DE69732525T2

DE69732525T2 - Asymmetrische synthese von benzoxazinonen

Info

Publication number: DE69732525T2
Application number: DE69732525T
Authority: DE
Inventors: Ernest Michael PIERCE; Anusuya Choudhury; Lawrence Rodney PARSONS
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2017-12-16
Also published as: PL192661B1; UA66773C2; US5932726A; AU5694498A; EE9900243A; LV12432B; WO1998027073A1; KR100498665B1; PL334281A1; SK285258B6; NO313236B1; CA2275323C; HU225655B1; CZ212899A3; AU750047B2; NO992914L; RO120844B1; JP4232911B2; CN1245493A; WO1998027073A8

Description

Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren für die asymmetrische Synthese von (S)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, das als human immunodeficiency virus (HIV)-reverse Transcriptase-Hemmer geeignet ist.
Hintergrund der Erfindung
Reverse Transcription ist ein gemeinsames Merkmal der Retrovirus-Replikation. Virale Replikation benötigt eine viral codierte reverse Transcriptase, um DNA-Kopien viraler Sequenzen durch reverse Transcription des viralen RNA-Genoms herzustellen. Die reverse Transcriptase ist daher ein klinisch relevantes Ziel für die Chemotherapie retroviraler Infektionen, weil die Hemmung der viral codierten reversen Transcriptase die virale Replikation unterbrechen würde.
Eine Anzahl Verbindungen sind in der Behandlung des human immunodeficiency virus (HIV), welches das Retrovirus ist, das die fortschreitende Zerstörung des menschlichen Immunsystems mit dem sich daraus ergebenden Ausbruch von AIDS verursacht , wirksam. Wirksame Behandlung durch die Hemmung der HIV-reversen-Transcriptase ist sowohl für auf Nucleosiden basierende Hemmer wie Azidothymidin als auch für nicht auf Nucleosiden basierende Hemmer bekannt. Es hat sich herausgestellt, dass Benzoxazinone geeignete, nicht auf Nucleosiden basierende Hemmen der HIV-reversen-Transcriptase sind. Das (S)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on der Formel (VI – i):
ist nicht nur ein hochwirksamer reverse-Transcriptase-Hemmer, es ist auch gegen HIV-reverse-Transcriptase-Resistenz wirksam. Wegen der Bedeutung des (S)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons als reverse-Transcriptase-Hemmer müssen wirtschaftliche und effiziente Syntheseverfahren zu seiner Produktion entwickelt werden.
Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937 – 8940, beschreiben die asymmetrische Synthese eines enantiomeren Benzoxazinons durch eine hoch enanti oselektive Acetylid-Addition, gefolgt von einer Cyclisierung mit einem Kondensationsmittel, wobei das unten gezeigte Benzoxazinon gebildet wird.
Das p-Methoxybenzylanilin-Ausgangsmaterial wird durch Benzylierung des Anilinstickstoffs mit p-Methoxybenzylchlorid synthetisiert. Außerdem erzeugt das gesamte Verfahren eine große Menge Schwermetallabfall im Abfallstrom wegen der Cerammoniumnitrat-Oxidation im Debenzylierungsschritt.
Die europäische Patentanmeldung 582.455 A1 beschreibt die Synthese des Benzoxazinons über ein dreistufiges Verfahren.
Dieses allgemeine Verfahren lehrt (1) die Metallierung des Pivalamids des Parachloranilins mit n-Butyllithium, gefolgt von einer nucleophilen Substitution mit einem Ester, was zur Bildung eines Ketons führt, (2) Synthese eines tertiären Carbinols durch eine Grignard-Addition an das Keton, und (3) Cyclisierung des ungeschützten Amins mit dem Carbinol durch Addition eines großen Überschusses des Kondensationsmittels, was zur Bildung eines Benzoxazinons führt. Das Verfahren erfordert eine weitere Reinigung der optischen Isomere durch die Verwendung eines optisch aktiven Lösungsmittels wie (-)Camphansäure.
Young et al., Internationale Patentanmeldung PCT-Nummer WO 9520389 A1 beschreiben Benzoxazinone, die bei der Hemmung der HIV-reversen-Transcriptase, der Vorbeugung gegen oder der Behandlung von Infektionen durch HIV und der Behandlung von AIDS geeignet sind. Die Anmeldung WO 9520389 A1 beschreibt Syntheseverfahren, die denen in EP 582.455 A1 , siehe oben, entsprechen. Außerdem beschreiben Young et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602 – 2605, in der Besprechung der klinischen Vorteile, der in-vitro-Aktivität und der pharmakokinetischen Aktivität der Benzoxazinone (VI) bei der Behandlung von HIV als ein HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer in Kurzform eine Synthese der Benzoxazinone (VI) entsprechend EP 582.455 A1 , siehe oben, wobei das tertiäre Carbinol durch Addition eines Cyclopropylethynyllithium-Reagens vor der Cyclisierung des ungeschützten Amins mit dem Carbinol durch Addition eines Kondensationsmittels synthetisiert wird.
Thompson et al., Internationale Patentanmeldung PCT-Nummer WO 9622955 A1 beschreiben eine verbesserte Synthese des Cyclopropylacetylens, das zur Syn these des (S)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons geeignet ist. Die Patentanmeldung WO 9622955 A1 beschreibt Kombinationen der Syntheseverfahren, die in den oben genannten Veröffentlichungen beschrieben werden, die nach wie vor in der Gesamtsynthese ineffizient sind, wofür diese Erfindung bedeutende Verbesserungen macht.
Die oben genannten Verfahren zur Synthese der Benzoxazinone setzen Kombinationen toxischer, schwierig zu handhabender Reagentien, relativ teurer Materialien und ineffizienter chromatographischer Reinigungsschritte ein oder im allgemeinen eine Gesamtsynthese des (S)-6-Chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ons in geringen Ausbeuten. Folglich ist es wünschenswert, neue Synthesewege zu den Benzoxazinonen in größerem Maßstab zu entwickeln, die Verbesserungen bei diesen Einschränkungen bieten und hohe Ausbeuten der erwünschten Benzoxazinone gewährleisten.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein neuartiges Benzylierungsverfahren bereit, bei dem säurekatalysiert Benzylalkohole an Stelle der korrespondierenden Benzylchloridananloga, die teurer und instabiler sein können, eingesetzt werden. Die Optimierung des Verfahrens ermöglicht rationalisierte Verarbeitung, da das Produkt keiner Isolierung bedarf.
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung von (1R, 2S)-Pyrrolidinylnorephedrin in solcher Reinheit, dass es als Reagens im Lösungsstrom bei der chiralen Addition von Lithiumcyclopropylacetylid, verwendet werden kann. Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung von Cyclopropylacetylen in solcher Reinheit, dass auch dieses als Reagens im Lösungsstrom bei der chiralen Addition des Cyclopropylacetylidanions, zum Beispiel Lithiumcyclopropylacetylid, verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Syntheseverfahren zur asymmetrischen Synthese von Benzoxazinonen bereit. Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet die Verwendung von hochgiftigem Cerammoniumnitrat, somit vermeidet es Cerionen im Abwasserstrom. Die vorliegende Erfindung stellt ein effizientes nicht-chromatographisches Reinigungsverfahren zum Erhalt des enantiomerenreinen Produkts bereit. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte als stabile Feststoffe, die durch Umkristallisation gereinigt werden können, bereit.
Keine der oben zitierten Referenzen beschreibt die Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Synthese von Benzoxazinonen, die als Hemmer der HIV-reversen-Transcriptase geeignet sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinonverbindungen, die als HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer nützlich sind. Die Verfahren stellen ein neuartiges Benzylierungsverfahren von primären Aminen unter Verwendung säurekatalysierter Benzylalkohole bereit. Die erfindungsgemäßen Verfahren liefern hohe Ausbeuten, die im Kilogrammbereich liegen, und ergeben stabile Zwischenprodukte. Die Erfindung stellt weiterhin eine nicht – chromatographische Trennung bereit, um die Gesamtausbeute zu verbessern.
Durch diese Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) bereitgestellt:
worin:
X für Cl oder F steht und
A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht;
wobei das genannte Verfahren einen oder mehr der folgenden Schritte umfasst:

(1) (Addition) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I):
mit einer Verbindung der Formel (VII) oder Formel (VIII):
worin: R¹ für H oder C_1-6 Alkyl steht, R² für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0 – 3 R¹² substituiert ist, steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0 – 3 R¹² substituiert ist, steht, R⁴,R⁵,R^4a,R^5a,R⁶,R⁸und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio, R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy oder C_1-6 Alkylthio steht; Y für -(CH₂)_n oder O steht und n für 0,1,2 oder 3 steht; in Gegenwart von Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines anderen geeigneten Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel (II):
worin P für
steht.
(2) (chirale Addition) (a) in Kontaktbringen von 1R,2S-Pyrrolidinylnorephedrin mit n-Hexyllithium oder einem anderen geeigneten Alkyllithium und Cyclopropylace tylen, um ein Gemisch aus 1 R,2S-Pyrrolidinylnorephedrin und Lithiumcyclopropylacetylid zu bilden, (b) in Kontaktbringen des Gemisches aus Schritt (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II), um eine Verbindung der Formel (III)
zu erhalten.
(3) (oxidative Cyclisierung) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III) mit p-Chloranil oder einem anderen geeigneten Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, worin P für
steht.
(4) (Debenzylierung) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (IV) mit Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder einem anderen geeigneten Spaltungsmittel, in Gegenwart von Natriumborhydrid oder einem anderen geeigneten Abfangmittel, um eine Verbindung der Formel (V)
zu erhalten.
(5) (Cyclisierung) in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (V) mit Phosgen oder einem anderen geeigneten Cyclisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI)
worin
X für Cl oder F steht und
A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht;
das genannte Verfahren umfasst:

(1) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I):
mit einer Verbindung der Formel (VII) oder der Formel (VIII):
worin: R¹ für H oder C_1-6 Alkyl oder C_1-6 Alkylcarbonyl steht, R² für H steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0–3 R¹² substituiert ist, steht, R^a,R⁵,R^4a,R^5a,R⁶,R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio, R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy oder C_1-6 Alkylthio steht; Y für -(CH₂)_n oder O steht und n für 0,1,2 oder 3 steht; in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten:
worin P eine Aminschutzgruppe
ist.
(2) (a) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IX):
worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander C_1-4 Alkyl sind oder -NR¹⁰R¹¹ für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht; mit Alkyllithium und Cyclopropylacetylen um ein Gemisch einer Verbindung der Formel (IX) und Lithiumpropylacetylid zu erhalten, und (b) in Kontaktbringen des Gemisches von Schritt (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II), um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
(3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
worin P
ist;
(4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Spaltungsmittel, in Anwesenheit eines geeigneten Abfangmittels, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
und
(5) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel (VI), worin
X für Cl steht und
A für -CF₃ steht;

(1) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (VII), worin: R¹ für H oder C_1-6 Alkyl oder C_1-6 Alkylcarbonyl steht, R² für H steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0 – 3 R¹² substituiert ist, steht, R⁴,R⁵,R^4a,R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio, R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy oder C_1-6 Alkylthio steht; in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten;
(2) (a) in Kontaktbringen des 1R, 2S-Pyrrolidinylnorephedrins mit n-Hexyllithium und Cyclopropylacetylen, um ein Gemisch aus 1R, 2S-Pyrrolidinylnorephedrin und Lithiumcyclopropylacetylid zu erhalten und (b) in Kontaktbringen des Gemisches von Schritt (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II), um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten;
(3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten;
(4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Spaltungsmittel, in Gegenwart eines geeigneten Abfangmittels, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten; und
(5) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die Herstellung einer Verbindung der Formel (VI – i) durch:

(1) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I), worin X Cl ist und A Trifluoromethyl ist, mit p-Methoxybenzylalkohol, in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, um eine Verbindung der Formel (II-i) zu erhalten:
(2) (a) in Kontaktbringen von 1R,2S-Pyrrolidinylnorephedrin mit n-Hexyllithium und Cyclopropylacetylen, um ein Gemisch aus 1R, 2S-Pyrrolidinylnorephedrin und Lithiumcyclopropylacetylid zu erhalten, (b) in Kontaktbringen des Gemisches aus Schritt (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II-i), um eine Verbindung der Formel (III-i) zu erhalten:
(3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III-i) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (IV-i) zu erhalten:
(4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IV-i) mit einem geeigneten Spaltungsmittel, in der Anwesenheit eines geeigneten Abfangmittels, um eine Verbindung der Formel (V-i) zu erhalten:
und
(5) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V-i) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel um eine Verbindung der Formel (VI-i) zu erhalten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) gilt:
Der geeignete Säurekatalysator ist aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
HCl, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure;
das geeignete Oxidationsmittel ist aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
MnO₂, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, p-Tetrachlorbenzochinon, o-Tetrachlorbenzochinon und Jodosobenzoldiacetat;
das geeignete Spaltungsmittel ist aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
Natrium C_1-4 alkoxid, Lithium C_1-4 alkoxid, Kalium C_1-4 alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂;
das geeignete Abfangmittel ist NaBH₄, NaHSO₃, Hydroxylamin, Tosylhydrazid oder H₂O₂, und
das geeignete Cyclisierungsmittel ist Phosgen.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform in dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) werden die Verbindungen von Schritt (2) (a) und (b) unabhängig voneinander zubereitet und als Lösungssströme vermischt.
In einer zweiten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II):
worin
X für Cl oder F steht,
A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht,
P ist:

R² für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht,
R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht,
R⁴,R⁵,R^4a,R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter
C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio,
R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio oder C_1-6 Alkoxy steht;
Y für -(CH₂)_n oder O steht und
n für 0,1,2 oder 3 steht;
wobei das genannte Verfahren umfasst:
in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I):
mit einer Verbindung der Formel (VII) oder Formel (VIII):
worin R¹ für H, C_1-6 Alkyl oder C_1-6 Alkylcarbonyl steht,
in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysator um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um eine Verbindung der Formel (VII)
R¹ für H oder Methyl steht,
R² für H oder Phenyl, das mit H oder Methoxy substituiert ist, steht,
R³ für H oder Phenyl, das mit H oder Methoxy substituiert ist, steht,
R⁴ für H oder Methoxy steht, und
R⁵ für H oder Methoxy steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein geeigneter Säurekatalysator aus der folgenden Gruppe ausgewählt: HCl, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure.
In einer dritten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV):
worin:
X für Cl oder F steht,
A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht,
P ist:
R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht,
R⁴,R⁵,R^4a,R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter
H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio,
R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio oder C_1-6 Alkoxy steht,
Y für -(CH₂)_n oder O steht und
n für 0,1,2 oder 3 steht;
wobei das genannte Verfahren umfasst: in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III):
worin:
P ist:
R² für H steht,
in einem nichtwässrigen Lösungsmittel, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft eine Verbindung der Formel (III)
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das geeignete Oxidationsmittel aus der Gruppe MnO₂, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, p-Tetrachlorbenzochinon, o-Tetrachlorbenzochinon und Jodosobenzoldiacetat ausgewählt.
In einer vierten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V):
worin:
X für Cl oder F steht, und
A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht;
wobei das genannte Verfahren umfasst:
In Kontaktbringen der Verbindung der Formel (IV):
worin P'' ist:
R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht,
R⁴,R⁵,R^4a,R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter
H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio,
R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkylthio oder C_1-6 Alkoxy steht,
Y für -(CH₂)_n oder O steht und
n für 0,1,2 oder 3 steht;
mit einem geeigneten Spaltungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Abfangmittels, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft eine Verbindung der Formel (IV)
R³ für Phenyl, das mit H oder Methoxy substituiert ist, steht,
R⁴ für H oder Methoxy steht, und
R⁵ für H oder Methoxy steht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das geeignete Spaltungsmittel aus der Gruppe: Natrium C_1-4 Alkoxid, Lithium C_1-4 Alkoxid, Kalium C_1-4 Alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂ ausgewählt und
das geeignete Abfangmittel ist aus der folgenden Gruppe ausgewählt: NaBH₄, NaHSO₃, Hydroxylamin, Tosylhydrazid und H₂O₂.
In einer fünften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI):
worin:
X für Cl oder F steht, und
A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht;
wobei das genannte Verfahren umfasst:

(1) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I):
mit einer Verbindung der Formel (VII):
worin R¹ für H, C_1-6 Alkyl oder C_1-6 Alkylcarbonyl steht, R2 für -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht, R3 für -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht, R⁴,R⁵,R^4a,R^5aund R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy und C_1-6 Alkylthio, und R¹² für H, C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy oder C_1-6 Alkylthio steht; in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten:
(2) (a) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IX)
worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander C_1-4 Alkyl sind, oder -NR¹⁰R¹¹ für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morphonyl steht; mit Alkyllithium und Cyclopropylacetylen, um ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel (IX) und Lithiumcyclopropylacetylid zu erhalten, und (b) in Kontaktbringen des Gemisches aus Schritt (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (11), um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
(3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III) mit einem geeigneten Deprotektionsmittel, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
(4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.

In einer siebten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (IV-i):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind für die Herstellung des (S)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2N-3,1-benzoxazin-2-ons, das als human immunodeficiency virus (HIV)-reverse-Transcriptase-Hemmer geeignet ist, geeignet und für die Herstellung von Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von (S)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on genutzt werden. Derartige HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer sind zur Hemmung von HIV und zur Behandlung von HIV-Infektionen nützlich. Derartige HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer sind zur Hemmung von HIV in einer ex vivo-Probe, die HIV enthält oder von der man annimmt, dass sie HIV ausgesetzt war, nützlich. Folglich könnte ein solcher HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer zur Hemmung von HIV verwendet werden, das in einer Probe von Körperflüssigkeit (zum Beispiel, eine Körperflüssigkeits- oder Samenprobe) vorhanden ist, die HIV enthält oder bei der der Verdacht besteht, dass sie HIV enthält oder HIV ausgesetzt war. Derartige HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer sind auch als Standards oder Referenzverbindungen zur Verwendung in Tests oder Assays zur Bestimmung der Fähigkeit eines Agens, die virale Replikation und/oder die HIV-reverse-Transcriptase zu hemmen, zum Beispiel in einem pharmazeutischen Forschungsprogramm, nützlich. Folglich könnten derartige HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer als Kontroll- oder Referenzverbindung in solchen Assays und als ein Qualitätskontrollstandard verwendet werden.
Die folgenden Ausdrücke und Abkürzungen werden hierin verwendet und sind wie folgt definiert. Die Abkürzungen:
„THF" wie hierin verwendet bedeutet Tetrahydrofuran,
„DMSO" wie hierin verwendet bedeutet Dimethylsulfoxid,
„DMAC" wie hierin verwendet bedeutet Dimethylacetamid,
„MTBE" wie hierin verwendet bedeutet Methyltertiärbutylether,
„BuLi" wie hierin verwendet bedeutet Butyllithium,
„NaH" wie hierin verwendet bedeutet Natriumhydrid,
„LDA" wie hierin verwendet bedeutet Lithiumdiisopropylamid,
„TsOH" wie hierin verwendet bedeutet p-Toluolsulfonsäure,
„TMEDA" wie hierin verwendet bedeutet N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin,
und „DDQ" wie hierin verwendet bedeutet 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon.
Die Reaktionen der Syntheseverfahren, die hier beansprucht werden, wurden in geeigneten Lösungsmitteln, die von jemandem, der mit organischer Synthese vertraut ist, leicht ausgewählt werden können, ausgeführt, die genannten geeigneten Lösungsmittel können im allgemeinen jedes Lösungsmittel sein, das im wesentlichen mit den Ausgangsmaterialien (Reaktanten), den Zwischenprodukten oder Produkten, bei den Temperaturen, bei denen die Reaktionen ausgeführt werden, d. h. Temperaturen, die vom Gefrierpunkt des Lösungsmittels bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels reichen können, nicht reagiert. Abhängig von dem jeweiligen Reaktionsschritt können geeignete Lösungsmittel für den jeweiligen Reaktionsschritt ausgewählt werden.
Zu den geeigneten halogenierten Lösungsmitteln zählen: Chlorbenzol, Fluorbenzol oder Dichlormethan.
Zu geeigneten Etherlösungsmitteln zählen: Tertahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldiethylether, Triethylenglykoldimethylether oder Tertiärbutylmethylether.
Zu geeigneten protischen Lösungsmitteln zählen beispielsweise aber nicht ausschließlich, Wasser, Methanol, Ethanol, 2-Nitroethanol, 2-Fluorethanol, 2,2,2-Trifluoroethanol, Ethylenglykol, 1-Propanol, 2-Propanol, 2-Methoxyethanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Isobutylalkohol, Tertiärbutylalkohol, 2-Ethoxyethanol, Diethylenglykol, 1-,2-, oder 3-Pentanol, Neopentylalkohol, Tertiärpentylalkohol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Cyclohexanol, Benzylalkohol, Phenol oder Glycerin.
Zu geeigneten aprotischen Lösungsmitteln zählen beispielsweise aber nicht ausschließlich, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPO), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Formamid, N-Methylacetamid, N- Methylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Propionitril, Ethylformiat, Methylacetat, Hexachloraceton, Aceton, Ethylmethylketon, Ethylacetat, Sulfolan, N,N-Dimethylpropionamid, Tetramethylharnstoff, Nitromethan, Nitrobenzol oder Hexamethylphosphoramid.
Zu geeigneten basischen Lösungsmitteln zählen: 2-, 3- oder 4-Picolin, Pyrrol, Pyrrolidin, Morpholin, Pyridin oder Piperidin.
Zu geeigneten Kohlenwasserstofflösungsmitteln zählen: Benzol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Toluol, Cycloheptan, Methylcyclohexan, Heptan, Ethylbenzol, m-, o- oder p-Xylol, Octan, Indan, Nonan oder Naphthalin.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Aminschutzgruppe" (oder „N-geschützt") auf jede Gruppe, die im Stand der Technik der organischen Synthese zum Schutz von Amingruppen bekannt ist. Derartige Aminschutzgruppen sind unter anderem die in Greene and Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) aufgeführten, auf deren Offenbarung hiermit Bezug genommen wird. Zu Beispielen für Aminschutzgruppen zählen, sind aber nicht beschränkt auf Alkyltypen wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Dimethoxybenzhydryl, Triphenylmethyl (Trityl), 9-Fluorenyl, Phenylfluorenyl, Dihydroanthracenyl, Monomethoxytrityl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Chiralität induzierendes Mittel" oder „chirales Induktionsmittel" auf ein nichtreaktives chirales Agens, das selektiv die Bildung eines chiralen Zentrums in enantiomerem Überschuß bei der Addition eines nichtchiralen Substrates an ein prochirales Zentrum induziert. Beispiele für Chiralität induzierende Mittel sind unter anderem aber nicht ausschließlich 1R, 2S-N-substituierte Norephedrine wie 1R, 2S-N-Methylephedrin, 1R, 2S-N-Pyrrolidinylnorephedrin, 1R, 2S-N-Piperidinylnorephedrin und 1R, 2S-N-Morpholinylnorephedrin.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Säurekatalysator" auf jedes saure Agens, das die Addition des Alkoholderivates einer Alkyltyp-Aminschutzgruppe, wie Benzylalkohol, Benzhydrol oder Tritylalkohol, an eine freie basische Form eines nichtbasischen Amins, wie Verbindung (I), katalysiert. Zu Beispielen für Säurekatalysatoren zählen ohne darauf beschränkt zu sein HCl, HBr, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Oxidationsmittel" auf jedes Agens, das ein „Benzyl"-geschütztes Amin zum korrespondierenden Imin oxidiert, somit die Bildung von Verbindung (IV) aus einer Verbindung der Formel (III) durch intramolekulare Cyclisierung bewirkt. Zu Beispielen für Oxidationsmittel zählen ohne darauf beschränkt zu sein Mangandioxid, KMnO₄, K₂SO₅, KHSO₅, DDQ, p-Chloranil und Jodosobenzoldiacetat.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Deprotektionsmittel" auf jedes saure Agens, das die Entfernung einer Alkyltyp-Aminschutzgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder Trityl, zur Bildung einer freien basischen Form eines Amins, wie Verbindung (IV), bewirken kann. Zu Beispielen für Deprotektionsmittel zählen ohne darauf beschränkt zu sein HCl, HBr, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trichioressigsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Spaltungsmittel" auf jedes Agens, das die Bildung einer Verbindung der Formel (V) durch Entfernung oder Debenzylierung von P'' aus einem Hemiaminal der Formel (IV) bewirken kann. Solche Spaltungsmittel sind starke Basen, hierzu zählen beispielsweise aber nicht ausschließlich Metallhydroxide und Metallalkoxide: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)₂ NaH-CO₃, NaOC₂H₅, NaOC₃H₈, NaOC₄H₁₀, KOCH₃, KOC₂H₅ und KOC₄H₁₀.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Abfangmittel" auf jedes Agens, das die Umwandlung eines Nebenproduktes in ein Material bewirken kann, das nicht mit dem erwünschten Produkt Verbindung M reagieren wird, worin, abhängig von der Struktur des P'', das Nebenprodukt ein aromatischer Aldehyd oder Keton bei der Entfernung oder Debenzylierung von P'' in einem Hemiaminal der Formel (IV) ist. Abfangmittel sind die von jemandem, der mit dem Stand der Technik vertraut ist, verwendeten Standardreduktionsmittel, Derivatisierungsmittel oder Oxidationsmittel; alle diese werden zur selektiven Reaktion einer Spezies in einer Lösung gegenüber einer zweiten Spezies in einer Lösung verwendet. Zu Beispielen eines Abfangmittels, das einen aromatischen Aldehyd oder Keton zu einem Alkohol reduziert, zählen ohne darauf beschränkt zu sein Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumbisulfit und Natriumtrimethoxyborhydrid; wovon Natriumborhydrid bevorzugt wird. Zu Beispielen für Abfangmittel, die einen aromatischen Aldehyd oder Keton zu einem Oxim oder einem Hydrazon derivatisieren, zählen ohne darauf beschränkt zu sein Hydrazin, Dimethylhydrazin, Hydroxylamin und Tosylhydrazid. Zu Beispielen für Abfangmittel, die einen aromatischen Aldehyd zu einer aromatischen Carbonsäure oxidieren, zählen ohne darauf beschränkt zu sein Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroperoxid, K₂SO₅ und KHSO₅.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Cyclisierungsmittel" auf jedes Agens, das die Bildung eines Benzoxazinons aus der Aminocarbinolverbindung der Formel M bewirken kann. Zu Beispielen für Cyclisierungsmittel zählen ohne darauf beschränkt zu sein Phosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol, Chlorameisensäuremethylester und Dimethylcarbonat.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Lithiierungsmittel" oder „Alkyllithium" auf ein Organolithiumreagens, das ein Alkin quantitativ in ein Lithiumalkynyl umwandeln kann. Zu Beispielen für Lithiierungsmittel zählen ohne darauf beschränkt zu sein n-Hexyllithium, n-Octyllithium, n-Butyllithium, t-Butyllithium, sec-Butyllithium, Isobutyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Phenyllithium und Triphenylmethyllithium.
„Halo" oder „Halogen" wie hierin verwendet bezieht sich auf Fluor-, Chlor- und Brom-.
„Alkyl" wie hierin verwendet soll sowohl verzweigte als auch gerade Ketten gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffgruppen, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome haben, umfassen. „Alkoxy" wie hierin verwendet ist als eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, zu verstehen; „Alkylthio" wie hierin verwendet ist als eine Alkylgruppe einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Schwefelbrücke verbunden sind, zu verstehen.
Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren haben. Alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen sind von der vorliegenden Erfindung umfasst. Es versteht sich, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und als optisch aktive oder racemische Formen isoliert werden können. Es ist im Stand der Technik bekannt wie man optisch aktive Formen herstellt z.B. durch Trennung der racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Formen einer Struktur sind gemeint, außer die spezifische Stereochemie oder Isomerform ist ausdrücklich angegeben.
Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn diese Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Mit stabiler Verbindung oder stabiler Struktur ist hierin eine Verbindung gemeint, die ausreichend stabil ist, um die Isolierung aus der Reaktionsmischung in einem brauchbaren Reinheitsgrad zu überstehen.
Der Ausdruck „substituiert", wie hierin verwendet, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoff(atome) an dem bestimmten Atom durch eine Auswahl aus den angegebenen Gruppen ersetzt ist, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des bestimmten Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution eine stabile Verbindung ergibt.
Die vorliegende Erfindung ist so gedacht, dass sie mindestens im Multigramm-Maßstab, Kilogramm-Maßstab, Multikilogramm-Maßstab oder industriellen Maßstab durchgeführt werden kann. Ein Multigramm-Maßstab, wie hierin verwendet, ist bevorzugt der Maßstab, bei dem mindestens von einem Ausgangsmaterial 10 Gramm oder mehr vorhanden sind, stärker bevorzugt mindestens 50 Gramm oder mehr, noch stärker bevorzugt mindestens 100 Gramm oder mehr. Multikilogramm-Maßstab, wie hierin verwendet, meint den Maßstab, bei dem mehr als ein Kilogramm von mindestens einem Ausgangsmaterial verwendet wird. Industrieller Maßstab, wie hierin verwendet, meint einen Maßstab, der anders als ein Labormaßstab ist, und der ausreichend ist, um ausreichend Produkt für entweder klinische Tests oder den Vertrieb an Verbraucher zu liefern.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können weiterhin in beispielhafter Weise und ohne darauf beschränkt zu sein, mit Bezug auf Schema 1 verstanden werden. Schema 1 zeigt im Detail das allgemeine Syntheseverfahren für die asymmetrische Synthese von Verbindungen der Formeln (I) bis (VI), worin X Cl ist und A Trifluoromethyl ist.
Es ist so zu verstehen, dass jemand, der mit organischen Synthesetechniken vertraut ist, den hierin beschriebenen oder veranschaulichten Verfahren folgen könnte, um Homologe der Verbindungen der Formeln (I) bis (VI), worin X Cl oder F ist und A Trifluoromethyl, Pentafluoroethyl oder Heptafluoropropyl ist, durch die passende Auswahl einer Kombination aus p-Chloranilin oder p-Fluoranilin mit CF₃CO₂Et, CF₃CF₂CO₂Et oder CF₃CF₂CF₂CO₂Et bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I), herzustellen.
Schema 1
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Verfahren für die asymmetrische Synthese von Benzoxazinonen, die als HIV-reverse-Transcriptase-Hemmer geeignet sind, bereitzustellen.
Schritt 1: Addition: Herstellung der Verbindung der Formel (II)
Dieser Schritt wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (I), nach Umwandlung in die freie Base, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur mit einem Benzylalkohol, einem Benzylether, einem Benzhydrylalkohol oder einem Benzhydrylether in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators umsetzt, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden. Gemäß einer allgemeinen Vorschrift kann Verbindung (I) in einem wässrigen/organischen Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur mit einer Base auf etwa pH 7 neutralisiert werden, mit etwa 1 Molaräquivalent eines Benzylalkohols, eines Benzylethers, eines Benz hydrylalkohols oder eines Benzhydrylethers in Kontakt gebracht werden, zusätzlich mit etwa 0,1 bis etwa 5,0 mol% eines geeigneten Säurekatalysators in Kontakt gebracht werden und auf eine Temperatur erhitzt werden, die ausreicht um Verbindung (II) zu bilden. Verbindung (II) kann durch Standardverfahren der Aufarbeitung aus dem Reaktionsgemisch als stabiler Feststoff abgetrennt werden. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 3 gezeigt. Gegebenenfalls kann Verbindung (II) in der Synthese von Verbindungen der Formel (III) eingesetzt werden.
P ist eine von einer Verbindung der Formel (VII) beziehungsweise (VIII) abgeleitete Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, und ist bevorzugt p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl oder 4,4'-Dimethoxybenzhydryl. Besonders bevorzugt ist P p-Methoxybenzyl.
Zu bevorzugten Säurekatalysatoren für Schritt (1) zählen HCl, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugte Säurekatalysatoren sind Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugte Lösungsmittel und Mischungen davon für Schritt (1) sind Toluol, Dioxan, Ethylacetat, Cyclohexan, Dimethoxyethan, Methylcyclohexan, 2-Propanol und Essigsäure. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für Schritt (1) ist etwa Raumtemperatur bis etwa 120 °C. Falls P p-Methoxybenzyl ist, ist der Temperaturbereich besonders bevorzugt etwa 60 bis etwa 90 °C.
Es versteht sich, dass jemand der mit der Technik vertraut ist, die bevorzugte Reaktionszeit von Schritt 1 abhängig von Temperatur, Säurekatalysator und P-Gruppe bestimmen kann. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 0,5 bis 12 Stunden.
Schritt 2: Chirale Induktion: Herstellung der Verbindung der Formel (III)
Dieser Schritt, eine chirale Induktion, umfasst die Alkylierung einer achiralen Ketocarbonyl-Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines chiralen Induktionsmittels der Formel (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel mit bevorzugt mindestens etwa 2 Äquivalenten eines Cyclopropylethynyllithiums, wobei dieses besagte Cyclopropylethynyllithium für die Addition eines Cyclopropylethynylsubstituenten an Verbindung (II) durch in Kontaktbringen von Cyclopropylacetylen mit einem geeigneten Alkyllithium in situ hergestellt wird, während einer geeigneten Zeitdauer bei einer Temperatur, die ausreicht um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden. Die Herstel lung von etwa zwei Äquivalenten Cyclopropylethynyllithium in situ kann durch in Kontaktbringen von etwa zwei Äquivalenten Cyclopropylacetylen mit etwa vier Äquivalenten eines geeigneten Alkyllithiums in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur unter etwa –0 °C etwa 1 bis etwa 3 Stunden durchgeführt werden. Gemäß einer allgemeinen Vorschrift werden etwa zwei Äquivalente eines chiralen Induktionsmittels der Formel (IX), etwa vier Äquivalente eines geeigneten Alkyllithiums und etwa zwei Äquivalente Cyclopropylacetylen unabhängig voneinander über Lösungsströme zugegeben und dort belassen bis zur ausreichenden Bildung von Cyclopropylethynyllithium, zu welchem etwa ein Äquivalent einer Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben wird und bei einer Temperatur unter – 30°C 1–3 Stunden lang gehalten wird, um Verbindung (III) zu bilden. Verbindung (III) kann aus dem Reaktionsgemisch als stabiler Feststoff durch Standardverfahren der Aufarbeitung abgetrennt werden. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 4 gezeigt.
Es ist bevorzugt, aber nicht erforderlich, dass die Reagentien dieses Schrittes als Lösungsströme zugegeben werden; das heißt, sie werden getrennt als einzelne Lösungen hergestellt, bevor sie miteinander in Kontakt kommen. Reagentien, die man leicht als Feststoffe handhaben oder manipulieren kann, können als solche zu der Reaktionsmischung gegeben werden; zum Beispiel Verbindungen der Formel (II) oder chirale Induktionsmittel.
Ein bevorzugtes chirales Induktionsmittel für Schritt (2) ist 1R, 2S-Pyrrolidinylnorephedrin.
Zu bevorzugten Alkyllithiumagentien für Schritt (2) zählen n-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, Isobutyllithium, n-Hexyllithium und Octyllithium. Ein besonders bevorzugtes Alkyllithiumagens ist n-Hexyllithium.
Bevorzugte Lösungsmittel und deren Mischungen für Schritt (2) sind Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan und Toluol.
Bevorzugte Reaktionszeiten in Schritt (2) sind etwa zwei Stunden zur Herstellung des Cyclopropylethynyllithiums und etwa 1–2 Stunden für die Addition der Verbindung (II) an 1R, 2S-Pyrrolidinylnorephedrin/Cyclopropylethynyllithium.
Bevorzugte Temperaturbereiche für Schritt (2) sind etwa –50 bis etwa –0 °C zur Herstellung des Cyclopropylethynyllithiums und etwa –60 bis etwa –40 °C für die Addition der Verbindung (II) an die 1R, 2S-Pyrrolidinylnorephedrin/Cyclopropylethynyllithium-Lösung.
Schritt 3: Oxidative Cyclisierung: Herstellung der Verbindung der Formel (IV)
Dieser Schritt umfasst die Reaktion einer Carbinolverbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel mit bevorzugt mindestens etwa einem Äquivalent eines geeigneten Oxidationsmittels bei einer Temperatur über eine geeignete Zeitdauer, die ausreicht, um eine Verbindung der Formel (IV) zu bilden. Gemäß einer allgemeinen Vorschrift kann Verbindung (III) in einem geeigneten nichtwässrigen Lösungsmittel mit etwa einem Molaräquivalent eines geeigneten Oxidationsmittels in Kontakt gebracht werden und etwa eine bis etwa sechs Stunden auf eine Temperatur erhitzt werden, die geeignet ist, Verbindung (IV) zu bilden. Verbindung (IV) kann als stabiler Feststoff durch Quenchen mit einem geeigneten nichtwässrigen Lösungsmittel aus der Reaktion abgetrennt werden, gefolgt von Standardverfahren der Aufarbeitung. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 5 gezeigt. Außerdem kann Verbindung (IV) ohne Isolierung in Schritt 4 zur Herstellung von Verbindung (V), wie in Beispiel 6b gezeigt, eingesetzt werden.
Zu bevorzugten Oxidationsmitteln für Schritt (3) zählen p-Tetrachlorbenzochinon und 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon.
Bevorzugte Lösungsmittel und Mischungen davon für Schritt (3) sind Toluol, Heptan, Ethylacetat, Methyl-t-butylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Cyclohexan. Für Reaktionen, bei denen 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon verwendet wird, sind Ethanol und Methanol geeignet.
Die Reaktionszeiten für Schritt (3) hängen vom Lösungsmittel und der Temperatur ab. Eine bevorzugte Reaktionszeit für Schritt (3) beträgt etwa vier bis sechs Stunden nach Zugabe des Oxidationsmittels, wenn das Lösungsmittel Heptan/Ethylacetat ist.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Zugabe des Oxidationsmittels zur Verbindung (III) hängt vom Lösungsmittel ab. Ein bevorzugter Temperaturbereich für Schritt (3) ist zu Beginn etwa Raumtemperatur und danach Rückflusstemperatur, wenn das Lösungsmittel Heptan/Ethylacetat ist.
Schritt 4: Debenzylierung: Herstellung der Verbindung der Formel (V)
Dieser Schritt umfasst die Unsetzung einer Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer geeigneten starken Base bei einer Temperatur, die ausreichend ist, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden. Da, abhängig von der Struktur von P'', ein Produkt der Debenzylierung des Hemiaminals ein aromatischer/s Aldehyd oder Keton ist, muss der Aldehyd oder das Keton durch Kontakt mit einem geeigneten Abfangmittel abgefangen oder in ein Material umgewandelt werden, das nicht mit Verbindung M reagiert.
Es sind drei verschiedene Verfahren des Abfangens eines aromatischen Aldehyd- oder Ketonnebenproduktes möglich. Erstens, nach Reaktion des Hemiaminales (IV) mit einer starken Base zur Bildung einer Verbindung der Formel (V) und eines aromatischen Aldehyd- oder Ketonnebenproduktes, kann man das Nebenprodukt mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu dem korrespondierenden Alkohol reduzieren; das ermöglicht die Isolierung des Amins (V) durch Neutralisation der Reaktionsmischung und anschließende Filtration. Als andere und zweite Möglichkeit kann das Nebenprodukt mit einem Reagens mit größerer Affinität zum Nebenprodukt als zum freien Amin (V) abgefangen werden, zum Beispiel durch Reaktion des Nebenproduktes mit Hydroxylamin zu einem korrespondierenden Oxim oder, stärker bevorzugt, durch Reaktion des Nebenproduktes mit Tosylhydrazid, um das korrespondierende Hydrazon zu bilden, wobei das Amin (V) durch vorsichtige pH-Einstellung der Lösung, was zur Kristallisation oder zum Ausfallen des erwünschten Aminproduktes (V) führt, isoliert werden kann. Als andere und dritte Möglichkeit kann das Nebenprodukt, falls es ein aromatischer Aldehyd ist, durch ein Reagens, das den Aldehyd zu einer korrespondierenden Säure oxidiert, aber nicht mit dem Amin oder den Acetylengruppen von (V) reagiert, abgefangen werden; ein solches Abfangmittel ist Wasserstoffperoxid unter basischen Bedingungen.
Gemäß einer allgemeinen Vorschrift brachte man Verbindung (IV) in einem wässrigen/organischen Lösungsmittel mit einer geeigneten starken Base, bevorzugt Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer ausreichenden Temperatur eine geeignete Zeit in Kontakt, um die Bildung einer Verbindung der Formel (V) einzuleiten, dann gab man ein geeignetes Abfangmittel, bevorzugt Natriumborhydrid, bei einer Temperatur, die ausreicht um quantitativ Verbindung (V) zu bilden, zu, während das Aldehyd- oder Ketonnebenprodukt in seinen korrespondierenden Alkohol überführt wird. Verbindung (V) kann von der Reaktion als stabiler Feststoff durch Quenchen des Abfangmittels und anschließende pH-Einstellung der Lösung und Standardverfahren der Aufarbeitung abgetrennt werden. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 6 gezeigt. Gegebenenfalls kann Verbindung (V) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) eingesetzt werden.
Zu bevorzugten starken Basen für Schritt (4) zählen Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumhydroxide ebenso wie Metallalkoxide. Besonders bevorzugt ist die starke Base Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Bevorzugte Abfangmittel sind diejenigen, welche das aromatische Aldehyd/Ketonnebenprodukt zu einem Alkohol reduzieren aber weder mit dem Amin von Verbindung (V) noch mit dem Acetylen von Verbindung (V) reagieren. Unter den Abfangmitteln, die Reduktionsmittel sind, ist Natriumborhydrid ein bevorzugtes Mittel.
Bevorzugte Lösungsmittel für Schritt (4) sind Alkohol-Wasser-Mischungen. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol und Wasser.
Die bevorzugte Reaktionszeit für Schritt (4) ist etwa eine bis etwa drei Stunden.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Zugabe der Base zu Verbindung (IV) in Schritt (4) ist etwa 0 bis etwa 100 °C; besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich etwa 30 bis etwa 60 °C mit anschließender Zugabe des Abfangmittels.
Schritt 5: Cyclisierung: Herstellung der Verbindung der Formel (VI)
Dieser Schritt umfasst die Cyclisierung der chiralen Verbindung der Formel (V) durch in Kontaktbringen mit einem Cyclisierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die ausreicht, um eine Verbindung der Formel (VI) zu bilden. Gemäß einer Vorschrift bringt man etwa ein Äquivalent der Verbindung (V) mit etwa zwei Äquivqlenten des Cyclisierungsmittels in Kontakt und rührt bei etwa 20 bis 25 °C, bis die Reaktion quantitativ war. Verbindung(VI) kann aus der Reaktion als stabiler Feststoff durch Standardverfahren der Aufarbeitung abgetrennt werden. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 7 gezeigt.
Ein bevorzugtes Cyclisierungsmittel für Schritt (5) ist Phosgen.
Bevorzugte Lösungsmittel in Schritt (5) sind Heptan, Toluol und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Heptan/Tetrahydrofuran.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Zugabe des Cyclisierungsmittels in Schritt (5) ist weniger als oder etwa 0 °C.
Wie jemand weiß, der mit der Technik der organischen Synthese vertraut ist, kann das beanspruchte Verfahren mit einer vernünftigen Auswahl der Reagentien in einfacher Art und Weise durchgeführt werden, um die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung kann durch Bezug auf Schema 2, worin R² = H in einem Beispiel für eine Verbindung der Formel (VII) weiter erläutert werden.
Schema 2
Die erfindungsgemäßen Verfahren können beispielhaft und ohne darauf beschränkt zu sein durch Bezug auf Schema 3, worin weder R² noch R³ H ist anhand eines Beispiels von der Verbindung der Formel (VII) besser verstanden werden. Dieses Schema erklärt ausführlich weitere Ausführungsformen des allgemeinen Syntheseverfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) unter Verwendung einer sehr säurelabilen Aminschutzgruppe. Außerdem erzielt man hohe Ausbeuten an Enantiomerenüberschuß im chiralen Induktionsschritt; die folgende Isolierung der Verbindung M wird ohne Chromatographie in einem Eintopf-Verfahren, schnell und unter sehr müden Raumtemperaturbedingungen erreicht.
Schema 3
Schritt 6: Addition: Herstellung einer Verbindung der Formel (II), worin R² und R³ der Verbindung (VII) oder (VIII) nicht H sind.
Diesen Schritt führt man durch, indem man eine Verbindung der Formel (I), nach Umwandlung in die freie Base, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur mit einer Verbindung (VII) oder (VIII), worin weder R² noch R³ H ist, in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (II) erhält. Gemäß einer allgemeinen Vorschrift kann man Verbindung (I) in einem wässrigen/organischen Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur mit einer Base auf etwa pH 7 neutralisieren, mit etwa 1 Molaräquivalent einer Verbindung (VII) oder (VIII), worin weder R² noch R³ H ist, bevorzugt Tritylalkohol, in Kontakt bringen, außerdem mit etwa 0,1 bis etwa 5,0 mol% eines geeigneten Säurekatalysators in Kontakt bringen und auf eine Temperatur erhitzen, die ausreicht, um Verbindung (II) zu bilden. Verbindung (II) kann von der Reaktion als stabiler Feststoff durch Standardverfahren der Aufarbeitung abgetrennt werden. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 11 gezeigt. Gegebenenfalls könnte Verbindung (II) in der Synthese von Verbindungen der Formel (III) eingesetzt werden.
Verbindung (VII) oder (VIII), worin weder R² noch R³ H ist, ist bevorzugt Tritylalkohol oder methoxysubstituierter Tritylalkohol.
Zu bevorzugten Säurekatalysatoren für Schritt (6) zählen HCl, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugte Säurekatalysatoren sind Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugte Lösungsmittel und Mischungen davon für Schritt (6) sind Toluol, Dioxan, Cyclohexan, Acetonitril, Ethylacetat, Dimethoxyethan, 2-Propanol und Essigsäure.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für Schritt (1) ist Raumtemperatur bis etwa 120 °C. Falls Verbindung (VIII) Tritylalkohol ist, ist der Temperaturbereich etwa 60 bis 90 °C besonders bevorzugt.
Es versteht sich, dass jemand der mit der Technik vertraut ist, die bevorzugte Reaktionszeit von Schritt 1 abhängig von Temperatur, Säurekatalysator und P-Gruppe ermitteln kann. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 0,5 bis 12 Stunden.
Schritt 7: Der chirale Induktionsschritt in Schema 3 ist ähnlich dem chiralen Induktionsschritt in Schema 1; ein Beispiel für die Synthese einer Verbindung der Formel (III), worin P eine Tritylgruppe ist, wird in Beispiel 12 gezeigt
Schritt 8: Detritylierung: Herstellung einer Verbindung de Formel (V)
Dieser Schritt umfasst die Reaktion einer Verbindung der Formel (III), worin die Aminoschutzgruppe sehr säurelabil ist, z.B. Trityl, in einem geeigneten Lösungsmittel mit etwa 0,1 bis etwa 2,0 Äquivalenten einer geeigneten Säure bei einer ausreichend milden Temperatur, um eine Verbindung der Farmel (V) zu bilden. Das Nebenprodukt der Detritylierung ist ein aromatischer Alkohol und muss folglich wie in Schritt (4) des Schemas 1, siehe oben, abgefangen werden. Verbindung (V) kann als stabiler Feststoff durch pH-Einstellung der Lösung und Standardmethoden der Aufarbeitung abgetrennt werden. Ein Beispiel für Standardaufarbeitung wird in Beispiel 13 gezeigt. Gegebenenfalls kann Verbindung (V) in der Synthese von Verbindungen der Formel (VI) eingesetzt werden.
Geeignete Aminschutzgruppen für Schritt (8) sind Trityl, p-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl genau so wie nicht-trityl-Gruppen, wie 2,4-Dimethoxybenzyl und 4,4'-Dimethoxybenzhydryl. Eine bevorzugte Aminschutzgruppe ist Trityl.
Zu bevorzugten starken Säuren für Schritt (8) zählen HCl, HBr, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Eine besonders bevorzugte Säure ist HCl oder Trifluoressigsäure.
Bevorzugte Lösungsmittel für Schritt (8) sind niedere Alkylalkohole und brauchen nicht wasserfrei zu sein, wie Methanol, Ethanol und Propanole. Besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel Methanol.
Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Zugabe der Säure zu Verbindung (III) in Schritt (8) ist etwa 0 bis 50 °C; besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich etwa 0 bis 30 °C.
Die Herstellung von Cyclopropylacetylen, (X), das ein Reaktant bei der Bildung einer Verbindung der Formel (III) ist, wird in Schema 4 gezeigt.
Schema 4
Die Herstellung des Cyclopropylacetylens (X) gemäß Schema 4 wird in Beispiel 15 genauer beschrieben. Diese Herstellung von Cyclopropylacetylen gewährleistet etwa 100 % Umwandlung des Chlorpentyns und liefert Cyclopropylacetylen in einer ausbeute von mehr als 90 %, folglich ist es möglich, das Produkt (X) in einem Lösungsstrom bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (III) zu nutzen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Diese Beispiele werden vorgelegt, um die Erfindung zu veranschaulichen und dürfen nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend betrachtet werden.
Beispiel 1
Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylpropanamid. 4-Chloranilin (52,7 kg, 413 mol) wurde in einer Mischung aus t-Butylmethylether (180 kg), 30 % wässrigem Natriumhydroxid (61,6 kg, 463 mol) und Wasser (24,2 kg) gelöst, dann auf 15 °C gekühlt. Zu der entstandenen Suspension gab man innerhalb 1 h Tri methylacetylchlorid (52,2 kg, 448 mol), während man die Temperatur unter 40 °C hielt. Nachdem man 30 Min. bei 30 °C gerührt hatte, kühlte man die Suspension auf –10 °C und behielt dies 2 Stunden lang bei. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einer Lösung aus 90/10 Wasser/Methanol (175 kg) gewaschen, dann im Vakuum getrocknet, wobei man 85 kg (97 % Ausbeute) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff erhielt: Smp. 152–153 °C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 176,7; 136,6; 129,1; 128,9; 121,4; 39,6; 27,6.
Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2,2-dimethylpropanamid. Für Fachleute der organischen Synthese versteht es sich, dass man einfach das oben genannte 4-Chloranilin durch 4-Fluoranilin ersetzen kann, um diese Verbindung herzustellen.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Chlor-2-trifluoracetylanilinhydrochloridhydrat. N-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (36,7 kg, 173 mol) wurde zu einer Lösung von TMEDA (20,2 kg, 174 mol) in trockenem t-Butylmethylether (271,5 kg) gegeben und auf –20 °C gekühlt. Zu der kalten Suspension gab man 2,7 N n-Butyllithium in Hexan (101,9 kg, 393 mol), während man die Temperatur unter 5 °C hielt. Nach 2 Stunden Alterung bei 0–5 °C kühlte man die Lösung unter –15°C und ließ sie schnell mit E-thyltrifluoracetat (34,5 kg, 243 mol) reagieren. Nach 30 Min. quenchte man die entstandene Lösung in 3 N HCl (196 l, 589 mol), während man die Temperatur unter 25 °C hielt. Nach Entfernung der wässrigen Phase wurde die organische Lösung durch Destillation von etwa 200 l des Lösungsmittels eingeengt. Während der Destillation von 325 kg Lösungsmittel unter 100 mm Vakuum wurde Essigsäure (352 kg) zugegeben. Nach Abkühlen der Lösung auf 30 °C gab man 12 N HCl (43,4 kg, 434 mol) zu und erhitzte die Mischung auf 65 bis 70 °C und behielt dies 4 Stunden bei. Die entstandene Suspension wurde auf 5 °C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Ethylacetat (50,5 kg) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 42,1 kg (87%) der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff erhielt: Smp. 159–162 Zers.; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,65–7,5 (komplex, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (brs, 3H); ¹⁹F-NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ –69,5.
Für Fachleute der organischen Synthese versteht es sich, dass man einfach das oben genannte Ethyltrifluoracetat durch CF₃CF₂CO₂Et oder CF₃CF₂CF₂CO₂Et ersetzen kann, um zusätzliche Homologe zu synthetisieren.
Beispiel 3-a
Herstellung des 4-Chlor-2-trifluoracetylanilins. 4-Chlor-2-trifluoracetylanilinhydrochloridhydrat (17,1 g, 62 mmol) wurde in eine Mischung aus Toluol (100 ml) und Wasser (50 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NaHCO₃ auf pH 7 neutralisiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert, wodurch man 12,5 g (91 %) der Titelverbindung als gelbe Nadeln erhielt: Smp. 98–99 °C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (brs, 2H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 180,0; 151,6; 136,9; 130,1; 120,9; 119,0; 116,8; 111,4; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –70,3.
Beispiel 3
Herstellung des N-((4'-Methoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilins. Verbindung (II-i):
Zu einer Suspension des 4-Chlor-2-trifluoracetylanilinhydrochloridhyddrates (40,0 kg, 144 mol) in Toluol (140 kg) und Wasser (50 l) wurde 30 % ige NaOH (18 kg) zur Einstellung des pHs auf 7 zugegeben. Nach Entfernung der wässrigen Phase gab man 4-Methoxybenzylalkohol (20 kg, 144 mol) und TsOH (1,0 kg, 5,3 mol) zu Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und das Wasser/Toluol-Azeotrop (30 l) destilliert. Man kühlte die Lösung auf Raumtemperatur und wusch mit gesättigter Kochsalzlösung (80 kg). Man engte die organische Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 35–40 l ein, verdünnte dann mit THF (52 kg). Die Gewichtsprozente der Titelverbindung in Toluol/THF wurden mittels HPLC bestimmt und betrugen 43 %. Die Ausbeute, basierend auf der HPLC-Gewichtsprozentanalyse, war 47,7 kg (96 %). Man erhielt eine analytische Probe durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Heptan: Smp. 82–84 °C;; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); ); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 180,5; 159,2; 151,9; 137,4; 130,8; 128,9; 128,4; 119,9; 117,0; 114,5; 114,4; 111,3; 55,3; 46,6.
Beispiel 4
Herstellung des (S)-5-Chlor-α-(cyciopropyiethynyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-amino]α-(trifluormethyl)benzolmethanols. Verbindung (III-i):
Zu einer Lösung von (1R,2S)-Pyrrolidinylnorephedrin (80 kg, 60,7 mol (1R,2S)-Pyrrolidinylnorephedrin enthaltend) in Toluol wurde Triphenylmethan (100 g) zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Wasserfreies THF (35 kg) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit der Kühlmantelanordnung auf –50 °C abgekühlt. Sobald die Temperatur –20 °c erreicht hatte, wurde n-Hexyllithium (33 Gewichts% in Hexan, 33,4 kg, 119,5 mol) zugegeben, während die Temperatur unter 0 °C gehalten wurde. Zu der entstandenen roten Lösung wurde eine Lösung von Cyclopropylacetylen (30 Gewichts% in THF/Hexan/Toluol; etwa 4 kg, 65 mol Cyclopropylacetylen enthaltend) zugegeben, während eine Innentemperatur unter –20 °C beibehalten wurde. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei –45 bis –50 °C gealtert. Zu der kalten Lösung wurde eine Lösung von N-((4'-Methoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilin) (43 Gewichts% in THF/Toluol; etwa 10 kg, 28,8 mol N-((4'-Methoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilin enthaltend) zugegeben, während eine Reaktionstemperatur von unter –40 °C aufrechterhalten wurde. Nachdem die Mischung 1 Stunde bei –43 +/– 3 °C gealtert wurde, quenchte man die Reaktion in 140 kg 1N HCl, die auf 0 °C vorgekühlt war. Die organische Phase wurde abgetrennt und zwei Mal mit 25 kg-Portionen 1N HCl und zwei Mal mit 40 kg Wasser extrahiert, dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 29 l eingeengt. Toluol (47 kg) wurde zugegeben und die Lösung wurde auf ein Volumen von 28 bis 30 l eingeengt. Heptan (23 kg) wurde zugegeben und die Mischung wurde gekühlt und 4 Stunden bei –5 °C gehalten. Das Produkt wurde filtriert, zwei Mal mit 10 kg-Portionen Heptan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 10 kg (85 %) der Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff erhielt: Smp. 163–165 °C; [α]²⁵D + 8,15° (c 1,006, MeOH);¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,55 (brs, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 158,9; 145,5; 130,6; 130,3; 130,2; 128,6; 125,9; 122,0; 121,6; 119,5; 114,8; 114,1; 94,0; 75,2; 74,7; 70,6; 55,3; 48,0; 8,6; 8,5; –0,6; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –80,19.
Beispiel 5
Herstellung von (S)-6-Chlor-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2-(4'-methoxyphenyl)-3,1-benzoxazin. Verbindung (IV-i):
Zu einer Lösung aus Heptan (295,5 kg) und Ethylacetat (32,5 kg) wurde p-Chloranil (57 kg, 232 mol) und (S)-5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-[4- methoxyphenyl)methyl]-amino]-α-(trifluormethyl)benzolmethanol (89 kg, 217 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter starkem Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt, dann mit Ethylacetat (64,1 kg) verdünnt und auf 30 °C abgekühlt. Man entfernte Tetrachlorhydrochinon durch Filtration und wusch mit einer Mischung aus Heptan (104,7 kg) und Ethylacetat (31 kg). Das Filtrat wurde durch Destillation von 260 l Lösungsmittel teilweise eingeengt, dann mit Heptan (177 kg) verdünnt und auf –10 bis –15 °C abgekühlt. Die entstandene Suspension wurde filtriert und das Produkt wurde mit Heptan (41 kg) gewaschen und auf dem Filter auf weniger als 20 Gewichts% Heptan (durch Verlust beim Trocknen) getrocknet. Die Ausbeute von (IV), durch HPLC bestimmt, war 71 kg (80 %). Man erhielt eine analytische Probe durch Trituieren der Probe mit 1N NaOH und anschließender Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat: Smp. 130–131,7 °C; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,46 (d J = 9 Hz, 2H), 7,28–7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52–1,47 (m, 1H), 0,90–0,84 (m, 2H), 0,72–0,68 (m, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 160,3; 143,8; 129,6; 129,3; 128,9; 125,8; 123,1; 121,7; 118,1; 117,8; 113,8; 93,6; 80,9; 74,1; 70,3; 55,2; 8,5; 8,4; –1,07; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –157,5.
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung (V-i): (S)-5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-amino-α-(trifluormethyl)benzolmethanol.
Rohes (S)-5-Chlor-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2-(4'methoxyphenyl)-3,1-benzoxazin (71 kg berechnetes Trockengewicht) wurde zu einem Gemisch aus Methanol (301 kg), 30% NaOH (121 kg) und Wasser (61 l) zugegeben. Man erhitzte die Mischung auf 60 °C, um eine klare Lösung zu erhalten und kühlte dann auf 30 °C. Man gab innerhalb 20 Min. zu der methanolischen Lösung eine Lösung von Natriumborhydrid (3,2 kg, 84,2 mol) in 2N NaOH (29 l), während man die Temperatur unter 35 °C hielt. Nach 30 Min. wurde überschüssiges Borhydrid mit Aceton (5,8 kg) abgefangen und die Lösung wurde mit Wasser (175 l) verdünnt und dann mit Essigsäure auf pH 8 bis 9 neutralisiert. Die entstandene Suspension wurde auf 0 °C gekühlt, filtriert und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum bei 40 °C getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung aus Toluol (133 kg) und Heptan (106 kg), zu Beginn bei 25 °C, dann mit Kühlen auf unter –10 °C, erneut suspendiert. Man filtrierte das Produkt, wusch dann mit Heptan (41 kg) und trocknete im Vakuum bei 40 °C, wodurch man 44,5 kg (88 %) als gebrochen weißen/blassgelben Feststoff erhielt. Eine analytische Probe wurde aus t-Butylmethylether/Heptan umkristallisiert: Smp. 141–143 °C; [α]²⁵D –28,3 ° (c 0,106, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 4,40 (brs, 1H), 1,44–135 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 146,7; 129,4; 129,0; 124,3; 118,4; 118,07; 118,05; 92,3; 72,6; 71,0; 8,2; 8,1; –1,1; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –80,5.
Beispiel 6b
Herstellung von Verbindung (V-i) aus Verbindung (III-i) ohne Isolierung von Verbindung (IV-i) im vorangegangenen Syntheseschritt:
(S)-5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-amino-α-(trifluormethyl)benzolmethanol.
Zu einer Suspension von DDQ (9,42 g, 41,5 mmol) in t-Butylmethylether (33 ml) gab man bei 10 °C eine Lösung von (S)-S-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-amino]-α-(trifluormethyl)benzolmethanol (16,38 g, 40 mmol). Nach 5 Minuten filtrierte man die entstandene Suspension bei 30 °C und wusch die entstandenen Feststoffe mit 5 ml t-Butylmethylether. Man wusch das Filtrat mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat und engte dann durch Destillation von 70 ml Lösungsmittel teilweise ein. Man gab Methanol (25 ml) zu und destillierte dann 25 ml des Lösungsmittels. Man gab Methanol (25 ml) und 6N NaOH (4ml) zu und destillierte dann 20 ml des Lösungsmittels. Man gab 4N NaOH (26 ml) zu und erhitzte die Mischung kurz auf 58 °C, kühlte dann auf 30 °C. Eine Lösung von Natriumborhydrid (0,60 g, 15,9 mmol) in 0,5N NaOH (6 ml) wurde zugegeben. Nach 15 Min. gab man zuerst Wasser (45 ml), dann Aceton (1 ml) zu. Nach 0,5 Stunden wurde Essigsäure (12 ml, 210 mmol) zur Einstellung des pHs auf 7,5 zugegeben. Man kühlte die entstandene Suspension auf etwa 0 °C, filtrierte und wusch das Produkt mit Wasser, trocknete dann im Vakuum bei 40 °C. Das Rohprodukt wurde bei Raumtemperatur mit Methylcyclohexan resuspendiert, auf etwa 0 °C gekühlt und filtriert. Dieses Material wurde durch Umkristallisation aus t-Butylmethylether/Hexan weiter gereinigt, wodurch man 9,95 g (86 %) eines weißen Feststoffs erhielt. Die physikalischen Daten waren mit denen des durch das zweistufige (p-Chloranil/NaBH₄)-Verfahren hergestellten Produktes identisch. (Beispiel 6, siehe oben)
Beispiel 7
Herstellung von (S)-6-Chlor-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-on. Verbindung (VI-i).
(S)-S-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-amino-α-(trifluormethyl)benzolmethanol (15,7 kg, 54,3 mol) wurde in einem Gemisch aus Heptan (32 kg) und THF (52 kg) unter –10 °C gelöst. Man gab innerhalb etwa 1 h unter Beibehalten der Temperatur unter 0 °C direkt unter die Oberfläche Phosgen (~ 8,0 kg, 80 mol) zu. Die entstandene Suspension wurde auf 20–25 °C erwärmt und so 1 Stunde gehalten. Man gab Methanol (6,5 kg, 203 mol) zu und rührte die Lösung etwa 30 Min. Heptan (97 kg) wurde zugegeben und 140 l des Lösungsmittels wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Man gab Heptan (97 kg) und THF (22 kg) zu und wusch die Lösung zuerst mit 5 % wässrigem Natriumbicarbonat (15 l), dann mit Wasser (15 l). Man erwärmte die Lösung auf 50 °C und filtrierte in ein sauberes Reaktionsgefäß und spülte danach mit 40 kg Heptan. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Heptan (22 kg) verdünnt und unter –10 °C gekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit Heptan (37 kg) gewaschen und im Vakuum bei 90–100 °C getrocknet, wodurch man 16,0 kg (95 %) als gebrochen weißen bis leicht rosafarbenen Feststoff erhielt. HPLC: 99,8 Flächen%: Smp. 139–141 °C; [α]²⁵D –94,1 ° (c 0,300, MeOH); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 146,23; 134,71; 132,04; 126,93; 126,57; 122,24; 116,83; 114,08; 95,63; 77,62; 65,85; 8,48; 8,44; –1,32; ¹⁹F-NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ –81,1.
Beispiel 8
Herstellung von N-((3',4'-Dimethoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilin.
4-Chlor-2-trifluoracetylanilin (4,96 g, 40 mmol) und 3,4-Dimethoxybenzylalkohol (7,39 g, 44 mmol) wurden zu 2-Propanol (40 ml) gegeben. TsOH (76 mg, 0,4 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf 60 °C erhitzt und 3,5 Stunden so gehalten. Man engte die Lösung im Vakuum auf ½ des Ausgangsvolumens ein, verdünnte mit Wasser (10 ml) und rührte bei Raumtemperatur. Man filtrierte die entstandene Suspension und trocknete das Produkt im Vakuum bei 30 °C, wodurch man 10,16 g (68 %) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt. Man erhielt durch Umkristallisation aus Acetonitril eine analytische Probe: Smp. 82–84 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,05 (brs, 1H), 7,75 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 179,9; 151,9; 149,4; 148,7; 137,4; 130,8; 130,7; 129,4; 119,4; 114,5; 111,5; 111,4; 110,3; 56,1; 56,0; 47,0; ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –69,61.
Beispiel 9
Herstellung des (S)-5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-amino]-α-(trifluormethyl)benzolmethanol.
Eine 17,2 gewichts%ige Lösung von (1R,2S)-Pyrrolidinylnorephedrin (254 g, 213 mmol) wurde durch Destillation von 160 ml des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck eingeengt. Man gab Triphenylmethan (0,2 g, 0,8 mmol) zu und kühlte die Lösung auf Raumtemperatur. THF (130 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde auf –20 °C gekühlt. Man gab n-Hexyllithium (2,0 M Lösung in Hexan, 203 ml, 0,406 mol) zu, während man die Temperatur unter 0 °C hielt. Nach der Zugabe von 108 ml wurde das Gemisch rot. Man gab eine 16 gewichts%ige Lösung von Cyclopropylacetylen (103 g, 0,25 mol) zu, bis sich die Lösung entfärbte. Man rührte die Lösung 20 Min. bei –5 bis 0 °C und kühlte dann auf –45 °C, an welchem Punkt man Verbindung N-((3',4'-Dimethoxy)benzyl-4-chlor-2-trfluoracetylanilin (29,7 g, 81,8 mmol), das in 50 ml THF vorgelöst war, zugab. Nach 1 h bei 45 °C wurde die Mischung in 2N HCl (400 ml) gequencht. Man wusch die organische Phase zwei mal mit 2N HCl (100 ml) und engte dann im Vakuum ein. Man gab Toluol (150 ml) zu und engte das Gemisch auf ein Volumen von 80 ml ein. Man gab Heptan (100 ml) zu und stellte das Lösungsmittelverhältnis (bestimmt durch GC-Analyse) Heptan : Toluol durch Zugabe von 43 ml Toluol auf 60 : 40 ein. Nach der Kristallisation wurde das Produkt filtriert und aus Toluol : Heptan (3:1) umkristallisiert, wodurch man 23,1 g (64 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff erhielt: Smp. 128–129,5 °C; [α]²⁵D + 11,00 ° (c 0,300, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90–0,74 (m, 4H); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 148,8; 147,8; 146,3; 131,4; 129,8; 129,4; 124,3; 119,1; 118,9; 118,2; 113,4; 111,8; 110,9; 92,7; 73,8; 70,9; 55,5; 55,3; 46,5; 8,2; 8,1; –1,1; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –80,0.
Beispiel 10
Herstellung von (S)-6-Chlor-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3,1-benzoxazin.
Zu einer Lösung von (S)-5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-amino]-α-(trifluormethyl)benzolmethanol (2,68 g, 6,1 mmol) in Methanol (10 ml) bei 40 °C gab man DDQ (1,40 g, 6,1 mmol). Die entstandene Suspension wurde 30 Min. in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Man wusch das Produkt mit 5 ml kaltem Methanol und trocknete im Vakuum, wodurch man 2,36 g (88 %) der Titelverbindung erhielt: Smp. 172–175 °C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90–0,72 (komplex, 4H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 150,1; 149,3; 141,5; 129,9; 129,7; 127,3; 125,4; 125,0; 121,2; 120,8; 119,7; 119,0; 111,0; 109,7; 93,5; 81,4; 70,3; 56,0; 8,7; –0,4; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –79,2.
Beispiel 11
Herstellung von N-Triphenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin. Verfahren A.
4-Chlor-2-trifluoracetylanilin (22,4 g, 100 mmol), Tritylchlorid (30,0 g, 107 mmol), Triethylamin (11,6 g, 115mmol) und DMAP (0,5 g, 4 mmol) wurden in DMF 850 ml) gelöst und 14 h bei 60 °C gehalten. Man kühlte die entstandene Suspension auf Raumtemperatur, verdünnte mit 20 ml Wasser und filtrierte, wodurch man 35,9 g (77 %) der Titelverbindung erhielt. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man eine analytische Probe: Smp. 165–167 °C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,4 (brs, 1H), 7,71 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,3 (brs, 15H), 6,9 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 180,5; 151,2; 144,1; 135,7; 130,7; 130,6; 129,2; 128,9; 128,7; 128,6; 128,5; 128,2; 128,0; 127,7; 127,5; 122,9; 120,3; 119,3; 119,1; 115,2; 112,3; 111,3; 71,9; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –69,5.
Herstellung von N-Triphenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin. Verfahren B.
4-Chlor-2-trifluoracetylanilin-hydrochloridhydrat (84,4 g, 304 mmol), Cyclohexan (350 ml), MTBE (95 ml) und Wasser (100 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Suspension wurde mit 30 ml 10N NaOH neutralisiert. Zu der organischen Phase gab man Tritylalkohol (91,0 g, 350 mmol) und TsOH (0,36 g, 1,9 mmol). Man erhitzte die Mischung zum Rückfluß und destillierte 300 ml des Lösungsmittels ab. Man gab Acetonitril (350 ml) und Diisopropylethylamin (0,5 ml) zu und setzte die Destillation fort um weitere 220 ml Lösungsmittel zu entfernen. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und das Produkt filtriert, wodurch man 126,5 g (89 %) des Produktes mit den gleichen spektralen und physikalischen Eigenschaften wie die in Verfahren A hergestellte Probe erhielt.
Beispiel 12
Herstellung von 5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-triphenylmethyl)-amino]-α-(trifluormethyl)benzolmezhanol.
Zu einer Lösung von Cyclopropylacetylen (3,15 g, 48mmol) und (1R,2S)-Pyrrolidinylnorephedrin (10,9 g, 53 mmol) in THF (50 ml) gab man 2N n-Hexyllithium (46 ml, 92 mmol), während die Temperatur unter 0 °C gehalten wurde. Man gab N-Triphenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin (9,32 g, 20 mmol), gelöst in THF (20 ml) zu der anionischen Lösung und hielt sie 1 h bei –45 bis –50 °C, quenchte dann mit 1 N Zitronensäure (92 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Kristallisation aus Heptan/Toluol ergab 6,34 g (60 %) der Titelverbindung: Smp. 180–182 °C; [α]²⁵D +7,77 ° (c 1,004, CH₃CN); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,4–7,1 (komplex, 16H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,17 (brs, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H);¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 143,7; 129,1; 129,0; 128,8; 128,1; 126,9; 126,0; 122,2; 120,7; 118,7; 118,3; 94,7; 74,0; 71,6; 70,2; 8,4; 8,3; –0,8; ¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) δ –79,9.
Beispiel 13
Herstellung von (S)-5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-amino-α-(trifluormethyl)benzolmethanol. Eine Ein-Schritt-Debenzylierung.
Man löste 5-Chlor-α-(cyclopropylethynyl)-2-(triphenylmethyl)-amino-α-(trifluormethyl)benzolmethanol (5,32 g, 10mmol) in Methanol (25 ml) und ließ es bei Raumtemperatur mit 12N HCl (0,5 ml) reagieren. Nach 15 Min. wurden 2N NaOH (2 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Man extrahierte die wässrige methanolische Lösung zuerst mit Cyclohexan (22 ml) dann mit Hexan (20 ml), engte dann im Vakuum teilweise ein und neutralisierte mit Essigsäure auf pH 7. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,65 g (92 %) erhielt: Smp. 140–143 °C. Die spektroskopischen Eigenschaften sind mit dem in Beispiel 6 hergestellten Material identisch.
Beispiel 14
Synthese von (1R,2S)-Pyrrolidinylnorephedrin.
Zu einem Gemisch aus n-Butanol (227 kg), Wasser (144 kg) und Kaliumcarbonat (144 kg, 1043 mol) gab man (1R,2S)-Norephedrin (68,6 kg, 454 mol). Man erhitzte die Mischung auf 90 °C und gab innerhalb 2 Stunden 1,4-Dibrombutan (113,4 kg, 525 mol) zu. Die Reaktion wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt und dann auf 40 °C gekühlt. Wasser (181 kg) wurde zugegeben und die Phasen trennten sich bei 30 °C. Zu der organischen Phase gab man 12N HCl (54,3 kg, 543 mol). Man erhitzte die Lösung zum Rückfluß und entfernte bei 200 bis 300 mm 1501 Destillat. Toluol (39,5 kg) wurde bei 70 °C zugegeben und die entstandene Suspension wurde zur Kristallisation auf 0–5 °C gekühlt. Das Produkt wurde filtriert, zwei Mal mit Toluol (je 39 kg) gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet, wodurch man 83,6 kg der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde zu Toluol (392 kg) und Wasser (42 kg) gegeben und mit 30 % NaOH (etwa 55 kg, 414 mol) behandelt, bis der pH größer als 12 war. Nach Entfernung der unteren wässrigen Phase engte man die organische Lösung durch Destillation von 140 l des Lösungsmittels teilweise ein, wodurch man eine 20 gew.%ige Lösung der Titelverbindung in Toluol erhielt. Die berechnete Ausbeute betrug 50 kg (75 %). Man erhielt durch Einengen der Toluollösung der Titelverbindung im Vakuum und anschließende Umkristallisation aus Heptan eine analytische Probe: Smp. 46–48 °C.
Beispiel 15 Herstellung von Cyclopropylacetylen (X).
Ein Gemisch aus 5-Chlor-1-pentyn (23,0 kg, 224 mol) und trockenem THF (150 kg) wird auf –20 °C gekühlt. Man gibt n- Hexyllithium (2,3 eq.; 158 kg des 30wt%igen) in Hexan mit einer Rate, bei der die Temperatur nicht über 5 °C steigt (etwa 2 Stunden), zu der Mischung. Während der zweiten Hälfte der n-Hexyllithiumzugabe muss die Temperatur über –5 °C bleiben, um eine Akkumulation des Organolithiums und eine gefährlich exotherme Induktionsreaktion zu verhindern. Man altert das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei –5 bis 0 °C bis die GC-Analyse mindestens 99 % Umsatz zeigt. Man gibt dann Toluol (35 bis 40 kg) zu und engt die Reaktion im Vakuum ein, bis das Volumen auf ~1/3 des Ausgangsvolumens reduziert wurde. Die Mischung wird während der Einengung erhitzt (auf ~40 °C), um eine gute Destillationsrate aufrechtzuerhalten. Man kühlt die Mischung dann auf 15 bis –20 °C und gibt eine Lösung von Ammoniumchlorid (11 bis 12 kg) in 50 bis 60 l Wasser mit einer Rate, bei der die Temperatur nicht über 10 °C steigt, zu. Nach Abtrennung der wässrigen Phase (etwa 70 kg) lässt man die Reaktionsmischung durch einen Turm, der 15 kg 3 Å Molekularsiebe enthält, zirkulieren, bis der durch Karl-Fischer-Analyse be stimmte Wassergehalt 300 ppm oder geringer ist. Die getrocknete organische Lösung wird dann bei Atmosphärendruck über eine mit Stahlwolle bepackte Säule destilliert, wodurch man Cyclopropylacetylen als eine in Lösung THF/Toluol/Hexan erhält. Die berechnete Ausbeute ist 14,0 kg.
Obwohl die vorliegende Erfindung in Bezug auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben wurde, dürfen die Details dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen betrachtet werden. Verschiedene Äquivalente, Änderungen und Modifikationen können, ohne vom Geist und Umfang dieser Erfindung abzuweichen, gemacht werden und solche äquivalenten Ausführungsformen sind als Teil dieser Erfindung zu verstehen. Die vorliegende Erfindung kann in anderen speziellen Formen ausgeführt werden, ohne vom Geist oder seinen wesentlichen Merkmalen abzuweichen, und folglich sollte auf die anhängeden Ansprüche Bezug genommen werden, welche weiter den Umfang der Erfindung angeben.

Claims

Verfahren zur asymmetrischen Synthese einer Verbindung der Formel (VI):
worin: X für Cl oder F steht und A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht; wobei das Verfahren umfasst, dass man: (1) eine Verbindung der Formel (I)
mit einer Verbindung der Formel (VII) oder der Formel (VIII):
worin: R¹ für H, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl steht, R² für H steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio, R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio steht; Y für -(CH₂)_n oder O steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht; in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (II):
worin die Aminoschutzgruppe P für
steht, erhält; (2) (a) eine Verbindung der Formel (IX):
worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl stehen oder -NR¹⁰R¹¹ für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht, mit Alkyllithium und Cyclopropylacetylen in Kontakt bringt, wobei man ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel (IX) und Lithiumcyclopropylacetylid erhält und (b) das Gemisch aus Stufe (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II) in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (III):
erhält; (3) eine Verbindung der Formel (III) mit einem geeigneten Oxidationsmittel in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (IV)
worin P'' für
steht, erhält; (4) eine Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Spaltungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Abfangmittels in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (V):
erhält; und (5) eine Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel in Kontakt bringt, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), worin X für Cl und A für -CF₃ stehen, umfassend: (1) In Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (VII), worin R¹ für H, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl steht, R² für H steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0-3 R¹² substituiert ist, steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio, und R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio steht; in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (II) erhält; (2) (a) in Kontaktbringen von 1R,2S-Pyrrolidinyl-norephedrin mit n-Hexyllithium und Cyclopropylacetylen, wobei man ein Gemisch aus 1R,2S-Pyrrolidinyl-norephedrin und Lithiumcyclopropylacetylid erhält und (b) in Kontaktbringen des Gemisches aus Stufe (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II), wobei man eine Verbindung der Formel (III) erhält; (3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel der Formel (III) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (IV) erhält; (4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Spaltungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Abfangmittels, wobei man eine Verbindung der Formel (V) erhält; und (5) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i):
umfassend: (1) in Kontakbringen einer Verbindung der Formel (I), worin X für Cl und A für Trifluormethyl stehen, mit p-Methoxybenzylalkohol in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (II-i):
umfassebd: erhält; (2) (a) in Kontaktbringen von 1R,2S-Pyrrolidinyl-norephedrin mit n-Hexyllithium und Cyclopropylacetylen, wobei man ein Gemisch aus 1R,2S-Pyrrolidinyl-norephedrin und Lithium-cyclopropylacetylid erhält, (b) in Kontaktbringen des Gemisches aus Stufe (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II-i), wobei man eine Verbindung der Formel (III-i):
erhält; (3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III-i) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (IV-i)
erhält; (4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IV-i) mit einem geeigneten Spaltungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Abfangmittels, wobei man eine Verbindung der Formel (V-i):
erhält; und (5) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V-i) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (V-i) erhält.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, worin: der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, das geeignete Oxidationsmittel ausgewählt ist unter: MnO₂, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, p-Tetrachlorbenzochinon, o-Tetrachlorbenzochinon und Iodosobenzol-diacetat, das geeignete Spaltungsmittel ausgewählt ist unter: Natrium-C_1-4-alkoxid, Lithium-C_1-4-alkoxid, Kalium-C_1-4-alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂, das geeignete Abfangmittel NaBH₄, NaHSO₃, Hydroxylamin, Tosylhydrazid oder H₂O₂ ist und das geeignete Cyclisierungsmittel Phosgen ist.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), worin: der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, das geeignete Oxidationsmittel ausgewählt ist unter: MnO₂, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, p-Tetrachlorbenzochinon, o-Tetrachlorbenzochinon und Iodosobenzol-diacetat, das geeignete Spaltungsmittel ausgewählt ist unter: Natrium-C_1-4-alkoxid, Lithium-C_1-4-alkoxid, Kalium-C_1-4-alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂, das geeignete Abfangmittel NaBH₄, NaHSO₃, Hydroxylamin, Tosylhydrazid oder H₂O₂ ist und das geeignete Cyclisierungsmittel Phosgen ist.
Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), wobei: der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, das geeignete Oxidationsmittel ausgewählt ist unter: MnO₂, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, p-Tetrachlorbenzochinon, o-Tetrachlorbenzochinon und Iodosobenzol-diacetat, das geeignete Spaltungsmittel ausgewählt ist unter: Natrium-C_1-4-alkoxid, Lithium-C_1-4-alkoxid, Kalium-C_1-4-alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂, das geeignete Abfangmittel NaBH₄, NaHSO₃, Hydroxylamin, Tosylhydrazid oder H₂O₂ ist und das geeignete Cyclisierungsmittel Phosgen ist.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), wobei die Verbindungen der Stufen (2) (a) und (b) unabhängig voneinander hergestellt und als Lösungsströme vermischt werden.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), wobei die Verbindungen der Stufen (2) (a) und (b) unabhängig voneinander hergestellt und als Lösungsströme vermischt werden.
Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), wobei die Verbindungen der Stufen (2) (a) und (b) unabhängig voneinander hergestellt und als Lösungsströme vermischt werden.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
worin: X für Cl oder F steht, A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht, P für
steht, R² für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0 bis 3 R¹² substituiert ist, steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, das mit 0 bis 3 R¹² substituiert ist, steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio, R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxy steht, Y für -(CH₂)_n oder O steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei das Verfahren umfasst: in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel I:
mit einer Verbindung der Formel (VII) oder der Formel (VIII):
worin R¹ für H, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl steht, in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (II) erhält.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (II) um:
handelt, wobei das Verfahren umfasst: in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I), worin X für Cl und A für Trifluormethyl stehen, mit einer Verbindung der Formel (VII) in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (II-a) erhält.
Verfahren nach Anspruch 11, worin: R¹ für H, Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl steht, R² für H, -CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R³ für H, -CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy und R¹² für H, Methoxy oder Ethoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (VII) um:
handelt, worin R¹ für H oder Methyl steht, R² für H oder Phenyl, substituiert mit H oder Methoxy, steht, R³ für H oder Phenyl, substituiert mit H oder Methoxy, steht, R⁴ für H oder Methoxy steht und R⁵ für H oder Methoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 11, worin: der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Verfahren nach Anspruch 11, worin: der geeignete Säurekatalysator Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 11, worin: die Verbindung der Formel (VII) p-Methoxybenzylalkohol ist und der geeignete Säurekatalysator Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 11, worin: die Verbindung der Formel (VII) Tritylalkohol ist und der geeignete Säurekatalysator Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
worin: X für Cl oder F steht, A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht, P'' für
steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio, R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxy steht, Y für -(CH₂)_n oder O steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei das Verfahren umfasst: in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III):
worin P für:
steht, und R² für H steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (IV) erhält.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (IV) um:
handelt, worin: R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, Rund R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio und R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxy steht, wobei das Verfahren umfasst: in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (III-a):
worin R² für H steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (IV-a) erhält.
Verfahren nach Anspruch 19, worin: R³ für H, -CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^5a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy und R¹² für H, Methoxy oder Ethoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 19, worin: es sich bei der Verbindung der Formel (III-a) um:
handelt, R³ für Phenyl steht, das mit H oder Methoxy substituiert ist, R⁴ für H oder Methoxy steht und R⁵ für H oder Methoxy steht.
Verbindung nach Anspruch 19, wobei das geeignete Oxidationsmittel ausgewählt ist unter: MnO₂, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, p-Tetrachlorbenzochinon, o-Tetrachlorbenzochinon und Iodosobenzoldiacetat.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das geeignete Oxidationsmittel p-Tetrachlorbenzochinon ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (III-a) um:
handelt und das geeignete Oxidationsmittel p-Tetrachlorbenzochinon ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V):
worin: X für Cl oder F steht und A für -CF₃, -C₂F₅ oder C₃F₇ steht; wobei das Verfahren umfasst: in Kontaktbringen der Verbindung der Formel (IV):
worin P'' für
steht, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio, R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxy steht, Y für -(CH₂)_n oder O steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, mit einem geeigneten Spaltungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Abfangmittels, wobei man eine Verbindung der Formel (V) erhält.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (IV) um:
handelt, R³ für H, -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio, R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 26, worin: R³ für H, -CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy und R¹² für H, Methoxy oder Ethoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (IV-a) um:
handelt, R³ für Phenyl, substituiert mit H oder Methoxy, steht, R⁴ für H oder Methoxy steht und R⁵ für H oder Methoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 26, worin: das geeignete Spaltungsmittel ausgewählt ist unter Natrium- C_1-4-alkoxid, Lithium-C_1-4-alkoxid, Kalium-C_1-4-alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂ und das geeignete Abfangmittel NaBH₄ oder NaHSO₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 26, worin: das geeignete Spaltungsmittel ausgewählt ist unter Natrium-C_1-4-alkoxid, Lithium-C_1-4-alkoxid, Kalium-C_1-4-alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂ und das geeignete Abfangmittel Hydroxylamin oder Tosylhydrazid ist.
Verfahren nach Anspruch 26, worin: das geeignete Spaltungsmittel ausgewählt ist unter Natrium-C_1-4-alkoxid, Lithium-C_1-4-alkoxid, Kalium-C_1-4-alkoxid, NaOH, LiOH, KOH und Ca(OH)₂ und das geeignete Abfangmittel H₂O₂ ist.
Verfahren zur asymmetrischen Synthese einer Verbindung der Formel (VI):
worin: X für Cl oder F steht und A für -CF₃, -C₂F₅ oder -C₃F₇ steht, wobei das Verfahren umfasst: (1) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I):
mit einer Verbindung der Formel (VII):
worin R³ für H, C_1-6-Alkyl, oder C_1-6-Alkylcarbonyl steht, R² für -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R³ für -CH₃, -CH₂CH₃ oder Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio und R¹² für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio steht, in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (II):
erhalt; (2) (a) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (IX)
worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl stehen oder -NR¹⁰R¹¹ für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht, mit Alkyllithium und Cyclopropylacetylen, wobei man ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel (IX) und Lithium-Cyclopropylacetylid erhält und hält und (b) In Kontaktbringen des Gemisches aus Stufe (2) (a) mit einer Verbindung der Formel (II), wobei man eine Verbindung der Formel (III):
erhalt; (3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III) mit einem geeigneten Deprotektionsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (V):
erhält; und (4) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (VI) erhält.
Verfahren nach Anspruch 32 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), worin: X für Cl steht, A für -CF₃ steht, R¹ für H, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl steht, R² für Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R³ für Phenyl, substituiert mit 0-3 R¹², steht, R⁴, R⁵, R^4a, R^5a und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und C_1-6-Alkoxy und R¹² für H oder C_1-6-Alkoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 33 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i):
umfassend: (1) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (I), worin X für Cl und A für Trifluormethyl stehen, mit Tritylalkohol in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, wobei man eine Verbindung der Formel (II-ii):
erhält; (2) (a) in Kontaktbringen von 1R, 2S-Pyrrolidinyl-norephedrin mit n-Hexyllithium und Cyclopropylacetylen, wobei man ein Gemisch aus 1R,2S-Pyrrolidinyl-norephedrin und Lithium-cyclopropylacetylid erhält und (b) in Kontaktbringen des Gemisches aus Stufe (2) (a) mit einer Verbindung der Formel II-ii), wobei man eine Verbindung der Formel (III-ii):
erhält; (3) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (III-ii) mit einem geeigneten Deprotektionsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (V-i):
erhält; und (5) in Kontaktbringen einer Verbindung der Formel (V-i) mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel (VI-i) erhält.
Verfahren nach Anspruch 32 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, worin: der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, das geeignete Deprotektionsmittel ausgewählt ist unter: HCl, HBr, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure und das geeignete Cyclisierungsmittel Phosgen ist.
Verfahren nach Anspruch 33 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), worin der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, das geeignete Deprotektionsmittel ausgewählt ist unter: HCl, HBr, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure und das geeignete Cyclisierungsmittel Phosgen ist.
Verfahren nach Anspruch 34 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), worin: der geeignete Säurekatalysator ausgewählt ist unter: HCl, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, das geeignete Deprotektionsmittel ausgewählt ist unter: HCl, HBr, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure und das geeignete Cyclisierungsmittel Phosgen ist.
Verfahren nach Anspruch 32 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), wobei die Verbindungen der Stufen (2) (a) und (b) unabhängig voneinander hergestellt und als Lösungsströme vermischt werden.
Verfahren nach Anspruch 33 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), wobei die Verbindungen der Stufen (2) (a) und (b) unabhängig voneinander hergestellt und als Lösungsströme vermischt werden.
Verfahren nach Anspruch 34 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI-i), wobei die Verbindungen der Stufen (2) (a) und (b) unabhängig voneinander hergestellt und als Lösungsströme vermischt werden.
Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.