[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HRP20031069A2 - Azaindoles - Google Patents

Azaindoles

Info

Publication number
HRP20031069A2
HRP20031069A2 HR20031069A HRP20031069A HRP20031069A2 HR P20031069 A2 HRP20031069 A2 HR P20031069A2 HR 20031069 A HR20031069 A HR 20031069A HR P20031069 A HRP20031069 A HR P20031069A HR P20031069 A2 HRP20031069 A2 HR P20031069A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrrolo
methyl
indol
pyridin
methoxy
Prior art date
Application number
HR20031069A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Joseph Cox
Tahir Nadeem Majid
Justine Yeun Quai Lai
Andrew Morley
Shelley Amendola
Stephanie Daniele Deprets
Chris Edlin
Charles J Gardner
Dorothea KOMINOS
Brian Leslie Pedgrift
Frank Halley
Timothy Alan Gillespy
Michael Edwards
Francois Frederic Clerc
Conception Nemecek
Olivier Houille
Dominique Damour
Hervu Bouchard
Daniel Bezard
Chantal Carrez
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Ltd filed Critical Aventis Pharma Ltd
Publication of HRP20031069A2 publication Critical patent/HRP20031069A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na supstituirane azaindole, postupak njihovog pripravljanja, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i njihovu farmaceutsku primjenu u liječenju bolesnih stanja koja se mogu modificirati inhibicijom protein kinaza.
Protein kinaze sudjeluju u procesu prijenosa signala koji kontroliraju aktivaciju, rast i diferencijaciju stanica kao odgovor na ekstracelularne medijatore i na promjene u okolini, Općenito, navedene kinaze se mogu svrstati u nekoliko skupina; one koje uglavnom fosforiliraju serinske i/ili treoninske ostatke, te one koje uglavnom fosforiliraju tirozinske ostatke [S.K.Hanks i T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, stranice 576-596]. Serin/treonin kinaze obuhvaćaju na primjer, protein kinazu C izooblike [A.C.Newton, J.Biol.Chem., 1995, 270, stranice 28495-28498], te skupinu ciklin-ovisnih kinaza kao što je cdc2 [J.Pines, Trendovi u Biokemijskim Znanostima, 1995, 18, stranice 195-197]. Tirozin kinaze obuhvaćaju transmembranske receptore za faktor rasta kao što je receptor za epidermalni faktor rasta [S.Iwashita i M.Kobayashi, Prijenos staničnih signala, 1992, 4, stranice 123-132] i citosolne ne-receptorske kinaze kao što je p56tck, p59fYn, ZAP-70 i csk kinaze [C.Chan i sur., Ann.Rev.Immunol:, 1994, 12, stranice 555-592].
Neprikladno visoka aktivnost protein kinaze ima ulogu u mmnogim bolestima rezultirajući abnormalnom funkcijom stanice. Navedeno može dovesti izravno ili neizravno, na primjer do zatajenja vlastitih kontrolnih mehanizama kinaza, a što može biti povezano s mutacijom, prekomjernom ekspresijom ili neprikladnom aktivacijom enzima; ili putem prekomjerne ili nedovoljne produkcije citokina ili faktora rasta koji sudjeluju u prijenosu signala do pojačanog ili smanjenog djelovanja kinaze. U svim navedenim slučajevima, selektivna ihibicija aktivacije kinaze potencijalno ima povoljan učinak.
Tirozin kinaza slezene (Syk) predstavlja 72-kDa citoplazmatsku protein tirozin kinazu koja se nalazi u različitim hematopoetskim stanicama i osnovni je element u nekoliko kaskadnih lanaca koji dovode do povezivanja antigenskih receptora sa staničnim odgovorima. Na taj način, Syk ima vodeću ulogu u prijenosu signala visoko afinitetnog IgE receptora, FcεRl, u mastocitima, te u prijenosu signala s antigenskog receptora u T i B limfocitima. Putevi prijenosa signala u mastocitima, T i B limfocitima imaju zajedničke karakteristike. Domena na koju se veže ligand receptora ne posjeduje intrinzičku aktivnost tirozin kinaze. Unatoč tome, dolazi do interakcije s podjedinicama za prijenos signala koje sadrže imunoreceptorske aktivacijske motive na osnovi tirozina (ITAMs) [M.Reth, Nature, 1989, 338, stranice 383-384]. Navedeni motivi su prisutni u β i γ podjedinicama B staničnog receptora (BCR). [N.S.van Oers i A.Meiss, Seminari u Imunologiji, 1995, 7, stranice 227-136] Nakon vezanja antigena i multimerizacije, ITAM ostaci su fosforilirani protein tirozin kinazarna Src obitelji. Syk pripada jedinstvenom razredu tirozin kinaza koji posjeduje dvije tandemske Src homologne 2 (SH2) domeen i C terminalnu katalitičku domenu. Navedene SH2 domene se vežu s visokim afinitetom na ITAMove, a prikazana SH2-posredovana veza Syk sa aktiviranim receptorom stimulira Syk kinaznu aktivnost i lokalizira Syk na plazma membranu.
U miševa s nedostatkom Syk, inhibirana je degranulacija mastocita, što ukazuje na važno ciljno mjesto za razvoj sredstava koja stabiliziraju mastocite [P.S.Costelio, Onkogen, 1996, 13, stanice 2595-2605]. Slične studije su ukazale na kritičnu ulogu Syk u BCR i TCR prijenosu signala [A.M.Cheng, Mature, 1995, 378, stranice 303-306, (1995) i D.H.Chu i sur., Immunological Reviews, 1998, 165, stranice 167-180]. Isto tako se čini da je Syk uključen u preživljenje eozinofila kao odgovor na IL-5 i GM-CSF [S.Yousefi i sur., J.Exp.Med., 1996, 183, stranice 1407-1414]. Unatoč ključnoj ulozi Syk u mastocitima, BCR i T staničnom prijenosu signala, malo toga je poznato o mehanizmu na koji Syk smanjuje prijenos efektorskih signala. Dva adaptorska proteina, BLNK (B stanični Linker protein, SLP-65) i SLP-76 pokazali su da su supstrati za Syk u B stanicama, odnosno mastocitima i utvrđeno je da dovode do povezanosti Syk i smanjenja prijenosa efektorskih signala [M.Ishiai i sur., Immunity, 1999, 10, stranice 117-125 i L.R.Hendricks-Taylor i sur., J.Biol.Chem, 1997, 272, stranice 1363-1367], Pored toga, izgleda da Syk ima važnu ulogu u CD40 putevima prijenosa signala, a koji imaju značajnu ulogu u proliferaciji B stanica [M.Faris i sur., J.Exp.Med., 1994, 179, stranice 1923-1931].
Syk nadalje obuhvaća aktivaciju trombocita stimuliranu IgG receptorom niskog afiniteta (Fc gama-RIIA) ili stimuliranu kolagenom [F.Yanaga i sur., Biochem.J., 1995, 311, (Pt.2) stranice 471-478].
Fokalna adhezijska kinaza (FAK) je ne-receptorska tirozin kinaza uključena u integrinom-posredovane puteve prijenosa signala. FAK je lokalizirana zajedno s integrinima na fokalnim mjestima kontakta, a FAK aktivacija i njezina tirozinska fosforilacija su u mnogim staničnim vrstama pokazale ovisnost o vezanju integrina na njihove ekstracelularne ligande. Rezultati nekoliko studija podupiru hipotezu da bi FAK inhitaitori mogli biti korisni u liječenju karcinoma. Na primjer, stanice s nedostatkom FAK slabo migriraju kao odgovor na kemotaktičke signale i prekomjerna ekspresija C-terminalne domene FAK blokira širenje stanica kao i kemotaktičnu migraciju (Sieg i sur., J.Ceil Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. i Parsons T., Celi, 1997, 97, 221-231); pored toga, tumorske stanice obrađene s FAK antisenzibilnim oligonukleotidima gube njihovu vezu i podliježu apoptozi (Xu i sur., Celi Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Zapaženo je da prekomjerna ekspresija FAK je izravno povezana s tumorima koji pokazuju najagresivniji fenotip.
Angiogeneza ili stvaranje novih krvnih žila pupanjem iz prethodno postojeće vaskulature od središnjeg je značenja za razvoj embrija i organogenezu. Abnormalna pojačana neovaskularizacija je zapažena u reumatoidnom artritisu, dijabetičkoj retinoopatiji i tijekom razvoja tumora (Folkman, Nat.Med., 1995, l, 27-31.). Angiogeneza je složeni proces koji se sastoji od mnogo stadija, a koji obuhvaća aktivaciju, migraciju, proliferaciju i preživljenje endotelnih stanica. Opsežnim studijama na području tumorske angiogeneze u protekle dvije dekade, identificirani su brojni terapijski ciljevi koji uključuju kinaze, proteaze i integrine rezultirajući otkrićem brojnih novih antiangiogenetskih agensa, uključujući kinaza umetnutu domenu koja sadrži receptor (KDR, isto tako poznatu kao VEGFR-2, receptor-2 faktora rasta vaskularnog endotela) inhibitore od koji su neki trenutno u kliničkim ispitivanjima (Jekunen, i sur. Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286.). Inhibiotori angiogeneze mogu se korisiti u prvoj liniji liječenja, kao adjuvantna terapija i čak u prevenciji pojave ili ponovnog rasta malignih tumora.
Nekoliko proteina uključenih u segregaciju kromosoma i nastanak spiralne strukture identificirano je kod kvasnica i drozofila. Prekid navedenih proteina dovodi do pogrešne segregacije kromosoma i monopolarnih ili prekinutih uzvojnica. Među navedenim kinazama su Ipl1 i aurora kinaze iz S.cerevisiae odnosno drozofile, a koje su potrebne za razdvajanje kromosoma i segregaciju kromosoma. Jedan ljudski homolog gljivičnog Ipl1 je nedavno kloniran i karakteriziran u različitim laboratorijima. Navedena kinaza pod imenom Aurora2, STK15 ili BTAK pripada serin/treoninskoj obitelji kinaza. Bischoff i sur. su pokazali onkogenost Aurore2 i njezinu amplifikaciju u ljudskim kolorektalnim karcinomima (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Isto tako je prisutna u karcinomima koji obuhvaćaju epitelne tumore kao što je tumor dojke.
Receptor tipa l inzulinu-nalik faktora rasta (IGF1R) je transmembranska receptorska tirozin kinaza koja primarno veže IGF1, no isto tako i IGF2, te inzulin nižim afinitetom. Vezanjem IGF1 na njegov receptor dovodi do oligomerizacije receptora, aktivacije tirozin kinaze, intermolekulske receptorske autofosforilacije i fosforilacije staničnih supstrata {njegovi glavni supstrati su IRS1 i Shc). Ligandom aktivirani IGF1R inducira mitogenu aktivnost u normalnim stanicama. Nekoliko kliničkih izvješća naglašavaju važnu ulogu IGF-1 puteva u razvoju ljudskih tumora: (i) IGF-I-R prekomjerna ekspresija se često nalazi u različitim tumorima (na primjer karcinomu dojke, kolona, pluća, tumora kože, sarkomu) i često je povezana s agresivnim fenotiporn; (ii) visoke koncentracije cirkulirajućeg IGF1 pokazuju snažnu povezanost s rizikom od pojave karcinoma prostate, pluća i dojke; (iii) epidemiološke studije ukazuju na IGF1 aksis kao predisponirajući faktor u patogenezi karcinoma dojke i prostate [Baserga R. IGF-I receptor u istraživanju karcinoma, Exp Celi Res. (1999) 253:1-6; Baserga R. Kontradikcije IGF1-Receptora, Onkogen (2000) 19:5574-81; Khandwala HM. i sur. Učinci IGF-ova na tumorogenezu i rast neoplazma, Endocrine Revievs (2000} 21:215-44; Adams TE i sur. Struktura i funkcija IGF1R, CMLS (2000) 57: 1050-93.]
Broj međunarodne prijave PCT/US/00/15181, podneseno 2. lipnja, 2000, otkriva seriju 2-supstituiranih benzimidazola, indola, benzoksazola i benzotiazola koji su se pokazali učinkoviti u inhibiciji smrti stanice.
Sada je pronađena nova skupina supstituiranih azaindola koja ima značajna farmaceutska svojstva, osobito, sposobnost inhibicije protein kinaza, još točnije, sposobnost inhibicije Syk kinaze, Aurora2, KDR, FAK i IGF1R.
Na taj način, jedan aspekt prikazanog izuma je usmjeren na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve opće formule (I):
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja aril ili heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, al kinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(-O)-NY1Y2, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, SO2-NY1Y2 i - Z2R;
R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NYV ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2 i jedan ili više halogenih atoma;
R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y4;
R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil svaki od kojih je po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili 5-, 6- ili 7-člani njihov ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -Z3R7 i jednu ili više skupina odabranih između hidroksi, alkoksi i karboksi;
R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R6 predstavlja vodik ili niži alkil; R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R8 predstavlja vodik ili niži alkil;
R predstavlja aril ili heteroaril; alkenil; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili nj ihov 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -Z3R7 ili jednu ili više skupina odabranih između hidroksi, alkoksi i karboksi;
X1 predstavlja N, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, C-R4, C-NY1Y2, C-OH, OZ2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6) -C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, heterocikloalkilom, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4-SO2- NY3Y4 i -Z2R4;
Y1 i Y2 nezavisno predstavljaju vodik, alkenil, aril, cikloalkil/ heteroaril ili alkil po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između arila, halo, heteroarila, heterocikloalkila, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, - NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7; ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički amin;
Y3 i Y4 nezavisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin;
Z1 predstavlja O ili S;
Z2 predstavlja O ili S(O)n;
Z3 predstavlja O, S(O)n, NR6;
n predstavlja 0 ili cijeli broj 1 ili 2;
i njihovi odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi,
te njihovi kiseli bioizosteri; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova, te njihovih kiselih bioizostera; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
U drugom pogledu, izum se odnosi na spojeve formule (I) kao što je prethodno definirano, ali ne i na slijedeće spojeve, 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-bromo-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina metilni ester, 2-(4-kloro-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 5-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-piridin-3-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-(3-meitl-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina, 2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-(3-metil)-1H-pirolo[2,3-ta]piridin-2-il)-benzojeva kiselina izopropilni ester, 2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 5-bromo-2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 6-kloro-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 6-kloro-4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-karboksaldehid, 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-acetonitril, 2-fenil-3-prop-1-enil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-karboksaldehid, dimetil-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amin, 2,2'-difenil-1H, 1'H-[3,3']bi[pirolo[2,3-b]piridinil], 2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamid, 3-alil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitril, 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehid, 3-morfolin-4-ilmetil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, N-[2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-acetamid, 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 6-(2-kloro-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 3-metil-6-fenil-5H-pirolo[2/3-b]pirazin, 2-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin i 7-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
U prikazanoj specifikaciji, naziv «spojevi izuma» i ekvivalentni izrazi, obuhvaćaju spojeve prikazane općom formulom (I) kao što je prethodno opisano, a navedeni izrazi obuhvaćaju predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, npr. hidrate, u slučajevima gdje je to iz konteksta dopušteno. Zbog jasnoće, pojedini su slučajevi posebno navedeni, a gdje je to dopušteno obzirom na kontekst, no navedeni slučajevi su samo ilustrativne prirode i nije bila namjera na taj način isključiti druge primjere, a koji su dopušteni obzirom na kontekst.
Kao što se prethodno koristilo, te kao što se koristi u opisu izuma, slijedeći pojmovi, ako drugačije nije navedeno, prema shvaćanju bi trebali imati slijedeća značenja:-
«Bolesnik» se odnosi na čovjeka i druge sisavce.
«Kisela bioizostera» označava skupinu koja posjeduje kemijske i fizikalne sličnosti iz kojih proizlazi široki spektar sličnih bioloških svojstava s karboksilnom skupinom (vidi Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283 «Bioizosterizam u dizajnu lijekova«; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, stranice 576-579 «Application of Bioisosterism To New Drug Design»; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, stranice 34-38 «Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design»; Granam, Theochem, 1995, 343, stranice 105-109 «Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres»). Prikladni primjeri kiselih bioizostera obuhvaćaju: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH20H, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilsulfonilkarbamoil, tetrazolil, arilsulf onilkarbarnoil, heteroarilsulf onilkarbamoil, N-metoksikarbamoil, 3-hidroksi-3-ciklobuten-l,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidinil ili heterocikličke fenole kao što su 3-hidroksiizoksazolil i 3-hidroksi-1-metilpirazolil.
«Acil» označava N-CO- ili alkil-CO- skupinu u kojoj je alkilna skupina prethodno opisana.
«Acilamino» predstavlja acil-NH-skupinu u kojoj je acil u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Alkenil» označava alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koja može biti ravna ili razgranala sa približno 2 do 15 ugljikovih atoma u lancu. Prikladne alkenilne skupine imaju od 2 do približno 12 ugljikovih atoma u lancu; a još prikladnije od 2 do 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 atoma ugljika) u lancu.
Razgranati», kao što se ovdje i u tekstu koristi, označava da su jedna ili više nižih alkilnih skupina kao sto su metil, etil ili propil vezane na linearni lanac; u ovom slučaju linearni alkenilni lanac. «Niži alkenil» označava približno 2 do 4 atoma ugljika u lancu, a koji rnože biti ravni ili razgranati. Primjeri alkenilnih skupina obuhvaćaju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i decenil.
«Alkeniloksi» predstavlja alkenil-O-skupinu u kojoj je alkenil u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri alkeniloksi skupina obuhvaćaju aliloksi.
«Alkoksi» označava alkil-O-skupinu u kojoj je alkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri alkoksi skupina obuhvaćaju difluorometoksi, metoksi, trifluorometoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
«Alkoksikarbonil» označava alkil-O-CO- skupinu u kojoj je alkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri alkoksikarbonilnih skupina obuhvaćaju metoksi- i etoksikarbonil.
«Alkil» označava, ako drugačije nije specificirano, alifatsku ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca sa približno l do 15 ugljikovih atoma u lancu, po izboru supstituiranih jednim ili više halogenih atoma. Određene alkilne skupine sadrže od l do 6 ugljikovih atoma. «Niži alkil» kao skupina ili dio niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulfinil ili niže alkilsulfonilne skupine označava ako drugačije nije navedeno, alifatsku ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s l do 4 ugljikova atoma u lancu. Primjeri alkilnih skupina obuhvaćaju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil i dodecil. Primjeri alkilnih skupina supstituiranih jednim ili više halogenim atomom predstavljaju trifluorometil.
«Alkilen» označava alifatski bivalentni radikal porijeklom iz ravne ili razgranate alkilne skupine, u kojem je alkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri alkilenskih radikala obuhvaćaju metilen, etilen i trimetilen.
«Alkilendioksi» označava -O-alkilen-O- skupinu u kojoj je alkilen u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri alkilendioksi skupina obuhvaćaju metilendioksi i etilendioksi.
«Alkilsulfinil» označava alkil-SO- skupinu u kojoj je alkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Prikladne alkilsulfinilne skupine su one u kojima alkilna skupina predstavlja C1-4alkil.
«Alkilsulfonil» označava alkil-SO2- skupinu u kojoj je alkina skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Prikladne alkilsulfonilne skupine su one u kojima alkilna skupina predstavlja C1-4alkil.
«Alkilsulfonilkarbamoil» označava alkil-SO2-NH-C(=O)-skupinu u kojoj je alkina skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Prikladne alkilsulfonilkarbamoilne skupine su one u kojima alkilna skupina predstavlja C1-4alkil.
«Alkiltio» označava alkil-S- skupinu u kojoj je alkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri alkiltio skupina obuhvaćaju metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.
«Alkinil» označava alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži trostruku vezu ugljik-ugljik, ravnog ili razgranatog lanca koji sadrži približno 2 do 15 ugljikovih atoma u lancu. Prikladne alkinilne skupine sadrže od 2 do 12 atoma ugljika u lancu; a još prikladnije 2 do približno 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 atoma ugljika) u lancu. Primjeri alkinilnih skupina obuhvaćaju etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil i n-pentinil.
«Aroil» označava aril-CO-skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno opisanom definicijom. Primjeri aroilnih skupina obuhvaćaju benzoil i l- i 2-naftoil.
«Aroilamino» predstavlja aroil-NH-skupinu u kojoj je aroil u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Aril» kao skupina ili dio skupine označava: (i) po izboru supstituiranu monocikličku ili multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu s približno 6 do 14 atoma ugljika, kao što su fenil ili naftil; ili (ii) po izboru supstituiranu djelomično zasićenu multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu u kojoj arilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina su zajedno tvore cikličku strukturu, kao što su tetrahidronaftilni, indenilni ili indanilni prsten. Ako drugačije nije definirano, arilne skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata arilnih skupina, koji mogu biti identični ili različiti, a gdje «supstituent arilne skupine» obuhvaća, na primjer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsuflonil, ariltio, karboksi (ili kiselu bioizosteru), cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trifluorometil, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alkil, -NY3-C(=O)alkil, -NY3SO2alkil ili alkil po izboru supstituiran arilom, heteroarilom, hidroksi ili - NY3Y4.
«Arilalkil» označava aril-alkil- skupinu u kojoj su arilni i alkilni spojevi su u skladu s prethodno navedenom definicijom. Prikladne arilalkilne skupine sadrže C1-4alkilni spoj. Primjeri arilalkilnih skupina obuhvaćaju benzil, 2-fenetil i naftelenmetil.
«Arilalkoksi» označava arilalkil-O- skupinu u kojoj je arilalkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri arilalkiloksi skupina obuhvaćaju benziloksi i l- ili 2-naftalenmetoksi.
«Arilalkiloksikarbonil» označava arilalkil-O-CO- skupinu u kojoj je arilalkil u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjer arilalkiloksikarbonilne skupine je benziloksikarbonil.
«Arilalkiltio» označava arilalkil-S- skupinu u kojoj je arilalkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjer arilalkiltio skupine je benziltio.
«Ariloksi» označava aril-O- skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri ariloksi skupina obuhvaćaju fenoksi i naftoksi, svaki po izboru supstituiran.
«Ariloksikarbonil» označava aril-O-C(=O)- skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri ariloksikarbonilnih skupina obuhvaćaju fenoksikarbonil i naftoksikarbonil.
«Arilsulfinil» označava aril-SO- skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Arilsulfonil» označava aril-SO2- skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Arilsulfonilkarbamoil» označava aril-SO2-NH-C(=O)-skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Ariltio» označava aril-S- skupinu u kojoj je arilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri ariltio skupina obuhvaćaju feniltio i naftiltio.
«Azaheteroaril» označava aromatski karbociklički spoj od približno 5 do 10 članova prstena u kojima jedan od članova prstena predstavlja dušik, a drugi članovi su odabrani iz skupine koja sadrži ugljik, kisik, sumpor i dušik. Primjeri azaheteroarilnih skupina obuhvaćaju benzirnidazolil, imidazolil, indazolinil, indolil, izokinolinil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinolinil, kinazolinil i tetrahidroindolizinil.
«Ciklički amin» označava 3 do 8 člani monociklički cikloalkilni sistem prstena u kojem je jedan od ugljikovih atoma iz prstena zamijenjen dušikom i koji (i) isto tako može sadržavati daljnji heteroatom koji sadrži skupinu odabranu između O, S, SO2 ili NY7 (gdje Y7 predstavlja vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 ili -SO2R7); i (ii) može biti spojen na dodatne arilne (npr. fenil), heteroarilne (npr. piridil), heterocikloalkilne ili cikloalkilne prstenove do nastanka bicikličkog ili tricikličkog sistema prstenova. Primjeri cikličkih amina obuhvaćaju pirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pirindolin, tetrahidrokinolin i slične skupine.
«Cikloalkenil» označava ne-aromatski monociklički ili multiciklički sistem prstenova koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik, te približno 3 do 10 atoma ugljika. Primjeri monocikličkih cikloalkenilnih prstenova obuhvaćaju ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil.
«Cikloalkil» označava zasićeni monociklički ili biciklički sistem prstenova koji sadrži približno 3 do 10 atoma ugljika, po izboru supstituiranih s okso. Primjeri monocikličkih cikloalkilnih prstenova uključuju Cs-ecikloalkilne prstenove kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
«Cikloalkilalkil» označava cikloalkil-alkil- skupinu u kojoj su cikloalkilni i alkilni spojevi u skladu s prethodno opisanom definicijom. Primjeri monocikličkih cikloalkilalkilnih skupina obuhvaćaju ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil i cikloheptilmetil.
«Halo» ili «halogen» označavaju fluoro, kloro, bromo ili jodo. Prikladni su fluoro i kloro.
«Heteroaroil» označava heteroaril-C(=O)- skupinu u kojoj je heteroarilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri heteroarilnih skupina obuhvaćaju piridilkarbonil.
«Heteroaroilamino» označava heteroaroil-NH- skupinu u kojoj je heteroarilni spoj u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Heteroaril» kao skupina ili dio skupine označava: (i) po izboru supstituirani aromatski monociklički ili multiciklički organski spoj koji se sastoji od približno 5 do 10 članova prstenova u kojem jedan ili više članova prstenova su drugi elementi pored ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor (primjeri navedenih skupina obuhvaćaju benzimidazolil, benztiazolil, furil, irnidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izokinolinil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, piriniidinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolilne skupine, po izboru supstituirane jednom ili više supstituenata arilne skupine kao što je prethodno definirano, osim u slučaju kada je drugačije navedeno); (ii) po izboru supstituirani djelomično zasićeni multiciklički heterokarbociklički spoj u kojem su heteroarilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina zajedno vezane tvoreći cikličku strukturu (primjeri navedenih skupina obuhvaćaju pirindanilne skupine, po izboru supstituirane jednim ili više «supstituenata arilnih skupina» kao što je prethodno navedeno, osim ako drugačije nije definirano). Supstituenti koji se mogu odabrati obuhvaćaju jedan ili više «supstituenata arilne skupine» kao što je prethodno navedeno, osim ako drugačije nije definirano.
«Heteroarilalkil» označava heteroaril-alkil- skupinu u kojoj su heteroarilni i alkilni spojevi u skladu s prethodno navedenim definicijama. Prikladne heteroarilalkilne skupine sadrže C1-4alkilni spoj . Primjeri heteroarilalkilnih skupina obuhvaćaju piridilmetil.
«Heteroarilalkiloksi» označava heteroarilalkil-O- skupinu u kojoj je heteroarilalkilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri heteroariloksi skupina obuhvaćaju po izboru supstituirani piridilmetoksi.
«Heteroariloksi» označava heteroaril-O- skupinu u kojoj je heteroarilna skupina u skladu s prethodno navedenom definicijom. Primjeri heteroariloksi skupina obuhvaćaju po izboru supstituirani piridiloksi.
«Heteroarilsulfonilkarbamoil» označava heteroaril-SO2-NH-C(=O)- skupinu u kojoj je heteroarilna skupina u skladu s ptehodno navedenom definicijom.
«Heterocikloalkenil» označava cikloalkenilnu skupinu koja sadrži jedan ili više heteroatoma ili skupine koje sadrže heteroatom odabran između O, S i NY7.
«Heterocikloalkil» označava: (i) cikloalkilnu skupinu koja se sastoji od približno 3 do 7 članova prstenova koji sadrže jedan ili više heteroatoma ili skupine koje sadrže heteroatom odabran između O, S i NY7, a može biti po izboru supstituiran s okso; (ii) djelomično zasićeni multiciklički heterokarbociklički spoj u kojem arilni (ili heteroarilni) prsten, svaki po izboru supstituiran jednim ili više «supstituenata arilne skupine», te heterocikloalkilna skupina su zajedno vezani tvoreći cikličku strukturu. (Primjeri navedenih skupina obuhvaćaju kromanilne, dihidrobenzofuranilne, indolinilne i pirindolinilne skupine).
«Heterocikloalkilalkil» označava heterocikloalkil-alkil-skupinu u kojoj su heterocikloalkilni i alkilni spojevi u skladu s prethodno navedenom definicijom.
«Predlijek» označava spoj koji se in vivo može pretvoriti metaboličkim putem (npr. hidrolizom) u spoj formule (I), uključujući njegove N-okside. Na primjer ester spoja formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu se može pretvoriti hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Na drugi način, ester spoja formule (I) koji sadrži karboksilnu skupinu se može pretvoriti hidrolizom in vivo u matičnu molekulu.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže hidroksi skupinu su, na primjer, acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-β-hidroksi-naftoati, gentizati, izetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu su, na primjer, opisani u F.J.Leinweber, Drug Metabol. Res., 1987, 18, strana 379.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže karboksi i hidroksi skupinu u spoju -Ll-Y obuhvaćaju laktone nastale gubitkom vode između navedenih karboksi i hidroksi skupina. Primjeri navedenih laktona obuhvaćaju kaprolaktone i butirolaktone.
Osobito korisan razred estera spojeva formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu, može nastati iz kiselih spojeva odabranih iz skupine spojeva prikazane u Bundgaard i sur., J.Med.Chern., 1989, 32, stranice 2503-2507, a obuhvaćaju supstituirane (aminometil) -benzoate, na primjer dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti vezane zajedno i/ili rastavljene atomom kisika ili po izboru supstituiranim atomom dušika, npr. alkiliranim atomom dušika, točnije (morfolino-metil)benzoatima, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoatima, te (4-alkilpiperazin-1-il)benzoatima, npr. 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoatima.
Kada spojevi izuma sadrže karboksilnu skupinu, ili dovoljno kiselu bioizosteru, mogu se tvoriti bazične adicijske soli koje jednostavno predstavljaju prikladniji način primjene; u praksi, primjena oblika soli obuhvaća uporabu slobodnog oblika kiseline. Baze koje se mogu koristiti u pripravljanju bazičnih adicijskih soli prikladno su one koje proizvode, u kombinaciji sa slobodnom kiselinom, farmaceutski prihvatljive soli, odnosno, soli čiji kationi nisu toksični za bolesnika primjenjeni u farmaceutskim dozama soli, tako da pozitivni inhibitorni učinci povezani sa slobodnom bazom nisu narušeni nuspojavama kationa. Farmaceutski prihvatljive soli, uključujući soli alkalnih i zemno alkalnih metala, unutar dosega izuma obuhvaćaju soli porijeklom iz slijedećih baza: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amonijak, etilendiamin, N-metil-glukamin, lizin, arginin, ornitin, kolin, N,N'-dibenziletilendiamin, kloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris (hidroksimetil) aminometan, tetrametilarnoni jev hidroksid i slično.
Neki su od spojeva prikazanog izuma bazični i kao takvi spojevi su korisni u formiranju slobodnih baza ili u formiranju farmaceutski prihvatljivih njihovih kiselinskih adicijskih soli.
Kiselinske adicijske soli smatraju se prikladnijim oblikom za uporabu; a u praksi, primjena oblika soli povlači za sobom količine oblika slobodne baze koje će se koristiti. Kiseline koje se mogu koristiti u pripravljanju kiselinskih adicijskih soli prikladno obuhvaćaju one koje će proizvesti, u kombinaciji sa slobodnom bazom, farmaceutski prihvatljive soli, odnosno, soli čiji anioni nisu toksični za bolesnika u farmaceutskim dozama soli, tako da povoljni inhibitorni učinci slobodnih baza nisu narušeni nuspojavama koje mogu izazvati anioni. Premda se farmaceutski prihvatljive soli navedenih bazičnih spojeva smatraju prikladnima, sve kiselinske adicijske soli su korisne kao izvor slobodnih baza čak i kada je određena sol, sama za sebe, poželjna isključivo kao međuprodukt kao na primjer, kada se sol tvori samo u svrhu pročišćavanja i identifikacije, ili kada se koristi kao međuprodukt u pripravljanju farmaceutski prihvatljive soli postupcima izmjene iona. Farmaceutski prihvatljive soli u dosegu izuma obuhvaćaju soli porijeklom od mineralnih kiselina i organskih kiselina, a obuhvaćaju hidrohalide, npr. hidrokloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, furnarate, maleate, metilen-bis-b-hidroksinaftoate, gentizate, izetionate, di-p-toluoiltartarate, metan-sulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksilsulfaraate i kinate.
Premda su korisne same po sebi kao aktivne supstance, soli spojeva prikazanog izuma se koriste i u svrhu pročišćavanja spojeva, na primjer korištenjem razlika u topljivosti između soli i prikazanih spojeva, popratnih produkata i/ili početnih materijala dobro poznatim tehnikama osobama iz struke.
U skladu sa gore prikazanom formulom (I), slijedeće su skupine osobito povoljne:
R1 može osobito predstavljati po izboru supstituirani heteroaril, osobito po izboru supstituirani azaheteroaril. Primjeri po izboru supstituiranih azaheteroarila obuhvaćaju indolil, piridil, pirolil, pirazolil, kinolinil, izokinolinil, imidazolil, indazolil, indolizinil, tetrahidroindolizinil i indazolinil. Po izboru odabrani supstituenti obuhvaćaju jednu ili više skupina odabranih između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, R4, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2 i -OR. R1 prikladnije predstavlja po izboru supstituirani indolil, po izboru supstituirani indolizinil ili po izboru supstituirani pirolil. R1 još prikladnije predstavlja po izboru supstituirani indol-3-il, indolizin-1-il, po izboru supstituirani pirol-3-il, po izboru supstituirani indol-2-il ili po izboru supstituirani pirol-2-il.
R1 može osobito predstavljati po izboru supstituirani aril, osobito po izboru supstituirani fenil. Po izboru odabrani supstituenti obuhvaćaju jednu ili više skupina odabranih između alkilendioksi, halo, heteroaril, hidroksi, R4, -NY1Y2 i -OR. R1 još prikladnije predstavlja 4-supstituirani fenil, osobito 4-tercijarnibutilfenil.
R2 može osobito predstavljati vodik.
R2 može isto tako prikladno predstavljati acil.
R2 može isto tako prikladno predstavljati halo.
R2 može isto tako prikladno predstavljati niži alkil po izboru supstituiran sa cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, -C(=O) –NY1Y2, tetrazolil, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-SO2-R7, ili -N(R6)-SO2-NY3Y4.
R2 može isto tako prikladno predstavljati niži alkenil, R3 može osobito predstavljati vodik.
R3 može isto tako prikladno predstavljati po izboru supstituirani aril, osobito po izboru supstituirani fenil.
R3 može isto tako prikladno predstavljati -C(=O)-OR5 (npr. -C(=O)-OH)
R3 može isto tako prikladno predstavljati niži alkil (npr. metil).
X1 može osobito predstavljati N.
X1 može isto tako prikladno predstavljati CH.
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-halo, osobito C-C1.
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-CN. X1 može isto tako prikladno predstavljati C-OH.
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-aril (npr. C-fenil).
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-heteroaril, osobito C-azaheteroaril (npr. C-piridil),
[image]
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-Z2-R, osobito C-niži alkoksi, prikladnije C-OCH3.
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-C(=O)-OR5, osobito C-C(=O)-OH ili C-C(=O)-OtBu.
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-C(=O)-N1Y2, osobito C-C(=O)-NH2, C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2-
CH2-CH3,
[image] C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C (CH3) 2-OH, C-C(=O) -NH-C(CH3)2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3,
[image]
prikladnije C-C(=O)-NH-C(CH3) 2-CH2OH.
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-NY1Y2 (npr.
[image]
X1 može isto tako prikladno predstavljati C-heterocikloalkenil (npr.
[image]
[image]
Potrebno je uzeti u obzir da prikazani izum obuhvaća sve prikladne kombinacije navedenih povoljnih skupina koje su ovdje nabrojene.
Osobito ostvarenje izuma predstavlja spoj formule (I)
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja aril ili heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i SO2-NY3Y4; ili N-oksid, predlijek, kiselu bioizosteru, farmaceutski prihvatljivu sol ili solvate navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kiselu bioizosteru navedene soli ili solvata.
Osobito su prikladna skupina spojeva izuma spojevi formule (Ia):-
[image]
(Ia)
u kojoj su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R9 predstavlja vodik, alkenil ili R4; R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kisela bioizostera), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili - NY1Y2; p je nula
[image]
je
ili cijeli broj 1 ili 2; a ostatak
vezan na položaju 2 ili 3 indolnog prstena; te njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Spojevi formule (Ia) u kojima R predstavlja vodik smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Ia) u kojima R3 predstavlja vodik smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Ia) u kojima X1 predstavlja:
(i) N;
(ii) CH;
(iii) C-aril (npr. C-fenil);
(iv) C-heteroaril, osobito C-azaheteroaril (npr.
[image]
C-piridil ili
(v) C-halo (npr. C-Cl);
(vi) C-CN;
(vii) C-Z2R, osobito C-niži alkoksi (npr. C-OCH3);
(viii) C-C(=O)-OR5, osobito C-C(=O)-OtBu;
(ix) C-C(=O) -NYV (npr. C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3) OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3) prikladnije C-C(=O)-NH-C(CH3) 2-CH2OH; ili
(x) C-NY1Y2 (npr.,
[image]
su prikladni. Spojevi formule (Ia) u kojoj X1 predstavlja
N, C-H, C-CN,[image] ili C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH smatraju se osobito prikladnima.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R9 predstavlja:
(i) vodik;
(ii) C1-4alkil [npr. -CH3 ili -CH2CH3];
(iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2OH, -C2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH];
(iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr.-CH2CH2CH2HHC (=O) CH3];
(v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr.
[image]
ili (vi) Cikloalkil supstituiran s hidroksi
[image]
smatraju se prikladnima. Spojevi formule (Ia) u kojima R9 predstavlja vodik, -CH3 ili -CH2CH3 su osobito prikladni.
Spojevi formule (Ia) u kojima R10 predstavlja:
(i) karboksi ili kiselu bioizosteru (npr.
[image]
(ii) hidroksi;
(iii) alkil supstituiran s karboksi [npr. -CH2CH2CO2H]; (iv) alkil supstituiran s -N(R6)-SO2-R7 [npr.
[image]
(v) alkil supstituiran s -N(R6)-CO-HY3Y4 [npr.
[image]
(vi) heteroaril [npr.
[image]
ili piridil];
(vii) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil [npr. -OCH3];
(viii) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ilicikloalkilalkil supstituiran jednom ili više hidroksilnih skupina [npr. –OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH (OH)CH3,
[image]
(ix) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil supstituiran jednom ili više alkoksi skupina [npr. -OCH (CH3) CH2OCH3];
(x) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkilalkil supstituiran jednom ili više karboksilnih skupina [npr. -OCH2CO2H, -
[image]
(xi) -OR4 u kojem R4 predstavlja cikloalkil supstituiran s –C(=O)NY1Y2 [npr.
[image]
(xii) -C(=O)-R u kojem R predstavlja alkil [npr. -C(=O)-CH3];
(xiii) -C(=O)-NY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH (CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2OH, -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2 ili
[image]
(xiv) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC (=O)CH3];
su prikladni.
Spojevi formule (Ia) u kojima R10 predstavlja karboksi, piridil,
[image]
ili -CONHC (CH3)2CH2OH, -C(=O) -NH-CH2-C (CH3)2-OH ili -CONHCH2CH2OCH3 su osobito prikladni.
Kada p predstavlja 1, R10 je prikladno vezan na položaju 5, ili položaju 6, indolnog prstena.
Kada p predstavlja 2, R10 skupine su prikladno vezane na položajima 5 i 6 indolnog prstena.
Prikladna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojima:- R2 predstavlja vodik; R3 je vodik; X1 predstavlja CH, C-aril [npr. C-fenil], C-heteroaril [npr. C-piridil
ili [image] C-halo [npr. C-C1], C-CN, C-niži alkoksi [npr. C-OCH3], C-C(=O)-OR5 [npr. C-C(=O)OtBu], OC(=O)-NY1Y2 [osobito C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O) -NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-CH2-(CH3)2-CH2OH ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3, prikladnije C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH], ili C-NY1Y2 [osobito
[image] R9 predstavlja (i) vodik, (ii) C1-4alkil [npr. -CH3 ili -CH2CH3], (iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH], (iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3], (v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-
NY1Y2 [npr. [image] ]
ili (vi) cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [npr.]; R10 predstavlja (i) karboksi ili kiselu bioizosteru [npr.
[image] (ii) hidroksi, (iii) alkil supstituirani s karboksi [npr. CH2CH2CO2H], (iv) alkil supstituirani s -
N(R6) -SO2-R7 [npr.[image] (v) alkil supstituirani s -N(Ru)-CO-NY1Y2 [npr.
[image] vi) heteroaril [npr.
[image] ili piridil], (vii) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil [npr. -OCH3], (viii) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkilalkil supstituirani jednom ili više hidroksilnih skupina [npr. -OCH2CH2OH, -
OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3) CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3,[image]
ili -OCH2CH(OH)CH2OH], (ix) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil supstituiran jednom ili više alkoksi skupina [npr. -OCH(CH3)CH2OCH3], (x) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran jednom ili više karboksi
skupina [npr. -OCH2CO2H, -OCH (CH3) CO2H, ili [image]
(xi) -OR4 u kojem R4 predstavlja cikloalkil supstituiran s
[image]
-C(=O)-NY1Y2 [npr.
C(=O)-R u kojoj R predstavlja alkil [npr. -C(=O)-CH3], (xiii) -C(=O)-NY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH (CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3, -
CONHCH2CH2CONH2 ili [image] ili (xiv) -N(R6)-C(=O)-R7 [npr. -NHC (=O)CH3]; R10 skupina je vezana na položaju 5, ili položaju 6, indolnog prstena kada p predstavlja 1, a R10 skupine su vezane na položaju 5 i 6 indolnog prstena kada p predstavlja 2; i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Daljnja prikladna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojima:- R2 predstavlja vodik; R3 je vodik; X1 je N; R9 je (i) vodik, (ii) C1-4alkil [npr. -CH3 ili -CH2CH3], (iii) C1-4alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH], (iv) C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3], (v) C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr.
[image]
cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [npr.
[image] R10 predstavlja (i) karboksi ili kiselu
bioizosteru [npr.[image] ], (ii) hidroksi, (iii) alkil supstituiran s karboksi [npr. -CH2CH2CO2H], (iv) alkil supstituiran s -N(R6)-SO2-R7 [npr.
[image] (v) alkil supstituiran s -N(R6)-CO-
[image]
[npr., ili piridil], (vii) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil [npr. OCH3], (viii) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran jednom ili više hidroksilnih skupina [npr. -OCH2CH2OH, -
[image]
OCH2CH2CH2OH, -OCH (CH3) CH2OH, -OCH2CH (OH) CH3,
ili -OCH2CH(OH)CH2OH], (ix) -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran j ednom ili više karboksilnih skupina [npr. -OCH2CO2H, -OCH (CH3)CO2H, ili
[image]
(xi) -OR4 u kojem R4 predstavlja cikloalkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [npr.
[image]
(xii) -C(=O)-R u kojoj R predstavlja alkil [npr. –C(=O)-CH3], (xiii) –C(=O)-NY1Y2 [npr. -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH) 2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2 ili
[image]
ili (xiv) -N(R6)-C(=O)-R7 [-NHC(=O)CH3]; R10 skupina je vezana na položaju 5, ili položaju 6, indolnog prstena kada p predstavlja 1, a R10 skupine su vezane na položaju 5 ili 6 indolnog prstena kada p predstavlja 2; i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Druga posebna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib):-
[image]
u kojoj R2, R3, R9, R10, X1 i p su u skladu s prethodno navedenom definicijom, te odgovarajući N-oksidi i njihovi predijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati [npr. hidrati) spojeva formule (Ib) i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Spojevi formule (Ib) u kojima R2 predstavlja vodik smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Ib) u kojima R3 predstavlja vodik smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Ib) u kojima X1 predstavlja:
(i) N;
(ii) CH;
(iii) C-aril (npr. C-fenil);
(iv) C-heteroaril, osobito C-azaheteroaril (npr.
[image]
C-piridil ili
(v) C-halo (npr. C-Cl);
(vi) OCN;
(vii) OZ2R, osobito C-niži alkoksi (npr. OOCH3);
(viii) C-C(=O)-OR5, osobito C-C(=O)-OtBu;
(ix) C-C(=O)-mlY2 (npr. C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C (CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-KH-CH2CH2OCH3) prikladnije C-C(=O) -NH-C(CH3) 2-CH2OH; ili
(x) C-NY1Y2
(npr.
[image]
su prikladni. Spojevi formule (Ib) u kojima X1 predstavlja
N, C-H, C-CN, [image] , ili C-C(=O)-NH-C (CH3)2 –CH2OH su osobito prikladni.
Spojevi formule (Ib) u kojima R9 predstavlja vodik su prikladni.
Spojevi formule (Ib) u kojima R9 predstavlja C1-4alkil [npr. -CH3] isto su tako prikladni.
Spojevi formule (Ib) u kojima je p nula smatraju se prikladnima.
Prikladna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib) u kojima:- R2 predstavlja vodik; R3 je vodik; X1 je CH, C-aril [npr. C-fenil], C-heteroaril, [npr. C-piridil ili
[image]
C-halo [npr. C-C1], C-CN, C-niži alkoksi [npr. C-OCH3], C-C(=O)-OR5 [npr. C-C(=O)-OtBu], C-C(=O) -NY1Y2 [osobito C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O) -NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3, još prikladnije C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH] ili C-NY1Y2 [osobito
[image]
R9 predstavlja vodik ili C1-4 alkil [npr. -CH3]; p predstavlja nulu; i odgovarajući N-oksidi i njihovi prediijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Daljnja prikladna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ib) u kojoj:- R2 predstavlja vodik; R3 je vodik; X1 je N; R9 je vodik ili C1-4alkil [npr. -CH3]; p predstavlja nulu; i odgovarajući N-oksidi i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati} navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Druga osobito povoljna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ic);-
[image]
u kojoj R2, R3, R9, R10, X1 i p su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a ostatak
[image] je
prikladno vezan na položaju 2 ili 3 pirolnog prstena, a skupina -(R10)p je prikladno vezana na položaju 4 ili 5 pirolnog prstena, te odgovarajući N-oksidi i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Te) i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Prikladni su spojevi formule (Ic) u kojima R2 predstavlja vodik.
Prikladni su spojevi formule (Ic) u kojima R3 predstavlja vodik.
Spojevi formule (Ic) u kojima X1 predstavlja:
(i) N;
(ii) CH;
(iii) C-aril (npr. C-fenil);
(iv) C-heteroaril, osobito C-azaheteroaril (npr.
[image]
C-piridil ili
(v) C-halo (npr. C-Cl);
(vi) C-CN;
(vii) C-Z2R, osobito C-niži alkoksi (npr. C-OCH3);
(viii) C-C(=O)-OR5, osobito C-C(=O)-OtBu; ili
(ix) C-C(=O)-NY1Y2 (npr. C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3) a-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3) prikladnije C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH; ili
(x) C-NY1Y2
(npr.
[image]
su prikladni. Spojevi formule (Ic) u kojima X1 predstavlja H, C-H, C-CN,
[image]
ili C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH su osobito prikladni.
Spojevi formule (Ic) u kojima R9 predstavlja C1-4alkil [npr. -CH3] isto su tako prikladni.
Osobito ostvarenje izuma predstavljaju spojevi formule (Ic) u kojima R9 predstavlja po izboru supstituirani C1- 4alkil.
Spojevi formule (Ic) u kojima p predstavlja l smatraju se prikladnima.
Prikladni su spojevi formule (Ic) u kojima R10 predstavlja aril [npr. fenil].
Osobito ostvarenje izuma predstavljaju spojevi formule (Ic) u kojima R10 predstavlja po izboru supstituirani aril ili po izboru supstituirani heteroaril.
Prikladna su skupina spojeva izuma spojevi formule (Ic) u kojima:- R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja CH, C-aril [npr. fenil], C-heteroaril,
[npr. C-piridil ili [image] C-halo [npr. CH3], C-CN, C-niži alkoksi [npr. C-OCH3], C-C(=O)-OR5 [npr. C-C(=O)-OtBu], C-Ct-OJ-NY1Y2 [osobito C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH ili C-C(-O)-NH-CH2CH2OCH3] još prikladnije C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH ili C-
NY1Y2[osobito [image] R9 predstavlja C1-4alkil
[npr. -CH3]; p predstavlja jedan; R10 je aril [npr. fenil]; i odgovarajući N-oksidi i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Daljnja prikladna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ic) u kojoj:- R2 predstavlja vodik; R3 je vodik; X1 je N; R9 je C1-4alkil [npr. -CH3]; p predstavlja jedan; R10 je aril [npr. fenil]; i odgovarajući N-oksidi i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Osobito je ostvarenje izuma predstavljaju spojevi formule (Ic) u kojima R9 predstavlja C1-4alkil supstituiran s alkoksi ili C1-4alkil supstituiran s -NY1Y2; a R10 je po izboru supstituirani heteroaril ili po izboru supstituirani aril.
Druga osobito povoljna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Id);-
[image]
u kojoj R2, R3, R10, X1 i p su u skladu s prethodno navedenom definicijom, i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Id) i njihovi N-oksidi i predlijekovi.
Spojevi formule (Id) u kojima R2 predstavlja:
(i) vodik;
(ii) niži alkil (npr. metil);
(iii) niži alkil supstituiran s -CONY1Y2 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3);
(iv) niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H);
(v) niži alkil supstituiran s tetrazoilom (npr.
[image]
(vi) niži alkil supstituiran s hidroksi (npr. -CH2CH2CH2OH ili -CH2CH2C (CH3) 2OH);
(vii) niži alkil supstituiran s -N(R6)-SO2-R7 (npr.-CH2CH2CH2NHSO2CH3);
(viii) niži alkil supstituiran s -N(R6)-C(=O)-R(npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3); ili
(ix) niži alkil supstituiran s -C(=O)-R (npr. -CH2CH2C(=O)CH3);
smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Id) u kojima R3 predstavlja vodik smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Id) u kojima X1 predstavlja N smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Id) u kojima p predstavlja l smatraju se prikladnima.
Spojevi formule (Id) u kojima R10 predstavlja alkil [npr. tercijarnibutil] smatraju se prikladnima.
R10 je vezan u povoljnom slučaju na položaju 4.
Prikladna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Td) u kojima:- R2 predstavlja (i) vodik, (ii) niži alkil (npr. metil), (iii) niži alkil supstituiran s -CONY1Y2 (npr. -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3), (iv) niži alkil supstituiran s karboksi (npr. -CH2CH2CO2H), (v) niži alkil supstituiran s tetrazoilom (npr.
[image]
(vi) niži alkil supstituiran s hidroksi [npr. -CH2CH2CH2OH ili -CH2CH:C(CH3)2OH]; (vii) niži alkil supstituiran s -N(R6)-SO2-R7 (npr. -CH2CH2CH2NHSO2CH3); (viii) niži alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R (npr. -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3); ili (ix) niži alkil supstituiran s -C(=O)-R (npr. -CH2CH2C(=O)CH3); R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja N, p predstavlja jedan; R10 je alkil [npr. tercijarni-butil], a R10 je vezan na položaju 4; i odgovarajući N-oksidi i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (I) su odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (A1 do A87) kao što je prikazano u Tabeli l sa ugljikovim atomom (*C) u heteroaromatskom prstenu jednog od fragmenata (B103 do B116) kao što je prikazano u Tabeli 2.
Određeni spojevi izuma prikazani formulom (Ia) su odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (Al do A87) kao što je prikazano u Tabeli l sa ugljikovim atomom (*C) u peteročlanom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B39 ili B117 do B123) kao što je prikazano u Tabeli 2, te vezanjem ugljikova atoma (C*) fenilnog prstena u jednom od fragmenata (BI do B39 ili B117 do B123) kao što je prikazano u Tabeli 2 na atom kisika (*O) jednog od fragmenata (Cl do C19 ili C79 do C96) u skladu s prikazom iz Tabele 3.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (Ia) su isto tako odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (Al do A87) kao što je prikazano u Tabeli l na ugljikov atom (*C) peteročlanog prstena jednog od fragmenata (BI do B39 ili B117 do B123) u skladu s prikazom iz Tabele 2, te vezanjem ugljikova atoma (C*) fenilnog prstena na jedan od fragmenata (BI do B39 ili B117 do B123) kao što je prikazano u Tabeli 2 na ugljikov atom (*C) jednog od fragmenata (C20 do C44, C47 do C61, C65 do C78 ili C97) u skladu s prikazom iz Tabele 3.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (Ia) su isto tako odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (A1 do A87) kao što je prikazano u Tabeli l na ugljikov atom (*C) peteročlanog prstena jednog od fragmenata (BI do B39) u skladu s prikazom iz Tabele 2, te vezanjem ugljikova atoma (C*) fenilnog prstena na jedan od fragmenata (BI do B39) kao što je prikazano u Tabeli 2 na dušikov atom (*N) fragmenata (C45, C62 ili C63), ili na atom vodika (*H, fragment (C46) ili atom fluora {*F, fragment C64) u skladu s prikazom iz Tabele 3.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (Ia) su isto tako odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (Al do A87) kao što je prikazano u Tabeli l na ugljikov atom (*C) peteročlanog prstena jednog od indolizinskih fragmenata (B40 do B41) u skladu s prikazom iz Tabele 2, te vezanjem ugljikova atoma (C*) u šesteročlanom prstenu jedog od indolizinskih fragmenata (B40 ili B41) kao što je prikazano u Tabel 2, na jedan (i) atom kisika (*0) jednog od fragmenata (Cl do C19 ili C79 do C96), (ii) atom ugljika (*C) jednog od fragmenata (C20 do C44, C47 do C61, C65 do C78 ili C97), (iii) atom dušika (*N) jednog od fragmenata (C45, C62 ili C63), (iv) atom vodika (*H, fragment (C46)) ili (v) atom fluora (*F, fragment C64) kao što je prikazano u Tabeli 3.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (Ib) su odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (Al do A87) kao što je prikazano u Tabeli l sa ugljikovirn atomom (*C) indolizinskog fragmenta (B42) prikazanog u Tabeli 2.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (Ic) su odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (Al do A87) kao što je prikazano u Tabeli l sa ugljikovim atomom (*C) jednog od pirolskih fragmenata (B43 do B54) prikazanih u Tabeli 2.
Pojedini spojevi izuma prikazani formulom (Id) su odabrani između spojeva nastalih vezanjem ugljikova atoma (C*) jednog od azaindolskih fragmenata (Al ili A29, A61 ili A64 do A66) kao što je prikazano u Tabeli l sa ugljikovim atomom (*C) jednog od fragmenata (B55 do B100) prikazanih u Tabeli 2.
TABELA 1
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Posebni spojevi izuma prikazani formulom (I) se mogu označiti kao produkt svih kombinacija svake pojedine skupine A1 do A87 prikazane u Tabeli l i svake pojedine skupine B1 do B123 iz Tabele 2, te svake pojedine skupine C1 do C97 prikazane u Tabeli 3. Daljnji posebni spojevi izuma prikazani formulom (I) se mogu označiti kao produkt svih kombinacija svake skupine A1 do A87 iz Tabele 1 i svake skupine Bi do B123 iz Tabele 2.
Na taj način, na primjer, kombinacije koje se mogu označiti kao A1-B1-C1 predstavljaju produkt kombinacije grupe Al iz Tabele 1 i B1 iz Tabele 2, te Cl iz Tabele 3, odnosno,
[image] Primjer 1(a) kao što je prethodno opisano.
Posebni spojevi razmatrani u prikazanom izumu, dakle, obuhvaćaju spojeve koji sadrže svaku od kombinacija A1 do A87 – B1 do B123 - Cl do C97, te svaku od kombinacija Al do A87 – B1 do B123.
Pojedini spojevi izuma su :
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
7-izo-propil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-(4-bromofenil)-1H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin;
3- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin;
6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(5-metoksi-l-nnetil-1H-indol-3-il) -2-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin ;
3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-2-fenil-1H-pirolo-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-furan-3-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
dimetil-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amin;
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3,4-dimetoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-aminofenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-[4-(terc-butil)fenil]-7-(prop-1-enil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(piridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(piridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(3,4-dimetilfenil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-trifluorometoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-aminofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1-metil-2-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(1,4-dimetil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[3-(5H-pirolo[2,3-ta]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol;
3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol;
2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol;
6-(1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-etanol;
3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin;
3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin;
N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid;
N-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-acetamid;
6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-{1-[3-(piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo-6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol;
6-(2-kloro-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid;
4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid;
[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-metanol;
[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol;
[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol;
6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;
2-[5-metoksi-1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril;
[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina;
4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
4-kloro-2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol;
[5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina aniid;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina metilamid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina bis- (2-hidroksi-etil) -amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2,3-dihidroksi-propil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (IH-[1,2,4]triazol-3-il)-amid;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksietilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-tien-2-iletilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-fluoroetilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (hidroksimetil)-karbometoksi-metilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il}-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksietilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ii; morfolin-4-il-keton;
4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il) -1H-indol-5-il]karbonil]piperidin
3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina metilamid;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 3-hidroksipropilamid;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina metilamid;
3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid;
3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid;
3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid;
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid;
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid;
2-[5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon;
[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina;
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol;
1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina;
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il}-fenoksi]octena kiselina;
3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina;
3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-karbonilaminopropionska kiselina;
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-(4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-11)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina;
kalij 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilat;
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol;
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol;
{1-[1-metil-3-UH-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol;
2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol;
3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina;
2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol;
3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propanol;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol;
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol;
2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-iridol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon;
2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
(S)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol;
(R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol;
2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
(R)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol;
6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril;
4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-3-metil-1H-pirolo[2,3-ta]piridin;
2-(1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
5-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-ol;
2-(6-izopropoksi-5-metoksi-1-metil--1H-indol-3-il) -1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin;
N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il] -metansulfonamid;
N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid;
N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iljmetil}tien-2-il-sulfonamid;
{1-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol;
{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol;
5-[6-(4-terc-butilfenil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-etil-2H-tetrazol;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionitril;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;
3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina;
3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;
3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina;
3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol;
[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etilni ester;
2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol;
3-fluoro-2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina;
etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionat;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril;
6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-metilsulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamin;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina amid;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}butiramid;
H-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metoksiacetamid;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2-ilkarboksilna kiselina amid;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-propil urea;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-karboetoksimetil urea;
H-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-illmetil}-N'-tetrahidropiran-2-ilurea;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N',N'-dietil urea;
H-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-metansulfonamid;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-tien-2-ilsulfonamid;
N-[3-[6-(4-terc-tautilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-dimetilizoksazol-4-ilsulfonamid;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamid;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-morfolin-4-il-metanon;
3-[6-(4-hidroksiferiil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid;
2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil}-amid;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)amid;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-propil)amid;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)amid;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid;
2-(5-metoksi-1-metll-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina;
3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksamid;
3-[6-(4-morfolin-4-il fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid;
6-(4-pirolidin-1-il fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-(furan-2-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-propan-2-ol;
1-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-etanon;
6-[4-(4-{2-morfolin-4-iletil}-piperazin-1-il) fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
6-(4-piperazin-1-ilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
2-metil-4-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-ol;
[3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il]-metilamin;
2-{[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(1-metilpiperažin)-4-il}-etanon;
N-ciklobutil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(3-iraidazol-1-il-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
l-(2,5-dihidro-pirol-1-il}-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
N-cikloheksil-2-[5-nietoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-ciklopentil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(3-dimetil-amino-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-acetamid;
6-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-indol-1-il]-acetilamino}-heksanoična kiselina metilni ester;
1-[1,4’]bipiperidinil-l'-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
N-(3,3-dimetil-butil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(3-etoksi-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
1-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(3-okso-izoksazolidin-4-il)-acetamid;
1-[4-(4-kloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
l-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-tiazolidin-3-il-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(3-fenil-alil)-piperazin-1-il]-etanon;
N-furan-2-ilmetil-2- [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamid;
N-ciklopropilmetil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-propil-acetamid;
N-(1-cikloheksil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(4-m-tolil-piperazin-1-il)-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-fenilsulfanil-etil)-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(4-raorfolin-4-il-fenil)-acetamid;
N-ciklopropil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(3-metil-piperazin-l-il)-etanon;
N-(4-cikloheksil-fenil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-metil-cikloheksil)-acetamid;
N-cikloheksilmetil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-pirolidin-1-il-etanon;
4-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetil}-piperazin-2-on;
4-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetil}-3,3-dimetil-piperazin-2-on;
4-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -indol-1-il]-acetil}-1-metil-piperazin-2-on;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-tiomorfolin-4-il-etanon;
N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
1-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
N-(4-dietilaminometil-fenil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-[2-(hidroksi-fenil)-etil]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo(2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-piridin-2-ilmetil-acetamid;
N-(1,2-dimetil-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(3-benziloksi-piridin-2-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-kinolin-3-il-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-kinolin-8-il-acetamid;
H-izokinolinil-5-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(3-metil-butil)-acetamid;
N-izokinolin-1-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-kinolin-2-il-acetamid;
1-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-i1]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-acetamid;
N-(2-cikloheks-1-enil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(tetrahidro-furan-2-karbonil)-piperazin-1-il]-etanon;
N-adamantan-1-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(2-dimetilamino-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-metil-acetamid;
l-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
1-[4-(4-kloro-benzil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-etanon;
1-[4-(4-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil]-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-piperidin-1-il-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-H-(2-piperidin-1-il-etil)-acetamid;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-acetamid;
1-[4-(2-metoksi-etil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
N-izobutil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
1-[4-(4-terc-butil-benzil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(1-metil-3-fenil-propil)-acetamid;
N-(4-dimetilamino-1-metil-butil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-benzil-N-(2-hidroksi-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
1-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-1-il}-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo(2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
H-(1-hidroksimetil-2-metil-butil)-2-[5-inetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-benzil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-metil-acetamid;
N-(2-metoksi-1-metil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(3-hidroksi-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
N-(3-metoksi-fenil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-acetamid;
l-(4-benzhidril-piperazin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
1-(4-benzil-piperazin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(3-pirolidin-1-il-propil)-acetamid;
N-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
1-[4-(4-kloro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il] -etanon;
2-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetilamino}-3-metil-pentanoična kiselina metilni
ester;
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-indol-1-il]-N-(2-metil-kinolin-4-il)-acetamid;
N-(2-benzilsulfanil-1-hidroksimetil-etil)-2-[5-metoksi-3-(IH-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid;
[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-octena kiselina;
2-{[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-1-ciklopropilamino}-etanon;
N-(3-etoksi-propil)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid;
l-pirolidin-1-il-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
l-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
1-metil-4-{2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetil}-piperazin-2-on;
2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-acetamid;
1-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-tiomorfolin-4-il-etanon;
l-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
l-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
4-{2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetil}-piperazin-2-on;
N-(1-metil-butil)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid;
N-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid;
N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid;
1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-2-[2-[1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
1-[4-(4-kloro-fenil)-4-hidrokai-piperidin-1-il]-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
1-[4-(3-hidroksi-fenil)-piperazin-1-il]-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon;
3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-propions ka kiselina;
3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-propan-1-on;
3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-H-fenil-propionamid;
3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-tiomorfolin-4-il-propan-1-on;
3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(4-metil-piperazin-1-il}-propan-1-on;
3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil) -propionamid;
N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-propionamid;
N-(2-hidroksi-etil)-3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-propionamid;
1-[4-(4-kloro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-il]-2-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-morfolin-4-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-piperidin-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(2-metoksi-fenil)-amin;
[2-(5-metoksi-1-iuetil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-o-tolil-amin;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-iridol-3-il) -1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(3-metoksi-fenil)-amin;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-m-tolil-amin;
(4-fluoro-fenil)-[2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(4-metoksi-fenil)-amin;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-p-tolil-amin;
benzi1-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
(4-fluoro-benzil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
(4-metoksi-benzil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
(2-metoksi-etil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
3-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino]-benzojeva kiselina metilni ester;
ciklopropilmetil-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b3piridin-4-il]-fenil-amin;
buti1-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina metilamid;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester;
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i
farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ia), a koji inhibiraju SYK:
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B1-C1),
Primjer 1(a);
6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B1-C46), Primjer 1(b);
3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol, (spoj označen kao A1-B6-C46), Primjer 2(a);
3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol, {spoj označen kao A1-B6-C1), Primjer 2(b);
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol, (spoj označen kao A1-B5-C1), Primjer 2(d);
6-(1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B2-C46), Primjer 2(e);
N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid, (spoj označen kao A1-B7-C46), Primjer 4 (a);
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol, (spoj označen kao A1-B1-C10), Primjer 7;
[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-metanol, (spoj označen kao A2-B4-C46), Primjer 9(c);
6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B2-C1), Primjer 11;
2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon, (spoj označen kao A1-B8-CT), Primjer 12(a);
2-[5-metoksi-1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, (spoj označen kao A3-B8-C1), Primjer 12(b);
4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A5-E1-C1), Primjer 13(b);
4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A5-B2-C1), Primjer 13(c);
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid, (spoj označen kao A2-B1-C15), Primjer 14(b);
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-i:idol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina metilamid, (spoj označen kao A21-B1-C16), Primjer 14(c);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid, (spoj označen kao A2-B1-C34), Primjer 14 (e);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid, (spoj označen kao A2-B1-C24), Primjer 14(g);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid, (spoj označen kao A2-B1-C29), Primjer 14(i);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A2-B1-C31), Primjer 14(m);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A2-B5-C33), Primjer 14(n);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbainoil-etil) -amid, (spoj označen kao A2-B18-C24), Primjer 14(o);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (IH-[1,2,4]triazol-3-il)-amid, (spoj označen kao A2-B1-C51), Primjer 14(q);
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksietilamid, (spoj označen kao A1-B1-C25), Primjer 14(v);
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina i 2-hidroksietilamid, (spoj označen kao A1-B1-C34), Primjer 14(aa);
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid, (spoj označen kao A1-B1-C23), Primjer 14(ab);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazolil-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, spoj označen kao A83-B1-C25), Primjer 14(am);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazolil-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, spoj označen kao A83-B2-C25), Primjer 14(an);
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina {2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A3-B1-C31), Primjer 14(ao);
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid, (spoj označen kao A3-B1-C97), Primjer 14(ap);
[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-ta]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksij-octena kiselina, (spoj označen kao A2-B1-C6), Primjer 15 (a);
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina, (spoj označen kao A2-B1-C2), Primjer 15(b);
1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan-1-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A2-B1-C11), Primjer 15(c);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol, (spoj označen kao A2-B1-C10), Primjer 15(e);
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina, {spoj označen kao A2-B18-C28), Primjer 15(g);
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina, (spoj označen kao A2-B1-C21), Primjer 15(h);
1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A1-B1-C28), Primjer 15 (i);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A83-B1-C28), Primjer 15(m);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A83-B2-C28), Primjer 15(n);
4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A83-B1-C1), Primjer 15 (o);
4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A69-B2-Cl), Primjer 15(p);
3-(4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A5-B1-C28), Primjer 15(q);
3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A2-B2-C28), Primjer 15 (s);
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol, (spoj označen kao A2-B1-C3), Primjer 16(a);
2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol, {spoj označen kao A2-B1-C7), Primjer 16(b);
{1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol, (spoj označen kao A2-B1-C12), Primjer 16(c);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A2-B2-C1), Primjer 17 (a);
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, {spoj označen kao A2-B1-C9), Primjer 17(b);
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol, (spoj označen kao A2-B1-C4), Primjer 17 (c);
3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol, {spoj označen kao A2-B1-C5), Primjer 17(d);
2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, {spoj označen kao A2-B1-C36), Primjer 17 (e);
2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-IH-pirolo[2,3-b]piridin, [spoj označen kao A2-B1-C35), Primjer 17(f);
1-[1-metil-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon, (spoj označen kao A2-B1-C20), Primjer 17 (h);
2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A2-B17-C1), Primjer 17 (i); (R)-3-[1-metil-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, (spoj označen kao A2-B1-C80), Primjer 17 (j);
(A)-3-[1-metil-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, (spoj označen kao A2-B1-C89), Primjer 17(k);
2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A2-B1-C17), Primjer 17 (1);
2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-2H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A2-B1-C68), Primjer 17(m);
(R)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, (spoj označen kao A2-B17-C80), Primjer 17(n);
6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol, (spoj označen kao A2-B17-C10), Primjer 17 (o);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A13-B1-C1), Primjer 17(p);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, (spoj označen kao A3-B1-C1), Primjer 17(r);
4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A28-B1-C1), Primjer 17 (s);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A15-B1-C1), Primjer 17(t);
4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A28-B2-C1), Primjer 17(y);
N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid, (spoj označen kao A2-B1-C45), Primjer 19(b);
{1-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol, (spoj označen kao A2-B13-C12), Primjer 20 (a);
{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol, (spoj označen kao A1-B1-C13), Primjer 20(b);
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, (spoj označen kao A3-B2-C1), Primjer 32;
2- (5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A68-B1-C1), Primjer 40(a);
3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A28-B1-C31), Primjer 40(b);
2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A68-B3-C1), Primjer 40(e);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)amid, (spoj označen kao A70-B1-C1), Primjer 40(g);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-propil)-amid, (spoj označen kao A85-B1-C1), Primjer 40(h);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid,
(spoj označen kao A86-B1-C1), Primjer 40 (i);
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, (spoj označen kao A69-B2-C1), Primjer 40(j);
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina metilamid, (spoj označen kao A9-B2-Cl), Primjer 60;
2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester, Primjer 61;
i odgovarajući N-oksidi i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Osobito su prikladni slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ia) koji inhibiraju SYK:-
6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B1-C1), Primjer 1 (a);
1-[1-metil-3-(1H-pirolo(2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid, (spoj označen kao A2-B1-C15), Primjer 14(b);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazolil-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, spoj označen kao A83-B1-C25), Primjer 14(am);
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid, (spoj označen kao A3-B1-C97), Primjer 14(ap);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A83-B1-C28), Primjer 15(m);
3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A83-B2-C28), Primjer 15(n);
4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A83-B1-C1), Primjer 15(o);
2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A2-B1-C36), Primjer 17(e);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, (spoj označen kao A3-B1-C1), Primjer 17(r);
{1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol, (spoj označen kao A1-B1-C13), Primjer 20(b);
2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A68-B1-C1), Primjer 40 (a);
2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, (spoj označen kao A6S-B3-C1), Primjer 40 (e);
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ib) koji inhibiraju SYK:-
6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B40-C46), Primjer 1(p);
6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B41-C46), Primjer 1(q);
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ic) koji inhibiraju SYK:-
6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B43), Primjer 1(ad);
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Id) koji inhibiraju SYK:-
6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B55), Primjer 1(w);
6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A29-B55), Primjer 1(x);
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid, (spoj označen kao A33-B33), Primjer 14 (t);
5-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-etil-2H-tetrazol, (spoj označen kao A35-B55), Primjer 22;
3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid, (spoj označen kao A32-B55), Primjer 24;
3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina, (spoj označen kao A31-B55), Primjer 25 (a);
3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol, (spoj označen kao A30-B55), Primjer 26;
N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid, (spoj označen kao A39-B55), Primjer 36 (a);
N-{3-[6-{4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-metansulfonamid, A38-B55), Primjer 39 (a);
2-metil-4-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-ol, (spoj označen kao A59-B55), Primjer 50;
4-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-on, (spoj označen kao A58-B55), Primjer 51;
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ia) koji inhibiraju Aurora2:-
1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina, (spoj označen kao A2-B18-C28), Primjer 15 (g);
2-[1-metil-5-(piridin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (spoj označen kao A2-B1-C37), Primjer 17(q);
N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}tien-2-il-sulf onamid, (spoj označen kao A2-B1-C69), Primjer 19 (c);
N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}-N'-tetrahidropiran-2-ilurea, (spoj označen kako A2-B1-C74), Primjer 37(c);
2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il3-N-(2-metil-kinolin-4-il)-acetamid, (spoj označen kao A2-B123-C1), Primjer 53(cf);
[2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(2-metoksi-fenil)-arain, (spoj označen kao A87-B1-C1), Primjer 59(b);
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati} navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ic) koji inhibiraju Aurora2:-
6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, (spoj označen kao A1-B53), Primjer 1(o);
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Spojevi formule (Ia) u kojima je [image] ostatak vezan na položaju 2 indolnog prstena i spojevi formule
(Ic) u kojima je [image] ostatak vezan na položaju
2 pirolnog prstena pokazuju selektivnost za inhibiciju Aurora2.
Spojevi formule (Ia) u kojima je [image] ostatak (u kojem R2 predstavlja vodik, a X1 je CH) vezan na položaju 3 indolnog prstena i spojevi formule (Ic) u kojima je
[image] ostatak (u kojem R2 predstavlja vodik, a X1 je CH ili N, osobito N) vezan na položaju 3 pirolnog prstena prikladni su u inhibiciji IGF1R.
Prikladni su slijedeći spojevi izuma prikazani formulom (Ic) koji inhibiraju IGF1R:-
2-[5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon, A2-B118-C1, Primjer 14(aq);
2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B122-C1, Primjer 17(ab);
2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin metansulfonat, Primjer 21(g);
i odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi; i
farmaceutski prihvatljive goli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Spojevi izuma pokazuju farmakološku aktivnost i u skladu s time su sadržani u farmaceutskim pripravcima i korišteni u liječenju bolesnika oboljelih od stanovitih medicinskih poremećaja. Prikazani izum na taj način predstavlja, u skladu sa slijedećim aspektom, spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma, a koriste se u liječenju.
Spojevi u dosegu prikazanog izuma blokiraju kinaznu katalitičku aktivnost kao što je prikazano u ispitivanjima opisanim u literaturi, te in vito ispitivanjima koja će biti kasnije opisana, a rezultati kojih su povezani sa farmakološkom aktivnosti kod ljudi i drugih sisavaca. Na taj način, u daljnjem ostvarenju, prikazani izum predstavlja spojeve i pripravke koji sadrže spojeve izuma, a namijenjeni su liječenju bolesnika oboljelih od, ili izloženih stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora protein kinaze (npr. Syk, Aurora2, KDR, FAK i IGF1R), Na primjer, spojevi prikazanog izuma su korisni u liječenju upalnih bolesti, na primjer astme; upalnih dermatoza (npr., psorijaze, dermatitis herpetiforrnisa, atopijskog dermatitisa, nekrotizirajućeg i kutanog vaskulitisa, buloznih bolesti); alergijskog rinitisa i alergijskog konjunktivitisa; upale zglobova, uključujući artritis, reumatoidni artritis i druga artritična stanja kao što je reumatoidni spondilitis, giht, traumatski artritis, artritis uzrokovan rubelom, psorijatični artritis i osteoartritis. Spojevi su isto tako korisni u liječenju Kronične Opstruktivne Bolesti Pluća (COPD), akutnog sinovitisa, autoimunog dijabetesa, autoimunog encefalomijelitisa, kolitisa, ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, kardiovaskularne bolesti, multiple skleroze, restenoze, miokarditisa, B staničnog limfoma, sistemskog lupusa eritematodesa, bolesti transplantata protiv primaoca i drugih stanja povezanih s odbacivanjem transplantata, karcinoma i tumora (kao što su kolorektalni karcinom, karcinom prostate, bronha, tiroidne žlijezde, kolona i pluća) i upalne bolesti crijeva. Pored toga, spojevi su korisni kao tumorska anti-angiogenetska sredstva.
Posebno ostvarenje terapijskih postupaka prikazanog izuma predstavlja liječenje psorijaze.
Drugo posebno ostvarenje terapijskih postupaka prikazanog izuma je liječenje upale zglobova.
Slijedeće posebno ostvarenje terapijskih postupaka prikazanog izuma predstavlja liječenje upalne bolesti crijeva.
Još jedno posebno ostvarenje terapijskih postupaka prikazanog izuma predstavlja liječenje karcinoma i tumora.
U skladu s daljnjim karakteristikama izuma, postoji mogućnost liječenja ljudi ili životinja koje pate od, ili su izložene, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora protein kinaze (npr. Syk, Aurora2, KDR, FAK i IGF1R) na primjer stanja koja su prethodno opisana, a koja obuhvaćaju primjenu kod bolesnika učinkovite količine spoja izuma ili pripravka koji sadrži spoj izuma. «Učinkovita količina» označava količinu spoja prikazanog izuma koja učinkovito inhibira katalitičku aktivnost protein kinaze, kao što je Syk, Aurora2, KDR, FAK i IGF1R, te na taj način dovodi do očekivanog terapijskog učinka.
Reference koje se odnose na liječenje obuhvaćaju profilaktičku terapiju kao i liječenje već nastalih bolesnih stanja.
Prikazani izum isto tako obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrže najmanje jedan spoj izuma vezan na farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens.
Spojevi izuma se mogu primjeniti na bilo koji prikladni način. U praksi spojevi prikazanog izuma se mogu općenito primjeniti parenteralno, lokalno, rektalno, peroralno ili inhalacijom, osobito oralnim putem.
Pripravci u skladu s izumom se mogu pripraviti u skladu s uobičajenim postupcima, primjenom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvansa ili ekscipijensa. Adjuvansi obuhvaćaju, između ostalog, diluense, sterilne vodene medije i različite ne-toksične organske solvente. Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, granula, prašaka, vodenih otopina ili suspenzija, otopina za injiciranje, eliksira ili sirupa, a mogu sadržavati jedan ili više agensa odabranih iz skupine koja sadrži zasladivače, sredstva za poboljšanje okusa, ili stabilizatore kako bi se dobili farmaceutski prihvatljivi pripravci. Izbor vehikla i sadržaj aktivne supstance u vehikulu se općenito određuju u skladu sa topljivošću i kemijskim svojstvima aktivnog spoja, ovisno o načinu primjene i načinu pripravljanja u farmaceutskoj praksi. Na primjer, ekscipijensi kao što je laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikaIćijev fosfat i sredstva za razgradnju kao što je škrob, alginična kiselina i određeni kompleksi salicilata u kombinaciji s lubrikansima kao što je magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk se mogu koristiti u pripravljanju tableta. U pripravljanju kapsula, prednost je koristiti laktozu i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se koriste vodene suspenzije, mogu sadržavati emulzificirajuća sredstva ili agense koji poboljšavaju karakteristike suspenzije. Diluense kao što su sukroza, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol i kloroform ili njihove smjese, isto se tako mogu korisiti.
Za parenteralnu primjenu se koriste, emulzije, suspenzije ili otopine produkata u skladu s izumom u biljnom ulju, na primjer sezamovom ulju, ulju od kikirikija ili maslinovom ulju, ili vodene-organske otopine kao što je voda i propilen glikol, injektibilni organski esteri kao što je etilni oleat, kao i sterilne vodene otopine farmaceutski prihvatljivih soli. Otopine soli produkata u skladu s izumom su osobito korisne za intramuskularnu primjenu ili supkutane injekcije. Vodene otopine, isto tako sadrže otopine soli u čistoj destiliranoj vodi, a mogu se koristiti za intravensku primjenu uz uvjet da je njihov pH prikladno podešen, te da su pravilno puferirane i da su zadržale izotoničnost uporabom dovoljnih količina glukoze ili natrijeva klorida i da su sterilizirane zagrijavanjem, zračenjem ili mikrofiltracijom.
U topičkoj primjeni mogu se korisiti, gelovi (na osnovi vode ili alkohola), kreme ili masti koje sadrže spojeve izuma. Spojevi izuma mogu isto tako biti inkorporirani u gel ili matriks baze za primjenu u obliku flastera, a koji će omogućiti kontrolirano otpuštanje spoja kroz transdermalnu barijeru.
Za primjenu u obliku inhalacija spojevi izuma se mogu otopiti ili suspendirati u prikladnom nosaču za primjenu u nebulizatoru u obliku suspenzije ili otopine aerosola, ili mogu biti apsorbirani ili adsorbirani na prikladni kruti nosač za primjenu u obliku suhog praška putem inhalera.
Kruti pripravci za rektalnu primjenu obuhvaćaju supozitorije dobivene poznatim postupcima, te koji sadrže najmanje jedan spoj izuma.
Postotak aktivnog sastojka u pripravcima izuma može varirati, no neophodno je da predstavlja takav omjer da se mogu dobiti prikladne dozaže. Očigledno, nekoliko jediničnih oblika doze se može primijeniti približno u isto vrijeme. Dozu će primijeniti liječnik, a ovisi o očekivanom terapijskom učinku, načinu primjene, te duljini trajanja liječenja i stanju bolesnika. Kod odraslih, doze se općenito kreću od 0.001 do približno 50, prikladno od 0.001 do približno 5, mg/kg tjelesne težine dnevno putem inhalacije, od približno 0.01 do otprilike 100, prikladno 0.1 do 70, točnije od 0.5 do 10 mg/kg tjelesne težine na dan za peroralnu primjenu, te od približno 0.001 do otprilike 10, prikladno 0.01 do l mg/kg tjelesne težine na dan za intravensku primjenu. U svakom posebnom slučaju, doze će biti određene u skladu s određenim karakteristikama osobe koja se liječi, kao što su dob, tjelesna težina, opće zdravstveno stanje i druge karakteristike koje mogu utjecati na učinkovitost medicinskog produkta.
Spojevi u skladu s izumom se mogu primijeniti onoliko često koliko je to potrebno kako bi se postigao željeni terapijski učinak. Pojedini bolesnici mogu reagirati vrlo brzo na više ili niže doze, a niže doze održavanja mogu isto tako biti prikladne. Kod drugih bolesnika, neophodno je dugoročno liječenje s učestalošću dnevnih doza koje se kreću od l do 4 doze, te u skladu s fiziološkim potrebama svakog posebnog bolesnika. Općenito, aktivni produkt se može primijeniti peroralno l do 4 puta dnevno. Naravno,, za neke bolesnike, bit će neophodno propisati najviše jednu ili dvije doze dnevno.
Spojevi izuma se mogu pripraviti primjenom ili adaptacijom poznatih postupaka, pod kojima se podrazumijevaju koji su prethodno opisani u prikazanom izumu ili u literaturi, na primjer postupci opisani u R.C.Larock u Comprehensive Organic Transforrnations, VCH izdavači, 1989.
U reakcijama koje će biti ovdje opisane, ponekad je neophodno zaštititi funkcionalne skupine, na primjer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksilne skupine, kada su one neophodne u završnom produktu, kako bi se izbjeglo njihovo neželjeno sudjelovanje u reakcijama. Uobičajene zaštitne skupine se mogu koristiti u skladu sa standardnom praksom, na primjer vidi u T.W.Greene i P.G.M.Wuts u «Zaštitne skupine u organskoj kemiji» John Wiley and Sons, 1991.
Spojevi formule (I) u kojima R1, R2 i R3 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja K ili CH, mogu se pripraviti primjenom ili adaptacijom postupaka opisanih u Daviš i sur, Tetrahedron, 1992, 48, strana 939-952, na primjer;
(i) reakcijom spojeva formule (III):-
[image]
u kojima R2 i R3 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a XI predstavlja H ili CH, sa prikladnom bazom, kao što je litijev diizopropilamid (ili butillitij), u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi od približno -26°C;
(ii) obradom dobivenog aniona s nitrilima formule (IV):-
R1-CN (IV)
u kojoj je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom na temperaturi od približno -15°C do otprilike sobne temperature.
Navedeni postupak je osobito prikladan za pripravljanje spojeva formule (I) u kojima je R1 po izboru supstituiran N-metilindol-3-il, R2 i R3 su vodik, a X1 je H ili CH.
Spojevi formule (I) u kojima su R1, R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, isto se tako mogu pripraviti primjenom ili prilagođavanjem postupka opisanog u Chang i Bag, J.Org.Chem., 1995, 21, stranice 7030-7032, na primjer reakcijom spojeva formule (V):-
[image]
u kojima su R1, R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X2 predstavlja vodik, prikladno jod, atom ili triflatnu skupinu, s boronskom kiselinom formule (VI):-
R1-B(OH)2 (VI)
u kojoj je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom. Reakcija vezanja se prikladno može odvijati na primjer u prisustvu kompleksa metalnog katalizatora kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladij(O) i natrijev bikarbonat, u vodenoj otopini dimetilformamida na temperaturi do temperature refluksa.
Spojevi formule (I) u kojima su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -NY1Y2 se mogu pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -OSO2CF3 s aminima formule HNY1Y2. Reakcija se prikladno može izvoditi na temperaturi od približno 200°C u mikrovalnoj pećnici.
Spojevi formule (I) u kojima su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R1 predstavlja aril ili supstituirani heteroaril se mogu pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s –OSO2CF3 s heteroarilnom boronskom kiselinom. Reakcija se prikladno može izvoditi u prisutnosti otopine natrijeva karbonata i tetrakis(trifenilfosfin)paladija[0], u inertnom solventu, kao što je dioksan i na temperaturi od približno 180°C u mikrovalnoj pećnici.
Spojevi izuma se isto tako mogu pripraviti inter-konverzijom drugih spojeva izuma.
Tako, na primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu mogu se pripraviti hidrolizom primjenom baze, kao što je alkalijski metalni hidroksid, npr. litijev hidroksid, ili alkalijski metalni karbonat, npr. kalijev karbonat, u prisustvu smjese vodene otopine/organskog solventa, primjenom organskih solvenata kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol, na temperaturi od približno temperature okoline do otprilike temperature refluksa. Hidroliza estera se može izvoditi kiselom hidrolizom primjenom anorganske kiseline, kao što je klorovodična kiselina, u prisustvu smjese vodene otopine/organskog inertnog solventa, primjenom organskih solevnata kao što su dioksan ili tetrahidrofuran, na temperaturi od približno 50°C do otprlike 80°C.
Kao još jedan primjer, spojevi formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu se mogu pripraviti uklanjanjem terc-butilne skupine kiselom katalizom odgovarajućih terc-butil estera primjenom standardnih reakcijskih uvjeta, na primjer reakcijom s trifluorooctenorn kiselinom na temperaturi koja se kreće približno oko sobne temperature.
Kao drugi primjer pripravljanja spojeva formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu navodi se hidrogenacija odgovarajućih benzilnih estera. Reakcija se može izvoditi u prisustvu amonijeva formata i prikladnog metalnog katalizatora, npr. paladija, koji se nalazi na inertnom nosaču kao što je ugljik, prikladno u solventu kao što je metanol ili etanol i na temperaturi koja se kreće približno oko temperature refluksa. Reakcija se može na drugi način izvesti u prisustvu prikladnog metalnog katalizatora, npr. paladija ili paladija po izboru na inertnom nosaču kao što je ugljik, prikladno u solventu kao što je metanol ili etanol.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže -C(=O)-NY1Y2 skupinu, a mogu se pripraviti vezanjem spojeva formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu sa aminom formule NY1Y2 do nastanka amidne veze primjenom standardnih postupaka za vezanje peptida, na primjer vezanje u prisustvu O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijeva heksafluorofosfata i trietilamina (ili diizopropiletilamina) u tetrahidrofuranu (ili dimetilformamidu) na sobnoj temperaturi. Vezanje se isto tako može sprovesti reakcijom spojeva formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu sa N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il}metilen}-N-metilmetanaminijevim heksafluorofosfat N-oksidom u prisustvu prikladne baze, kao što je diizopropiletilamin, u inertnom solventu, kao što je dimetilformamid, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature, a potom reakcijom s aminom formule HNY1Y2 (arnonijev klorid se može koristiti za pripravljanje spojeva formule (I) koji sadrže -C(=O)-NH2 skupinu). Vezanje se isto tako može sprovesti reakcijom spojeva formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu sa 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronijevirn heksafluorofosfatom, u suhom dimetilformamidu, potom reakcijom s aminom formule HNY1Y2 u prisustvu diizopropiletilamina.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže -CH2OH skupinu, a mogu se pripraviti redukcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže -CHO ili -CH2R7 (u kojoj R7 predstavlja niži alkil) skupinu. Na primjer, redukcija se može prikladno izvesti reakcijom litij aluminijeva hidrida, u inertnom solventu, kao sto je tetrahidrofuran, te na temperaturi od približno sobne temperature do temperature refluksa.
Drugi primjer interkonverzijskog postupka predstavljaju spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -CO2Me, a mogu se pripraviti:
(i) obradom spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa N- feniltrifluorometansulfonimidora u prisustvu prikladne baze, kao što je trietilamin, u inertnom solventu, kao što je diklorometan, te na temperaturi od približno -78°C;
(ii) (ii) reakcijom dobivenog triflata s ugljičnim monoksidom u prisustvu prikladnog katalizatora (npr. paladijeva acetata), 1,3-bis(difenilfosfino)propana, trietilamina i metanola, u inertnom solventu, kao što je dimetilformamid pri tlaku od približno l atmosfere, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Navedeni postupak je osobito prikladan za pripravljanje spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja 5-karboksilmetil-N-metilindol-3-il.
Drugi primjer interkonverzijskog postupka predstavljaju spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -SO2NY1Y2, a koji se mogu pripraviti:
(i) obradom spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja ari l ili heteroaril supstituiran s hidroksi, N-feniltrif luorometansulf onimidom kao što je prethodno opisano;
(ii) (ii) obradom dobivenog triflata s tercijarnim-butilmerkaptanom u prisustvu natrijeva terci jarnog-but oksida, paladijeva acetata, litijeva klorida i R(+)-2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftila u inertnom solventu, kao što je toluen, te na temperaturi od približno 110-120°C;
(iii) (iii) reakcijom dobivenih spojeva formule (I) u kojima R: predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -StBu, s trifluorooctenom kiselinom i živinim acetatom, u inertnom solventu, kao što je toluen, te na temperaturi oko približno sobne temperature, a zatim obradom sa vodikovim sulfidom;
(iv) (iv) reakcijom dobivenih spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -SH, sa klorom u vodenoj otopini octene kiseline na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature;
(v) (v) reakcijom dobivenih spojeva formule (I) u kojima Rl predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -SO2Cl, sa aminom formule HNY1Y2.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzi je navode se spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s arilom (ili heteroarilom), a mogu se pripraviti obradom spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa N-feniltrifluoro-metansulfonimidom, kao što je prethodno opisano, a zatim reakcijom dobivenog triflata s arilom (ili heteroarilorn) estera boronske kiseline u prisustvu prikladnog katalizatora (npr. paladijeva tetrakis(trifenilfosfina) i vodene otopine bikarbonata, u inertnom solventu, kao što je dimetilformamid, te na temperaturi od približno 120-150°C.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -C(=O)CH3, a mogu se pripraviti obradom spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa N-feniltrifluoro-metansulfonimidom kao što je prethodno opisano, a zatim reakcijom dobivenog triflata s n-butil vinil eterom u prisustvu prikladnog katalizatora (npr. paladijeva acetata), 1,3-bis(difenilfosfino)butana i trietilamina, u inertnom solventu, kao što je dimetilformamid, te na temperaturi od približno 80°C.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže -C(OH)CH3R12 (u kojima R12 predstavlja alkil) skupinu, a mogu se pripraviti obradom spojeva formule (I) koji sadrže -C(=O)CH3 skupinu sa Grignardovim reagensom, kao što je metil magnezijev jodid kada R12 predstavlja metil, u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Kao slijedeći primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s metoksi s Lewisovom kiselinom, kao što je boronski tribroraid, u inertnom solventu, kao što je diklorometan i na temperaturi od približno 0°C do otprilike sobne temperature. Na drugi način se mogu pripraviti spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s benziloksi, sa jodotrimetilsilanom, u inertnom solventu kao što je acetonitril i na temperaturi od približno 50°C.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -OR (gdje je R po izboru supstituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil), a mogu se pripraviti alkilacijom odgovarajućih spojev formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa spojevima formule (VII):-
R-X3 (VII)
u kojima je R u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X3 predstavlja halogen, prikladno bromo, atom ili tozilnu skupinu, primjenom standardnih uvjeta alkilacije. Alkilacija se, na primjer, može izvesti u prisustvu baze, kao što je karbonat alkalijskog metala (npr. kalijev karbonat ili cezijev karbonat), alkoksida alkalijskog metala (npr. kalijev tercijarni butoksid) ili hidrida alkalijskog metala (npr. natrijeva hidrida), u dimetilformamidu, ili dimetil sulfoksidu, na temperaturi od približno 0°C do otprilike 100°C.
Na drugi način se mogu pripraviti spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -OR (u kojima je R po izboru supstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil), a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s hidroksi, sa odgovarajućim alkoholom formule (VIII):-
R-OH (VIII)
u kojoj je R u skladu s prethodno navedenom definicijom, a u prisustvu triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin, te dialkilnog acetilendikarboksilata, kao što je diizopropilacetilendikarboksilat ili dimetilacetilen-dikarboksilat, u inertnom solventu, kao što je toluen, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature. Opisani postupak je osobito prikladan za pripravljanje spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja heteroaril supstituiran s -OR (u kojem je R po izboru supstituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil).
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -OR (u kojem R predstavlja propil supstituiran s hidroksi), a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -OR (u kojem R predstavlja propenil) s borom, a zatim slijedi reakcija s vodikovim peroksidom u prisustvu natrijeva hidroksida. Navedeni postupak je osobito prikladan za pripravljanje spojeva formule (I) u kojima R1 predstavlja indolil supstituiran s -OCH2CH(CH3)OH i -OCH2CH2CH2OH.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima R1 predstavlja aril ili heteroaril supstituiran s -OR (u kojem R predstavlja 1,3-dihidroksialkilensku skupinu), a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva u kojima R predstavlja alkenil sa osmijevim tetroksidom u prisustvu 4-metil-morfolin N-oksida. Reakcija se može prikladno izvesti u inertnom solventu, kao što je aceton, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (Ia) u kojima R9 predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil ili alkil supstituiran s -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, a mogu se pripraviti alkilacijom odgovarajućih spojeva formule (Ia) u kojima R9 predstavlja vodik, s odgovarajućim halidom formule (IX):-
-R9-X4 (IX)
u kojoj R9 predstavlja alkil, alkenil, cikoalkil, heterocikloalkil, ili alkil supstituiran s -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, a X4 predstavlja halogen, prikladno brom, atom/ primjenom standarnih postupaka alkilacije kao što je na primjer prethodno opisano.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže -N(R6)-C(=O)-NY3Y4 skupinu u kojoj R6 i Y3 oba predstavljaju vodik, a Y4 je u skladu s prethodno navedenom definicijom, a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže amino skupinu sa izocijanatom formule O=C=NY4 u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, te na temperaturi oko približno sobne temperature.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže sulfoksidne veze, a mogu se pripraviti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- veze. Na primjer, oksidacija se može prikladno izvoditi reakcijom s peroksi kiselinom, npr., 3-kloroperbenzojevom kiselinom, prikladno u inertnom solventu, npr. dikorometanu, povoljno na približno sobnoj temperaturi, ili na drugi način putem kalijeva peroksomonosulfata u sredstvu kao što je vodena otopina metanola, puferirana do približno pH 5, na temperaturi između otprilike 0°C i sobne temperature. Posljednja metoda je prikladna za spojeve koji sadrže kiselu labilnu skupinu.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže sulfoksidne veze, a mogu se pripraviti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- ili sulfoksidne veze. Na primjer, oksidacija se može prikladno izvoditi reakcijom s peroksi kiselinom, npr. 3-kloroperbenzojevom kiselinom, prikladno u inertnom solventu, npr. dikorometanu, prikladno na približno sobnoj temperaturi.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže cijano skupinu, a mogu se pripraviti reakcijom s odgovarajućim spojevima formule (I) koji sadrže -C(=O)-NH2 skupinu, sa fosfornim pentakloridom u prisustvu trietilamina. Reakcija se može prikladno izvoditi u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi koja se kreće oko temperature refluksa.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže -C(=O)-NH2 skupinu, a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže cijano skupinu, sa vodikovim peroksidom u prisustvu natrijeva hidroksida. Reakcija se prikladno može izvoditi u metanolu na približno sobnoj temperaturi.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže tetrazolilnu skupinu, a mogu se pripraviti reakcijom s odgovarajućim spojevima formule (I) koji sadrže cijano skupinu s azidotributiltinom. Reakcija se prikladno izvodi u inertnom solventu, kao što je toluen, te na temperaturi oko temperature refluksa.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima R2 predstavlja fluoro, a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojima R2 predstavlja vodik sa metil magnezijevim bromidom (u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, te na temperaturi od približno 0°C), a zatim reakcijom s l-klorometil-4-fluoro-l,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktano-bis(tetrafluoroboratom) na temperaturi od približno 0°C do temperature refluksa.
Kao slijedeći primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima X1 predstavlja C-NY1Y2 (u kojem Y1 i Y2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a samo jedan od Y1 i Y2 predstavlja vodik), a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) u kojima X1 predstavlja halo (npr. kloro) s aminorn formule H NY1Y2 (gdje Y1 i Y2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom) u prisustvu cezijeva karbonata i tris-(dibenzilidenceton)-dipaladija(0), u inertnom solventu, kao što je l,2-dimetoksietan, te na temperaturi od približno 80°C.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) u kojima X1 predstavlja C-halo, prikladno C-C1, s cinkovim cijanidom u prisustvu cinkova praška, [1'1-bis(difenilfosfino)ferocen]dikloropaladij-(II)kompleksa i diklorometana (katalitička količina) i N,N-dimetilacetamida, te na temperaturi od približno 150°C.
Kao još jedan primjer postupka interkonverzije navode se spojevi formule (I) koji sadrže -C(=O)-OR5 skupinu (u kojoj je R5 u skladu s prethodno navedenom definicijom), a mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) sa -C(=O)-OH skupinom, da alkoholima formule R5-OH. Na primjer kada R5 predstavlja terc-butil, reakcija se prikladno može izvoditi u prisustvu 1-1'-karbonildiimidazola i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena na temperaturi oko sobne temperature.
Potrebno je napomenuti da spojevi prikazanog izuma mogu imati asimetrične centre. Navedeni asimetrični centri mogu biti nezavisno u R ili S konfiguraciji. Jasno je osobi iz struke da određeni spojevi izuma mogu isto tako pokazivati geometrijski izomerizam. Podrazumijeva se da prikazani izum obuhvaća pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere, te njihove smjese, uključujući racemične smjese, i prethodno navedene spojeve formule (I). Navedeni izomeri se mogu odvojiti iz njihovih smjesa, primjenom ili prilagodbom otprije poznatih postupaka, na primjer tehnikama kromatografije i tehnikama rekristalizacije, ili su odvojeno pripravljeni iz odgovarajućih izomera njihovih međuprodukata.
U skladu s daljnjom karakteristikom izuma, kiselinske adicijske soli spojeva prikazanog izuma se mogu pripraviti reakcijom slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, kiselinske adicijske soli spojeva prikazanog izuma se mogu pripraviti bilo otapanjem slobodne baze u vodi ili vodenoj otopini alkohola ili u drugim prikladnim solventima koji sadrže odgovarajuću kiselinu, te izoliranjem soli uparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom solventu, u kojem slučaju se sol može izravno odvojiti ili se može dobiti koncentracijom otopine.
Kiselinske adicijske soli spojeva izuma se mogu regenerirati iz soli primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, matični spojevi izuma se mogu regenerirati iz njihovih kiselinskih adicijskih soli obradom s alkalijama, npr. vodenom otopinom natrijeva bikarbonata ili vodenom otopinom amonijaka.
Spojevi prikazanog izuma se mogu regenerirati iz njihovih bazičnih adicijskih soli primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, matični spojevi izuma se mogu regenerirati iz njihovih bazičnih adicijskih soli obradom s kiselinom, npr. klorovodičnom kiselinom.
Spojevi prikazanog izuma se rnogu prikladno pripraviti, ili stvoriti tijekom postupka korištenog u izumu, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva prikazanog izuma se mogu prikladno pripraviti rekristalizacijom iz smjese vodenog/organskog solventa, primjenom organskih solvenata kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol.
U skladu s daljnjim karakteristikama izuma, bazične adicijske soli spojeva izuma se mogu pripraviti reakcijom slobodne kiseline s odgovarajućom bazom, primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, bazične adicijske soli spojeva prikazanog izuma se mogu pripraviti bilo otapanjem sobodne kiseline u vodi ili vodenoj alkoholnoj otopini ili drugim prikladnim solventima koji sadrže odgovarajuću bazu i izoliranjem soli uparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne kiseline ili baze u organskom solventu, u kojem se slučaju sol izravno odvaja ili se može dobiti koncentracijom otopine.
Početni materijali i meduprodukti se mogu pripraviti primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka, na primjer postupcima koji su opisani u Referencama primjera ili očiglednim kemijskim ekvivalentima.
Spojevi formule (IV) u kojima je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti reakcijom odogvarajućih spojeva formule (I):-
R1-CHO (I)
u kojoj je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, s hidroksilamin hidrokloridom u inertnom solventu, kao što je dimetilforrnamid, te na temperaturi od približno 150°C.
Spojevi formule (IV) u kojima je R1 prikazan formulom (II):-
[image]
u kojoj R10 i p su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R9 predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil ili alkil supstituiran s -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, a mogu se pripraviti alkilacijom odgovarajućih 1H-indola formule (IV) u kojoj je Rl prikazan formulom (II), u kojoj su R10 i p u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R9 predstavlja vodik, s prikladnim (po izobru supstituiranim) alkil-, alkenil- ili cikloalkil-halidom dobivenim pod standardnim uvjetima alkilacije. Alkilacija se može na primjer izvoditi u prisustvu baze, kao što je karbonat alkalij skog metala, npr. kalijev karbonat, ili hidrid alkalijskog metala, npr. natrijev hidrid, u inertnom solventu, kao što je dimetilforrnamid ili dimetil sulfoksid, na temperaturi od približno sobne temperature do otprilike 100°C.
Spojevi formule (IV) u kojima R1 predstavlja 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il se mogu pripraviti putem:-
(i) reakcije piperidin-2-karboksilne kiseline s mravljom kiselinom i octenim anhidridom na temperaturi oko sobne temperature;
(ii) (ii) obradom dobivenog natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilata s 4-toluensulfonil kloridom u inertnom solventu, kao što je diklorometan, te na temperaturi oko sobne temperature;
(iii) (iii) reakcijom s akrilonitrilom u prisustvu trietilamina na temperaturi oko sobne temperature.
Spojevi formule (1) u kojima je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a mogu se pripraviti formilacijom spojeva formule (2):-
R1-H (2)
u kojoj je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a primjenom standardnih reakcijskih uvjeta, na primjer uporabom Vilsmeier-Haack formilacijske reakcije s fosfornim oksikloridoin u dimetilformamidu. Navedeni postupak je osobito prikladan za pripravljanje spojeva formule (1) u kojima R1 predstavlja po izboru supstituirani N-metilindol-3-il.
Spojevi formule (V) u kojima su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X2 predstavlja atom joda, mogu se pripraviti jodinacijom spojeva formule (3) :-
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom. Reakcija jodinacije se može prikladno izvesti primjenom ili adaptacijom postupka opisanog u Saulnier i Gribble, J.Org.Chem., 1982, 47, 1982, na primjer obradom spojeva formule (3) sa litijevim diizopropilamidom u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi od približno -78°C, a zatim reakcijom dobivenog aniona s jodom. Navedena reakcija se prikladno izvodi s NH indolorn zaštićenim na primjer tozilnom skupinom.
Spojevi formule (3) u kojima su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti ciklizacijom spojeva formule (4):-
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom. Reakcija ciklizacije se može prikladno izvesti u prisustvu alkoksida alkalijskog metala, kao što je natrijev etoksid, u inertnom solventu, kao što je etanol, te na temperaturi od približno sobne temperature do temperature refluksa.
Spojevi formule (3) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R2 predstavlja vodik, mogu se pripraviti ciklizacijom spojeva formule (5):-
[image]
u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom. Reakcija ciklizacije se prikladno izvodi u prisustvu natrijamida, u N-metilanilinu i na temperaturi od približno 120°C do otprilike 200°C.
Spojevi formule (3) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R2 predstavlja metil (ili C1-4alkil po izboru supstituiran s -Z1R4, u kojem Z1 i R4 su u skladu s prethodno navedenom definicijom), mogu se pripraviti ciklizacijom spojeva formule (6):-
[image]
u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, R11 predstavlja vodik (ili C1-aalkil po izboru supstituiran s -Z1R4, u kojem su Z1 i R4 u skladu s prethodno navedenom definicijom), a X5 predstavlja halogen, prikladno brom, atom, ili tirflatnu skupinu. Ciklizacija se može prikladno izvoditi u prisustvu kompleksa metalnog katalizatora kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), tercijarni amin, kao trietilamin, te triarilfosfin, kao na primjer trifenilfosfin, u inertnom solventu kao što je dimetilformamid i na temperaturi od približno 60°C do otprilike 120°C. Navedeni postupak je osobito prikladan za pripravljanje spojeva formule (3) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja N i R2 je C-CH3.
Spojevi formule (3) u kojima su R3, R2 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti:
(i) reakcijom spojeva formule (7):-
[image]
u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X6 predstavlja halogen, prikladno jod, atom s acetilenima formule (8):-
R2-C≡C-SiMe3 (8)
u kojoj je R2 u skladu s prethodno navedenom definicijom, u prisustvu kompleksa metalnog katalizatora kao što su [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladij(II)klorid, litijev klorid i natrijev karbonat, u inertnom solventu, kao što je dimetilformamid, te na temperaturi od približno 100°C.
(iii) destilacijom.
Spojevi formule (4) u kojima su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (9):-
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, sa smjesom mravlje kiseline i octenog anhidrida.
Spojevi formule (5) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (9) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R2 predstavlja vodik, s trietilortoformatom, u prisustvu kiselog katalizatora, kao što je klorovodik, u etanolu na temperaturi od približno sobne temperature do temperature refluksa.
Spojevi formule (6) u kojima su R3, R11 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R5 predstavlja halogeni atom, mogu se pripraviti alkilacijom spojeva formule (7) u kojima su R3, X1 i X6 u skladu s prethodno navedenom definicijoml, sa odgovarajućim alkenil halidom formule (10):-
R11CH=CH-CH2-X7 (10)
u kojoj je R11 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X7 predstavlja halogen, prikladno atom broma. Alkilacija se može prikladno izvoditi u prisustvu hidrida alkalijskog metala, kao što je natrijev hidrid, u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Spojevi formule (7) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R6 predstavlja atom broma, mogu se pripraviti brominacijom spojeva formule (11) :-
[image]
u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, u dimetilsulfoksidu.
Spojevi formule (7) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X5 predstavlja atom joda, mogu se pripraviti jodinacijom spojeva formule (11) u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom. Jodinacija se može izvoditi primjenom ili prilagodbom postupka opisanog u W-W.Sy, Synth.Comm., 1992, 22, stranice 3215-3219.
Spojevi formule (V) u kojima su R1, R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X5predstavlja triflatnu skupinu, mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (12):-
[image]
u kojoj su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, sa triflatnim anhidridom u prisustvu Hunigsove baze, u inertnom solventu, kao što je diklorometan, te na temperaturi od približno 0°C, Navedena reakcija se može prikladno izvesti s NH indolom zaštićenim, na primjer, tozilnom skupinom. Spojevi formule (12) u kojima su R2, R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (13):-
[image]
u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, sa meta-kloroperbenzojevom kiselinom, u inertnom solventu, kao što je diklorometan i na temperaturi od približno 5°C. Navedena reakcija se prikladno izvodi s NH indolom zaštićenim, na primjer, tozilnom skupinom.
Spojevi formule (13) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (14):-
[image]
u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, sa litijevim diizopropilamidom, u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran, a potom reakcijom s dimetilformamidom, na temperaturi od približno -78°C. Navedena reakcija se prikladno izvodi s NH indolom zaštićenim, na primjer, tozilnom skupinom.
Spojevi formule (14) u kojima su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (7), u kojoj su R3 i X1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X6 predstavlja jodo, sa trimetilsililacetilenom u prisustvu kompleksa metalnog katalizatora kao što je [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladij (II) klorid, a zatim destilacijom.
Spojevi formule (14) u kojima je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-22-R (gdje Z2 predstavlja O, a R je alkil), mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (14) u kojoj je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-halo, prikladno C-C1, sa alkoholom formule R-OH u prisustvu hidroksida alkalijskog metala, ako što je natrijev hidroksid. Reakcija se prikladno izvodi pod tlakom i na temperaturi od približno 170°C.
Spojevi formule (14) u kojima je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-OH, mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (14) u kojoj je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-halo, prikladno C-C1, sa vodenom otopinom hidroksida alkalijskog metala, kao što je otopina natrijeva hidroksida. Reakcija se prikladno izvodi pod tlakom i na temperaturi od približno 180°C.
Spojevi formule (14) u kojima je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-C1, mogu se pripraviti oksidacijom spojeva formule (14) u kojoj je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-H, sa 3-kloroperbenzojevom kiselinom, u inertnom solventu, kao što je diklorometan i na temperaturi od približno 0°C, a zatim slijedi reakcija dobivenog pirolo[2,3-b]piridin N-oksida sa fosfornim oksikloridorn pod refluksom.
Spojevi formule (14) u kojima je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-C(=O)-OR5 (u kojoj je R5 u skladu s prethodno navedenom definicijom), mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva formule (I) koji sadrže -C(=O)-OH skupinu sa alkoholima formule R5-OH. Na primjer kada R5 predstavlja terc-butil, reakcija se može prikladno izvoditi u prisustvu 1-1'-karbonildiirnidazola i l, 8-diažabiciklo [5.4.0] undek-7-ena na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Spojevi formule (14) u kojima je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X1 predstavlja C-heteroaril (na primjer [image] mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule (16):-
[image]
u kojoj je R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, sa boronskom kiselinom (na primjer 3, 5-dimetilizoksazol-4-boronskom kiselinom) u prisustvu tetrakis-(trifenilfosfin)paladija (0) i vodene otopine bikarbonata. Reakcija se prikladno može izvoditi u dimetilformamidu na temperaturi od približno 110°C.
Spojevi formule (VI) u kojima je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se pripraviti:-reakcijom spojeva formule (15):-
R1-X8 (15)
u kojoj je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X8 predstavlja halogen, prikladno atom broma, u prisustvu tributilborata, sa prikladnom bazom, kao što je butillitij, u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran i na temperaturi od približno -100°C.
Spojevi formule (VI) u kojima je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, mogu se isto tako pripraviti obradom spojeva formule (15), u kojoj je R1 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a X8 predstavlja -HgOAc skupinu, sa borom, u inertnom solventu, kao što je tetrahidrofuran i na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Spojevi formule (15) u kojima je R1 po izboru supstituirani indol-3-il, a X8 predstavlja atom broma, mogu se pripraviti reakcijom po izboru supstituiranih indola sa bromom u inertnom solventu, kao što je dimetilformamid, te na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Spojevi formule (13) u kojima je R1 po izboru supstituirani indol-3-il, a X8 predstavlja -HgOAc skupinu, mogu se pripraviti reakcijom po izboru supstituiranih indola sa živinim acetatom u glacijalnoj octenoj kiselini, na temperaturi koja se kreće oko sobne temperature.
Prikazani izum je nadalje opisan, bez ograničenja, slijedećim ilustrativnim Primjerima i Referencama Primjera.
400M Hz 1H spektra nuklearne magnetske rezonancije (NMR) je zabilježeno na Variant Unity INOVA stroju. U spektru nuklearne magnetske rezonancije (NMR) kemijski pomak (δ) je izražen u ppm relativnog tetrametilsilana. Skraćenice imaju slijedeća značenja: s = jednostruk; d = dovstruk; t = trostruk; m = multipli; q = kvartet; dd = dovstruki od dvostrukog; ddd = dvostruki od dovstrukog dvostrukog.
Tekuća kromatograrija pod visokim tlakom - Spektrometrija mase (LC-MS) uvjeti za određivanje vremena retencije (RT) kao što slijedi:-
POSTUPAK A: YMC ODS-A HPLC stupac (50 mm x 4 mm) se odvija pod uvjetima gradijenta eluiranja sa smjesama vode i acetonitrila, (A) 95:5 i (B) 5:95, sadrži 0.1% mravlje kiseline kao mobilne faze gradijenta (0.00 minuta, 95%A:5%B; linearni gradijent do 100%B na 2 minute; zatim držati 3.4 minute); brzina protoka 2 ml/minuti sa približno 200μl/minuti podijeljeno na Spektrometru mase; volumen injiciranja 10-40 μl; u liniji Diodnog poretka (220-450nm), u liniji rasapa evaporacijskog svijetla {ELS) detekcija ELS - temperatura 50°C, Donos 8 -1.8ml/minuti; Izvor temperature 150°C;
POSTUPAK B: 3 mikrona Luna C18 (2) HPLC stupac (30mm x 4 . 6mm) obrađen pod uvjetima elucijskog gradijenta sa smjesama (A) vode koja sadrži 0.1% trifluorooctene kiseline i (B) acetonitrila koji sadrži 0.1% trifluorooctene kiseline kao mobilne faze gradijenta: 0.00 minuta, 95%A:5%B; 0.50 minuta, 95%A:5%B; 4.50 minuta, 5%A:95%B; 5.00 minuta, 5%A:95%B; 5.50 minuta, 95%A:5%B; brzina protoka 2ml/minuti sa približno 200μl/minuti razdijeljeno na Spektrometru mase; volumen injiciranja 10-40 μl; u liniji Diodnog poretka (220-450nm), u liniji rasapa evaporacijskog svijetla (ELS) detekcija ELS - temperatura 50°C, Donos 8 - l.8ml/minuti; Izvor temperature 150°C;
POSTUPAK C: LC-MS analize su izvedene na instrumentu Mikrornase model LCT vezanom na HP 1100 model instrumenta. Višak spoja je otkriven primjenom HP modela G1315A detektora fotodiodnog poretka 200-600 nm raspona valne dužine i Sedex modela 65 detektora rasapa evaporacijskog svijetla. Spektar mase je ostvaren u rasponu od 180 do 800. Podaci su analizirani primjenom Micromass MassLynx softvera. Razdvajanje je sprovedene na stupcu (50 x 4.6 mm) veličine čestica Hypersil BDS C18,3 μrn eluiranjem linearnim gradijentom od 5 do 90% acetonitrila koji sadrži 0.05% (v/v) trifluorooctene kiseline u vodi, odnosno sadržaja 0.05% (v/v) trifluorooctene kiseline u 3.5 minute uz brzinu protoka od l ml/minuti. Ukupno trajanje postupka uključujući i reekvilibrizaciju iznosilo je 7 minuta.
POSTUPAK D: Hγpersil BDS C-18 stupac (4.6 mm x 50 mm) reverzne faze obrađen pod uvjetima elucijskog gradijenta sa smjesama (A) vode koja sadrži 0.05% trifluorooctene kiseline i (B) acetonitrila koji sadrži 0.05% trifluorooctene kiseline kao mobilne faze gradijenta: (0.00 minuta, 100%A:0%B; linearni gradijent do 100% B na 2 minute; zatim se održava do 3.5 minuta); brzina protoka l ml/minuti sa približno 0.25mL/minuti razdijeljeno na Spektrometru mase; volumen injiciranja 10 μl; Hewlett Packard Model HP 1100 Serije UV detektor valne dužine 200 nm; detekcija rasapa evaporacijskog svijetla (ELS) -temperatura 46°C, tlak dušika 4 bara.
Tekuća krornatografija pod visokim tlakom - Spektrometrija mase (LC-MS) dobiveni uvjeti pročišćavanja su slijedeći:-Spojevi su pročišćeni putem LC/MS prijenom Waters FractionLynx sistema koji se sastoji od Waters modela 600 pumpe gradijenta, Waters modela 515 regeneracijske pumpe, Maters Reagens Managera make-up pumpe, Waters modela 2700 autoinjektora, dva Rehodγne modela LabPro prekidača, Waters modela 996 fotodiode 1/1000 protoka, je pomiješano s metanolom (0.5 ml/minuti brzina protoka) i poslano na detektore, navedeni protok je razdijeljen ponovno, a ^ protoka je usmjereno na detektor fotodiodnog poretka dok je ^ usmjerena na spektrometar mase; ostatak donosa stupca (999/1000) je usmjereno na frakcioni detektor gdje je protok normalno usmjeren do utroška sve dok se nije otkrio FractionLynx softverom očekivani signal mase. FractionLynx softver je opskrbljen molekulskim formulama očekivanih spojeva i potaknuo je sakupljanje spojeva u trenutku kada signal mase odgovara detekciji [M+H]+ i [M+Na]+. U određenim slučajevima (ovisno o analitičkom LC-MS rezultatu, kada [M+2H]++ je otkriven kao intenzivni ion) FractionLynx softver je dodatno opskrbljen sa izračunatim polovičnim molekulskim težinama (MW/2), a u prikazanim uvjetima sakupljanje je isto potaknuto kada signal mase odgovara detekciji [M+2H]++ i [M+Na+H]++. Spojevi su sakupljeni u tariranim staklenim cijevima. Nakon sakupljanja, solvent je uparen u Jouan modelu RC 10.10 centrifugi evaporatoru ili Genevac modelu HT8 centirfugi evaporatoru, a količina spoja je određena vaganjem cijevi nakon uparavanja solventa. Detektor rasapa, Waters model ZMD spektrometar mase i Gilson model 204 frakcijski kolektor. Waters FractionLynx softver je upravljao instrumentom. Razdvajanje je izvršeno naizmjenično na dva Waters Symmetry stupca (C18, 5μM, 19 x 50 mm, broj u katalogu 186000210), jedan je stupac bio regeneriran smjesom 95/5 (v/v) vode/acetonitrila koja sadrži O.07% trifluorooctene kiseline (v/v) dok je drugi bio za razdvajanje. Stupci su eluirani linearnim gradijentom acetonitrila koji sadrži 0,07% (v/v) trifluorooctene kiseline u vodi sadržaja 0.07% (v/v) trifluorooctene kiseline, od 5 do 95% (v/v) u 8 minuta brzine protoka 10 ml/minuti. Na izlasku razdvojenih stupaca protok je podijeljen u omjeru od 1/1000 primjenom LC Packing AccuRate razdvajača.
Retencijska vremena tekuće kromatografije pod visokim tlakom (HPLC; RT vrijednosti) su određena putem:- (i) Postupka A, C18 Phenomenex (150 x 4.6 mm) sutpca primjenom gradijenta eluiranja sa smjesom acetonitrila i vode sa 0.1% trifluorooctenom kiselinom kao mobilnom fazom (0-1 minuta 5% acetonitrila; 1-12 minuta uz porast do 95% acetonitrila; 12-14.95 minuta 95% acetonitrila; 14.95-15 minuta 0% acetonitrila); ili putem Postupka B, YMC ODS-AQ (2 x 50 mm) stupac primjenom gradijenta eluiranja sa smjesama acetonitrila i vode sa 0.1% mravljom kiselinom kao mobilnom fazom [95/5/0.1% (A) do 5/95/0.1% (B)] brzine protoka 0.4 mL/minuti); ili putem Postupka C, 3 mikrona BDS C18 Hypersil (50 x 4.6 mm) primjenom gradijenta eluiranja sa smjesom acetonitrila i vode sa 0.1% mravlje kiseline kao mobilne faze (95 / 5 / 0.1% vode / acetonitrila / mravlje kiseline za 0.1 minutu linearnog gradijenta do 5 / 95 / 0,1% vode / acetonitrila / mravlje kiseline za 2 minute i održavanjem do 3.5 minute).
Vrijednosti RF tankoslojne kromatografije (TLC) su određene primjenom Merck silika ploča.
PRIMJER 1
(a) 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B1-C1, produkt kombinacije skupine A1 u Tabeli l i B1 u Tabeli 2, te Cl iz Tabele 3:-
[image]
Promiješana otopina diizopropilamina (59.9 mL) u tetrahidrofuranu (1400 mL), na -15°C i pod dušikom, obrađivana je sa otopinom n-butillitija u heksanima (131 mL, 1.6M) tijekom 25 minuta, uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja tijekom 30 minuta smjesa je obrađivana sa metilpirazinom (26.8 g) tijekom 15 minuta, zatim je miješana tijekom l sata, te obrađena s otopinom 5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbonitrila [53 g, Referenca primjera l(a)] u tetrahidrofuranu (600 mL) tijekom l sata, uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature tijekom 2 sata, zatim je ostavljena preko noći i potom obrađena vodom (100 mL). Tetrahidrofuran je uklonjen in vacuo, a dobivena smjesa je razdijeljena između etilnog acetata (500 mL) i vode (200 mL). Dva sloja su razdovjena, a vodeni sloj je ekstrahiran etilnim acetatom (200 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani vodom (500 mL), te upareni. Ostatak je izoložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (19:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (19.4 g) u obliku sive krute tvari, točke taljenja 270-272°C. MS: 279 (MH+).
(b) 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B1-C46, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B1 iz Tabele 2, te C46 iz Tabele 4:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 1-metil-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(b)], pripravljen je 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 264-266°C. [Analiza elemenata:- C, 72.34; H, 4.68; N, 22.28%. Izračunato za C15H12N4:- C, 72.56; H, 4.87; N, 22.57%].
(c) 6-(3-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B91, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B91 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 3-bromobenzoriitrila, pripravljen je 6-(3-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 247-249°C. MS: 276(MH+).
(d) 7-izo-propil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A61-B100, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B100 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 2-izobutilpirazina i berizonitrila, pripravljen je 7-izo-propil-6-fenil-SH-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 216-218°C. MS: 238 (MH+).
(e) 6-(4-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B90, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B90 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 4-bromobenzonitrila, pripravljen je 6-(4-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 326-329°C. MS: 276(MH+).
(f) 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B87, produkt kombinacije Al iz Tabele 1 i B87 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 2-(4-cijanofenil)-1,3-ciioksana (pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u US patentnoj prijavi Br. 5750723 u primjeru 3a), pripravljen je 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku žute krute tvari, točka taljenja 288-289°C. TLC: RF = 0.34 (etilni acetat/pentan: 1/1).
(g) 6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B88, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B88 iz Tabele 2:-
[image]
H
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 2-(3-cijanofenil)-1,3-dioksana (pripravljenog u skladu sa postupkom opisanom u US patentnoj prijavi Br. 5750723 za primjer 3a), pripravljen je 6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 205-206°C. [Analiza elemenata:- C, 68.28; H, 5.46; H, 15.02%. Izračunato za C16H15H3O2:- C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94%].
(h) 2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin, A1-B103, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B103 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 2-kinolinkarbonitrila, pripravljen je 2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin, u obliku blijedožute krute tvari, točke taljenja 293-295°C. MS: 247 (MH+). [Analiza elemenata:- C, 72.76; H, 3.82; N, 22.56%. Izračunato za C16H15N3O2:- C, 73.16; H, 4.09; N, 22.56%].
(i) 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin, A1-B104, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B104 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 3-izokinolinkarbonitrila, pripravljen je 3-(SH-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin, u obliku zelene krute tvari, točke taljenja 281-285°C. MS; 247(MH+).
(j) 6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B65, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i
B65 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 1-metil-1H-indol-5-karbonitrila [Referenca Primjera 2(c)], pripravljen je 6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 260-265°C. MS: 249(MH+).
(k) 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A64-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A64 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 2,6-dimetilpirazina, pripravljen je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazinf u obliku žute krute tvari, MS: 293(MH+).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.2-12.3 (1H, široko s); 8.54, 8.56 (svaki 1H, s); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 i 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91, 3.87 i 2.57 (svaki 3H, s).
(1) 3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A66-B1-C1, produkt je kombinacija A66 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 2,5-dimetilpirazina i 1-metil-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(c)], pripravljen je 3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 170-175°C. MS: 263(MH+).
(m) 6-(1-benzil-S-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B24-C1, produkt je kombinacija Al iz Tabele 1, B24 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom l-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(g)], pripravljen je 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 240-244°C. TLC: RF = 0.5 (diklorometan/metanol: 19/1).
(n) 6-(1-metil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B54, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B54 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 1-metil-1H-pirol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2 (i) ], pripravljen je 6-(1-metil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-blpirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 211-213°C. MS: 199(MH+).
(o) 6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B53, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B53 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 1-metil-1H-pirol-2-karbonitrila [Referenca Primjera 2(1)], pripravljen je 6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 208-209°C. MS: 199(MH+).
(p) 6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B40-C46, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1, B40 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom indolizin-1-karbonitrila [Referenca Primjera 5], pripravljen je 6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 224-225°C (uz raspadanje). MS: 235 (MH+).
(q) 6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B41-C46, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1, B41 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 3-metil-indolizin-1-karbonitrila [Referenca Primjera 6], pripravljen je 6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 233-235°C (uz raspadanje). MS: 249 (MH+).
(r) 6-(1-metil-2-fenil-1H-pirolo-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B52, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B52 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 1-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(k)], pripravljen je 6-(1-metil-2-fenil-1H-pirolo-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 221-222°C (uz raspadanje). MS: 275 (MH+).
(s) 6-(5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B111, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i Bili iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-karbonitrila [Referenca Primjera 8], pripravljen je 6-(5,6,7, 8-tetrahidro-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 236-23S°C (uz raspadanje). MS: 239 (MH+).
(t) 6-furan-3-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B107, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B107 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 3-fluoronitrila, pripravljen je 6-furan-3-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku narančaste krute tvari. MS: 186.79 (MH+). TLC: RF = 0.45 (diklorometan/metanol : 19/1).
(u) dimetil-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amin, A1-B61, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B61 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 4-N,N-dimetilaminobenzonitrila, pripravljen je dimetil-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 297-298°C, MS: 239 (MH+).
(v) 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A29-B1-C1, produkt kombinacije skupine A29 iz Tabele 1 i Bi iz Tabele 2, te Cl iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom etilpirazina, pripravljen je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 243-244°C. HPLC (POSTUPAK A): RT = 6.73 minuta.
(w) 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B55, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 4-terc-butilbenzonitrila, pripravljen je 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari. LC-MS: Potupak B: RT = 3.29 minuta, 252 (MH+).
(x) 6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A29-B55, produkt je kombinacija skupine A29 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 2-etilpirazina i 4-terc-butilbenzonitrila, pripravljen je 6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 213-214°C. MS: 266 (MH+).
(y) 6-(3,4-dimetoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B71, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B71 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 3,4-dimetoksi-benzonitrila, pripravljen je 6-(3,4-dimetoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žuto/narančaste krute tvari, točke taljenja 212-214°C. MS: 256 (MH+).
(z) 6-(4-aminofenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A29-B79, produkt je kombinacija skupine A29 iz Tabele 1 i B79 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 2-etilpirazina i 4-aminobenzonitrila, pripravljen je 6-(4-aminofenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja 330-332°C. MS: 225 (MH+).
(aa) 6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B63, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B63 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-(1-metil)-etoksibenzonitrila [Referenca Primjera 51], pripravljen je 6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari. MS: 254 (MH+). HPLC (POSTUPAK B) : RT = l.64 minute.
(ab) 6-(1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B110, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B110 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 1H-cijano-1-metil-2-(metiltio)imidazol [Referenca Primjera 52], pripravljen je 6-(1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 230°C. MS: 246 (MH+).
(ac) 6-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B21, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B21 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 3-cijano-1-metil-1H-indazola [Referenca Primjera 56 (a)], pripravljen je 6-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari. MS: 250 (MH+), 248 (MH-). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.5-12.6 (1H, široko s); 8.38 (1H, d, J=2.4 Hz); 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J=2.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.29 (s, 1H); 4.18 (s, 3H).
(ad) 6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B43, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B43 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirola [Referenca Primjera 56(b)], pripravljen je 6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku krute tvari, točke taljenja 195°C (uz raspadanje). MS: 275 (MH+).
(ae) 6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-E89, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B89 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 4-fluorobenzonitrila, pripravljen je 6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku prljavo bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (s, 1H). MS: 213 (MH+).
(af) 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B77, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B77 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-metoksi-benzonitrila, pripravljen je 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku prljavo bijele krute tvari, točke taljenja 244-246°C. MS: 225 (MH+).
(ag) 6-[4-(terc-butil)fenil]-7-(prop-1-enil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A43-B55, produkt je kombinacija skupine A43 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-(tercijarnog-butil)benzonitrila i 4-(pirazinil)-1-butena [Referenca Primjera 59], pripravljen je 6-[4-(terc-butil)fenil]-7-(prop-1-enil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 207-208°C. MS: 292 (MH+).
(ah) 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B92, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B92 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-(metiltio)benzonitrila, pripravljen je 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari. MS: 242 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.48 (1H, s); 8.37 (1H, s); 8.18 (1H, s); 7,98 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.11 (1H, s); 2.52 (3H, s).
(ai) 6-(3-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B62, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B62 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 3-metoksibenzonitrila, pripravljen je 6-(3-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku narančaste krute tvari, točke taljenja 194-196°C. MS: 226 (MH+).
(aj) 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B108, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B108 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 1-metil-4-cijanopirazola (pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u Voshida, J.Het.Chem., 1995, 32, strana 701), pripravljen je 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku narančaste krute tvari, točke taljenja 232-234°C. MS: 200 (MH+).
(ak) 6-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-SH-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B109, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B109 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 1-metil-3-cijano-5-fenilpirazola [Referenca Primjra l(k)], pripravljen je 6-(1-metil-5-fenil-1H-pJlrazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku narančaste krute tvari, točke taljenja 222-223°C. HPLC RT = 7.36 minuta.
(al) 6-(piridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B101, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B101 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 2-cijano-piridina, pripravljen je 6-(piridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 234-235°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 8.71 (1H, d, J=4 . l Hz); 8.38 (1H, s); 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=8 . 2 Hz); 7.41 (1H, m); 7,36 (1H, s).
(am) 6-(piridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B102, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B102 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-cijano-piridina, pripravljen je 6-(piridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 324-326°C. LH NMR [(CD3)2SO]: δ 8.69 (2H, d, J=7 . l Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 (1H, s); 8.00 (2H, d, J=7.l Hz); 7.47 (1H, s).
(an) 6-(3,4-dimetilfenil)-5H-pirolo[2,3-b] pirazin, A1-B75, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B75 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 3,4-dimetilbenzonitrila, pripravljen je 6-(3,4-dimetilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari. MS: 224 (MH+). HPLC: RT = 2.4 minute.
(ao) 6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B78, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B78 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-hidroksibenzonitrila, pripravljen je 6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku svijetložute krute tvari. MS: 212 (MH+).
(ap) 6- (4-trifluorometoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B76, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B76 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 1 (a), no primjenom 4-trifluorometoksi-benzonitrila, pripravljen je 6-(4-trifluorometoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku svijetlonarančaste krute tvari. MS: 280 (MH+). RT = 2.64 minuta.
(aq) 6-(4-aminofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B79, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B79 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 4-aminobenzonitrila, te izlaganjem produkta reakcije kromatografiji na siliciju eluiranjem u početku sa smjesom etilnog acetata i pentana, a potom etilnim acetatom, pripravljen je 6-(4-aminofenil)-SH-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari. MS: 211.1 (MH+). RT = 2.12 minuta.
(ar) 6-(1-metil-2-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B112, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B112 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no primjenom 1-metil-2-fenil-1H-pirol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 56(c)], pripravljen je 6-(1-metil-2-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku žute krute tvari, točke taljenja 210°C (uz raspadanje). MS: EI (70eV); m/z = 274 M+. (100%).
(as) 6-(1,2-dimetil-1H-pirol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B113, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B113 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom l,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 56(d)], pripravljen je 6-(1,2-dimetil-1H-pirol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku žute krute tvari, točke taljenja 253°C [Analiza elemenata:- C, 67.60; H, 5.68; N, 26.22%. Izračunato za C12H12N4:- C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40%].
(at) 6-(1,4-dimetil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B114, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B114 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom l,4-dimetil-1H-pirol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 56 (e)], pripravljen je 6-(1,4-dimetil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 210°C. MS: EI (70eV); m/z - 212 M+. (100%).
(au) 2-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B43, produkt je kombinacija skupine A2 iz Tabele 1 i B43 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no primjenom 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirola [Referenca Primjera 56(b)], pripravljen je 2-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja 140°C (uz raspadanje). MS: EI (70eV); m/z = 273 M+. (100%).
PRIMJER 2
(a) 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol, A1-B6-C46, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B6 iz Tabele 2 i C 46 iz Tabele 3:
[image]
Otopina 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [29 g, Referenca Primjera 3 (a)] u tetrahidrofuranu (500 mL) pod dušikom je obrađivana sa otopinom tetrabutilamonijeva fluorida u tetrahidrofuranu (144 mL, 1.0M), Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 4 sata, reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo. Ostatak je obrađen vodom do nastanka krute tvari koja je filtrirana, isprana vodom i isušena do nastanka spoja iz naslova (17.5 g) u obliku žuto-smeđe krute tvari, točke taljenja 220-221°C. MS: 293 (MH+).
(b) 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol, A1-B6-C1, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B6 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 2(a), no primjenom 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin [Referenca Primjera 3 (b)], pripravljen je 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 225-118°C. MS: 323 (MH+). TLC: RF = 0.16 (diklorometan/metanol : 19/1, v/v).
(c) 2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol, A1-B5-C46, produkt kombinacije skupine A1 u Tabeli l, B5 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 2(a), no primjenom 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin [Referenca Primjera 3(c)], pripravljen je 2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 272-273°C. MS: 279 (MH+).
(d) 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol, A1-B5-C1, produkt kombinacije skupine A1 u Tabeli l, B5 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 2(a), no primjenom 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b] pirazina [Referenca Primjera 3(d)]/ pripravljen je 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol, u obliku sive krute tvari, točke taljenja 270-273°C. MS: 309.43 (MH+).
(e) 6-(1H-Indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B2-C46, produkt kombinacije skupine A1 u Tabeli l, B2 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 2(a), no primjenom 6-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [Referenca Primjera 3 (f)], pripravljen je 6-(1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku narančaste krute tvari. 1H HMR [(CD3)2SO]: δ 12.54 (1H, br s); 8.32 (1H, d, J=2.8 Hz); 8.27 (1H, s); 8.19 (1H, d, J=2.8 Hz); 8.12 (1H, m); 7.71 (1H, m); 7.30 (2H, m); 7.03 (1H, d, J=2.0 Hz).
PRIMJER 3
(a) 3-[3-(5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin, A1-B23-C46, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1, B23 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [12g, Primjer 2(a)] i ugljikova tetrabroraida (19.1 g) u diklorometanu (300 mL) na temperaturi okoline je obrađivana sa otopinom trifenilfosfina (12.9 g) u diklorometanu (100 mL) tijekom 5 minuta. Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 3 sata, reakcijska smjesa je filtrirana, a kruta tvar je isprana sa dostatnim količinama diklorometana. Filtrat i isprani dijelovi su upareni do nastanka smeđe gume, koja je zatim pomiješana s tekućim amonijakom (ca 80 mL) u zapečaćenoj posudi pod tlakom, te je smjesa ostavljena uz miješanje na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Posuda je zatim ohlađena na -78°C, a zatim pažljivo otvorena. Amonijak je ostavljen da ishlapi, a ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana, metanola i koncentriranog amonijaka (900:100:7, v/v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari (3 g), točke taljenja 170°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.28 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10, 7.64 (svaki 1H, d, J=7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (svaki 1H, td, J=7.l i 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 {2H, t, J=7.O Hz); 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz); 1.89 (2H, kvintet, J=6.4 Hz).
(b) 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin, A1-B23-C1, produkt kombinacije skupine A1 u Tabeli l, B23 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no primjenom 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [Referenca Primjera 2(b)], pripravljen je 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 95-100°C i 150-160°C, MS: 322 (MH+). TLC: RF - 0.2 (diklorometan/metanol/koncentrirani amonijak : 900/100/7, v/v/v).
PRIMJER 4
(a) N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid, A1-B7-C46, produkt kombinacije skupine A1 u Tabeli l, B7 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Acetilni klorid (31 μg) je dodan kap po kap otopini 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamina [100 mg. Primjer 3(a)] i trietilamina (52.2 μg) i diklorometana (20 mL) na temperaturi okoline pod atmosferom dušika. Nakon miješanja tijekom 24 sata na temperaturi okoline reakcijska smjesa je uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (9:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (82 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 260°C. MS: 334 (MH+).
(b) N-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-acetamid, A1-B80, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B80 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom 6-(4-aminofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [Primjer 1(aq), a ne Referenca Primjera l(aq)], pripravljen je N-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-acetamid/ u obliku žute krute tvari. MS: 253 (MH+). Rt = 2.3 minute.
PRIMJER 5
(a) 6-[1-(3-Morfolin-4-il-propil)-1H-indQl-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B27-C46, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B7 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Srnjesa 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b] pirazin-6-il) -indol-1-il]-propilbromida [250 mg, Referenca Primjera 4], morfolina (0.5 mL), kalijeva karbonata (100 mg) i kalijeva jodida (2 kristala) u etil metilnom ketonu je zagrijavana na refluksu tijekom 2 sata. Smjesa je zatim ostavljena da se ohladi do temperature okoline tijekom 16 sati, a zatim je uhlapljena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (9:1, v/v) do nastanka žutog stakla koje je triturirano etilnim acetatom i pentanom do nastanka spoja iz naslova (40 mg) u obliku žute krute tvari, točka taljenja 180-185°C. MS: 362(MH+).
(b) 6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B26, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B26 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 5(a), no primjenom piperidina, pripravljen je 6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 240°C. MS: 360 (MH+).
PRIMJER 6
6-{1-[3-(Piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B22-C46, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B22 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina diizopropilazodikarboksilata (269 μM) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) je dodavana kap po kap, tijekom 2 minute, otopini trifenilfosfina (359 mg) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) na 0°C pod atmosferom dušika. Nakon miješanja na navedenoj temperaturi tijekom 20 minuta smjesa je obrađena sa otopinom 3-hidroksipiridina (65 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL) tijekom l minute, a potom sa suspenzijom 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ola [200 mg, Primjer 2 (a)] u tetrahidrofuranu (2 mL). Smjesa je ostavljena da se ugrije do temperature okoline tijekom 18 sati, a zatim je uhlapljena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i metanola (9:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (110 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 208-209°C. MS: 370(MH+).
PRIMJER 7
1-Metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol, A1-B1-C10, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i CIO iz Tabele 3:-
[image]
Smjesa 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [200 mg, Primjer 1 (a)], bromovodične kiseline (48%, 500 μl) i glacijalne octene kiseline (3 mL) je zagrijavana pod refluksorn tijekom 14 sati. Nakon hlađenja smjesa je neutralizirana dodatkom zasićene otopine natrijeva bikarbonata. Dobivena tamna kruta tvar je filtrirana, a zatim isušena do nastanka spoja iz naslova (180 mg) u obliku crne krute tvari, točke taljenja 289-290DC. MS: 264 (MH+).
PRIMJER 8
6-(2-Kloro-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B15-C1, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B15 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [100 mg, Primjer 1(a)] u dimetoksi etanolu (25 mL), je ohlađena na -78°C, a zatim je obrađena sa otopinom n-butillitija u heksanima (172 μl, 2.5M), Nakon miješanja tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena sa 4-toluensulfonilnim kloridom (82 mg), te ostavljena da se ugrije polagano do temperature okoline, a zatim je uparena. Ostatak je izložen fleš krornatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (19:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (45 mg) u obliku crne krute tvari. MS: 313 (MH+). 1H HMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.39 (1H, d, J=3 Hz); 8.21 (1H, d, J=3 Hz); 7.54 (1H, d, J=9 Hz); 7.30 (1H, d, J=2 Hz); 6.96 (1H, dd, J=9 i 2 Hz); 6.84 (1H, d, J=2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H, s).
PRIMJER 9
(a) 3-(5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid, A1-B96, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B96 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [1.6 g, Primjer 1(g)] u diklorometanu (50 mL) je obrađena sa trifluorooctenom kiselinom (5 mL). Dobivena smjesa je zagrijavana na refluksu tijekom 6 sati, a zatim je ostavljena da se ohladi preko noći i uparena. Ostatak je trituriran dietilnim eterom do nastanka žute krute tvari, koja je zatim rekristalizirana iz etilnog acetata do nastanka spoja iz naslova (0.6 g) u obliku žute kristalične otopine, točke taljenja 268-270°C. [Analiza elemenata:- C, 69.96; H, 3.92; N, 18.69%. Izračunato za C13H9N3O:- C, 69.95; H, 4.06; H, 18.82%].
(b) 4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid hidrat, A1-B95, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B95 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 9(a), no primjenom 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina, pripravljen je •$- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid hidrat, u obliku žute krute tvari, točke taljenja >295°C. [Analiza elemenata:- C, 67.57; H, 4.33; N, 18.04%. Izračunato za C13H9N3O·H2O: - C, 67.23; H, 4.34; N, 18.09%].
(c) [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-l-i]]-metanol, A1-B4-C46, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B4 iz Tabele 2 i C46 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 9(a), no primjenom 6-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [Referenca Primjera 3(f)], pripravljen je [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-indol-l-il]-metanol, u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja >320°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.13 (1H, s); 7.90 (2H, s), 7.75 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.15-7.25 (2H, m), 6.85 (1H, s); 5.60 (2H, s).
PRIMJER 10
(a) [3-(5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol, A1-B98, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B98 iz Tabele 2:-
[image]
Suspenzija 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehida [0.4 g, Primjer 9(a)j u etanolu (50 mL) je obrađena sa natrijevim borohidridom (200 mg). Smjesa je ostavljena uz miješanje na sobnoj temperaturi tijekom l sata, a zatim je obrađena vodom (10 mL) i uparena. Kruti ostatak je trituriran vodom (50 mL) do nastanka blijedožute krute tvari koja je isprana vodom, a zatim rekristalizirana iz metanola do nastanka spoja iz naslova (0.35 g) u obliku žute kristalne krute tvari, točke taljenja 225-226°C. [Analiza elemenata:- C, 68.72; H, 4.73; N, 18.44%. Izračunato za C13H11N3O:- C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65%].
(b) [4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol, A1-B97, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B97 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 10 (a), no primjenom 4- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehida [Primjer 9(b)], pripravljen je [4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 284-285°C. [Analiza elemenata:- C, 68.61; H, 4.65; N, 18.28. Izračunato za C13H11N3O:- C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65%].
PRIMJER 11
6-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B2-C1, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Ohladena otopina (-78°C) 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [50 mg, Primjer 1(m)] u tetrahidrofurariu (20 mL) je obrađena sa tekućim amonijakom (20 mL), a zatim natrijem (100 mg). Nakon miješanja na -78°C tijekom 30 minuta reakcijska smjesa je ostavljena da se polagano ugrije do temperature okoline, a potom je obrađena vodom (50 mL) i ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatom (50 mL), Kombinirani ekstrakti su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je trituriran dietilnim eterom do nastanka spoja iz naslova (14 mg) u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja 268-271°C. MS: 265.24 (MH+).
PRIMJER 12
(a) 2-[5-Metoksi-3-(5H-plrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il] -1-morfolin-4-il-etanon, A1-B8-C1, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B8 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3: -
[image]
Promiješana otopina 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [70 mg, Primjer 11] u suhom dimetilformamidu (10 mL) je obrađena sa natrijevim hidridom (21.6 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju). Nakon miješanja tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena otopnom 4-(2-kloroacetil)morfolina (44.1 mg) u dimetilformamidu (1 mL) i miješanje je nastavljeno tijekom daljnja 3 sata. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu (20 mL), a zatim ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatom (30 mL). Kombinirani ekstrakti su isušeni na natrijevom sulfatu, a zatim upareni. Ostatak je trituriran đietilnim eterom do nastanka spoja iz naslova (55 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 263-267°C. MS: 392.21 (MH+),
(b) 2-[5-metoksi-1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, A3-B8-C1, produkt kombinacije skupine A3 iz Tabele 1, B8 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 12(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [Primjer 32], pripravljen je 2-[5-metoksi-1-(2-morfolin-4-il-2-okao-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, u obliku žute krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 3.55 minuta, 416 (MH+).
PRIMJER 13
(a) [5-Metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina, A2-B25-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B25 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Smjesa {5-metoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-1-il}-octene kiseline etilnog estera [4.67 gf Referenca Primjera 13 (a)], metanola (250 mL) i vodene otopine kalijeva hidroksida (5M, 25 mL) je zagrijavana pod refluksorn tijekom 7 sati. Metanol je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je obrađen vodom (20 mL), a pH otopine je prilagođen na vrijedost 7 dodatkom koncentrirane klorovodične kiseline. Dobivena kruta žuta tvar je filtrirana i izložena fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i metanola (7:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.69 g) u obliku bijele krute tvari. MS: 320 (M-H+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 6.67 minuta.
(b) 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A5-B1-C1, produkt kombinacije skupine A5 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 13(a), no primjenom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 2(1)], pripravljen je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku tamne krute tvari, točka taljenja 288-289°C. MS: 307 (MH+).
(c) 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A5-B2-C1, produkt kombinacije skupine A5 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 13(a), no primjenom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 39), pripravljen je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il) -1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku tanine krute tvari, točka taljenja 294-295°C. MS: 294 (MH+).
(d) 4-kloro-2-(4-tere-butilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A28-B55, produkt kombinacije skupine A28 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 13 (a), no primjenom 4-kloro-2-(4-terc-butilfenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12 (j)], pripravljen je 4-kloro-2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku bež obojene krute tvari. TLC: RF = 0.71 (etilni acetat/heptan 1:1). 1H NMR t(CD3)2SO]: δ 12.52 (1H, s); 8.16 (1H, d, J=6.1 Hz); 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.50 (2H, d, J=8.l Hz); 7.21 (1H, d, J=6.1 Hz); 6.96 (1H, s); 1.30 (9H, s).
(e) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A65-B1-C1, produkt kombinacije skupine A65 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 13(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b3 piridina [Referenca Primjera 13(j)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku krem obojene krute tvari, točka taljenja 240-242°C. MS: 354 (MH+).
(f) 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol, A2-B1-C5, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C5 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 13(a), no primjenom 1-{1-metil-3-[1-{toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ola [Referenca Primjera 79], pripravljen je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol, u obliku krem obojene krute tvari, točke taljenja 198-199°C. HPLC (Postupak A): RT = 6.69 minuta.
(g) [5,6-Dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina, A2-B121-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B121 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 13 (a), no primjenom {5,6-dimetoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-1-il}-octene kiseline terc-butil estera [Referenca Primjera 13(q)], pripravljena je [5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina, u obliku khaki krute tvari. [Analiza elemenata:- C, 60.28; H, 5.16; N, 10.85%. Izračunato za C19H11N3O4 • l. 5H2O: - C, 60.31; H, 5.33; N, 11.11%]. MS: EI (70eV); m/z = 351 M+. (100%).
PRIMJER 14
(a) 2-{[5-Metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il}-etanon, A2-B8-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B8 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Suspenzija [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octene kiseline [60 mg, Primjer 13(a)] u suhom dimetilformamidu (7 mL) je obrađena sa N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3,-triazolo[4,5-b]piridin-1-il)metilen}-N-metilmetanaminij heksafluorofosfatnim N-oksidom (71 mg) i diizopropiletilarainorn (45 μl). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta dodan je morfolin (18 μl) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom daljnjih 12 sati. Solvent je uklonjen in vacuo, a ostatak je suspendiran u zasićenu otopinu natrijeva bikarbonata. Istaložena kruta tvar je filtrirana, a zatim isušena do nastanka spoja iz naslova (10 mg) u obliku ljubičasto kolorirane krute tvari, točke taljenja 243-247°C. MS: 391 (MH+).
(b) 1-[1-metil-3-[1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid, A2-BI-Cl5, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, BI Iz Tabele 2 i C15 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan karboksilne kiseline [Primjer 15 (c) ] i arnonijeva klorida, pripravljen je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid, u obliku svijetlolila krute tvari, točka taljenja 267-268°C. MS: 361 (MH+).
(c) 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina metilamid, A2-B1-C16, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C16 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilne kiseline [Primjer 15(c)] i metilamina, pripravljen je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutarikarboksilna kiselina metilamid, u obliku svijetlolila krute tvari, točka taljenja 249-250°C. MS: 375 (MH+).
(d) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid, A2-B1-C23, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C23 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b3 piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i metilamina, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid, u obliku svijetlonarančaste krute tvari, točka taljenja 186°C. MS: 304 (MH+).
(e) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid, A2-B1-C34, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C34 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom l-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i etanolamina, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 256-257°C. MS: 335 (MH+).
(f) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid, A2-B1-C47, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C47 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i 2-aminoetil morfolina, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid, u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 268-270°C. MS: 404 (MH+).
(g) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid, A2-B1-C24, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C24 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i β-alanin-amida, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid, u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 286-288°C. MS: 362 (MH+).
(h) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina bis-(2-hidroksi-etil}-amid, A2-B1-C48, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C48 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i dietanolamina, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina bis-(2-hidroksi-etil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 230-232°C. MS: 379 (MH+).
(i) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-b-karboksilna kiselina amid, A2-B1-C29, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C29 iz Tabele 3 -
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i amonijeva klorida, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 330-332°C. MS: 291 (MH+).
(j) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid, A2-B1-C49, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C49 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom l-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i tris(hidroksimetil)aminometana, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 205-206°C. MS: 395 (MH+).
(k) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid, A2-B1-C30, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C30 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i 2-amino-2-metil-1,3-propandiola, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 180-182°C. MS: 379 (MH+).
(1) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2,3-dihidroksi-propil)-amid, A2-B1-C50, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C50 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i 3-amino-1,2-propandiola, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2,3-dihidroksi-propil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 171-172°C. MS: 365 (MH+).
(m) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, A2-B1-C31, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C31 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i 2-amino-2-metil-1-propanola, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil?-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 161-162°C. MS: 365 (MH+).
(n) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid, A2-B1-C33, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C33 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(d)] i serinola, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 178-179°C. MS: 365.41 (MH+).
(o) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid, A2-B18-C24, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B18 iz Tabele 2 i C24 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [Primjer 15(g)] i 3-amino-propionamidnog klorida, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid, u obliku svijetložute krute tvari, točka taljenja 277-280°C. MS: 362 (MH+).
(p) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid, A2-B18-C34, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, BIS iz Tabele 2 i C34 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [Primjer 15(g)] i etanolamina, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid, u obliku smeđe krute tvari, točka taljenja 264-267°C. MS: 335 (MH+).
(q) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (IH-[1,2,4]triazol-3-il]-amid, A2-B18-C51, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, BI8 iz Tabele 2 i C51 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [Primjer 15(g)] i 1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 343-345°C. MS: 358 (MH+).
(r) 1-metil-3-(1H-pirolo[2/3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid, A2-B18-C33, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B18 iz Tabele 2 i C33 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline [Primjer 15(g)] i serinola, pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid, u obliku svijetlosmeđe krute tvari, točka taljenja 247-249°C. MS: 365 (MH+).
(s) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, A1-B1-C31, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C31 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom l-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i)] i 2-araino-2-metil-1-propanola, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, u obliku žute krute tvari, točka taljenja 210-214°C. MS: 364 (MH+).
(t) 3-[6-(4-terc-butilfenil?-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid, A33-B55/ produkt kombinacije skupine A33 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propionske kiseline [Primjer 25 (a)] i metilamina, pripravljen je 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid, u obliku prljavo bijele krute tvari, točka taljenja 222-228°C. MS: 337 (MH+).
(u) 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid, A34-B55, produkt kombinacije skupine A34 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propionske kiseline [Primjer 25 (a)] i dimetilamina, pripravljen je 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid, u obliku prljavo bijele krute tvari, točka taljenja 203-204°C. MS: 351 (MH+).
(v) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksietilamid, A1-B1-C25, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C25 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i)] i 2-metoksietilamina, pripravljen je 1-metil-3- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-S-karboksilna kiselina 2-metoksietilamid/ u obliku narančaste krute tvari. MS: 350 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1.27 minuta.
(w) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-tien-2-iletilamid, A1-B1-C27, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C27 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i)] i 2-tien-2-iletilamina, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-tien-2-iletilamid, u obliku žute krute tvari. MS: 402 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1.45 minuta.
(x) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-fluoroetilamid, A1-B1-C53, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C53 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i)] i 2-fluoroetilamina, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-fluoroetilamid, u obliku narančaste krute tvari. MS: 338 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1-30 minuta.
(y) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamid, A1-B1-C54, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C54 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksiine kiseline [Primjer 15 (i)] i β-alanin etil ester hidroklorida, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamidf u obliku narančaste krute tvari. MS: 392 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1.38 minuta.
(z) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (hidroksimetil)-karbometoksi-metilamid, A1-B1-C52, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C52 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(i)] i serin metil ester hidroklorida, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (hidroksimetil) -karbometoksi-metilamid, u obliku narančaste krute tvari. MS; 394 (MH+). HPLC (Postupak C): rt = 1.24 minute.
(aa) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksietilamid, A1-B1-C34, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C34 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i)] i etanolamina, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksietilamid/ u obliku žute krute tvari. MS: 336 (MH+).
(ab) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid, A1-B1-C23, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C23 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(i)] i metilamina, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid, u obliku bež krute tvari, MS: 304 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.64 (1H, široko s); 8.59 (d, 1H, J=1.0 Hz); 8,27 (d, 1H, J=2.4 Hz); 8.17 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7,82 (dd, 1H, J=1.0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).
(ac) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid, A1-B1-C55, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C55 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(i)] i dimetilamina, pripravljen je l-meti l-3- (5H-pirolo[2,3-b]_pirazin-6-il) -1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid, u obliku žute krute tvari, MS: 320 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.26 (d, 1H, J=2. l Hz); 8.18 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.62 (d, 1H, J=8.l Hz); 7.372 (dd, 1H, J=1.0 Hz, 8.1 Hz); 6.98 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 6H).
(ad) [1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-1H-indol-5-il]-morfolin-4-il-keton, A1-B1-C56, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C56 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i) ] i morfolina, pripravljen je [1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-morfolin-4-il-keton, u obliku žute krute tvari, MS: 362 (MH+).
(ae) 4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil]piperidin, A1-B1-C57, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C57 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksllne kiseline [Primjer 15(i)] i 4-hidroksipiperidina, pripravljen je 4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil]piperidin, u obliku žute krute tvari, MS: 376 (MH+), 398 (MNa+).
(af) 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina metilamid, A1-B1-C26, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C26 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionske kiseline [Primjer 15(1)] i metilamina, pripravljen je 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonil-aminopropionska kiselina metilamid, u obliku žute krute tvari, MS: 377 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1.20 minuta.
(ag) 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 3-hidroksipropilamid, A1-B1-C34, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C34 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (i)] i 3-hidroksipropilamina, pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina S-hidroksipropilamid, u obliku žute krute tvari. MS: 350 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1.22 minute.
(ah) 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-N-metil propionamid, A33-B63, produkt kombinacije skupine A33 iz Tabele 1 i B63 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [Primjer 25(b)] i metilamina, pripravljen je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metil propionamid, u obliku žute krute tvari. MS: 339 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1.49 minute.
(ai) 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metil propionamid, A33-B77, produkt kombinacije skupine A33 iz Tabele 1 i B77 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 3-{6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [Primjer 25(d)] i metilamina, pripravljen je 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina metilamid, u obliku prljavo bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H); 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s, 3H). MS: 310 (MH+).
(aj) 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid, A32-B63, produkt kombinacije skupine A32 iz Tabele 1 i B63 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom {6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [Primjer 25(b)] i amonijeva klorida, pripravljen je 3-{6-[4-(1-metil}etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid, u obliku bijele krute tvari. MS: 325 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1-44 minute.
(ak) 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid, A32-B78, produkt kombinacije skupine A32 iz Tabele 1 i B78 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [Primjer 30] i amonijeva klorida, pripravljen je 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid, u obliku bijele krute tvari. MS: 283 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 2.18 minuta.
(al) 3-[6-(4-fluorofenil?-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid, A33-B89, produkt kombinacije skupine A33 iz Tabele 1 i B89 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionske kiseline [Primjer 25(c)] i metilamina, pripravljen je 3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid, u obliku prljavo bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).
(am) 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, A83-B1-C25, produkt kombinacije skupine A83 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C25 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(m)] i 2-metoksietilamina, pripravljen je 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-S-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, u obliku krute tvari, točke taljenja 249-250°C. MS: 443 (M+).
(an) 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, A83-B2-C25, produkt kombinacije skupine A83 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C25 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14 (a), no primjenom 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15 (n)] i 2-metoksietilamina, pripravljen je 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid, u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 274-275°C. MS: 430 (MH+).
(ao) 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, A3-B1-C31, produkt kombinacije skupine A3 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C31 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(r)] i 2-amino-2-metilpropanola, pripravljen je 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, u obliku krute tvari. MS: 388 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 2.81 minuta.
(ap) 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid, A3-B1-C97, produkt kombinacije skupine A3 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C97 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline [Primjer 15(r)] i 3-amino-2-metil-2-propanola (pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u literaturi, Cabella i sur. Tetrahedron, 1995, 51(6), 18-17-1826), pripravljen je 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid, u obliku žute krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 2.69 minuta, 388 (MH+).
(aq) 2-[5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon, A2-BI18-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B118 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 14(a), no primjenom [5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octene kiseline [Primjer 13(g)], pripravljen je 2-[5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon, u obliku svijetložute krute tvari, točke taljenja 260°C (uz raspad). TLC: RF = 0.37 (diklorometan/metariol, 9/1). MS: ESI; m/z = 421 MH+.
PRIMJER 15
(a) [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina, A2-B1-C6, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C6 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octene kiseline etilnog estera [500 mg, Referenca Primjera 15(b)] u metanolu (25 mL) je obrađena sa kalijevim hidroksidom (5N, 3 mL), a zatim zagrijavana pod reluksom tijekom 16 sati. Solvent je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je obrađen vodom (10 mL). Vrijednost pH navedene smjese je prilagođena na 7 dodatkom octene kiseline, a dobivena bezbojna kruta tvar je sakupljena filtracijom, a zatim isušena do nastanka spoja iz naslova (170 mg) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja >300°C. MS: 322 (MH+).
(b) 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina, A2-B1-C2, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C2 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 2-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionske kiseline etilnog estera [Primjer 15 (c)], pripravljena je 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina, u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 177-178°C. MS: 336 (MH+).
(c) 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina, A2-B1-C11, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C11 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera [Primjer 15(d)], pripravljena je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina, u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 168-169°C. MS: 362 (MH+).
(d) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A2-B1-C28, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 19 (a)], pripravljena je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja >300°C. MS: 291 (MH+).
(e) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol, A2-B1-C10, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C10 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 1-metil-3-[1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola, metilnog estera [Referenca Primjera 14(a)], pripravljen je1-metil-3-(1H-prilolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 199-200°C. MS:264 (MH+).
(f) 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina, A2-B12-C11, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, BI2 iz Tabele 2 i C11 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 1-{1-(ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera}-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksij-ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera [Referenca Primjera 23(d)], pripravljena je 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 240°C (uz raspad). MS: 444 (MH-).
(g) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina, A2-B18-C28, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B18 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 13(g)], pripravljena je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 359-361cC (uz raspad). MS: 292 (MH+).
(h) 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina, A2-B1-C21, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C21 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-propionske kiseline etilnog estera [Referenca Primjera 38(a)], pripravljena je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 268-270°C. MS 320 (MH+).
(i) 1-metil-3-(SH-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A1-B1-C28, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 19(b)], pripravljena je 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja 350°C. HPLC (POSTUPAK A): RT = 5.85 minuta.
(j ) [2-inetoksi-5- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina, A1-B67, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B67 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octene kiseline etilnog estera [Primjer 27], pripravljena je [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina, u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 330-332°C. MS 300 (MH+).
(k) 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-feniljpropionska kiselina, A32-B74, produkt kombinacije skupine A32 iz Tabele 1 i B74 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionata [Referenca Primjera 38 (b)], pripravljena je 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina, u obliku narančaste krute tvari, točke taljenja 269-271°C. MS: 311 (MH+).
(l) 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-karbonilaminopropionska kiselina, A1-B1-C58, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C58 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline 2-karboetoksietilamida [Primjer 14(y)] i natrijeva hidroksida, pripravljena je 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-karbonilaminopropionska kiselina, u obliku narančaste krute tvari (35 mg). MS 364 (MH+). HPLC (Postupak C) : RT = 1.24 minute.
(m) 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A83-B1-C28, produkt kombinacije skupine A83 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metil estera [Referenca Primjera 13(m)], pripravljena je 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-mebil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja >305°C. LC-MS (POSTUPAK D): RT = 2 . 57 minuta.
(n) 3-[4-(3,5-dimetil-izok3azol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A83-B2-C28, produkt kombinacije skupine A83 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metil estera [Referenca Primjera 12(1)], pripravljena je 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazoi-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja >300°C. MS: 373 (MH+).
(o) 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A83-B1-C1, produkt kombinacije skupine A83 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 13(m)], pripravljen je 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-rαetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 254-255°C. MS: 373 (MH+).
(p) 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A83-B2-C1, produkt kombinacije skupine A83 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 4-(3, 5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(m)], pripravljen je 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 270-271°C. TLC: RF = 0.29 (etilni acetat/heptan, 4:1).
(q) 3-(4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A5-B1-C28, produkt kombinacije skupine A5 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 3-[4-(metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 2(q)], pripravljena je 3-(4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kišelina, u obliku ružičaste krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 2.39 minuta, 322 (MH+).
(r) 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A3-B1-C28, produkt kombinacije skupine A3 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 81], pripravljena je 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, u obliku ružičaste krute tvari. HPLC (Postupak C): RT = 2.89 minute. MS: 317 (MH+).
(s) 3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A2-B2-C28, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15(a), no primjenom l-(toluen-4-sulfonil)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 12(p)], pripravljena je 3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, u obliku žute krute tvari, točke taljenja >300°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.85-12.95 (1H, s); 12.10-12.00 (1H, s); 8.65 (1H, s); 8.31 (1H, dd); 8.28 (1H, d); 8.25 (1H, dd); 7.85 (1H, dd); 7.55 (1H, d); 7.30 (1H, m); 6.97 (1H, d).
(t) 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, A67-B2-C1, produkt kombinacije skupine A67 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline terc-butil estera [Referenca Primjera 67(b)], pripravljena je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, u obliku tamne krute tvari. MS: 308 (MH+), TLC: RF = 0.04 (etilni acetat/heptan, 3:1).
(u) Kalijev 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilat, A2-B2-C28, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 15 (a), no primjenom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]lH-indol-5-karboksilne kiseline metilnog estera [Referenca Primjera 19 (a)] i uparavanjem reakcijske smjese, a zatim suspenzije u minimalnom volumenu vode, te sakupljanjem krute tvari i isušivanjem na 60°C pod vakuumom, pripravljen je kalijev 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilat. TLC: RF = 0.00 (etilni acetat/pentan, 2:3). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 3.57 (1H, s); 8.10 (1H, dd); 7.90 (3H, m); 7.33 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 5.75 (1H, d).
PRIMJER 16
(a) 2-[1-Metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol, A2-B1-C3, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C3 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octene kiseline etilnog estera [120 mg, Referenca Primjera 15(b)] u suhom tetrahidrofuranu (5 mL) je obrađena sa litij aluminijevim hidridom (1.0M otopina u tetrahidrofuranu, 50 μl) na temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika. Smjesa je ostavljena da se ugrije do temperature okoline, zatim je miješana tijekom 3 sata, te pažljivo izlivena u vodu (75 mL). Smjesa je ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatom (25 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani fiziološkom otopinom (75 mL), te isušeni na natrijevom sulfatu i upareni do nastanka spoja iz naslova (45 mg) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 209-210αC. MS: 308 (MH+).
(b) 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol, A2-B1-C7, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C7 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 16(a), no primjenom 2-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propionske kiseline etilnog estera [Referenca Primjera 15(c)], pripravljen je 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 164-165°C. MS: 320 (MH+).
(c) {1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indql-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol, A2-B1-C12, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C12 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 16(a), no primjenom 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera [Referenca Primjera 15(d)], pripravljen je (1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 144-146°C. MS: 348 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 6.37 minuta.
(d) 2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol, A44-B100, produkt kombinacije skupine A44 iz Tabele 1 i B100 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 16(a), no primjenom (6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-octene kiseline etilnog estera [Referenca Primjera 35], pripravljen je 2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-etanol u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 201-202°C. MS: 348 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 6.37 minuta. [Analiza elemenata:- C, 70.68; H, 5.77; H, 17.44%. Izračunato za C13H11N3O:- C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56%].
(e) 2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol, A1-B66, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B66 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 16 (a), no primjenom [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)- fenoksi]-octene kiseline etilnog estera [Primjer 27], pripravljen je 2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol u obliku žute krute tvari, točke taljenja 203-205°C. MS: 286 (MH+).
(f) 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol, A1-B73, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1 i B73 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 16(a), no primjenom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionata [Referenca Primjera 38(b)], pripravljen je 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-11)-fenil]-propan-1-ol u obliku žute krute tvari, točke taljenja 203-204°C. MS: 297 (MH+).
(g) 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propanol, A30-B63, produkt kombinacije skupine A30 iz Tabele 1 i B63 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 16(a), no primjenom etil 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propions ka kiselina [Primjer 25 (b)], pripravljen je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propanol u obliku žute krute tvari (7 mg). MS: 312 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 2.9 minuta.
PRIMJER 17
(a) 2-(5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B1-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [1.45 g, Referenca Primjera 13(b)] u metanolu (100 mL) je obrađena kalijevim hidroksidom (5N, 15 mL), a zatim je zagrijavana pod refluksom tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i uparena. Ostatak je obrađen vodom (150 mL), a dobivena kruta tvar je filtrirana, te isušena do nastanka spoja iz naslova (0.75 g) u obliku tamne krute tvari, točke taljenja 226-227°C. MS: 278 (MH+).
(b) 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, A2-B1-C9, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C9 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diola [Referenca Primjera 16], pripravljen je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 202-203°C. MS: 338 (MH+).
(c) 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol, A2-B1-C4, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C4 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ola [Referenca Primjera 17], pripravljen je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol u obliku žute krute tvari, točka taljenja 192-193°C. MS: 322 (MH+).
(d) 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol, A2-B1-C5, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C5 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ola [Referenca Primjera 17], pripravljen je 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol u obliku žute krute tvari, točka taljenja 201-202°C. MS: 32 (MH+).
(e) 2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridinf A2-B1-C36, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C36 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 20], pripravljen je 2-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari, točka taljenja 303DC. MS: 316 (MH+).
(f) 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B1-C35, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C35 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 21], pripravljen je 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bež krute tvari, točka taljenja 299-300°C (uz raspadanje). MS: 330 (MH+).
(g) 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 21], pripravljen je 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bež krute tvari, točka taljenja 286-289°C (uz raspadanje). MS: 330 (MH+).
(h) 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon, A2-B1-C20, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C20 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 1-[1-metil-3-{{1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-inđol-5-il]-etanona [Referenca Primjera 22], pripravljen je 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon u obliku bež krute tvari, točka taljenja 210°C (uz raspadanje). MS: 290 (MH+).
(i) 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B17-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B17 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 13(d)], pripravljen je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bež krute tvari, točka taljenja 283-285°C (uz raspadanje). MS: 308 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 11.75 (1H, s), 8.10 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7,00 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).
(j) (R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, A2-B1-C80, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C80 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom (R)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-IH pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol [Referenca Primjera 24 (a)], pripravljen je (R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) -1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 183-185°C. MS: 338 (MH+).
(k) (S)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, A2-B1-C79, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C79 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom (S)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol [Referenca Primjera 24(b)], pripravljen je (S)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol u obliku bezbojne krute tvari, točka taljenja 153-156°C. MS: 338 (MH+).
(l) 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B1-C17, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C17 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 25], pripravljen je 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H'indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari, točka taljenja 150-151°C. MS: 336 (MH+).
(m) 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B1-C68, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C68 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-[1-metil-5-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 27], pripravljen je 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku krem krute tvari, točka taljenja 290-294°C. MS: 330 (MH+).
(n) (R)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol, A2-B17-C80, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B17 jz Tabele 2 i C80 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom (R)-3-{6-metoksi-1-metil-3-[1-{toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-l,2-diol [Referenca Primjera 24(c)], pripravljen je (R)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol u obliku krem krute tvari. MS: 368 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 5.81 minuta.
(o) 6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol, A2-BI7-C10, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B17 iz Tabele 2 i C10 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 28], pripravljen je 6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol u obliku smeđe krute tvari. MS: 294 (MH+). HPLC (POSTUPAK A) : RT = 6.37 minuta.
(p) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A13-B1-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 2(m)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari. :H NMR [(CD3)2SO]: δ 11.98 (1H, s); 8.21 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J=8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39 (1H, d, J=l.9 Hz); 7.17 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz); 6.82 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.82 (3H, s).
(q) 2-[5-(plridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B1-C37, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C37 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 60), pripravljen je 2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari, temperatura taljenja 325-330°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.65 (2H, d, J=7.2 Hz); 8.20 (1H, s); 8.15 (1H, m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz); 6.96 (1H, s); 3.93 (3H, s).
(r) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, A3-B1-C1, produkt kombinacije skupine A3 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [Referenca Primjera 13(h)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril u obliku narančaste krute tvari, temperatura taljenja 304-305°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.60 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.07 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.50 (3H, m); 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz); 6.88 (1H, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s).
(s) 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A28-B1-C1, produkt kombinacije skupine A28 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 13(i)], pripravljen je 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku tamne krute tvari, temperatura taljenja 250-252°C. MS: 312 (MH+).
(t) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A15-B1-C1, produkt kombinacije skupine A15 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 2{o)j, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari, temperatura taljenja 248-249°C. MS: 355 (MH+).
(u) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridinf A2-B20-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B20 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 2(p)], te rekristalizacijom produkta reakcije iz etilnog acetata, a zatim ispiranjem s dietilnirn eterom, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute, kristalne krute tvari, temperatura taljenja 234-235°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.15-12.10 (s, 1H); 8.275-8.225 (dd, 1H); 8.00-7.975 (dd, 1H), 7.475-7.45 (d, 1H); 7.125-7.075 (m, 2H); 6.925-6.90 (s, 1H); 6.875-6.825 (m, 2H); 3.95-3.90 (s, 3H); 3.80-3.775 (s, 3H).
(v) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A84-B1-C1, produkt kombinacije skupine A84 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 13(k)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bež krute tvari, točke taljenja 237°C. [Analiza eleraenata:-C, 74.15; H, 6.10; N, 14.54%. Izračunato za Ci8Hi7N30:- C, 74.21; H, 5.88; N, 14.42%].
(w) 2-(1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]pirldin, A2-B115, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, Bil5 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(1H-pirol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 67(9)], pripravljen je 2-(1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari, točke taljenja 240°C (uz raspad). [Analiza elemenata:- C, 72,11; H, 4.95; N, 22.94%. Izračunato za C11H9N3- C, 72.33; H, 4.97; H, 21.85%]. MS: EI (70eV); m/z = 183 M+. (100%); 155 (30%).
(x) 2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B53, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B53 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 13(1)], pripravljen je 2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 183°C. MS: EI (70eV); m/z = 197 M+. (100%).
(y) 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A28-B2-C1, produkt kombinacije skupine A28 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 12(h)], pripravljen je 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 2,76 minuta, 298 (MH+).
(z) 5-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-ol, A2-B119-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B119 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(6-hidroksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 83], pripravljen je 5-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-ol u obliku prljavo bijele krute tvari, točke taljenja 250°C. MS: EI (70eV); m/z = 293 M+. (100%).
(aa) 2-(6-izopropoksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B120-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B120 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17 (a), no primjenom 2-(6-izopropoksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 84], pripravljen je 2-(6-izopropoksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku prljavno bijele krute tvari, točke taljenja 216°C. MS: ET (70eV); m/z = 335 M+, (100%); 293 (90%); 278 (35%).
(ab) 2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A2-B122-C1, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B122 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 17(a), no primjenom 2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 13(r)], pripravljen je 2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku svijetloružičaste krute tvari, točke taljenja 218°C. MS: ESI; m/z = 407 MH+.
PRIMJER 13
1-Metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin, A2-B1-C63, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C63 iz Tabele 3:-
[image]
Promiješana otopina [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-karbaminske kiseline, terc-butil estera [0.2 g, Referenca Primjera 30] u diklorometanu je obrađena sa trifluorooctenom kiselinom (2 mL). Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 16 sati, reakcijska smjesa je uparena. Dobiveni ostatak je resuspendiran u zasićenoj otopini natrijeva bikarbonata (10 mL), a dobivena kruta tvar je filtirana, a zatim isušena do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari, točke taljenja 247-248°C. MS: 263 (MH+).
PRIMJER 19
(a) N-[1-Metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-metansulfonamid, A2-B1-C62, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C62 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilatnina [52.4 mg, Primjer 18] u diklorometanu (5 mL) je obrađena s trietilaminom (30 μl), a potom metan sulfonilnim kloridom (17 μl). Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 16 sati, reakcijska smjesa je razrijeđena diklorometanom (10 mL), te isprana vodom (10 mL), zatim isprana fiziološkom otopinom (10 mL), isušena na magnezijevom sulfatu i uparena. Dobivena kruta tvar je triturirana dietilnim eterom do nastanka spoja iz naslova, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 223-224°C. MS: 341 (MH+).
(b) N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid, A2-B1-C45, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C45 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 19(a), no primjenom acetilnog klorida, pripravljen je N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid u obliku žute krute tvari, točke taljenja 220-221°C. MS: 305 (MH+).
(c) N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}tien-2-il-sulfonamid, A2-B1-C69, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C69 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 19 (a), no primjenom [3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il]-metilamina [Primjer 52] i 2-tienil sulfonilnog klorida, pripravljen je N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil)tien-2-il-sulfonamid u obliku svijetlonarančaste krute tvari, točke taljenja 226-227°C.
PRIMJER 20
(a) {1-[5-(1-Hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol, A2-B13-C12, produkt kombinacije skupine A2 iz Tabele 1, B13 iz Tabele 2 i C12 iz Tabele 3:-
[image]
Promiješana otopina 1-{1-(ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera [0.54 g, Referenca Primjera 23(d)] u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C pod dušikom je obrađivana kap po kap sa otopinom litijeva tetrahidridoaluminata u tetrahidrofuranu (4.9 mL, 1.0M). Nakon miješanja tijekom 2 sata na 0°C, reakcijska smjesa je ostavljena na temperaturi okoline tijekom daljnjih 18 sati, a zatim je obrađena s kap po kap vode (20 mL), te filtrirana na Hyflo Super Cei®, dijatomejskoj zemlji. Podložak za filtriranje je ispran etilnim acetatom (20 mL), dvije faze filtrata su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahiran dva puta etilnim acetatom (25 mL). Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom (25 mL), isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je trituriran dietilnim eterom, a netopljivi materijal je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola ({19:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (0.19 g) u obliku krem krute tvari, točka taljenja 165-166°C. MS: 418 (MH+).
(b) {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol, A1-B1-C13, produkt kombinacije skupine A1 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C13 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 20 (a), no primjenom {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutilkarboksilne kiseline etilnog estera [Referenca Primjera 15(e)], pripravljen je {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja 267-271°C. MS: 349 (MH+).
PRIMJER 21
(a) 2-(5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin metansulfonat
[image]
Metansulfonska kiselina (70 μl) je dodana otopini 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [300 mg, Primjer 17(a)] u tetrahidrofuranu (20 mL) na temperaturi okoline. Smjesa je miješana tijekom 45 minuta, a dobiveni precipitat je izoliran filtracijom do nastanka spoja iz naslova (390 mg), u obliku žute krute tvari, točke taljenja 256-257°C. [Analiza elemenata:- C, 57.60; H, 4.77; N, 10.90%. Izračunato za C13HnN30:- C, 57.90; H, 5.13; N, 11.25%].
(b) 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21 (a), no primjenom 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-(5H-pirolo[2,3-b]pirazina [Referenca Primjera l (a)], pripravljen je 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat u obliku žute krute tvari, točke taljenja 245-250°C. MS: 279 (MH+).
(c) 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il] -1-morfolin-4-il-etanon metansulfonat
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21(a), no primjenom 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanona [Primjer 14(a)], pripravljen je 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon metansulfonat u obliku žute krute tvari, točke taljenja 214-215°C. MS: 391 (MH+).
(d) 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amidni metansulfonat
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21 (a), no primjenom 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amida [Primjer 14(m)], pripravljen je 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina [2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amidni metansulfonat u obliku žute krute tvari, točke taljenja 190-192°C. MS: 363 (MH+).
(e) 6-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetiletilkarbamoil)-1-metil-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil) -amida [Primjer 14 (s)], pripravljen je 6-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetiletilkarbamoil)-1-metil-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin metansulfonat u obliku smeđe krute tvari, točke taljenja 240DC (uz raspadanje). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.50 (1H, s); 8.37 (1H, d, J=3.O Hz); 8.32 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s}; 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s); 1.38 (6H, s).
(f) 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-morfolin-4-il-etanon metansulfonat
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21(a), no primjenom 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanona (Primjer 12), pripravljen je 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-morfolin-4-il-etanon metansulfonat, točko taljenja 250°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.32 (1H, s); 8.22 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8 .8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz); 5.36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).
(g) 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin metansulfonat
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21(a), no primjenom 2- (5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Primjer 17(i)], pripravljen je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin metansulfonat. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.25 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.33 (1H, dd), 7.16 (1H, s), 7.04 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.36 (3H, s).
PRIMJER 22
5-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-etil-2H-tetrazol, A35-B55, produkt je kombinacija skupine A35 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Promiješanoj otopini 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionitrila [0.2 g, Primj er 23] u toluenu (25 mL), na sobnoj temperaturi pod dušikom, dodan je azidotributilin (0.61 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 117°C, Nakon 24 sata, dodatna količina azidotributllina (0.21 mL) je dodana i reakcijska smjesa je zagrijavana daljnjih 24 sata. Reakcijska smjesa je ugašena glacijalnom octenom kiselinom (44 mL) i miješana tijekom 15 minuta prije razdijeljivanja između vode i etilnog acetata. Dva sloja su razdvojena, a organska frakcija je isprana vodom, isušena na magnezijevom sulfatu, te uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem s etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova {0.06 g) u obliku prljavo bijele krute tvari. MS: 348 (MH+). HPLC (Postupak B): RT = 1.64 minuta.
PRIMJER 23
(a) 3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionitril, A45-B55, produkt je kombinacija skupine A45 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Promiješanoj otopini 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamida [0.1 g, Primjer 24] u tetrahidrofuranu (15 mL), na sobnoj temperaturi je dodan trietilamin (1 mL) i fosforni oksiklorid (1 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 30 minuta, a zatim je izlivena na 10% otopinu natrijeva hidrogen karbonata. Smjesa je ekstrahirana etilnim acetatom, a kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, isušeni magnezijevim sulfatom i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem prvo sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:1, v/v), a zatim etilnog acetata do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 215-216°C. MS: 305 (MH+).
PRIMJER 24
3-[6-(4-tere-Butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid, A32-B55, produkt je kombinacija skupine A32 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopini 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline [0,51 g, Primjer 25(a)] u dimetilformamidu (15 mL), na sobnoj temperaturi pod dušikom su dodani O-benzotirazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronijev tetrafluoroborat (0,54 g) i trietilamin (0.22 mL). U mjehurićima je pušten plin amonijak kroz otopinu tijekom 5 minuta, a zatim je začepljena reakcijska smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina je zatim izlivena u vodu i ekstrahirana etilnim acetatorn. Organski ekstrakti su isprani vodom i isušeni na natrijevom sulfatu do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari bez daljnjeg pročišćavanja. MS: 323 (MH+). HPLC (Postupak B) : RT = 4.49 minuta.
PRIMJER 25
(a) 3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina, A31-B55, produkt je kombinacija skupine A31 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopini 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline-1,1-diacid-1,1-dikarboksilata [0.4 g, Primjer 44 (a)] u metanolu (20 mL) je dodana 1N otopina natrijeva hidroksida (4 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 50°C tijekom 6 sati, a zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Solvent je uklonjen uparavanjem, dodana je 6N otopina sumporne kiseline (50 mL) i reakcijska smjesa je ostavljena pod refluksom tijekom 2 sata. Nakon hlađenja otopina je bazificirana do pH 4 s 1N otopinom natrijeva hidroksida, a dobiveni precipitat izoliran filtracijom i isušen pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova (0.26 g) u obliku prljavo bijele krute tvari bez daljnjeg pročišćavanja, točke taljenja 274-275°C. MS: 324 (MH+).
(b) 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina/ A31-B63, produkt je kombinacija skupine A31 iz Tabele 1 i B63 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 25(a), no uporabom 3-[6-(4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionskog 1,1-diacid 1,1-dikarboksilata [Referenca Primjera 44 (b)], pripravljena je 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina u obliku žute krute tvari. MS: 326 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 1-56 minuta.
(c) 3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina, A31-B89, produkt je kombinacija skupine A31 iz Tabele 1 i B89 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 25(a), no uporabom dimetil 3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionskog 1,1-diacid 1,1-dikarboksilata [Referenca Primjera 44(c)], pripravljena je 3-[6-(4-fluorofenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina u obliku prljavno bijele krute tvari. :H NNR [(CD3)2SO]: δ 12.3 8s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
(d) 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propignska kiselina, A31-B77, produkt je kombinacija skupine A31 iz Tabele 1 i B77 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 25(a), no primjenom dimetil 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionskog 1,1-diacid 1,1-dikarboksilata [Referenca Primjera 44(d)], pripravljena je 3-[6-H-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina u obliku prljavno bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
PRIMJER 26
3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol, A30-B55, produkt je kombinacija skupine A30 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Smjesi 4N klorovodične kiseline u dioksanu i metanolu (5 mL 1:1, v/v) dodana je 3- [6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina [0.02 g, Primjer 25(a)] i reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uparavanja, ostatak je suspendiran između otopine natrijeva hidrogen karbonata (10%) i etilnog acetata. Faze su razdvojene, a organska frakcija je isprana vodom i isušena na natrijevorn sulfatu. Nakon uparavanja, ostatak je suspendiran u dietilnom eteru (50 mL). Dodan je litij aluminijev hidrid (0.12 mL 1M otopine dietilnog etera) i suspenzija je zagrijavana do refluksa tijekom 2 sata. Dodatna količina litij aluminijeva hidrida (0.12 mL 1M otopine dietilnog etera) je dodana i reakcijska smjesa je zagrijavana tijekom daljnjih sat vremena. Reakcijska smjesa je ugašena sa hladnom vodenom (10%) otopinom kalijeva hidrogen sulfata, koja je dodana kap po kap do potpunog prestanka stvaranja vodika, razrijeđena je vodom i ekstrahirana eterom. Kombinirane organske frakcije su isprane vodom, isušene natrijevim sulfatom i izložene fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova (0.035 g) u obliku prljavo bijele krute tvari, točke taljenja 187-189°C. MS: 310 (MH+).
PRIMJER 27
[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etilni ester, A1-B68, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B68 iz Tabele 2:-
[image]
Otopini 2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenola [0.5 g, Primjer 28] u dimetilformamidu (10 mL) i cezijevom karbonatu (0.67 g), dodan je etilni kloroacetat (0.025 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 50°C preko noći. Nakon hlađenja, uklonjen je dimetilformamid in vacuo, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata i vode. Organska frakcija je isušena na natrijevom sulfatu, uparena i izložena fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem s 2.5% metanolom u diklorometanu. Navedeni produkt je dalje trituriran smjesom etilnog acetata i pentana do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 183-184°C. MS: 328 (MH+).
PRIMJER 28
2-Metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol, A1-B70, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B70 iz Tabele 2:-
[image]
Otopini 6-(3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [1.0 g, Referenca Primjera 49] u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodan tetrabutilamonijev fluorid (5.63 mL 1M otopina u tetrahidrofuranu). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je suspendiran u vodi. Dobivena kruta tvar je sakupljena filtracijom i isušena pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari (0.56 g) koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja. MS: 242 (MH+). HPLC (Postupak B) : RT = 3.02 minute.
PRIMJER 29
3-Fluoro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A62-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A62 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [0.1 g, Primjer 17 (a)] u suhom tetrahidrofuranu (4 mL), na 0°C, je obrađena s metil magnezijevim bromidom (0.042 mL), a nakon miješanja tijekom daljnjih 20 minuta na 0°C, navedena smjesa je obrađena s l-klorometil-4-fluoro-l, 4-diazonijabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroboratom) (0.13 g). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata, zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći, zagrijavana na 40°C tijekom 4 sata, te zagrijavana na 80°C tijekom 2 sata i ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između etilnog acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahiran tri puta s etilnim acetatom (25 mL). Kombinirani ekstrakti i sloj etilnog acetata nakon razdjeljivanja su isprani fiziološkom otopinom, te isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je trituriran etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova (0.057 g) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 248-250°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.24 (1H, m); 7.81 (1H, s); 7.79 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.27 (1H, s); 7.18 (1H, dd, J=13.1, 6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J=9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).
PRIMJER 30
3-{6-(4-Hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina, A31-B78, produkt je kombinacija skupine A31 iz Tabele 1, B78 iz Tabele 2:-
[image]
Otopini dimetil 3-[6-(4-(1-metil)etoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionskog 1,1-diacil 1,1-dikarboksilata [0.77 g, Referenca Primjera 44(b)] u metanolu (45 raL) je dodana 1N otopina natrijeva hidroksida (7.7 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 50°C tijekom 6 sati, a zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Solvent je uklonjen uparavanjem, dodana je 6N otopina sumporne kiseline (20 mL) i reakcijska smjesa je ostavljena pod refluksom tijekom 12 sati. Nakon hlađenja, otopina je bazificirana do pH 4 sa 4N otopinom natrijeva hidroksida, a dobiveni precipitat je filtriran i isušen pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova (0.42 g) u obliku žute krute tvari koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja. MS: 284 (MH'). HPLC (Postupak C) : RT = 2, 3 minute.
PRIMJER 31
Etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-illpropionat, A57-B78, produkt je kombinacija skupine A57 iz Tabele 1, B78 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propionske kiseline (0.02 g) [Primjer 30] u etanolu (2 mL) je obrađena katalitičkom količinom para-toluensulfonske kiseline. Smjesa je ostavljena pod refluksom tijekom 4 sata, solvent je uklonjen uparavanjm, a precipitat filtriran. Kruta tvar je stavljena u etilni acetat, organski sloj je ispran vodom, fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu i uparen do nastanka žute krute tvari koja je izložena fleš krornatografiji na siliciju, eluiranjem s etilnim acetatom) do nastanka spoja iz naslova. MS: 298 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 2.58 minute.
PRIMJER 32 i REFERENCA PRIMJERA 100
2-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, A3-B2-C1, produkt je kombinacija skupine A3 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je prikazano u Referenci Primjera 12 (a), no primjenom 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [Referenca Primjera 62 (a)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril u obliku žute krute tvari, točke taljenja 303-304°C, TLC RF = 0.07 (etilni acetat/heptan 1:1) i 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril [Referenca Primjera 100] u obliku smeđeg ulja. MS: 443 (MH+). TLC RF = 0.38 (etilni acetat/heptan 1:1).
PRIMJER 33
6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B93, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1, B93 iz Tabele 2:-
[image]
Promiješana suspenzija 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0.2362 g, Primjer 1(ah)] u diklorometanu (20 mL) je obrađena sa TBA oksonom (2.545 g). Nakon 2 sata dobivena narančasta otopina je uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji eluiranjem sa smjesom metanola i diklorometana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari. MS: 258 (MH+). :H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.66 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).
PRIMJER 34
6-(4-Metilsulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B94, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1, B94 iz Tabele 2:-
[image]
Promiješana suspenzija 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0,125 g, Primjer 1(ah)] u diklorometanu (15 mL) je obrađena sa TBA oksonom (1.35 g). Nakon 4 sata reakcijska smjesa je uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji eluiranjem sa smjesom metanola i diklorometana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari. MS: 274 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.78 (1H, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (3H, m); 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).
PRIMJER 35
3-(6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamin, A46-B55, produkt je kombinacija skupine A46 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionaraida [0.2 g, Primjer 24] u suhom tetrahidrofuranu (20 mL) je obrađena sa otopinom litij aluminijeva hidrida u dietilnom eteru (5 mL, 1M). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, a zatim je obrađena vodom (20 mL). Navedena smjesa je filtrirana na celitu (dijatornejskoj zemlji), a celit je ispran dva puta etilnim acetatom (20 mL), Kombinirani filtrati i ispirci su isprani vodom, zatim fiziološkom otopinom, te isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari (0,12 g). MS: 309 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 2.54 minuta.
PRIMJER 36
(a) N-{3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid, A39-B55, produkt je kombinacija skupine A39 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamida (0.0324 mmol) [Primjer 35] u tetrahidrofuranu (1.5 mL) je obrađena acetilnim kloridom (0.0324 mmol) i trietilaminom (0.0788 mmol). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, a zatim je obrađena vodom i etilnim acetatom. Organska faza je isušena na magnezijevom sulfatu, te uparena. Ostatak je izložen kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem etilnim acetatom, te potom smjesom etilnog acetata i metanola (9:1, v/v)) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari. MS: 351 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.05 minuta.
(b) N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina amid, A47-B55, produkt je kombinacija skupine A47 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 36(a), no uporabom ciklopropilkarbonilnog klorida, pripravljen je N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina amid u obliku žute, gumaste, krute tvari. MS: 377 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.25 minuta.
(c) N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilj}butiramid, A48-B55, produkt je kombinacija skupine A48 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 36 (a), no uporabom n-butiroilnog klorida, pripravljen je N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}butiramid u obliku žute, gumaste, krute tvari. MS: 379 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.28 minuta.
(d) N-{3-[6-(4-Eere-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) propil}metoksiacetamid, A49-B55, produkt je kombinacija skupine A49 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 36 (a), no primjenom metoksiacetilnog klorida, pripravljen je N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metoksiacetamid u obliku bijele krute tvari. MS: 381 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.15 minuta.
(e) N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2-ilkarboksilna kiselina amid, A50-B55, produkt je kombinacija skupine A50 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 36 (a), no primjenom tien-2-ilkarbonilnog klorida, pripravljen je N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}tien-2-ilkarboksilna kiselina amid u obliku žute krute tvari. MS: 419 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.28 minuta.
PRIMJER 37
(a) N-{3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-propil urea, A51-B55, produkt je kombinacija skupine A51 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamina (0.0324 mmol) [Primjer 35] u tetrahidrofuranu (2 mL) je obrađena s n-propil-izocijanatom (0.0324 mmol). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, a zatim je obrađena vodom (3 mL). Dobiveni precipitat je filtriran, zatim ispran vodom i isušen u vakuumu na 50°C do nastanka spoja iz naslova u obliku bež krute tvari. MS: 394 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.25 minuta.
(b) N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-karboetoksimetil urea, A52-B55, produkt je kombinacija skupine A52 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 37(a), no primjenom etil-izocijanatoacetata, pripravljena je N-{3-[6-(4-terc-butllfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-karboetoksimetil urea u obliku žute krute tvari. MS: 437 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.18 minuta.
(c) N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}-N'-tetrahidropiran-2-ilurea, A2-B1-C74, produkt je kombinacija skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C74 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 37 (a), no primjenom [3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il]-metilamina [Primjer 52] i tetrahidropiran-2-il izocijanata, pripravljena je N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil)-N'-tetrahidropiran-2-ilurea u obliku krute tvari, točke taljenja 229-231°C.
PRIMJER 38
N-{3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N',N'-dietil urea, A53-B55, produkt je kombinacija skupine A53 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamina [0.0324 mmol, Primjer 35] u tetrahidrofuranu (1.5 mL) je obrađena dietilkarbamilnim kloridom (0.0324 mmol) i trietilaminom (0.0788 rnmol). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, a zatim su dodani voda i etilni acetat. Slojevi su razdvojeni, a organska otopina je isušena na magnezijevom sulfatu. Sredstvo za isušivanje je filtrirano, a solvent je uparen. Ostatak je pročišćen kromatografijorn na stupcu (silikagel, etilni acetat, a zatim 10% metanolom u etilnom acetatu) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari. MS; 408 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3,43 minute.
PRIMJER 39
N-{3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-metansulfonamid, A38-B55, produkt je kombinacija skupine A38 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) propilamina [0.0324 mmol, Primjer 35] u tetrahidrof uranu (1.5 mL) je obrađena metansulfonilnirn kloridom (0.0324 mmol) i trietilaminom (0.0788 mmol). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, a zatim su dodani voda i etilni acetat. Slojevi su razdvojeni, a organska otopina je isušena na magnezijevom sulfatu. Sredstvo za isušivanje je filtrirano, a solvent je uparen. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu (silikagel, etilni acetat, a zatim 10% metanolorn u etilnom acetatu) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari. MS: 387 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.23 minute.
(b) N-{3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-tien-2-ilsulfonamid, A50-B55, produkt je kombinacija skupine A50 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 39 (a), no primjenom tien-2-ilsulfonilnog klorida, dobiven je N-{3-[6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-tien-2-ilsulfonamid u obliku žute krute tvari, MS: 455 (MH+). HPLC (Postupak C): Rt = 3.56 minute.
(c) N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil)-dimetilizoksazol-4-ilsulfonamid, A54-B55, produkt je kombinacija skupine A54 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 39 (a), no primjenom 3, 5-dimetilizoksazol-4-ilsuflonil klorida, dobiven je N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-dimetilizoksazol-4-ilsulfonamid u obliku gumaste, bijele krute tvari. MS: 468 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.55 minute.
(d) N-{3-[6-(4-fcerc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamidf A56-B55, produkt je kombinacija skupine A56 iz Tabele 1, B55 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 39(a), no primjenom 1-metilimidazol-4-ilsuflonilnog klorida, dobiven je N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}1-metilimidazol-4-ilsulfonamid u obliku gumaste, bijele krute tvari. MS: 453 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 3.13 minute.
PRIMJER 40
(a) 2-(5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, A68-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A68 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline [32 mg, Primjer 41(a)] u suhom dimetilformamidu (10 mL), pod dušikom je obrađena sa diizopropiletilaminom (35 μL), a zatim O-(7-azabenzotriazol-1-il)-l,1,3,3-tetrametiluronijevim heksafluorofosfatom (38 mg), Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom l sata, navedena smjesa je obrađena s otopinom 2-amino-2-metil-1-propanola (10.5 μL) u suhom dimetilformamidu (1 mL), a miješanje je zatim nastavljeno tijekom daljnjih 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena, a ostatak je obrađen zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (15 mL). Navedena smjesa je miješana tijekom l sata, a dobivena žuta kruta tvar je filtrirana, te dobro isprana vodom i isušena na 100°C pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova (34 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 210-212°C.
(b) 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, A28-B1-C31, produkt je kombinacija skupine A28 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C31 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40(a), no primjenom smjese 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline i 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Primjer 41(b)], te izlaganjem nepročišćenog produkta reakcije kromatografiji na siliciju, te eluiranjem u početku sa smjesom etilnog acetata i heptana (85:15, v/v), a zatim odvajanjem etilnog acetata, pripravljen je 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid u obliku crvenkasto sive krute tvari. MS: 397, 399 (M+). RT = 4.038 minuta.
(c) [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-morfolin-4-il-metanon, A12-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A12 iz Tabele 1, Bi iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40 (a), no primjenom morfolina umjesto 2-amino-2-metil-1-propanola, pripravljen je [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-morfolin-4-il-metanon u obliku krute tvari, točke taljenja 259-260°C. MS: 391 (MH+).
(d) 3-[6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid, A33-B78, produkt je kombinacija skupine A33 iz Tabele 1 i B78 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40(a), no primjenom 3-[6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionske kiseline (Primjer 30) i N-metilamiria, pripravljen je 3-[6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-H-metilpropionamid u obliku krute tvari. MS: 297 (MH+).
(e) 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid, A68-B3-C1, produkt je kombinacija skupine A68 iz Tabele 1, B3 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40 (a), no primjenom 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline [Primjer 41(c)], pripravljen je 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid u obliku zelene krute tvari, točke taljenja 244-245°C. MS: 407 (MH+).
(f) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid, A69-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A69 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline [Primjer 41(a)] i 2-metoksi-etilamina, pripravljen 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]plridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid u obliku žute krute tvari, točke taljenja 248-249°C. MS: 379 (MH+).
(g) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)amid, A70-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A70 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline [Primjer 41(a)] i l-amino-2-matil-propan-2-ola (pripravljen prema postupku iz literature prikazanom u Cabella i sur. Tetrahedron, 1995, 51 (6), 18-17-1826), pripravljen 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin--4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)amid u obliku krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 2.54 minuta, 393 (MH+).
(h) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-propil)amid, A85-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A85 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline [Primjer 41 (a)] i l-amino-propan-2-ola, pripravljen 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-propil) amid u obliku krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 2.74 minuta, 379 (MH+).
(i) 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)amid, A86-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A86 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksiIne kiseline [Primjer 41(a)] i 2-amino-etanola, pripravljen 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)amid u obliku krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 2.22 minute, 365 (MH+).
(j) 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid, A69-B2-C1, produkt je kombinacija skupine A69 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 40(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline [Primjer 15 (t)] i 2-metoksi-etilamina, pripravljen 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid u obliku krute tvari. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 3.65 minuta, 365 (MH+).
PRIMJER 41
(a) 2-(5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, A67-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A67 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [106 mg, Referenca Primjera 2(n)] u metanolu (10 mL) je obrađena sa otopinom kalijeva hidroksida (1 mL, 5H), te zagrijavana na temperaturi refluksa tijekom l sata, a zatim uparena. Ostatak je obrađen vodom (15 mL) i smjesa je isprana etilnim acetatom (10 mL). Vrijednost pH vodene otopine ja zatim prilagođena na 4 dodatkom klorovodične kiseline, te je ohlađena u ledu. Dobivena žuta kruta tvar je filtrirana, dobro isprana vodom i isušena na 80°C pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova (33 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja >300°C. MS: 322 (MH+).
(b) 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, A28-B1-C28, produkt je kombinacija skupine A28 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C28 iz Tabele 3; i 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester:-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 41 (a), no primjenom 3-(4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 19(d)], pripravljena je smjesa omjera 60:40 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline i 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera u obliku prljavo bijele krute tvari. MS: 326 i 340 (M+).
(c) 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, A67-B3-C1, produkt je kombinacija skupine A67 iz Tabele 1, B3 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3;-
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 41(a), no primjenom 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 13(0)], pripravljena je 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina u obliku tamne krute tvari. MS: 336 (MH+). TLC: RF = 0.24 (etilni acetat/heptan, 1:1).
PRIMJER 42
2-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksamid, A10-B2-C1, produkt je kombinacija skupine A10 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3;-
[image]
Suspenzija 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [0.25 g, Referenca Primjera 67(e)] u metanolu (25 mL) je obrađena sa otopinom natrijeva hidroksida (1.4 g u 4 mL vode). Smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji, a zatim je obrađena sa kap po kap vodikova peroksida (0.35 mL, 30%). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom l sata, dodana je daljnja količina vodikova peroksida (0.3 mL) i miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 3 sata, a zatim je reakcijska smjesa ugašena dodatkom natrijeva metabisulfita kako bi se uklonio višak vodikova peroksida. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena vodom (75 mL) i ekstrahirana dva puta etilnim acetatom (50 mL). Kombinirani ekstrakti su isprani dva puta sa fiziološkom otopinom (30 mL), te isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak u obliku žute krute tvari je izložen kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i diklorometana (1:1, v/v) do nastanka, nakon trituriranja s metanolom i ispriranja dietilnim eterom, spoja iz naslova (50 mg) u obliku žute krute tvari, točka taljenja >320°C. MS: 307 (MH+).
PRIMJER 43
3-[6-(4-Mor£olin-4-il fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid, A33-B59, produkt je kombinacija skupine A33 iz Tabele 1 i B59 iz Tabele 2:-
[image]
Smjesa 3-[6-(4-trifluorometansulfonilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il] -N-metilpropionamida [30 mg, Referenca Primjera 18(d)], acetonitrila (2 mL) i morfolina (0.5 mL) je zagrijavana na 200°C u mikrovalnoj pećnici tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim uparena, a ostatak je trituriran etilnim acetatoin do nastanka spoja iz naslova u obliku krute tvari. MS: 429.1 (MH+).
PRIMJER 44
6-(4-pirolidin-1-il fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B82, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B82 iz Tabele 2:-
[image]
Smjesa 6-(4-trifluorometansulfoniloksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [20 mg, Referenca Primjera 18 (e)], dioksana (3 mL) i pirolidina (0.2 mL) je zagrijavana na 200°C u mikrovalnoj pećnici tijekom l sata. Reakcijska smjesa je zatim uparena, a dobiveni ostatak je izložen kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:1, v/v) do nastanka, nakon trituriranja sa smjesom etilnog acetata i metanola, spoja iz naslova (11 mg) u obliku žute krute tvari. MS: 265.1 (MH+). RT = 2.92 minute.
PRIMJER 45
(a) 6-(4-(Furan-2-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B100, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B100 iz Tabele 2:-
[image]
Smjesa 6-(4-trifluorometansulfoniloksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [20 mg, Referenca Primjera 18 (e)], dioksana (2.5 mL), furan-2-boronske kiseline (9.8 mg), otopine natrijeva karbonata (0.06 mL, 2N) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija[0] (4 mg) je zagrijavana na 180°C u mikrovalnoj pećnici tijekom 40 minuta. Reakcijska smjesa je zatim uparena, a dobiveni ostatak je izložen kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:1, v/v) do nastanka, nakon trituriranja sa smjesom etilnog acetata i metanola, spoja iz naslova (7 mg) u obliku žute krute tvari. MS: 262.1 (MH+). RT = 3.05 minute.
(b) 6-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B99, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B99 iz Tabele 2:-
[image]
Na sličan način kao u prethodno opisanom primjeru 45 (a), no uporabom 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline, te izlaganjem produkta reakcije kromatografiji na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom, pripravljen je 6-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku bež krute tvari. MS: 279 (MH+). RT = 3.19 minuta.
PRIMJER 46
2-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il}fenil]-propan-j-ol, A1-B56, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B56 iz Tabele 2:-
[image]
Suspenzija magnezija (2 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) je obrađena sa metilnim jodidom (0,06 mL), a kada je sav magnezij izreagirao, dobivena otopina je obrađena sa otopinom 1-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]etanona (10 mg. Primjer 47) u tetrahidrofuranu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, smjesa je obrađena metil magnezijevim kloridom (0.04 ml 2N otopine u tetrahidrofuranu), te nakon miješanja tijekom daljnja 2 sata, TLC (etilni acetat) je ukazala na završetak reakcije. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u zasićenu otopinu amonijeva klorida, a smjesa je potom ekstrahirana etilnim acetatom. Ekstrakt je uparen, a ostatna kruta tvar (14 mg) je izložena tankoslojnoj kromatografiji na aluminiju eluiranjem sa smjesom etilng acetata i metanola (95:5, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku bež krute tvari. MS: 254 (MH+). RT = 2.5 minute.
PRIMJER 47
1-[4-(5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-etanon, A1-B99, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B99 iz Tabele 2:-
[image]
6-(4-trifluorometansulfoniloksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin [100 mg, Referenca Primjera 18(e)] je dodan suhom, negaziranom dimetilformamidu (3 mL), pod dušikom, a zatim su dodani trietilamin (0.081 mL), n-butilvinilni eter (0.49 mL) 1,3-bis(difenilfosfino)butan (34 mg) i paladijev acetat (17 mg). Smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom 12 sati, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, te obrađena klorovodičnom kiselinom (7 mL, 1N) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom l sata, a zatim je izložena krornatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (26 mg) u obliku svijetložute krute tvari. MS: 328.1 (MH+). RT = 2.59 minute.
PRIMJER 48
6-[4-(4-{2-Morfolin-4-iletil}-piperazin-1-il)fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B84, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B84 iz Tabele 2:-
[image]
Smjesa 6-(4-piperazin-1-ilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (Primjer 49) i vode (5 mL) je obrađena sa kalijevim hidroksidom (71 mg), a nakon potpunog otapanja, navedena smjesa je zatim obrađena morfolinoetilnim kloridom (59 mg) i dobivena masa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je obrađena vodom (100 mL), a zatim ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatom (100 mL). Kombinirani ekstrakti su isprani fiziološkom otopinom i upareni. Ostatna narančasta kruta tvar je obrađena etilnim acetatom i metanolom, a spomenuta otopina je zatim zakiseljena dodatkom klorovodične kiseline (2N) u metanolu i koncentrirana u parnoj kupelji do nastanka nakon obrade etilnim acetatom i diklorometanom spoja iz naslova (55 mg) u obliku narančaste krute tvari. LC-MS: Postupak A: RT = 2.09 minuta, 393 (MH+).
PRIMJER 49
6-(4-Piperazin-1-ilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, A1-B83, produkt je kombinacija skupine A1 iz Tabele 1 i B83 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 4- [4- (5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]piperazin-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [100 mg, Referenca Primjera 3(e)] u anhidroznom metanolskom klorovodiku (15 mL, 2N) je zagrijavana na 60°C tijekom 18 sati, a zatim je uparena. Ostatak je suspendiran u diklorometanu (20 mL), a zatim obrađen sa Argonaut Technologies MP karbonatnom smolom, te miješan na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Nakon l sata smjesa je obrađena metanolom (2 mL) uz dodatak otopine klorovodične soli. Kruta tvar je dva puta isprana sa smjesom diklorometana i metanola (22 mL, 10:1, v/v). Filtrat je uparen, a ostatak je izložen kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa smjesom kloroforma, metanola i amonijeva hidroksida (9:1:0.1, v/v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku prljavo bijele krute tvari. LC-MS: Postupak A: RT = 2.11 minuta, 280.1 (MH+).
PRIMJER 50
2-Metil-4-[6-(4-terc-Butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-ol, A59-B55, produkt je kombinacija skupine A59 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina 4-[6-(4-terc-Butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-ona (10 g, Primjer 51) u tetrahidrofuranu (2.3 mL), je zatim razrijeđena eterom (25 mL), te ohlađena na 0°C i obrađena otopinom metil magnezijeva bromida u dietilnorn eteru (10 mL, 3M). Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, a nakon 3 sata je ohlađena na 0°C, te obrađena sa daljnjom količinom otopine metil magnezijeva bromida u dietilnorn eteru (0.3 mL, 3M), te ostavljena da se ugrije do sobne temperature na kojoj je ostavljena preko noći. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u klorovodičnu kiselinu (1N) i navedena smjesa je bazificirana dodatkom otopine natrijeva hidroksida (10N), te ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani vodom, te isušeni natrijevim sulfatom i upareni. Ostatak je izložen kromatografiji na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova (0.5 g) u obliku prljavo bijele krute tvari. MS: 338 (MH+).
PRIMJER 51
4-[6-(4-terc-Butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-on, A58-E55, produkt je kombinacija skupine A58 iz Tabele 1 i B55 iz Tabele 2:-
[image]
Otopina metilnog acetoacetata (1.35 mL) u N-metilpirolidonu (15 mL), ohlađena na 0°C, je obrađena sa dijelovima natrijeva hidrida (0.33 g, 60% disperzije u mineralnom ulju), te nakon miješanja na 0°C tijekom 30 minuta, navedena smjesa je obrađena sa otopinom [6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-metiltrimetilamonijeva jodida [2g, Referenca Primjera 45(a)] u N-metilpiroliđonu (100 mL). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcijska smjesa je izložena kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom heptana i etilnog acetata. Dobiveni 2-aceti1-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina, metilni ester (1.2 g) je otopljen u smjesi natrijeva hidroksida (250 mL, 2N), metanola (25 mL) i tetrahidrofurana. Navedena otopina je zagrijavana na 50°C tijekom l sata, zatim je uparena, zakiseljena dodatkom klorovodične kiseline (25 mL, 2N) i ekstrahirana etilnim acetatom. Organski ekstrakt je isušen na natrijevom sulfatu i uparen do nastanka spoja iz naslova (l g), MS: 322 (MH+).
PRIMJER 52
[3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il]-metilamin, A2-B1-C71, produkt je kombinacija skupine A2 iz Tabele 1, B1 iz Tabele 2 i C71 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina litij aluminijeva hidrida u tetrahidrofuranu (14.04 mL, 1M) je obrađena sa otopinom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karbonitrila [2g, Referenca Primjera 13(c)] u suhom tetrahidrofuranu (20 mL). Dobivena suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati, a zatim je obrađena sa daljnjom količinom litij aluminijeva hidrida u tetrahidrofuranu (4.64 mL, 1M) i miješanje je nastavljeno tijekom slijedećih sat vremena. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C, obrađena s vodom (1.63 mL), te filtrirana. Netopljivi materijal je ispran etilnim acetatom, a kombinacija filtrata i ispranih dijelova je uparena do nastanka spoja iz naslova u obliku narančaste krute tvari (1.1 g). MS: 277 (MH+).
PRIMJER 53
2-{[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(1-metilpiperazin)-4-il]-etanon, A2-B30-C1, produkt je kombinacija skupine A2 iz Tabele 1, B30 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octene kiseline [9.6 mg, Primjer 13 (a)] u suhom dimetilformamidu (0.31 mL) je kombinirana sa 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronijevim heksafluorofsfatom (11.2 mg) u suhom dimetilformamidu (0.1 mL), zatim je miješana tijekom l sata na sobnoj temperaturi i obrađena s otopinom N-metilpiperazina (6 mg) i diizopropiletilamina 5.24 μl u suhom dimetilformamidu (0.116 mL). Reakcijska smjesa je tresena tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi. Nepročišćena smjesa je zatim izložena LC-MS kojim je ostvareno pročišćavanje dobivenog spoja iz naslova. LC-MS: POSTUPAK C: RT = 2.99 minuta, 404 [M+H]+.
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 53, no zamjenom N-metilpiperazina sa prikladno
supstituiranim aniinom formule HNYlY2, pripravljen je PRIMJER 53(a) do PRIMJER 53(cg) u Tabeli 4.
Tabela 4
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 54
[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-octena kiselina, A2-B116, produkt je kombinacija skupine A2 iz Tabele 1 i B116 iz Tabele 2:-
[image]
Suspenzija [2-(1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-octene kiseline, terc-butil estera [400 mg, Referenca Primjera 76] metanolskoj otopini kalijeva hidroksida (15.4 mL, 100 mg/mL) je tresena tijekom 19 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je obrađena sa diklorometanom (15 mL). Navedena smjesa je titrirana vodenom otopinom klorovodične kiseline (1N) do postizanja vrijedosti pH 2, a potom je dekantirana. Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahirana diklorometanom (10 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (15 mL), te uparene do nastanka spoja iz naslova (137 mg). LC-MS: POSTUPAK C: RT = 2.20 minuta, 242.1 [M+H]+i 198.1 (dekarboksiliranog fragmenta).
PRIMJER 55
2-{[2-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-1-ciklopropilamino}-etanon,
[image]
Smjesa [2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-octene kiseline [10 mg. Primjer 54] i 2-(1H-benzotriazol-1-il)l,1,3,3-tetrametiluronijeva heksafluorofosfata (15.7 mg) u suhom dimetilformamidu (0.2 mL) je tresena tijekom l sata, a zatim je obrađena ciklopropilaminom (5,68 μL) i diizopropiletilaminom (7.16 μL) u suhom dimetilformamidu (0.226 mL). Nakon tresenja tijekom daljnjih 15 sati, nepročišćena smjesa je izložena LC-MS pročišćavanju i dobiven je spoj iz naslova. LC-MS: POSTUPAK C: RT = 2.44 minute, 281 [M+H]"1" i 224 (fragmenta koji odgovara raspadu amidne veze).
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru CCR4, no zamjenom ciklopropilamina prikladno supstituiranim aminom formule HNY1Y2, pripavljeni su spojevi iz PRIMJERA 55(a) do PRIMJERA 55(q) u Tabeli 5. U LC-MS PRIMJERU 55(a) do PRIMJERA 55 (q) glavni ion je bio 224 (fragment odgovarajućeg cijepanja amidne veze).
Tabela 5
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 56
3-[5-Metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-indol-1-il]-propionska kiselina
[image]
Smjesa 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-indol-1-il]-propionske kiseline, metilnog estera [100 mg, Referenca primjera 77] i kalijeva hidroksida [352 mg] u metanolu (3.5 mL) je tresena na sobnoj temperaturi tijekom 21.5 sati. Reakcijska smjesa je zatim uparena, a ostatak je resuspendiran u diklorometanu (10 mL) u koji je dodana voda. Navedena smjesa je titrirana sa 1N vodenom otopinom klorovodične kiseline do postizanja pH vrijedosti 2. Dobiveni precipitat je filtriran do nastanka spoja iz naslova (46 mg) u obliku krem krute tvari. LC-MS: POSTUPAK C: RT = 2.76 minuta, 336.14 [M+H]+i 224 (fragment čiji glavni intenzitet odgovara cijepanju amidne veze.
PRIMJER 57
3-[5-Metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-indol-l-il]-1-morfolin-4-il-propan-1-on
[image]
Smjesa 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-indol-1-il]-propionske kiseline [10 mg, Primjer 56] i 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronijeva heksafluorofosfata (11.2 mg) u suhom dimetilformamidu (0.41 mL) je tresena tijekom 45 minuta, a zatim obrađena otopinom morfolina (5.23 μL) i diizopropiletilamina (5.24 μL) u suhom dimetilformamidu (0.126 mL). Reakcijska smjesa je tresena tijekom daljnjih 15 sati, a zatim je izložena LC-MS pročišćavanju do nastanka spoja iz naslova. LC-MS: POSTUPAK C: RT = 2.78 minuta, 405.2 [M+H]+.
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 57, no zamjenom morfolina prikladno supstituiranim aminom formule HNY1Y2, pripravljeni su spojevi iz PRIMJERA 57(a) do PRIMJERA 57(f) prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6
[image]
PRIMJER 58
1-[4-(4-Kloro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-il]-2-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon
[image]
Otopina 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1-(toluen-4-sulfonil)-indol-1-il]-octene kiseline, terc-butil estera [22.6 mg, Referenca Primjera 78] u metanolskoj otopini kalijeva hidroksida (742 μL, 100 mg/mL) je tresena tijekom 15 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je uparena. Ostatak je suspendiran u điklorometanu (l mL) i obrađen vodom, te vodenom otopinom klorovodične kiseline (1N) sve do postizanja vrijednosti pH 1. Organska faza je dekantirana, zatim isušena na magnezijevom sulfatu i uparena. Ostatak je suspendiran u suhom dimetilformamidu (1.27 mL) i smjesa je obrađena 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluornijevim heksafluorofosfatom (32 mg). Nakon tresenja tijekom l sata smjesa je obrađena s 4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidinom (35.6 mg) i diizopropiletilaminorn (14.7 μL), te tresena tijekom daljnjih 15 sati i uparena primjenom centrifugnog evaporatora. Ostatak je suspendiran u dimetilsulfoksidu (3 mL) i izložen LC-MS pročišćavanju u 6 injekcija donoseći spoj iz naslova (1.5 mg). LC-MS: POSTUPAK C: RT = 3.28 minuta, 515.5 [M+H]+ i 304.1 (fragment čiji intenzitet većinom odgovara cijepanju amidne veze).
PRIMJER 59
2-(5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-morfoIin-4-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin, A20-B1-C1, produkt je kombinacija skupine A20 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
U cijev koja sadrži cezijev karbonat (153 mg), dodana je (i) otopina 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [50 mg, Referenca Primjera 13(i)] u l,2-dimetoksietanu (1 mL), (ii) tris-(dibenzilidenaceton)-dipaladij(0) (15 mg) u l,2-dimetoksietanu (0.5 mL), (iii) 2-dikloroheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenil (42 mg) u l,2-dimetoksietanu (0.5 mL) i (iv) morfolin (30 mg). Navedena smjesa je zagrijavana uz tresenje na 80°C tijekom 15 sati, a zatim je filtrirana na dijelu silicija koji je zatim ispran diklorometanom i metanolom (1 mL svakog). Kombinirani filtrati i ispirci su upareni primjenom centrifugnog evaporatora. Ostatak je otopljen u dimetilsulfoksidu (1 mL) i zatim pročišćen LC-MS (injekcije odgovaraju 20 mg nepročišćenog produkta) donoseći 4-(morfolin-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin koji je resuspendiran u metanolu (2 mL) i dodan je magnezij (89 mg, 15 ekvivalenata iz mase izmjerene nakon uparavanja kromatografskog solventa). Suspenzija je zatim tresena tijekom 15 sati na sobnoj temperaturi, te filtrirana na celitu (dijatomejskoj zemlji). Filtrat je upareri, a ostatak otopljen u dimetilsulfoksidu i pročišćen na LC-MS donoseći spoj iz naslova. LS-MS: POSTUPAK C: RT = 3.27 minuta, 363.3 [M+H]+.
Na sličan način kao u Primjeru 59, no zamjenom morfolina prikladno supstituiranim aminom formule HNY1Y2,
pripravljeni su spojevi iz PRIMJERA 59 (a) do PRIMJERA 59(p) prikazani u Tabeli 7.
Tabela 7
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 60
2-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina metilamid, A9-B2-C1, produkt je kombinacija skupine A9 iz Tabele 1, B2 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3:-
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina [0.11 g, Primjer 15(t)] u dimetil formamidu (5 mL) na sobnoj temperaturi je obrađena trietilaminom (0,048 mL), metilaminom (0.19 mL) i 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevini tetrafluoroboratom. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je izlivena u vodu (20 mL) i ekstrahirana dva puta etilnim acetatom (20 mL). Kombinirani ekstrakti su isprani vodom (5 mL), te isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola i etilnog acetata (49:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari. MS: 321 (MH+). 1H NMR[CD3]2SO] : d 12.0 (1H, s); 11.4 (1H, s); 8.4 (1H, d); 8.2 (1H, d); 3.0 (1H, s); 7.54 (1H, d); 7.40 (1H, s); 7.35 (1H, d); 7.10 (1H, s); 6.85 (1H, d); 3.80 (3H, s); 2,90 (3H, d).
PRIMJER 61 i REFERENCA PRIMJERA 101
2-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridiri-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester i 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-1(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 67(a), no uporabom l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronske kiseline [Referenca Primjera 74(b)] i 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 62(e)], te izlaganjem nepročišćene smjese kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (3:7 v:v) pripravljeni su 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku tamne krute tvari MS: 364 (MH+) i 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-1(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina terc-butil ester (Referenca Primjera 101) u obliku žuto/zelenog ulja. MS: 518 (MH+).
PRIMJER 62 do PRIMJERA 126
Slijedeći su spojevi Formule I, prikazani u Tabeli 8, dobiveni postupcima opisanim u prikazanoj Prijavi:
Tabela 8
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
a etilni acetat
b metanol / diklorometan 1:9 v:v
c metanol / etilni acetat 1:9 v:v
d pentan / etilni acetat 1:2 v:v
e metanol / etilni acetat 1:4 v:v
f pentan / etilni acetat 1:1 v:v
PRIMJER 127
Slijedeći su spojevi Formule I, prikazani u Tabeli 9, dobiveni postupcima opisanim u prikazanoj Prijavi:
Tabela 9
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
REFERENCA PRIMJERA 1
(a) 5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-karbonitril
5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-karboksaldehid [76 g, Referenca Primjera 2 (a)] i hidroksilamin hidroklorid (55.9 g) su zajedno miješani u dimetilformamidu (900 mL) pod refluksom tijekom l sata. Smjesa je ostavljena da se ohladi, zatim je izlivena u vodu i ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani vodom, te upareni do nastanka spoja iz naslova (53 g) u obliku svijetlosmeđe krute tvari, točke taljenja 100-104°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.17 (1H, s); 7.54 (1H, d, J=9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J=9.0 i 2.4 Hz); 3.82 i 3.84 (6H, s).
(b) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera l(a), no uporabom 1-metil-5-fenilpirazol-3-karbaldehida [Referenca Primjera 53(b)], pripravljen je 1-metil-3-cijano-5-fenilpirazol.
REFERENCA PRIMJERA 2
(a) 5-Metoksi-1-metil-1H-indol-3-karboksaldehid
Otopina 5-metoksiindol-3-karboksaldehida (80 g) u dimetilformamidu (1L) pod dušikom je obrađivana sa porcijama natrijeva hidrida (20.1 g, 60% disperzija u mineralnom ulju) tijekom 15 minuta. Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena sa kap po kap metilnog jodida (31.3 mL) tijekom 10 minuta i miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 2 sata. Reakcijska smjesa je pažljivo izlivena u vodu i ekstrahirana etilnim acetatom. Organska faza je isprana vodom, zatim isušena na natrijevom sulfatu i uparena. Ostatak je trituriran pentanom do nastanka spoja iz naslova (76 g) u obliku blijedo smeđe krute tvari, točke taljenja 133-134°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.86 (1H, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8. 9 i 2.6 Hz); 3.86 i 3.80 (6H, s).
(b) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2 (a), no uporabom indol-3-karbonitrila, pripravljen je 1-metil-1H-indol-3-karbonitril, u obliku bezbojne kristalne krute tvari, točke taljenja 61-63°C.
(c) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2(a), no uporabom indol-5-karbonitrila, pripravljen je 1-metil-1H-indol-5-karbonitril, u obliku bezbojne kristalne krute tvari, točke taljenja 77-79°C.
(d) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2(a), no uporabom indol-3-karboni t rila i (3-bromopropoksi) -terc-butildimetilsilana, pripravljen je 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-karbonitril, u obliku bezbojnog ulja. TLC: RF - 0.6 (diklorometan). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.70 (1H, d, J=8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J=8 Hz); 7.27 (1H, t, J=8 Hz); 7.22 (1H, t, J=8 Hz); 4.25 (2H, t, J=6 Hz); 3.49 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, kvintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
(e) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2 (a), no uporabom 5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera l(a)] i (3-brornopropoksi) -terc-butildimetilsilana, pripravljen je 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-S-metoksi-1H-indol-3-karbonitril, u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.18 (1H, s); 7.55 (1H, d, J=9 Hz); 7.09 (1H, d, J=2 Hz); 6.95 (1H, dd, J=9 i 2 Hz); 4.27 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (3H, s); 3.53 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, 3).
(f) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2 (a), no uporabom indol-3-karbonitrila i (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilana, pripravljen je l-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-1H-indol-3-karbonitril, u obliku bezbojnog ulja. TLC: Rf = 0.65 (diklorometan).
(g) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2(a), no uporabom 5-metoksi-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera l(a)] i benzil bromida, pripravljen je l-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitril, u obliku smeđe krute tvari, MS: 263.22 (MH+) TLC: RF = 0.8 (diklorometan/metanol : 19/1).
(h) Na sličan način kao što je prikazano u gore navedenoj Referenci Primjera 2 (a), no uporabom 5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera l (a)] i 2-bromoetoksi-dimet i l-tercijarnogbutilsilana, pripravljen je 1-[2-(tercijamibutil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitril, u obliku svijetložute krute tvari, MS: 331.23 (MH+). TLC: RF = 0.6 (pentan/etilni acetat : 8/2).
(i) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom lH-pirol-3-karbonitrila (pripravljenog prema postupku opisanom u Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340), pripravljen je 1-metil-1H-pirol-3-karbonitril, u obliku smeđeg ulja, MS: 107 (MH+). 1H NMR [CDCl3] : δ 7.09 (1H, m); 6.60 (1H, m); 6.40 (1H, m); 3. 68 (3H, s).
326
(j) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2 (a), no primjenom lH-pirol-2-karbonitrila, pripravljen je 1-metil-1H-pirol-2-karbonitril, u obliku smeđeg ulja, MS: 106 (MH+). 1H NMR [CDCl3] : δ 6.80 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.15 (1H, m); 3.79 (3H, s).
(k) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2 (a), no primjenom 2-fenil-1H-pirol-4-karbonitrila (pripravljenog kao što je opisano u Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), pripravljen je 1-metil-2-fenil-1H-pirol-4-karbonitril, u obliku krem krute tvari, točke taljenja 50-51°C. MS: 183 (MH+).
(l) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 39), pripravljen je 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku tamnog ulja. HPLC (POSTUPAK A): RT 9.49 minuta. TLC: RF = 0.50 (pentan/etilni acetat : 1/1).
(m) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 12 (g)), pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina, u obliku tamne krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.39 (1H, d, J=4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.63 (3H, m); 7.52 (2H, t, J=8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J-7.2 Hz); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J=8 . 5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.71 (3H, s); 2.29 (3H, s).
(n) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 67(b)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester, u obliku tamnog ulja koje je izravno korišteno bez daljnjeg pročišćavanja.
(o) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [Referenca Primjera 67(d)] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku tamno obojenog ulja koje je izravno korišteno bez daljnjeg pročišćavanja.
(p) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom 2-{5-metoksi-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil}-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 70] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin.
(q) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom 3-[4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 12(n)], pripravljen je 3-[4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku krute tvari boje slonovače. LC-MS: POSTUPAK D: RT = 3.26 minute, 490 (MH+).
(r) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 12(o)], pripravljen je 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku bijele krute tvari. MS: 494 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 4.88 minute.
(s) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 2(a), no primjenom indol-3-karbonitrila i (2-bromometoksil-etil)-trimetil-silana, pripravijen je l-(2-triitietilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-3-karbonitril. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.45 (1H, S); 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, dd); 7.38 (1H, m); 7.30 (1H, m); 5.64 (2H, s); 3.47 (2H, t); 0.9-0.8 (4H, m); -0.10 (9H, s).
REFERENCA PRIMJERA 3
(a) 6-{1-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no uporabom 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(d)], pripravljen je spoj iz naslova u obliku krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.1-12.2 (1H, široko s); 8.27 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.14 (1H, s); 8.10, 7.59 (svaki 1H, d, J=7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (svaki 1H, td, J=7.l i 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.33 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.03 (2H, kvintet, J=6.2 Hz); 0.89 {9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407 (MH+).
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no uporabom 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(e)], pripravljen je 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-5-metoksi-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku krute tvari, TLC: RF = 0.4 (etilni acetat/pentan : 1/1). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.27 (1H, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96 (1H, s); 6.91 (1H, dd, 6,2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no uporabom 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -etil]-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2(f)], pripravljen je 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -etil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku krute tvari, TLC: RF = 0.3 (etilni acetat/pentan : 1/1}. MS: 393 (MH+).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no uporabom 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2 (h)], pripravljen je 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku smeđe krute tvari, TLC: RF = 0.4 (diklorometan/metanol : 19/1). MS: 423 (MH+).
(e) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l (a), no uporabom 4-(4-cijanofenil)piperazin-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 75], te izlaganjem produkta reakcije kromatografiji na siliciju primjenom gradijenta elucijskih uvjeta [iz smjese etilnog acetata i heptana (1:1, v/v) do etilnog acetata], pripravljen je 4-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]piperazin-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku prljavo bijele krute tvari. LC-MS: Postupak A: RT = 3.42 minuta, 380 (MH+).
(f) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru l(a), no uporabom l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-3-karbonitrila [Referenca Primjera 2 (s)], pripravljen je 6-{1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku žute krute tvari. TLC: RF = 0.20 (etilni acetat/pentan, 1:1).
REFERENCA PRIMJERA 4
3-[3-(5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol [1 g, Primjer 2(a)] i ugljikov tetrabromid (1.59 g) u diklorometanu (40 mL) na sobnoj temperaturi je dodan otopini trifenilfosfina (1.1 g) u diklorometanu (10 mL) tijekom 2 minute. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, zatim je ostavljena da stoji 18 sati, te je nakon toga uparena do nastanka spoja iz naslova, korištenog bez daljnjeg pročišćavanja.
REFERENCA PRIMJERA 5
Indolizin-1-karbonitril
Smjesa 2-piridilacdetonitrila (5 g) i kloroacetaldehida (4.42 g 50% wt. otopine u vodi) je zagrijavano pod refluksom u 1,4-dioksanu (25 mL) tijekom 5.5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na temperaturu okoline, a zatim je uparena. Ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (100 mL) i klorovodične kiseline (100 mL, 1M). Vodeni sloj je ekstrahiran dva puta etilnim acetatom (100 mL). Kombinirane organske faze su isrpane fiziološkom otopinom (50 mL), isušena na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa diklorometanom do nastanka spoja iz naslova (1.83 g) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 53-54°C. MS: 143 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 6
3-Metil-indolizin-1-karbonitril
Otopina propionaldehida (36 mL) u dietilnom eteru (200 mL) i 1,4-dioksana (1.7 mL) na 5°C pod dušikom je obrađivana s kap po kap broma (24.7 mL) tijekom 2 sata uz održavanje temperature na 5°C. Po završetku dodavanja, reakcijska smjesa je miješana tijekom daljnjih 30 minuta, a zatim pažljivo isprana zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (100 mL). Organska faza je isušena na natrijevom sulfatu i koncentrirana u vakuumu na 10°C, a zatim odmah dodana u otopinu 2-piridilacetonitrila (8.36 mL) u acetonu (50 mL). Dobivena smjesa je zagrijavana na refluku pod dušikom tijekom 6 sati, zatim je ostavljena da stoji na temperaturi okoline preko noći i uparena. Ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (500 mL) i klorovodične kiseline (100 mL, 1M). Organski sloj je ispran fiziološkom otopinom (100 mL), a zatim uparen. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:4, v/v), a potom je trituriran dietilnim eterom do nastanka spoja iz naslova (4.0 g) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 98-100°C. MS: 157 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 7
Natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilat
Otopini piperidin-2-karboksilne kiseline (30 g) u mravljoj kiselini (230 mL) je dodan kap po kap octeni anhidrid (147 mL). Dobivena egzotermična reakcija je kontrolirana hlađenjem reakcijske smjese u kupelji led/voda. Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 24 sata reakcijaska smjesa je razrijeđena vodom (20 mL), te koncentrirana u vakuumu. Dobiveno ulje je otopljeno u smjesi metanola (50 mL) i acetonitrila (500 mL). Otopina natrijeva hidroksida (10M, 23 mL) je dodana i reakcijska smjesa je miješana tijekom 8 sati. Dobiveni precipitat je filtriran, ispran s acetonitrilom i etilnim acetatom, te isušen u vakuumskoj peći do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari koja je odmah korištena bez daljnjeg pročišćavanja.
REFERENCA PRIMJERA 8
5,6,7,3-Tetrahidro-indolizin-1-karbonitril
Otopini natrij-1-formil-piperidin-2-karboksilata (2.0 g)(Referenca Primjera 7) u diklorometanu (50 mL) na tempereaturi okoline pod dušikom je dodan para-toluensulfonilni klorid (2.31 g). Nakon miješanja tijekom 10 minuta, smjesa je obrađena sa kap po kap akrilonitrila (0.88 mL) i trietilamina (1.5 mL), a miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih sat vremena, prije nego je dodana druga porcija trietilamina (1.0 mL). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 18 sati, a diklorometan je uklonjen u vakuumu. Ostatak je obrađen u vodi (50 mL) i ekstrahiran etilnim acetatorn (200 mL). Kombinirani organski ekstrakti su upareni in vacuo, a ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:4, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.38 g) u obliku narančastog ulja, MS: 147 (MH+). 1H NMR(CDCl3): δ 6.46 (1H, d, J=3. l Hz); 6.36 (1H, d, J=3,l Hz); 3.91 (2H, t, J-6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J=6.0 Hz); 1.98 (2H, m); 1.88 (2H, m).
REFERENCA PRIMJERA 9
(a) l-(Toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopini 7-azaindola (25 g), para-toluensulfonilnog klorida (44.5 g) i katalitičke količine tetrabutilamonijeva sulfata u suhom toluenu (300 niL) je dodana otopina natrijeva hidroksida (160 g u 500 mL vode). Bifazična otopina je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata, a zatim je dva puta estrahirana toluenom (100 mL). Kombinirani ekstrakti su isušeni na magnezijevom sulfatu i koncentrirani pod vakuumom. Dobivena kruta tvar je triturirana dietilnim eterom, te isušena na 60°C pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova (39.74 g) u obliku blijedožute krute tvari, točke taljenja 136-138°C.
(b) Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 9(a), no primjenom 4-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u A. Ippolito i sur., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61), pripravljen je 4-nitro-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-priolo[2,3-b]piridin u obliku narančaste krute tvari, točke taljenja 145-146°C. HPLC (POSTUPAKA): RT = 10.80 minuta.
(c) Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 9(a), no primjenom 4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 64), pripravljen je 4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-priolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari. MS: 307 (MH+). 1H NMR(CDCl3): δ 8.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).
(d) Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 9(a), no primjenom 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 64), pripravljen je 5-bromo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-priolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 138-140°C.
(e) Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 9(a), no primjenom 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (Referenca Primjera 42} , pripravljen je 1-fenil-5-(toluen-4-sulfonil)-5H-priolo[2,3-b]pirazin u obliku bijele krute tvari. 1H NMR[(CD3) 2SO] : δ 8.44 (1H, d, J=4.5 Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5 Hz); 7.69 (2H, d, J=6.8 Hz); 7.57 (tt, J-6.2, 1.8 Hz); 7.51 (1H, tt, J=6.8, 1.8 Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.42 (1H, d, J=4.5 Hz); 6.92 (1H, d, J=4.5 Hz) koji je dalje korišten bez pročišćavanja.
(f) Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 9 (a), no primjenom IH-pirolo[2,3-b]piridin-4 karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 68], pripravljen je l-(toluen-4-sulfonil)-1H-priolo [2,3-b]piridin-4 karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku žute krute tvari. MS: 373 (MH+).
(g) Na sličan način kao što je opisano u Referenci Primjera 9 (a), no primjenom 4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4 karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 67 (c) ], pripravljen je 4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-priolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 175-176°C. MS: 350 (MH+).
(h) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 9 (a), no primjenom 3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina [pripravljenog prema postupku opisanom u D.Hands i sur., Synthesis (1996), (7), 877-882], pripravljen je 3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-priolo[2,3-b]piridin u obliku narančaste krute tvari. MS: EI (70 eV); m/z = 286 M+. (40%); 221 (100%); 131 (45%); 104 (30%); 91 (60%).
(i) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 9(a), no primjenom 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 80], pripravljen je 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-priolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari. TLC: RF = 0.60 (etilni acetat/heptan, 1:1). MS: 368 (MH+).
(j) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 9 (a), no primjenom 1H-indol-5-karboksilne kiseline metilnog estera, pripravljen je 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester u obliku žute krute tvari, točke taljenja 139-140°C.
REFERENCA PRIMJERA 10
2-Jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina l-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [54.4 g, Referenca Primjera 9(a)] u suhom tetrahidrofuranu (1200 mL) ohlađena je na -78°C i obrađivana sa otopinom butillitija u heksanirna (2.5M, 92 mL) u periodu od 20 minuta. Otopina je ostavljena na -78°C tijekom 30 minuta, zatim je dodana otopina joda (101 g) u tetrahidrofuranu (600 mL) sve dok je perzistirala boja joda (ca. 300 mL). Smjesa je ostavljena da se ugrije polagano na temperaturi okoline, a solvent je uklonjen in vacuo. Ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (1000 mL) i vode (500 mL), a vodeni sloj je ekstrahiran dva puta etilnim acetatom (500 mL). Kombinirani organski dijelovi su kombinirani, isušeni na natrijevom sulfatu i uklonjeni pod sniženim tlakom do nastanka žute krute tvari koja je triturirana dietilnim eterom do nastanka spoja iz naslova {79.6 g) u obliku blijedo žute krute tvari, točke taljenja 105-107°C. MS: 399 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 11
(a) 3-Bromo-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester
Otopina 5-metoksiindola (10 g) u suhom dimetilformamidu (150 mL) na temperaturi okoline je obrađena sa kap po kap broma (4 mL) uz osiguranje da ne dođe do porasta temperature iznad 30°C. Smjesa je odmah obrašena sa trietilaminom (28 mL) i 4-dimetilaminopiridinom (0.5 g), te otopinom di-terc-butildikarbonata (18 g) u suhom dimetilformamidu (80 mL), a miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 4 sata. Reakcijska smjesa je uparena, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (250 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran etilnim acetatom (100 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (100 mL), fiziološkom otopinom (100 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom pentana i etilnog acetata (19/1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (23.4 g) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 111-112°C.
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 11 (a), no uporabom 5-cijano-indola, pripravljen je 3-bromo-5-cijano-indol-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku sive krute tvari, točke taljenja 172-174°C, MS: 322 (MH+).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom 5,6-dimetoksi-indola, pripravljen je 3-bromo-5,6-dimetoksi-indol-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku lila krute tvari. TLC: RF = 0.6 (pentan/etilni acetat) : 19/1).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom 5-benziloksi-6-metoksi-indola [pripravljenog prema postupku opisanom u Benigni, J.D. i Minnis, R.L., J.Heterocycl.Chem., 387, 2, 1965], pripravljen je 5-benziloksi-3-bromo-6-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku bezbojne krute tvari. MS: 433 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 13.99 minuta.
(e) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom 5-amino-indola i u suviŠku di-terc-butildikarbonata, pripravljen je 3-bromo-5-terc-butoksikarbnilamino-indQl-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku narančastog ulja. MS: 412 (MH+). TLC: RF = 0.8 (pentan/etilni acetat : 9/1).
(f) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom iH-indol-6-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 31], pripravljen je 3-bromo-indol-1,6-dikarboksilna kiselina, 1-terc-butil ester 6-metil ester u obliku blijedo ljubičaste krute tvari, točke taljenja 117-119°C. MS: 355 (MH+).
(g) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom IH-indol-5-karboksilne kiseline metilnog estera, pripravljen je 3-bromo-indol-1,5-dikarboksilna kiselina, 1-terc-butil ester 5-metil ester u obliku krute tvari. MS: 320 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 4.54 minute.
REFERENCA PRIMJERA 12
(a) 2-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Promiješana otopina 3-bromo-5-metoksi-indol-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [50 g. Referenca Primjera 11{a}] u tetrahidrofuranu (800 mL), pod dušikom, je obrađena sa tributilboratom (49.5 mL), te ohlađena na -100°C, a potom obrađena sa otopinom n-butillitija u heksanima (94 mL, 2.5M) uz održavanje temperature na vrijednosti ispod -90°C. Nakon što je dodavanje završeno, smjesa je ostavljena da se polagano ugrije do sobne temperature tijekom l sata, a zatim je ugašena dodatkom leda (10 g). Organski dijelovi su uklonjeni pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (500 mL) i vode (400 mL). Organski sloj je isušen na magnezijevom sulfatu, a zatim uparen. Dobivena boronska kiselina, kruta tvar krem boje (28 g}, je otopljena u dimetilformamidu (600 mL) i otopina je obrađena sa 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridinom [38.3 g, Referenca Primjera 10], a zatim sa zasićenom vodenom otopinom bikarbonata (200 mL) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija[0] (3 g). Smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 4 sata, a zatim je ostavljena da se ugrije do temperature okoline i koncentrirana je kako bi se uklonio dimetilformamid. Ostatak je razdijeljen između vode (400 mL) i etilnog acetata (500 mL), a vodena faza je ekstrahirana dva puta etilnim acetatom (300 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatna smeđa guma je triturirana etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova (27 g) u obliku bijedo zelene krute tvari. MS: 418.43 (MH+).
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 3-bromo-5-ci jano-indol-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 11 (b)], pripravljen je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 209-214°C. MS: 413 (MH+).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 3-bromo-5,6-dimetoksi-indol-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 11 (c) ], pripravljen je 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku smeđe krute tvari. MS: 446 (M-H+).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 5-benziloksi-3-bromo-6-metoksi-indol-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 11 (d) ], pripravljen je 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bezbojne krute tvari. MS: 524 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 10.09 minuta.
(e) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 3-bromo-5-terc-butoksikarbnilamino-indol-1-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 11 (e)], pripravljen je {3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina, terc-butil ester u obliku tamne krute tvari. MS: 503 (MH+). TLC: RF = 0.62 (pentan/etilni acetat : 1/1).
(f) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 3-bromo-indol-1,6-dikarboksilne kiseline, 1-terc-butil ester 6-metil estera [Referenca Primjera 11 (f)], pripravljen je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina, metil ester u obliku svijetložute krute tvari, točke taljenja 214-216°C. MS: 446 (MH+).
(g) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 2-jodo-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(d)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari. HPLC (POSTUPAK A): RT = 11.63 minute. MS: 494 (MH+).
(h) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 4-kloro-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(b)], pripravljen je 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari. MS: 452 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.9 {m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
(i) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 2-jodo-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(c)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin. MS: 494 (MH+).
(j) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 4-kloro-2-jodo-1-(para-toluensulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(b)] i 4-tercbutilfenil boronske kiseline, pripravljen je 4-kloro-2-(4-terc-butilfenil)-1-(paratoluen-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku bijele krute tvari. MS: 439 (MH+). TLC: RF = 0.78 (etilni acetat/heptan, 1:1).
(k) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 2-jodo-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62 (g)], pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku žute krute tvari. TLC: RF = 0.51 (etilni acetat/cikloheksan 1:1). MS: EI (70 eV); m/z = 431 M+. (45%); 276 (100%); 244 (30%).
(l) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(h)] i 3-bromo-indol-1,5-dikarboksilne kiseline, 1-terc-butil ester 5-metilnog estera [Referenca Primjera 11(g)], pripravljen je 3-[4-[3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku žute krute tvari, točke taljenja 155-156°C. TLC: RF = 0.32 (etilni acetat/heptan 1:1).
(m) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12 (a), no uporabom 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(h)] i 3-bromo-5-metoksi-indol-1-karbokailne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 11(a)], pripravljen je 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žute krute tvari. TLC: RF = 0.26 (etilni acetat/heptan 1:1). MS: 513 (MH+).
(n) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 4-(metoksi)-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(i)] i 3-taromo-indol-1,5-dikarboksilne kiseline, 1-terc-butil ester 5-metilnog estera [Referenca Primjera 11 (g)], pripravljen je 3-[4-nietoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina/ metilni ester u obliku bijele krute tvari. MS: 476 (MH+). HPLC (Postupak C): RF = 4,72 minute.
(o) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom 4-(kloro)-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(b)] i 3-bromo-indol-1,5-dikarboksilne kiseline, 1-terc-butil ester 5-metilnog estera [Referenca Primjera 11(g)], pripravljen je 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku prljavno bijele krute tvari. MS: 480 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 4,77 minuta.
(p) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom trifluorometansulfonske kiseline-1-(toluen-4-sulfoni1)-1H-indol-2-il estera [Referenca Primjera 71] i 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera, 3 boronske kiseline [Referenca Primjera 85], počevši s dodavanjem boronske kiseline, pripravljen je 1-(toluen-4-sulfonil) 3-[(1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku bezbojnog ulja. TLC: RF = 0.27 (etilni acetat/pentan, 1:1).
(q) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom primjeru 12(a), no uporabom G-benziloksi-3-jodo-5-metoksi-indol-1-karboksilne kiseline terc-butil estera [Referenca Primjera 82], pripravljen je 2-o (6-benziloksi-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4- sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku blijedo žute krute tvari, točke taljenja 222°C. TLC: RF = 0.33 (cikloheksan/etilni acetat, 1/1).
REFERENCA PRIMJERA 13
(a) {5-Metoksi-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-1-il}-octena kiselina etilni ester Otopina 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [6.6 g, Referenca Primjera 12(a)] u dimetilformamidu (100 mL) , pod atmosferom dušika, je obrađena sa natrijevim hidridom (700 mg, 60% disperzije u ulju). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena sa kap po kap etilnog kloroacetata (2,0 mL, 23.75 mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom dodatnih 4 sata. Reakcijska smjesa je uparena, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata i vode. Organska faza je isprana fiziološkom otopinom, isušena na natrijevom sulfatu i uparena do nastanka spoja iz naslova (5.77 g} u obliku žute krute tvari, MS: 504(MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 11.88 minuta.
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no uporabom metilnog jodida, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 103-105°C. MS: 432 (MH+).
(c) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no uporabom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [Referenca Primjera 12(b)] i metilnog jodida, pripravljen je 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karbonitril, u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 181-191°C. MS: 427 (MH+).
(d) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no uporabom 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(c)] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku smeđe krute tvari, MS: 462 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO] : δ 11.22 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.55 (2H, d), 7.45 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.00 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.75 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.25 (3H, s).
(e) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no uporabom 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1H-idnol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(d)] i metilnog jodida, pripravljen je 2- (5-benziloksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku bezbojne krute tvari, MS: 538 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT=11.57 minuta.
(f) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no uporabom {3-[1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminske kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 12(e)] i metilnog jodida, pripravljen je {3-[1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina, terc-butil ester, u obliku tamne krute tvari, MS: 517 (MH+). TLC: RF = 0.7 (pentan / etilni acetat : 1/1).
(g) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no uporabom 3-[1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-6-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 12(f)] i metilnog jodida, pripravljen je 3-[1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina, metilni ester, u obliku tamne krute tvari, MS: 460 (MH+). TLC: RF = 0.6 (pentan / etilni acetat : 1/1).
(h) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no uporabom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila (Referenca Primjera 100), pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril, u obliku žutog ulja. TLC: RF = 0.40 (etilni acetat / heptan : 1/1). MS: 457 (MH+).
(i) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no uporabom 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(h)] i metilnog jodida, pripravljen je 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku prljavo bijele krute tvari. MS: 466 (MH+). 1H NMR[(CD3)2SO] : δ 8.35 (d, 1H); 7.56 (d, 2H), 7.39 (s, 1H); 7.16-7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 2H}, 6.95-7.0 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
(j) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no uporabom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12 (i)] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku žute krute tvari, točke taljenja 181-183°C. MS: 508 (MH+).
(k) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-3-metil-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(k)] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-3-metil-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, u obliku žute krute tvari. TLC: RF = 0.31 (etilni acetat / cikloheksan, 4:6). MS: EI (70 eV); m/z = 445 M+. (45%); 290 (100%); 258 (25%).
(l) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 2-(1H-pirol-2-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 67 (g)] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin/ u obliku hrdave krute tvari. TLC: RF = 0.28 (diklorometan). MS: EI (70 eV); m/z = 351 M+. (45%); 196 (100%).
(m) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [Referenca Primjera 12 (j)] i metilnog jodida, pripravljen je 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester koji je korišten izravno u pripravljanju spoja iz Primjera 15(m).
(n) Ka sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(k)] i metilnog jodida, pripravljen je 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žutog ulja koje je izravno korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. MS: 527 (MH+), TLC: RF - 0.35 (etilni acetat/heptan 1:1).
(o) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 101] i etilnog jodida, pripravljen je 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina terc-butil ester u obliku smeđeg ulja koje je izravno korišteno u pripravljanju spoja iz Primjera 41(c), TLC: RF = 0.60 (etilni acetat/heptan 1:1).
(p) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 2-(6-benziloksi-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12 (q)] i metilnog jodida, pripravljen je 2-(6-benziloksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku prljavno bijele krute tvari. TLC: RF = 0.41 (diklorometan/etilni acetat, 37/3). MS: EI (70 eV); m/z -537 M+. (35%); 446 (1001); 291 (25%).
(q) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12 (c)] i terc-butil bromoacetata, pripravljen je (5,6-dimetoksi-3-[1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-1-il)-octena kiselina terc-butil ester u obliku blijedo zelene krute tvari. TLC: RF = 0.62 {diklorometan/metanol, 19/1), MS: CI (NH3); m/z = 562 MH+.
(r) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 13(a), no primjenom 2-(5,6-dimetoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12(c) ], 4-(2-kloroetil)morfolin hidroklorida i natrijeva hidrida u suvišku, pripravljen je 2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku purpurne pjene. TLC: RF = 0.62 (diklorometan/metanol, 9/1). MS: EI (70 eV); m/z = 560 M+. (50%); 292 (55%); 100 (100%).
REFERENCA PRIMJERA 14
(a) 3-[1-(Toluen-4-5ulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-ol
Otopini 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [24.5 g, Referenca Primjera 13 (b)] u diklorometanu (500 mL), na 0°C pod atmosferom dušika je dodana otopina boronskog tribromida u diklorometanu (60 mL, 1.0M) i smjesa je miješana na 0°C tijekom l sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se polagano ugrije na temperaturu okoline, a miješanje je nastavljeno tijekom 12 sati. Otopina natrijeva karbonata (1M, 250 mL) je dodana smjesi, a snažno miješanje je nastavljeno tijekom 3 sata. Kruti precipitat je sakupljen filtracijom, ispran diklorometanom (100 mL), te isušen do nastanka spoja iz naslova (18.75 g) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 256-257°C, MS: 418 (MH+).
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 14 (a), no primjenom 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 12 (a)] i etilnog jodida, pripravljen 3-[1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ol u obliku bež krute tvari, točke taljenja 188-C. MS: 403(MH+).
(c) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 14 (a), no primjenom 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 13 (i), te izlaganjem produkta reakcije kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i inetanola (92:1, v/v} , pripravljen 3-[4-kloro-1-(toluen-4-suflonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-ol u obliku prljavo bijele krute tvari LC-MS: Postupak A: RT = 3.01 minute, 452.1 (M+).
REFERENCA PRIMJERA 15
(a) 2-(5-Aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-Bulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ol [2,1 g, Referenca Primjera 14 (a)] u suhom dimetilformamidu (50 mL) je obrađena sa kalij terc-butoksidom (620 mg) na 0°C pod dušikom. Nakon miješanja tijekom 10 minuta, smjesa je obrađena sa alilnim bromidom (480 μl), te ostavljena da se ugrije polagano do temperature okoline. Miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 6 sati, a po završetku navedenog vremena, smjesa je pažljivo izlivena u vodu, a vodena faza je ekstrahirana temeljito etilnim acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani dva puta fiziološkom otopinom (100 mL), zatim su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.2 g) u obliku žute pjene, točke taljenja 257-259°C. MS: 458 (MH+).
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 15(a), no primjenom etil-2-kloroacetata, pripravljen je {1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etilni ester u obliku žute krute tvari. TLC: Rr = 0.45 (etilni acetat/pentan : 1/1). MS: 504 (MH+).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 15 (a), no primjenom etil-2-bromopropionata, pripravljen je 2-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-octena kiselina etilni ester u obliku žute krute tvari. TLC: RF = 0.47 (etilni acetat/pentan : 1/1). MS: 519 (MH+).
(d) Ka sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 15 (a), no primjenom etil-1-bromociklobutankarboksilata, pripravljen je 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etilni ester u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 189-190°C. MS: 544 (MH+).
(e) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 15(a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ola (Primjer 7) i etil 1-bromociklobutan karboksilata, pripravljen je {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutilkarboksilna kiselina etilni ester u obliku tamne krute tvari. TLC: RF = 0.23 (diklorometan/metanol : 19/1). HPLC (POSTUPAK A) : RT = 7.71 minutu.
REFERENCA PRIMJERA 16
3-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-l,2-diol
Otopina 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [45.7 mg, Referenca Primjera 15(a)] u acetonu (10 mL) je obrađena sa otopinom 4-metilmorfolin-N-oksida (6 mg) u vodi (1 mL). Navedena smjesa je zatim obrađena osmijevim tetroksidom (2.5%/wt terc-butanolu, 6 kapi) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (75 mL) i ekstrahirana iscrpno sa etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani dva puta fiziološkom otopinom (75 mL), zatim su isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni, Ostatak je izložen fleš kromatograf ij i na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova (33 mg) u obliku bezbojnog ulja. TLC: RF = 0.25 (etilni acetat). MS: 492 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 17
3-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ol i 3-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]pirdin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ol
Otopina 2-(5-aliloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [91 mg, Referenca Primjera 15 (a)] u suhom tetrahidrofuranu (5 mL) je obrađena sa otopinom kompleksa bor-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu (1200 μl, 0.1M). Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 7 sati, reakcijska smjesa je obrađena etanolom (9 kapi), 5N kalijevim hidroksidom (4 kapi) i vodikovim peroksidom (6 kapi), a miješanje je nastavljeno tijekom 12 sati, tijekom koji je istaložena bijela kruta tvar. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (50 mL), a pH vrijednost navedene smjese je prilagođena na 10 dodatkom otopine kalijeva hidroksida (IM) prije iscrpne ekstrakcije s etilnim acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatograf ij i na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (2:1, v/v) do nastanka 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1-ola (50 mg) u obliku bezbojne krute tvari [TLC: RF = 0.15 (etilni acetat). MS: 476 (MH+)] i 3-{l-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ola (8 mg) u obliku bezbojne krute tvari. [TLC: RF = 0.3 (etilni acetat). MS: 476 (MH+)].
REFERENCA PRIMJERA 18
(a) Trifluoro-metansulfonska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il ester
Suspenzija 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [398 mg, Referenca Primjera 14(a)] u diklorometanu (10 mL), ohlađena je na -78°C pod atomsferom dušika, te obrađena trietilaminom (0.15 mL), a zatim N-feniltrifluorometan-sulfonimidom (1.7 g). Dobivena smjesa je ostavljena da se polagano ugrije do temperature okoline, miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 12 sati, a zatim je dodana zasićena otopina natrijeva bikarbonata (20 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahirana dva puta diklorometanom (20 mL). Kombinirane organske faze su isušene na natrijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen fleš krornatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (2:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (380 mg) u obliku bezbojne krute tvari. MS: 492 (MH+), HPLC (POSTUPAK A): RT = 2.02 minute.
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 18 (a), no primjenom 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol (Primjer 7) pripravljen je trifluorometansulfonska kiselina 1-metil-3-[5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-1H-indol-5-il-ester u obliku purpurne krute tvari. HPLC (POSTUPAK A): RT = 8.12 minuta. 1H HMR[(CD3)2SO] : δ 12.30 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J=3.5 Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.96 (1H, s); 3.96 (3H, s).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 18(a), no primjenom 4-hidroksi-1H-pirolo[2,3-b]piridina, pripravljen je trifluoro-metansulfonska kiselina IH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il-ester u obliku bijele krute tvari. MS: 267 (MH+).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 18(a), no primjenom 3-[6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamida [Primjer 40(d)], pripravljen je 3-[6-(4-trifluorometansulfoniloksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-N-il]-N-metilpropionamid u obliku bijele krute tvari. MS: 429.1 (MH+).
(e) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 18 (a), no primjenom 6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-ta]pirazina [Primjer 1(ao)], pripravljen je 6-(4-trifluorometansulfoniloksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin u obliku krem krute tvari. MS: 344 (MH+).
(f) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 18 (a), no primjenom 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-ol [Referenca Primjera 14 (c)], pripravljen je trifluo-rometansulfonska kiselina 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin -2-il]-1-metil-1H-indol-5-il ester u obliku bijele pjene. LC-MS: Postupak A: RT = 4.20 minuta, 584.1 (M+).
(g) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 18 (a), no primjenom 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ola [Referenca Primjera 86] sa smjesom diklorometana i dimetilformamida (10:4, v/v) kao solventa, te izlaganjem nepročišćenog produkta fleš kromatografiji eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:2, v/v), pripravljen je trifluo-rometansulfonska kiselina IH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ester u obliku bijele krute tvari. MS: 267 (MH+), TLC: RF = 0.46 (etilni acetat/heptan, 1:1).
REFERENCA PRIMJERA 19
(a) 1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester
Otopina trifluoro-metansulfonske kiseline 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il estera [300 mg, Referenca Primjera 18(a)] u smjesi suhog dimetilformamida (10 mL), metanola (6 mL) itrietilamina (2 mL) je obrađena paladijevim acetatom (24 mg) i 1,3-bis(difenilfosfino)propanom i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 30 minuta. Uveden je ugljikov monoksid putem septuma u reakcijsku posudu kontinuiranom brzinom i smjesa je zagrijavana na 90°C sve dok TLC (etilni acetat/pentan : 2/3) nije pokazala potpuni utrošak početnog materijala. Smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između diklorometana i vode. Organska faza je isprana zasićenom otopinom litijeva klorida, zatim je isušena natrijevim sulfatom i uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (2:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (200 mg) u obliku bezbojne krute tvari. MS: 460 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 10.23 minute.
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 19 (a), no primjenom trifluoro-metansulfonske kiseline 1-metil-3-[5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il]-1H-indol-5-il ester [Referenca Primjera 18 (b)], pripravljen je 1-metil-3-(5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku smeđe krute tvari. MS: 307 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 6.64 minute.
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 19 (a), no primjenom trifluoro-metansulfonske kiseline 1H-pirolo-[2,3-b]piridin-4-il estera [Referenca Primjera 18(c)], pripravljen je 1H-pirolo-[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku žute krute tvari. MS: 177 (MH+). TLC: RF = 0.4 (etilni acetat : heptan, v/v).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 19(a), no primjenom trifluoro-metansulfonske kiseline 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-il estera [Referenca Primjera 18(f)], pripravljen je 3-(4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester u obliku žute pjene. LC-MS: Postupak A: RT - 3,95 minute, 494 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 20
2-[1-Metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [100 mg, Referenca Primjera 13(c)] u toluenu (10 mL) je obrađena sa trimetiltin azidom (56 mg, 0.28 mmol), a zatim zagrijavana pod refluksom tijekom 14 sati. Bijeli precipitat je sakupljen filtraci jom, ispran toluenora (10 mL), te isušen do nastanka spoja iz naslova (125 mg) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 240-243°C (uz raspadanje). MS : 633 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 21
2-[1-Metil-5-(1-trimetil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin i 2-[1-Metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-( toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Metilni jodid (2.5 mL) je dodan otopini 2-[1-metil-5-(1-trimetilstananil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [620 mg, Referenca Primjera 20] na temperaturi okoline. Smjesa je zatim miješana na temperaturi okoline tijekom 4 sata, te izlivena u vodu i potom ekstrahirana etilnim acetatorn. Kombinirani ekstrakt je ispran fiziološkom otopinom, zatim je isušen magnezijevim sulfatom i uparen. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i petrolejskog etera (1:1, v/v) do nastanka 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-[toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (191 mg) u obliku bezbojne krute tvari, [MS: 506 (MNa+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.39 (dd, 1H, J=4 . 8 i 1.6 Hz); 7.97 (m, 1H); 7.96 (d, 1H, J=4 . O Hz); 7.90 (s, 1H); 7.80 {dd, 1H, J=8.7 i 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=8 . 7 i 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.30 (dd, 1H, J=7 . 7 i 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 4.19 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 2.34 (s, 3H) i 2-[1-Metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (77 mg) u obliku bezbojne krute tvari, točke taljenja 215-218°C [MS: 506 (MNa+)].
REFERENCA PRIMJERA 22
1-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-etanon
U suhi, negazirani dimetilformamid (110 mL) pod dušikom na temperaturi okoline, dodani su u slijedu trifluoro-metansulfonska kiselina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il ester [2.2 g, Referenca Primjera 18], trietilamin (1.15 mL), n-butilvinileter (2.87 mL), 1,3-bis(difenilfosfinopropan) (413 mg) i paladijev acetat (232 mg). Smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 2 sata, zatim je ohleđena na temperaturu okoline i dodana je klorovodična kiselina (90 mL, 1M). Navedena smjesa je ekstrahirana diklorometanom (200 mL). Organski ekstrakt je ispran zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, zatim fiziološkom otopinom, te je isušen na magnezijevom sulfatu i uparen. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (2:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.1 g) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 177-178°C. MS: 444 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 23
(a) 2-[5-((S)-(+)-2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [1.17 g, Referenca Primjera 14(a)] u suhom dimetilformamidu (50 mL) je obrađena cezijevim karbonatom (1.1 g) i tetrabutilamonij hidrogen sulfatom (40 mg). Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena sa (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilemtil-paratoluensulfonatom (0.96 g), a zatim je zagrijavana na 120°C preko noći. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, a ostatak je razdijeljen dva puta između diklorometana (100 mL) i vode (50 mL), a vodeni slojevi su ekstrahirani dikloroinetanom (100 mL). Kombinirane organske faze su dva puta isprane fiziološkom otopinom (150 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (199:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.04 g) u obliku žutog ulja, MS: 532 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1.30 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.76 (1H, dd, J=8.3 i 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H, dd, J=8.20 i 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, m); 6.91 (1H, dd, J=8.8 i 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 i 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.56 (1H, d, J=8.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8.O Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.7 i 1.6 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4 . 9 i 1.7 Hz).
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 23 (a), no primjenom (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilemtil-paratoluensulfonata, pripravljen je 2-[5-((R)-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žutog ulja, MS: 532 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1.33 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.77 (1H, dd, J=8.3 i 6.5 Hz); 3.88 (3H, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H, dd, J=8.3 i 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J=8.8 i 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz); 7.25 {2H, d, J=8.l Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 i 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J=7.81 i 1.7 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.88 i 1.7 Hz).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 23(a), no primjenom 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil}-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 28 (a)], pripravljen je 2-[5-((S)-(+)-2,2-dimetil-[1,3] dioksolan-4-ilinetoksi) -6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku krem krute tvari. MS: 548 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 11.60 minuta.
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 23(a), no primjenom 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [Referenca Primjera 14(b)] i etil 1-bromociklobutan karboksilata, pripravljen je 1-{1-(ciklobutankarboksilne kiseline etilnog estera)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina etilni ester u obliku krem krute tvari. MS: 657 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.35 (1H, dd, J=4.8 i 1.6 Hz); 7.9 (2H, m); 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J=7.7 i 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J=3.4 Hz); 6.71 (1H, dd, J=8.9 i 2.4 Hz); 6.68 (1H, d, J=2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J=8.8 i 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4H, m); 3.66 (1H, dd, J=9.4 i 9.4 Hz); 2.64-1.82 {13H, m); 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz); 0.94 (3H, t, J=7.l Hz).
(e) 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-on
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 23(a), no primjenom 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ola [Referenca Primjera 14 (b)] i kloroacetona, pripravljen je 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-on u obliku blijedo žute pjene. MS: 657 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.35 (1H, dd); 7.93 (1H, dd); 7.62 (1H, s); 7.55 (2H, d); 7.48 (1H, d); 7.28 (3H, m); 6.92 (2H, m); 6.72 (1H, s); 4.70 {2H, s); 3.90 (3Hf s); 2.28 (3H, s); 2.15 (3H, s).
REFERENCA PRIMJERA 24
(a) (R)-3-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol
Otopina 2-[5-((R)-(-)-2,2-dimetil-1-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [1.04 g, Referenca Primjera 23(b)] u metanolu (20 mL) je obrađena sa klorovodičnom kiselinom (20 mL, 1M), a zatim je zagrijavana pod refluksom tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, a ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (2:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (380 mg) u obliku bistrog ulja. TLC: RF = 0.2 (pentan/etilni acetat : 1/2). MS: 491 (MH+).
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanom Primjeru 24(a), no uporabom 2-[5-((S)-(+)-2, 2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 23 (a)], pripravljen je (S)-3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-1,2-diol u obliku bistrog ulja. MS: 492 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.33 (1H, dd, 4.9, J=1.7 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.8 i 1.7Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 i 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.l Hz); 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J=8.8 i 2.3 Hz); 6.75 (1H, s); 4.93 (1H, s); 4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=5.13 Hz); 3.88 (3H, d, J=5.9 Hz); 3.46 (2H, s); 2.23 {3H, s).
(c) Na sličan način kao u prethodno opisanom Primjeru 24(a), no uporabom 2-[5-((S)-(+)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 23(c)], pripravljen je (S)-3-{6-metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-l,2-diol u obliku krem krute tvari. MS: 522 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 8.15 minuta.
REFERENCA PRIMJERA 25
2-[5-(2-Metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina trifenilfosfina (470 mg) i diizopropildiazo-dikarboksilata (350 μl) u suhom toluenu (15 mL) je obrađena sa 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-ol [150 mg, Referenca Primjera 14(a)], a zatim sa l-metoksi-2-propanolom (150 μl). Dobivena smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 5 sati, a zatim je ohlađena i uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (50 mg) u obliku bistrog ulja. TLC: RF = 0.65 (pentan/etilni acetat : 1/1). MS: 480 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 26
H-Hidroksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il-karboksamid
Otopina l-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil) -1H-pirolo[2,3-b] -2-il]-1H-indol-5-karbonitril [2.11 g, Referenca Primjera 13 (c)] u etanolu (150 mL) na temperaturi okoline je obrađena sa hidroksilamin hidrokloridom (1.72 g) i kalijevim karbonatom (3.43 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana na refluksu pod dušikom tijekom 15 sati, a zatim je filtrirana. Filtrat je uparen do nastanka spoja iz naslova (2.8 g) u obliku tamno zelene krute tvari. MS: 460 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 6.19 minuta.
REFERENCA PRIMJERA 27
2-[1-Metil-5-(5-metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Suspenziji N-hidroksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksamida [0.7 g, Referenca Primjera 26] u toluenu (30 mL) na temperaturi okoline pod dušikom je dodan octeni anhidrid (0.467 g). Reakcijska smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 4.5 sati, a zatim je filtrirana. Filtrat je uparen do nastanka spoja iz naslova {0.32 g) u obliku tamno crvenog ulja koje je odmah korišteno bez daljnjeg pročišćavanja.
REFERENCA PRIMJERA 28
2-(5-Hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-3ulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 2-(5-benziloksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [6.26 g, Referenca Primjera 13(e)] u acetonitrilu (500 mL) je obrađena sa natrijevim jodidom (4.38 g), a zatim trimetilsilil kloridom (3.17 mL). Smjesa je miješana na 40°C tijekom 3 sata, a zatim je obrađena sa daljnjim porcijama natrijeva jodida (4.38 g) i trimetilsilil klorida (3.17 mL). Nakon miješanja na 40°C tijekom daljnjih 12 sati, reakcijska smjesa je uparena. Ostatak je obrađen vodom (200 mL) i smjesa je ekstrahirana tri puta etilnim acetatom (200 mL} . Kombinirani ekstrakti su isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak u obliku smeđe pjene je trituriran etilnim acetatorn i iizopropilnim eterom do nastanka spoja iz naslova (3.04 g) u obliku svijetlosmeđe krute tvari, točke taljenja 211-214°C. HPLC (POSTUPAK A): RT = 9.30 minuta.
REFERENCA PRIMJERA 29
1-{6-Metoksi-1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutan-karboksilna kiselina etilni ester
Natrijev hidrid (43 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju) je dodan promiješanoj otopini 2-(5-hidroksi-6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [400 mg. Referenca Primjera 28(a)] u suhom dimetilformamidu (20 mL} pod atmosferom dušika na temperaturi okoline. Smjesa je miješana tijekom l sata, a zatim je obrađena sa etil-1-bromociklobutankarboksilatom (216 μl) i miješanje je nastavljeno preko noći. Dodatne porcije natrijeva hidrida (43 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju) i etilnog 1-bromociklobutankarboksilata (216 μl) su dodane, a zatim je smjesa zagrijavana na 50°C tijekom 5 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je uparena, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata i vode. Organska faza je isprana vodom, zatim fiziološkom otopinom, te isušena na magnezijevom sulfatu i uparena. Žuti ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (2:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (226 mg) u obliku žutog ulja. MS: 576 (MH+). HPLC (POSTUPAK A): RT = 11.07 minuta.
REFERENCA PRIMJERA 30
[1-Metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-karbaminska kiselina, terc-butil ester
Otopina (1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-karbaminska kiselina, terc-butil ester [0.3 g, Referenca Primjera 13(f)] u metanolu (15 mL) je obrađena sa otopinom kalijeva hidroksida (5N, 2 mL), te zagrijavana pod refluksom tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je uparena, a ostatak je trituriran vodom do nastanka spoja iz naslova (0.2 g) u obliku tamne krute tvari. MS: 263 (MH+). TLC: RF = 0.3 (etilni acetat).
REFERENCA PRIMJERA 31
1H-Indol-6-karboksilna kiselina metilni ester
Otopina lH-indol-6-karboksilne kiseline (10 g) u metanolu (300 mL) je obrađena sa koncentriranom sumpornom kiselinom (0.5 mL), te zagrijavana u vodenoj kupelji tijekom 10 sati. Solvent je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između zasićene otopine natrijeva bikarbonata (150 mL) i diklorometana (150 mL). Vodeni sloj je dalje dva puta ekstrahiran diklorometanom (150 mL). Kombinirani ekstrakti su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (7:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (7.4 g) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 79-81°C. MS: 176 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 32
Dimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amin
Otopina dimetilamina u tetrahidrofuranu (0.5 mL, 2.0M) na 0°C je obrađena glacijalnom octenom kiselinom (15 μl), a zatim sa formaldehidom (75 μl, 40% otopina). Nakon miješanja na 0°C tijekom 10 minuta, navedena smjesa je obrađena sa 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazinom [0.195 g, Primjer 2(c)], a zatim sa tetrahidrofuranom (3 mL) kako bi se postiglo potpuno otapanje. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline, zatim je miješana preko noći, te razrijeđena etilnim acetatom (5 mL) i ekstrahirana tri puta klorovodičnorn kiselinom (5 mL, 1N). Vrijednost pH kombiniranih kiselih ekstrakata je prilagođena na 6-7 dodatkom otopine kalijeva hidroksida (5N). Dobivena blijedo žuta kruta tvar je filtrirana, zatim je isprana vodom i isušena do nastanka spoja iz naslova (0.16 g) u obliku blijedo žute krute tvari, točke taljenja 191-192°C.
REFERENCA PRIMJERA 33
Trimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amonijev jodid
Otopina dimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amina [5.1 g, Referenca Primjera 32] u etilnom acetatu (100 mL) na 0°C je obrađena sa otopinom jodometana (40 mL) u etanolu (150 mL). Dobivena smjesa je miješana na 0°C tijekom 2 sata. Istaložena kruta tvar je filtrirana, te isprana etilnim acetatom (10 mL), a zatim dietilnim eterom (20 mL) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari (4.5 g), točka taljenja 224-225°C.
REFERENCA PRIMJERA 34
(6-Fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acetonitril Otopina kalijeva cijanida (0.84 g) u vodi (20 mL) je brzo dodana promiješanoj otopini trimetil-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amonijeva jodida [1.1 g, Referenca Primjera 33] u dimetilforrnamidu (20 mL) i smjesa je zagrijavana na 75°C tijekom 6 sati. Ohlađena otopina je razrijeđena vodom (100 mL), a istaložena kruta tvar je filtrirana do nastanka spoja iz naslova u obliku krute žute tvari, točke taljenja 247-248°C.
REFERENCA PRIMJERA 35
(6-Fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-octena kiselina
Otopina (6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acetonitrila [70 mg. Referenca Primjera 34] u kalijevom hidroksidu (10M, 5 mL) je zagrijavana na 100°C ti jekom 1.5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi, zatim je razrijeđena vodom (25 mL} i zakiseljena do pH 1 dodatkom koncentrirane klorovodične kiseline. Dobivena blijedo žuta kruta tvar je filtrirana, zatim je isprana vodom i isušena do nastanka spoja iz naslova (40 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 276-277°C.
REFERENCA PRIMJERA 36
1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbaldehid
Otopini 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-ta]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbonitrila [500 mg, Referenca Primjera 13(c)] u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0°C je dodan diizobutilaluminijev hidrid (12 mL, 1M u tetrahidrofuranu) pod atmosferom dušika. Dobivena otopina je zatim ostavljena da se ugrije do temperature okoline, te je na navedenoj temperaturi miješana tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u otopinu hladne 1N vodene otopine klorovodične kiseline (20 mL). Nakon l sata, smjesa je alkalizirana zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidroksida i ekstrahirana etilnim acetatom (40 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni dalje ekstrahiran etilnim acetatom (2x20 mL). Organski ekstrakti su kombinirani, isušeni na magnezijevom sulfatu i koncentrirani u vakuumu do nastanka spoja iz naslova (221 mg) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 188-189°C. MS: 430 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 37
3-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-akrilićna kiselina etilni ester
Trietilfosfonoacetat (60 mL) je dodan na 0°C suspenziji natrijeva hidrida (22.4 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju) u dimetoksietanu (3 mL), Dobivena suspenzija je miješana na temperaturi okoline tijekom l sata. 1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karbaldehid [120 mg, Referenca Primjera 36] u dimetoksietanu (2 mL) je dodan i miješanje je nastavljeno tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u vodu i ekstrahirana dva puta sa etilnim acetatom (30 mL). Kombinirani ekstrakti su zatim isprani fiziološkom otopinom prije sušenja na magnezijevom sulfatu, te koncentrirani u vakuumu do nastanka spoja iz naslova (126 mg) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 159-126°C. MS: 500 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 38
(a) 3-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sul£onil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-propionska kiselina etilni ester
Paladij (15.7 mg, 101 na aktiviranom ugljiku) je dodan suspenziji 3-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-akrilične kiseline etilnog estera [100 mg, Referenca Primjera 37] u industrijski metiliranom špiritu (25 mL). Dobivena suspenzija je zatim miješana pod atmosferom vodika tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz ploču celita (dijatornejske zemlje), a filtrat je uparen u vakuumu. Dobivena kruta tvar je triturirana vodom, filtrirana i isušena do nastanka spoja iz naslova (92 mg) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 280-282°C. MS: 502 (MH+).
(b) Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 38 (a), no uporabom etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]prop-2-enonata (Referenca primjera 47), pripravljen je etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionat u obliku narančaste gume koja se izravno koristila u slijedećoj reakciji. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.33 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8 . 4 Hz); 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J=7.6 Hz); 3.38 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J=7.l Hz); 2.70 (6H, s); 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz).
REFERENCA PRIMJERA 39
4-Metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 18, no uporabom 2-(1-N-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 40) pripravljen je spoj iz naslova u obliku tamne krute tvari. HPLC (POSTUPAK A): RT = 8.49 minuta. MS: 448 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 40
2-(1-terc-Butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin Promiješana otopina diizopropilamina (0.21 mL) u tetrahidrofuranu (5 mL), na -70°C pod dušikom, je obrađena sa otopinom n-tautillitija u heksanim a (0.6 mL, 2.5 M) tijekom 5 minuta, uz održavanje temperature ispod -65°C. Nakon miješanja tijekom l sata smjesa je dodana, na -30°C, otopini 4-metoksi-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Referenca Primjera 41, 280 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL), uz održavanje temperature na -25°C. Nakon što je smjesa ostavljena da se ugrije do -15°C tijekom l sata, dodana je otopina cinkova klorida u tetrahidrofuranu (2.8 mL, 0.5 M), uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon 30 minuta reakcijska smjesa je obrađena sa tetrakis(trifenilfosfin)-paladijem[0] (54 mg) i 3-bromo-5-metoksi-indol-1-karboksilnom kiselinom terc-butil esterom (Referenca Primjera 11(a), 152 mg) i miješana na 60°C tijekom 16 sati, te obrađena vodom (30 mL). Smjesa je ekstrahirana etilnim acetatom (3 x 25 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani fiziološkom otopinom (2 x 15 mL), isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (45 mg) u obliku bijele pjene. TLC RF = 0.34 (etilni acetat/pentan : 1/1). HPLC (POSTUPAK A): RT = 9.72 minuta.
REFERENCA PRIMJERA 41
4-Metoksi-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Postupak A: Smjesa 4-nitro-1-(1-toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 9(b), 0.77 g] i suhog dimetilformamida (25 mL) je obrađena sa natrijevim metoksidom (0.17 g) i miješana na 50°C tijekom 16 sati. Daljnja porcija natrijeva metoksida (0.085 g) je zatim dodana i miješanje je nastavljeno tijekom 8 sati, a zatim je dimetilformamid uklonjen u vakuumu. Ostatak je otopljen u etilnom acetatu (100 mL) i ispran smjesom vode/fiziološke otopine (1/1, 60 mL). Organske faze su isušene na magnezijevom sulfatu i zatim uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova u obliku krem krute tvari. HPLC: RT = 9.73 minute. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.22 (1H, d, J=8,2 Hz); 7.96 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.71 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H, s).
Postupak B: U 4-kloro-[2,3-b]piridin [2.3 g, Referenca primjera 64] u posudi od nehrđajućeg čelika pod tlakom su dodani natrijev hidroksid (2 g) i metanol (40 mL). Posuda pod tlakom je zapečaćena i zagrijavana na 170°C tijekom 4 sata. Nakon hlađenja, dodana je voda (100 mL) i smjesa je neutralizirana dodatkom u suvišku peleta krutog ugljičnog dioksida (30 g). Nakon koncentriranja u smjesu i filtracije, ostatak je dva puta ispran vodom (5 mL) i dobiven je 4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku krute tvari. Smjesi 4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.85 g) u toluenu (150 mL) i vodi (150 mL) su dodani peleti kalijeva hidroksida (2.5 g), 4-metilbenzen sulfonilni klorid (7.53 g) i tetra-n-butil amonijev hidrogen sulfat (0.02 g). Navedena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati zatim je ekstrahirana četiri puta etilnim acetatom (100 mL). Kombinirani organski ekstrakti su koncentrirani, a zatim izloženi fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (35:65, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 42
4-Fenil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin
Suspenzija 1-(2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-4-ona)-1H-pirolo-[2,3-b]piridinijeva tetrafluoroborata {Referenca Primjera 43, 1.0 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) je obrađena sa otopinom fenilmagnezijeva bromida u tetrahidrofuranu (9.6 mL, 1M) i miješanana soboj temperaturi tijekom 72 sata prije dodavanja vode ((100 mL), a tetrahidrofuran je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je ekstrahiran kloroformom (3 x 100 mL), a kombinirani organski ekstrakti su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (99:1 v/v) do nastanka spoja iz naslova (83 mg) u obliku bijele krute tvari, MS: 195 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 8.27 ( 1H, d, J=4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J=8 . 2 Hz); 7.57 (3H, m); 7.48 (1H, t, J=8 . 2 Hz); 7.19 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.60 (1H, s).
REFERENCA PRIMJERA 43
l-(2,6-Dimetil-l,4-dihidropiridin-4-on)-1H-pirolo-[2,3-b]piridin tetrafluoroborat
Smjesa etil 0-2,4,6-trimetilsulfonilacetohidroksamat (28.5 g) u perklornoj kiselini (160 mL, 70%) je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, zatim je dodan diklorometaru Smjesa je izlivena na led/vodu (l litra) i brzo ekstrahirana tri puta diklorometanom (100 mL). Kombinirani organski ekstrakti su isprani dva puta fiziološkom otopinom (100 mL) i isušeni na natrijevom sulfatu. Organski dijelovi su zatim polagano dodani otopini IH-pirolo[2,3-b]piridina (11.8 g) u diklorometanu (100 mL). Filtracijom je dobiven l-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridin 2,4,6-trimetilfenilsulfonata, koji je izravno korišten u slijedećem koraku.
Smjesa 1-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridina 2,4,6-trimetilfenilsulfonata (16.6 g) i 3-acetil-6-metil-2H-piran-2,4(3H)-diona (8.8 g) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (40 mL) je miješana pod refluksom tijekom 4 sata, zatim je ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u etanolu (30 mL) i razrijeđen sa otopinom tetrafluoroborične kiseline u dietilnom eteru (54% v/v, 30 mL) i miješan tijekom l sata na sobnoj temperaturi. Filtracijom je dobiven spoj iz naslova (15.0 g) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 247-248°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.24 (1H, d, J=7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.08 (1H, d, J=4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=7.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=4.2 Hz); 6.83 (2H, s); 1.96 (6H, s).
REFERENCA PRIMJERA 44
(a) Dimetil 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionski 1,1-diacid 1,1-dikarboskilat
Otopini dimetil malonata (1.3 g) otopljenoj u N-metilpirolidinonu (30 mL) na 0°C pod dušikom je dodan natrijev hidrid (0.39 g). Nakon 10 minuta, dodana je otopina [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijeva jodida [1,12 g, Referenca Primjera 45(a)] i reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, te miješana tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu (200 mL) i ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatom (100 mL). Kombinirane organske frakcije su isušene na magnezijevom sulfatu i zatim uparene. Ostatak je izložen fleš krornatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (0.5 g) u obliku bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)aSO]: δ 9.48 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H, d, J=9.O Hz); 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J=8.2 Hz); 3.63 (2H, d, J=8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H, s).
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 44 (a), no uporabom [6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-metiltrimetil amonijeva jodida [Referenca Primjera 45(b)], pripravljen je dimetil 3-[6-(1-metil)etoksifenil-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionski 1,1-diacid 1,1-dikarboksilat u obliku bež krute tvari. MS: 398 (MH+). 1H HMR [(CD3)2SO]: δ 10.1 (široki s, 1H); 8.41 (d, 1H, J=2 . 3 Hz); 8.16 (d, 1H, J=2.3 Hz); 7.62 (d, 2H, J-8.21 Hz); 7.03 (d, 2H, J=8.20 Hz); 4.64 (m, 1H); 4.45 (t, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.60 (s, 6H); 1.41 (d, 6H, J-4.41 Hz).
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 44 (a), no uporabom [6-(4-(fluorofenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-metiltrimetilamonijeva jodida [Referenca Primjera 45 (c)], pripravljen je dimetil 3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionski 1,1-diacid 1,1-dikarboksilat u obliku prljavo bijele krute tvari. HMR DMSO 12.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4 (t, 1H), 3.7 (s, 6H), 3.6 (d, 2H). MS: 357 (MH+).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethdno navedenom Primjeru 44(a), no uporabom [6-(4-(metoksifenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-metiltrimetilamonijeva jodida [Referenca Primjera 45(d)], pripravljen je dimetil 3-[6-(4-metoksifenil)-SH-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]-propionski 1,1-diacid 1,1-dikarboksilat u obliku prljavo bijele krute tvari. MS: 369 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 45
(a) [6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid
Otopini [6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [0.8 g, Referenca Primjera 46(a)] u tetrahidrofuranu (50 mL) pod dušikom na 40αC je dodan metilni jodid (4.5 mL). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 4 sata i solvent je uparen. Ostatak je obrađen toluenom (30 mL) i isušen pod vakuumom do nastanka spoja iz naslova u obliku krute žute tvari koja je neposredno korištena bez daljnjeg pročišćavanja u slijedećoj reakciji.
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 45(a), no uporabom 6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [Referenca Primjera 45(b)], pripravljen je [6-(4-(1-metil)etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid u obliku bež krute tvari, koja je neposredno korištena u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(c) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 45(a), no uporabom [6-(4-fluorofenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [Referenca Primjera 46(c)], pripravljen je 6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo [2,3-b] pirazin-7-il]metiltrimetilamonijev jodid u obliku žute krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 13.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).
(d) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 45(a), no uporabom [6-(4-metoksifenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [Referenca Primjera 46(d) l, pripravljen je 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo [2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilanionijev jodid u obliku prljavno bijele krute tvari. MS: 297 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 46
(a) [6-(4-terc-Butilfenil)-5H-pirolo-[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamin
Otopini dimetilamina (15 mL 2M otopine u tetrahidrofuranu) i octene kiseline (0.45 mL) na 0°C je dodan formaldehid (2.25 mL 40% vodena otopina). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 10 minuta. Dodana je otopina 6- (4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [6.9 g, Primjer 1 (w) ] u tetrahidrofuranu (400 mL) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je isprana 1N otopinom natrijeva hidroksida, fiziološkom otopinom, isušena na magnezijevom sulfatu i uparena u vakuumu. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom tetrahidrofurana i metanola (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (0.3 g) u obliku žute krute tvari. MS: 309 (MH+). HPLC (Postupak A): RT = 1.93 minute.
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 46(a), no uporabom 6- [4- (1-metil) etoksifenil] -5H-pirolo[2,3-b] pirazina [Primjer 1 (aa)], pripravljen je 6-(4-(1-metil) etoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metil-dimetilamin u obliku bež krute tvari.
(c) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 46 (a), no uporabom 6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [Primjer 1 (ae)], pripravljen je [6-(4-fluorofenil-5H-pirolo[2,3-b] pirazin-7-il] metil-dimetilamin u obliku prljavo bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 12.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 6H). MS : 270
(d) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 46 (a), no uporabom 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [Primjer 1(af)], pripravljen je [6(4-metoksifenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]metil-dimetilamin u obliku prljavo bijele krute tvari. MS : 282 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 47
Etil 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]prop-2-enonat
Otopini 6-(3-bromo-4-dimetilamino)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina [0.1 g, Referenca Primjera 48] u suhom dimetilformamidu (10 mL) uschlenkovoj cijevi su dodani etilni akrilat (0.25 mL), paladij(II)acetat (0.05 g), tri-(2-metilfenil)fosfin (0.07 g) i tributilamin (0.8 g). Cijev je zapečaćena i zagrijavana na 95°C tijekom 24 sata, te je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tijekom daljnjih 24 sata. Reakcijska smjesa je ugašena vodom (150 mL) i ekstrahirana u etilni acetat (100 mL), isprana fiziološkom otopinom i isušena na magnezijevom sulfatu. Nakon koncentriranja u vakuumu, dobivena narančasta guma je triturirana s toluenom do nastanka spoja iz naslova u obliku narančaste krute tvari (0.04 g). TLC: RF = 0.46 (etilni acetat). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.40 (1H, s); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, s); 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J=16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.19 (1H, s); 6.81 (1H, d, J=16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J-7.1 Hz); 2.78 (6H, s); 1.30 (3H, t, J=7.l Hz).
REFERENCA PRIMJERA 48
6-(3-Bromo-4-dimetilamino)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin Promiješanoj otopini 4-(dimetilamino)benzonitrila (2.19 g) u kloroformu (15 mL) su dodavani kap po kap piridin (1.2 mL) i otopina broma (0.75 mL) u kloroformu (15 mL) tijekom 45 minuta. Po završetku dodavanja, smjesa je miješana tijekom daljnjih 30 minuta. Reakcijska smjesa je razrijeđena diklorometanom i isprana vodom, fiziološkom otopinom i uparena do nastanka žutog ulja 3-bromo-4-dimetilaminobenzonitrila koji je otopljen u tetrahidrofuranu (25 mL). U međuvremenu, promiješana otopina diizopropilamina (2.7 mL) u tetrahidrofuranu {50 mL), na -15°C i pod dušikom, je obrađivana sa otopinom n-butillitija u heksanima (7.70 mL, 2.5 M) tijekom 30 minuta, uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena metilpirazinom (1.21 g) tijekom 15 minuta, te miješana tijekom l sata. Otopina 3-bromo-4-(dimetilamino)-benzonitrila je dodavana tijekom l sata, uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature tijekom 2 sata, zatim je ostavljena preko noći, te obrađena sa vodom (10 mL). Uklonjen je tetrahidrofuran u vakuumu, a dobivena smjesa je obrađena smjesom vode i etilnog acetata (1:1 v/v) i smjesa je miješana tijekom 15 minuta. Dobiveni precipitat je sakupljen filtracijom i temeljito ispran vodom/etilnim acetatom (1:1 v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku žute krute tvari (1.0 g). TLC: RF = 0.41 (etilni acetat).
REFERENCA PRIMJERA 49
6-(3-terc-Butildimetilsililoksi-4-metoksi)fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
Promiješana otopina diizopropilamina (3.6 mL) u tetrahidrofuranu (133 mL), na -15°C i pod dušikom, je obrađena sa otopinom n-butillitija u heksanima (11.21 mL, 2.5 M) tijekom 30 minuta, uz održavanje temperature ispod -10°C. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, smjesa je obrađena metilpirazinom (2.04 g) tijekom 15 minuta, te miješana tijekom l sata i obrađena otopinom 3-terc-butildimetilsililoksi-4-metoksibenzonitrila (5.7 g, Referenca Primjera 50) u tetrahidrofuranu (20 mL) tijekom l sata, uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature tijekom 2 sata, zatim je ostavljena preko noći, te obrađena sa vodom (10 mL). Uklonjen je tetrahidrofuran u vakuumu, a dobivena smjesa je razdijeljena između etilnog acetata i vode. Dva sloja su razdvojena, a vodeni sloj je ekstrahiran etilnim acetatom. Kombinirani organski dijelovi su isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom diklorometana i metanola (32:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.62 g), u obliku tamne krute tvari, koja je izravno korištena u slijedećem koraku reakcije. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.12 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.82 (9H, s); 0.01 (6H, s).
REFERENCA PRIMJERA 50
3-terc-Butildimetilsililoksi-4-metoksibenzonitril Otopina izo-vanilin (10.0 g) u dimetilformamidu (100 mL) je obrađena hidroksilaminskim hidrokloridom (9.14 g) i zagrijavana pod refluksom tijekom l sata. Dimetilforrnamid je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata i vode. Vodena frakcija je iscrpno ekstrahirana etilnim acetatom, a kombinirane organske frakcije su isušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane u vakuumu do nastanka smeđe krute tvari, koja je otopljena u tetrahidrofuranu (200 mL). Nakon obrade sa natrijevim hidridorn (2.8 g), reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom l sata. Dodana je otopina terc-butildimetilsilil klorida (10.9 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) i smjesa je miješana pod dušikom preko noći. Smjesa je razdijeljena između vode i dietilnog etera. Organski ekstrakt je isušen na natrijevom sulfatu, koncentriran u vakuumu i izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom pentana i diklorometana (1:3, v/v) do nastanka spoja iz naslova (14.7 g) u obliku bezbojnog ulja koje je zatim odmah korišteno u slijedećoj reakciji. 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).
REFERENCA PRIMJERA 51
4-(1-Metil)etoksibenzonitril
Otopina 4-cijanobenzena (1 g) u heksametilentetraminu (10 mL) je miješana na temperaturi okoline do otapanja. Dodan je 25% natrijev hidroksid (2.7 mL) i dobivena otopina je miješana na temperaturi okoline tijekom 30 minuta. Dodan je kap po kap 1-metiletil jodid (5.71 g), a dobivena otopina je miješana na temperaturi okoline tijekom 5 sati, a zatim je izlivena u vodu (30 mL). Smjesa je ekstrahirana tri puta etilnim acetatom (30 mL) i kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, zatim fiziološkom otopinom, te isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.2 g) u obliku bijele krute tvari. MS: 162 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ: 7.58 (d, 2H, J=8.12 Hz); 6.84 (d, 2H, J-8.12 Hz); 4.62 (m, 1H); 1.38 (d, 6H, J=5.4 Hz).
REFERENCA PRIMJERA 52
1H-5-Cijano-1-metil-2-(metiltio) imidazol
Otopina 1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-karboksaldehida (0.76 g) [Referenca Primjera 53(a)] u dimetilformamidu (15 mL) je obrađena sa hidroksilamin hidrokloridom (0.68 g). Smjesa je ostavljena u refluksu tijekom 4 sata, ohlađena na temperaturu okoline i izlivena u vodu. Etilni acetat je dodan, a organski sloj je ispran vodom, fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu i uparen do nastanka spoja iz naslova (0.47 g) u obliku bež krute tvari koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja, točke taljenja 115°C. MS: 154 (MH+).
REFERENCA PRIMJERA 53
(a) 1H-1-Metil-2-(metiltio) imidazol-5-karboksaldehid Promiješana otopina 1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-ilmetanol (8.1 g)) [Referenca Primjera 54] i manganevog dioksida (28.97 g) u diklorometanu (160 mL) je ostavljena u refluksu tijekom 7 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na temperaturu okoline i filtrirana kroz ploču celita {dijatomejske zemlje). Diklorometan je uparen do nastanka spoja iz naslova (6.61 g) u obliku žute krute tvari, koja je neposredno korištena u slijedećoj reakciji.
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 53 (a), no uporabom 1-metil-5-fenilpirazol-3-ilmetanola [Referenca Primjera 66], pripravljen je 1-metil-5-fenilpirazol-3-karbaldehid, točke taljenja 106-108°C.
REFERENCA PRIMJERA 54
1H-1-Metil-2-(metiltio)imidazol-Silmetanol Promiješanoj otopini 1H-1-metil-2-(tio)imidazol-Silmetanola (5 g) [Referenca Primjera 55] u metanolu (500 mL) je dodavana kap po kap 1N otopine natrijeva hidroksida (36 mL) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je miješana na temperaturi okoline tijekom 10 minuta. Dodan je kap po kap jodometan i miješanje je nastavljeno tijekom 12 sati. Nakon uparavanja metanola, ostatak je otopljen u diklorometanu i dodana je voda. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu i uparen. Ostatak je kristaliziran iz etera do nastanka spoja iz naslova (4.3 g) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 51°C.
REFERENCA PRIMJERA 55
1H-1-Metil-2- (tio) imidazol-Silmetanol
Smjesa 12.8 g dihidroksiacetonskog dimera, 20.7 g kalijeva tiocijanata i 12.4 g metilamina je dodana otopini 16 mL octene kiseline i 100 mL butanola. Dobivena bijela smjesa je miješana tijekom 70 sati, nakon čega je suspendirana u 50 mL vode i filtrirana. Kruta tvar je isprana vodom (60 mL), zatim dietilnim eterom (60 mL) i isušena u vakuumu do nastanka spoja iz naslova (16 g) u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 204°C.
REFERENCA PRIMJERA 56
(a) 3-Cijano-1-metil-1H-indazol
Natrijev hidrid (0.37 g, 60% disperzija u mineralnom ulju) je dodan otopini 3-cijano-1H-indazola (1.20 g, Referenca Primjera 57) u suhom dimetilformamidu (30 mL) pod atmosferom dušika na temperaturi okoline. Smjesa je miješana tijekom l sata, a zatim obrađena sa metilnim jodidom (0.85 mL) i miješanje je nastavljeno tijekom l sata. Reakcijska smjesa je zatim izlivena na led-vodu (15 mL). Istaložena kruta tvar je filtrirana, te isprana vodom i isušena do nastanka spoja iz naslova {0.80 g) u obliku bež krute tvari, točke taljenja 73°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.91 {m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (s, 3H).
(b) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 56(a), no uporabom 3-cijano-4-fenil-1H-pirola [Referenca Primjera 58], pripravljen je 3-cijano-1-metil-4-fenil-1H-pirol.
(c) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 56(a), no uporabom 2-fenil-1H-pirol-3-karbonitrila [pripravljenog prema postupku opisanom u I.A.Benages i sur., J.Org.Chem. (1978), 43(22, 4273-6], pripravljen je 1-metil-2-fenil-1H-pirol-3-karbonitril u obliku ružičastog ulja. TLC: RF = 0.86 (etilni acetat/diklorometan, 1:1).
(d) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 56 (a), no uporabom 5-metil-1H-pirol-3-karbonitrila [pripravljenog prema postupku opisanom u A.Padwa i sur., J.Am.Chern.Soc. (1986), 108(21), 6793-46], pripravljen je 1,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonitril u obliku žute krute tvari, točke taljenja 54°C. TLC: RF = 0.50 (etilni acetat/cikloheksan, 1:1).
(e) Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenoj Referenci Primjera 56(a), no uporabom 4-metil-1H-pirol-3-karbonitrila [pripravljenog prema postupku opisanom u A.R.Katritzky i sur, Heterocikli (1997), 44, 67-70], pripravljen je 1,4-dimetil-1H-pirol-3-karbonitril u obliku žutog ulja. TLC: RF = 0.64 (etilni acetat/cikloheksan, 1:1).
REFERENCA PRIMJERA 57
3-Cijano-1H-indazol
Otopina o-aminobenzil cijanida (0.5 g) u vodenoj otopini 1N klorovodične kiseline (9.6 mL), je obrađena sa 1N vodenom otopinom natrijeva nitrita (3.85 mL). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta, reakcijska smjesa je filtrirana. Kruta tvar je rekristalizirana iz etanola do nastanka spoja iz naslova (0.4 g) u obliku žute krute tvari, točke taljenja 138-140°C. XH NMR [(CD3)2SO]: δ 7.89 (d, 1H, J=7 . 7 Hz); 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H).
REFERENCA PRIMJERA 58
3-Cijano-4-fenil-1H-pirol
Otopina cimetonitrila (3.6.53 g) i (para-toluensulfonil)metilizocijanida (25 g) u smjesi etera i dimetil sulfoksida (450 mL, 2:1) je dodavana kap po kap promiješanoj suspenziji natrijeva hidrida (6.14 g, 60% disperzija u mineralnom ulju) u eteru (50 mL), Došlo je do egzotermičke reakcije, Reakcijska smjesa je zatim miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, zatim je razrijeđena vodom (500 mL), a zatim je ekstrahirana tri puta eterom (250 mL). Kombinirani ekstrakti su isprani fiziološkom otopinom, zatim su isušeni magnezijevim sulfatom i upareni. Ostatak je izložen filtracijskoj kromatografiji na ploči silicija eluiranjein sa smjesom etilog acetata i pentana (1 L, 1:4, v/v), te sa smjesom etilnog acetata i pentana (2 L, 2:3, v/v). Frakcije koje sadržavaju željeni materijal su uparene, a ostatak je suspendiran u pentanu (500 mL) uz miješanje, zatim je filtriran do nastanka spoja iz naslova u obliku krute tvari, točke taljenja 120-122°C. MS: 167 (MH-).
REFERENCA PRIMJERA 59
4-Pirazinil-1-buten
Otopina litijeva diizopropilamina [pripravljenog iz otopine butil litija u heksanima (100 mL, 2.5 M) i diizopropilamina (25.3 g) na -35°C] je obrađena sa otopinom 2-metilpirazina (23.5 g) u suhom tetrahidrofuranu (300 mL) na -20°C. Smjesa je miješana na -20°C tijekom l sata, te je ohlađena na -78°C i obrađena sa otopinom alilnog bromida (30.8 g) u suhom tetrahidrofuranu (300 mL). Navedena smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu uz miješanje na navedenoj temperaturi tijekom 2 sata, te je ostavljena preko noći, a zatim obrađena sa zasićenom otopinom amonijeva klorida (50 mL) i vodom (200 mL). Smjesa je potom ekstrahirana dva puta eterom (200 mL). Kombinirani ekstrakti su isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je destiliran do nastanka spoja iz naslova (22 g) u obliku bezbojnog ulja, b.p. 70°C/1 mmHg.
REFERENCA PRIMJERA 60
2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indQl-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Smjesa 2-[5-(1-benziloksikarbonil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1.7 g, Referenca Primjera 61), etanola (53 mL) i paladija na ugljiku (0.35 g) je miješana u prisustvu vodika tijekom 4 sata, zatim je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon jednog dana, dodatna količina paladija na ugljiku (0.18 g, 10%) je dodana i miješanje je nastavljeno u prisustvu vodika tijekom daljnjih 8 sati. Nakon stajanja na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana, reakcijska smjesa je filtrirana kroz Hyflo, a filtracijska ploča je dobro isprana etanolom. Kombinirani filtrati i ispirci su obrađeni paladijem na ugljiku (0.35 g) i smjesa je miješana u prisustvu vodika. Smjesa je filtrirana kroz Hyflo i filtracijska ploča je temeljito isprana etanolom. Kombinirani filtrat i ispirci su upareni, a ostatak je izložen fleš krornatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (4:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku svijetlosmeđe krute tvari, točke taljenja 82-85°C.
REFERENCA PRIMJERA 61
2-[5-(1-benziloksikarbonil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Smjesa benzil 1-[3,6-dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il](2H)piridinkarboksilata (2 g, pripravljenog u skladu s postupkom prikazanim u P.Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, stranice 3705-3708), dikloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]-paladija[II] (0.25 g) i kalijeva karbonata (2.42 g), pod dušikom i obrađena je sa otopinom trifluoro-metansulfonske kiseline l-me t i l-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il estera [1-6 g, Referenca Primjera 18(a)] u dimetilformamidu (76 mL). Smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom 4 sata (TLC je pokazala još uvijek prisustvo početnog materijala), zatim je obrađena sa daljnjom količinom trifluoro-metansulfonske kiseline 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il estera (0.15 g), te je zagrijavana na temperaturi refluksa tijekom 4 sata, a zatim ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Daljnja količina trifluorometansulfonske kiseline 1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il estera [0.15 g, Referenca Primjera 18(a) ] je dodana i smjesa je zagrijavana na temperaturi refluksa tijekom daljnja 4 sata i uparena je. Ostatak je razdijeljen između etilnog acetata i vode, a vodeni sloj je ekstrahiran tri puta sa etilnim acetatom (50 mL). Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom, zatim su isušene na magnezijevorn sulfatu i uparene. Ostatak je izložen kromatografiji na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom i pentanom (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku svijetlosmeđe viskozne tekućine koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.
REFERENCA PRIMJERA 62
(a) 2-Jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril
Promiješana otopina diizopropilamina (0.38 mL) u tetrahidrofuranu (7 mL), na -70°C i pod dušikom, je obrađena sa otopinom n-butillitija u heksanima (1,06 mL, 2.5M) tijekom 5 minuta, uz održavanje temperature na -65°C. Nakon mijeđanja tijekom 20 minuta, smjesa je dodana, na -70°C, otopini l-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila (O.65 g. Referenca Primjera 63) u tetrahidrofuranu (15 mL) i miješanje je nastavljeno tijekom 45 minuta. Otopina joda (0.9 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) je zatim dodana na -70°C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature tijekom l sata i miješana je tijekom 18 sati, zatim obrađena vodom (10 mL). Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (75 mL) i vode (50 mL). Netopljivi materijal je filtriran, ispran eterom i isušen u vakuumu do nastanka spoja iz naslova (0.45 g) u obliku bijele krute tvari. Filtrat je odvojen, a organski dijelovi isprani u silijedu sa zasićenom otopoinom natrijeva tiosulfata (2 x 30 mL), vode (30 mL) i fiziološke otopine (30 mL), isušeni na natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je trituriran dietilnim eterom do nastanka daljnje količine spoja iz naslova (0.25 g) u obliku krem krute tvari. TLC RF = 0.43 {etilni acetat/heptan 1:1). MS: 424 (MH+).
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 9 (c)] pripravljen je 4-kloro-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku prljavo bijele pjene. MS: 432 (MH+). 1H NMR (CCl3) : δ 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 2.4 (s, 3H).
(c) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 67] pripravljen je 2-jodo-5-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku svijetlosmeđe krute tvari.
(d) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 9(e)] pripravljen je 2-jodo-4-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari. 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.43 (1H, d, J=4.5 Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.98 (1H, d, J=4 . 5 Hz); 7.69 (2H, dd, J=7.2, 1.9 Hz); 7.56 (2H, tt, J=7.2, 1.9 Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.42 (1H, d, J=5.O Hz), 6.92 (1H, d, J=4.O Hz), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
(e) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom l-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 9(f)] i izlaganjem nepročišćenog produkta reakcije kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:4, v/v) pripravljen je 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku tamnog ulja. MS: 499 (MH+).
(f) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 9(g)], pripravljen je 2-jodo-4-(piridin-5-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku tamne krute tvari koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.
(g) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 9(h)], pripravljen je 2-jodo-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bež krute tvari, točke taljenja 175°C TLC: RF = 0.69 (etilni acetat/cikloheksan, 1:1).
(h) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 9(i)], pripravljen je 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 166-167°C. MS: 494 (MH+).
(i) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 62(a), no uporabom 4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 41], pripravljen je 2-jodo-4-metoksi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku bijele krute tvari. MS: 429 (MH+). HPLC (POSTUPAK C) RT = 4.74 minute.
REFERENCA PRIMJERA 63
1-(Toluen-4-sulfonil)-1H- pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril
Smjesa l-(2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-4-on)-1H-pirolo[2,3-b]piridinskog tetrafluoroborata (Referenca Primjera 43, 5.0 g) i vode (80 mL) je obrađena zasićenom vodenom otopinom kalijeva cijanida (25 mL) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Dodane su otopina toluen-4-sulfonilnog klorida (2.9 g) u toluenu (100 mL), otopina natrijeva hidroksida (4.0 g) u vodi (10 mL) i tetrabutilaraonijev hidrogen sulfat (0.05 g) i miješane na sobnoj ternperatrui tijekom 72 sata. Smjesa je filtrirana kroz Celit (dijatomejsku zemlju) i razdijeljena. Vodena faza je ekstrahirana tri puta etilnim acetatom (50 mL), a kombinirane organske faze su isprane vodom (50 mL), fiziološkom otopinom (50 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene u vakuumu. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (3/7, v/v) do nastanka spoja iz naslova (1.1 g) u obliku bijele krute tvari, TLC: RF = 0.60 (etilni acetat/heptan, 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.54 (1H, d, J=4.7 Hz); 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J=4.3 Hz); 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J=3.3 Hz); 2.39 (3H, s); i 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila (0.13 g) u obliku bijele krute tvari, TLC RF = 0.24 (etilni acetat/heptan, 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 10.19 (1H, s); 8.44 (1H, d, J=4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J=4.6 Hz); 6.78 (1H, m).
REFERENCA PRIMJERA 64
2-Kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin
lH-Pirolo[2,3-b]piridin-N-oksid (10.0 g, Referenca Primjera 65) u fosfornom oksikloridu (75 mL) je zagrijavan pod refluksom tijekom 8 sati. Višak fosfornog oksiklorida je uparen, a ostatak je obrađen vodom i pH vrijednost otopine je dovedena na 8-9, dobiveni precipitat je filtriran i na zraku isušen do nastanka spoja iz naslova u obliku prljavo bijele krute tvari. MS: 152 (MH+). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H).
REFERENCA PRIMJERA 65
1H-Pirolo[2,3-b]piridin-H-oksid
Otopina 3-kloroperbenzojeve kiseline (224.3 g) u diklorometanu (1500 mL) je ohlađena na 0°C. U navedenu otopinu je dodavana tijekom 30 minuta kap po kap 1H-pirolo[2,3-b]piridina (59.1 g) u diklorometanu (500 mL). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom l sata. Otopina je koncentrirana, razrijeđena metanolom (1500 mL) i obrađena sa 10% otopinom kalijeva krabonata u vodi (300 mL). Smjesa je filtrirana, a filtrat je uparen do isušenja. Ostatak je kromatografiran na neutralnom aluminiju sa 20% metanolom u diklorometanu do nastanka spoja iz naslova u obliku tamne krute tvari (47.0 g). MS: 135 (MH+). 1H NMR (CDCl3) : δ 13,1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (rn, 1H), 6.55 (d, 1H).
REFERENCA PRIMJERA 66
1-Metil-5-fenilpirazol-3-ilmetanol
Promiješana suspenzija natrijeva borohidrida (1.28 g) u suhom tetrahidrofuranu {80 mL) je obrađena kalcijevim kloridom (1.88 g). Smjesa je miješana tijekom l sata, a zatim obrađena otopinom etil 1-metil-5-fenilpirazol-3-ilkarboksilata (5.2 g, pripravljenoj u skladu sa postupkom opisanom u Martins i sur., J.Heterocvcl.Chem. (1999), 36(1), 217-220) u suhom tetrahidrofuranu (40 mL). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 3 sana i na temperaturi refluksa tijekom 8 sati, smjesa je obrađena sa otopinom natrijeva hidroksida (50 mL, 1H). Navedena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom l sata, zatim je uparena do uklanjanja organskih solvenata i ekstrahirana tri puta diklorometanom (140 mL). Kombiirani ekstrakti su isprani vodom, isušeni magnezijevim sulfatom i zatim upareni do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 95-99°C.
REFERENCA PRIMJERA 67
(a) 5-Fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Smjesa fenil boronske kiseline (1.74 g), 5-bromo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [5 g, Referenca Primjera 9(d)], (tetrakis)trifenilfosfin paladija[0] (0.49 g) i zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata (133 mL) i dimetilformamida (266 mL)r pod dušikom, je zagrijavana na temperaturi refluksa preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz Hyflo i zatim uparena. Ostatak je podijeljen između etilnog acetata (50 mL) i vode (25 mL), a vodeni sloj je ekstrahiran etilnim acetatom (25 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (25 mL), te fiziološkom otopinom (20 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom pentana i etera (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 151-152°C. MS: 335 (MH+).
(b) Na sličan način kao u Referenci Primjera 67(a), no uporabom l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronske kiseline [Referenca Primjera 74(b)] i 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, terc-butil estera [Referenca Primjera 62(e)] i izlaganjem nepročišćenog produkta kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana (3:7, v/v), pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester u obliku žutog ulja. MS: 518 (MH+).
(c) Na sličan način kao u Referenci Primjera 67 (a), no uporabom piridin-3-boronske kiseline i trifluoro-metansulfonske kiseline IH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il estera [Referenca Primjera 18(c)], pripravljen je 4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku šute krute tvari, točke taljenja 162-163°C. MS: 196 (MH+).
(d) Na sličan način kao u Referenci Primjera 67 (a), no uporabom l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronske kiseline [Referenca Primjera 74(b)] i 2-jodo-4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 62(f)], te izlaganjem nepročišćenog produkta kromatografiji na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom, pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku žutog ulja. MS: 495 (MH+).
(e) Na sličan način kao u Referenci Primjera 67(a), no uporabom l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronske kiseline [Referenca Primjera 74(b)] i 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitrila [Referenca Primjera 62 (a)], te izlaganjem nepročišćenog produkta kromatografiji na siliciju eluiranjem sa etilnim acetatom, pripravljen je 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4 karbonitril u obliku zeleno-smeđe krute tvari. MS: 443 (MH+).
(f) Na sličan način kao u Referenci Primjera 67 (a), no uporabom l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronske kiseline i l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-2-boronske kiseline [Referenca Primjera 74 (a)] i trifluoro-metansulfonske kiseline l-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il estera [Referenca Primjera 71], pripravljena je smjesa 2-(1-N-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil}-1H-pirolo[2,3-b]piridina i 2-(1-H-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-!H-pirolo[2,3-b]piridina.
(g) Na sličan način kao u Referenci Primjera 67(a), no uporabom 2-jodo-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [Referenca Primjera 10 (a)] i terc-butiloksikarbonil-1H-pirol-2-boronske kiseline, pripravljen je 2-(1H-pirolo-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin u obliku smeđe krute tvari. TLC: RF = 0.25 (diklorometan). MS: EI (70eV); m/z = 337 M+.
REFERENCA PRIMJERA 68
1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester
Promiješana suspenzija 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline (0.2 g, referenca Primjera 69) u suhom dimetilformamidu (5 mL), pod dušikom, je obrađena sa 1,1'-karbonildiimidazolom (0.2 g). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom l sata, dobivena je tamno obojena otopina koja je obrađena sa terc-butanalom (260 μL) i DBU (203 μL). Navedena smjesa je miješana na 40DC preko noći i uparena. Ostatak je razdijeljen između vode (30 mL) i etilnog acetata (30 mL), a vodeni sloj je zatim dva puta ekstrahiran etilnim acetatom (10 mL). Kombinirani ekstrakti su isprani dva puta fiziološkom otopinom (10 mL), isušeni na natrijevom sulfatu i upareni do nastanka spoja iz naslova (0.21 g) u obliku žute krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 69
1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina
Otopina IH-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline, metil ester [1.8 g, Referenca Primjera 19(c)] u metanolu (60 mL) je obrađena otopinom natrijeva hidroksida (25 mL, 2N) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, a zatim je uparena. Ostatak je obrađen vodom (50 mL), a vrijednost pH smjese je prilagođena na 3-4 dodatkom klorovodične kiseline. Dobivena kruta žuta tvar je filtrirana, zatim je dobro isprana vodom i isušena do nastanka spoja iz naslova (1.1 g) u obliku žute krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 70
2-(5-metoksi-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Promiješana otopina 2-(1-N-terc-butiloksikarboni1-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina [2.2 g, Referenca Primjera 67 (f)] u diklorometanu (150 mL) je obrašena sa trifluorooctenom kiselinom (20 mL). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, reakcijska smjesa je izlivena u vodu (300 mL) i navedena smjesa je neutralizirana dodatkom natrijeva bikarbonata. Vodena faza je odvojena i ekstrahirana diklorometanom (100 mL). Kombinirane organske faze i ekstrakt su isprani fiziološkom otopinom (100 mL), zatim isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je trituriran sa pentanom do nastanka tamne krute tvari (1.7 g) koja je zagrijana sa etilinim acetatom (50 mL). Netopljivi materijal je temeljito ispran etilnim acetatom do nastanka spoja iz naslova (0.8 g), točke taljenja 226-227°C.
REFERENCA PRIMJERA 71
Trifluoro-metansulfonska kiselina l-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il ester
Otopina 2,3-dihidro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (11.7 g, Referenca Primjera 72) i diizopropiletilainina (8.5 mL) u diklorometanu (500 mL), ohlađena na 0°C i pod atmosferom dušika, je obrađena sa kap po kap trifluorometansulfonskog anhidrida (6.4 mL). Dobivena smjesa je miješana na 0°C tijekom 2 sata, a zatim je obrađena vodom (300 mL). Vodena faza je neutralizirana dodatkom natrijeva bikarbonata, a zatim je dva puta ekstrahirana diklorometanom (200 mL). Kombinirani ekstrakti i organska faza iz reakcije su isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:4, v/v) do nastanka nakon trituriranja s pentanom i petrolejskim eterom spoja iz naslova (9.08 g) u obliku bijele krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 72
2,3-dihidro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-on
Otopina l-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehida (24.3 g, Referenca Primjera 73) u diklorometanu (700 mL), pod dušikom i na 5°C, obrađena je sa 3-kloroperbonzojevom kiselinom (26.7 g, 70%). Nakon miješanja na 5°C tijekom 16 sati, daljnja količina 3-kloroperbenzojeve kiseline (15 g, 70%) je dodana i miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 6 sati na 5°C. Reakcijska smjesa je zatim obrađena otopinom natrijeva sulfita (1L, 10%), organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahirana dva puta diklorometanom (200 mL). Kombinirane organske faze i ekstrakti su isrpani vodonn (400 mL), isušeni na magnezijevom sulfatu i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem u početku sa smjesom etilnog acetata i pentana (1:3, v/v), a zatim sa smjesom diklorometana i metanola (95:5, v/v) do nastanka spoja iz naslova (11,7 g) u obliku narančaste krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 73
1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehid
Otopina litijeva diizopropilamina (pripravljen obradom otopine diizopropilamina (33.6 mL) u tetrahidrofuranu (250 mL) sa butil litijem u heksanima (70.4 mL, 2.5M) na -35°C, na -75°C, i obrađen sa kap po kap otopine 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [40 g, Referenca Primjera 9 (a)] u suhom tetrahidrofuranu (250 mL) na -75°C uz održavanje temperature reakcije ispod -60°C. Nakon miješanja na -75°C tijekom 3 sata, reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na 5°C tijekom 2 sata, zatim je ponovno ohlađena na -75°C i obrađena dimetilformamidom (62 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu tijekom l sata, zatim je izlivena u klorovodičnu kiselinu (800 mL, 1%) i uparena je kako bi se uklonio tetrahidrofuran. Dobivena suspenzija je filtrirana, a kruta tvar je isprana vodom, zatim je isušena i izložena fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa diklorometanom do nastanka spoja iz naslova (24.37 g) u obliku bijele krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 74
(a) l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronska kiselina i l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-2-boronska kiselina
Otopina l-terc-butiloksikarbonil-3-brorno-5-metoksi-1H-indola [6 g, Referenca Primjera 11 (a)] u suhom tetrahidrofuranu (100 mL), ohlađena na -80°C pod dušikom, obrađena je sa otopinom terc-butil litija u pentanu (22.6 mL, 1.5M). Nakon miješanja na -80°C tijekom 2 minute, navedena smjesa je zatim obrađena tributil boratom (5.9 mL) i miješanje je nastavljeno na -80°C tijekom 20 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na 0°C, zatim je pažljivo obrađena sa klorovodičnom kiselinom (50 mL, 1N), te ekstrahirana dva puta etilnim acetatom (75 mL). Kombinirani ekstrakti su isprani fiziološkom otopinom (50 mL), zatim su isušeni magnezijevim sulfatom i upareni do nastanka smjese 1-terc-butiloksikarbonil-S-metoksi-1H-indol-S-boronske kiseline i l-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-2-boronske kiseline (6.2 g) u obliku smeđe ulja. MS: 291 (M+). Navedeni materijal je izravno korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
(b) Na sličan način kao u prethodno opisanoj Referenci Primjera 74 (a), no izvođenjem reakcije na -100°C, pripravljena je l-fcerc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-boronska kiselina u obliku smeđeg ulja. MS: 291 (M+). Navedeni materijal je izravno korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
REFERENCA PRIMJERA 75
4-(4-cijanofenil)piperazin-1-karboksilna kiselina, terc-butil ester
Smjesa 4-fluorobenzonitrila (3.6 g) i N-terc-butiloksikarbonilpiperazina (5.58 g) u acetonitrilu (60 mL) je zagrijavana na 80"C tijekom 72 sata. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i zatim obrađena sa smjesom otopine natrijeva bikarbonata i etilnog acetata (300 mL, 1:1, v/v). Organska faza je odvojena, a zatim uparena. Ostatak je izložen kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa smjesama heptana i etilnog acetata (od 3:7 do 1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (2 g) u obliku bijele krute tvari.
REFERENCA PRIMJERA 76
[2-(1-(Toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-octena kiselina tercio butil ester
[image]
Otopina 2-(1H-pirol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [1.15 g, Referenca Primjera 67(g)] u suhom tetrahidrofuranu (40 mL), pod atmosferom argona i na sobnoj temperaturi, je obrađena natrijevim hidridom (163 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju), te je obrađena kap po kap sa otopinom terc-butil bromoacetata (1.33 g) u suhom tetrahidrofuranu (4 mL). Smjesa je tresena tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi i zatim obrađena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida (3 mL) i ekstrahirana etilnim acetatom (10 mL). Organska faza je isprana vodom (15 mL), zatim je isušena na magnezijevom sulfatu i uparena. Ostatak je trituriran eterom i filtriran do nastanka spoja iz naslova (1.19 g) u obliku bež krute tvari. LC-MS; Postupak C: RT = 4.31 minuta, 452.18 [M+H]+.
REFERENCA PRIMJERA 77
3-[5-Metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-indol-1-il]-propionska kiselina metilni ester.
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [582 mg, Referenca Primjera 70] u suhom dimetilformamidu (40 mL) je obrađena sa metil-3-bromopropionatom (610 μL) i kalijevim karbonatom (387 mg). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz tresenje na 92°C tijekom 48 sati, zatim je obrađena sa daljnjim količinama metil-3-bromopropionata (458 μL) i kalijevim karbonatom (580 mg), te zagrijavana uz tresenje tijekom dodatnih 24 sata, te obrađena daljnjim količinama metil-3-bromopropionata (153 μL) i kalijevim karbonatom (193 mg), te zagrijavana uz tresenje tijekom dodatnih 3.5 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i uparena. Ostatak je razdijeljen između etilno acetata i vode. Organska faza je isprana vodenom otopinom klorovodične kiseline (1N), zatim vodenom otopinom natrijeva hidroksida (1N), te isušena na magnezijevom sulfatu i uparena do nastanka smeđeg ulja (700 mg) koje je izloženo LC-MS pročišćavanju {u 34 injekcija) donoseći spoj iz naslova (433 mg) u obliku žute krute tvari, LC-MS: Postupak C: RT = 4,16 minuta, 504.07 [M+H]+.
REFERENCA PRIMJERA 78
2-[5-Metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-indol-1-il]-octena kiselina terc-butil ester.
[image]
Otopina 2-(5-metoksi-1H-indol-2-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [20 mg, Referenca Primjera 70] u suhom tetrahidrofuranu (1.5 mL), pod argonom, je obrađena sa natrijevirn hidridom (3 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju), zatim je smjesa tresena na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta, a potom obrađena sa terc-butilbromoacetatom (14 μg), a spomenuta smjesa je zatim tresena tijekom 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je obrađena etilnim acetatom (2 mL) i s nekoliko kapi zasićene vodene otopine amonijeva klorida. Organska faza je zatim isušena na magnezijevom sulfatu i uparena donoseći spoj iz naslova (22 mg) u obliku žute krute tvari. LC-MS: Postupak C: RT = 4.44 minute, 532.1 [M+H]+.
REFERENCA PRIMJERA 79
1-{1-Metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ol
[image]
Otopini 1-{1-metil-3-[1-(toluen-4-sulfonil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-propan-2-ona [0.2 g, Referenca Primjera 23(e)] u suhom tetrahidrofuranu (5 mL) pod dušikom na -78°C je dodan (-) diizopinokarnfenil boron klorid (0.3 g). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -78°C, a zatim na -20°C tijekom daljnjih 5 sati. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu (40 mL), obrađena je krutim natrijevim bikarbonatom (1.0 g) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata prije ekstrakcije etilnim acetatom (2 x 25 mL). Kombninirani organski ekstrakti su isprani vodom (30 mL), fiziološkom otopinom (25 mL), te isupeni natrijevom sulfatom i upareni. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silikagela eluiranjem sa etilnim acetatom i pentanom (1:1, v:v) do nastanka spoja iz naslova u obliku žutog ulja. TLC: RF = 0.22 (etilni acetat/pentan 1:1).
REFERENCA PRIMJERA 80
4-(3,5-Dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[image]
Otopini trifluoro-metansuflonske kiseline-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il estera [4.05 g, Referenca Primjera 18(g)] i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline (2.31 g) u dimetilformamidu (100 mL) su dodani tetrakis-(trifenilfosfin)paladij[0] (0.1 g) i zasićena otopina bikarbonata (30 mL). Dobivena smjesa je miješana na 110°C tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena i filtrirana na celitu (dijatomejskoj zemlji). Filtrat je uparen do isušenja, a ostatak je razdijeljen između etilnog acetata (100 mL) i vode (50 mL). Vodena faza je ekstrahirana etilnim acetatom i kombinirane organske frakcije su isprane dva puta fiziološkom otopinom (30 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene do nastanka spoja iz naslova u obliku narančasto ulja koje je izravno korišteno bez daljnjeg pročišćavanja u pripravljanju spoja iz Reference Primjera 9(i).
REFERENCA PRIMJERA 81
3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina, metilni ester
[image]
Smjesa 3-[4-kloro-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilne kiseline, metilnog estera [0.4 g, Referenca Primjera 2 (r)], cinkova praška (0.05 g), cinkova cijanida (0.117 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dikloropaladij {II) kompleksa sa diklorometanom (katalitički) i N,N-dimetilacetamidom (8 mL) je zagrijavana na 130 - 150 °C tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, filtrirana, a precipitat je ispran dimetilformamidom (2 mL). Filtrat je razrijeđen etilnim acetatom (120 mL) i otopina je ekstrahirana vodom (2 x 20 mL). Kombinirani organski sloj je uparen, a ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silikagela eluiranjem sa smjesom heptana i etilnog acetata (7:3, v/v) prema čistom etilnom acetatu do nastanka spoja iz naslova (0.12 g) u obliku svijetložute krute tvari. MS: 331 (MH+). HPLC (Postupak C): RT = 4.01 minuta.
REFERENCA PRIMJERA 82
6-Benziloksi-3-jodo-5-metoksi-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopina 6-benziloksi-5-metoksiindola (1.90 g, pripravljena prema postupku opisno u Benigni, J.D, i Minnis, R.L., J.Heterocycl.Chem. 1965, 2, 387 i Sinhababu, A.K. i Borchardt, R.T., J.Org.Chem. 1983, 48, 3347) u suhom dimetilformamidu (37.5 mL) je obrađena sa temeljnim kalijevom hidroksidom (1,24 g) i otopinom joda (1.96 g) u suhom dimetilformamidu (37,5 mL) kap po kap na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, zatim je obrađena sa 4-dimetilaminopiridinom (69 mg), a potom sa otopinom di-terc-butildikarbonata (2.05 g) u suhom dimetilformamidu i miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih sat vremena. Reakcijska smjesa je izlivena u vodenu otopinu natrijeva sulfita (0.2%). Vodena faza je ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatoni (100 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (100 mL), te fiziološkom otopinom (100 mL) i isušene na magnezijevom sulfatu, a zatim uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na siliciju eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (1:9, v/v) do nastanka spoja iz naslova (3.35 g) u obliku bijele krute tvari. TLC: RF = 0.58 (diklorometan). MS: EI (70eV); m/z = 479 M+. (45%); 423 (100%); 332 (75%).
REFERENCA PRIMJERA 83
2-(6-Hidroksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 2-(6-benziloksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin [1.24 g, Referenca Primjera 13(p)] u acetonitrilu (100 mL) je obrađena sa jodotrimetilsilanom (820 μl). Reakcij ska smjesa je miješana na 50°C tijekom 2 sata, zatim je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je obrađen vodom (40 mL) u smjesa je ekstrahirana tri puta sa diklorometanom (100 mL). Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom {40 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (1:1, v/v) do nastanka spoja iz naslova (686 mg) obliku bijele pjene. TLC: RF = 0.27 (cikloheksan/etilni acetat : 1/1). MS: EI (70 eV); m/z = 447 M+ . (45%); 292 (100%).
REFERENCA PRIMJERA 84
2-(6-Izopropoksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Kalijev karbonat (70 mg) je dodan otopini 2-(6-hidroksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina [112 mg, Referenca Primjera 83] u suhom dimetilformamidu (5 mL) pod atmosferom argona na temperaturi okoline. Smjesa je miješana tijekom 10 minuta, te obrađena sa 2-bromopropanom (66 μl) i zagrijavana na 70°C tijekom 3 sata. Dodatne količine kalijeva karbonata (70 mg) i 2-bromopropana (66 μl) su dodane i smjesa je miješana i zagrijavana na 70°C tijekom 4 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je izlivena u vodu (20 ml) i ekstrahirana tri puta sa etilnim acetatom (40 mL). Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom (20 mL), te isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Smeđi ostatak je izložen fleš kromatografiji na stupcu silicija eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (3:2, v/v) do nastanka spoja iz naslova (56 mg) u obliku prljavo bijele pjene. TLC: RF = 0.47 (cikloheksan/etilni acetat : 1/1). MS: CI (NH3); m/z = 490 MH+.
REFERENCA PRIMJERA 85
Metil l-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-5-karboksilat 3-boronska kiselina
Otopini živinog acetata (0.72 g) u glacijalnoj octenoj kiselini (25 mL) na sobnoj temperaturi je dodan l-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester [0.75 g, Referenca Primjera 9(j ) ] i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati, te je ostavljena da stoji preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (50 mL) i miješana tijekom daljnja tri sata. Dobivena bijela kruta tvar je sakupljena filtracijom, isprana vodom (2 x 10 mL) i isušena do nastanka metil-3-acetomerkurio-1-(toluen-4-suflonil)-1H-indol-5-karboksilata (1.1 g). Otopini derivata živina acetata (1.1 g) u suhom tetrahidrofuranu (25 mL) pod atmosferom dušika je dodan kompleks bor tetrahidrofurana (15 mL l.OM otopine u tetrahidrofuranu). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2.5 sati prije pažljivog dodavanja vode (5 mL) uz hlađenje u vodenoj kupelji. Reakcijska smjesa je filtrirana, a filtrat je koncentriran do 25 mL prije razrijeđenja u etilnom acetatu (75 mL). Organska frakcija je isprana vodom (30 mL) i fiziološkom otopinom (30 mL), isušena na magnezijevom sulfatu i uparena do 10 mL. Produkt je precipitiran dodatkom male količine pentana. Dobivena kruta tvar je izolirana filtracijom i isprana pentanom do nastanka spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari
(0.5 g). Točka taljenja: 188-190°C.
REFERENCA PRIMJERA 86
1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ol
4-Kloro-1H-pirolo-[2,3-b]piridin [80 g, Referenca Primjera 64] je obrađen sa 10% vodenom otopinom natrijeva hidroksida (330 g) i zagrijavan na 180°C tijekom 8 sati u parr bombi sa magnetskim miješanjem. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, a višak natrijeva hidroksida je neutraliziran velikim suviškom peleta ugljičnog dioksida. Neotopljeni početni materijal je uklonjen filtracijom, a filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran vrućim metanolom (3 x 100 mL). Komibinirani ekstrakti metanola su koncentrirani, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na stupcu silikagela sa smjesom diklorometana i metanola (9:1, v:v do 4:1 v:v) do nastanka spoja iz naslova u obliku krute tvari (63 g). TLC: RF = 0.32 (diklorometan/metanol 4/1).
POSTUPCI IN VITRO ISPITIVANJA
A. IN VITRO POSTUPCI ISPITIVANJA ZA SYK
1. Inhibitorni učinci spojea na Syk kinazu
Inhibitorni učinci spojeva na Syk kinazu su određeni primjenom fluorescentnog testa otapanja u vremenu.
Katalitička domena Syk kinaze (ostaci A340-N635) je izražena kao fuzijski protein u stanicama gljiva i pročišćena do homogenosti. Kinazna aktivnost je određena u 50mM Tris-HCl puferu pH 7.0 koji sadrži 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 5mM MnCl2, IμM adenozin trifosfata i 10μM sintetskog peptida Biotin-(β-Alanin)3-DEEDYEIPP-NH2. Enzimske reakcije su završene dodatkom pufera koji sadrži 0.4M KF, 133mM EDTA, pH 7.0, uz prisustvo streptavidin-XL665 konjugata i monoklonalnog fosfospecifičnog protutijela konjugiranog na europij kriptat (Eu-K). Karakteristike dvaju fluorofosfora, XL-665 i Eu-K su prikazane u G.Mathis i sur. Anticancer Research, 1997, 17, strana 3011-3014. Specifični dugovremenski siganl XL-665, proizveden samo kada je sintetski peptid fosforiliran sa Syk, izmjeren je Packard Discovery Microplate analizatorom ili na LJL Biosγstems Analyst AD mikroploča čitaču. Inhibicija syk aktivnosti spojevima izuma je izražena kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti izražene u odsustvu testiranih spojeva. Pojedini spojevi izuma inhibiraju syk aktivnost sa IC50S u rasponu od 100 mikromolarnih do 3 nanomolarnih vrijednosti. Prikladni spojevi izuma inhibiraju syk aktivnost sa IC50S u rasponu od 100 mikromolarnih do 3 nanomolarnih vrijednosti. Osobito prikladni spojevi izuma inhibraju syk aktivnost sa IC50S u rasponu od 10 mikromolarnih do 3 nanomolarnih vrijednosti.
2. Antigenom inducirana degranulacija stanica Bazofilne leukemije štakora (RBL) izmjerena otpuštanjem [3H] 5-hidroksitriptamina (serotonina)
2.1 Stanična kultura, označena kao RBL-2H3 stanice i izvođenje testa.
Postupak A: Za svaku od 24-jažične ploče kultura koje će biti pripravljene, 6 x 106 stanica RBL-2H3 je isprano i resuspendirano u 15 mL DMEM-10 koji sadrži 25μl ImCi/mL [3H]-serotonin (O.SμCi/ mL konačne koncentracije) i l μg/mL (15 mL) anti-DNP IgE. 0.5 mL stanične suspenzije je dodano u svaku jažicu 24-jažične ploče. Stanice su inkubirane tijekom 2 dana na 37°C, sve dok nije došlo do konfluencije. Medij je nježno aspiriran iz svake jažice i stanice su zatim isprane testiranim puferom. Konačni volumen od 200 mL ispitivanog pufera (+ ili - ispitivani spojevi u odgovarajućim koncentracijama) su potom dodani u svaku od tri replicirajuće jažice. Zatim je dodano 100 mg/mL DNP (antigen) u sve jažice (isljučujući jažice negativnih kontrola, tj. izmjereno je spontano otpuštanje [3H]-serotonina u odsustvu receptorskog unakrsnog vezanja). Stanice su inkubirane tijekom 30 minuta na 37°C, a reakcija je zaustavljena premiještanjem 100 μl supernatanta iz svakog uzorka na ploču tekućeg scintilacijskog mikrotitra koja se držala na ledu. 200 μl scintilanta-40 je dodano u svaku ježiću mikrotitarske ploče i ploča je očitana na Topcount Tekućem Scintilacijskom Brojaču.
Postupak B: RBL-2H3 stanice su ostavljene u T75 posudama na 37°C s 5% CO2, te pasažirane svaka 3 do 4 dana. Kako bi se sakupile stanice, korišteno je 5 ml tripsin-EDTA pri jednom ispiranju posude, zatim 5 ml tripsina je dodano u svaku posudu, te su inkubirane na sobnoj temperaturi tijekom 2 minute. Stanice su prebačene u cijevi sa 14 ml medija, izložene brzi rotacije od 1100 rpm na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta i resuspendirane pri 2x105/ml. Stanice su senzitizirane dodatkom l μl DNP-specifičnih IgE u svakih 10 ml stanica. 200 μl stanica je dodano u svaku jažicu 96 ravnih dna jažičnih ploča (40/000 stanica/jažici), i ploča je inkubirana preko noći na 37°C u 5%CO2. Slijedeći dan su spojevi pripravljeni sa 100% DMSO u 10mM. Svaki spoj je zatim razrijeđen u omjeru 1:100 testnog pufera i zatim je razrijeđen sa daljnjih 1% DMSO-pufera za ispitivanje kako bi se postigle konačne koncentracije od 0.03-30μM. 80μl pufera za ispitivanje je dodano u svaku jažicu, a zatim 10μl razrijeđenog spoja. Inkubacija je slijedila nakon 5 minuta, 10μl DNP-HSA (100 ng/ml) je dodano u svaku jažicu i inkubirane su na 37 °C (bez CO2) tijekom 30 minuta. Kao jedna kontrola, dodan je pufer umjesto DNP-HSA u drugi set jažica kako bi se odredila pozadina ispitivanja. Nakon 30 minuta inkubacije, supernatanti su prebačeni u nove 96-jažične ploče. Dodano je 50 μl supernatanta u svaku jažicu ispitivane ploče. Dodano je 100 μl otopine supstrata u svaku jažicu i inkubirane su na 37°C tijekom 90 minuta. Dodano je 50 μl 0.4 M otopine glicina kako bi se zaustavila reakcija i ploča je očitana na 405 nm na Molecular Devices SpectraMax 250 čitaču ploče.
2.2 Izračunavanje rezultata
Postupak A
(i) Prosječna vrijednost ± s.e.m svakog seta triplikata jažica je izračunata.
(ii) Maksimalan odgovor je bila pozitivna kontrola jažica koje sadrže antigen (10 ng/mL), ali ne spoj.
(iii) Minimalan odgovor je bila kontrola jažica koje ne sadržavaju antigen niti spoj.
(iv) Primjenom navedenih vrijedosti kao maksimalnih (100%) i minimalnih (0%) vrijedosti, podaci su normalizirani dajući postotak maksimalnog odogovora.
(v) Krivulja odgovora ovisnih o dozi je prikazana i IC50 spoja je izračunata.
Postupak B
(i) Prosječna ± SD svakog seta triplikata jažica je izračunata
(ii) Maksimalni odgovor je bila pozitivna kontrola ježića koje sadrže antigen (100 ng/mL), no bez spoja.
(iii) Minimalni odgovor je bila kontrola jažica koje sadrže pufer (bez antigena) i bez spoja.
(iv) Primjenom navedenih vrijednosti kao maksimalnih
(100%) i minimalnih (0%) vrijednosti, eksperimentalni podaci su izračunati kao postotak maksimalnog odgovora
(označenog % kontrole).
(v) Krivulja odgovora ovisnih o dozi je prikazana i ICso spoja je izračunata primjenom Prism GraphPad softvera i nelinearnom analizom najmanjih kvadrata regresije.
Spojevi izuma inhibiraju antigenom induciranu degranulaciju stanica bazofilne leukemije štakora (RBL) sa EC50 u rasponu od 100 mikroinolarnih vrijedosti do 0.01 mikromolarnih vrijedosti.
B. IN VITRO POSTUPAK ISPITIVANJA ZA KDR
1. Inhibitorni učinci spojeva na KDR
Inhibitorni učinci spojeva na KDR-supstrat fosforilacijski test - su određeni primjeno fleš ploče (96-multijažične ploče, New England Nuclear) test.
Citoplazrnatska domena ljudskog enzima je klornirana kao glutation S-transferaza (GST) fuzija u pFastBac-GST označenom (okvir čitanja) B bakulovirusnom ekspresijskom vektoru. Protein je izražen u SF21 stanicama i pročišćen do pribiližno 60% homogeničnosti.
Kinazna aktivnost je određena u 20 mM 4-morfolinpropansulfonskoj kiselini natrijeve soli, 10mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM Ditiotreitola, 2. 5M etilenglikol-bis (beta-aminoetileter)-N,N'-tetraoctenoj kiselini, 10mM β-glicerofosfata, pH 7.2 koji sadrži 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1mM NaF. Dodano je 10 μl spoja u 70 μl kinaznog pufera koji sadrži 100 ng enzima Kinaza Domena Receptora (KDR) na 4°C. Reakcija je započeta dodatkom 20 μl otopine koja sadrži 2 μg supstrata (SH2-SH3 fragment PLCγ izražen kao GST fuzijski protein), 2μCi γ33P[ATP] i 2μM hladog ATP-a. Nakon l sata inkubacije na 37°C, reakcija je zaustavljena dodatkom l volumena (100 μl) 200mM EDTA. Pufer za ispitivanje je zatim odbačen i jažice su isprane tri uta sa 300 μl fosfatne puferirane fiziološke otopine. Radioaktivnost je izmjerena u svakoj jažici korištenjem Packard Modela Top Count NXT instrumenta.
Pozadinski signal je izračunat iz mjerenja radioaktivnosti u kvadripločastim jažicama koje sadrde radioaktivni ATP i sami supstrat u kinaznom puferu. Kontrolna aktivnost je izračunata iz mjerenja radioaktivnosti kvadripločastih jažica koje sadrže potpuni testirani koktel (γ33P[ATP], KDR i PLCg supstrat) u odrustvu ispitivanog spoja. Inhibicija KDR aktivnosti sa spojem izuma je izražena kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti izražene u odsustvu ispitivanog spoja.
SU5614 1μM (Calbiochem) je uveden u svaku ploču kvadriploče kao kontrola inhibicije. IC50 su određene za spojeve izuma preko krivulja ovisnih o dozi. IC50 odgovaraju koncentraciji spoja izuma koja je dovela do 50% inhibicije kinazne aktivnosti.
Pojedini spojevi izuma inhibiraju KDR aktivnost sa IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih do 0.3 mikromolarnih vrijedosti.
2. Staničan aktivnost na endotelnim stanicama
2.1 Inhibicija proliferacije o Vaskularnom Endotelnom Faktoru Rasta (VEGF)-ovisnih humanih dermalnih mikrovaskularnih endotelnih stanica (HDMEC).
Anti-KDR aktivnost molekula izuma je izračunata putem [14C]-timidinskog unosa na HDMEC (Humanim Dermalnim Mikrovaskularnim Endotelnim Stanicama) kao odgovor na VEGF.
HDMEC (Promocell, odlomak 5 do 7} su nasađene na lOOμl od 5,000 stanica po jažici u Cytostar 96-multijažičnim pločama (Amersham) prethodno obliženih faktorom (AF, Cascad Biologics) na 37°C, uz 5% CO2, prvi dan. Drugi dan, potpuni stanični medij {Bazalni medij obogaćen sa 5% telećeg fetalnog seruma (FCS) i koktelom faktora rasta) je zamijenjen sa minimalnim medijem (bazalni medij obogaćen 5% FCS) i stanice su inkubirane tijekom dodatnih 24 sata. Treći dan, medij je zamijenjen sa 200 μl svježeg minimalnog medija obogaćenog ili ne sa 100 ng/ml VEGF (R&D Sγstem), te koji sadrži ili ne spojeve izuma i 0.1 μCi [14C] -timidina. Stanice su inkubirane na 37°C, sa 5% CO2 tijekom 4 dana. Utrošak [14C] -timidina je kvantificiran brojenjem radioaktivnosti. Testovi su izvedeni u tri replikacijske ja žice. Konačna koncentracija DMSO u testu je iznosila 0.1%. Postotak inhibicije je izračunat kao [cpm(+VEGF)-cpm(+VEGF+cpd)/cmp(+VEGF)-cpm(BMS%FCS)]x100.
2.2 Učinak molekula na VEGF-ovisan HDMEC rast:
HDMEC (5,000 stanica po jažici} je nasađeno u kompletnom mediju (CM) na Cytostar 96-rnulti jažičnirn pločama (Amersham) prethodno obloženih Faktorom za vezanje (AF, Cascad Biologics) na 37°C, uz 5% CO2, prvog dana. Potpuni medij je zatim uklonjen, a stanice su inkubirane u 200 μl potpunom mediju koji sadrži molekule izuma i [14C] –timidin (0.1 μCi). Utrošak [14C] -timidina je kvantificiran primjenom Wallac betaploče nakon 3 dana inkubacije. Postotak inhibicije je izračunat kao [cpm(CM)-cpm(CM+cpd)/cpm(CM)]x100.
C. IN VITRO POSTUPAK ISPITIVANJA AURORA2
1. Inhibicijski učinci spojeva Aurora2 kinaze
Inhibicijski učinci spojeva Aurora2 kinaze su određeni primjenom nikel-kelata flešploče radioaktivnog testa.
N-terminalni His-označeni pune đul j ine rekombinantni aurora2 je izražen u E.coli i pročišćen do gotovo homogenosti.
N-terminalni His-označeni NuMA (Nuklearni protein povezan sa Mitotskim aparatom) C-terminalnog fragmenta (Q1687-H2101) je izražen u E.coli, pročišćen nikel kelatnom kromatografijom i korišten kao supstrat u Aurora2 kinaznom testu. Za određivanje kinazne aktivnosti NuMA supstra je svježe ekvilibriran u kinaznom puferu (50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2) obogaćenom sa 10% (v/v) glicerolom i 0.05% (w/v) NP40 kromatografijom na Pharmacia PD10 stupcu.
Kinazna aktivnost Aurora2 je izmjerena na nikel kelatnoj flešploči (Hew England Nuclear, model SMP107). Svaka jažica sadrži 100 μl slijedeće otopine; 0.02 μM Aurora2 ; 0.5 μM NuMAsupstrata ; l μM ATP obogaćenog sa 0.5 μCi[γ-33P]-ATP-om. Otopine su inkubirane tijekom 30 minuta na 37 °C. Pufer za ispitivanje je zatim odbačen, a jažice su isprane dva puta sa 300 μl kinaznog pufera. Radioaktivnost je izmjerena u svakoj jažici primjenom Packard Model Top Count NXT instrumenta. Pozadinski signal je izračunat na temelju izmjerene radioaktivnosti u dvostrukim jažicama koje sadrže samo radioaktivni ATP u kinaznom puferu, obrađen na isti način kao i u drugim primjerima. Kontrolna aktivnost je izračunata na temelju izmjerene radioaktivnosti dvostrukih jažica koje sadrže potpuni ispitivani koktel (ATP, Aurora2 i NuMA supstrat) u odsustvu ispitivanog spoja. Inhibicija Aurora2 aktivnosti sa spojem izuma je izražena kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti izražene u odsustvu ispitivanog spoja. Staurosporin je stavljen na svaku ploču kao kontrola inhibicije.
IC50 su izračunate za spojeve izuma na temelju prikazanih krivulja ovisnosti o dozi. IC50 odgovaraju koncentraciji spoja izuma koja inducira 50% inhibitorne aktivnosti kinaze.
Pojedini spojevi izuma inhibiraju Aurora2 aktivnost sa IC50 u rasponu od 100 mikroinolarnih jedinica do 0.1 mikromolarnih jedinica. Prikladni spojevi izuma inhibiraju Aurora2 aktivnost sa IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih jedinica do 0.1 mikromolarnih jedinica.
D. IN VITRO POSTUPCI ISPITIVANJA ZA FAK
1. Inhibitorni učinci spojeva na FAK
Inhibitorni učinci spojeva na FAK kinazu -autofosforilacijski test - su određeni primjenom fluorescentnog testa otapanja ovisnog o vremenu.
Humana enzimska cDNA pune dužine je klonirana u pFastBac HT bakulovirusnom ekspres!jskom vektoru. Protein je izražen i pročišćen do približno 70% homogenosti.
Kinazna aktivnost je određena u 50 mM Hepes pH 7.2 koji sadrži 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 15 μM adenozin trifosfata. Enzimske reakcije su završene dodatkom Hepes pufera pH 7.0, koji sadrži 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1% sadrži anti-6His protutijelo označeno sa XL665 (FAK je His-označen) i monoklonalno tirozinsko fosfospecifično protutijelo konjugirano do europij kripatata (Eu-K). Karakteristike dvaju fluorofosfora, XL-665 i Eu-K su prikazane u G.Mathis i sur. Anticancer Research, 1997, 17, strana 3011-3014. Specifični dugoročni siganl XL-665, proizveden samo kada je FAK enzim fosforiliran, izmjeren je Packard Discovery Microplate analizatorom. Inhibicija FAK aktivnosti spojevima izuma je izražena kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti izražene u odsustvu testiranih spojeva.
2.l Stanična kultura, označena kao SK-Mel-28 stanice i izvođenje testa.
SK-Mel-28 stanice su nasađene na 5,000 stanica po jažici u Cytostar 96-multijažičnim pločama (Amersham) 37°C, uz 5% CO2, prvi dan. Drugi dan, potpuni stanični medij je zamijenjen svježim Eagleovim minimalnim esencijalnim medijem (MEM), kulture medija obogaćene sa 10% FCS, 1% ne esencijalnim amino kiselinama, 1% natrijevim piruvatom, a sadrži 0.1 μCi [14C]-Tirnidina plus rastuće koncentracije spojeva u 200 μl konačnog volumena. Stanice su inkubirane na 37°C, u 5% CO2 tijekom 48 sati. [14C]-Timidinski utrošak je kvantificiran mjerenjem radioaktivnosti tijekom 48 sati nakon početka tretmana. Testovi su izvedeni u trima replikacijskirn jažicama.
2.2 Izračunavanje rezultata
(i) Prosječna vrijedost ± s.e.m svakog seta triplikata jažica je izračunata.
(ii) Maksimalan odgovor je bila pozitivna kontrola jažica koje sadrže stanice, ali ne spoj.
(iii) Minimalan odgovor su bile kontrolne jažice koje ne sadržavaju stanice niti spoj.
(iv) Primjenom navedenih vrijedosti kao maksimalnih (100%) i minimalnih (0%) vrijedosti, podaci su normalizirani dajući postotak maksimalnog odogovora.
(v) Krivulja odgovora ovisnih o dozi je prikazana i IC50 (koncentracija lijeka koja inducira 50% smanjenja utroška [14C] -timidina) spoja je izračunata.
3. Migracija stanica ljudskog melanoma SK-Mel-28 na fibronektinskom matriksu.
3.1 Stanična kultura i test izvođenja.
SK-Mel-28 (250,000 stanica) je prethodno obrađeno sa rastućim koncentracijama spojeva tijekom 15 minuta na 37°C, u 5% CO2. Zatim su ispunjene u prisustvu spoja na gornjem dijelu 12 μm 12-multijažičnih kemotaksijskih Boyden komora (Becton Dickinson) i ostavljene da migriraju u nižu komoru koja sadrži fibronektin (10 μg/ml) kao kemotaktičnog sredstva u bazalnom RPMI mediju kulture tijekom 24 sata na 37°C, u 5% CO2. Stanice su zatim fiksirane i obojene u Diff-Quick (Diff-Quick Fix, I i II otopinama, Dade Behring), a stanice iz gornjeg dijela komore su uklonjene. Boja je otopljena iz nižeg dijela adherentnih stanica, a stanična migracija je kvantificirana mjerenjem optičke gustoće. Testovi su izvedeni u dvije replikacijske jažice.
3.2 Izračunavanje rezultata
(i) Prosječna vrijedost + s.e.m svakog duplikata jažica je izračunata.
(ii) Maksimalan odgovor je bila pozitivna kontrola jažica koje sadrže stanice, ali ne spoj i kojima je omogućeno da migriraju prema fibronektinu.
(iii) Minimalan odgovor su bile kontrolne jažice koje sadržavaju stanice, ali ne i spoj, a mogu migrirati na bazalnom mediju kulture w/o prema kemotaktičnom sredstvu, (iv) Primjenom navedenih vrijednosti kao maksimalnih (100%) i minimalnih (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani dajući postotak maksimalnog odgovora. (v) Krivulja odgovora ovisnih o dozi je prikazana i IC50 {koncentracija lijeka koja inducira 50% smanjenja stanične migracije) spoja je izračunata.
Pojedini spojevi izuma inhibiraju FAK aktivnost IC50 u rasponu od 100 mikromolarnih jedinica do 0.3 mikrornolarne jedinice.
E. IN VITRO POSTUPCI ISPITIVANJA ZA IGF1R
1. Inhibitorni učinci spojeva na IGF1R
Inhibitorni učinci spojeva IGF1R - autofosforilacijska aktivnost - su određeni primjenom fluorescentnog testa otapanja ovisnog o vremenu.
Citoplazmatska domena ljudskog IGF1R je klornirana kao glutation S-transferaza (GST) fuzija u pFastBac-GST označenom bakulovirusnom ekspresijskorn vektoru. Protein je izražen u SF21 stanicama i pročišćen do pribiližno 80% homogeničnosti.
Kinazna aktivnost je određena u 50 mM Hepes pH 7,5 koji sadrži 5 mM MnCl2, 50 mM Nad, 3% Glicerola, 0.025% Tween 20, 120 μM adenozin trifosfata. Enzimske reakcije su završene dodatkom 100 mM Hepes pufera pH 7.0, koji sadrži 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1% koji sadrži anti-GST protutijelo označeno sa XL665 i anti-fosfotirozinskim protutijelorn konjugiranim na europij kriptat (Eu-K). Karakteristike dvaju fluorofora, KL-665 i Eu-K su prikazane u G.Mathis i sur., Anticancer Research, 1997, 17, stranice 3011-3014. Specifičan dugoročni signal XL-665, produciran samo kada je IGF1R enzim autofosforiliran, a izmjeren je na Victor analizatoru (Perkin-elmer). Inhibicija TGF1R kinazne aktivnosti sa spojevima izuma je izražena kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti u odsustvu ispitivanih spojeva.
2. Proliferacija/viabilnost stanica humanog karcinom dojke MCF-7 izmjerena putem utroška [14C] Timidina
2.l Stanična kultura, označena kao MCF-7 stanice i poatupak ispitivanja.
Antiproliferativni učinak molekula MCF-7 stanica je procijenjen utroškom [14C]-timidina 72 sata nakon IGF1-inducirane stanične proliferacije.
MCF-7 stanice su nasađene u količini od 25,000 stanica po jažici u Cγtostar 96-multijažičnim pločama (Amersham) 37°C, uz 5% CO2, prvi dan, ostavljene su preko noći u EMEM mediju obogaćenom sa 10% FCS kako bi se omogućilo vezanje stanica. Drugi dan, kultura medija je promijenjena za EMEM/HamF12, 50/50 kako bi se oslobodila stanica tijekom 24 sata. Treći dan, stanični medij je zamijenjen fleš EMEM sa 1% natrijeva piruvata, penicilina, streptomicina i 50 ng/ml konačne koncentracije IGF1. Zatim je dodano, 0.1 μCi [14C]-timidina i 3 μl spojeva je dodano u 213 μl konačnog volumena. Stanice su inkubirane na 37°C, u 5% CO2tijekom 72 sata. Utrošak [14C]-timidina je kvantificiran mjerenjem radioaktivnosti 72 sata nakon IGF1 inducirane proliferacije.
(Mikrobeta triluks brojač, Perkin-elmer). Određivanja IC50 su izvršena u duplikatu s 10 rastućih koncentracija.
2.2 Izračunavanje rezultata
(i) Prosječna vrijednost + s.e.m svakog duplikata jažica je izračunata.
(ii) Maksimalan signal odgovora je bio izračunat iz pozitivnih kontrolnih jažica koje sadrže stanice stimulirane sa IGF1, ali ne sadrže spoj.
(iii) Minimalan siganal odgovora je bio izračunat iz kontrolnih jažica koje sadržavaju stanice nestimulirane sa IGF1 i ne sadrže spoj.
(iv) Uporabom navedenih vrijednosti kao maksimalnih (100%) i minimalnih (0%) vrijednosti, podaci su normalizirani dajući postotak maksimalnog odgovora.
(v) Krivulja odgovora ovisnih o dozi je prikazana i IC50
(koncentracija lijeka koja inducira 50% smanjenja specifičnog signala) spoja je izračunata ne-linearnom regresijskom analizom.
3. IGF1R autofosforilacija u MCF7 staničnoj liniji nakon IGF1 stimulacije
3.1 Stanična kultura i postupak izvođenja testa.
IGF1-inducirana IGF1R autofosforilacija u stanicama je procijenjena ELIZA tehnikom.
MCF-7 stanice su nasađene na 6-multijažičnim pločama od 600 000 stanica po jažici, ostavljene preko noći u 10% serumu, a zatim bez seruma tijekom 24 sata. Spojevi su dodani mediju l sat prije stimulacije IGF1. Nakon 10 minuta stimulacije IGF1, stanice su lizirane sa Hepes 50mM pH 7.6, Triton X100 1%, Ortovanadatom 2mM, inhibitorima proteaza. Lizati stanica su inkubirani na 96-multijažičnim pločama prethodno obloženim sa anti-IGF1R protutijelorn, zatim su inkubirane sa anti-fosfotirozinskim protutijelom vezanim na peroksidazni enzim. Razina aktivnosti peroksidaze (izmjerena putem OD sa luminiscentnim supstratom) odražava stanje receptorske fosforilacije.
3.2 Izračunavanje rezultata
(i) Prosječna vrijednost ± s. e. m svakog duplikata jažica je izračunata.
(ii) Maksimalan signal odgovora je bio izračunat iz pozitivnih kontrolnih jažica koje sadrže lizate stanica stimulirane sa IGF1, ali ne sadrže spoj.
(iii) Minimalan signal odgovora je bio izračunat iz kontrolnih jažica koje sadržavaju lizate nestirnulirnih stanica i ne sadrže spoj .
(iv) Uporabom navedenih vrijedosti kao maksimalnih (100%) i minimalnih (0%) vrijedosti, podaci su normalizirani dajući postotak maksimalnog odgovora.
(v) Krivulja odgovora ovisnih o dozi je prikazana i IC50 (koncentracija lijeka koja inducira 50% smanjenja OD mjera) spoja je izračunata,
Posebni spojevi izuma pokazuju IGF1R aktivnost sa vrijednostima u rasponu od 100 mikromolarnih jedinica do 60 nanomolarnih jedinica,
IN VIVO POSTUPCI ISPITIVANJA 5YK INHIBITORA
1. Inhibicija antigenom inducirane upale dišnih puteva -studije jednodnevnog i višednevnog oralnog doziranja
Spojevi izuma su ispitani na alergijskom modelu smeđih, norveških štakora. Modeli korišteni u navedenim in vivo studijama oponašaju relevantne patološke karakteristike alergijske bolesti dišnih puteva. Navedene studije pokazuju da spojevi izuma inhitairaju nakupljanje upalnih stanica u alergijskim zračnim putevima dvadeset i četiri sata nakon inhalacije antigena. Izmjerene karakteristike obuhvaćaju pojavu upalnih leukocita u bronhoalveolarnom lavatu (BALF), plućnoj tekućini, te u tkivu kao što je kvantificirano histopatološkorn analizom.
Protokol za senzibilizaciju i stimulacije antigenom
Smeđi, norveški štakori su senzibilizirani 0. dan, 12 i 21. dan o val burni n om (100 μg, i.p) primijenjenim sa aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). 30.dan, štakori su izloženi 1% otopini ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Životinje su tada vraćene u stanište.
Protokol doziranja
Ispitivani spoj je primijenjen oralno l sat prije početka inhalacije alergena i stimulacije antigenom. Četiri sata nakon završetka inhalacije alergena koji dovodi do alergijskog odgovora, druga doza lijeka je primijenjena oralno. Doze spoja su primijenjena u polu logaritamskim dijelovima od 3 do 100 rng/kg. U odvojenim studijama lijek je primijenjen dva puta dnevno tijekom 4 dana prije inhalacije alergena. Konačna doza spoja u navedenim studijama isto tako je dana 4 sata nakon stimulacije antigenom.
Protokol sakupljanja bronhoalveolarnog lavata (BAL)
Dvadeset i četiri sata nakon inhalacije i stimulacije antigenom, stanice su sakupljene iz lumena zračnih puteva bronhoalveolarnom lavažom eutaniziranih životinja, a pluća su isprana sa tri 5-ml dijelova RPMI/FCS. Ispirci su ostavljeni u plućima tijekom 30 sekundi svaki prije nježnog uklanjanja. Tri uzorka su sakupljena i izmjereni su ukupan broj i diferencijalan broj bijelih krvnih stanica u BAL uzorcima. ARGOS sistem je korišten u procjeni ukupnog broja stanica i diferencijalnog broja stanica primjenom svjetlosne mikroskopije Wright-Giemsom obojenih citocentrifugiranih pripravaka.
Protokol histopatoloske analize pluća
Neposredno nakon BAL, pluća su insuflirana sa 10% prirodno puferiranim formalinom (NBF), pod tlakom vode od 30 cm. Pluća su uklonjena i pohranjena u posudu u 10% NBF. Nakon fiksacije u 10% NBF tijekom minimalno 24 sata, pluća su provedena kroz graduirani alkohol i stavljena u voštane kalupe. Pluća su stavljena u longitudinalne blokove i za svaku životinju je učinjen jedan 2 μm longitudinalni rez na razini glavnih bronha. Rezovi su zatim obojeni hematoksilinom i eozinorn. Patološka procjena rezova je izvedena i sprovedeno je stupnjevanje obzirom na bronhiolarni epitel i pripadajuću submukozu.
Protokol za razgradnju pluća
u nekim ispitivanjima pluća su razgrađena, kako bi se sakupile upalne stanice lokalizirane u tkivu. U navedenim studijama stanice su dobivene perfuzijom lijevog plućnog krila sa RPMI/FCS kako bi se uklonile nakupine stanica i krvi neposredno nakon BAL. U istim studijama desno plućno krilo je insuflirano i fiksirano sa puferiranim formalinom za histopatološku analizu. Plućno krilo izloženo razgradnji je standardizirano za sve životinje uzimanjem 300 mg rezova plućnog tkiva i izlaganjem tkiva razgradnji kolagenazom. Navedeni postupak je oslobodio stanice iz plućnog tkiva i omogućio njihovo sakupljanje. Ukupan i diferencijalni broj stanica je izračunat.
Rezultati
(i) Nakon inhalacije antigena došlo je do značajnog porasta broja eozinofila i neutrofila u skupinama koje nisu primile lijek. To je zabilježeno značajnim porastom broja neutrofila i eozinofila u BAL i materijalu dobivenom razgradnjom plućnog tkiva, kao i plućnim histopatološkim rezultatom.
(ii) Nije zabilježeno promjena u broju makrofaga/rnonocita u BAL kod stimulacije antigenom ili kod skupina liječenih bilo kojim lijekom.
(iii) U sve tri prethodno navedene metode vršila se procjena sposobnosti značajne inhibicije infiltracije neutrofila i eozinofila 24 sata nakon antigenske stimulacije u usporedbi sa kontrolnim skupinama koje nisu primale lijek. Raspon učinkovitih doza je bio između 3 i 100 mg/kg per os.
(iv) U studijama višednevne primjene, postoji kvantitativno slična inhibicija dotoka stanica kao i u studijama u kojima se lijek primjenjivao jedan dan.
Navedeni rezultati ukazuju da spojevi izuma posjeduju anti-inflamatornu aktivnost kada se primjenjuju profilaktički na štakorskom modelu antigenom inducirane infiltracije leukocita.
2. Inhibicija antigenom inducirane upale dišnih puteva -studije jednodnevne primjene ip
Protokol za senzibilizaciju i stimulaciju antigenom Smeđi norveški štakori su senzibilizirani 0. dan, 12. i 21. dan ovalbuminom (100 μg, i.p) primjenjenim sa aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). 30. dan, štakori su izloženi 1% aerosolu ovalbumina tijekom 30 minuta. Životinje su zatim vraćene u nastambe,
Protokol za doziranje
Ispitivani lijek je primjenjen četiri puta intraperitonealno umjesto per os. Režim doziranja je bio 30 minuta prije stimulacije antigenom, te 2, 4 i 8 sati nakon inhalacije alergena.
Protokol sakupljanja bronhoalveolarnog lavata (BAL)
Dvadeset i četiri sata nakon inhalacije antigena, stanice su sakupljene iz lumena zračnih puteva bronhoalveolarnom lavažom eutaniziranih životinja, a pluća su isprana sa tri 5-ml dijelova RPMI/FCS. Ispirci su ostavljeni u plućima tijekom 30 sekundi svaki prije nježnog uklanjanja. Tri uzorka su sakupljena i izmjereni su ukupan broj i diferencijalan broj bijelih krvnih stanica u BAL uzorcima. ARGOS sistem je korišten u procjeni ukupnog broja stanica i diferencijalnog broja stanica primjenom svjetlosne mikroskopije Wright-Giemsom obojenih citocentrifugiranih pripravaka.
Protokol histopatološke analize pluća
Neposredno nakon BAL, pluća su insuflirana sa 10% prirodno puferiranim formalinom (NBF), pod tlakom vode od 30 cm. Pluća su uklonjena i pohranjena u posudu u 10% NBF. Nakon fiksacije u 10% NBF tijekom minimalno 24 sata, pluća su provedena kroz graduirani alkohol i stavljena u voštane kalupe. Pluća su stavljena u longitudinalne blokove i za svaku životinju je učinjen jedan 2 μm longitudinalni rez na razini glavnih bronha. Rezovi su zatim obojeni hematoksilinom i eozinom. Patološka procjena rezova je učinjena i sprovedeno je stupnjevanje obzirom na bronhiolarni epitel i pripadajuću submukozu.
Protokol za razgradnju pluća
u nekim ispitivanjima pluća su razgrađena, kako bi se sakupile upalne stanice lokalizirane u tkivu. U navedenim studijama stanice su dobivene perfuzijom lijevog plućnog krila sa RPMI/FCS kako bi se uklonile nakupine stanica i krvi neposredno nakon BAL. U istim studijama desno plućno krilo je insuflirano i fiksirano sa puferiranim formalinom za histopatološku analizu. Plućno krilo izloženo razgradnji je standardizirano za sve životinje uzimanjem 300 mg rezova plućnog tkiva i izlaganjem tkiva razgradnji kolagenazom. Navedeni postupak je oslobodio stanice iz plućnog tkiva i omogućio njihovo sakupljanje. Ukupan i diferencijalni broj stanica je izračunat.
Rezultati
(i) Nakon inhalacije antigena došlo je do značajnog porasta broja eozinofila i neutrofila u skupinama životinja koje nisu primile lijek. To je zabilježeno značajnim porastom broja neutrofila i eozinofila u BAL i materijalu dobivenom razgradnjom plućnog tkiva, kao i plućnim histopatološkim rezultatom.
(ii) Spojevi izuma su značajno inhibirali infiltraciju neutrofila i eozinofila 24 sata nakon antigene stimulacije u usporedbi sa kontrolnim skupinama koje nisu primale lijek kao što je zabilježeno u sve tri prethodno navedene metode. Raspon učinkovitih doza se kretao između 3 i 100 mg/kg per os.
Navedeni rezultati ukazuju da spojevi izuma posjeduju anti-inflamatornu aktivnost kada se primjenjuju profilaktički u štakorskom modelu antigenom inducirane infiltracije leukocita, bilo peroralnim ili intraperitonealnim putem.
3. Inhibicija akutne antigenom inducirane bronhokonstrikcije kod alergičnih štakora
Protokol za senzibilizaciju i stimulaciju antigenom
Smeđi norveški štakori su senzibilizirani 0. dan, 12. i 21. dan ovalbuminom (100 μg, i.p) primijenjenim sa aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan izvođenja studije, štakori su kirurški pripravljeni za mjerenje plućne mehanike i mehanički su ventilirani. Nakon 5 minuta ekvilibracijskog perioda, životinje su primile bolus ovalbumina {l mg po štakoru). Životinje su zatim praćene 15 minuta i zabilježene su vršne promjene u odnosu na bazičnu liniju otpornosti kao odgovor na stimulaciju anitgenom.
Protokol za doziranje
Ispitivani lijek je primijenjen bilo per os ili i.p. 24 i 2 sata prije iv bolus injekcije ovaltaumina. Raspon spojeva primijenjenih u ovim ispitivanjima je iznosio 10-100 mg/kg per os.
Rezultati
Nakon stimulacije antigenom u neliječenoj skupini i budesonidom liječenoj skupini životinja došlo je do značajnog porasta otpora u zračnim putevima u odnosu na bazičnu liniju. Nasuprot tome, spojevi izuma su značajno inhibirali antigenom induciranu bronhokonstrikciju.
Navedeni rezultati ukazuju da spojevi izuma inhibiraju antigenom induciranu bronhokonstrikciju.
4. Inhibicija 3ephadexom induciraneg edema pluća kod štakora i citogenske ekspresije gena kod alergičnih štakora
Protokol za. primjenu Sephadexa
Kod mužjaka Sprague-Dawley štakora (400 g), i.t. je primjenjen vehikl (fiziološka otopina) ili Sephadex (5 mg/kg) u volumenu doze od l mg/kg pod anestezijom halotanom (4% u kisiku tijekom 3 minute).
Protokol za doziranje
Lijek je primjenjen p.o l sat prije i 5 sati nakon Sephadexa i.t, u volumenu doze od l ml/kg.
Protokol za procjenu edema kao krajnji cilj
Dvadeset i četiri sata nakon primjene Sephadexa, životinje su žrtvovane Euthatalom (1 ml/kg i.p.), srce i pluća su izvađeni u bloku. Porast mokre težine je korišten kao indeks edema. Određena je mokra težina, a zatim je korigirana za 100 g početne tjelesne težine.
Protokol za RT-FCR (mjerenje citokinske genske ekspresije)
RNA je izolirana iz plućnog tkiva gvanidijum tiocijanat-fenol-kloroform ekstrakcijskom tehnikom. RNA je reverzno prepisana u cDNA primjenom AMV reverzne transkriptaze. cDNA za IL-5, IL-4, eotaksin i GAPDH (kontrolni gen) je amplificirana PCR-om primjenom oligonukleotidnih slijedova sintetiziranih (Gibco) iz izdanih sljedova.
PCR reagensi su prekriveni mineralnim uljem i amplifikacija je sprovedena kroz 25-35 ciklusa denaturacije na 95°C tijekom l minute, grijanjem na 55-65°C tijekom l minute, a zatim na 72°C tijekom 7 minuta. PCR produkti, obojeni etidijevim bromidom, su izloženi elektroforezi u 2% agaroznim gelovima kako bi se vizualizirale cDNA trake.
Trake svakog ciljnog fragmenta su vizualizirane ultraljubičastom transiluminacijom i fotografirane. Fotografije su skenirane na denzitometru i izračunati su međustupnjevi optičkih gustoća (OD x mm) svake trake putem softvera za analizu slike (Iinagemaster, Pharmacia). Za svaku životinju, količina svakog citokinskog PCR produkta je normalizirana na količinu GAPDH PCR produkta.
Rezultati
(i) Sephadex instilacija sarna za sebe je izazvala značajan edem u 32%
(ii) Spojevi izuma inhibiraju edem na način ovisan o dozi, u dozi od 10, 30 i 100 mg/kg
(iii)Sephadex uzrokuje porast ekspresije Th-2 citokina 11-4 i IL-5 zajedno sa CC kernokinom eotaksinom u plućima 24 sata nakon izlaganja antigenu. Postoji trend prema povećanju ekspresije IL-5 i eotaksinske mRNA. (iv) L-4 mRNA ekspresija je ovisno o dozi inhibirana spojevima izuma.
Spojevi izuma inhibiraju Sephadexom inducirani edem pluća kod štakora, a što se dovodi u vezu sa redukcijom Sephadexom induciraneg IL-4.
5. Inhibicija antigenom induciraneg otpuštanja histaniina u alergičnih Smeđih norveških štakora
Protokol za senzibilizaciju i stimulaciju antigenom
Smeđi norveški Štakori su senzibilizirani 0. dan, 12. i 21. dan ovalbuminom (100 μg, i.p) primijenjenim sa aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na dan izvođenja studije, štakori su kirurški pripravljeni za primjenu infuzije antigena. Nakon pet minutnog ekvilibracijskog perioda, životinje su primile bolus ovalburnina (1 mg po štakoru). Uzorci krvi su uzeti 2 minute nakon stimulacije ovalbuminom i izmjerene su razine histamina u plazmi putem histaminskog ELIZA testa.
Protokol za doziranje
Ispitivani lijek je primijenjen i.p. 30 minuta prije stimulacije ovalbuminom. U studiji je korištena samo pojedinačna doza u koncentraciji od 30 mg/kg i.p.
Rezultati
Nakon stimulacije antigenom prikladni spojevi izuma za inhibiciju syk aktivnosti značajno su inhibirali antigenom inducirano otpuštanje histamina u usporedbi sa skupinom obrađenom vehiklom.
Navedeni rezultati ukazuju da spojevi izuma inhibiraju antigenom inducirano otpuštanje histamina.
6. Inhibicija ED-1+ alveolarnih makrofaga u plućnom tkivu štakora
Protokol za senzibilizaciju i stimulaciju antigenom
Smeđi norveški štakori su senzibilizirani 0. dan, 12. i 21. dan ovalbuminom (100 μg, i.p) primijenjenim sa aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na 30. da, štakori su izloženi 1% aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Životinje su zatim vraćene u nastambe.
Protokol za doziranje
Ispitivani lijek je primijenjen bilo p.o. ili i.p. 24 i 2 sata prije iv bolus injekcije ovalbumina. Raspon doze spoja primijenjenog na navedeni način u spomenutim studijama je iznosio 10-100 mg/kg po.
Protokol za EDI kvantificiranje
Alveolarni makrofagi su kvantificirani nakon imunološkog bojenja sa ED-1 protutijelom u parafinom obloženim rezovima plućnog tkiva.
Rezultati
(i) Stimulacija ovalbuminom je dovela do 10-strukog porasta broja ED1+ makrofaga u alveolarnom sustavu, (ii) Inhibicija Syk Kinaze značajno smanjuje ovalbuminom inducirani porast EDI alveolarnih makrofaga na način ovisan o dozi.
Oralna primjena spojeva izuma je dovela do o dozi ovisne redukcije ED-1+ alveolarnih makrofaga nakon stimulacije ovalbuminom.
7. Inhibicija antigenom inducirane neutrofilije u zračnim putevima kod Smeđih norveških štakora
Protokol za senzibilizaciju i antigenu stimulaciju
Smeđi norveški štakori su senzibilizirani 0. dan, 12. i 21. dan ovalbuminom (100 μg, i.p) primijenjenim sa aluminijevim hidroksidom (100 mg, i.p). Na 30. da, štakori su izloženi 1% aerosolu ovalbumina tijekom perioda od 30 minuta. Životinje su zatim vraćene u nastambe.
Protokol za doziranje
Jedan sat prije stimulacije antigenom, štakori su primili peroralnu dozu. Raspon primijenjene doze spoja u prikazanim studijama je iznosio 1-100 mg/kg po.
Protokol za analizu stanica
Četiri sata nakon stimulacije antigenom, stanice su sakupljene iz lumena dišnih puteva bronhoalveolarnom lavažorn (RPMI/FCS kao što je prethodno opisano). Neposredno nakon lavaže, pluća su perfundirana s RPMI/FCS kako bi se uklonile nakupine stanica u krvi. Odrezano je 300 mg tkiva i stanice su sakupljene enzimatskom (kolagenaza) razgradnjom. Diferencijalni broj stanica je izračunat svjetlosnom mikroskopijom citocentrifugiranih pripravaka obojenih Wright-Giemsa bojom.
Rezultati:
(i) Četiri sata nakon stimulacije antigenom došlo je do značajnog porasta broja neutrofila u BAL i plućnom tkivu,
(ii) Ovalbuminom inducirani porast neutrofila u BAL, no ne i u plućnom tkivu, je značajno suprimiran spojevima izuma.
8. Inhibitorni učinci LPS-inducirane proizvodnje/otpuštanja TNFα
Protokol
In vivo stimulacija miševa bakterijskim lipopolisaharidom (LPS) dovodi do proizvodnje upalnih citokina, uključujući TNFα i IL-lβ. Bezbroj puta nakon doziranja spojeva izuma, BALB/c miševi (mužjaci, 25 gbw) su izloženi stimulaciji s LPS (40 μg, i.p., E. coli serotip 0111:B4). Sakupljeni serumi 90 minuta nakon LPS stimulacije su analizirani ELIZA testom obzirom na razinu pro-inflarnatornih citokina, uključujući TNFα.
Rezultati
Oralno doziranje miševa spojevima izuma (3-60 mg/kg) dovodi do o dozi ovisne inhibicije razine TNFα u serumu bez značajnog zahvaćan ja razina IL-1 (3. Trajanje djelovanja u ispitivanjima je pokazalo da oralno primijenjene doze spojeva izuma mogu proizvesti značajnu inhibiciju serurnskih razina TNFα, ako su spojevi izuma primijenjeni više od 4 sata prije LPS-stimulacije. LPS-inducirani porast u serumu razina TNFα u vehiklom obrađenim miševima su uspoređene sa miševima liječenim spojevima izuma, primjenom jednosmjerne ANOVA i Dunnettova testa za multiple usporedbe. Statistička značajnost je prihvaćena ako je p<0.05.
9. Inhibicijski učinci na kolagenom inducirani artritis kod štakora
Protokol
Kolagen-inducirani artritis (CIA) se može izazvati kod osjetljivih sojeva štakora, miševa i ne-ljudskih primata. CIA je bio induciran kod ženki Lewis štakora (140-150 gbw) intradermalnom injekcijom bovinog II (400 μg) suspendiranog u nepotpunom Freundovom adjuvansu (IFA) 0. i 7. dan. Oralno doziranje sa spojevima izuma je započeto 6. dan i nastavljeno dnevno sve do završetka studije 21. dan.
Rezultati
Otok skočnog zgloba je izmjeren 3x/tjedno uz pomoć kalipera. Podaci su prezentirani kao smanjenje otoka zgloba u usporedbi sa skupinom štakora kod kojih je primijenjen vehikl. Značajna inhibicija upale zglobova je zapažena kod Štakora koji su primali oralnu dozu spojeva izuma (30 mg/kg dva puta dnevno). Statistička značajnost (p<0.05) je određena jednosmjernom Anova i Dunnettovim testom multiplih usporedbi.
10. Inhibitorni učinci na MoAb-inducirani artritis kod miševa:
Protokol
Ne samo što CIA može biti induciran injekcijom cII, no isto tako pasivno stanje bolesti se isto tako može potaknuti injekcijom kod miševa koktela monoklonalnih protutijela (MoAb) na 4 unakrsno reagirajuća/bolest epitopa porijeklom iz pilećeg dl. Indukcija artritisa je ovisna o stvaranju imunih kompleksa, aktivaciji komplementa i neutrofil/makrofazi migraciji u zglobove. Zbog uloge koju imaju Fcγ receptori (FcγRI i FcγRIII) u indukciji artritisa, prikazani model je isto tako odabran kako bi se prikazali spojevi izuma. BALB/c miševi (mužjaci, 6-8 tjedana stari) su injcirani 0. dan sa MoAb (2 mg, i.v.) i 2. dan sa LPS (25 μg, i.p.). Doziranje spojeva izuma je započeto na dan injekcije MoAb i nastavljeno je do završetka studije 14. dan. Zglobovi miševa su mikroskopski ocijenjeni 3X/tjedno na razvoj artritisa (% incidencije bolesti) i težine bolesti (broj miševa sa najmanje jednom zahvaćenom šapom podijeljen sa ukupnim brojem životinja po skupini). Rezultati težine bolesti za svaku životinju su se kretali u rasponu od 0-4 / šapi (sa mogućim maksimalnim rezultatom od 16 / mišu) ovisno o kliničkim znakovima bolesti koji su procijenjeni prema slijedećoj skali, 0 = nema vidljivih znakova artritisa (negativan) do 4 = ankiloza ili totalni gubitak funkcije zgloba.
Rezultati
Statistički značajna o dozi ovisna inhibicija otoka zglobova je zabilježena kod miševa kod kojih je primijenjena oralna doza spojeva izuma (10, 30 mg/kg dva puta na dan). Pored toga, značajna o dozi ovisna inhibicija histoloških parametara, panus, inflamacija, erozija hrskavice i kosti, su isto tako promatrani kod miševa kod kojih je primijenjena oralna doza bilo od 10 ili 30 mg/kg dva puta na dan.
11. Inhibicija Arthusove reakcije na mišjem uhu
Protokol
Debljina uha je izmjerena na početku kod Balb/c miševa. Nakon toga je slijedila oralna primjena spoja izuma 15 minuta prije intradermalne injekcije IgG na ovalbuminu u desno uho, te fiziološke otopine kao kontrolnog vehikla u lijevo uho, što je učinjeno pod anestezijom. Neposredno nakon primjene IgG, životinje su izložene stimulaciji sa 100 μl ovalbumina pomiješanog s Evans blue bojom injiciranjem u venu repa. U vremenskim točkama od 15 minuta, 45 minuta, 2.15 sata, 4.5 sati, te 6 sati, debljina ušiju je izmjerena, te podvrgnuta analizi sadržaja Evansova modrila.
Rezultati
U svim vremenskim točkama, ekstravazacija Evansova modrila i povećano zadebljanje uha su povećani u kontrolnoj skupini životinja, a značajno inhibirani u skupinama životinja liječenih spojem izuma, u usporedbi sa kontrolnom skupinom. Lijeve uši kod svih životinja su značajno promijenjene u odnosu na početak ispitivanja. Na taj način je zaključeno da spojevi izuma značajno suprimiraju Arthusovu reakciju.
12. Pasivna kutana anafilaksa na modelu mišjeg uha
BALB/c miševi su senzibilizirani, u oba uha, intradermalnom injekcijom 25 μg monoklonalnog IgE anti DNP. Nakon 16 do 20 sati, spojevi izuma su uneseni intradermalno u desno uho, a u lijevo uho istog miša je injiciran vehikl. Debljina ušiju je izmjerena 10 minuta nakon intradermalnih injekcija, a vrijedosti su zabilježene u nultom vremenu. 15 minuta nakon unosa spoja ili vehikla, u životinju je injicirano iv (repna vena) 150 ug DNPa i otok uha je zabilježen nakon 15, 30 i 60 minuta. Ukupan porast svakog uha je izračunat oduzimanjem vrijednosti dobivenih kod vremena O od vrijedosti dobivenih kod vremena 15, 30 i 60 minuta. Postotak inhibicije otoka uha je 1-Rt/Lt.
Rezultati
Spojevi izuma značajno inhbiraju otok uha u svakoj točki vremena.
13. Reaktivnost zračnih puteva i eozinofilija kod alergičnih miševa nakon stimulacije antigenom
Protokol
Senzibilizacija:
Miševi su senzibilizirani intraperitonealnom (i.p. ) injekcijom 0.2 ml fiziološke otopine koja sadrži l mg A120H3 hidrogel suspenzije i 10 ug ovalbunnina (ova) 0. i 7. dan.
Doziranje i stimulacija antigenom:
Senzibiliziranim miševima je primijenjena oralna doza spojeva izuma dva puta dnevno od 30 mg/kg od početka senzibilizacije. Miševi su izloženi antigenu od 14. dana tijekom 4 dana u trajanju od 25 minuta u obliku otopine aerosola od 6% ova. 18 sati nakon posljednje stimulacije, hiperreaktivnost zračnih puteva na metakolin u obliku aerosola je izmjerena primjenom barometarske pletizmografije cijelog tijela. Slijedeći su dan životinje žrtvovane, a bronhoalveolarni lavati su sakupljeni i eozinofili kvantificirani.
Rezultati:
Primjena spojeva izuma u gore navedenim protokolima inhibirala je indukciju hiperreaktivnosti zračnih puteva koja je zabilježena u kontrolnoj skupini životinja. Inhibicija hiperreaktivnosti nije bila statistički značajna. Pored toga eozinofilija zabilježena u skupini kontrolnih životinja isto tako nije značajno inhibirana premda je zabilježen blagi pad magnitude navedenog odgovora kod životinja kojima je primjenjen spoj izuma.
14. Kožna alergijska upala kod miševa
Protokol
Miševi su senzibilizirani ip sa OVA+Alum na dan O i 7. Na dan 20 životinje su izložene stimulaciji supkutanom primjenom OVA. Spoj je primijenjen oralno 15 minuta prije i 2 sata nakon stimulacije s OVA.
Rezultati
Spoj izuma je inhibirao aktivaciju mastocita, dotok
neutrofila, Th2 limfocite i infiltraciju eozinofila.

Claims (252)

1. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži selektivne inhibitorne kinazne količine spoja opće formule (I):- [image] u kojoj : - R1 predstavlja aril ili heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, al kinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(-O)-NY1Y2, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, SO2-NY1Y2 i - Z2R; R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NYV ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2 i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y4; R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil svaki od kojih je po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili 5-, 6- ili 7-člani njihov ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -Z3R7 i jednu ili više skupina odabranih između hidroksi, alkoksi i karboksi; R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R6 predstavlja vodik ili niži alkil; R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; R8 predstavlja vodik ili niži alkil; R predstavlja aril ili heteroaril; alkenil; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili nj ihov 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -Z3R7 ili jednu ili više skupina odabranih između hidroksi, alkoksi i karboksi; X1 predstavlja N, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, C-R4, C-NY1Y2, C-OH, OZ2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6) -C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, heterocikloalkilom, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4-SO2- NY3Y4 i -Z2R4; Y1 i Y2 nezavisno predstavljaju vodik, alkenil, aril, cikloalkil/ heteroaril ili alkil po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između arila, halo, heteroarila, heterocikloalkila, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, - NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7; ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički amin; Y3 i Y4 nezavisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin; Z1 predstavlja O ili S; Z2 predstavlja O ili S(O)n; Z3 predstavlja O, S(O)n, NR6; n predstavlja 0 ili cijeli broj 1 ili 2; i njihovi odgovarajući N-oksidi, te njihovi predlijekovi, te njihovi kiseli bioizosteri; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova, te njihovih kiselih bioizostera; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
2. Spoj, naznačen time, da je prikazan formulom (I): [image] u kojoj:- R1 predstavlja aril ili heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, - Z2R; R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NYXY2 ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R3, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2 i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-HY3Y4; R4 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil svaki od kojih je po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili 5-, 6- ili 7-člani njihov ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-HY3Y4, -Z3R7 i jednu ili više skupina odabranih između hidroksi, alkoksi i karboksi; R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R6 predstavlja vodik ili niži alkil; R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; R8 predstavlja vodik ili niži alkil; R predstavlja aril ili heteroaril; alkenil; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili halo, heteroaril, heterocikloalkil, -CHO (ili njihov 5-, 6- ili 7-clani ciklički acetalni derivat), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6) -C(=O) -NY3Y4, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-KY3Y4, -Z3R7 ili jednu ili više skupina odabranih između hidroksi, alkoksi i karboksi; X1 predstavlja N, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, C-R4, C-NY1Y2, C-OH, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, heterocikloalkilom, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4; Y1 i Y2 nezavisno predstavljaju vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između arila, halo, heteroarila, heterocikloalkila, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i -OR7; ili skupina -NY1Y2 može tvoriti ciklički arain; Y3 i Y4 nezavisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili skupina -NY3Y4 može tvoriti ciklički amin; Z1 predstavlja O ili S; Z2 predstavlja O ili S(O)n; Z3 predstavlja O, S(O)n, NR6; n predstavlja 0 ili cijeli broj 1 ili 2; ili N-oksid, predlijek, kiselu bioizosteru, farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kiselu bioizosteru navedene soli ili solvata; pod uvjetom da navedeni spoj ne pripada skupini slijedećih spojeva, 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-bromo-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina metilni ester, 2-(4-kloro-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-metoksi-fenil) -1H-pirolo[2,3-b]piridin, 5-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-piridin-3-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-(3-meitl-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina, 2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-(4-metil-fenil)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-(3-metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-benzojeva kiselina izopropilni ester, 2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 5-bromo-2-fenil-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 6-kloro-2-fenil-Ul-pirolo[2,3-b]piridin, 6-kloro-4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-karboksaldehid, 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-acetonitril, 2-fenil-3-prop-1-enil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il-karboksaldehid, dimetil-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amin, 2,2'-difenil-1H, 1'H-[3,3']bi[pirolo[2,3-b]piridinil], 2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamid, 3-alil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitril, 2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehid, 3-morfolin-4-ilmetil-2-fenil-1H-pirolo[2,3-bipiridin, N-[2-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-acetamid, 6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 6-(2-kloro-fenil)-5H-pirolo[2,3-b] pirazin, 3-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin, 2-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin i 7-metil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da R1 predstavlja po izboru supstituirani heteroaril.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da predstavlja po izboru supstituirani azaheteroaril.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da R1 predstavlja po izboru supstituirani indolil, po izboru supstituirani piridil, po izboru supstituirani pirolil, po izboru supstituirani pirazolil, po izboru supstituirani kinolinil, po izboru supstituirani izokinolinil, po izboru supstituirani imidazolil, po izboru supstituirani indazolil, po izboru supstituirani indolizinil, po izboru supstituirani tetrahidroindolizinil ili po izboru supstituirani indazolinil.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da R1 predstavlja po izboru supstituirani indolil, po izboru supstituirani indolizinil ili po izboru supstituirani pirolil.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da R1 predstavlja po izboru supstituirani indol-3-il, indolizin-1-il, po izboru supstituirani pirol-3-il, po izboru supstituirani indol-2-il ili po izboru supstituirani pirol-2-il.
8. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 3, 4, 5, 6 ili 7, naznačen time, da sadrži supstituente heteroarilnih skupina R1 po izboru supstituiranih jednom ili više skupina odabranom između alkilendioksi, alkerdl, alkeniloksi, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil. R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2 i -OR.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da R1 predstavlja po izboru supstituirani aril.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time, da R1 predstavlja po izboru supstituirani fenil.
11. Spoj u skladu sa zahtjevom 10, naznačen time, da R1 predstavlja 4-supstituirani fenil.
12. Spoj u skladu sa zahtjevom 11, naznačen time, da R1 predstavlja 4-tercijarnibutilfenil.
13. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 ili 10, naznačen time, da su supstituenti heteroarilnih skupina R1 po izboru supstituiranih jednom ili više skupina odabranom između alkilendioksi, halo, heteroaril, hidroksi, R4, -NY1Y2 i -OR.
14. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 12, naznačen time, da R2 predstavlja vodik.
15. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 12, naznačen time, da R2 predstavlja acil.
16. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 12, naznačen time, da R2 predstavlja halo.
17. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 2 do 12, naznačen time, da R2 predstavlja niži alkil po izboru supstituiran sa cijano, halo, hidroksi, heteroaril, -C(=O)-NY1Y2, tetrazoil, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-SO2-R7, ili -N(R6)-SO2-NY3Y4.
18. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 12, naznačen time, da R2 predstavlja alkenil.
19. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 18, naznačen time, da R3 predstavlja vodik.
20. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 18, naznačen time, da R3 predstavlja -C(=O)-OR5.
21. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 18, naznačen time, da R3 predstavlja -C(=O)-OH.
22. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 18, naznačen time, da R3 predstavlja niži alkil.
23. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 18, naznačen time, da R3 predstavlja metil.
24. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja N.
25. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja CH.
26. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-halo.
27. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C1.
28. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-CN.
29. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-OH.
30. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-aril.
31. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-fenil.
32. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-heteroaril.
33. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-azaheteroaril.
34. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil.
35. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
36. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-Z2R,
37. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-niži alkoksi.
38. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
39. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OR5.
40. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OH.
41. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OtBu.
42. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NY1Y2.
43. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH2, C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH3, [image] C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3, [image]
44. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
45. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-NY1Y2.
46. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
47. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
48. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja C-heterocikloalkenil.
49. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 2 do 23, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
50. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, se sastoji od skupine spojeva prikazanih formulom (Ia): [image] u kojoj: R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NY1Y2 ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, - NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y4, -X1 predstavlja N, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, O R4, C-NY1Y2, C-OH, C-Z2-R, C-C(=O)-R; C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-HY1Y2, C-N(Re)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R5)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, heterocikloalkilom, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-HY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-HY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4; R9 predstavlja vodik, alkenil ili R4; R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kisela bioizostera), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili -NY1Y2; p je nula ili cijeli broj 1 ili 2; a ostatak [image] je vezan na položaju 2 ili 3 indolnog prstena; ili N-oksid, predlijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid ili prediijek navedene soli ili solvata.
51. Spoj u skladu sa zahtjevom 50, naznačen time, da R2 predstavlja vodik.
52. Spoj u skladu sa zahtjevom 50 ili 51, naznačen time, da R3 predstavlja vodik.
53. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja N; CH; C-aril; C-heteroaril; C-halo; C-CN; C-Z2R; C-C(=O)-OR5; C-C(=O)-NY1Y2; ili C-NY1Y2.
54. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja fenil.
55. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-azaheteroaril.
56. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil ili [image]
57. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-Cl.
58. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-niži alkoksi,
59. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
60. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OtBu.
61. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3) OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3,
62. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
63. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja [image] [image]
64. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
65. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 52, naznačen time, da X1 predstavlja N, C-H, C-CH, [image] ili C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
66. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja karboksi (ili kiselu bioizosteru); hidroksi; alkil supstituiran s karboksi; alkil supstituiran s -N(R6)-SO2-R7; -N(R6)-CO-NY3Y4; heteroaril; -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil; -OR4 gdje R4 predstavlja alkil ili cikloalkilalkil supstituiran jednom ili više hidroksi skupina; -OR4 gdje R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran jednom ili više karboksi skupina; -OR4 gdje R4 predstavlja cikloalkil supstituiran sa -C(=O)-NY1Y2; -C(=O)-R, gdje R predstavlja alkil; -C(=O)-NY1Y2; ili -N(R6)-C(=O)-R7.
67. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
68. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -CH2CH2CO2H.
69. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
70. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
71. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja [image] ili piridil.
72. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH3.
73. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, [image] ili - -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, OCH2CH(OH)CH2OH.
74. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH(CH3) CH2OCH3.
75. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H, [image]
76. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja [image] ili [image]
77. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -C(=O)-CH3.
78. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -CONH2, -CONHCH3, -COHHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image]
79. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja -NHC(=O)CH3.
80. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 65, naznačen time, da R10 predstavlja karboksi, piridil, [image]
81. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 80, naznačen time, da p predstavlja 1, a R10 je vezan na položaju 5, ili položaju 6 indolnog prstena.
82. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 50 do 80, naznačen time, da p predstavlja 2, a R10 je vezan na položaju 5, ili položaju 6 indolnog prstena.
83. Spoj u skladu sa zahtjevom 50, naznačen time, da R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja CH, C-aril, C-heteroaril, C-halo, C-CN, C- niži alkoksi, C-C(=O)-OR5, C(=O)-NY1Y2 ili C-NY1Y2; R9 predstavlja vodik, C1-4alkil, C1-4alkil supstituiran sa hidroksi, C1-4alkil supstituiran sa -N(R6) C (=O)-R7, C1-4alkil supstituiran sa -C(=O)-NY1Y2, ili cikloalkilalkil supstituiran sa hidroksi; R10 je karboksi ili kisela bioizostera; hidroksi; alkil supstituiran sa karboksi; alkil supstituiran sa -N(R6)-SO2-R7; alkil supstituiran sa -N(R6) -CO-NY3Y4; heteroaril; -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil; -OR4 gdje R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran jednom ili više hidroksilnih skupina; -OR4 gdje R4 predstavlja alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina; -OR4 gdje R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran jednom ili više karboksilnih skupina; -OR4 gdje R4 predstavlja cikloalkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2; -C(=O)-R, gdje R predstavlja alkil; -C(=O)-NY1Y2; ili -H (R6)-C(=O)-R7; te gdje R10 skupina je vezana na položaju 5, ili položaju 6, indolilnog prstena kada p predstavlja 1; i kada su R10 skupine vezane na položajima 516 indolilnog prstena kada p predstavlja 2; ili N-oksid, predlijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat navedenih spojeva; ili N-oksid ili predlijek navedene soli ili solvata.
84. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja fenil,
85. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil ili [image]
86. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja C-Cl.
87. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
88. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-CtBu.
89. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
90. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja OC(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
91. Spoj u skladu sa zahtjevom 83, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
92. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 91, naznačen time, da R9 predstavlja -CH3 ili -CH2CH3,
93. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 91, naznačen time, da R9 predstavlja -CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH,
94. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 91, naznačen time, da R9 predstavlja -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3.
95. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 91, naznačen time, da R9 predstavlja [image]
96. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 91, naznačen time, da R9 predstavlja [image]
97. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
98. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -CH2CH2CO2H.
99. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
100. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, aznačen time, da R10 predstavlja [image]
101. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja [image] ili [image] ili piridil.
102. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH3.
103. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, [image] ili - OCH2CH(OH)CH2OH.
104. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH(CH3)CH2OCH3.
105. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H, [image]
106. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja [image] ili [image]
107. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -C(=O)-CH3.
108. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC (CH3) 2CH2OH, -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image]
109. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 83 do 96, naznačen time, da R10 predstavlja -NHC(=O)CH3.
110. Spoj u skladu sa zahtjevom 50, naznačen time, da R2 predstavlja vodik; R3 je vodik; X1 je N; R9 je vodik, C1-4alkil, C1-4alkil supstituiran s hidroksi, C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7, C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2; cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi; R10 predstavlja karboksi ili kiselu bioizosteru; hidroksi; alkil supstituiran s karboksi; alkil supstituiran s -N(R6)-SO2-R7; alkil supstituiran s -N(R6)-CO-NY3Y4; heteroaril; -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil, -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran jednom ili više hidroksilnih skupina; -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil supstituiran jednom ili više alkoksi skupina; -OR4 u kojem R4 predstavlja alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksilnih skupina; -OR4 u kojem R4 predstavlja cikloalkil supstituiran -C(=O)-NY1Y2; -C(=O)-R u kojoj R predstavlja alkil; -C(=O)-NY1Y2; ili -N(R6)-C(=O)-R7; i gdje je R10 skupina vezana na položaju 5, ili položaju 6, indolilnog prstena kada p predstavlja 1; a R10 skupine su vezane na položajima 5 ili 6 indolilnog prstena kada p predstavlja 2; i N-oksid, predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid ili predlijek navedene soli ili solvata.
111. Spoj u skladu sa zahtjevom 110, naznačen time, da R9 predstavlja -CH3 ili -CH2CH3.
112. Spoj u skladu sa zahtjevom 110, naznačen time, da R9 predstavlja -CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH.
113. Spoj u skladu sa zahtjevom 110, naznačen time, da R9 predstavlja -CH2CH2CH2NHC (=O) CH3.
114. Spoj u skladu sa zahtjevom 110, naznačen time, da R9 predstavlja [image] ili [image]
115. Spoj u skladu sa zahtjevom 110, naznačen time, da R9 predstavlja [image]
116. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
117. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -CH2CH2CO2H.
118. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
119. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja [image]
120. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R]0 predstavlja [image] ili piridil.
121. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH3.
122. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH (CH3) CH2OH, -OCH2CH (OH) CH3, [image] ili -OCH2CH(OH)CH2OH.
123. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH(CH3)CH2OCH3.
124. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H, [image]
125. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja [image] ili [image]
126. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -C(=O)-CH3.
127. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -COHH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2 ili [image]
128. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 110 do 115, naznačen time, da R10 predstavlja -NHC(=O)CH3.
129. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da je prikazan formulom (Ib) [image] (Ib) u kojoj R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NY1Y2 ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, - NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2 i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y4; X1 predstavlja N, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, C-R4, C-NY1Y2, C-OH, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-N(RB)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilorn, heterocikloalkilora, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4; R9 predstavlja vodik, alkenil ili R4; R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kisela bioizostera), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili -NY1Y2; p je nula ili cijeli broj 1 ili 2; ili N-oksid, predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid ili predlijek navedene soli ili sol vata.
130. Spoj u skladu sa zahtjevom 129, naznačen time, da R2 predstavlja vodik.
131. Spoj u skladu sa zahtjevom 129 ili 130, naznačen time, da R3 predstavlja vodik.
132. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja N; CH; C-aril; C-heteroaril; C-halo; C-CN; C-Z2R; C-C(=O)-OR5; C-C(=O)-NY1Y2; ili C-NY1Y2,
133. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-fenil.
134. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-azaheteroaril.
135. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil ili [image]
136. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-Cl.
137. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
138. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OtBu.
139. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
140. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
141. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
142. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačαn time, da X: predstavlja [image]
143. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 131, naznačen time, da X1 predstavlja N, C-H, C-CN, [image] ili C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
144. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 143, naznačen time, da R9 predstavlja vodik.
145. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 143, naznačen time, da R9 predstavlja C1-4alkil.
146. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 143, naznačen time, da R9 predstavlja -CH3.
147. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 129 do 143, naznačen time, da p predstavlja nulu.
148. Spoj u skladu sa zahtjevom 129, naznačen time, da: R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja CH, C-aril, C-heteroaril, C-halo, C-CN, C- niži alkoksi, C-C(=O)-OR5, C(=O)-NY1Y2; C-NY1Y2; R9 predstavlja vodik ili C1-4alkil; p je nula; ili N-oksid, predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid ili predlijek navedene soli ili solvata.
149. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-fenil.
150. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil ili [image]
151. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-Cl.
152. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
153. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OtBu.
154. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
155. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
156. Spoj u skladu sa zahtjevom 148, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
157. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 148 do 156, naznačen time, da R9 predstavlja vodik.
158. Spoj u skladu sa zahtjevom 129, naznačen time, da: R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja N; R9 predstavlja vodik ili C1-4alkil; a p je nula.
159. Spoj u skladu sa zahtjevom 158, naznačen time, da R9 predstavlja -CH3.
160. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da je prikazan formulom (Ic) [image] u kojoj R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NY1Y2 ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2 i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -c(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y4; X1 predstavlja H, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, C-R4, C-NY1Y2, C-OH, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-H(R8)-C(=O)-R, C-H(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, heterocikloalkilom, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R5)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4; R9 predstavlja vodik, alkenil ili R4; R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kisela bioizostera), cijano, halo, hidroksi, heteroaril, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili -NY1Y2; p je nula ili cijeli broj 1 ili 2; a ostatak [image] je vezan na položaju 2 ili 3 fenilnog prstena, a skupina -(R10)p je vezana na položaju 4 ili 5 pirolnog prstena; ili N-oksid, predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid ili predlijek navedene soli ili solvata.
161. Spoj u skladu sa zahtjevom 160, naznačen time, da R2 predstavlja vodik.
162. Spoj u skladu sa zahtjevom 160 ili 161, naznačen time, da R3 predstavlja vodik.
163. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja N; CH; C-aril; C-heteroaril; C-halo; C-CN; C-Z2R; C-C(=O)-OR5; C-C(=O)-NY1Y2; ili C-NY1Y2.
164. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-fenil.
165. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-azaheteroaril.
166. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil ili [image]
167. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-Cl.
168. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
169. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OtBu.
170. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O) -NH-CH?-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
171. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
172. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
173. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
174. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 162, naznačen time, da X1 predstavlja N, C-H, C-CN, [image] ili C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
175. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 174, naznačen time, da R9 predstavlja C1-4alkil.
176. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 174, naznačen time, da R9 predstavlja -CH3.
177. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 176, naznačen time, da p predstavlja 1.
178. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 177, naznačen time, da R10 predstavlja aril.
179. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 160 do 177, naznačen time, da R10 predstavlja fenil.
180. Spoj u skladu sa zahtjevom 60, naznačen time, da: R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja CH, C-aril, C-heteroaril, C-halo, C-CN, C- niži alkoksi, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, ili C-NY1Y2; R9 predstavlja C1-4alkil; p je 1; i R10 je aril.
181. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlj a C-fenil.
182. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja C-piridil ili [image]
183. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja C-Cl.
184. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja C-OCH3.
185. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-OtBu.
186. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C (CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ili C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
187. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
188. Spoj u skladu sa zahtjevom 180, naznačen time, da X1 predstavlja [image]
189. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 180 do 188, naznačen time, da R9 predstavlja -CH3.
190. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 180 do 189, naznačen time, da R10 predstavlja fenil.
191. Spoj u skladu sa zahtjevom 160, naznačen time, da: R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik; X1 predstavlja N; R9 predstavlja C1-4alkil; p je 1; i R10 je aril.
192. Spoj u skladu sa zahtjevom 191, naznačen tima, R9 predstavlja -CH3.
193. Spoj u skladu sa zahtjevom 191 ili 192, naznačen time, da R10 predstavlja fenil.
194. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da je prikazan formulom (Id) [image] u kojoj R2 predstavlja vodik, acil, cijano, halo, niži alkenil, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NY1Y2 ili niži alkil po izboru supstituiran supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži aril, cijano, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -Z2R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-R, -CO2R3, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2NY1Y2 i jedan ili više halogenih atoma; R3 predstavlja vodik, aril, cijano, halo, heteroaril, niži alkil, -Z2R4, -C(=O)-OR5 ili -C(=O)-NY3Y4; X1 predstavlja N, CH, C-aril, C-heteroaril, C-heterocikloalkil, C-heterocikloalkenil, C-halo, C-CN, C-R4, C-NY1Y2, C-OH, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, ili C-alkenil ili C-alkinil po izboru supstituiran arilom, cijano, halo, hidroksi, heteroarilom, heterocikloalkilom, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6) -SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY1Y2, -SO2-NY1Y2 i -Z2R4; p je nula, ili cijeli broj 1 ili 2; a R10 je alkeniloksi, karboksi (ili kisela bioizostera), cijano, halo, hidroksi, heteroaril. R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 ili -NY1Y2; ili N-oksid, prediijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid ili predlijek navedene soli ili solvata.
195. Spoj u skladu sa zahtjevom 194, naznačen time, da R2 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkil supstituiran sa -CONY1Y2, niži alkil supstituiran sa kartaoksi, niži alkil supstituiran sa tetrazoilom; niži alkil supstituiran sa hidroksi, ili niži alkil supstituiran sa -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-C(=O)-R ili -C(=O)-R.
196. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja metil.
197. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3.
198. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CO2H.
199. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja [image]
200. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CH2OH ili -CH2CH2C(CH3)2OH.
201. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CHzNHSO2CH3.
202. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CH2NHC(=O)-CH3.
203. Spoj u skladu sa zahtjevom 195, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2C(=O)CH3).
204. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 195 do 203, naznačen time, da R3 predstavlja vodik.
205. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 195 do 204, naznačen time, da X1 predstavlja N.
206. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 195 do 205, naznačen time, da p predstavlja 1.
207. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 195 do 206, naznačen time, da R10 predstavlja alkil.
208. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 195 do 207, naznačen time, da R10 predstavlja tercijarnibutil.
209. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 195 do 208, naznačen time, da je R10 vezan na položaju 4.
210. Spoj u skladu sa zahtjevom 194, naznačen time, da: R2 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkil supstituiran sa -CONY1Y2, niži alkil supstituiran sa karboksi, niži alkil supstituiran sa tetrazoilom, niži alkil supstituiran sa hidroksi, niži alkil supstituiran sa -N(R5)-SO2-R7, niži alkil supstituiran sa -N(R6)-C(=O)-R; R3 predstavlja vodik; p je 1; R10 predstavlja alkil; a R10 je vezan na položaju 4.
211. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja metil.
212. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CONH2 ili -CH2CH2CONHCH3.
213. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CO2H.
214. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja [image]
215. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CH2OH ili -CH2CH2C(CH3)2OH.
216. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CH2NHSO2CH3.
217. Spoj u skladu sa zahtjevom 210, naznačen time, da R2 predstavlja -CH2CH2CH2NHSO2CH3.
218. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 210 do 217, naznačen time, da R10 predstavlja tercijarni butil.
219. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja mogu biti poboljšana primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti Syk, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 kod navedenog bolesnika.
220. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja mogu biti poboljšana primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti Syk, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 kod navedenog bolesnika.
221. Postupak liječenja upalne bolesti bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1 kod bolesnika kojem je liječenje neophodno.
222. Postupak liječenja upalne bolesti bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 2 kod bolesnika kojem je liječenje neophodno.
223. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti FAK, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
224. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti FAK, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
225. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti KDR, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
226. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti KDR, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
227. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti Aurora2, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
228. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti Aurora2, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
229. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti IGF1R, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
230. Postupak liječenja bolesnika koji boluje od, ili je izložen, stanjima koja se mogu poboljšati primjenom inhibitora katalitičke aktivnosti IGF1R, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno.
231. Postupak liječenja karcinoma kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno, naznačen tima, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 dotičnom bolesniku.
232. Postupak liječenja karcinoma kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 dotičnom bolesniku.
233. Postupak u skladu sa zahtjevom 221 ili 222, naznačen time, da se primjenjuje kada je upalna bolest astma, upalne dermatoze, alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis ili upala zglobova.
234. Postupak u skladu sa zahtjevom 221 ili 222, naznačen time, da se primjenjuje kada je upalna bolest astma, psorijaza, dermatitis herpetiformis, atopijski dermatitis, nekrotižirajući vaskulitis, kutani vaskulitis, bulozna bolest, alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, artritis, reumatoidni artritis, artritis uzrokovan rubelom, psorijatički artritis ili osteoartritis.
235. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da je prikazan formulom (I) [image] u kojoj: - R1 predstavlja aril ili heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituiran jednom ili više skupina odabranih između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 i SO2-NY1Y2; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
236. Spoj u skladu sa zahtjevom 160, naznačen time, da R9 predstavlja C1-4alkil supstituiran s alkoksi ili C1-4alkil supstituiran sa -NY1Y2; a R10 je po izboru supstituirani heteroaril ili po izboru supstituirani aril.
237. Postupak liječenja kronične opstruktivne bolesti pluća, oboljelog bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 1 kod navedenog bolesnika.
238. Postupak liječenja kronične opstruktivne bolesti pluća, oboljelog bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine spoja u skladu sa zahtjevom 2 kod navedenog bolesnika.
239. Postupak u skladu sa zahtjevom 231 ili 232, naznačen time, da se primjenjuje kada karcinom predstavlja kolorektalni karcinom, karcinom prostate, dojke, štitnjače, kože, kolona ili pluća.
240. Postupak inhibicije angiogeneze, kod oboljelog bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 1 kod navedenog bolesnika.
241. Postupak inhibicije angiogeneze, kod oboljelog bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu farmaceutski učinkovite količine pripravka u skladu sa zahtjevom 2 kod navedenog bolesnika.
242. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(3-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 7-izo-propil-6-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-broinofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-(4-bromofenil)-1H-pirolo[2,3-ta]pirazin; 6-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(3-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-kinolin; 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-izokinolin; 6-[1-metil-1H-indol-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 3-metil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-benzil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-2-fenil-1H-pirolo-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-furan-3-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; dimetil-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-amin; 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(3,4-dimetoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-aminofenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1H-1-metil-2-(metiltio)imidazol-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-[4-(terc-butil}fenil]-7-(prop-1-enil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-metiltiofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(3-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5H-pirolo [2,3-b]pirazin; 6-(piridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(piridin-4-il) -5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(3,4-dimetilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-trifluorometoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-aminofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-2-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1,5-dimetil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1,4-dimetil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol; 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol; 2-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-etanol; 6-(1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-etanol; 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin; 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilamin; N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid; N-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-acetamid; 6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin,• 6-[1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-{1-[3-(piridin-3-iloksi)-propil]-1H-indol-3-il}-5H-pirolo6-[1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-ol; 6-(2-kloro-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-benzaldehid; 4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il}-benzaldehid; [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-metanol; [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol; [4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-metanol; 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon; 2-[5-metoksi-1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; [5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina; 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-kloro-2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol; [5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-octena kiselina; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina metilamid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piriđin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina bis-(2-hidroksi-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2,3-dihidroksi-propil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (1-[1,2,4]triazol-3-il)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid; 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N,N-dimetilpropionamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksietilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-tien-2-iletilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-fluoroetilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-karboetoksietilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (hidroksimetil)-karbometoksi-metilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksietilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid; l-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b] pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid; [1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-morfolin-4-il-keton; 4-hidroksi-[1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]kartaonil]piperidin 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina metilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 3-hidroksipropilamid; 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina metilamid; 3-[6-(4-metoksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid; 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid; 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionamid; 3-[6-(4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]propionska kiselina metilamid; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid; 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 2-[5,6-dimetoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon; [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina; 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol; 1-{1-(ciklobutankarboksilna kiselina)-3-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-iloksi}-ciklobutankarboksilna kiselina; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina; l-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina; [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]octena kiselina; 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]propionska kiselina; 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]-karbonilaminopropionska kiselina; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-(4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilnakiselina; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina; kalij 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilat; 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol; 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol; {1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol; 2-(6-fenil-5H-pirolo[2,3-blpirazin-7-il)-etanol; 3-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-il]karbonilaminopropionska kiselina; 2-[2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-etanol; 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-propan-1-ol; 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propanol; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol; 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon; 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; (S)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; (R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolot2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; (R)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; 6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-[5-(piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; 4-kloro-2- (5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 5-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-ol; 2-(6-izopropoksi-5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-[5,6-dimetoksi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ilamin; N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-metansulfonamid; N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid; N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}tien-2-il-sulfonamid; {1-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol; {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol; 5-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-etil-2H-tetrazol; 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-ta]pirazin-7-il]-propionitril; 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid; 3-[6-(4-terc-butilfenil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina; 3-{6-[4-(1-metil)etoksifenilj-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina; 3-[6-{4-fluorofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina; 3-[6- (4-metoksifenil) -5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina; 3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol; [2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenoksi]-octena kiselina etilni ester; 2-metoksi-5-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenol; 3-fluoro-2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionska kiselina; etil 3-{6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propionat; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; 6-(4-metilsulfinilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-metilsulfonilfenil) -5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 3-(6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propilamin; H-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}ciklopropilkarboksilna kiselina amid; N-{3-[6-{4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}butiramid; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}metoksiacetamid; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirasin-7-il)propil}tien-2-ilkarboksilna kiselina amid; N-(3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}propil}-N'-propil urea; N-{3-[6-{4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-N'-karboetoksimetil urea; N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}-N'-tetrahidropiran-2-ilurea; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-iljpropil}-N',N'-dietil urea; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-metansulfonamid; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-tien-2-ilsulfonamid; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}-dimetilizoksazol-4-ilsulfonamid; H-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il) propil}-l-metilimidazol-4-ilsulf onamid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-morfolin-4-il-metanon; 3-[6-(4-hidroksifenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid; 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-propil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)amid; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina; 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksamid; 3-[6-(4-morfolin-4-il fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid; 6-(4-pirolidin-1-il fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-(furan-2-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-propan-2-ol; 1-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]-etanon; 6-[4-(4-{2-morfolin-4-iletil}-piperazin-1-il)fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-piperazin-1-ilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-metil-4-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-ol; [3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il]-metilamin; 2-{[5-metoksi-3-{lH-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(1-metilpiperazin)-4-il}-etanon; N-ciklobutil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-{3-imidazol-1-il-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; l-(2,5-dihidro-pirol-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; N-cikloheksil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-ciklopentil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-(3-dimetil-amino-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-acetamid; 6-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetilamino}-heksanoična kiselina metilni ester; 1-[1,4’]bipiperidinil-l'-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; N-(3,3-dimetil-butil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-(3-etoksi-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 1-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(3-okso-izoksazolidin-4-il)-acetamid; 1-[4-(4-kloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 1-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-tiazolidin-3-il-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(3-fenil-alil)-piperazin-1-il]-etanon; N-furan-2-ilmetil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamid; N-ciklopropilmetil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-propil-acetamid; H-(1-cikloheksil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-acetaraid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(4-in-tolil-piperazin-1-il) -etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-fenilsulfanil-etil)-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-ciklopropil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(3-metil-piperazin-1-il)-etanon; N-(4-cikloheksil-fenil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-metil-cikloheksil)-acetamid; N-cikloheksilmetil-2- [5-metoksi-3-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-pirolidin-1-il-etanon; 4-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetil}-piperažin-2-on; 4-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetil}-3,3-dimetil-piperazin-2-on; 4-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetil}-1-metil-piperazin-2-on; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-tiomorfolin-4-il-etanon; N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 1-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; N-(4-dietilaminometil-fenil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-[2-(hidroksi-fenil)-etil]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-piridin-2-ilmetil-acetamid; N-(1,2-dimetil-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-(3-benziloksi-piridin-2-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-kinolin-3-il-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-kinolin-8-il-acetamid; N-izokinolinil-5-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(3-metil-butil)-acetamid; N-izokinolin-1-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-kinolin-2-il-acetamid; 1-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-acetamid; N-(2-cikloheks-1-enil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(tetrahidro-furan-2-karbonil)-piperazin-1-il]-etanon; N-adamantan-1-il-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-(2-dimetilamino-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-metil-acetaraid; 1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 1-[4-(4-kloro-benzil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-etanon; 1-[4-(4-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil]-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-piperidin-1-il-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-piperidin-1-il-etil)-acetamid; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-acetamid; 1-[4-(2-metoksi-etil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; N-izobutil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 1-[4-(4-terc-butil-benzil)-piperazin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(1-metil-3-fenil-propil)-acetamid; N-(4-dimetilamino-1-metil-butil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-benzil-N-(2-hidroksi-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 1-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-1-il}-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; H-(1-hidroksimetil-2-metil-butil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-benzil-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-metil-acetamid; N-(2-metoksi-1-metil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-(3-hidroksi-propil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; N-(3-metoksi-fenil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 1-(4-benzhidril-piperazin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 1-(4-benzil-piperazin-1-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(3-pirolidin-1-il-propil)-acetamid; N-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; 1-[4-(4-kloro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-il]-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-{2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-acetilamino}-3-metil-pentanoična kiselina metilni ester; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-H-(2-metil-kinolin-4-il)-acetamid; N-(2-benzilsulfanil-1-hidroksimetil-etil)-2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acetamid; [2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-octena kiselina; 2-{[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-1-ciklopropilainino)-etanon; N-(3-etoksi-propil)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid; 1-pirolidin-1-il-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 1-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 1-metil-4-{2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetil}-piperazin-2-on; 2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-acetamid; 1-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-tiomorfolin-4-il-etanon; 1-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 1-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 4-{2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetil}-piperazin-2-on; N-(1-metil-butil)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid; N-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid; N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-acetamid; 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; l-(4-(4-kloro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-il]-2-[2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 1-[4-(3-hidroksi-fenil)-piperazin-1-il]-2-[2-(1H-pirolo[2/3-b]piridin-2-il)-pirol-1-il]-etanon; 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-propionska kiselina; 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-propan-1-on; 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-fenil-propionamid; 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-tiomorfolin-4-il-propan-1-on; 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-on; 3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-propionamid; N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-propionamid; N-(2-hidroksi-etil)-3-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-propionamid; 1-[4-(4-kloro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-il]-2-[5-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-etanon; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-morfolin-4-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-piperidin-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(2-metoksi-fenil)-amin; [2-(5-metoksi-1-rtietil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-o-tolil-amin; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(3-metoksi-fenil)-amin; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-m-tolil-amin; (4-fluoro-fenil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-il]-amin; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-(4-metoksi-fenil)-amin; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-p-tolil-amin; benzi1-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin; (4-fluoro-benzil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin; (4-metoksi-benzil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin; (2-metoksi-etil)-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin; 3-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino]-benzojeva kiselina metilni ester; ciklopropilmetil-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-fenil-amin; buti1-[2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-amin; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina metilamid; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-tautil ester; i N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
243. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(1-metil-1H-indol-3-il) -5H-pirolo [2,3-b]pirazin; 6-(3-bromofenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-1-ol; 3-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propan-l-ol; 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il]-etanol; 6-(1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; N-{3-[3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propil}-acetamid; [3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-metanol; 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 2-[5-metoksi-3-(5H-pirolo[2,3-b] pirazin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon; 2-[5-metoksi-1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; 4-metoksi-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-metoksi-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi] -ciklobutankarboksilna kiselina metilaniid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolot2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina {lH-[l,2,4]triazol-3-il)-amid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-metoksietilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina 2-hidroksietilamid; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilamid; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid; 3- (4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il] -1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; [1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-octena kiselina; 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propionska kiselina; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutan-1-karboksilna kiselina; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-ol; 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina; 1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-(4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-karboksilnakiselina; 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-etanol; 2-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol; {1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1-ol; 3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-2-ol; 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-[1-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-etanon; 2-(5,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; (R)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; (A)-3-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-l,2-diol; 2-[5-(2-metoksi-1-metil-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin ; 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; (R)-3-[6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-propan-1,2-diol; 6-metoksi-1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-indol-5-ol; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; 4-kloro-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 4-kloro-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; N-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]-acetamid; {1-[5-(1-hidroksimetil-ciklobutoksi)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-ciklobutil}-metanol; {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 3-(4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-propil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)amid; 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)amid; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina metilamid; ili 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina, terc-butil ester; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
244. Spoj u skladu sa zahtjevom, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva 6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 1-[1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutankarboksilna kiselina amid; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid; 3-(4-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 3-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-[1-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril; {1-[1-metil-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloksi]-ciklobutil}-metanol; 2-{5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; ili 2-(1-etil-5-metoksi-1H-indol-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
245. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva 6-indolizin-1-il-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; ili 6-(3-metil-indolizin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
246. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da predstavlja 6-(1-metil-4-fenil-1H-pirol-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
247. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 6-(4-terc-butilfenil)-7-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-N-metilpropionamid; 5-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-etil-2H-tetrazol; 3-[6-(4-terc-butilfenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionamid; 3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propionska kiselina; 3-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ol; N-{3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil}acetamid; N-(3-[6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)propil)metansulfonamid; 2-metil-4-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-ol; ili 4-[6-(4-terc-butil-fenil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il]-butan-2-on; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
248. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva 1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina (2-karbamoil-etil)-amid; 2-[1-metil-5-(piridin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-1H-pirolo[2,3-b]piridin; N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]metil}tien-2-il-sulfonamid; N-{1-metil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-il]met11}-N'-tetrahidropiran-2-ilurea; 2-[5-metoksi-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-N-(2-metil-kinolin-4-il)-acetamid; [2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-4-il]-(2-metoksi-fenil)-amin; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kisela bioizostera navedene soli ili solvata.
249. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da predstavlja 6-(1-metil-1H-pirol-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin; ili N-oksid, predlijek, kisela bioizostera, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat navedenog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kiselu bioizosteru navedene soli ili solvata.
250. Spoj u skladu sa zahtjevom 160, naznačen time, da R9 predstavlja po izboru supstituirani C1-4alkil.
251. Spoj u skladu sa zahtjevom 160, naznačen time, da R10 predstavlja po izboru supstituirani aril ili po izboru supstituirani heteroaril,
252. Spoj u skladu sa zahtjevom 160, naznačen time, da R9 predstavlja C1-4alkil supstituiran s alkoksi ili C1-4alkil supstituiran s -NY1Y2; a R10 predstavlja po izboru supstituirani heteroaril ili po izboru supstituirani aril.
HR20031069A 2001-06-21 2003-12-19 Azaindoles HRP20031069A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115109.1A GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-06-21 Chemical compounds
US30025701P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/GB2002/002799 WO2003000688A1 (en) 2001-06-21 2002-06-20 Azaindoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20031069A2 true HRP20031069A2 (en) 2004-04-30

Family

ID=9917016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20031069A HRP20031069A2 (en) 2001-06-21 2003-12-19 Azaindoles

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6897207B2 (hr)
EP (2) EP1397360A1 (hr)
JP (1) JP4409938B2 (hr)
KR (2) KR100977344B1 (hr)
CN (1) CN100509811C (hr)
AP (1) AP1739A (hr)
AR (1) AR036106A1 (hr)
BG (1) BG108481A (hr)
BR (1) BR0210507A (hr)
CA (1) CA2451678C (hr)
CZ (1) CZ20033444A3 (hr)
EC (1) ECSP034914A (hr)
EE (1) EE200400015A (hr)
GB (1) GB0115109D0 (hr)
HN (1) HN2002000154A (hr)
HR (1) HRP20031069A2 (hr)
HU (1) HUP0400247A2 (hr)
IL (1) IL159445A0 (hr)
JO (1) JO2327B1 (hr)
MA (1) MA27043A1 (hr)
MY (1) MY137099A (hr)
NO (1) NO20035476D0 (hr)
NZ (2) NZ529205A (hr)
OA (1) OA12637A (hr)
PA (1) PA8548701A1 (hr)
PE (1) PE20030155A1 (hr)
PL (1) PL365067A1 (hr)
RU (1) RU2326880C2 (hr)
SI (1) SI21462A (hr)
SK (1) SK15902003A3 (hr)
TN (1) TNSN03110A1 (hr)
TW (1) TWI334417B (hr)
UA (1) UA85660C2 (hr)
UY (1) UY27350A1 (hr)
WO (1) WO2003000688A1 (hr)
YU (1) YU96903A (hr)
ZA (1) ZA200309648B (hr)

Families Citing this family (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287882B6 (sk) 1999-12-24 2012-02-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1545515A1 (en) 2002-08-12 2005-06-29 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050288299A1 (en) * 2002-10-09 2005-12-29 Mavunkel Babu J Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US20050043212A1 (en) * 2002-10-09 2005-02-24 Ford Kirschenbaum Differential inhibition of p38 map kinase isoforms
US7393851B2 (en) * 2002-10-09 2008-07-01 Scios, Inc. Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0305142D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1646382A4 (en) * 2003-06-30 2010-07-21 Hif Bio Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
CA2548172A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CN103319464A (zh) * 2004-02-20 2013-09-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
CA2560454C (en) 2004-03-30 2013-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
FR2868422B1 (fr) 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2005097129A2 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-azaindole compound
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2005269386A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
AU2005266803B2 (en) * 2004-07-30 2011-10-27 Methylgene Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
BRPI0514687A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP2008516973A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
EP1814882A1 (en) * 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
EP1828180A4 (en) * 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1831218A2 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
CA2605738C (en) * 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors
FR2884821B1 (fr) * 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
NZ564065A (en) * 2005-05-20 2011-03-31 Vertex Pharma Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
ES2473341T3 (es) 2005-05-20 2014-07-04 Methylgene Inc Inhibidores de la se�alizaci�n del receptor del VEGF y del receptor del HGF
JP5148499B2 (ja) 2005-05-20 2013-02-20 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ受容体およびｈｇｆ受容体シグナル伝達の阻害剤
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
ATE352714T1 (de) * 2005-06-17 2007-02-15 Magneti Marelli Powertrain Spa Brennstoffeinspritzventil
US7863288B2 (en) 2005-06-22 2011-01-04 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101142363B1 (ko) * 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
EP1915378A4 (en) * 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7576106B2 (en) 2005-10-11 2009-08-18 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US8017781B2 (en) 2005-11-15 2011-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
JP2009531274A (ja) * 2005-12-07 2009-09-03 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド キナーゼ阻害性ピロロピリジン化合物
DK2474545T3 (en) 2005-12-13 2017-01-23 Incyte Holdings Corp Heteroberl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP1968961A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AU2007207533B8 (en) 2006-01-17 2012-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
CA2651375C (en) * 2006-05-09 2015-12-22 New Era Biotech, Ltd. Treatment of cell proliferative disorders
US8604031B2 (en) * 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
CL2007002617A1 (es) * 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AR064675A1 (es) 2006-12-21 2009-04-15 Vertex Pharma Derivados heterociclicos de pirrolo- [2,3-b] piridina, inhibidores de proteinquinasas plk, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos en trastornos hiperproliferativos
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079849A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Genentech, Inc. Antibodies to insulin-like growth factor receptor
ES2422284T3 (es) 2007-03-29 2013-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de indol que tiene actividad inhibidora de cPLA2, uso del mismo y método para producirlo
GEP20125533B (en) 2007-06-13 2012-05-25 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentyl propanenitrile
NZ582772A (en) 2007-07-17 2012-06-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2701594C (en) 2007-10-24 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
PT2247592E (pt) * 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
JP5485178B2 (ja) * 2008-02-25 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
JP5529049B2 (ja) 2008-02-25 2014-06-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
JP5368484B2 (ja) * 2008-02-25 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
MX2010009023A (es) 2008-02-25 2010-09-07 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasas de pirrolopirazina.
CN102161663B (zh) 2008-03-05 2014-03-19 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8119637B2 (en) * 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ590258A (en) * 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
ES2464458T3 (es) * 2008-12-05 2014-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrolopirazinil-ureas como inhibidores de quinasas
AU2009322270B2 (en) 2008-12-05 2014-12-18 Abbvie Bahamas Ltd Thieno [3, 2-c] pyridine derivatives as kinase inhibitors for use in the treatment of cancer
JP2012511575A (ja) * 2008-12-12 2012-05-24 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのアザインドール誘導体
EP2765130B1 (en) * 2009-02-25 2017-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Intermediates for use in a process of producing pyrrole compounds
US20110112101A1 (en) * 2009-03-05 2011-05-12 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
EA031116B1 (ru) * 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2010135411A2 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 The Regents Of The University Of Colorado Aurora-a copy number and sensitivity to inhibitors
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
AR077130A1 (es) 2009-06-17 2011-08-03 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de influenza
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
DK2516434T3 (en) 2009-12-23 2015-08-31 Takeda Pharmaceutical FUSED HETEROAROMATIC PYRROLIDINONS AS SICK INHIBITORS
WO2011094288A1 (en) * 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
KR102172742B1 (ko) 2010-03-10 2020-11-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
JP2013529204A (ja) * 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用
SI2574168T1 (sl) 2010-05-21 2016-07-29 Incyte Holdings Corporation Topična formulacija zaviralca jak
CN103153994B (zh) * 2010-05-24 2016-02-10 罗切斯特大学 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
SG190839A1 (en) 2010-11-19 2013-07-31 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20140014110A (ko) 2010-12-16 2014-02-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2672967B1 (en) 2011-02-07 2018-10-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
MX344479B (es) 2011-06-20 2016-12-16 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de cinasa janus (jak).
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
DK3141548T3 (da) 2011-07-05 2020-07-06 Vertex Pharma Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af azaindoler
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2013040215A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2013157022A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DK2861595T5 (en) 2012-06-13 2018-01-15 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
CN102718694B (zh) * 2012-06-27 2014-04-02 上海大学 3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
SI2919766T1 (sl) 2012-11-15 2021-11-30 Incyte Holdings Corporation Farmacevtske oblike ruksolitiniba s podaljšanim sproščanjem
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
BR122021015061B1 (pt) 2013-03-06 2022-10-18 Incyte Holdings Corporation Processos e intermediários para preparar um inibidor de jak
KR102194745B1 (ko) 2013-03-13 2020-12-24 포르마 세라퓨틱스 인크. Ｆａｓｎ 억제용 신규 화합물 및 조성물
AU2014234077A1 (en) * 2013-03-14 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors
US9073922B2 (en) * 2013-03-14 2015-07-07 Abbvie, Inc. Pyrrolo[2,3-B]pyridine CDK9 kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
ME03015B (me) 2013-04-19 2018-10-20 Incyte Holdings Corp Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori
SG10201801069QA (en) 2013-08-07 2018-03-28 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015029447A1 (ja) * 2013-08-30 2015-03-05 興和株式会社 光学活性カルビノール化合物の製造方法
CN105849100B (zh) 2013-11-13 2019-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制抑制剂
SI3068782T1 (sl) 2013-11-13 2018-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev v replikacije virusov gripe
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN108024993B (zh) 2014-12-11 2020-11-06 贝达医药公司 取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其作为表皮生长因子受体调节剂
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017064217A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Sibiriline derivatives for use for preventing and/or treating disorders associated with cellular necroptosis
RU2018120728A (ru) 2015-11-06 2019-12-09 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Лечение остеоартрита
JP6862468B2 (ja) * 2015-12-07 2021-04-21 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそのための指示
AR107030A1 (es) * 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US10072004B2 (en) 2016-06-01 2018-09-11 Samumed, Llc Process for preparing N-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3H-imidazo [4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
CN106008306A (zh) * 2016-06-28 2016-10-12 山东大学 取代吲哚类衍生物及其制备方法与应用
RU2770613C2 (ru) 2016-10-21 2022-04-19 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Способы применения индазол-3-карбоксамидов и их применение в качестве ингибиторов сигнального пути wnt/в-катенина
JP2019533702A (ja) 2016-11-07 2019-11-21 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー 単回用量の調整済み注射用製剤
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
TWI797242B (zh) 2018-01-30 2023-04-01 美商英塞特公司 製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物
CA3095487A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN108358894B (zh) * 2018-04-26 2021-05-07 四川大学 一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US20190381188A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
EP3897630B1 (en) 2018-12-21 2024-01-10 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of ripk2
TW202043205A (zh) 2018-12-31 2020-12-01 美商拜歐米富士恩有限公司 Menin-mll相互作用之抑制劑
EA202191852A1 (ru) 2018-12-31 2022-03-18 Биомеа Фьюжн, Ллс Необратимые ингибиторы взаимодействия менин-mll
EP3917911A1 (en) * 2019-01-31 2021-12-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN111171001B (zh) * 2019-05-16 2022-04-29 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种parp抑制剂中间体的结晶方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN115835908A (zh) 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL294527A (en) * 2020-01-30 2022-09-01 Anima Biotech Inc Collagen-1 translation inhibitors and methods of their use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313004A (zh) 2021-08-20 2023-04-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之不可逆抑制劑的結晶形式
WO2024026500A2 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 University Of Maryland, Baltimore Inhibitors of pde11a4 and methods of using same

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966264A (en) 1961-08-31 1964-08-06 Distillers Co Yeast Ltd Production of alkyl pyridines
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
US3992392A (en) 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0405602A1 (en) 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE59704157D1 (de) 1996-01-30 2001-09-06 Ciba Sc Holding Ag Polymerisierbare Diketopyrrolopyrrole und damit hergestellte Polymere
AP9901435A0 (en) 1996-07-13 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Bicycle heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors.
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
HUP9903330A2 (hu) 1996-11-19 2000-03-28 Amgen Inc. Gyulladásgátló hatású, aril- és heteroaril csoporttal szubsztituált kondenzált pirrolszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6312835B1 (en) 1997-02-13 2001-11-06 Queen's University At Kingston Luminescent compounds and methods of making and using same
AU7132998A (en) * 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
ATE267200T1 (de) * 1997-10-20 2004-06-15 Hoffmann La Roche Bicyclische kinase inhibitoren
ES2401070T3 (es) 1998-03-06 2013-04-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051231A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510629A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
EP1070064A1 (en) 1998-04-02 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002514635A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸
ATE482945T1 (de) * 1998-05-26 2010-10-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterozyklische indolderivate und mono- oder diazaindol-derivate
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SE510289C2 (sv) 1998-06-09 1999-05-10 Car O Liner Ab Fastspänningsanordning för fordon vid en riktbänk
CZ2001959A3 (cs) * 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
ATE277896T1 (de) 1998-12-31 2004-10-15 Aventis Pharma Inc Alpha-substituierung von ungeschützten beta- aminoestern
US6541486B1 (en) 1999-06-04 2003-04-01 Elan Pharma International Ltd. Bis-benzimidazole compounds and analogs thereof for inhibiting cell death
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
SK287882B6 (sk) * 1999-12-24 2012-02-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1259236A4 (en) 2000-02-25 2004-11-03 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
GB0007657D0 (en) 2000-03-29 2000-05-17 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
CA2412462A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 Warner-Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
HUP0302411A2 (hu) 2000-09-15 2003-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proteinkináz inhibitorként alkalmazható pirazolvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2424222A1 (en) 2000-10-02 2002-04-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033444A3 (en) 2004-03-17
EP1397360A1 (en) 2004-03-17
NZ529205A (en) 2006-04-28
RU2326880C2 (ru) 2008-06-20
KR20040018284A (ko) 2004-03-02
UA85660C2 (en) 2009-02-25
US20040053931A1 (en) 2004-03-18
AP1739A (en) 2007-05-09
US20050267304A1 (en) 2005-12-01
BR0210507A (pt) 2004-06-15
AP2003002940A0 (en) 2003-12-31
PL365067A1 (en) 2004-12-27
CA2451678C (en) 2011-01-11
CN1665809A (zh) 2005-09-07
KR100915289B1 (ko) 2009-09-03
SK15902003A3 (sk) 2004-06-08
JP2004534826A (ja) 2004-11-18
YU96903A (sh) 2006-08-17
EE200400015A (et) 2004-04-15
HN2002000154A (es) 2002-09-17
MA27043A1 (fr) 2004-12-20
NO20035476D0 (no) 2003-12-09
OA12637A (en) 2006-06-15
MY137099A (en) 2008-12-31
HUP0400247A2 (hu) 2005-01-28
RU2004101408A (ru) 2005-04-20
GB0115109D0 (en) 2001-08-15
IL159445A0 (en) 2004-06-01
JP4409938B2 (ja) 2010-02-03
PE20030155A1 (es) 2003-04-11
US7943616B2 (en) 2011-05-17
KR20090035650A (ko) 2009-04-09
TNSN03110A1 (en) 2005-12-23
CA2451678A1 (en) 2003-01-03
US6897207B2 (en) 2005-05-24
WO2003000688A1 (en) 2003-01-03
BG108481A (bg) 2005-05-31
ZA200309648B (en) 2005-03-11
AR036106A1 (es) 2004-08-11
KR100977344B1 (ko) 2010-08-20
SI21462A (sl) 2004-10-31
TWI334417B (en) 2010-12-11
ECSP034914A (es) 2004-04-28
UY27350A1 (es) 2003-04-30
CN100509811C (zh) 2009-07-08
NZ545741A (en) 2007-09-28
PA8548701A1 (es) 2003-02-14
EP2233486A1 (en) 2010-09-29
JO2327B1 (en) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7943616B2 (en) Azaindoles for inhibiting aurora2 and other kinases
US6770643B2 (en) Azaindoles
PT1263759E (pt) Azaindoles
AU2002302849A1 (en) Azaindoles

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100619

Year of fee payment: 9

ODBC Application rejected