２mmを有するスクリーン上
で破壊し次いで上部が二等分した凹パンチを用い錠剤に
圧縮する。
【００６６】Ｂ）１０mgの有効成分を各々含有する１，
０００個のカプセル剤の調製：処方： １，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ， ６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝ −２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１：１マレエ ート １０．００ｇ ラクトース ２０７．００ｇ 改質スターチ ８０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．００ｇ 手順：全ての粉末を篩目０．６mmを有するスクリーンを
通過させる。次いで薬物を適当な混合機内に装入し次い
でステアリン酸マグネシウムでまず混合し、次いで均質
になるまでラクトース及び澱粉と混合する。 No.２硬ゼ
ラチンカプセルを、カプセル充填機を用いて各々該混合
物３００mgで充填する。
０００個のカプセル剤の調製：処方： １，３−ジヒドロ−１−｛１−〔（４−メチル−４Ｈ， ６Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキ サゼピン−４−イル）−メチル〕−４−ピペリジニル｝ −２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１：１マレエ ート １０．００ｇ ラクトース ２０７．００ｇ 改質スターチ ８０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．００ｇ 手順：全ての粉末を篩目０．６mmを有するスクリーンを
通過させる。次いで薬物を適当な混合機内に装入し次い
でステアリン酸マグネシウムでまず混合し、次いで均質
になるまでラクトース及び澱粉と混合する。 No.２硬ゼ
ラチンカプセルを、カプセル充填機を用いて各々該混合
物３００mgで充填する。
【００６７】本明細書及び本実施例で説明した他の化合
物約５〜１００mgを含有する同様の錠剤及びカプセル剤
を調製する。
物約５〜１００mgを含有する同様の錠剤及びカプセル剤
を調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498:04 471:10） (72)発明者 ジョン ノーマン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07092，マウンテンサイド，エバーグリー ン コート 249
Claims (1)
- 【請求項１】 次式IX： 【化１】 （式中ｎは整数１，２，３又は４を表わし；Ｒ1 は水
素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ又は低級アルコキシを表わし；Ｒ2 は水素又は
低級アルキルを表わし；Ｒ3 は水素、低級アルキル又は
ハロゲンを表わす）で表わされる化合物又はそのエステ
ル。
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