HRP970688A2

HRP970688A2 - Asymmetric synthesis of benzoxazinones

Info

Publication number: HRP970688A2
Application number: HR08/838,838A
Authority: HR
Inventors: Lilian Alicia Radescaa
Original assignee: Lilian Alicia Radescaa
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 1998-10-31
Also published as: KR20000057574A; EP0944610A1; WO1998027073A1; CZ297168B6; CN1245493A; HUP0000168A2; WO1998027073A8; UA66773C2; EA199900552A1; SK285258B6; CA2275323A1; US5932726A; SK80399A3; AU750047B2; NZ336163A; LV12432A; IL130684A; EE03920B1; LV12432B; CN1075063C

Description

Ovaj izum donosi nove metode za asimetričnu sintezu (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4- dihidro- 2H-3,1-benzoksazin-2-ona koji je koristan kao inhibitor reverzne transkriptaze HIV-a (ljudskog virusa koji uzrokuje imunodeficijenciju).

Stanje tehnike

Reverzna transkripcija je uobičajen događaj u replikaciji retrovirusa. Za virusnu replikaciju potrebna je virusno ukodirana reverzna transkriptaza kako bi se dobile DNA kopije virusnih nizova (sekvenci) reverznom transkripcijom virusnog RNA genoma. Stoga reverzna transkriptaza predstavlja klinički važnu metu kemoterapije kod retrovirusnih infekcija jer bi inhibicija virusno ukodirane reverzne transkriptaze prekinula virusnu replikaciju.

Brojni spojevi učinkoviti su u liječenju HIV-a, retrovirusa koji izaziva progresivno uništavanje ljudskog imunološkog sustava što ima za posljedicu pojavu AIDS-a. Učinkovito liječenje putem inhibicije HIV reverzne transkriptaze poznato je i za inhibitore koji se temelje na nukleozidu, poput azidotimidina, i za inhibitore koji se ne temelje na nukleozidu. Otkriveno je da su benzoksazinoni korisni inhibitori HIV reverzne transkriptaze koji se ne temelje na nukleozidu.(S)-6(S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on formule (VI-i):

[image]

nije samo vrlo moćan inhibitor reverzne transkriptaze, već je i učinkovit u djelovanju protiv rezistencije (otpora) HIV reverzne transkriptaze. Zbog važnosti (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2 -ona, kao inhibitora reverzne transkriptaze, trebaju se razviti ekonomični i učinkoviti sintetički procesi za njegovo dobivanje.

Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, opisuju asimetričnu sintezu enantiomernog benzoksazinona pomoću visoko enantioselektivne adicije acetilidina nakon koje dolazi do ciklizacije sa kondenzirajućim sredstvom kako bi nastao dolje prikazani benzoksazinon.

[image]

Početni materijal, p-metoksibenzil anilin, sintetiziranje benzilacijom anilin dušika sa p-metoksibenzil kloridom. Osim toga, ukupni proces stvara veliku zapremninu otpada u obliku teškog metala, u otpadnoj struji zbog oksidacije cerij amonijevog nitrata u fazi debenzilacije.

Europska patentna prijava 582,455 A1 opisuje sintezu benzoksazinona putem procesa koji se odvija u tri faze.

[image]

Njegov opći postupak prikazuje (1) metalaciju pivalamida parakloranilina sa n-butillitijem nakon čega dolazi do nukleofilne supstitucije s esterom kako bi se dobilo keton, (2) sintezu tercijarnog karbinola Grignard adicijom na keton i (3) ciklizacijom nezaštićenog amina sa karbinolom adicijom velikog viška kondenzirajućeg sredstva kako bi se dobilo benzoksazinon. Proces zahtjeva daljnje pročišćavanje optičkih izomera korištenjem optički aktivnog sredstva za otapanje poput (-) kamfanične kiseline.

Young et al., PCT Međunarodna patentna prijava broj WO 9520389 A1 opisuje benzoksazinone korisne u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze, prevenciji ili liječenju HIV infekcije te liječenju AIDS-a. Prijava WO 9520389 A1 iznosi postupke sinteze koji su usporedivi sa gore spomenutom EP 582, 455 Al.

Osim toga, Young et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602-2605, u raspravi o kliničkoj korisnosti, in vitro aktivnosti i farmakokinetskoj aktivnosti benzoksazinona (VI) u liječenju HIV-a djelujući kao inhibitor HIV reverzne transkriptaze, iznosi skraćenu sintezu benzoksazinona (VI) koja se može usporediti sa gore spomenutim EP 582, 455 A1, pri čemu je tercijarni karbinol sintetiziran adicijom ciklopropil-etinil-litij reagensa prije ciklizacije nezaštićenog amina sa karbinolom putem adicije kondenzirajućeg sredstva.

Thompson et al.f PCT međunarodna patentna prijava broj WO 9622955 A1, opisuje poboljšanu sintezu ciklopropilacetilena korisnog u sintezi (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2 -ona. Patentna prijava WO 9622955 Al donosi kombinacije sintetičkih postupaka iznesenih u gore spomenutim publikacijama koje nastavljaju biti neučinkovite u ukupnoj sintezi za koju ovaj izum donosi značajna poboljšanja.

Gornji postupci za sintezu benzoksazinona koriste kombinacije otrovnih reagensa s kojima je teško rukovati, relativno jeftine materijale i neučinkovite faze kromatografskog pročišćavanja ili opću sintezu (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4 -trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona u malim količinama (prinosima). Stoga je poželjno otkriti nove puteve sinteze benzoksazinona u velikim količinama koje bi poboljšale ova ograničenja i osigurale velik prinos željenog benzoksazinona.

Prema tome, ovaj izum donosi nove postupke benziliranja korištenjem kiselinom katalizirane benzilne alkohole umjesto odgovarajućih benzil kloridnih analoga, koji mogu biti skuplji i nestabilniji. Optimizacija postupka omogućuje "streamline" obradu jer nije potrebna izolacija produkta.

Ovaj izum osigurava pripravu (1R, 2S)-pirolidinil norefedrina kao toliko čistog proizvoda da može biti korišten kao "stream" (strujni) reagens otopine u kiralnoj adiciji litijevog ciklopropilacetilida. Ovaj izum osigurava pripravu ciklopropilacetilena kao toliko čistog proizvoda da i on može biti korišten kao "stream" reagens otopine u kiralnoj adiciji aniona ciklopropilacetilida, na primjer, litijevog ciklopropilacetilida.

Ovaj izum osigurava poboljšane procese sinteze za asimetričnu sintezu benzoksazinona. Proces ovog izuma eliminira korištenje jako otrovnog cerij amonijevog nitrata, te na taj način eliminira ione cerija u otpadnoj struji. Ovaj izum osigurava učinkovit proces nekromatografskog pročišćavanja kako bi se dobilo enantiomerno čisti proizvod. Osim toga, ovaj izum donosi kao intermedijere (međuspojeve) stabilne krutine koje mogu biti pročišćenje rekritstalizacijom.

Niti jedna od gore citiranih referenci ne opisuje postupke ovog izuma za sintezu benzoksazinona koji su korisni kao inhibitori HIV reverzne transkriptaze.

Sažetak izuma

Ovaj izum bavi se novi procesima priprave benzoksazinonskih spojeva koji su korisni kao inhibitori HIV reverzne transkriptaze. Pocesi osiguravaju novi proces benziliranja primarnih amina pomoću benzilnih alkohola kataliziranih kiselinom. Procesi ovog izuma osiguravaju velike prinose, mogu se izvoditi tako da daju prinose u kilogramima, te donose stabilne međuspojeve. Izum nadalje donosi nekromatografsko odvajanje kako bi se poboljšalo ukupni prinos.

Ovim izumom osigran je proces za pripravu spoja formule (VI):

[image]

naznačen time da:

X je Cl ili F, i

A je -CF3, -C2F5 ili C3F7;

pri čemu ovaj proces sadrži jedan ili više od sljedećih:

(1) (adicija) dovođenje u dodir spoja formule (I):

[image]

sa spojem formule (VII) ili formule (VIII):

[image]

naznačen time da:

R1 je H ili C1-6 alkil,

R2 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 i R9 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio;

Yje-(CH2)niliO, i

n je 0, 1, 2 ili 3;

u prisutnosti metan sulfonske kiseline, p-toluen sulfonske kiseline ili drugog odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II):

[image]

naznačen time da je P

[image]

(2) (kiralna adicija) (a) dovođenje u dodir 1R, 2S-pirolidinil norefedrina sa n-heksil litijem ili drugim odgovarajućim alkil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu 1R, 2S-pirolidinil norefedrina i litij ciklopropilacetilida,

(b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II) kako bi se dobilo spoj formule (III):

[image]

(3) (oksidativna ciklizacija; dovođenje u dodir spoja formule (III) sa p-kloranilom ili drugim odgovarajućim oksidacijiskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV):

[image]

naznačen time da je P"

[image]

(4) (debenzilacija) dovođenje u dodir spoja formule (IV) sa kalijevim hidroksidom, natrijevim hidroksidom ili drugim odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti natrijevog borhidrida ili drugog odgovarajućeg sredstva za hvatanje ("trapping"), kako bi se dobilo spoj formule (V):

[image]

(5) (ciklizacija) dovođenje u dodir spoja formule (V) sa fosgenom ili drugim odgovarajućim cilizacijskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (VI).

Detaljan opis izuma

U prvom obliku, ovaj izum donosi nove procese za pripravu spojeva formule (VI):

[image]

naznačen time da:

X je Cl ili F, i

A je-CF3, -C2F5 ili C3F7;

pri čemu ovaj proces sadrži:

(1) dovođenje u dodir spoja formule (I):

[image]

sa spojem formule (VII) ili formule (VIII):

[image]

naznačen time da:

R1 je H ili C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil,

R2 je H

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio;

Yje-(CH2)n ili 0,i

n je 0, 1, 2 ili 3;

u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II):

[image]

naznačen time da P, jedna zaštitna grupa za amin, jest

[image]

(2) (a) dovođenje u dodir spoja formule (IX):

[image]

(koji je ) naznačen time da su R10 i R11 neovisno C1-4 alkil ili da je -NR10R11 pirolidinil, piperidinil ili morfolinil;

sa alkilnim litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu spoja formule (IX) i litijevog ciklopropilacetilida, i

[image]

(3) dovođenje u dodir spoja formule (III) sa odgovarajućim oksidacijskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV):

[image]

naznačen time da je P"

[image]

(4) dovođenje u dodir spoja formule (IV) sa odovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje ("trapping agent"), kako bi se dobilo spoj formule (V):

[image]

(5) dovođenje u dodir spoj formule (V) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranje kako bi se dobilo spoj formule (VI).

U poželjnom obliku proces za pripravu spoja formule (VI) naznačen time da

XjeCl, i

A je-CF3;

obuhvaća:

(1) dovođenje u dodir spoja formule (I) sa spojem formule (VII), naznačenog time da:

R1 je H, C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil,

R2 je H,

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio;

u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II);

(2) (a) dovođenje u dodir 1R, 2S-pirolidinil norefedrina sa n-heksil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu 1R, 2S-pirolidinil norefedrina i litijevog ciklopropilacetilida, i

(b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II) kako bi se dobilo spoj formule (III);

(3) dovođenje u dodir spoja formule (III) sa odgovarajućim oksidacijiskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV);

(4) dovođenje u dodir spoja formule (IV) sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje, kako bi se dobilo spoj formule (V); i

(5) dovođenje u dodir spoja formule (V) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranjem kako bi se dobilo spoj formule (VI).

U još poželjnijem obliku proces za pripravu spoja formule (Vl-i):

[image]

obuhvaća:

(1) dovođenje u dodir spoja formule (I), naznačenog time daje X jednako Cl i A je trifluormetil, sa p-metoksibenzil alkoholom, u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora, kako bi se dobilo spoj formule (II-i):

[image]

(2) (a) dovođenje u dodir 1R, 2S-pirolidinil norefedrina sa n-heksil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu 1R, 2S-pirolidinil norefedrina i litijevog ciklopropilacetilida,

(b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II-i) kako bi se dobilo spoj formule (III-i):

[image]

(3) dovođenje u dodir spoja formule (III-i) sa odgovarajućim oksidacijiskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV-i);

[image]

(4) dovođenje u dodir spoja formule (IV-i) sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje, kako bi se dobilo spoj formule (V-i):

[image]

(5) dovođenje u dodir spoja formule (V-i) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranjem kako bi se dobilo spoj formule (Vl-i).

U čak još poželjnijem obliku u procesu za pripravu spoja formule (VI):

odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe:

HCl, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina,

odgovarajuće sredstvo za oksidiranje izabrano je iz grupe:

MnO2, 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon, p-tetraklorbenzokvinon, o-tetraklorbenzokvinon i jodozobenzen diacetat,

odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe:

natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2,

dogovarajuće sredstvo za hvatanje je NaBH4, NaHSO3, hidroksil amin, tozil hidrazid ili H2O2, te

odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

U čak još poželjnijem obliku u procesu za pripravu spoja formule (VI) spojevi iz faze (2) (a) i (b) neovisno su pripravljeni i pomiješani kao struje otopine ("solution streams").

U drugom obliku, ovaj izum donosi proces za pripravu spojeva formule (II):

[image]

naznačen time da:

X je Cl ili F,

A je -CF3, -C2F5 ili -C3F7,

P je

[image]

R2 je H, -CH3, -CH2CH3 ili.fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi;

Yje-(CH2)n ili 0, i

n je 0, 1, 2 ili 3;

dotični proces obuhvaća:

dovođenje u dodir spoja formule (I):

[image]

sa spojem formule (VII) ili formule (VIII):

[image]

naznačenim time daje R1 jednako H, C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil,

U poželjnom obliku spoj formule (VII)

R1 je H ili metil,

R2 je H ili fenil supstituiran sa H ili metoksi,

R3 je H ili fenil supstituiran sa H ili metoksi,

R4 je H ili metoksi, i

R5 je H ili metoksi.

[image]

U daljnjem poželjnom obliku odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina i p-toluen -sulfonska kiselina.

U trećem obliku, ovaj izum donosi proces za pripravu spojeva formule (IV):

[image]

naznačen time da:

X je Cl ili F,

A je -CF3, -C2F5 ili -C3F7,

P" je

[image]

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi;

Y je-(CH2)n ili 0, i

n je 0, 1, 2 ili 3;

dotični proces obuhvaća:

dovođenje u dodir spoja formule (III):

[image]

naznačenog time da:

P je

[image]

R2 je H,

u nevodenom otapalu, sa odgovarajućim sredstvom za oksidiranje kako bi se dobilo spoj formule (IV).

U poželjnom obliku spoj formule (III)

[image]

U još poželjnijem obliku odgovarajuće oksidacijsko sredstvo izabire se iz grupe MnO2, 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4 -benzokvinon, p-tetraklorbenzokvinon, o-tetraklorbenzokvinon i jodozobenzen diacetat.

U četvrtom obliku, ovaj izum donosi proces za pripravu spojeva formule (V):

[image]

naznačen time da:

X je Cl ili F, i

A je-CF3, -C2F5 ili-C3F7;

dotični proces obuhvaća:

dovođenje u dodir spoja formule (IV):

[image]

naznačenog time da P" jest

[image]

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi;

Y je-(CH2)n ili 0, i

n je 0, 1, 2 ili 3;

sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje kako bi se dobilo spoj formule (V).

U poželjnom obliku spoj formule (IV) je

[image]

R3 je H ili fenil supstituiran sa H ili metoksi,

R4 je H ili metoksi, i

R5 je H ili metoksi.

U još poželjnijem obliku odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, i

odgovarajuće sredstvo za hvatanje izabrano je iz grupe: NaBH4, NaHSO3, hidroksil amin, tozil hidrazid ili H2O2

U petom obliku, ovaj izum nadalje donosi proces za pripravu spoja formule (VI):

[image]

naznačen time da:

X je Cl ili F,

A je-CF3, -C2F5 ili-C3F7,

dotični proces obuhvaća:

(1) dovođenje u dodir spoj formule (I):

[image]

sa spojem formule (VII):

[image]

naznačeno time da:

R1 je H ili C1-6 alkil,

R2 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12,

R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio;

[image]

(2) (a) dovođenje u dodir spoja formule (IX)

[image]

naznačenog time da su R10 i R11 neovisno C1-4 alkil, ili -NR10R11 je pirolidinil, piperidinil ili morfolinil;

sa alkil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu spoja formule (IX) i litijevog ciklopropilacetilida, i

(b) dovođenje u dodir smjese faze (2) (a) sa spojem formule (II) kako bi se dobilo spoj formule (III):

[image]

(3) dovođenje u dodir smjese formule (III) sa odgovarajućim sredstvom za deprotekciju kako bi se dobilo spoj formule (V):

[image]

(4) dovođenje u dodir spoja formule (V) sa odgovarajućim sredstvom za ciklizaciju kako bi se dobilo spoj formule (VI).

U sedmom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule (VI-i):

[image]

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

Procesi ovog izuma korisni su za pripravljanje (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trilfluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1 -benzoksazin-2-ona, koji je koristan kao inhibitor reverzne transkriptaze HIV-a te spojeva koji su korisni međuspojevi (intermedijeri) u sintezi (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trilfluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona. Takvi inhibitori HIV reverzne transkriptaze korisni su u zaustavljanju (inhibiranju) HIV-a u ex vivo uzorku koji sadrži HIV ili se očekuje da će biti izložen HIV-u. Stoga, takvi inhibitori HIV reverzne transkriptaze mogu se koristiti za zaustavljanje HIV-a prisutnog u uzorku tijelesne tekućine (na primjer, u tjelesnoj tekućini ili uzorku sjemene tekućine) koji sadrži ili se sumnja da sadrži ili je bio izložen HIV-u. Takvi inhibitori HIV reverzne transkriptaze također su korisni kao standardi ili referentni spojevi za korištenje testova ili eseja za određivanje sposobnosti sredstva (agensa) da zaustavi virusnu replikaciju i/ili HIV reverznu transkriptazu, na primjer u farmaceutskom programu istraživanja. Stoga, takvi inhibitori HIV reverzne transkriptaze mogu biti korišteni kao kontrolni ili referentni spoj u takvim esejima te kao kontrolni standard kvalitete.

Ovdje se koriste sljedeći izrazi i skraćenice koji se definiraju na sljedeći način. Kratice:

"THP1 kako se ovdje koristi znači tetrahidrofuran,

"DMSO" kako se ovdje koristi znači dimetilsulfoksid,

"DMAC" kako se ovdje koristi znači dimetilacetamid,

"MTBE" kako se ovdje koristi znači metil t-butil eter,

"BuLi" kako se ovdje koristi znači butillitij,

"NaH" kako se ovdje koristi znači natrijev hidrid,

"LDA" kako se ovdje koristi znači litijev diizopropilamid,

"TsOH" kako se ovdje koristi znači p-toluensulfonska kiselina,

"TMEDA" kako se ovdje koristi znači N,N,N',N', -tetrametiletilendiamin, i

"DDQ" kako se ovdje koristi znači 2,3-diklor-4,5-dicijanobenzokvinon.

Reakcije sintetičkih metoda koje se ovdje navode u patentnom zahtjevu izvode se u odgovarajućim otapalima koja stručnjak za područje organske sinteze može lako odabrati, pri čemu odgovarajuća otapala u načelu predstavljaju sva otapala koja su u biti nereaktivna sa početnim materijalima (reaktantima), međuspojevima ili produktima na temperaturama na kojima se izvode reakcije, odn., temperaturama koje mogu biti u rasponu od temperature ledišta do temperature vrelišta otapala. Dotična reakcija može se izvoditi u jednom otapalu ili smjesi više nego jednog otapala. Ovisno o određenoj fazi reakcije, mogu biti izabrana odogavarajuća otapala za određenu fazu reakcije.

Odgovarajuća halogenizirana otapala uključuju klorbenzen, fluorbenzen ili diklormetan.

Odgovarajuća eterska otapala uključuju: tetrahidrofuran, dietil eter, etilen glikol dimetil eter, etilen glikol dietil eter, dietilen glikol dimetil eter, dietilen glikol dietil eter, trietilen glikol dimetil eter ili t-butil metil eter.

Odgovarajuća protička otapala mogu uključivati, ovdje se navode radi primjera te ne predstavljaju ograničenje, vodu, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoretanol, 2,2,2-trifluoretanol, etilen glikol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksietanol, 1-butanol, 2-butanol, i-butil alkohol, t-butilalkohol, 2-etoksietanol, dietilen glikol, 1-, 2- ili 3-pentanol, neo-pentilni alkohol, t-pentilni alkohol, dietilen glikol monometilni eter, dietilen glikol monoetilni eter, cikloheksanol, benzilni alkohol, fenol ili glicerol.

Odgovarajuća aprotička otapala mogu uključivati, ovdje se navode radi primjera te ne predstavljaju ograničenje, tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMAC), 1.3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)- pirimidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), formamid, N- metilacetamid, N-metilformamid, acetonitril, dimetil sulfoksid, propionitril, etil format, metil acetat, heksakloraceton, etil metil keton, etil acetat, sulfolan, N,N-dimetilpropionamid, tetrametilurea, nitrometan, nitrobenzen ili heksametilfosforamid.

Odgovarajuća lužnata otapala uključuju: 2-, 3- ili 4- pikolin, pirol, pirolidin, morfolin, piridin ili piperidin.

Odgovarajuća ugljikovodična otapala uključuju: benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzen, m-, o-, ili p- ksilen, oktan, indan, nonan ili naftalen.

Kako se ovdje koristi, izraz "zaštitna grupa za amin" (ili N-zaštićeni") odnosi se na svaku grupu koja je poznata u području organske sinteze kao zaštita aminskih grupa. Takve grupe za zaštitu amina uključuju one navedene kod Green-a i Wuts-a, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991), čiji je sadržaj ovdje uključen referencom. Primjeri grupa za zaštitu amina uključuju, no nisu sa njih ograničeni, alkilne tipove poput benzila, a-metilbenzil, difenilmetil (benzhidril), dimetoksibenzhidril, trifenilmetil (tritil), 9-fluorenil, fenilfluorenil, dihidroantracenil, monometoksitritil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, 2,4-dimetoksibenzil, 3,4,5-trimetoksibenzil.

Kako se ovdje koristi, izraz "kiralno inducirajuće sredstvo" ili "kiralno indukcijske sredstvo" odnosi se na nereaktivno kiralno sredstvo koje selektivno inducira stvaranje kiralnog centra u enantiomernom višku nakon adicije nekiralnog supstrata u prokiralni centar. Primjeri kiralnih inducirajućih sredstava uključuju, ali se na njih ne ograničavaju, 1R, 2S-N-supstituirane norefedrine poput 1R, 2S-N-metilefedrin, 1R, 2S-N-pirolidinil norefedrin, 1R, 2S-N-piperidinil norefedrin i 1R, 2S-N-morfolinil norefedrin.

Kako se ovdje koristi, izraz "kiseli katalizator" odnosi se na svako kiselinsko sredstvo koje katalizira adiciju alkoholnog derivata zaštitne grupe za amin alkilnog tipa, poput benzilnog alkohola, benzhirdrolnog ili tritilnog alkohola, na slobodni lužnati oblik ne-lužnatog amina, poput spoja (I).

Primjeri kiselih katalizatora uključuju, ali nisu na njih ograničeni, HCl, HBr, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfuričnu kiselinu, trifluoroctenu kiselinu, trikloroctenu kiselinu, fosfornu kiselinu i polifosfornu kiselinu.

Kako se ovdje koristi, izraz "oksidirajuće sredstvo" odnosi se na svako sredstvo koje oksidira "benzilni" protektirani (zaštićeni) amin u odgovarajući imin, utječući na taj način na stvaranje spoja (IV) iz spoja formule (III) intramolekularnom ciklizacijom. Primjeri sredstava za oksidaciju uključuju, ali nisu na njih ograničeni, mangan dioksid, KMn04, K2SO5, DDQ, p-kloranil, o-kloranil i jodozobenzen diacetat.

Kako se ovdje koristi, izraz "sredstvo za deprotekciju" odosi se na svako kiselinsko sredstvo koje može djelovati na odstranjivanje grupe za zaštitu amina alkilnog tipa, poput benzila, benzilhidrila ili tirtila, kako bi se dobilo oblik slobodne lužine nekog amina, poput spoja (IV). Primjeri deprotektirajućih sredstava uključuju, ali nisu na njih ograničeni, HCl, HBr, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, trikloroctenu kiselinu, trifluoroctenu kiselinu, fosfornu kiselinu i p-toluensulfonsku kiselinu.

Kako se ovdje koristi, izraz "sredstvo za cijepanje" odnosi se na svako sredstvo koje može utjecati na stvaranje spoja formule (V) odstranjivanjem ili debenzilacijom P" iz hemiaminala formule (IV). Takva sredstva za cijepanje su jake lužine, njihovi primjeri uključuju, ali nisu na njih ograničeni, metalne hidrokside i metalne alkokside: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOCH3, NaOC2H5, NaOC3H8, NaOC4H10, KOCH3, KOC2H5 i KOC4H10.

Kako se ovdje koristi, izraz sredstvo za hvatanje ("trapping agent") odnosi se na svako sredstvo koje može djelovati na konverziju popratnog produkta u materijal koji neće reagirati sa željenim proizvedenim spojem (V), pri čemu, ovisno o građi P", popratni produkt je aromatski aldehid ili keton, nakon odstranjivanja ili debenzilacije P" u hemiaminalu formule (IV). Sredstva za hvatanje su, kako ih koristi stručnjak za ovo područje, standardna redakcijska sredstva, derivatizirajuća sredstva ili ozidizirajuća sredstva; koja se sva koriste za selektivnu reakciju jedne vrste u otopini na ručun druge vrste u otopini. Primjeri sredstva za hvatanje koje reducira aromatski aldehid ili keton u alkohol uključuju, no nisu na njih ograničena, natrijev borhidrid, litijev borhidrid, kalijev borhidrid, natrijev bisulfti i natrijev trimetoksiborhidrid; pri čemu je poželjan natrijev borhidrid. Primjeri sredstava za hvatanje koja derivatiziraju neki aromatski aldehid ili keton u neki oksim ili hidrazon uključuju, no nisu na njih ograničena, hidrazin, dimetil hidrazin, hidroksil amin i tozil hidrazid. Primjeri sredstva za hvatanje koje oksidira aromatski aldehid u aromatsku karboksilnu kiselinu uključuju, no nisu na njih ograničena, vodikov peroksid, t-butilhidroperoksid, K2SO5, i KHSO5.

Kako se ovdje koristi, izraz "ciklizirajuće sredstvo" odnosi se na svako sredstvo koje može djelovati na stvaranje benzoksazinona iz amino karbinolnog spoja formule (V). Primjeri ci klizi raj u čeg sredstva uključuju, no nisu na njih ograničeni, fosgen, 1,1-karbonildiimidazol, metil klorformat i dimetil karbonat.

Kako se ovdje koristi, izraz "litizirajuće sredstvo" ili "alkil litij" odnosi se na organolitijski reagens koji može kvantitativno pretvoriti (konvertirati) alkin u litij alkinil. Primjeri litizirajućih sredstava su, no nisu na njih ograničeni,n-heksillitij, n-oktillitij, n-butillitij, t-butillitij, sec-butillitij, izobutillitij, litijev diizopropilamid, fenillitij i trifenilmetillitij.

"Halo" ili "halogen", kako se ovdje koristi, odnosi se na fluor, klor i brom.

"Alkil", kako se ovdje koristi, trebao bi uključivati i razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodične grupe koje imaju od jednog do dvanaest ugljikovih atoma. "Alkoksi", kako se ovdje koristi, trebao bi uključivati alkilnu grupu za koju je naznačen broj ugljikovih atoma vezanih vodikovim mostom; "alkiltio", kako se ovdje koristi, trebao bi uključivati alkilnu grupu za koju je naznačen broj ugljikovih atoma vezanih sumpornim mostom.

Ovdje opisani spojevi mogu imati asimetrična središta (centre). Svi kiralni, diastereomerni i racemički oblici obuhvaćeni su ovim izumom. Podrazumijeva se da određeni spojevi ovog izuma sadrže asimetično supstituirani ugljikov atom, te mogu biti izolirani u optički aktivnim ili racemičkim oblicima. U struci je vrlo dobro poznat način priprave optički aktivnih oblika, kao npr. rezolucijom racemičnih oblika ili sintezom, iz optički aktivnih početnih (osnovnih) materijala. Obuhvaćeni su svi kiralni, diastereomerni, racemični oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture, osim ako specifični stereokemijski ili izomerni oblik nije specifično naznačen.

Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dopustive samo ako takve kombinacije mogu rezultirati stabilnim spojevima. Pod stabilnim spojem ili stabilnom strukturom ovdje se misli na spoj koji je dovoljno otporan da može izdržati izolaciju u korisnom stupnju čistoće s obzirom na reakcijsku smjesu.

Izraz "supstituiran", kako se ovdje koristi, označava da su jedan ili više vodikovih atoma na određenom atomu zamijenjeni s odabirom iz naznačene grupe, pod uvjetom da nije premašena normalna valencija određenog atoma te da supstitucija rezultira stabilnim spojem.

Ovaj izum osmišljen je da se primjenjuje barem na multigramskoj ljestvici, kilogramskoj ljestivici, multikilogramskoj ljestvici ili industrijskoj ljestvici. Bilo bi poželjno da je multigramska ljestvica, kako se ovdje koristi, glavna ljestvica pri čemu je barem jedan početni (osnovni) materijal prisutan u količini od 10 grama ili više, bilo bi poželjnije u količini od najmanje 50 grama ili više, čak još poželjnije u količini od najmanje 100 grama ili više. Multikilogramska ljestvica, kako se ovdje koristi, trebala bi označavati ljestvicu koja je drukčija od laboratorijske ljestvice i koja je dovoljna da osigura produkt koji je dostatan bilo za kliničke testove ili distribuciju potrošačima.

Metode ovog izuma, radi primjera i bez ikakvih ograničenja, mogu nadalje biti shvaćene pomoću Sheme 1. Shema 1 prikazuje opću sintetičku metodu za asimetričnu sintezu spojeva od formule (I) do formule (VI) koji su naznačeni time da je X jednako Cl i A je trifluormetil.

Trebalo bi biti jasno da stručnjak za područje organske sinteze može slijediti ovdje opisane ili primjerom prikazane metode za pripravu homologa spojeva formule (I) do formule (VI), pri čemu je X jednako Cl ili F i A je trifluormetil, pentafluoretil ili heptafluorpropil, odgovarajućim odabirom kombinacije P-kloranilina ili p-fluoranilina sa CF3CO2Et, CF3CF2CO2Et ili CF3CF2CF2CO2Et u pripravi spojeva formule (I)

[image]

Cilj je ovog izuma osigurati unaprijeđeni proces za asimetričnu sintezu benzoksazinona koji su korisni kao inhibitori HIV reverzne transkriptaze.

Faza 1: Adicija: Priprava spoja formule (II)

Ova faza izvodi se izazivanjem reakcije spoja formule (I), nakon što ga se konveritralo u slobodnu lužinu, u odgovarajućem otapalu na odgovarajućoj temperaturi sa benzilnim alkoholom, benzilnim eterom, benzhidrilnim alkoholom ili benzhidrilnim eterom u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II). Prema načelnih uputama, spoj (I) u vodenom/organskom otapalu po prilici na sobnoj temperaturi može biti neutraliziran s lužinom do oko pH 7, doći u dodir sa oko 1 molarnim ekvivalentom benzilnog alkohola, benzilnog etera, benzhidrilnog alkohola ili benzhidrilnog etera, zatim doći u dodir sa oko 0,1 do oko 5,0 mola odgovarajućeg kiselog katalizatora i biti zagrijan do temperature koja je dovoljna za stvaranje spoja (II). Spoj (II) može biti izdvojen iz reakcije kao stabilna krutina pomoću standardnih metoda obrade. Primjer standardne obrade prikazanje u Primjeru 3. Izborno, spoj (II) može biti dalje prenesen u sintezu spojeva formule (III).

P je benzilna ili benhidrilna grupa derivirana iz spoja formule (VII) ili (VIII) te je to poželjno p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, 2,4-dimetoksibenzil ili 4,4’-dimetoksi benzhidril. Još je poželjnije da P bude p-metoksibenzil.

Poželjni kiseli katalizatori za fazu (1) uključuju HCl, metan sulfonsku kiselinu, sulfurnu kiselinu, trifluoroctenu kiselinu, trikloroctenu kiselinu i p-toluen-sulfonsku kiselinu. Još poželjniji kiseli katalizatori su metan sulfonska kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina.

Poželjna otapala i njihove smjese za fazu (1) su toluen, dioksan, etil acetat, cikloheksan, dimetoksietan, metilcikloheksan, 2-propanol i octena kiselina. Još poželjnije otapalo je toluen.

Poželjni raspon temperature za fazu (1) je oko sobne temperature do oko 120°C. Još je poželjnije da je, kad je P p-metoksibenzil, raspon temperature oko 60 do oko 90°C.

Podrazumijeva se da stručnjak za ovo područje može odrediti poželjno reakcijsko vrijeme faze 1, ovisno o temperaturi, kiselom katalizatoru i P grupi. U načelu je reakcijsko vrijeme od 0,5 do 12 sati.

Faza 2: Kiralna indukcija: Priprava spoja formule (III)

Ova faza, kiralna indukcija, obuhvaća alkilaciju akiralnog ketonskog karbonila iz spoja formule (II) u prisutnosti kiralnog inducirajućeg sredstva formule (IX) u odgovarajućem otapalu sa, poželjno je, najmanje oko dva ekvivalenta ciklopropiletinil litija, pri čemu je dotični ciklopropiletinil litij nastao in situ za adiciju ciklopropiletinilskog supstituenta na spoj (II) dovođenjem u dodir ciklopropilacetilena sa odgovarajućim alkilnim litijem, tijekom odgovarajuće dužine vremena na temperaturi dostatnoj za stvaranje spoja formule (III). Stvaranje oko dva ekvivalenta ciklopropiletinil litija in situ može se izvesti dovođenjem u dodir oko dva ekvivalenta ciklopropilacetilena sa oko četiri ekvivalenta odgovarajućeg alkil litija u odgovarajućem otapalu na temperaturi nižoj od oko -0°C tijekom oko 1 do oko 3 sata. Prema načelnim uputama dodaje se oko dva ekvivalenta kiralnog inducirajućeg sredstva formule (IX), oko četiri ekvivalenta odgovarajućeg slkil litija i oko dva ekvivalenta ciklopropilacetilena, novisno, putem struja otopine ("solution streams") te se ostavljaju da stoje sve do dostatnog stvaranja ciklopropiletinil litija, na koji se dodaje oko jedan ekvivalent spoja formule (II) u odgovarajućem otapalu te se održava na temperaturi nižoj od -30°C tijekom 1-3 sata kako bi nastao spoj (III). Spoj (III) može biti izdvojen iz reakcije u obliku stabilne krutine standardnim metodama obrade. Primjer standardne obrade prikazan je u Primjeru 4.

Poželjno je, no nije nužno, da se reagensi ove faze dodaju kao struje otopine ("solution streams"); odnosno da se priprave zasebno kao pojedinačne otopine prije nego dođu u dodir jedan s drugim. Reagensi s kojima se jednostavno rukuje ili manipulira kao krutinama, mogu biti dodani u reakcijsku smjesu kao takvi; na primjer, spojevi formule (II) ili kiralna inducirajuća sredstva.

Poželjno kiralno inducirajuće sredstvo za fazu (2) je 1R,2S-pirolidinil norefedrin.

Poželjna alkil litijska sredstva za fazu (2) uključuju n-butillitij, sec-butillitij, t-butillitij, izo-butillitij, n-heksillitij i oktilitij. Još poželjnije alkil litijsko sredstvo je n-heksillitij.

Poželjna otapala i njihove smjese za fazu (2) su tetrahidrofuran, heksan, cikloheksan, metilcikloheksan i toluen.

Poželjna reakcijska vremena u fazi (2) su oko dva sata za stvaranje ciklopropiletilnil litija i oko 1-2 sata za adiciju spoja (II) na 1R,2S-pirolidinil norefedrin/ciklopropiletilnil litij.

Poželjni rasponi temperature za fazu (2) su oko -50 do oko -0°C za stvaranje ciklopropiletinil litija i od oko -60 do oko -40°C za adiciju spoja (II) na otopinu ciklopropiletinil litija/1R,2S-pirolidinil norefedrina.

Faza 3: Oksidativna ciklizacija: priprava spoja formule (IV)

Ova faza obuhvaća izazivanje reakcije karbinolnog spoja formule (III) u odgovarajućem otapalu sa, poželjno je, najmanje po prilici jednim ekvivalentom odgovarajućeg sredstva za oksidaciju na dostatnoj temperaturi tijekom odgovarajuće dužine vremena kako bi se dobilo spoj formule (IV). Prema načelnim uputama, spoj (III) u odgovarajućem nevodenom otapalu može biti doveden u dodir sa oko jednim molarnim ekvivalentom odgovarajućeg sredstva za oksidaciju i zagrijavan do temperature od oko jednog do oko šest sati, što je dostatno za nastanak spoja (IV). Spoj (IV) može biti izdvojen iz reakcije u obliku stabilne krutine zaustavljanjem reakcije sa odgovarajućim nevodenim otapalom, nakon čega slijede standardne metode obrade. Primjer standardnog postupka prikazan je u primjeru 5. Osim toga, spoj (IV) može biti dalje proveden, bez izolacije, u fazu 4 za pripravu spoja (V) kao stoje to prikazano u Primjeru 6b.

Poželjna sredstva za oksidaciju za fazu (3) uključuju p-tetraklorbenzokvinon i 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon.

Poželjna otapala i njihove smjese za fazu (3) su toluen, heptan, etilni acetat, metil-t-butil-eter, tetrahidrofuran, dikormetan i cikloheksan. Za reakcije u kojima se koristi 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon, prikladni su etanol i metanol.

Poželjni raspon temperature za adiciju oksidirajućeg sredstva na spoj (III) ovisi o otapalu. Poželjan raspon temperature za fazu (3), kad je otapalo heptan/etil acetat, za početak je po prilici sobna temperatura, a za kasnije, temperatura refluksa.

Faza 4: Debenzilacija: priprava spoja formule (V)

Ova faza obuhvaća izazivanje reakcije spoja formule (IV) u odgovarajućem otapalu sa odgovarajuće jakom lužinom na temperaturi dostatnoj za nastanak spoja formule (V). Budući da je produkt debenzilacije hemiaminala aromatski aldehid ili keton, ovisno o građi P", aldehid ili keton moraju biti uhvaćeni ("trapped") ili konvertirani dodirom sa odgovarajućim sredstvom za hvatanje u materijal koji neće reagirati sa spojem (V).

Izvršive su tri različite metode hvatanja popratnih produkata (nusprodukata) aromatskog aldehida ili ketona. Prvo, nakon izazivanja reakcije između hemiaminala (IV) i jake lužine kako bi se dobilo spoj formule (V) i aromatski aldehid ili keton kao popratni produkt, popratni produkt može biti reduciran na odgovarajući (korespondirajući) alkohol sa prikladnim sredstvom za reduciranje; dopuštajući da amin (V) bude izdvojen neutralizacijom iz reakcijske smjese, te zatim filtriran. Alternativno i drugo, popratni produkt može biti uhvaćen (izdvojen) pomoću reagensa sa većim afinitetom za popratni produkt od slobodnog amina (V), na primjer, to je reakcija popratnog produkta sa hidroksil aminom kako bi se dobilo korespondirajući oksim ili, što je još poželjnije, reakcija popratnog produkta sa tozil hidrazinodom kako bi se dobilo korespondirajući tozil hidrazon, pri čemu amin (V) može biti izoliran pažljivim prilagođavanjem pH otopine kako bi se kristalizirao ili precipitirao (istaložio) željeni aminski (V) produkt.

Alternativno i treće, popratni produkt, kad se radi o aromatskom aldehidu, može biti uhvaćen (izdvojen) pomoću reagensa koji oksidira aldehid u korespondirajuću kiselinu, ali neće reagirati sa aminskim ili acetilenskim sredinama od (V); takvo sredstvo za hvatanje ("trapping agent") je vodikov peroksid u lužnatim uvjetima.

Prema načelnim uputama, spoj (IV) u vodenom/organskom otapalu doveden je u dodir sa odgovarajućom jakom lužinom, poželjno je natrijevim hidroksidom ili kalijevim hidroksidom, na dostatnoj temperaturi tijekom odgovarajuće dužine vremena kako bi se započelo stvaranje spoja formule (V) nakon čega dolazi do adicije odgovarajućeg sredstva za hvatanje, poželjno je natrijevog borhidrida, na temperaturi dostatnoj za kvantitativni nastanak spoja (V) pri čemu se popratni produkt, aldehid ili keton, prevodi (konvertira) u svoj korespondirajući alkohol. Spoj (V) može biti izdvojen iz reakcije kao stabilna krutina zaustavljanjem sredstva za hvatanje, nakon čega dolazi do prilagođavanja pH otopine i primjene standardnih metoda obrade. Primjer standardne obrade prikazan je u Primjeru 6. Izborno, spoj (V) može biti dalje prenesen u sintezu spojeva formule (VI).

Poželjne snažne lužine za fazu (4) uključuju natrijev, kalijev, litijev ili kalcijev hidroksid, kao i metalne alkokside. Najpoželjnija snažna lužina je natrijve hidroksid ili kalijev hidroksid.

Poželjna sredstva za hvatanje ("trapping agent") su ona koja reduciraju aromatski aldhedid/keton kao popratni produkt u alkohol, ali ne reagiraju sa aminom spoja (V) niti acetilenom spoja (V). Od sredstava za hvatanje koja su reducirajuća sredstva, poželjno sredstvo je natrijev borhidrid.

Poželjna otapala za fazu (4) su alkoholi pomiješani s vodom. Najpoželjnije otapalo je metanol i voda.

Poželjno reakcijsko vrijeme za fazu (4) je oko jedan do oko tri sata.

Poželjni raspon temperature za adiciju lužine na spoj (IV) u fazi (4) je oko 0 do oko 100°C; još poželjnije je raspon temperature oko 30 do oko 60°C, nakon čega dolazi do adicije sredstva za hvatanje.

Faza 5: Ciklizacija: Priprava spoja formule (VI)

Ova faza obuhvaća ciklizaciju kiralnoj spoja formule (V) dovodeći ga u dodir sa sredstvom za ciklizaciju u odgovarajućem otapalu na temperaturi dostatnoj za nastanak spoja formule (VI). Prema načelnim uputama, oko jedan ekvivalent spoja (V) dovodi se u dodir sa oko dva ekvivalenta sredstva za ciklizaciju te se miješa na oko 20 do 25°C sve dok reakcija ne postane kvantitativna. Spoj (VI) može biti izdvojen iz reakcije kao stabilna krutina pomoću standardnih metoda obrade. Primjer standardne obrade prikazan je u Primjeru 7.

Poželjno sredstvo za ciklizaciju za fazu (5) je fosgen.

Poželjna otapala u fazi (5) su heptani, toluen i tetrahidrofuran. Najpoželjnije otapalo je smjesa heptana i tetrahidrofurana.

Poželjan raspon temperature za adiciju sredstva za ciklizaciju u fazi (5) je manji od ili oko 0°C.

Pametnim odabirom reagensa, što je dobro poznato stručnjaku za područje organske sinteze, procesi izneseni u patentnom zahtjevu mogu se izvesti na jednostavan način kako bi se dobilo spojeve formula (II), (III), (IV), (V) i (VI).

Ovaj izum može biti nadalje prikazan primjerom ukazivanjem na Shemu 2 u kojoj je R2 = H u jednom primjeru spoja formule (VII).

[image]

Metode ovog izuma, radi primjera te ne predstavljajući nikakvo ograničenje, mogu biti bolje shvaćene pomoću Sheme 3 u kojoj niti R2 niti R3 nisu H u primjeru spoja formule (VII). Ova shema prikazuje druge oblike opće sintetičke metode za pripravu spojeva formule (VI) uz korištenje u kiselinama vrlo nestabilne grupe za zaštitu amina. Osim postizanja velikih prinosa enantiomerskog viška u fazi kiralne indukcije; izolacija spoja (V) koja slijedi postiže se bez kromatografije u jednofaznom postupku, brzo i u uvjetima vrlo blage sobne temperature.

[image]

Faza 6: Adicija: Priprava spoja formule (II) pri čemu R2 i R3 iz spojeva (VII) ili (VIII) nisu H.

Ova faza izvodi se izazivanjem reakcije između spoja formule (I), nakon stoje preveden (konvertiran) u slobodnu lužinu, u odgovarajućem otapalu, na odgovarajućoj temperaturi, sa spojevima (VII) ili (VIII), pri čemu niti R2 niti R3 nisu H, u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II). Prema načelnim uputama, spoj (I) u vodenom/organskom otapalu na po prilici sobnoj temperaturi može biti neutraliziran lužinom do oko pH 7, doveden u dodir sa oko 1 molarnim ekvivalentom spoja (VII) ili (VIII), pri čemu niti R2 niti R3 nisu H, poželjno je tritilni alkohol, dodatno doveden u dodir sa od oko 0, 1 do oko 5,0 mola% odgovarajućeg kiselog katalizatora i zagrijani do temperature dostatne za stvaranje spoja (II). Spoj (II) može biti izdvojen iz rakcije kao stabilna krutina standardnim metodama obrade. Primjer standardne obrade prikazan je u Primjeru 11. Izborno, spoj (II) može biti dalje prenesen u sintezu spojeva formule (III).

Spoj (VII) ili (VIII), kod kojeg niti R2 niti R3 nisu H, poželjno je da bude tritilni alkohol ili metoksi-supstituiran tritilni alkohol.

Poželjni kiseli katalizatori za fazu (6) uključuju HCl, metan sulfonsku kiselinu, sulfatnu kiselinu, trifluoroctenu kiselinu i p-toluen-sulfonsku kiselinu. Još poželjniji kiseli katalizatori su metan sulfonska kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina.

Poželjna otapala i njihove smjese za fazu (6) su toluen, dioksan, cikloheksan, acetonitril, etil acetat, dimetoksietan, 2-propanol i octena kiselina.

Poželjni raspon temperature za fazu (1) je oko sobne temperature do oko 120°C. Još je poželjnije da, kad je spoj (VIII) tritilni alkohol, raspon temperature bude oko 60 do oko 90°C.

Podrazumijeva se da stručnjak za ovo područje može odrediti poželjno reakcijsko vrijeme faze 1 ovisno o temperaturi, kiselom katalizatoru i P grupi. U načelu, reakcijsko vrijeme iznosi 0,5 do 12 sati.

Faza 7: Faza kiralne indukcije u Shemi 3 je slična fazi kiralne indukcije iz Sheme 1; primjer sinteze spoja formule (III) kod koje je P tirtilna grupa, prikazan je u Primjeru 12.

Faza 8: Detritilacija: Priprava spoja formule (V)

Ova faza obuhvaća reakciju spoja formule (III), u kojem je grupa za zaštitu amino vrlo nestabilna u kiselini, odn. tritil, u odgovarajućem otapalu sa oko 0,1 do oko2,0 ekvivalenata odgovarajuće kiseline na dostatno blagoj temperaturi kako bi se dobilo spoj formule (V). Popratni produkt detritilacije je aromatski alkohol koji naknadno ne treba biti uhvaćen ("trapped") kao u fazi (4) Sheme 1, gore prikazanoj. Spoj (V) može biti izdvojen iz reakcije kao stabilna krutina prilagođavanjem pH otopine i pomoću standardnih metoda obrade. Primjer standardne obrade prikazan je u Primjeru 13. Izborno, spoj (V) može biti dalje prenesen u sintezu spojeva formule (VI).

Prihvatljive grupe za zaštitu amino za fazu (8) su tirtil, p-metoksitritil, 4,4'-dimetoksitritil kao i ne-tritilne grupe, poput 2,4-dimetoksi benzila i 4,4'-dimetoksibenzhidril. Poželjna grupa za zaštitu amino je tritil.

Poželjne snažne kiseline za fazu (8) uključuju HCl, HBr metan sulfonsku kiselinu, trifluoroctenu kiselinu i p-toluen -sulfonsku kiselinu. Još poželjnija kiselina je HCl ili trifluoroctena kiselina.

Poželjna otapala za fazu (8) su niži alkilni alkoholi, koji ne trebaju biti bezvodni, poput metanola, etanola i propanola. Najpoželjnije otapalo je metanol.

Poželjni raspon temperature za adiciju kiseline na spoj (III) u fazi (8) je oko 0 do oko 50°C; još poželjnije je da raspon temperature bude oko 0 do oko 30°C.

Priprava ciklopropilacetilena, (X), koji je reaktant u nastanku spoja formule (III), prikazana je u Shemi 4.

[image]

Priprava ciklopropilacetilena, (X), prema Shemi 4, nadalje je ilustrirana u Primjeru 15. Ova priprava ciklopropilacetilena osigurava oko 100% prevođenje (konverziju) klorpentina i više od oko 90% prinos ciklopropilacetilena, omogućujući na taj način da se produkt (X) koristi u otopinskoj struji "solution stream" u pripravi spoja formule (III).

Sljedeći primjeri trebaju ilustrirati ovaj izum. Ovi primjeri izneseni su radi prikazivanja izuma te se ne smiju shatiti kao ograničavanje područja koje izum obuhvaća.

Primjer 1

Priprava N-(4-klorfenil)-2,2-dimetil propanamida. 4-kloranilin (52,7 kg, 413 mola) otapa se u smjesi t-butil metil etera (180 kg), 30% vodenom natrijevom hidroksidu (61,6 kg, 463 mol) i vodi (24,2 kg), te zatim hladi do 15°C. U dobiveni talog dodaje se trimetilacetil klorid (52,2 kg, 448 mol) tijekom 1 sata, održavajući temperaturu ispod 40°C. Nakon 30 minuta miješanja na 30°C, talog se hladi do -10°C i ostavlja 2 sata. Produkt se sabire filtracijom, ispire otopinom 90/10 voda/metanol (175 kg), zatim suši in vacuo kako bi se dobilo 85 kg (97% prinos) spoja iz naslova u obliku kristalne krutine: tt 152-153°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,28 (d, J - 9 HZ, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6, 27,6.

Priprava N-(4-fluorfenil)-2,2-dimetil propanamida. Stručnjaku za područje organske sinteze jasno je da 4-fluoranilin može biti lako supstituiran za gornji 4-kloranilin kako bi se sintetiziralo ovaj spoj.

Primjer 2

Priprava 4-klor-2-trifluoroctenog anilina, hidroklorid hidrata. N-(4-klorfenil)-2,2-dimetil propanamid (36,7 kg, 173 mola) puni se u otopinu TMEDA (20,2 kg, 174 mola) u bezvodnom t-butil metil eteru (271,5 kg) i hladi do -20°C. U ohlađeni talog dodaje se 2,7 N n-butillitij u heksanu (101,9 kg, 393 mol) pri čemu se temperatura održava ispod 5°C. Nakon što odstoji 2 sata na 0 do 5°C, otopina se hladi ispod -15°C te zatim brzo uvodi u reakciju sa etil trifluoracetatom (34,5 kg, 243 mol). Nakon 30 minuta dobivena otopina se zaustavlja u 3N HCl (196 L, 589 mol) održavajući temperaturu ispod 25°C. Nakon odstranjivanja vodene faze, organska otopina se koncentrira destiliranjem oko 200 l otapala. Dodaje se octena kiselina (352 kg) dok se 325 kg otapala destilira pod 100 mm vakuumom. Nakon hlađenja otopine na 30°C, dodaje se 12 N HCl (43,4 kg, 434 mola) i smjesa se zagrijava do 65 do 70°C i tako drži 4 sata. Dobiveni talog hladi se do 5°C i produkt se sabire filtriranjem, ispire etilnim acetatom (50,5 kg) i suši in vacuo kako bi se dobilo 42,1 kg (87%) spoja iz naslova u obliku bijele kristalne krutine: tt 159-162 dec; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,65 -7,5 (kompleks, 2H), 7,1 (d, J = 8Hz, 1H), 7,0 (brs, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -69,5.

Stručnjaku za područje organske sinteze jasno je da CF3CF2CF2CO2 ili CF3CF2CF2CO2Et mogu lako biti supstituirani za gornji etil trifluoracetat kako bi se sintetiziralo dodatne homologe.

Primjer 3-a

Priprava 4-klor-2-trifluoracetil anilina. 4-klor-2-trifluoracetilanilin, hidroklorid hidrat (17,1 g, 62 mmol) umiješa se u smjesu toluena (100 ml) i vode (50 ml). Smjesa se neutralizira do pH 7 sa zasićenim NaHCO3. Organska faza se koncentrira in vacuo i ostatak (rezidua) se rekristalizira iz heptana kako bi se dobilo 12,5 g (91%) spoja iz naslova u obliku žutog suviška: tt 98-99°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 (t, J = 2 Hz, 1H) 7,32 (dd, J =2, 9 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (brs, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -70,3.

Primjer 3

Priprava N-((4'-metoksi)benzil)-4-klor-2-trifluoracetilanilina. Spoj (II-i):

U talog 4-klor-2-trifluoracetilanilina, hidroklorid hidrata (40,0 kg, 144 mola) u toluenu (140 kg) i vodi (50 L) dodaje se 30% NaOH (18 kg), do pH 7,0. Nakon odstranjivanja vodene faze, dodaje se 4-metoksibenzil alkohol (20 kg, 144 mol) i TsOH (1,0 kg, 5,3 mol). Otopina se zagrijava do refluksa i voda/toluen azeotrop (30 l) se destilira. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu i ispire zasićenom slanom vodom (80 kg). Organska otopina se koncentrira in vacuo do zapremnine od 35-40 l, zatim razrjeđuje sa THF (52 kg). Izračuna se da postotak mase spoja iz naslova u toluenu i THF-u iznosi 43%. Prinos utemeljen na HPLC masenoj% analizi je 47,7 kg (96%). Analitički uzorak dobiven je odstranjivanjem otapala in vacuo i rekristalizacijom iz heptana: tt 82 - 84°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,04 (s, 1H) 7,74 (d, J =2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J =6 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 180,5, 159, 2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3, 46,6.

Primjer 4

Priprava (S)-5-klor-α-ciklopropil-etinil)-2-[(metoksifenil) metil]-amino]α-(trifluormetil) benzenmetanola. Spoj (III-i):

U otopinu toluena i (1R, 2S)-pirolidinil norefedrina (80 kg, koji sadrže 60,7 mola (1R, 2S)-pirolidinil norefedrina) dodaje se trifenilmetan (100 g). Otopina se koncentrira in vacuo do oko polovice prvotne (originalne) zapremnine. Dodaje se bezvodni THF (35 kg) i otopina se hladi pomoću "jacket" pribora za hlađenje na -50°C. Kad temperatura dostigne -20°C, dodaje se n-heksillitij (33 M% u heksanima, 33,4 kg, 119 mola) dok se temperatura održava ispod 0°C. Dobivenoj crvenoj otopini dodaje se otopina ciklopropilacetilena (30 M% u THF/heksani/toluenu; koji sadrži oko 4 kg, 65 mola ciklopropilacetilena) dok se unutrašnja temperatura održava ispod -20°C. Dobivena otopina ostavlja se da stoji na-45 do -50°C tijekom 1 sata. Hladnoj otopini dodaje se otopina N-((4'-metoksi)benzil)-4-klor-2-trifluoracetilanilina (43 M% u THF/toluen; sadrži oko 10 kg, 28,8 mola N-((4'-metoksi)benzil)-4-klor-2-trifluoracetilanilina) dok se reakcijska temperatura održava ispod -40°C. Nakon što je smjesa odstajala l sat na -43 +/- 3°C, reakcija se zaustavlja u 140 kg IN HCl, prethodno ohlađenog na 0°C. Organski sloj se dva put odvaja i ekstrahira sa porcijama od 25 kg 1N HCl-a, dva put sa 40 kg vode, zatim se koncentrira in vacuo do zapremnine od oko 29 litara. Dodaje se toluen (47 kg) i otopina se koncentrira do zapremnine od 28 do 30 l. Dodaje se heptan (23 kg) i smjesa se ohladi i 4 sata drži na -5°C. Produkt se filtrira, dva put ispire sa porcijama od 10 kg heptana i suši in vacuo kako bi se dobilo 10 kg (85%) spoja iz naslova u obliku sivo-bijele krutine: tt 162-165°C; [a]25D +8,15° (c 1,006, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (brs, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119, 5, 114,8, 114, 1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; 19F NMR (282 MHz, CDCl3).

Primjer 5

Priprava (S)-6-klor-4-(ciklopropil-etinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2-(4’-metoksifenil)-3,1-benzoksazina. Spoj (IV-i):

Otopini heptana (295,5 kg) i etil acetata (32,5 kg) dodaje se p-kloranil (57 kg, 232 mola) i (S)-5-klor-α -(ciklopropiletinil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-amino-α-(trifluormetil)benzenmetanol (89 kg, 217 mola). Smjesa se 5,5 sati refluksira uz snažnu trešnju, zatim razrjeđuje sa etil acetatom (64,1 kg) i hladi na 30°C. Tetraklorhidrokvinon odstranjuje se filtracijom i ispire smjesom heptana (104,7 kg) i etil acetata (31 kg). Filtrat se djelomično koncentrira destilacijom 250 l otapala, zatim razrjeđuje sa heptanom (177 kg) i hladi na -10 do -15°C. Dobiveni talog se filtrira, a produkt se ispire heptanom (41 kg) i suši na filteru do manje od 20 M% heptana (gubitkom pri sušenju). Prinos spoja (IV), izračunat pomoću HPLC iznosi 71 kg (80%). Analitički uzorak dobiven je trituracijom uzorka sa 1N NaOH, zatim je rekristaliziran iz heksana/etilen acetata: tt 130-131,7°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,-, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -157,5

Primjer 6

Priprava spoja (V-i): (S)-5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2 amino-α-(trifluormetil)-benzenmetanola.

Sirovi (S)-5-klor-4-(ciklopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifIuormetil)-2-(4'-metoksifenil)-3,1-benzoksazin (71 kg izračunate suhe mase) dodaje se u smjesu metanola (301 kg), 30% NaOH (121 kg) i vode (61 l). Smjesa se zagrijava do 60°C kako bi se dobilo bistru otopinu, a onda se hladi do 30°C. Otopina natrijevog borhidrida (3,2 kg, 84,2 mola) u 0,2 N NaOH (29 l) dodaje se metanolnoj otopini tijekom 20 minuta, održavajući temperaturu ispod 35°C . Nakon 30 minuta, višak brohidrida se zaustavlja sa acetonom (5,8 kg) i otopina se razrjeđuje s vodom (175 l), zatim neutralizira do pH 8 do 9 sa octenom kiselinom. Dobiveni talog se hladi do oko 0°C, filtrira i produkt se ispire vodom te zatim suši in vacuo na 40°C. Sirovi produkt se ponovno vraća u talog pomoću smjese toluena (133 kg) i heptana (106 kg), u početku na 25°C, zatim se ohladi ispod -10°C. Produkt se filtrira, ispire s heptanima (41 kg) i suši in vacuo na 40°C kako bi se dobilo 44,5 kg (88%) u obliku sivo-bijele/svjetložute kristaličaste krutine. Analitički uzorak je rekristaliziran iz t-butil metil eter/heptana: tt 141-143°C; [a]25D -28,3° (c 0,106, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 4,40 (brs, 1H), 1,44 - 135 (m, 1H), 094 - 0,78 (m, 2H):13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,1,-1,1; 19F NMR (282 MHz, CDCl3). δ -80,5

Primjer 6b

Priprava spoja (V-i) iz spoja (III-i) bez izolacije spoja (IV-i) u prethodnoj fazi sinteze:

(S)-5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2-amino-α-(trifluormetil)benzenmetanol.

Talogu DDQ-a (9,42 g, 41,5 mmol) u t-butil metil eteru (33 ml) na 10°C dodaje se otopina (S)-5-klor-α -(ciklopropiletinil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-amino]-α-(trifluormetil) benzenmetanola (16,38 g, 40 mmol). Nakon 5 minuta, dobiveni talog se filtrira na 30°C i dobivene krutine ispiru se sa 5 ml t-butil metil etera. Filtrat se ispire sa 5% vodenim natrijevim bikarbonatom, te zatim dijelom koncentrira destilacijom 70 ml otapala. Dodaje se metanol (25 ml), a zatim se destilira 25 ml otapala. Dodaju se metanol (25 ml) i 6N NaOH (4 ml), a zatim se destilira 20 ml otapala. 4N NaOH (26 ml) dodaje se i smjesa se kratko zagrijava do 58°C, a zatim hladi na 30°C. Dodaje se otopina natrijevog borhidrida (0,60 g, 15,9 mmol) u 0,5 N NaOH (6 ml). Nakon 15 minuta, dodaje se voda (45 ml), a zatim aceton (1 ml). Nakon 0,5 sati, octena kiselina (12 ml, 210 mmol) dodaje se do pH od 7,5. Dobiveni talog se hladi do oko 0°C, filtrira i produkt se ispire vodom i zatim suši in vacuo na 40°C. Sirovi produkt se ponovno pretvara u talog na sobnoj temperaturi sa metilcikloheksanom, hladi do oko 0°C i filtrira. Ovaj materijal dalje se pročišćava rekristalizacijom iz t-butil metil eter/heksani kako bi se dobilo 9,95 g (86%) u obliku bijele krutine. Fizikalne karakteristike su identične onim kod produkta pripravljenog dvofaznim (p-kloranil/NaBH4) procesom. (Primjer 6, gore)

Primjer 7

Priprava (S)-6-klor-4-(ciklopropil-etinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2H-3,1-benzoksazin-2-ona. Spoj (VI-i).

(S)-5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2-amino-α-(trifluormetil) benzenmetanol (15,7 kg, 54,3 mol) otapa se u smjesi heptana (32 kg) i THF-a (52 kg) ispod -10°C. Fosgen (~8,0 kg, 80 mol) se direktno ubacuje ispod površine tijekom oko 1 sata, održavajući temperaturu ispod 0°C. Dobiveni talog se zagrijava do 20-25°C i zadržava 1 sat. Dodaje se metanol (6,5 kg, 203 mola) te se otopina miješa oko 30 minuta. Dodaju se heptani (97 kg) i THF (22 kg) i otopina se ispire sa 5% vodenim natrijevim bikarbonatom (15 l), a potom vodom (15 l). Otopina se zagrijava do 50°C i filtrira u čisti reaktor, a zatim slijedi ispiranje sa 40 kg heptana. Otopina se koncentrira pod reduciranim tlakom, razrjeđuje s heptanima (22 kg) i hladi ispod -10°C. Produkt se filtrira, ispire heptanima (37 kg) i suši in vacuo na 90-100°C kako bi se dobilo 16,0 kg (95%) u obliku bijelo-sive, pomalo ružičasto obojene krutine. HPLC: 99,8 područje%: tt 139-141°C; [a]25D -94,1° (c 0,300, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J =2, 5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2, 5 Hz, 1H), 6,99 (d, J =7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -81,1.

Primjer 8

Priprava N-((3',4'-dimetoksi) benzil)-4-klor-2-trifluoracetilanilin.

4-klor-2-trifluoracetilanilin (4,96 g, 40 mmol) i 3,4-dimetoksibenzil alkohol (7,39 g, 44 mmol) dodaju se 2-propanolu (40 ml). Dodaje se TsOH (76 mg, 0,4 mmol) i smjesa se zagrijava do 60°C i tako drži 3,5 sata. Otopina se koncentrira in vacuo do 1/2 prvotne (originalne) zapremnine, razrjeđuje vodom (10 ml) i miješa na sobnoj temperaturi. Dobiveni talog se filtrira i produkt se suši In vacuo na 30°C kako bi se dobilo 10,16 g (68%) spoja iz naslova u obliku žutog praška. Rekristalizacijom iz acetonitrila dobiva se analitički uzorak: tt 82-84°C, 1H NMR (CDCl3) δ 9,05 (brs, 1H), 7,75 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J =2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J =5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8, 130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0, 47,0; 19F NMR (CDCl3) δ -69,61.

Primjer 9

Priprava (S)-5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2- [(3,4-dimetoksifenil) metil] amino]-α-(trifluormetil)benzenmetanola.

17,2 M% otopina (1R, 2S)-pirolidinil norefedrina (254 g, 213 mmol) koncentrira se destiliranjem 160 ml otapala pod atmosferskim tlakom. Dodaje se trifenilmetan (0,2 g, 0,8 mmol) i otopina se hladi do sobne temperature. Otopini se dodaje THF (130 ml) i otopina se hladi do -20°C. Dodaje se n-heksillitij (2,0 M otopine u heksanu, 203 ml, 0,406 mol) održavajući temperaturu ispod 0°C. Smjesa pocrveni nakon dodavanja 108 ml. 16 masa% otopina ciklopropilacetilena (103 g, 0,25 mola) dodaje se sve dok otopina ne postane bezbojna. Otopina se 20 minuta miješa na -5 do 0°C, a zatim hladi na -45°C, te se na toj temperaturi dodaje spoj N-((3\4'-dimetoksi)benzil-4-klor-2-trifluoracetilanilin (29,7 g, 81,8 mmol) prethodno otopljen u 50 ml THF-a. Nakon 1 sata na -45°C, smjesa se zaustavlja u 2N HCl-u (400 ml). Organski sloj se dva put ispire sa 2N HCl (100 ml), zatim koncentrira in vacuo. Dodaje se toluen (150 ml) te se smjesa koncentrira do zapremnine od 80 ml. Dodaje se heptan (100 ml) te se odnos u otapalu (određen prema GC analizi) između heptana i toluena podesi na 60:40 dodavanjem 43 ml toluena. Nakon kristalizacije, produkt se filtrira i rekristalizira iz toluen:heptana (3:1) kako bi se dobilo 23,1 g (64%) spoja iz naslova u obliku svjetlo-žute krutine: tt 128-129°C; [a]25D +11,00° (c 0,300, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J =9, 3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,58 (d, J =9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90 - 0,74 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 148,8, 147,8, 146,3, 131,4, 129,8, 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9, 55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, -1,1; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80,0.

Primjer 10

Priprava (S)-6-klor-4-(ciklopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2-(3', 4'-dimetoksifenil)-3, 1-benzoksazina.

Otopini (S)-5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2-[(3,4-dimetoksifenil) metil] amino]-α-(trifluormetil)benzenmetanola (2,68 g, 6,1 mmol) u metanolu (10 ml) na 40°C dodaje se DDQ (1,40 g, 6,1 mmol). Dobiveni talog hladi se 30 minuta u ledenoj kupelji i filtrira. Produkt se pere sa 5 ml hladnog metanola i suši in vacuo kako bi se dobilo 2,36 g (88%) spoja iz naslova: tt 172-175°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d, J =4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72 (kompleks, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,1 149,3, 129, 9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7-0,4; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -79,2.

Primjer 11

Priprava N-trifenilmetil-4-klor-2-trilfluoracetilanilina. Metoda A.

4-klor-2-trifluoracetilanilin (22,4 g, 100 mmol), tritil klorid (30,0 g, 107 mmol), trietilamin (11,6 g, 115 mmol) i DMAP (0,5 g, 4 mmol) otapaju se u DMF-u (50 ml) i drže 14 sati na 60°C. Dobiveni talog hladi se do sobne temperature, razrjeđuje sa 20 ml vode i filtrira kako bi se dobilo 35,9 g (77%) spoja iz naslova. Rekristalizacijom iz acetonitrila dobiva se analitički uzorak: tt 165-167°C; 1H NMR (CDCl3) δ 10,4 (brs, 1H), 7,71 (brt, J =2 Hz, 1H), 7,3 (brs, 15H), 6,9 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 180,5, 151,2, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,7, 127,5, 122,9, 120,3, 119,3, 119,1, 115,2, 112,3, 111,3, 71,9; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -69,5.

Priprava N-trifenilmetil-4-klor-2-trifluoracetilanilin. Metoda B.

4-klor-2-trifluoracetilanilin, hidroklorid hidrat (84,4 g, 304 mmol), cikloheksan (350 ml), MTBE (95 ml) i voda (100 ml) miješaju se na sobnoj temperaturi. Dobiveni talog neutralizira se sa 30 ml 10 N NaOH. Organskoj fazi dodaje se tritilni alkohol (91,0 g, 350 mmol) i TsOH (0,36 g, 1,9 mmol). Smjesa se zagrijava do refluksa i 300 ml otapala se destilira. Dodaje se acetonitril (350 ml) i diizopropiletil amin(0,5 ml) te se destilacija nastavlja kako bi se odstranilo 220 ml dodatnog otapala. Otopina se hladi u ledenoj kupelji i produkt se filtrira kako bi se dobilo 126,5 g (89%) produkta sa istim spektralnim i fizikalnim svojstvima kao i uzorak pripravljen metodom A.

Primjer 12

Priprava 5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2- trifenilmetil] amino]-α-(trifluormetil) benzenmetanola.

Otopini ciklopropilacetilena (3,15 g, 48 mmol) i (1R, 2S)-pirolidinil norefedrina (10,9 g, 53 mmol) u THF-U (50 ml) dodaje se 2N n-heksillitij (46 ml, 92 mmol) održavajući temperaturu ispod 0°C. N-trifenil-metil-4-klor-2- trifluor acetilanilin (9,32 g, 20 mmol) otopljen u THF-u (20 ml) dodaje se anionskoj otopini i drži l sat na -45°C do -50°C, zatim se zaustavlja sa 1N limunskom kiselinom (92 ml). Organski sloj se izdvaja, suši s natrijevim sulfatom i koncentrira u ulje. Kristalizacijom iz heptan/toluena dobiva se 6,34 g (60%) spoja iz naslova: tt 180 -182°C; [a]25D +7,77° (c 1,004, CH3CN); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,4 - 7,1 (kompleks, 16 H), 6,67 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 6,05 (d, J =7 Hz, 1H), 3,17 (brs, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3,-0,8; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -79,9.

Primjer 13

Priprava (S)-5-klor-α-(ciklopropiletinil)-2- amino-α-(trifluormetil) benzenmetanola. Jednofazna debenzilacija.

5-klor-a-(ciklopropiletinil)-2- (trifenilmetil)-amino-α-(trifluormetil) benzenmetanol (5,32 g, 10 mmol) otapa se u metanolu (25 ml) i uvodi u reakciju sa 12 N HCl (0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, dodaje se 2N NaOH (2ml) i voda (20 ml). Vodena metanolska otopina ekstrahira se sa cikloheksanom (22 ml), zatim heksanima (20 ml) te se zatim dijelom koncentrira in vacuo i neutralizira octenom kiselinom do pH 7. Produkt se filtrira, pere vodom i suši kako bi se dobilo 2,65 g (92%): tt 140-143°C. Spektroskopska svojstva su identična onima koja posjeduje materijal proizveden Primjerom 6.

Primjer 14

Sinteza (1R, 2S)-pirolidinil norefedrina.

Smjesi n-butanola (227 kg), vode (144 kg) i kalijevog karbonata (144 kg, 1043 mol), dodaje se (1R, 2S)-norefedrin (68,6 kg, 454 mol). Smjesa se zagrijava do 90°C i dodaje se 1,4-dibrombutan (113,4 kg, 525 mol) tijekom 2 sata. Reakcija se refluksira 5 sati, zatim hladi do 40°C. Dodaje se voda (181 kg) i faze se razdvajaju na 30°C.

Orgnaskoj fazi dodaje se 12 N HCl (54,3 kg, 543 mol). Otopina se zagrijava do refluksa i 150 l destilata odstranjuje se na 200 do 300 mm. Na 70°C dodaje se toluen i dobiveni talog hladi se do 0-5°C radi kristalizacije. Produkt se sabire, dva put pere toluenom (39 kg svako pranje) i suši pod dušikom (za pročišćavanje) kako bi se dobilo 83,6 kg spoja iz naslova u obliku njegove hidrokloridne soli. Hidrokloridna sol dodaje se toluenu (392 kg) i vodi (42 kg) te se obrađuje sa 30% NaOH (oko 55 kg, 414 mola) do pH većeg od 12. Nakon odstranjivanja niže akvozne faze, organska otopina se dijelom koncentrira destilacijom 140 l otapala kako bi se dobilo 20 M% otopinu spoja iz naslova u toluenu. Izračunati prinos iznosi 50 kg (75%). Koncentriranjem toluenske otopine spoja iz naslova in vacuo, a zatim njegovom rekristalizacijom iz heptana dobiva se analitički uzorak: tt 46-48°C.

Primjer 15

Priprava ciklopropilacetilena (X).

[image]

Smjesa 5-klor-1-pentina (23,0 kg, 224 mol) i bezvodnog THF-a (150 kg) hladi se do -20°C. U smjesu se dodajen-heksillitij (2,3 ekv.; 158 kg 30 M%) u heksanu takvom brzinom koja ne dopušta porast temperature iznad 5°C (oko 2 sata). Tijekom druge polovice dodavanja n-heksillitija temperatura mora ostati iznad -5°C kako bi se spriječila akumulacija organolitija i opasna reakcija egzotermne indukcije. Reakcija se ostavlja da stoji na -5 do 0°C tijekom 2 sata, sve dok GC analiza ne pokaže konverziju od najmanje 99%. Zatim se dodaje toluen (35 do 40 kg) i reakcija se koncentrira pod vakuumom sve dok se zapremnina ne reducira na ~1/3 prvotne (originalne) zapremnine. Smjesa se zagrijava (do ~40°C) za vrijeme koncentriranja kako bi se održalo dobru brzinu destiliranja. Smjesa se zatim hladi do 15 do -20°C i otopina amonijevog klorida (11 do 12 kg) u 50 do 60 l vode dodaje se takvom brzinom koja ne dopušta porast temperature iznad 10°C. Nakon odvajanja vodenog sloja (oko 70 kg), reakcijska smjesa se cirkulira kroz toranj koji sadrži 15 kg molekularnih sita od 3 angstrema, sve dok sadržaj vode nije niži od oko 300 ppm ili niži, što se određuje Karl Fisherovom analizom. Suha organska otopina se zatim destilira kroz kolonu od zbite čelične vune pri atmosferskom tlaku, sabirući ciklopropilacetilen u obliku otopine u THF-uAoluenu/heksanu. Izračunati prinos iznosi 14,0 kg.

lako je ovaj izum opisan s obzirom na specifične oblike, iznesene pojedinosti o ovim oblicima ne bi se smjele shvatiti kao ograničenja. Različiti ekvivalenti, promjene i modifikacije mogu se izvesti bez odstupanja od osnovne zamisli i područja koje obuhvaća ovaj izum, te se podrazumijeva da su takvi ekvivalentni oblici dio ovog izuma. Ovaj izum može postojati u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od osnovne zamisli i područja koje obuhvaća, te se u skladu s time treba uputiti na reference još neriješenih patentnih zahtjeva koje dodatno ukazuju na područje koje obuhvaća ovaj izum.

Claims

1. Proces za asimetričnu sintezu spoja formule (VI): [image] naznačen time, da: X je Cl ili F, i Aje-CF3, -C2F5 ili C3F7; dotični proces obuhvaća: (1) (adicija) dovođenje u dodir spoja formule (I): [image] sa spojem formule (VII) ili formule (VIII): [image] naznačen time, da: R1 je H ili C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil, R2 je H R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 i R9 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio; Yje-(CH2)n ili 0, i n je 0, 1, 2 ili 3; u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II): [image] naznačen time, da P, zaštitna grupa za amin, jest [image] (2) (a) dovođenje u dodir spoja formule (IX): [image] (koji je ) naznačen time da su R10 i R11 neovisno C1-4 alkil ili da je -NR10R11 pirolidinil, piperidinil ili morfolinil; sa alkilnim litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu spoja formule (IX) i litijevog ciklopropilacetilida, i (b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II) kako bi se dobilo spoj formule (III): [image] (3) dovođenje u dodir spoja formule (III) sa odgovarajućim oksidacijskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV): [image] naznačen time da je P" [image] (4) dovođenje u dodir spoja formule (IV) sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje ("trapping agent"), kako bi se dogodilo spoj formule (V): [image] (5) dovođenje u dodir spoj formule (V) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranje kako bi se dobilo spoj formule (VI).

2. Proces prema zahtjevu 1 za pripravu spoja formule (VI), naznačen time, da: X je Cl, i A je -CF3; obuhvaća: (1) dovođenje u dodir spoja formule (I) sa spojem formule (VII), naznačenog time da: R1 je H, C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil, R2 je H, R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio; u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II); (2) (a) dovođenje u dodir 1R, 2S-pirolidinil norefedrina sa n-heksil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu 1R, 2S-pirolidinil norefedrina i litijevog ciklopropilacetilida, i (b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II) kako bi se dobilo spoj formule (III); (3) dovođenje u dodir spoja formule (III) sa odgovarajućim oksidacijiskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV); (4) dovođenje u dodir spoja formule (IV) sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje, kako bi se dobilo spoj formule (V); i (5) dovođenje u dodir spoja formule (V) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranjem kako bi se dobilo spoj formule (VI).

3. Proces prema Zahtjevu 2 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da: [image] obuhvaća: (1) dovođenje u dodir spoja formule (I), naznačenog time daje X jednako Cl i A je trifluormetil, sa p-metoksibenzil alkoholom, u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora, kako bi se dobilo spoj formule (ll-i): [image] (2) (a) dovođenje u dodir 1R, 2S-pirolidinil norefedrina sa n-heksil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu 1R, 2S-pirolidinil norefedrina i litijevog ciklopropilacetilida, (b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II-i) kako bi se dobilo spoj formule (III-i): [image] (3) dovođenje u dodir spoja formule (III-i) sa odgovarajućim oksidacijiskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV-i); [image] (4) dovođenje u dodir spoja formule (IV-i) sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje, kako bi se dobilo spoj formule (V-i): [image] (5) dovođenje u dodir spoja formule (V-i) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranjem kako bi se dobilo spoj formule (Vl-i).

4. Proces prema Zahtjevu 1 za pripravu spoja formule (VI), naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina, odgovarajuće sredstvo za oksidiranje izabrano je iz grupe: MnO2, 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon, p-tetraklorbenzokvinon, o-tetraklorbenzokvinon i jodozobenzen diacetat, odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, dogovarajuće sredstvo za hvatanje je NaBH4, NaHSO3, hidroksil amin, tozil hidrazid ili H2O2, te odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

5. Proces prema Zahtjevu 2 za pripravu spoja formule (Vl-i) naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina, odgovarajuće sredstvo za oksidiranje izabrano je iz grupe: MnO2, 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon, p-tetraklorbenzokvinon, o-tetraklorbenzokvinon i jodozobenzen diacetat, odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, dogovarajuće sredstvo za hvatanje je NaBH4, NaHSO3, hidroksil amin, tozil hidrazid ili H2O2, te odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

6. Proces prema Zahtjevu 3 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina, odgovarajuće sredstvo za oksidiranje izabrano je iz grupe: MnO2, 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon, p-tetraklorbenzokvinon, o-tetraklorbenzokvinon i jodozobenzen diacetat, odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, dogovarajuće sredstvo za hvatanje je NaBH4, NaHSO3, hidroksil amin, tozil hidrazid ili H2O2, te odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

7. Proces prema Zahtjevu 1, za pripravu spoja formule (VI), naznačen time, da su spojevi faze (2) (a) i (b) neovisno pripravljeni i miješani kao struje otopine ("solution streams").

8. Proces prema Zahtjevu 2 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da je spoj formule (Vl-i), naznačen time da su spojevi faze (2) (a) i (b) neovisno pripravljeni i miješani kao struje otopine ("solution streams").

9. Proces prema Zahtjevu 3 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da su spojevi faze (2) (a) i (b) neovisno pripravljeni i miješani kao struje otopine ("solution streams").

10. Proces za pripravu spoja formule (II): [image] koji je naznačen time, da: X je Cl ili F, A je-CF3, -C2F5 ili-C3F7, P je [image] R2 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 i R9 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi; Y je-(CH2)n ili 0, i n je 0, 1, 2 ili 3; dotični proces obuhvaća: dovođenje u dodir spoja formule (I): [image] sa spojem formule (VII) ili formule (VIII): [image] koji je naznačen time da je R1 jednako H, C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil, u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II):

11. Proces prema Zahtjevu 10, naznačen time, da je spoj formule (II): [image] dotični proces obuhvaća: dovođenje u dodir spoj formule (I), naznačen time daje X jednako Cl, a A je trifluormetil, sa spojem formule (VII), u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora, kako bi se dobilo spoj formule (II-a).

12. Proces prema Zahtjevu 11, naznačen time, da: R1 je H, metil, etil, metilkarbonil ili etilkarbonil, R2 je H, -CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R3 je H, -CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, metil, etil, metoksi i etoksi i R12 je H, metoksi ili etoksi.

13. Proces prema Zahtjevu 11, naznačen time, da: spoj formule (VII) je [image] R1 je H ili metil, R2 je H ili fenil supstituiran sa H ili metoksi, R3 je H ili fenil supstituiran sa H ili metoksi, R4 je H ili metoksi, i R5 je H ili metoksi.

14. Proces prema Zahtjevu 11, naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina, trikloroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina.

15. Proces prema Zahtjevu 11, naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator je matan sulfonska kiselina ili p-toluen-sulfonska kiselina.

16. Proces prema Zahtjevu 11, naznačen time, da: spoj formule (VII) je p-metoksi benzilni alkohol, a odgovarajući kiseli katalizator je matan sulfonska kiselina ili p-toluen-sulfonska kiselina.

17. Proces prema Zahtjevu 11, naznačen time, da: spoj formule (VII) je tritilni alkohol, a odgovarajući kiseli katalizator je metan sulfonska kiselina ili p-toluen-sulfonska kiselina.

18. Proces priprave spoja formule (IV): [image] koji je naznačen time, da: X je Cl ili F, A je-CF3, -C2F5 ili-C3F7, P"je [image] R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 i R9 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi; Y je-(CH2)n ili 0, i n je 0, 1, 2 ili 3; dotični proces obuhvaća: dovođenje u dodir spoja formule (III): [image] koji je naznačen time da: P je [image] R2 je H, u nevodenom otapalu, sa odgovarajućim sredstvom za oksidiranje kako bi se dobilo spoj formule (IV).

19. Proces prema Zahtjevu 18, naznačen time, da je spoj formule (IV): [image] naznačen time, da: R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi; dotični proces obuhvaća: dovođenje u dodir spoja formule (III-a): [image] koji je naznačen time da je R2 jednako H, u nevodenom otapalu, sa odgovarajućim oksidirajućim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (IV-a).

20. Proces prema Zahtjevu 19, naznačen time, da: R3 je H, -CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, metil, etil, metoksi i etoksi, i R12 je H, metoksi ili etoksi;

21. Proces prema Zahtjevu 19, naznačen time, da: spoj formule (III-a) je: [image] R3 je fenil supstituiran sa H ili metoksi, R4 je H ili metoksi, i R5 je H ili metoksi.

22. Proces prema Zahtjevu 19, naznačen time, da se odgovarajuće oksidacijsko sredstvo izabire se iz grupe: MnO2, 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokvinon, p-tetraklorbenzokvinon, o-tetraklorbenzokvinon i jodozobenzen diacetat.

23. Proces prema Zahtjevu 19, naznačen time, da je odgovarajuće oksidacijsko sredstvo p-tetraklorbenzokvinon.

24. Proces prema Zahtjevu 19, naznačen time, da je spoj formule (III-a): [image] odgovarajuće oksidacijsko sredstvo je p-tetraklorbenzokvinon.

25. Proces za pripravu spoja formule (V): [image] naznačen time, da: X je Cl ili F, i A je-CF3, -C2F5 ili-C3F7; dotični proces obuhvaća: dovođenje u dodir spoja formule (IV): [image] koji je naznačen time da je P" [image] R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 i R9 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi; Y je-(CH2)n ili 0,i n je 0, 1, 2 ili 3; sa odgovarajućim sredstvom za cijepanje, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za hvatanje kako bi se dobilo spoj formule (V).

26. Proces prema Zahtjevu 25, naznačen time, da: spoj formule(IV) je [image] R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi, i R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkiltio i C1-6 alkoksi.

27. Proces prema Zahtjevu 26, naznačen time, da: R3 je H, -CH3, ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, metil, etil, metoksi i etoksi, i R12 je H, metoksi ili etoksi.

28. Proces prema Zahtjevu 26 naznačen time, da je spoj formule (IV-a): [image] R3 je fenil supstituiran sa H ili metoksi, R4 je H ili metoksi, i R5 je H ili metoksi.

29. Proces prema Zahtjevu 26, naznačen time, da: odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, i odgovarajuće sredstvo za hvatanje je NaBH4 ili NaHSO3

30. Proces prema Zahtjevu 26, naznačen time, da: odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, i odgovarajuće sredstvo za hvatanje je hidroksil amin ili tozil hidrazid.

31. Proces prema Zahtjevu 26, naznačen time, da: odgovarajuće sredstvo za cijepanje izabrano je iz grupe: natrijev C1-4 alkoksid, litijev C1-4 alkoksid, kalijev C1-4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, i odgovarajuće sredstvo za hvatanje je H2O2.

32. Proces za asimetričnu sintezu spoja formule (VI): [image] naznačen time, da: X je Cl ili F, A je-CF3, -C2F5 ili-C3F7; dotični proces obuhvaća: (1) dovođenje u dodir spoj formule (I): [image] sa spojem formule (VII): [image] koji je naznačen time, da: R1 je H ili C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil, R2 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R3 je H, -CH3, -CH2CH3 ili fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio, i R12 je H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi i C1-6 alkiltio; u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora kako bi se dobilo spoj formule (II): [image] (2) (a) dovođenje u dodir spoja formule (IX) [image] koji je naznačen time da su R10 i R11 neovisno C1-4 alkil, ili -NR10R11 je pirolidinil, piperidinil ili morfolinil; sa alkil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu spoja formule (IX) i litijevog ciklopropilacetilida, i b) dovođenje u dodir smjese faze (2) (a) sa spojem formule (II) kako bi se dobilo spoj formule (III): [image] (3) dovođenje u dodir smjese formule (III) sa odgovarajućim sredstvom za deprotekciju kako bi se dobilo spoj formule (V): [image] (4) dovođenje u dodir spoja formule (V) sa odgovarajućim sredstvom za ciklizaciju kako bi se dobilo spoj formule (VI).

33. Proces prema Zahtjevu 32 za pripravu spoja formule (VI) naznačen time, da: X jeCl, A je-CF3, R1 je H ili C1-6 alkil ili C1-6 alkilkarbonil, R2 je fenil supstituiran sa 0-3 R12, R3 je fenil supstituiran sa 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a i R6 neovisno su izabrani iz H i C1-6 alkoksi, i R12 je H ili C1-6 alkoksi;

34. Proces prema Zahtjevu 33 za pripravu spoja formule (Vl-i): [image] obuhvaća: (1) dovođenje u dodir spoja formule (I), naznačenog time da je X jednako Cl i A je trifluormetil, sa tritilnim alkoholom, u prisutnosti odgovarajućeg kiselog katalizatora, kako bi se dobilo spoj formule (II-ii): [image] (2) (a) dovođenje u dodir 1R, 2S-pirolidinil norefedrina sa n-heksil litijem i ciklopropilacetilenom kako bi se dobilo smjesu 1R, 2S-pirolidinil norefedrina i litijevog ciklopropilacetilida, (b) dovođenje u dodir smjese iz faze (2) (a) sa spojem formule (II-ii) kako bi se dobilo spoj formule (III-ii): [image] (3) dovođenje u dodir spoja formule (III-ii) sa odgovarajućim oksidacijiskim sredstvom kako bi se dobilo spoj formule (V-i); [image] (5) dovođenje u dodir spoja formule (V-i) sa odgovarajućim sredstvom za cikliziranje kako bi se dobilo spoj formule (VI-i).

35. Proces prema Zahtjevu 32 za pripravu spoja formule (VI), naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metan sulfonska kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina, odgovarajuće sredstvo za deprotekciju izabrano je iz grupe: HCl, HBr, metan sulfonska kiselina, trufluoroctena kiselina i p-toluen-suflonska kiselina, i odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

36. Proces prema Zahtjevu 33 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metan sulfonska kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina, odgovarajuće sredstvo za deprotekciju izabrano je iz grupe: HCl, HBr, metan sulfonska kiselina, trufluoroctena kiselina i p-toluen-suflonska kiselina, i odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

37. Proces prema Zahtjevu 34 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da: odgovarajući kiseli katalizator izabran je iz grupe: HCl, metan sulfonska kiselina, sulfatna kiselina, trifluoroctena kiselina i p-toluen-sulfonska kiselina, odgovarajuće sredstvo za deprotekciju izabrano je iz grupe: HCl, HBr, metan sulfonska kiselina, trufluoroctena kiselina i p-toluen-suflonska kiselina, i odgovarajuće sredstvo za cikliziranje je fosgen.

38. Proces prema Zahtjevu 32 za pripravu spoja formule (VI), naznačen time, da su spojevi faze (2) (a) i (b) neovisno pripravljeni i miješani kao struje otopine ("solution streams").

39. Proces prema Zahtjevu 33 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da su spojevi faze (2) (a) i (b) neovisno pripravljeni i miješani kao struje otopine ("solution streams").

40. Proces prema Zahtjevu 34 za pripravu spoja formule (Vl-i), naznačen time, da su spojevi faze (2)(a) i (b) neovisno pripravljeni i miješani kao struje otopine ("solution streams").

41. Spoj naznačen time, da ima formulu: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.