CZ349099A3

CZ349099A3 - Asymetrické syntézy benzoxazinonů přes nové meziprodukty

Info

Publication number: CZ349099A3
Application number: CZ19993490A
Authority: CZ
Inventors: Michael E. Pierce; Cheng Y. Chen; Anusuya Choudhury; Lilian A. Radesca; Lushi Tan; Dalian Zhao
Original assignee: Du Pont Pharmaceuticals Company; Merck & Co., Inc.
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Řešení se týká nových způsobů přípravy meziproduktů pro asymetrickou syntézu (S)-6-chlor-4-cyklopropylenethinyl-4- trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onuvzorce VI-í, kterýje užitečnýjako inhibitor HIVreverzní transkriptázy. Vjednomprovedení řešení poskytuje způsob přípravy aminoalkoholové sloučeniny V-i, zahrnující přidání toluenového roztoku 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4- benzochinonu k toluenovému roztoku sloučeniny vzorce IlI-i přes sloučeninu vzorce IV-i. V druhém provedení řešení poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce ΙΙ-i zahrnující reakci acetonitrilového roztoku substituovaného anilinu vzorce XII a p-toluensulfonové kyseliny s roztokem bezylalkoholu vzorce XIII.

Description

Asymetrické syntézy benzoxazinonů přes nové meziprodukty

Oblast techniky

Vynález poskytuje nové způsoby asymetrických syntéz (S)-6-chlor-4-cyklopropy1ethiny1-4-1 ri fluormethyl-1,4-dihydro -2H-3,l-benzoxazin-2-onu, který je vhodný jako inhibitor reverzní transkriptázy viru lidské imunodeficience (HIV).

Dosavadní stav techniky

Reverzní transkripce je charakteristická pro replikaci retroviru. Replikace viru vyžaduje virem kódovanou reverzní transkriptázu pro tvorbu DNA kopií virových sekvencí reverzní transkripcí RNA genomu viru. Reverzní transkriptáza je tedy klinicky významný terapeutický cíl pro chemoterapii retrovirálních infekcí, protože inhibice tvorby virem kódované reverzní transkriptázy přeruší replikaci viru.

Pro účinnou léčbu onemocnění vyvolané virem lidské imunodeficience (HIV), což je retrovirus působící progresivní destrukci lidského imunitního systému s výsledným nástupem onemocnění označovaným AIDS se používá více sloučenin. Účinná léčba na základě inhibice HIV reverzní transkriptázy je známá jak s použitím inhibitorů založených na nukleosidech, tak s použitím inhibitorů založených na nenukleosidových sloučeninách. Z nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy se ukázaly být vhodné benzoxazinony. Níže uvedená sloučenina, (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-bezoxazin-2-on vzorce VI-i:

• ·

je nejen vysoce účinná jako inhibitor reverzní transkriptázy, ale je také účinná vůči rezistenci HIV reverzní transkriptázy. Vzhledem k významu této sloučeniny, (S)- 6 -chlor-4-cklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, jako inhibitoru reverzní transkriptázy, je potřebné vyvinout ekonomické a účinné syntetické způsoby jejich přípravy.

Thompson a kol. Tetrahdron Letters 1995, 36, 937-940, uvádějí asymetrickou syntézu enantiomerního benzoxazinu vysoce enantioselektivní adicí acetylidu s následnou cyklizací s kondenzačním prostředkem, při které vzniká benzoxazin, způsobem znázorněným níže.

I

H

OMe • ·

Výchozí složka, p-methoxybenzylanilin, se připraví benzylací anilinového dusíku p-methoxybenzylchloridem. Vzhledem k oxidaci dusičnanem ceričito-amonným v debenzylačním stupni vytváří se v celém procesu v odpadní složce velký podíl odpadu obsahujícího těžký kov.

V Evropské patentové přihlášce 582 445 Al je uvedena syntéza benzoxazinu třístupňovým způsobem

Cl

1. 2 eq. n-BuLi/THF/O°C

2. CF₃COOEt/0°C

3. 3N HCI/reflux

R-MgBr

THF/0°C až TM

1.1 '-karbonyldiimidazol THF/50°C

F₃C.

který obecně zahrnuje (1) methalaci pivalamidu parachloranilinu pomocí butyllithia s následnou nukleofilní substitucí esteru za tvorby ketonu, (2) syntézu terciárního karbinolu adicí Grignardova činidla na keton a (3) cyklizaci nechráněného aminu s karbinolem přídavkem velkého přebytku kondenzačního prostředku za tvorby benzoxazinu. Celý postup vyžaduje další přečištění optických isomerů použitím opticky aktivního štěpícího prostředku jako je (-) kyselina kamfanová.

Young a kol., PCT International Patent Application č. WO 9520389 Al uvádějí uplatnění benzoxazinonů při inhibici HIV reverzní transkriptázy, při prevenci nebo léčbě infekce • ·

vyvolané HIV a při léčení AIDS. V přihlášce WO 9520389 Al jsou uvedeny způsoby syntézy srovnatelné se způsoby syntézy uvedenými v EP 582 455 Al uvedenými výše. Kromě toho Young a kol., Antímicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39,

2602-2605, v rozboru klinického uplatnění, aktivity in vitro a farmakokinetické aktivity benzoxazinu (VI) při léčení HIV kde působí jako inhibitor HIV reverzní transkriptázy, uvádějí zkrácenou syntézu benzoxazinu VI srovnatelnou se syntézou podle EP 582 455 Al uvedenou výše, kde terciární karbinol se syntetizuje přídavkem cyklopropylethinyl-lithného činidla s následnou cyklizací nechráněného aminu s karbinolem za přídavku kondenzačního prostředku.

Thompson a kol., PCT International Patent Application č. WO 9622955 Al uvádějí zlepšenou syntézu cyklopropylacetylenu vhodného k syntéze (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu. V přihlášce WO 9622955A1 jsou dále uvedeny kombinace syntetických způsobů uvedených v publikacích výše uvedených s významnými zlepšeními, v celkové syntéze však postup zůstává i nadále nedostatečně účinný.

Výše uvedené způsoby syntézy benzoxazinů používají kombinaci toxických prostředků, se kterými se obtížně zachází, jsou poměrně drahé a používají se nedostatečně účinné chromatografické přečiščovací stupně nebo, obecně, při syntéze se dosahuje nízkých výtěžků (S) -6-chlor-4-cyklopropy1-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu. Je tedy žádoucí nalézt nové způsoby syntézy benzoxazinů použitelné v provozním měřítku, které nebudou mít uvedená omezení a budou poskytovat vysoké výtěžky požadovaných benzoxazinů.

Vynález tedy poskytuje nový způsob benzylace s použitím kysele katalyzovaných benzylalkoholů místo odpovídajících benzylchloridových analogů které bývají dražší • · a nestabilní. Optimalizace postupu umožňuje proudové zpracování protože produkt není třeba izolovat.

Vynález umožňuje přípravu (IR,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu v takové čistotě, že tento produkt lze přímo použít ve formě proudu roztoku činidla ve stupni chirální adice cyklopropylacetylidu lithného. Vynález dále umožňuje přípravu cyklopropylacetylenu v takové čistotě, že jej lze rovněž použít ve formě proudu činidla při chirální adici cyklopropylacetylidového aniontu, například cyklopropylacetylidu lithného.

Vynález poskytuje zlepšený způsob asymetrických syntéz benzoxazinů. Způsob podle vynálezu eliminuje použití vysoce toxického dusičnanu ceričito-amonného, takže odpad neobsahuje ionty ceru. Vynález také poskytuje účinný nechromatografický čistící proces umožňující výtěžek enantiomerně čistého produktu. Navíc vynález poskytuje meziprodukty ve formě pevných látek které lze přečistit rekrystalizací.

V žádné z výše uvedených citovaných prací nejsou uvedeny způsoby podle vynálezu pro syntézu benzoxazinů vhodných jako HIV reverzní transkriptázy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových postupů přípravy benzoaxazinonových sloučenin, které jsou užitečné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy. Postup poskytuje nový benzylační postup primárních aminů, za použití kysele katalyzovaných benzylalkoholů. Postup podle vynálezu poskytuje vysoké výtěžky, může být proveden v kilogramovém měřítku a poskytuje stabilní meziprodukty. Postup dále nevyžaduje chromatografické oddělování ke zlepšení celkového výtěžku.

• · • ·

- 6 Předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:

kde:

X je Cl nebo F, a

A je -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F₇,· přičemž uvedený postup zahrnuje jeden nebo více z následuj í cích ·.

(1) (adice) kontaktem sloučeniny obecného vzorce I

se sloučeninou obecného vzorce

VII nebo obecného vzorce

VIII:

(VII)

kde:

R¹ je H nebo C-j__g alkyl,

R² je H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-_L__g alkyl, C_1-g alkoxy a

C₁_₆ alkylthio;

R¹² je H, C^g alkyl, C-j__g alkoxy nebo C₁_g alkylthio,· Y j e -(CH₂)_n nebo O a n j e 0, 1, 2 nebo 3;

v přítomnosti methansulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny nebo jiných vhodných kyselých katalyzátorů za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde P je

(2) (chirální adice) (a) kontaktem IR,2S-pyrrolidinyl norefedrinu s n-hexyl lithiem nebo jiným vhodným alkyllithiem a cyklopropylacetylenem za vzniku směsi, (b) kontaktem směsi stupně (2) (a) se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:

(III) • · ·

- 8 • · 9 9 99 99

999 999 9 · 99

999 999 999

9 9 9 99 99 99 ·

999 999 9 9

999 999 99 99 99 (3) (oxidativní cyklizace) kontaktem sloučeniny obecného vzorce III s p-chloranilem nebo jiným vhodným oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:

kde P je

(4) (debenzylace) kontaktem sloučeniny obecného vzorce IV s hydroxidem draselným, hydroxidem sodným nebo jiným vhodným štěpícím činidlem v přítomnosti borohydridu sodného nebo jiného zachycovacího činidla za vzniku sloučeniny

(5) (cyklizace) kontaktem sloučeniny obecného vzorce V s fosgenem nebo jiným vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.

V prvním provedení, předkládaný vynález poskytuje nový postup přípravy sloučenin obecného vzorce VI:

• ·

- 9 *· · · ·· ·· · · · · ♦ · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · ·· ······ ·«· · · · · · ·· ··· »·· ·· ·· ··

Λ kde:

X je Cl nebo F, a

A je -CF^, -C₂F₅ nebo -C₂F₇;

přičemž uvedený postup zahrnuje: \ (1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I:

se sloučeninou obecného vzorce VII nebo obecného vzorce VIII:

(VII)

kde:

R¹ je H nebo C-^g alkyl nebo alkylkarbonyl,

R² je H,

R³ je H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R⁴, R³, R^4a, R^^a, r6, R^_t r8 _a r9 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C^g alkyl, C-^g alkoxy a • · ·

- 10 C-L_g alkylthio;

R¹² je H, C_x_6 alkyl, C₁__g alkoxy nebo C-^g alkylthio; Y j e -(CH₂)_n nebo 0 a n j e 0, 1, 2 nebo 3;

ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:

(II) kde P, amin chránící skupina, je

(2) (a) kontakt sloučeniny obecného vzorce IX:

kde R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle C₁_₄ alkyl nebo -NR^1OR^1:L je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;

s alkyllithiem a cyklopropylacetylenem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku směsi, a (b) kontakt směsi stupně (2) (a) se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:

(3) kontakt sloučeniny obecného vzorce III ve vhodném

kde P je

nebo

(4) kontakt sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným štěpícím činidlem, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného zachycovacího činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:

(V) ·· · * ·· ·* ♦· • · · · ··· · · · a · • · · ··· · · · · a a a a a a a a aaaaaa aaa aaa a a aa aaa aaa aa · · aa (5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s vhodným cyklizačním činidlem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.

Ve výhodném provedení postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, kde

X je Cl, a

A je -CF₃;

zahrnuj e:

(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VII, kde:

R¹ je H nebo C^_g alkyl nebo C-|__g alkylkarbonyl,

R² je H,

R³ je H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R^{4 *}, r5, R^4a, R^5a a R^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C-]__g alkoxy a

C-j__g alkylthio; a

R¹² je H, C-j^g alkyl, C-j__g alkoxy nebo C₁_g alkylthio;

ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II;

(2) (a) kontakt IR,2S-pyrrolidinyl norefedrinu s n-hexyl lithiem a cyklopropylacetylenem ve vhodném rozpouštědle za vzniku směsi, a (b) kontakt směsi stupně (2) (a) se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III;

(3) kontakt sloučeniny obecného vzorce III s vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV;

· * 99 99 99

9 99 · · Ί · · · · · ··· · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

999 999 *· 99 99 (4) kontakt sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným štěpícím činidlem, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného zachycovacího činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; a (5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s vhodným cyklizačním činidlem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.

Ve výhodnějším provedení postup přípravy sloučeniny vzorce VI-i:

zahrnuje:

(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I, kde X je Cl a A je trifluormethyl, s p-methoxybenzylalkoholem, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, za vzniku sloučeniny vzorce Il-i:

OMe (2) (a) kontakt IR,2S-pyrrolidinyl norefedrinu s n-hexyllithiem a cyklopropylacetylenem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku směsi,

(b) kontakt směsi stupně (2) (a) se sloučeninou vzorce

Il-i za vzniku sloučeniny vzorce III-i:

oxidačním činidlem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce IV-i:

(4) kontakt sloučeniny vzorce IV-i s vhodným štěpícím činidlem, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného zachycovacího činidla, za vzniku sloučeniny vzorce V-i:

(5) kontakt sloučeniny vzorce V-i s vhodným cyklizačním činidlem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce VI-i.

V ještě výhodnějším provedení v procesu přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:

vhodný kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny:

HC1, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová a kyselina p-toluensulfonová, vhodné oxidační činidlo je vybráno ze skupiny:

MnO₂, 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon, p-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzen diacetát, vhodné štěpící činidlo je vybráno ze skupiny:

C_1-4 alkoxid sodný, C-_L_₄ alkoxid litný, C_1-4 alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, vhodné zachycovací činidlo je NaBH₄, NaHSO₃, hydroxylamin, tosylhydrazid nebo H₂O₂, a vhodné cyklizační činidlo je fosgen.

V dalším ještě výhodnějším provedení postupu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, sloučeniny stupně (2) (a) a (b) jsou nezávisle připraveny a smíchány jako roztokový proud.

V druhém provedení, předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučenin obecného vzorce II:

kde:

(II)

X je Cl nebo F,

A je -CF^, ~C₂F₅ nebo -C^F.?;

P je

R² je H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R^ je H, -CH₃, -CH₂CH₃ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-_L_g alkyl, C-_L_g alkoxy a C-^-6 alkylthio;

R¹² je H, C-j^g alkyl, C-_L_g alkoxy nebo C-^g alkylthio;

Y je ~(CH₂)_n nebo O a n je 0, 1, 2 nebo 3;

přičemž uvedený postup zahrnuje:

kontakt sloučeniny obecného vzorce I:

se sloučeninou obecného vzorce VII nebo zorce VIII:

R⁹ • · · · ·· · · ·· • · · · · · ···· • · · · · · · · ······ • · · « · « · · ·· ··· ··· ·· ·· ·· kde R¹ je H, C-^g alkyl nebo C-j__g alkylkarbonyl, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Ve výhodném provedení sloučenina obecného vzorce VII je

R¹ je H nebo methyl,

R² je H nebo fenyl substituovaný s H nebo methoxy,

R je H nebo fenyl substituovaný s H nebo methoxy,

R⁴ je H nebo methoxy, a r5 je H nebo methoxy.

V dalším výhodném provedení, vhodný kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny: HC1, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová a kyselina p-toluensulfonová.

Ve třetím provedení, předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučenin obecného vzorce IV:

kde:

X je Cl nebo F,

A je -CF^, -C₂Fg nebo -C₃F₇; P je

R² je H, -CH-j, -CH₂CH₃ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, r6, r⁷, r8 a R^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C₁_g alkoxy a C-^g alkylthio;

R¹² je H, C₁_g alkyl, C₁_g alkoxy nebo C-^g alkylthio;

Y je -(CH₂)_n nebo O a n j e 0, 1, 2 nebo 3;

kde uvedený postup zahrnuje:

kontakt sloučeniny

kde

R² je H,

v nevodném rozpouštědle, s vhodným oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.

Ve výhodném provedení je sloučenina vzorce III

Ve výhodnějším provedení vhodné oxidační činidlo je vybráno ze skupiny, která zahrnuje MnO₂, 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzen diacetát.

Ve čtvrtém provedení předkládaný 'vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce V:

X je Cl nebo F a

A je -CF₃, -C₂ ^f5 ^nek° ^_c3^f7'· přičemž uvedený postup zahrnuje kontakt sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV) kde P je

R³ je H, -CH₃, -CH₂CH₂ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C₁_g alkoxy a alkylthio;

R¹² je H, C₁_g alkyl, C-^g alkoxy nebo C₁_g alkylthio;

Y je -(CH₂)_n nebo O a n j e 0, 1, 2 nebo 3;

s vhodným štěpícím činidlem, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodného zachycovacího činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.

Ve výhodném provedení sloučenina obecného vzorce IV je

nebo

OMe

. ,,

R je fenyl substituovaný s H nebo methoxy,

R⁴ je H nebo methoxy, a

R⁵ je H nebo methoxy.

V ještě výhodnějším provedení je vhodné štěpící činidlo vybráno ze skupiny: 0_1-4 alkoxid sodný, 0_1-4 alkoxid litný, C₄_₄ alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)₂, a vhodné zachycovací činidlo je vybráno ze skupiny: NaBH₄, NaHSO₃, hydroxylamin, tosylhydrazid a H₂O₂·

V pátém provedení, předkládaný vynález dále poskytuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:

kde

X je Cl nebo F, a

A je -CF₃, -C₂F₅ nebo -C₃F;

přičemž uvedený postup zahrnuje:

(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I

se sloučeninou obecného vzorce VII:

kde:

R¹ je H nebo C-j__g alkyl nebo C-^g alkylkarbonyl,

R² je -CH·^, -CH^CH-^ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R² je -CH^, -CH₂CH₃ nebo fenyl substituovaný 0-3 R¹²,

R⁴, r5, R^4a, R^^a, r6, RV, r8 a R^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C-j__g alkoxy a C-_L_g alkylthio;

R¹² je H, C-L_g alkyl, C-j__g alkoxy nebo C_x_g alkylthio;

R⁵ R⁶(II) (2) (a) kontakt sloučeniny obecného vzorce IX

kde R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle alkyl nebo -NR^Qr¹²· pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;

Φ 9 · · Φ · · · · · · · • · · ····»«· • · · · · · · · ······ ··· ··· · φ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ s alkyllithiem a cyklopropylacetylenem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku směsi, a (b) kontakt směsi stupně (2) (a) se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:

(3) kontakt sloučeniny obecného vzorce III s vhodným činidlem odstraňujícím chránící skupinu, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:

(4) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s vhodným cyklizačním činidlem, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.

V sedmém provedení předkládaný vznález poskytuje novou sloučeninu vzorce IV-i:

OMe nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

V osmém provedení předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučeninu vzorce II-i:

(II-i) zahrnuj ící:

(1) zahřívání acetonitrilového roztoku substituovaného anilinu vzorce XII:

a p-toluensulfonové kyseliny na teplotu okolo 65 °C až okolo 85 °C a za míchání;

(2) přidání acetonitrilového roztoku benzylalkoholu vzorce XIII:

*· · * · · ·· ·· • · · ··· ···· • · · · · · · · ······ • · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· ··

během okolo 2 hodin až okolo 10 hodin k zahřívanému acetonitrilového roztoku substituovaného anilinu a p-toluensulfonové kyseliny; a (3) míchání zahřáté reakční směsi po dobu okolo 30 minut až 2 hodin za získání sloučeniny vzorce Il-i.

Ve výhodném provedení, postup přípravy krystalické sloučeniny vzorce II-i:

zahrnuje:

(1) zahřívání a míchání acetonitrilového roztoku substituovaného anilinu vzorce XII:

a p-toluensulfonové kyseliny na teplotu okolo 65 °C až okolo 85 °C;

(XII)

·· ·· ·· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 9 999

9 9 9

99 99 (2) přidání acetonitrilového roztoku benzylalkoholu vzorce XIII

OH ^v OCH₃ (XIII) během okolo 2 hodin až okolo 10 hodin k zahřívanému acetonitrilovému roztoku substituovaného anilinu a p-toluensulfonové kyseliny;

(3) zahřívání a míchání reakční směsi po dobu přibližně 30 minut až přibližně 4 hodin za získání surového roztoku sloučeniny vzorce II-i;

(4) ochlazení surového roztoku sloučeniny vzorce II-i;

(5) přidání zárodečných krystalů při teplotě okolo 20 °C do okolo 30 °C;

(6) pomalé přidávání vody za míchání při teplotě okolo 30 °C do okolo 35 °C za vzniku kaše krystalické sloučeniny vzorce II-i;

(7) míchání kaše po dobu okolo 2 hodin až okolo 12 hodin při teplotě místnosti;

(8) filtraci kaše krystalické sloučeniny vzorce II-i k izolaci krystalické sloučeniny vzorce II-i;

(9) promývání krystalického materiálu směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru okolo 60:40 až okolo 40:60; a (10) sušení materiálu v inertní atmosféře při teplotě * « ·· * ··· ·· okolo 50 °C.

V devátém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy aminoalkoholové sloučeniny vzorce V-i:

(V-i) zahrnující (1) přidání toluenového roztoku 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu k toluenovému roztoku vzorce III-i:

přičemž se reakční teplota udržuje v intervalu od okolo 0 °C do okolo 10 °C;

(2) udržování reakční teploty okolo 0 °C po dobu okolo 1 hodiny za vzniku kaše 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-dihydroxybenzenu a sloučeniny vzorce IV-i:

9* > 9 • · • · • · *9 • · 99 99 99 ·· 99 9« 9 9 9 9 • · · · · · · · • · · · 9 9 9·· 999 • 9 9 9 9 9

9 <9 9 Μ *9 *9

(3) filtraci kaše k odstranění 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-dihydroxybenzenu;

(4) promytí pasty filtračního koláče 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-dihydroxybenzenu toluenem;

(5) spojení filtrátu a toluenových promývacích kapalin;

(6) koncentraci filtrátu a toluenového roztoku sloučeniny vzorce IV-i s methanolem ve vakuu za odstranění většiny toluenu;

(7) přidání ke sloučenině vzorce IV-i v methanolu při teplotě okolo 40 °C až okolo 45 °C po kapkách vodného roztoku hydroxidu sodného za vzniku čirého roztoku aminoalkoholu a p-methoxybenzaldehydu;

(8) přidání k čirému roztoku aminoalkoholu po kapkách roztoku NaBH₄ ve vodném roztoku hydroxidu sodného při udržování reakční teploty v intervalu od okolo 40 °C do okolo 45 °C;

(9) míchání reakční směsi po dobu okolo 30 minut;

(10) neutralizaci reakční směsi s ledovou kyselinou • · octovou na pH okolo 8 až okolo 9;

(11) přidání vody za vzniku kaše;

(12) chlazení kaše na okolo -15 °C až okolo 0 °C po dobu 1 hodiny; a (13) filtraci ochlazené kaše aminoalkoholu a promývání vodou za získání surového krystalického aminoalkoholu jako žluté pevné látky.

Ve výhodném provedení, předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy čisté aminoalkoholové sloučeniny vzorce V-i, zahrnující následující dodatečné stupně:

(1) rozpuštění surového aminoalkoholu v toluenu při teplotě okolo 60 °C;

(2) přidání heptanu k toluenovému roztoku surového aminoalkoholu za vzniku kaše čistého aminoalkoholu;

(3) ochlazení aminoalkoholové kaše na teplotu okolo 0 °C a udržování při 0 °C po dobu okolo 1 hodiny;

(4) filtraci čistého krystalického aminoalkoholu;

(5) promytí čistého krystalického aminoalkoholu heptanem; a (6) sušení čistého krystalického aminoalkoholu ve vakuu.

Ve výhodnějším provedení, předkládaný vynález poskytuje postup přípravy čisté krystalické aminoalkoholové sloučeniny vzorce V-i zahrnující následující dodatečné stupně:

(1) rozpuštění surového aminoalkoholu ve směsi MTBE-toluen při teplotě od okolo 20 °C do okolo 30 °C;

(2) destilaci MTBE od MTBE-toluenový roztok surového aminoalkoholu ve vakuu;

(3) přidání heptanu k toluenovému roztoku surového aminoalkoholu za vzniku kaše čistého aminoalkoholu;

(4) ochlazení aminoalkoholové kaše na teplotu okolo 0 °C a udržování při 0 °C po dobu okolo 1 hodiny;

(5) filtraci čistého krystalického aminoalkoholu;

(6) promytí čistého krystalického aminoalkoholu heptanem; a (7) sušení čistého krystalického aminoalkoholu ve vakuu.

Postup podle předkládaného vynálezu je vhodný pro přípravu (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, který je užitečný jako inhibitor reverzní transkriptázy HIV a sloučenin které jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Takové inhibitory HIV rezervní transkriptázy jsou užitečné pro inhibici HIV a léčbu infekce HIV. Takové inhibitory HIV reverzní transkriptázy jsou také vhodné pro inhibici HIV ve vzorcích ex vivo obsahujících HIV nebo tam, kde je předpoklad vystavení expozici HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV lze tedy použít k inhibici HIV přítomného ve vzorku tělesných tekutin (například ve vzorku tělesné tekutiny nebo vzorku semene), tam kde lze předpokládat, že tento vzorek ho obsahuje nebo

byl vystaven účinkům HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV jsou také vhodné jako standardy nebo referenční sloučeniny v testech nebo ve stanoveních určení schopnosti zkoumaného prostředku inhibovat replikaci viru a/nebo HIV reverzní transkriptázy, například v programu farmaceutického výzkumu. Tyto inhibitory reverzní transkriptázy HIV lze tedy použít jako kontrolní nebo referenční sloučeniny v uvedených stanoveních a jako standardy pro účely kontroly kvality.

V textu použité výrazy a zkratky mají následující význam.

Zkratka:

THF použitá v tomto textu znamená tetrahydrofuran,

DMSO	použitá	v	tomto	textu	znamená	dimethylsulfoxid,
DMAC	použitá	v	tomto	textu	znamená	dimethylacetamid,
MTBE	použitá	v	tomto	textu	znamená	methyl-terč.-
butylether,
BuLi	použitá	v	tomto	textu	butyllithium,

NaH použitá v tomto textu znamená hydrid sodný,

LDA použitá v tomto textu znamená diisopropylamid lithný,

TsOH použitá v tomto textu znamená kyselinu p-toluensulfonovou,

TMEDA použitá v tomto textu znamená Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethylethylendiamin, a

DDQ použitá v tomto textu znamená 2,3-dichlor-4,5-dikyan-benzochinon.

Reakce ve způsobech syntéz v popise a v patentových nárocích se provádějí ve vhodných rozpouštědlech, která pracovník v oboru organických syntéz snadno zvolí, kde obecně mezi vhodná rozpouštědla patří kterékoli rozpouštědlo, které v podstatě nereaguje s 'výchozími složkami (složkami vstupujícími do reakce), meziprodukty nebo produkty, při

teplotách, při kterých reakce probíhají, t.j. při teplotách, které mohou být v rozmezí od teplot tuhnutí do teplot varu těchto rozpouštědel. Příslušnou reakci lze provést v jednom rozpouštědle nebo ve směsi tvořené více než jedním rozpouštědlem,. Vhodná rozpouštědla pro jednotlivý reakční stupeň lze vybírat v závislosti na tomto reakčním stupni.

Vhodná halogenovaná rozpouštědla zahrnují chlorbenzen, fluorbenzen nebo dichlormethan.

Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují: tetrahydrofuran, diethylether, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether nebo terč.butylmethylether.

Vhodná protická rozpouštědla mohou například zahrnovat, ale nejsou na ně omezena, vodu, methanol, ethanol, 2-nitroethanol, 2-fluorethanol, 2,2,2-trifluorethanol, ethylenglykol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol,

1- butanol, 2-butanol, isobutylalkohol, terč.butylalkohol,

2- ethoxyethanol, diethylenglykol, 1-, 2- nebo 3-pentanol, neopentylalkohol, terc.pentylalkohol, diethylenglykolmonomethyether, diethylenglykolmonoethylether, cyklohexanol benzylalkohol, fenol nebo glycerol.

Vhodná aprotická rozpouštědla mohou například zahrnovat, ale nejsou na ně omezena, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC),

1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU),

1.3- dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-methylpyrrolidinon (NMP), formamid, N-methylacetamid, N-methylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, propionitril, ethylformiát, methylacetát, hexachloraceton, aceton, ethylmethylketon, ethylacetát, sulfolan, N,N-dimethylpropionamid, tetraměthylmočovinu, nitromethan, nitrobenzen nebo

hexamethylfosforamid.

Vhodná bázická rozpouštědla zahrnují: 2-, 3- nebo 4-pikolin, pyrrol, pyrrolidin, morfolin, pyridin nebo piperidin.

Vhodná uhlovodíková rozpouštědla zahrnují: benzen, cyklohexan, pentan, hexan, toluen, cyklopentan, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o- nebo p-xylen, oktan, indan, nonan nebo naftalen.

Výraz skupina chránící aminoskupinu použitý v tomto textu znamená jakoukoliv v oboru známou skupinu pro chránění aminových skupin. Skupiny chránící aminoskupinu zahrnují skupiny uvedené v práci Greene Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991), která se zde uvádí jako odkaz. Příklady skupin chránících aminoskupinu, ale nejsou na ně omezeny, zahrnují skupiny alkylového typu jako je benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethyl (benzhydryl), dimethoxybenzhydryl, trifenylmethyl (trityl), 9-fluorfenyl, fenylfluorfenyl, dihydroantracenyl, monomethoxytrityl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl,

2,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl.

Výraz prostředek pro chirální indukci nebo chirální indukční prostředek použitý v tomto textu znamená nereaktivní chirální prostředek, který selektivně indukuje tvorbu chirálního centra v enantiomerním přebytku při přídavku nechirálního substrátu na prochirálním centru. Příklady prostředků pro chirální indukci zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, IR,2S-N-substituované norefedriny, jako je IR,2S-N-methylefedrin, IR,2S-N-pyrrolidinylnorefedrin,

IR,2S-N-piperidinylnorefedrin a IR,2S-morfolinylnorefedrin.

Výraz kyselý katalyzátor použitý v tomto textu znamená jakýkoliv kyselý prostředek katalyzující adici

derivátu alkoholu alkylového typu skupiny chránící aminoskupinu, jako je benzylalkohol, benzhydrol nebo tritylalkohol, na volnou bázickou formu nebázického aminu, jako je sloučenina I. Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, HC1, HBR, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu polyfosforečnou.

Výraz oxidační prostředek použitý v tomto textu znamená každý prostředek oxidující benzylicky chráněný amin na odpovídající imin, a tak formující intramolekulární cyklizací sloučeninu IV ze sloučeniny III. Příklady oxidačních prostředků zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, oxid manganičitý, KMnO₄, KSOg, KHSO₅, DDQ, p-chloranil, o-chloranil a jodosobenzen-diacetát.

Výraz prostředek pro sejmutí chránící skupiny použitý v tomto textu znamená jakýkoliv kyselý prostředek umožňující odstranění chránící skupiny alkylového typu, jako je benzyl, benzhydryl, trityl, za uvolnění aminu jako volné báze, jakou je sloučenina IV. Příklady prostředků pro sejmutí chránící skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, HC1, HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu p-toluensulfonovou.

Výraz štěpící prostředek použitý v tomto textu znamená každý prostředek umožňující tvorbu sloučeniny V odstraněním nebo debenzylací P z hemiaminalu vzorce IV. Tyto štěpící prostředky jsou silné báze, a zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, například hydroxidy kovů a alkoxidy kovů: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)₂, NaOCH₃, NaOC₂H₅, NaOC₃Hg, NaOC₄H₁₀, koch₃, koc₂h₅ a koc₄h₁₀.

Výraz zachycovací prostředek použitý v tomto textu

zahrnuje jakýkoliv prostředek umožňující konverzi vedlejšího produktu na složku nereagující s požadovaným produktem, sloučeninou V, kde vedlejší produkt je v závislosti na charakteru P aromatický aldehyd nebo keton vznikající při odstraňování nebo debenzylaci P z hemiaminalu sloučeniny vzorce IV. Odlučovací prostředky, běžně používaný odborníky, jsou standardní redukční prostředky, derivatizační prostředky nebo oxidační prostředky; všechny se používají pro selektivní reakce jednoho typu sloučenin v roztoku obsahujícím druhý typ sloučenin. Příklady odlučovacích prostředků které redukují aromatický aldehyd nebo keton na aldehyd zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan litný, tetrahydroboritan draselný, hydrogensiřičitan sodný a hydrotrimethoxoboritan sodný; výhodný prostředek je tetrahydroboritan sodný. Příklady derivatizačních odlučovacích prostředků, které derivatizují aromatický aldehyd nebo keton na oxim nebo hydrazon, zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, hydrazin, dimethylhydrazin, hydroxylamin a tosylhydrazid. Příklady zachycovacího prostředku oxidujícího aromatický aldehyd na aromatickou karboxylovou kyselinu zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, peroxid vodíku, terč.butylhydrogenperoxid, K₂SO^ a KHSO^.

Výraz cyklizační prostředek použitý v tomto textu znamená jakýkoliv prostředek umožňující tvorbu benzoxazinonu z aminokarbinolové sloučeniny vzorce V. Příklady cyklizačních prostředků zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, fosgen,

1,1-karbonyldiimidazol, methylchlorformiát, dimethylkarbonát.

Výraz prostředek pro lithiaci nebo alkyllithium znamená organolitný prostředek, který umožňuje kvantitativní konverzi alkinu na alkyllithium. Příklady prostředků pro lithiaci zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, hexyllithium, oktyllithium, butyllithium, terč.butyllithium, sek.butyllithium, isobutyllithium, diisopropylamid lithný, • ··· · · · · · · « · • · · ··· ···· * * · · · · · · ······ • · · · · · · · ·· ·99 <·· ·· ·· ·« fenyllithium a trifenylmethyllithium.

Výraz halo nebo halogen použitý v tomto textu znamená fluor, chlor a brom.

Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až dvanácti atomech uhlíku. Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek; výraz alkylthio znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes můstek tvořený atomem síry.

Sloučeniny uvedené v tomto popise mohou mít asymetrická centra. Všechny chirální, diastereomerní a racemické formy předložený vynález zahrnuje. Je nutné si uvědomit, že určité sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a je možné je izolovat v opticky aktivních nebo racemických formách. Způsob přípravy opticky aktivních forem, jako je štěpení racemických forem a nebo syntéza z opticky aktivních výchozích složek je v oboru dobře známý. Pokud není specifikována konkrétní stereochemická nebo isomerní forma, tak se předpokládají všechny možné chirální, distereomerní a racemické formy a všechny formy geometrických isomerů.

Přípustné jsou pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou ke stabilním sloučeninám. Stabilní sloučeninou nebo strukturou se rozumí, že sloučenina je dostatečně robustní k tomu, aby ji bylo možné izolovat ve vhodném stupni čistoty z reakční směsi.

Aplikace způsobu podle vynálezu se předpokládá alespoň v multigramovém měřítku, v kilogramovém měřítku, v multikilogramovém měřítku nebo v průmyslovém měřítku. Multigramovým měřítkem se v tomto textu rozumí měřítko, při ·· · ··· • · · kterém se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství 10 g nebo více, výhodněji nejméně 50 g nebo více a ještě výhodněji nejméně 100 g nebo více. Multikilogramovým měřítkem se v tomto textu rozumí, že se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství větším než je 1 kg. Průmyslovým měřítkem se rozumí měřítko odlišné od měřítka laboratorního, a v tomto měřítku výroba produkuje množství produktu, které je dostatečné bud' pro klinické zkoušky nebo pro distribuci spotřebitelům.

K dalšímu porozumění způsobů podle vynálezu je dále uvedeno schéma 1, které je nutné pokládat za formu příkladu a nijak vynález neomezuje. Na schématu 1 je podrobně znázorněn způsob pro asymetrické syntézy sloučenin vzorců I až VI, kde X je Cl a A je trifluormethyl.

Je třeba vzít v úvahu, že odborník v organické syntéze může podle způsobů zde popsaných nebo zde doložených připravit homology sloučenin vzorce I až VI, kde X je Cl nebo F a A je trifluormethyl, pentafluorethyl nebo heptafluorpropyl, vhodnou kombinací p-chloránilinu nebo p-fluoranilinu s CF₃CO₂Et, CF₃CF₂CO₂Et nebo CF₃CF₂CF₂CO₂Et.

Schéma 1

Cl

NH₂ pivaloyl-CI

NaOH

Rozpouštědlo

1) Alkyl lithium CF₃CO₂Et

2) HCI / Rozpouštědlo

Stupeň 1

V

VI

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout zlepšený postup pro asymetrickou syntézu benzoxazinonů, které jsou užitečné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Stupeň 1: Příprava sloučeniny vzorce II

Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny vzorce I, po konverzi na volnou bázi, ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě, s benzylovým alkoholem, benzylovým etherem, benzhydry1alkoholem nebo benzyhydryletherem v přítomnosti

99

9 9 9

999 999 • 9

99 vhodného kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce II. Sloučenina vzorce I ve vodném organickém rozpouštědle může být při teplotě místnosti neutralizována bází na pH přibližně 7, kontaktována s přibližně 1 molárním ekvivalentem benzylového alkoholu, benzylového etheru, benzhydrylového alkoholu nebo benzhydrylového etheru, dále kontaktována s okolo 0,1 až okolo 5,0 mol. % vhodného kyselého katalyzátoru a zahřívána na teplotu dostatečnou ke vzniku sloučeniny vzorce II. Sloučenina vzorce II se může oddělit z reakční směsi standardními způsoby zpracování jako stabilní pevná látka. Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 3. Sloučenina vzorce II se může použít případně k přípravě sloučeniny vzorce III.

P je benzylová nebo benzhydrylová skupina odvozená od sloučeniny vzorce VII respektive VIII, a je výhodně p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl nebo 4,4'-dimethoxybenzhydryl. Výhodněj i j e P p-methoxybenzyl.

Výhodné kyselé katalyzátory pro stupeň 1 zahrnují HCl, methansulfonovou kyselinu, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Výhodnějšími kyselými katalyzátory jsou methansulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina

Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro stupeň 1 jsou toluen, dioxan, ethylacetát, cyklohexan, dimethoxyethan, methylcyklohexan, 2-propanol a kyselina octová. Výhodnějším rozpouštědlem je toluen.

Výhodný teplotní rozsah pro stupeň 1 je od okolo teploty místnosti do okolo 120 °C. Výhodněji P je p-methoxybenzyl a teplotní rozsah od okolo 60 do okolo 90 °C.

Je třeba vzít v úvahu, že odborník může určit výhodnou reakční dobu stupně 1 v závislosti na teplotě, kyselém katalyzátoru a na skupině P. Obecně, reakční doba je 0,5 až 12 hodin.

Stupeň 2: Chirální indukce: Příprava sloučeniny vzorce III ··· 999

Tento stupeň, chirální indukce, zahrnuje alkylaci achirálního ketonového karbonylu sloučeniny vzorce II v přítomnosti chirálního indukčního činidla vzorce IX ve vhodném rozpouštědle s výhodně alespoň okolo dvěma ekvivalenty cyklopropenylethinyllithia, kde uvedené cyklopropylethinyllithium je generováno in šitu, pro adici cyklopropylethinylového substituentu na sloučeninu vzorce II, kontaktem cyklopropylacetylenu s vhodným alkyllithiem, po vhodnou dobu, při teplotě dostatečné ke vzniku sloučeniny vzorce III. Generování okolo dvou ekvivalentů cyklopropylethinyllithia in šitu se může provést kontaktem okolo dvou ekvivalentů cyklopropylacetylenu s okolo čtyřmi ekvivalenty vhodného alkyllithia ve vhodném rozpouštědle při teplotě pod okolo -0 °C okolo 1 až okolo 3 hodin. Odborníkem je třeba vzít v úvahu, že je potřeba okolo čtyř ekvivalentů alkyllithia ke vzniku okolo dvou ekvivalentů cyklopropylethinyllithia, protože okolo dvou ekvivalentů lithia reaguje se dvěma ekvivalenty chirálního indukčního činidla. Okolo dvou ekvivalentů chirálního indukčního činidla vzorce IX, okolo čtyř ekvivalentů vhodného alkyllithia a okolo dvou ekvivalentů cyklopropylacetylenu se nezávisle přidá v roztokovém proudu a nechá se zrát dokud se nevytvoří dostatečné množství cyklopropylethinyllithia, načež se přidá okolo jednoho ekvivalentu sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle za udržování teploty pod -30 °C po dobu 1 až 3 hodin za vzniku sloučeniny vzorce III. Sloučenina III se může oddělit z reakce jako stabilní pevná látka standardními metodami zpracování. Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 4.

Je výhodné, nikoliv však žádoucí, když jsou reakční složky v tomto stupni přidávány jako roztokový proud; tj. jsou připraveny odděleně jako individuální roztoky před vzájemným kontaktem. Činidla, která mohou být snadno manipulována, jako jsou pevné látky, mohou být přidána do reakční směsi jako taková; například sloučeniny vzorce II * · · · · · · · ·· ··· ··· ·» ·· ·· nebo chirální indukční činidla.

Výhodné chirální činidlo pro stupeň 2 je IR,2S-pyrrolidinyl norefedrin.

Výhodná alkylithiová činidla pro stupeň 2 zahrnují n-butyllithium, sek.butyllithium, terč.butyllithium, isobutyllithium, n-hexyllithium a oktyllithium. Výhodnější alkylithiové činidlo je n-hexyllithium.

Výhodná rozpouštdla a jejich směsi pro stupeň 2 jsou tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, methylcyklohexan a toluen.

Výhodná reakční doba pro stupeň 2 jsou okolo dvou hodin pro generování cyklopropylethinyllithia a okolo 1 až 2 hodin pro adici sloučeniny II na IR,2S-pyrrolidinyl norefedrin/cyklopropylethinyllithium.

Výhodné teplotní rozsahy pro stupeň 2 jsou od okolo -50 do okolo 0°C pro generování cyklopropylethinyllithia a od okolo -60 do okolo -40 °C pro adici sloučeniny II na cyklopropylethinyllithium/lR,2S-pyrrolidinyl norefedrinový roztok.

Stupeň 3: Oxidační cyklizace: Příprava sloučeniny vzorce IV

Tento stupeň zahrnuje reakci karbinolové sloučeniny vzorce III ve vhodném rozpouštědle s výhodně alespoň jedním ekvivalentem vhodného oxidačního činidla při dostatečné teplotě pro vhodnou reakční dobu ke vzniku sloučeniny vzorce IV. Sloučenina vzorce III ve vhodném nevodném rozpouštědle se kontaktuje s okolo jedním molárním ekvivalentem vhodného oxidačního činidla a zahřívá se na teplotu po dobu okolo jedné až okolo šesti hodin, která je dostatečná pro vznik sloučeniny IV. Sloučenina IV se může oddělit z reakční směsi jako stabilní pevná látka ochlazením s vhodným nevodným rozpouštědlem, následované standardními technikami zpracování. Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 5. Dále se sloučenina IV může převést bez izolace do stupně 4 pro přípravu sloučeniny V, jak je uvedeno v příkladu ♦ · · · ·· ···<

• ··· ··· · · · · · ··· ······· • · · ♦ · · * · ··· ··· • · » · e « · » ·· ··· ·*· ·· ·· *·

6b.

Výhodná oxidační činidla pro stupeň 3 zahrnují p-tetrachlorbenzochinon a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon.

Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro stupeň 3 jsou toluen, heptan, ethylacetát, methyl-terč.butylether, tetrahydrofuran, dichlormethan a cyklohexan. Pokud se při reakcích použije 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon, potom j sou vhodné ethanol a methanol.

Reakční doba stupně 3 závisí na rozpouštědle a teplotě. Výhodná reakční doba pro stupeň 3, pokud se použije jako rozpouštědlo heptan/ethylacetát za následující adice oxidačního činidla je okolo čtyř do okolo šesti hodin.

Výhodný teplotní rozsah pro adici oxidačního činidla na sloučeninu III závisí na rozpouštědle. Výhodný teplotní rozsah pro stupeň 3, pokud rozpouštědlo tvoří heptan/ethylacetát je v počátku okolo teploty místnosti, později teplota zpětného toku.

Stupeň 4: Debenzylace: Příprava sloučeniny vzorce V

Tento stupeň zahrnuje reakci sloučeniny vzorce IV ve vhodném rozpouštědle s vhodnou silnou bází při teplotě dostatečné pro vznik sloučeniny V. Jelikož produkt debenzylace hemiaminalu je aromatický aldehyd nebo keton, v závislosti na struktuře P, aldehyd nebo keton musí být zachycen nebo konvertován s vhodným zachycovacím činidlem, které nereaguje se sloučeninou V.

Jsou uskutečnitelné tři různé metody zachycování aromatického aldehydového nebo ketonového vedlejšího produktu. První, po reakci hemiaminalu IV se silnou bází za vzniku sloučeniny vzorce V a aromatického aldehydového nebo ketonového vedlejšího produktu se vedlejší produkt redukuje na odpovídající alkohol s vhodným redukčním činidlem; amin V se izoluje neutralizací reakční směsi a filtrací.

Alternativně a za druhé, vedlejší produkt může být zachycován • * * 9 9 · ··

9 99 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 reakčním činidlem s větší afinitou k vedlejšímu produktu než k volnému aminu V, například reakcí vedlejšího produktu s hydroxylaminem za vzniku odpovídajícího oximu, nebo výhodněji, reakcí vedlejšího produktu s tosylhydrazidem za vzniku odpovídajícího tosylhydrazonu, kde amin V může být izolován opatrnou úpravou pH roztoku ke krystalizaci nebo vysrážení žádaného aminového produktu V. Alternativně a za třetí, vedlejší produkt, pokud to je aromatický aldehyd, může být zachycován reakční složkou, která oxiduje aldehyd na odpovídající kyselinu, ale která nebude reagovat s aminovou nebo acetylenovou částí V; takovým zachycovačem je peroxid vodíku při bázických podmínkách.

Sloučenina IV ve vodném/organickém rozpouštědle se kontaktuje s vhodnou silnou bází, výhodně hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, při teplotě, která je dostatečná pro vhodnou reakční dobu pro počáteční tvoření sloučeniny vzorce V, následované adicí vhodného zachycovacího činidla, výhodně borohydridu sodného, při teplotě, která je dostatečná ke kvantitativnímu tvoření sloučeniny V, za přeměny vedlejšího aldehydu nebo ketonu na jeho odpovídající alkohol. Sloučenina V se může oddělit z reakční směsi jako stabilní pevná látka ochlazením zachycovacího činidla a následnou úpravou pH roztoku a standardními metodami zpracování.

Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 6. Případně, sloučenina V může být převedena k syntéze sloučenin VI.

Výhodné silné báze pro stupeň 4 zahrnují hydroxidy sodíku, draslíku, lithia nebo vápníku a rovněž alkoxidy kovu. Nejvýhodnější silnou bází je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Výhodná zachycovací činidla jsou ta, která redukují aromatický aldehydový nebo ketonový vedlejší produkt na alkohol, ale která nereagují s aminem sloučeniny V ani acetylenem sloučeniny V. Ze zachycovacích činidel, která jsou redukčními činidly, je vhodným činidlem borohydrid sodný.

Výhodná rozpouštědla pro stupeň 4 jsou alkohol ♦ · · « ·· ·· * · ·· ·· · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 ·< 99 smíchaný s vodou. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je methanol a voda.

Výhodná reakční doba pro stupeň 4 je okolo jedné až okolo tří hodin.

Výhodný teplotní rozsah pro adici báze na sloučeninu IV ve stupni 4 je okolo 0 do okolo 100 °C; výhodněji je teplotní rozsah okolo 30 do okolo 60 °C, za následujícího přidání zachycovacího činidla.

Stupeň 5: Cyklizace: Příprava sloučeniny vzorce VI

Tento stupeň zahrnuje cyklizaci chirální sloučeniny vzorce V kontaktem s cyklizačním činidlem ve vhodném rozpouštědle při teplotě dostatečné k tvorbě sloučeniny vzorce VI. Okolo jednoho ekvivalentu sloučeniny V se kontaktuje s okolo dvěma ekvivalenty cyklizačního činidla a míchá se při okolo 20 až 25 ⁰ dokud není reakce kvantitativní. Sloučenina VI se může oddělit z reakce jako stabilní pevná látka standardními metodami zpracování. Příklady standardního zpracování jsou uvedeny v příkladu 7.

Výhodné cyklizační činidlo pro stupeň 5 je fosgen.

Výhodná rozpouštědla pro stupeň 5 jsou heptany, toluen a tetrahydrofuran. Nejvýhodnější rozpouštědlo je směs heptany/tetrahydrofuran.

Výhodný teplotní rozsah pro přidání cyklizačního činidla ve stupni 5 je méně než okolo 5 °C.

Při rozvážném výběru reakčních složek odborníkem v oboru organických syntéz, nárokovaný postup se může provést přímým způsobem za získání sloučenin vzorců II, III, IV, V a VI.

Předkládaný vynález může být dále doložen odkazem na schéma 2, kde R² = H v příkladu sloučeniny vzorce VII.

Schéma 2

Cl

Pivaloyl-CI

NaOH

- 45 Cl

1) BuLi/EtTFA

2) HCI / HOAc • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · « · · ·· ·· ··

OMe pyrrolidinyl norefedrin ^:n-hexyllithium

V-i VI-i

Způsoby podle předkládaného vynálezu, pomocí příkladu a bez omezení, mohou být dále pochopeny odkazem na schéma 2a. Toto schéma podrobně popisuje další provedení obecné syntetické metody přípravy sloučeniny vzorce Il-i. Způsob podle schématu 2a poskytuje vynikající konverzi na sloučeninu Il-i a usnadňuje krystalizaci produktu.

Schéma 2a

xii xm

Substituovaný anilin vzorce XII a kyselina p-toluensulfonová se zahřívají a míchají v acetonitrilu na teplotu okolo 65 °C až okolo 85 °C a potom se v průběhu okolo 2 až okolo 10 hodin, výhodněji okolo 3 až okolo 8 hodin, nejvýhodněji okolo 3 až okolo 6 hodin, přidá acetonitrilový roztok benzylalkoholu vzorce XIII. Molární poměr substituovaného anilinu k p-toluensulfonové kyselině je okolo 1:0,010 až okolo 1:0,030, výhodněji okolo 1:0,015. Molárni poměr substituovaného anilinu k substituovanému benzylalkoholu je okolo 1:1 do okolo 1:1,2, výhodněji okolo 1:1,1. Po přidání benzylalkoholu se reakční směs zahřívá a míchá okolo dalších 30 minut až okolo 4 hodin a získá se surový roztok sloučeniny vzorce ΙΙ-i. Surový roztok sloučeniny vzorce ΙΙ-i se ochladí na teplotu okolo 20 °C do okolo 30 °C, výhodně okolo 25 °C; potom se přidají zárodečné krystaly II-i. Po přidání zárodečných krystalů se pomalu přidá voda k vytvoření kaše krystalické sloučeniny Il-i, přičemž se roztok míchá při teplotě okolo 30 °C až okolo 35 °C. Kaše se míchá po dobu okolo 2 až okolo 12 hodin při teplotě místnosti a potom se kaše filtruje k izolaci krystalické sloučeniny ΙΙ-i. Krystalický materiál se promyje směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru okolo 60:40 až okolo 40:60; výhodně v objemovém poměru acetonitrilu a vody okolo 50:50. Nakonec se krystalický materiál suší v inertní atmosféře při teplotě okolo 50 °C.

Způsoby podle předkládaného vynálezu, pomocí příkladu a bez omezení, mohou být dále pochopeny odkazem na schéma 2b. Toto schéma podrobně popisuje další provedení obecné syntetické metody přípravy sloučeniny vzorce V-i. Způsob podle schématu 2b umožňuje kompletní získání

2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-dihydroxybenzenu, umožňuje použít menšího množství NaBH₄ a umožňuje provést rekrystalizací při mnohem menší teplotě. Tato metoda tak umožňuje krystalizaci cenného meziproduktu.

Schéma 2b

Toluenový roztok 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu se přidá k toluenovému roztoku sloučeniny vzorce IlI-i, přičemž se udržuje reakční teplota v rozmezí od okolo 0 °C do okolo 10 °C a potom se reakční teplota udržuje po dobu 1 hodiny na 0 °C za vzniku toluenové kaše

2.3- dichlor-5,6-dikyano-1,4-dihydroxybenzenu a sloučeniny vzorce IV-i. Kaše se filtruje k odstranění

2.3- dichlor-5,6-dikyano-l,4-dihydroxybenzenu; vzniklý odpadní koláč 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-dihydroxybenzenu se promyje toluenem. Filtrát a toluenové promývací kapaliny se spojí a koncentrují se ve vakuu při teplotě okolo 40 °C do okolo 45 °C s přidáním methanolu k odstranění většiny toluenu a získá se sloučenina vzorce IV-i v methanolu. K tomuto roztoku se přidá po kapkách vodný roztok hydroxidu sodného za vzniku čirého roztoku aminoalkoholu V-i a p-methoxybenzaldehydu, načež se přidá po kapkách roztok NaBH₄ ve vodném roztoku hydroxidu sodného, přičemž po celou dobu se reakční teplota udržuje v intervalu od okolo 40 °C do •· · ··« »· • ·

okolo 45 °C. Po přidání roztoku NaBH₄ ve vodném roztoku hydroxidu sodného se reakční roztok míchá okolo 30 minut a potom se přidá ledová kyselina octová k neutralizaci reakce na pH od okolo 8 do okolo 9. Po neutralizaci se přidá voda za vzniku kaše a kaše se ochladí na okolo 1 hodinu na okolo -15 °C až okolo 0 °C. Ochlazená kase aminoalkoholu V-i se filtruje a promyje se vodou a získá se surový krystalický aminoalkohol V-i jako světle žlutá pevná látka.

Je výhodné rekrystalovat V-i v toluenu nebo ve směsi MBTE-toluen. Jestliže se rekrystalizace provádí v toluenu, surový krystalický aminoalkohol se rozpustí v toluenu při teplotě okolo 60 °C, načež se přidá heptan za vzniku kaše čistého aminoalkoholu. Aminoalkoholová kaše se ochladí na přibližně 0 °C a udržuje se při teplotě okolo 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se čistý krystalický aminoalkohol filtruje. Čistý krystalický aminoalkohol se promyje heptanem a suší se ve vakuu.

Jestliže se rekrystalizace provádí ve směsi MTBE-toluen, surový krystalický aminoalkohol se rozpustí ve směsi MBTE-toluen při teplotě okolo 20 °C až okolo 30 °C, načež se MTBE oddestiluje ve vakuu z roztoku MTBE-toluen. Přidá se heptan za vzniku kaše čistého aminoalkoholu. Aminoalkoholová kaše se ochladí na okolo 0 °C a teplota se udržuje na okolo 0 °C okolo 1 hodiny a potom se čistý krystalický aminoalkohol filtruje. Čistý krystalický aminoalkohol se promyje heptanem a suší se ve vakuu.

Způsoby podle předkládaného vynálezu, pomocí příkladu a bez omezení, mohou být dále pochopeny odkazem na schéma 3, kde v příkladu sloučeniny vzorce VII ani R² a ani R³ není H. Toto schéma podrobně popisuje další provedení obecné syntetické metody přípravy sloučeniny vzorce VI za využití velmi kyselé labilní aminové chránící skupiny. Vedle dosažení vysokých výtěžků přebytku enantiomerů při chirálním indukčním stupni se následná izolace sloučeniny V provede bez chromatografie v jednostupňovém postupu, rychle a při

mírných teplotních podmínkách.

Schéma 3

Stupeň 7 pyrrolidinyl nerefedrin ·

Stupeň 6: Adice: Příprava sloučeniny vzorce II, kde R² a R³sloučeniny VII a VIII nejsou H.

Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny vzorce I, po konverzi na volnou bázi, ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě se sloučeninou VII nebo VIII, kde žádný z R² ani R³není H, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, za vzniku sloučeniny vzorce II. Sloučenina I ve vodném/organickém rozpouštědle se při teplotě okolo teploty místnosti neutralizuje na pH okolo 7, kontaktuje se s okolo 1 molárním ekvivalentem sloučeniny VII nebo VIII, kde žádný z

R² ani R³ není H, výhodně s tritylakoholem, dále se kontaktuje s okolo 0,1 až okolo 5 mol. % vhodného kyselého katalyzátoru a zahřívá se na teplotu dostatečnou ke vzniku sloučeniny II. Sloučenina II se může oddělit z reakční směsi jako stabilní pevná látka standardními metodami zpracování. Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 11. Případně se sloučenina II může vést k syntéze sloučenin vzorce III.

Sloučenina VII nebo VIII, kde ani R² ani R³ není H je výhodně tritylalkohol nebo methoxy substituovaný tritylalkohol.

Výhodné kyselé katalyzátory pro stupeň 6 zahrnují HCI, methansulfonovou kyselinu, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Výhodnějšími kyselými katalyzátory jsou kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová.

Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro stupeň 6 jsou toluen, dioxan, cyklohexan, acetonitril, ethylacetát, dimethoxyethan, 2-propanol a kyselina octová.

Výhodný teplotní rozsah pro stupeň 1 je okolo teploty místnosti až okolo 120 °C. Výhodněji, pokud sloučenina VIII je tritylalkohol, teplotní rozsah je okolo 60 až okolo 90 °C.

Stupeň 7: Chirální indukční stupeň ve schématu 3 je podobný chirálnímu indukčnímu stupni ve schématu 1; příklad přípravy sloučeniny vzorce III, kde P je tritylová skupina, je uveden v příkladu 12.

Stupeň 8: Detritylace: Příprava sloučeniny vzorce V

Tento stupeň zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III, kde amin chránící skupina je velmi kyselá labilní

skupina, například trityl, ve vhodném rozpouštědle s okolo 0,1 až okolo 2,0 ekvivalenty vhodné kyseliny při dostatečně mírné teplotě ke vzniku sloučeniny vzorce V. Vedlejší produkt detritylace je aromatický alkohol, který nemusí být následně zachycován jako ve stupni 4 schématu 1 shora. Sloučenina V se může oddělit z reakční směsi jako stabilní pevná látka úpravou pH roztoku a standardními způsoby zpracování. Příklad standardního zpracování je uveden v příkladu 13. Případně, sloučenina V se může vést k syntéze sloučenin vzorce VI.

Přijatelné amin chránící skupiny pro stupeň 8 jsou trityl, p-methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl a rovněž netritylové skupiny, jako jsou 2,4-dimethoxybenzyl a 4,4¹-dimethoxybenzhydryl. Výhodná amin chránící skupina je trityl.

Výhodné silné kyseliny pro stupeň 8 zahrnují HC1, HBr, methansulfonovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu a p-toluensulfonovou kyselinu. Výhodnější kyselina je HC1 nebo trifluoroctová kyselina.

Výhodná rozpouštědla pro stupeň 8 jsou nižší alkoholy, a nemusí být bezvodé, jako je methanol, ethanol a propanoly. Nej výhodnějším rozpouštědlem je methanol.

Výhodný teplotní rozsah pro adici kyseliny na sloučeninu III ve stupni 8 je od okolo 0 do okolo 50 °C; výhodnější teplotní rozsah je od okolo 0 do okolo 30 °C.

Příprava cyklopropylacetylenu X, který je reakční složkou při vzniku sloučeniny vzorce III je uvedena ve schématu 4.

Schéma 4

Μ « « • · · • · · • * » · • « · • « · · • * « · • ♦ · · • · · · • · · ··» • · • · · ·

1. alkyl-Li THF 0°C

2. Vakuová dest.

(XI)

K_	- Li	I.NH4CI (vodný) 2.Oddělení fází	V
k			I
		3. síta	II

4. Frakční destilace (X)

Příprava cyklopropylacetylenu X podle schématu 4 je dále ilustrována v příkladu 15. Tato příprava cyklopropylacetylenu poskytuje okolo 100% konverzi chlorpentinu XI a vyšší než okolo 90% výtěžek cyklopropylacetylenu, takže produkt X může být použit v roztokovém proudu při přípravě sloučeniny vzorce III.

Následující příklady popisují blíže předkládaný vynález. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava N-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu

4-Chloranilin (52,7 kg, 413 mol) se rozpustí ve směsi terc.butyl methyletheru (180 kg), 30% vodného hydroxidu sodného (61,6 kg, 463 mol) a vody (24,2 kg) a potom se ochladí na 15 °C. Ke vzniklé kaši se přidá v průběhu 1 hodiny trimethylacetylchlorid (52,2 kg, 448 mol), přičemž se teplota udržuje pod 40 °C. Po 30 minutovém míchání při 30 °C se kaše ochladí na -10 °C a při této teplotě se udržuje 2 hodiny. Produkt se sebere filtrací, promyje se roztokem 90/10 voda/methanol (175 kg) a potom se suší ve vakuu a získá se 85 kg (97% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka: teplota tání 152 až 153 °C; NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H) , ¹³C ··· · · · · · · · * • · · · » · · · · * · · » · * · ··· ·»· • · · · a « « • · · · · · «· · · _β ·

NMR (75 MHz, CDC1₃) d 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4,

39,6, 27,6.

Příprava N-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu

Je třeba vzít v úvahu, že odborník v organické syntéze může snadno 4-chloranilin nahradit 4-fluoranilinem za přípravy shora uvedené sloučeniny.

Příklad 2

Příprava hydrochlorid hydrátu 4-chlor-2-trifluoracetylanilinu

N-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethylpropanamid (36,7 kg, 173 mol) se přidá k roztoku TMEDA (20,2 kg, 174 mol) v bezvodém terc.butyl methyletheru (271,5 kg) a ochladí se na -20 °C. K chladné kaši se přidá 2,7 N n-butyllithium v hexanu (101,9 kg, 393 mol) , přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Po 2 hodinách zrání při teplotě 0 až 5 °C se roztok ochladí na -15 °C a potom rychle reaguje s ethyltrifluoracetátem (34,5 kg, 243 mol). Po 30 minutách se vzniklý roztok ochladí v 3 N HC1 (196 1, 589 mol) za udržování teploty pod 25 °C. Po odstranění vodné fáze se organický roztok koncentruje oddestilováním přibližně 200 1 rozpouštědla. Přidá se kyselina octová (352 kg) a při vakuu 100 mm oddestiluje 325 kg rozpouštědla. Po ochlazení roztoku na 30 °C se přidá 12 N HC1 (43,4 kg, 434 mol) a směs se zahřívá při teplotě 65 až 70 °C po dobu 4 hodin. Vzniklá kaše se ochladí na 5 °C a produkt se sebere filtrací, promyje se ethylacetátem (50,5 kg) a sušením ve vakuu se získá 42,1 kg (87 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá krystalická pevná látka: teplota tání 159 až 162 °C (rozkl.); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 7,65-7,5 komplex, 2H) , 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (brs,

3H); ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-dg) δ -69,5.

• · · 9 9 · ·

9 · · 9 99 9 • ♦ · 9 9 9 9 • 9 · 9 9« « ·· · • · · 9 9

99« 9 · « · « ·

Je třeba vzít v úvahu, že odborník v organické syntéze může snadno ethyltrifluoracetát nahradit s CF₃CF₂CO₂Et nebo CF₃CF₂CF₂CO₂Et za získání dalších homologů.

Příklad 3-a

Příprava 4-chlor-2-trifluoracetylanilinu

Hydrochlorid hydrát 4-chlor-2-trifluoracetylanilinu (17,1 g, 62 mmol) se míchá ve směsi toluenu (100 ml) a vody (50 ml). Směs se neutralizuje na pH 7 pomocí nasyceného NaHC0₃. Organická fáze se koncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystaluje z heptanu a získá se 12,5 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté jehličky: teplota tání 98 až 99 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,70 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (brs, 2H); ¹³C NMR (75 MHz CDC13) δ 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -70,3.

Příklad 3

Příprava N-((4¹-methoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu. Sloučenina Il-i:

Ke kaši hydrochlorid hydrátu 4-chlor-2-trifluoracetylanilinu (40,0 kg, 144 mmol) v toluenu (140 kg) a vodě (50 1) se přidá 30% NaOH (18 kg) do pH 7,0. Po odstranění vodné fáze se přidá 4-methoxybenzylalkohol (20 kg, 144 mol) a TsOH (1,0 kg, 5,3 mol). Roztok se zahřívá pod zpětným tokem a azeotrop voda/toluen destiluje. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a promyje se nasycenou solankou (80 kg). Organická fáze se koncentruje ve vakuu na objem 30 až 40 1 a potom se zředí THF (52 kg). Hmotnostní procenta sloučeniny uvedené v názvu ve směsi toluenu a THF stanovené HPLC činí 43 %.

Výtěžek získaný na základě HPLC činí 47,7 kg (96 %). Analytický vzorek se získá odstraněním rozpouštědla ve vakuu • ·

- 55 a rekrystalizací z heptanu: teplota tání 82 až 84 °C; ^Tí NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9,04 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8Hz,

2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (s,

3H), ¹³H NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 180,5, 159,2, 151,9, 137,4,

130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3,

46,6.

Příklad 4

Příprava (S) -5-chlor-oí- (cyklopropylethinyl) -2- [ (4-methoxyfenyl)methyl] -amino] a- (trifluormethyl)benzenmethanolu. Sloučenina

K toluenovému roztoku (IR,2S)-pyrrolidinyl norefedrinu (80 kg, obsahující 60,7 mol (IR,2S)-pyrrolidinyl norefedrinu) se přidá trifenylmethan (100 g) . Roztok se koncentruje ve vakuu na okolo polovinu původního objemu. Přidá se bezvodý THF (35 kg) a roztok se ochladí za pomoci chladícího pláště teploty -50 °C. Když teplota dosáhne -20 °C, přidá se n-hexyllithium (33 % hmotn. v hexanech, 33,4 kg, 119,5 mol), přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. K výslednému žlutému roztoku se přidá roztok cyklopropylacetylenu (30 % hmotn. ve směsi THF/hexany/toluen; obsahující okolo 4 kg, 65 mol cyklopropylacetylenu), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod -20 °C. Vzniklý roztok se nechá při -45 až -50 °C po dobu 1 hodiny. Ke studenému roztoku se přidá roztok

N- ((4 ¹ -methoxy)benzyl) -4-chlor-2-trifluoracetylanilinu (43 hmotn. % ve směsi THF/toluen; obsahující okolo 10 kg, 28,8 mol N- ((4' -methoxy)benzyl) -4-chlor-2-trifluoracetylanilinu) , přičemž se reakční teplota udržuje pod -40 °C. Směs se udržuje při teplotě -43 +/- 3 °C po dobu 1 hodiny a potom se reakční směs ochladí ve 140 kg 1 N HC1, předem ochlazené na 0 °C. Organická vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 25 kg 1 N HC1, dvakrát 40 kg vody, potom se koncentruje ve vakuu na objem okolo 25 1. Přidá se toluen (47 kg) a roztok se koncentruje na objem 28 až 30 1. Přidá se heptan a směs se ochladí na -5 °C a při této teplotě se udržuje 4 hodiny. Produkt se filtruje, promyje se dvakrát 10 kg heptanu a suší se ve vakuu a získá se 10 kg (85 %) sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílá pevná látka: teplota tání 163 až 165 °C; [a]²⁵d +8,15° (c 1,006, MeOH); ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

7,55 (brs, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H) , 4,23 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H) , 0,76 (m, 2H) , ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ

158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0,

121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; ^l9F NMR (282 MHz, CDC1₃) δ -80,19.

Příklad 5

Příprava (S)-6-chlor-4-(cyklopropylethinyl) -1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2 -(4'-methoxyfenyl)-3,1-benzoxazinu. Sloučenina IV-i:

K roztoku heptanu (295,5 kg) a ethylacetátu (32,5 kg) se přidá p-chloranil (57 kg, 232 mmol) a (S) -5-chlor-o!-(cyklopropylethinyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol (89 kg, 217 mol). Směs se zahřívá pod zpětným tokem za míchání po dobu 5,5 hodin a potom se zředí ethylacetátem (64,1 kg) a ochladí se na 30 °C. Tetrachlorhydrochinon se odstraní filtrací a promyje se směsí heptanu (104,7 kg) a ethylacetátu (31 kg). Filtrát se částečně koncentruje oddestilováním 260 1 rozpouštědla a potom se zředí heptanem (177 kg) a ochladí se na -10 až -15 °C. Vzniklá kaše se filtruje a produkt se promyje heptanem (41 kg) a suší se na obsah méně než 20 % heptanu (ztráta sušením). Výtěžek IV, stanoveno HPLC je 71 kg (80 %). Analytický vzorek se získá triturací vzorku s 1 N NaOH, následovanou rekrystalizací ze směsi hexan/ethylacetát: teplota tání 130 až 131,7 °C; ^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ

7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H),

3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H),

0,72-0,68 (m, 1H); ¹³C

NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl-j) δ

-157,5.

Příklad 6

Příprava sloučeniny V-i: (S) -5-chlor-aí- (cyklopropylethinyl) -2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol

Surový (S)-5-chlor-4-(cyklopropylethinyl)-1,4-dihydro-4- (trifluormethyl)-2-(4¹-methoxyfenyl)-3,1-benzoxazin (71 kg, počítáno na suchou hmotnost) se přidá ke směsi methanolu (301 kg), 30% NaOH (121 kg) a vody (61 1). Směs se zahřívá na 60 °C a získá se čirý roztok, který se potom ochladí na 30 °C. Potom se přidá během 20 minut k methanolickému roztoku roztok borohydridu sodného (3,2 kg, 84,2 mol), přičemž se teplota udržuje pod 35 °C. Po 30 minutách se přebytek borohydridu ochladí acetonem (5,8 kg) a roztok se zředí vodou (175 1) a neutralizuje se pomocí kyseliny octové na pH 8 až 9. Vzniklá kaše se ochladí na okolo 0 °, filtruje se a produkt se promyje vodou a potom se suší ve vakuu při 40 °C. Surový produkt se znovu rozmíchá na kaši ve směsi toluenu (133 kg) a heptanů (106 kg), zpočátku při 25 °C a potom za chlazení při -10 °C. Produkt se filtruje, promyje se heptany (41 kg) a suší se ve vakuu při 40 °C a získá se 44,5 kg (88 %) ne zcela bílé, světle žluté krystalické pevné látky. Analytický vzorek se rekrystaluje ze směsi terc.butylmethylether/heptan: teplota tání 141 až 143 °C;

[a]²⁵d -28,3° (c 0,106, MeOH); ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 4,40 (brs, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H): ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 146,7, 129,4,

*·

• » ·♦ ··

129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2,

8,1, -1,1; ¹⁹F NMR (282 MHz CDC1₃) δ -80,5.

Příklad 6b

Příprava sloučeniny V-i ze sloučeniny IlI-i bez izolace sloučeniny IV-i v předcházejícím stupni syntézy:

(S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol

Ke kaši DDQ (9,42 g, 41,5 mmol) v terč.butylmethyletheru (33 ml) se při teplotě 10 °C přidá roztok (S)-5-chlor-a- (cyklopropylethinyl) - 2- [ (4-methoxyfenyl)methyl] amino] -ot-(trifluormethyl)benzenmethanolu (16,38 g, 40 mmol). Po 5 minutách se vzniklá kaše filtruje při 30 °C a vzniklá pevná látka se promyje 5 ml terč.butylmethyletheru. Filtrát se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom se částečně koncentruje oddestilováním 70 ml rozpouštědla. Přidá se methanol (25 ml) a následuje oddestilování 25 ml rozpouštědla. Přidá se opět methanol (25 ml) a 6 N NaOH (4 ml) a následuje oddestilování 20 ml rozpouštědla. Přidá se 4 N NaOH (26 ml) a směs se krátce zahřeje na 58 °C a potom se ochladí na 30 °C. Potom se přidá roztok borohydridu sodného (0,60 g, 15,9 mmol) v 0,5 N NaOH (6 ml). Po 15 minutách se přidá voda (45 ml) a aceton (1 ml). Po 0,5 hodinách se přidá kyselina octová (12 ml, 210 mmol) do pH 7,5. Vzniklá kaše se ochladí na přibližně 0 °C, filtruje se a produkt se promyje vodou a suší se ve vakuu při 40 °C. Surový produkt se znovu rozmíchá při teplotě na kaši s methylcyklohexanonem, ochladí se na okolo 0 °C a filtruje se. Tento materiál se dále čistí rekrystalizací ze směsi terč.butylmethylether/hexany a získá se 9,95 g (86 %) jako bílá pevná látka. Fyzikální charakteristiky jsou stejné s produktem připraveným dvoustupňovým (p-chloranil/NaBH₄) postupem (příklad 6 shora).

Příklad 7 • · ·♦ ··· ·*· ·· ·· 99

9 9 9

999 999 • ·

99

Příprava (S) -6-chlor-4-cyklopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,l-benzoxazin-2-onu. Sloučenina Vl-i.

(S) -5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-amino-a- (trifluormethyl)benzenmethanolu (15,7 kg, 54,3 mol) se rozpustí ve směsi heptanů (32 kg) a THF (52 kg) při teplotě nižší než -10 °C. Pod povrch se přímo přivádí po dobu okolo jedné hodiny fosgen (cca 8,0 kg, 80 mol), přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Vzniklá kaše se ohřeje na teplotu 20 až 25 °C a při této teplotě se udržuje 1 hodinu. Přidá se methanol (6,5 kg, 203 mol) a roztok se míchá okolo 30 minut. Přidají se heptany (97 kg) a cca 140 1 rozpouštědla se oddestiluje za sníženého tlaku. Přidají se heptany (97 kg) a THF (22 kg) a roztok se promyje 5% vodným hydrogenuhličitaném sodným (15 1) a poté vodou (15 1). Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a filtruje se do čistého reaktoru a následuje vymývání 40 kg heptanů. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku, zředí se heptany (22 kg) a ochladí se pod -10 °C. Produkt se filtruje, promyje se heptany (37 kg) a suší se ve vakuu při teplotě 90 až 100 °C a získá se 16,0 kg (95 %) ne zcela bílé až slabě růžové pevné látky. HPLC: % oblast 99,8: teplota tání 139 až 141 °C; [a]²⁵D -94,1° (c 0,300, MeOH); 1H NMR (400 MHz,

DMSO-dg) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H) , 0,77 (m, 2H) ; ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-άθ) δ 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83,

114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-dg) δ -81,1.

Příklad 8

Příprava N-((3',4'-dimethoxy)benzyl)-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu

4-Chlor-2-trifluoracetylanilin (4,96 g, 40 mmol) a • · · · ··· · » » · » ··· ··♦···· • · · · ·· ·♦ ······ ♦ ♦ ♦ ··♦ · ·

3,4-dimethoxybenzylalkohol (7,39 g, 44 mmol) se přidají k 2-propanolu (40 ml). Přidá se TsOH (76 mg, 0,4 mmol) a směs se zahřívá na 60 °C a při této teplotě se udržuje 3,5 hodiny. Roztok se koncentruje ve vakuu na 1/2 původního objemu, zředí se vodou (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Vzniklá kaše se filtruje a produkt se suší ve vakuu při 30 °C a získá se 10,16 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý prášek. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z acetonitrilu: teplota tání 82 až 84 °C; NMR (CDC1₃) δ 9,05 (brs, 1H), 7,75 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 8 Hz,

1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d,

J = 5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); ¹³C NMR (CDC1₃) δ

179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8, 130,7,

129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0, 47,0, ¹⁹F NMR (CDC1₃) δ -69,61.

Příklad 9

Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2- [ (3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-amino]-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu

17,2% roztok (IR,2S)pyrrolidinyl norefedrinu (254 g, 213 mmol) se koncentruje oddestilováním 160 ml rozpouštědla při atmosférickém tlaku. Přidá se trifenylmethan (0,2 g, 0,8 mmol) a roztok se ochladí při teplotě místnosti. Přidá se THF (130 ml) a roztok se ochladí na -20 °C. Přidá se n-hexyllithium (2,0 M roztok v hexanu, 203 ml, 0,406 mol), přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Směs se stane červenou po přidání 108 ml. Potom se přidává 16% hmotn. roztok cyklopropylacetylenu (103 g, 0,25 mol) dokud se roztok neodbarví. Roztok se míchá při -5 °C až 0 °C po dobu 20 minut a potom se ochladí na -45 °C, kdy se přidá N-((3',4'-dimethoxy)benzyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin (29,7 g,

81,8 mmol), který byl předem rozpuštěn v 50 ml THF. Po 1 hodině při 45 °C se směs ochladí v 2 N HCl (400 ml).

··· * ♦ · ·· ·· • · · · · » · · • · · · · · * • · · · ··· ··· • · · · · • · · ·· · » · ·

Organická vrstva se promy]e dvakrat 2N HC1 (100 ml) a potom se koncentruje ve vakuu. Přidá se toluen (150 ml) a směs se koncentruje na objem 80 ml. Přidá se heptan (100 ml) a poměr rozpouštědel (stanoveno GC analýzou) heptanu:toluenu se upraví přidáním 43 ml toluenu na 60:40. Po krystalizaci se produkt filtruje a rekrystaluje se ze směsi toluenu:heptanu (3:1) a získá se 23,1 g (64 %) jako světle žlutá pevná látka:

[a]²⁵D	, +11,00	⁰ (c 0,300, MeOH);
7,56 (m, 1H),	7,13 (dd, J =	9,
(d, J	= 9 Hz,	1H), 4,24 (m,	2H)
1,34 (m, 1H),	0,90-0,74 (m,	4H)
148,8,	147,8,	146,3, 131,4,	128
118,9,	118,2,	113,4, 111,8,	110
55,3,	46,5, 8	,2, 8,1, -1,1;	19_p

sloučeniny uvedene v nazvu teplota tání 128 až 129 °C;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,58 , 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), ; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ ,9, 129,4, 124,3, 119,1, ,9, 92,7, 73,8, 70,9, 55,5, NMR (282 MHz CDC1₃) δ -80,0.

Příklad 10

Příprava (S)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2-(3¹,4¹-dimethoxyfenyl)-3,1-benzoxazinu

K roztoku (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-[(3,4-dimethoxyfenyl) methyl] -amino] -a- (trifluormethyl)benzenmethanolu (2,68 g, 6,1 mmol) v methanolu (10 ml) se při teplotě 40 °C přidá DDQ (1,40 g, 6,1 mmol). Vzniklá kaše se chladí 30 minut v ledové lázni a potom se filtruje. Produkt se promyj e 5 ml chladného methanolu a suší se ve vakuu a získá se 2,36 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu: teplota tání 172 až 175 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,48 (s, 1H),

7,18 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d,

J = 4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s,

3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72 (komplex, 4H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC13) δ -79,2.

Příklad 11

Příprava N-trifenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu. Metoda A.

4-Chlor-2-trifluoracetylanilin (22,4 g, 100 mmol), tritylchlorid (30,0 g, 107 mmol), triethylamin (11,6 g, 115 mmol) a DMAP (0,5 g, 4 mmol) se rozpustí v DMF (50 ml) a udržuje se 14 hodin při teplotě 60 °C. Vzniklá kaše se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 20 ml vody a filtruje se a získá se 35,9 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z acetonitrilu:

teplota tání	165 až	167 °C;	¹H NMR	(cdci₃	) δ 10,4 (brs,	1H) ,
7,71 (brt, J	= 2 Hz,	1H), 7,3 (brs,	15 H)	, 6,9 (dd, J =	2,8
Hz, 1H), 6,27	(d, J	= 8 Hz,	1H); ¹³	C NMR	(75 MHz, CDC1₃)	δ
180,5, 151,2,	144,1,	135,7,	130,7,	130,6,	129,2, 128,9,
128,7, 128,6,	128,5,	128,2,	128,0,	127,7,	127,5, 122,9,
120,3, 119,3,	119,1,	115,2,	112,3,	111,3,	71,9; ¹⁹F NMR	(282
MHz, CDC1₃) δ	-69,5.

Příprava N-trifenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu. Metoda B.

Hydrochlorid hydrát 4-chlor-2-trifluoracetylanilinu (84,4 g, 304 mmol), cyklohexan (350 ml) MTBE (95 ml) a voda (100 ml) se míchají při teplotě místnosti. Vzniklá kaše se neutralizuje 3 0 ml 10 N NaOH. K organické fázi se přidá tritylalkohol (91,0 g, 350 mmol) a TsOH (0,36 g, 1,9 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným tokem a 300 ml rozpouštědla se oddestiluje. Přidá se acetonitril (350 ml) a diisopropylethylamin (0,5 ml) a destilace pokračuje k odstranění 220 ml dalšího rozpouštědla. Roztok se ochladí v ledové lázni a produkt se filtruje a získá se 126,5 g (89 %) produktu se stejnými spektrálními a fyzikálními vlastnostmi jako vzorek připravený v metodě A.

··

·· ·· • 9 9 9 • · · ·

999 999

9

99

Příklad 12

Příprava 5-chlor-oí- (cyklopropylethinyl) -2-trifenylmethyl] amino]-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu

K roztoku cyklopropylacetylenu (3,15 g, 48 mmol) a (IR,2S)-pyrrolidinyl norefedrinu (10,9 g, 53 mmol) v THF (50 ml) se přidá 2 N n-hexyllithium (46 ml, 92 mmol) , přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. K aniontovému roztoku se přidá N-trifenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin (9,32 g, 20 mmol) rozpuštěný v THF (20 ml) a teplota směsi se udržuje na -45 až -50 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí 1 N kyselinou citrónovou (92 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se síranem sodným a koncentruje se na olej. Krystalizaci ze směsi heptan/toluen se získá 6,34 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu: teplota tání 180 až 182 °C; [a]²⁵D +7,77° (c

1,004, CH₃CN); ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,4-7,1 (komplex, 16H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,17 (brs, 1H) , 1,07 (m, 1H) , 0,72 (m,

2H) , 0,62 (m, 2H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7,

118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; ¹⁹F NMR (282

MHz, CDC1₃) δ -79,9.

Příklad 13

Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanolu. A Jednostupňová debenzylace.

5-Chlor-a- (cyklopropylethinyl) -2- (trifenylmethyl) amino-a-(trifluormethyl)benzenmethanol (5,32 g, 10 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml) a reaguje při teplotě místnosti s 12 N HCI (0,5 ml) . Po 15 minutách se přidá 2 N NaOH (2 ml) a voda (20 ml). Vodný methanolický roztok se extrahuje

99 99

9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9

9 9 9

9 99 99 cyklohexanem (22 ml) a poté hexany (20 ml) a pak se částečně koncentruje ve vakuu a neutralizuje se kyselinou octovou na pH 7. Produkt se filtruje, promyje se vodou a po vysušení se získá 2,65 g (92 %) : teplota tání 140 až 143 °C.

Spektroskopické vlastnosti jsou shodné s materiálem připraveným v příkladu 6.

Příklad 14

Příprava (IR,2S)-pyrrolidinyl norefedrinu

Ke směsi n-butanolu (227 kg), vody (144 kg) a uhličitanu draselného (144 kg, 1043 mol) se přidá (IR,2S)-norefedrin (68,6 kg, 454 mol). Směs se zahřívá na 90 °C a během 2 hodin se přidá 1,4-dibrombutan (113,4 kg, 525 mol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem 5 hodin a potom se ochladí na 40 °C. Přidá se voda (181 kg) a fáze se oddělí při 30 °C. K organické fázi se přidá 12 N HCl (54,3 kg, 543 mol). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku a při 200 až 300 mm se odstraní 150 1 destilátu. Při 70 °C se přidá toluen (39,5 kg) a vzniklá kaše se ochladí na -5 °C pro krystalizaci. Produkt se sebere, promyje se dvakrát toluenem (vždy 39 kg) a suší se za promývání dusíkem a získá se 83,6 kg sloučeniny uvedené v názvu jako její hydrochloridová sůl. Hydrochloridová sůl se vloží do toluenu (392 kg) a vody (42 kg) a zpracuje se 30% NaOH (přibližně 55 kg, 414 mol) na pH větší než 12. Po odstranění nižší vodné fáze se organický roztok částečně koncentruje oddestilováním 140 1 rozpouštědla a získá se 20 % hmotn. roztok sloučeniny uvedené v názvu v toluenu. Vypočtený výtěžek je 50 kg (75 %). Analytický vzorek se získá koncentrací toluenového roztoku sloučeniny uvedené v názvu ve vakuu a potom rekrystalizací z heptanu: teplota tání 46 až 48 °C.

Příklad 15 > « · · «·· ···

Příprava cyklopropylacetylenu X.

1. n-hexylLi hexan THF 0°C

I.NH4CI (vodný) 2.Odděleni fází

Toluen

Vakuová destilace

3. síta

4. Frakční destilace (XI) (X)

Směs 5-chlor-l-pentinu XI, (23,0 kg, 224 mol) a bezvodého THF (150 kg) se ochladí na -20 °C. K reakční směsi se přidává n-hexyllithium (2,3 ekv.; 158 kg, 30 % hmotn.) v hexanu takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 5 °C (přibližně 2 hodiny). Během druhé poloviny přidávání n-hexyllithia musí být teplota pod -5 °C, aby nedošlo k akumulaci organolithia a nebezpečnému exotermickému průběhu reakce. Reakční směs se ponechá při -5 až 0 °C po dobu 2 hodin, dokud GC analýza neindikuje alespoň 99% konverzi.

Potom se přidá toluen (35 až 40 kg) a reakční směs se koncentruje ve vakuu, dokud se objem nesníží přibližně na 1/3 původního objemu. V průběhu koncentrace se směs zahřívá (přibližně 40 °C), aby destilace probíhala dobrou rychlostí. Směs se potom ochladí na 15 až -20 °C a přidá se roztok chloridu amonného (11 až 12 kg) v 50 1 vody takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Po oddělení vodné vrstvy (přibližně 70 kg) se reakční směs cirkuluje přes věž obsahující 15 kg molekulárních sít 3A, dokud obsah vody není přibližně 300 ppm nebo nižší, což se stanoví Karl Fischerovou analýzou. Suchý organický roztok se potom destiluje přes kolonu naplněnou ocelovou vlnou při atmosferickém tlaku, za získání cyklopropylacetylenu X, jako roztoku ve směsi THF/toluen/hexan. Vypočtený výtěžek je 14,0 kg.

Příklad 16

Příprava p-methoxybenzylketoanilinu, Il-i.

** · • · ·· • · · • · · · • · · ·· ··· • ·· ·* ·· <#· · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · • e· ·· «· ··

XII-a

XII

Il-i

Materiály	mol. hmot	množství	mol.	ekviv.
Ketoanilin-HCl	278,05	3000 g	10,14
(94%) XII-a terč.Butylmethyl- ether (MTBE)		18 1
Octan sodný	82.03	1,419 g	17,3	1,7
D.I. voda		7,2+11+10 1
Ketoanilin, XII	223,57	2,245 g	10,04	1,00
4-Methoxybenzyl- alkohol	138,17	1,526 g	11,04	1,10
p-Toluensulfonová kyselina-H₂O	190,22	28,65	0,15	0,015
Acetonitril		28+3+10 1
Produkt		Teorie
Il-i	343,73	3,541 g	10,04	1,00
Stupeň A:
Příprava ketoanilinu, XII
Do 50 1 extraktoru se	vloží D.I. voda	(3,6 1)	a octan

sodný (1419 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti 5 až 10 minut, dokud se octan sodný nerozpustí. Potom se přidá terč.butylmethylether (18 1) a následuje přidání substrátu XII-a (3000 g). Heterogenní směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 až 30 minut nebo dokud nezmizí pevná

•	•	•	• · ·		• · · ·
•	•	•	• ·	•	• · · ·
•	•	• ·	• ·	• ·	• · · · · ·
•	•	•	• ·	•	• ·
•	•	• · ·	• · · · ·		• · · ·

látka. Vodná vrstva by měla mít pH v rozsahu 4,0-6,0, jinak se na žádaný rozsah upraví pomocí HCI (6 N) nebo NaOH (5 N) . Vsázka se nechá usadit a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje D.I. vodou (3,6 1) a převede se do 50 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, která je opatřena mechanickým míchadlem a termočlánkem. Roztok se koncentruje na okolo 6 až 7 1, propláchne se acetonitrilem (2 x 12 1) a konečný objem vsázky se upraví acetonitrilem na 8 až 8,5 1. Ketoanilin XII v acetonitrilu (roztok KF<300 mM) se zkouší HPLC: po neutralizaci se získá celkem 2245 g (10,04 mol) XII, což představuje 99% výtěžek.

Stupeň B:

Příprava II-i

V 50 1 nádobě se pod dusíkem přidá monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (28,65 g, 0,15 mol) k roztoku ketoanilinu XII v acetonitrilu (8-8,5 1, 10,04 mol). Reakční směs se zahřívá na 70 °C za míchání. Potom se přidá během 5 hodin 4-methoxybenzylalkohol (1526 g, 11,04 mol) acetonitril (3 1), přičemž se teplota udržuje na 68 až 72 °C. Reakce se sleduje pomocí HPLC a obvykle je kompletní 2 hodiny po přidání alkoholu.

Vsázka se ochladí na teplotu místnosti a očkuje se. Postupně se začnou tvořit světle žluté krystaly. Kaše se potom nechá stát za míchání při teplotě místnosti 1 až 2 hodiny. Pomalu se během 2 hodin při teplotě 35 °C přidá voda. Směs se nechá stát při teplotě místnosti l až 2 hodiny, pevná látka se odfiltruje, promyje se směsí 50/50 acetonitrilu a vody (2 x 10 1). Mokrý koláč se suší ve vakuu (50 °C, 711 mm 24 hod.) a získá se produkt Il-i (3354 g, 99 % hmotn., 95% výtěžek založen na LC zkoušce a 99,5+LC oblast %). KF suchého koláče je menší než 0,5 mol. %.

· • · · ··· ···· • · · · · · ·· ······ • · · ··· · · •· ··· · · · ·· ·· ··

- 68 Příklad 17

Příprava p-methoxybenzylketoahilinu, Il-i

Materiály	mol. hmot.	množství	mol.	ekviv
Ketoanilin, XII	223,57	250 g	1,12	1,00
4-Methoxybenzyl-	138,17	170 g	1,23	1,10
alkohol, XIII
p-Toluensulfonová	190,22	3,19 g	0,017	0,015
kyselina-H₂O
Acetonitril		1,7 1
Voda		1,5 1
Produkt		Theorie
Il-i	343,73	384,3 g	1,12	1,00
Do 3 1 tříhrdlé baňky s	kulatým dnem,	opatřené

mechanickým míchadlem a dělící nálevkou a termočlánkem se pod dusíkem vloží acetonitril (900 ml), ketoanilin XII (250 g, 1,12 mol) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (3,19 g, 0,017 mol). Reakční směs se potom zahřívá pod zpětným tokem za míchání. Z dělící nálevky se během 4 hodin přidá 4-methoxybenzylalkohol (170 g, 1,23 mol) v acetonitrilu. Vsázka se potom udržuje pod zpětným tokem při teplotě 85 °C. Reakce se sleduje HPLC a obvykle je kompletní 1 hodinu po přidání 4-methoxybenzylalkoholu.

Vsázka se ochladí na 45 až 50 °C a očkuje se. Během 30 až 40 minut se za míchání přidá voda (1,1 1) a vsázka se

zakalí. Během procesu se potupně tvoří žluté krystaly. Vsázka se nechá stát při teplotě místnosti za míchání další 1 až 2 hodiny. Pevná látka se izoluje filtrací a mokrý koláč se promyje směsí acetonitrilu a vody 50/50 (800 ml). Po vysušeni se získá produkt Il-i (361 g, 96,3 % hmotn., 90% výtěžek a >99,5 A%). Obsah vody v koláči je 0,6 mol. %.

Příklad 18

Příprava aminoalkoholu, V-i

IlI-i IV-i

Materiály	mol. hmot.	množství	mol.
PMB-chráněný amino-	409,8	1,14 kg	2,78
alkohol IlI-i
DDQ (98%)	227	0,64 kg	2,78
Toluen		12 1
NaHCO₃ (5%)	84	2,50 1
MeOH		14,0 1
5 N NaOH	40	2,50 1	12,51
NaBH₄ (98%)	37,8	29,5 g	0,76
0,5 N NaOH		295,0 ml
Ledová kys. octová		779 ml
Voda		7,51 1
Heptan		4,2 1

Stupeň A:

• · · · · · • · · · ··· · • · · · · · • · · · ····

Příprava aminoalkoholu V-i

2,3-Dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (DDQ) se rozpustí v toluenu (3,42 1) při teplotě cca 30 °C a pod dusíkem se vloží po kapkách ke kaši PMB chráněného alkoholu v toluenu (5,7 1) při 0 °C, přičemž se teplota reakční směsi udržuje mezi 0 až 10 °C. Vzniklá směs se nechá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se filtruje. Pevná pasta se promyje toluenem (3 x 0,8 1). Filtrát a promývací kapalina se spojí, promyjí se vodným 5% NaHCO^ a při teplotě cca 40 °C se koncentrují ve vakuu na objem cca 2 1. Po částech se přidá MeOH (91) a roztok se koncentruje na cca 2 1. Pomocí methanolu se upraví celkový objem na 5 1. Roztok se zahřívá na 40 °C a v průběhu cca 10 minut se přidá 5 N NaOH (2,5 1) . Vzniklý čirý roztok se udržuje při 40 °C po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá roztok NaBH₄ v 0,5 N NaOH, přičemž se teplota udržuje mezi 40 až 45 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 15 minut, ochladí se na cca 19 °C a neutralizuje se ledovou kyselinou octovou na pH cca 4, přičemž se teplota udržuje pomocí vnější chladící lázně v intervalu 20 až 25 °C.

V průběhu 15 minut se přidá voda. Směs se udržuje při 23 °C po dobu 1 hodiny a filtruje se. Pevná látka se promyje vodou a suší se ve vakuu a získá se světle žlutá pevná látka: 832 g.

Stupeň B:

Rekrystalizace aminoalkoholu, V-i

Surový produkt se vloží do toluenu (2,78 1) a zahřívá se rychle na teplotu 60 až 64 °C a získá se čirý roztok.

Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a pomalu se přidá během 1 hodiny heptan (4,17 1) . Vzniklá kaše se ochladí n 0 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 1 hodiny. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se heptanem (1 objem pevné látky) a suší se ve vakuu a získá se 734,2 g žádané

- 71 sloučeniny jako bílá pevná látka.

Alternativní způsob B:

Rekrystalizace V-i

Surový produkt se vloží při teplotě 20 až 25 °C do toluenu (1,6 1) . K čirému roztoku se přidá MTBE (0,66 1) . Roztok se koncentruje ve vakuu na cca 1,6 1. Přidá se toluen (0,5 1) . Roztok se opět koncentruje na cca 1,6 1 a získá se kaše. Do kaše se přidá během 1 hodiny heptan (2,4 1) . Vzniklá směs se ochladí na 0 °C, nechá se 1 hodinu a filtruje se. Pevná látka se promyje heptanem (1 objem pevné látky) a suší se ve vakuu a získá se žádaný produkt, jako bílá pevná látka.

Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nejsou omezující. Různá provedení a modifikace nemají vliv na rozsah předkládaného vynálezu a tato ekvivalentní provedení jsou součástí vynálezu.

Claims

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II-i:

O (II-i) vyznačující se tím, že zahrnuje:

a p-toluensulfonové kyseliny na teplotu okolo 65 °C až okolo 85 °C;

(2) přidání acetonitrilového vzorce XIII:

roztoku benzylalkoholu (XIII) během okolo 2 hodin až okolo 10 hodin k zahřívanému acetonitrilovému roztoku substituovaného anilinu a

- 73 p-toluensulfonové kyseliny; a

(3) míchání zahřívané reakční směsi po dobu okolo 30 minut až okolo 4 hodin za získání surového roztoku sloučeniny vzorce II-i.

Způsob přípravy krystalické sloučeniny vzorce II-i:

(Il-i) vyznačující se tím, že zahrnuje:

(1) zahřívání a míchaní acetonitrilového roztoku substituovaného anilinu vzorce XII:

(XII) a p-toluensulfonové kyseliny na teplotu okolo 65 °C až okolo 85 °C;

(2) přidání acetonitrilového roztoku benzylalkoholu vzorce XIII:

OH

OCH₃ (XIII) během okolo 2 hodin až okolo 10 hodin k zahřívanému acetonitrilovému roztoku substituovaného anilinu a p-toluensulfonové kyseliny; a (3) zahřívání a míchání reakční směsi po dobu okolo 30 minut až okolo 4 hodin za získání surového roztoku sloučeniny vzorce Il-i.

(4) ochlazení surového roztoku sloučeniny vzorce II-i;

(9) promývání krystalického materiálu směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru okolo 60:40 až okolo 40:60; a (10) sušení materiálu v inertní atmosféře při teplotě okolo 50 °C.

3. Způsob jak je uveden v nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že molární poměr substituovaného anilinu k toluensulfonové kyselině je okolo 1:0,010 až okolo 1:0,030.

4. Způsob jak je uveden v nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že molární poměr substituovaného anilinu k substituovanému benzylalkoholu je okolo 1:1 až okolo 1:1,2.

5. Způsob jak je uveden v nároku 4, vyznačuj ící se t i m, že reakční doba ve stupni 2 je okolo 2 až okolo 8 hodin

6. Způsob jak je uveden v nároku 5, vyznačuj ící se t i m, že molární poměr substituovaného anilinu k toluensulfonové kyselině je okolo 1:0,015.

7. Způsob jak je uveden v nároku 6, vyznačuj ící se t i m, že molární poměr substituovaného anilinu k substituovanému benzylalkoholu je okolo 1:1,1.

8. Způsob jak je uveden v nároku 7, vyznačuj ící se t i m, že reakční doba ve stupni 2 je okolo 3 až okolo 6 hodin.

9. Způsob jak je uveden v nároku 8, vyznačuj ící se t i m, že teplota použitá ve stupni 5 je okolo 25 °C.

10. Způsob jak je uveden v nároku 9, vyznačuj ící se t i m, že objem k objemovému poměru acetonitrilu a vody použitý ve stupni 9 je okolo 50:50.

11. Způsob přípravy aminoalkoholové sloučeniny vzorce V-i:

(V-i) ·· · • · vyznačující se tím, že zahrnuje (1) přidáni toluenového roztoku 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu k toluenovému roztoku sloučeniny vzorce III-i:

(IV-i) (3) filtraci kaše k odstranění 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-dihydroxybenzenu;

(4) promytí pasty filtračního koláče 2,3-dichlor-5,69 9 9 9 9 9 9··· • · 9 9 9999 999 999 •99 999 9 9 ·· ··· 999 99 «9 99

- 77 -dikyano-1,4-dihydroxybenzenu toluenem;

(5) spojení filtrátu a toluenových promývacích kapalin;

(9) míchání reakční směsi po dobu okolo 30 minut;

(10) neutralizaci reakční směsi s ledovou kyselinou octovou na pH okolo 8 až okolo 9;

(11) přidání vody za vzniku kaše;

12. Způsob přípravy čisté krystalické aminoalkoholové sloučeniny vzorce V-i, jak je uvedeno v nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje

- 78 ·« * (1) rozpuštění surového aminoalkoholu v toluenu při teplotě okolo 60 °C;

V (2) přidání heptanu k toluenovému roztoku surového aminoalkoholu za vzniku kaše čistého aminoalkoholu,· (3) ochlazení aminoalkoholové kaše na teplotu * okolo 0 °C a udržování při 0 °C po dobu okolo 1 hodiny;

* (4) filtraci čistého krystalického aminoalkoholu;

13. Způsob přípravy čisté krystalické aminoalkoholové sloučeniny vzorce V-i jak je uvedeno v nároku 11, * vyznačující se tím, že zahrnuje následující dodatečné stupně:

(2) vakuovou destilaci MTBE od MTBE-toluenového roztoku surového aminoalkoholu;

* (3) přidání heptanu k toluenovému roztoku surového aminoalkoholu za vzniku kaše čistého aminoalkoholu;

(5) filtraci čistého krystalického aminoalkoholu;

- 79 ·* ·♦ • · « * (6) promytí čistého krystalického aminoalkoholu heptanem;

a (7) sušení čistého krystalického aminoalkoholuve vakuu.