[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BG108481A - Азаиндоли - Google Patents

Азаиндоли Download PDF

Info

Publication number
BG108481A
BG108481A BG108481A BG10848103A BG108481A BG 108481 A BG108481 A BG 108481A BG 108481 A BG108481 A BG 108481A BG 10848103 A BG10848103 A BG 10848103A BG 108481 A BG108481 A BG 108481A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pyrrolo
methyl
indol
pyridin
methoxy
Prior art date
Application number
BG108481A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Cox
Tahir Majid
Justine Lai
Andrew Morley
Shelley Amendola
Stephanie Deprets
Chris Edlin
Charles Gardner
Dorothea KOMINOS
Brian Pedgrift
Frank Halley
Timothy Gillespy
Michael Edwards
Francois Clerc
Conception Nemecek
Olivier Houille
Dominique Damour
Herve Bouchard
Daniel Bezard
Chantal Carrez
Original Assignee
Aventis Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Limited filed Critical Aventis Pharma Limited
Publication of BG108481A publication Critical patent/BG108481A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до физиологично активни съединения с обща формула, до състави, които ги съдържат, до пролекарства и фармацевтично приемливи соли и солвати на такива съединения и до техни пролекарства, както и до нови съединения, влизащи в обхвата на посочената формула. Съединенията и съставите имат полезни фармацевтични свойства, по-специално инхибират кинази. а

Description

Област на техниката
Това изобретение се отнася до субституирани азаиндоли, тяхното получаване, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и тяхното фармацевтично използване при лечение на болестни състояния способни да бъдат модулирани чрез инхибирането на протеин кинази.
Предшестващо състояние на техниката
Протеин-кинази участват в случаи на предаване на сигнал, в които контролират активацията, растежа и диференциацията на клетките, в отговор на външноклетъчни посредници и на промени в околната среда. Обикновено тези кинази се срещат в няколко групи: тези, които преференциално фосфолиризират серин и/или треонин остатъци и тези, които преференциално фосфолиризират тирозин остатъци [S. К. Hanks and Т. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]. Серин/треонин киназите включват например протеин-канази С изоформи [A. С. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] и групата на циклин-зависещи кинази, такива като cdc2 [J. Pines, Trends in biochemical sciences, 1995, 18, pages 195-197]. Тирозин киназите включват мембранно-интервални рецептори на растежните фактори [S. Iwashita and Μ. Kobayashi, Cellular signalling, 1992, 4, pages 123-132] и цитоплазмени нерецепторни кинази, такива като p56tck, p59fYn, ZAP-70 и csk кинази [С. Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
Много болести, резултат от патологична клетъчна функция включват в себе си неподходящо висока протеин киназна активност. Това може да възниква или директно или индиректно, например чрез нарушение на подходящите контролни механизми за киназата, отнасящи се например до
03/424/01 ВН мутация, свръх-експресия или неподходяща активност на ензима; или чрез свръх- или понижена продуктивност на цитокинази или растежни фактори, участвайки също в трансдукцията на сигнали срещу потока или по потока на киназата. Във всички тези инстанции избирателното инхибиране на действието на киназата може да предполага благотворен ефект.
Тирозин киназа от далак (Syk) е 72-kDa цитоплазмична протеинова тирозин киназа, която се изразява в разновидност от кръвотворни клетки и е един основен елемент в няколко каскади (пътечки), така че да купелува антиген рецептори към клетъчни отзвуци. Така, Syk играе основна роля в предаване на сигнал за висок афинитет на IgE рецептор, FceRI, в мас клетки и в рецептор антиген, предаващ сигнал в Т и В лимфоцити. Сигналните трансдукционни пътечки присъстващи в мас клетките, Т и В клетки имат общи черти. На лигандно свързания домейн в рецептора липсва вътрешна тирозин киназна активност. Обаче, те взаимодействат с трансдукционни субединици, които съдържат имунорецепторен тирозин, основаващи мотивите на активация (itams) [ М. Reth, Nature, 1989, 338, pages 383-384]. Тези мотиви присъстват в двете - β и γ субединици на FceRI, в субединици на Т клетъчен рецептор (TCR) и в IgGa и IgGp субединици на В клетъчен рецептор (BCR). [N. S. van Oers and A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, pages 227-236]. Срещу свързване на антиген и полимеризация, ITAM остатъци фосфорилизират чрез протеинови тирозин кинази до Src семейство. Syk принадлежи към уникален клас от тирозин кинази, които имат два тандема Src хомолог 2 (SH2) домейни и С терминален каталитичен домейн. Тези SH2 домейни свързани с висок афинитет към ITAMs и тези 8Н2-междинно асоциирани на Syk с един активиращ рецептор, стимулират Syk киназна активност и локализират Syk към плазмената мембрана.
При дефицит на Syk в мишки, мас клетъчната дегранулация е инхибирана, изглежда че е един важен обект за развитие на мас клетъчни стабилизиращи агенти [Р. S. Costello, Oncogene, 1996, 13, pages 2595-2605]. Подобни проучвания демонстрират критичната роля за Syk в BCR и TCR предаване на сигнали [А. М. Cheng, Nature, 1995, 378, pages 303-306, (1995) and D. H. Chu et
03/424/01 ВН • ···· · ···· · • · ·· ···· •♦· «· ······· ·· * · al., Immunological Reviews, 1998, 165, pages 167-180]. Syk също така изглежда се въвлича в еозинофилно съхранение в отзвуци към IL-5 и GMCSF [S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, pages 1407-1414]. Въпреки ключовата роля на Syk в мас клетката, BCR и Т клетъчно подаване на сигнал, малко се знае около механизма, чрез който Syk предава по наследство по течението на потока ефектори. Два адапторни протеина, BLNK (В клетъчен Linker протеин, SLP-65) и SLP-76 показват, че могат да послужат като субстрати на Syk в В клетки и мас клетки респективно и постулират допирни точки на Syk с ефекторите по потока на течението [М. Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, pages 117-125 and L. R. Hendricks-Taylor et al., J. Biol. Chem, 1997, 272, pages 13631367]. В допълнение Syk изглежда играе важна роля в CD-40 сигналната пътечка, която играе важна роля в В клетъчната полиферация [М. Faris et al., J. Exp. Med., 1994, 179, pages 1923-1931].
Syk по-нататък въвлича в активацията на тромбоцити стимулирани посредством ниско-афинитетен IgG рецептор (Fc gamma-RIIA) или стимулиран чрез колаген [F. Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt 2) pages 471-478].
Фокално-адхезионна киназа (FAK) е не-рецепторна тирозин киназа, въвлечена в интегрин-междинни сигнални трансдукционни пътечки. FAK разполага с интегрини във фокални контактни места и FAK активация и тяхната тирозин фосфорилизация бяха показани в много клетъчни типове за да бъдат зависими от интегринно свързване на техните външноклетъчни лиганди. Резултатите от няколко проучвания поддържат хипотезите, че FAK инхибитори могат да бъдат полезни в лечението на рак. Например, FAK-дефицитни клетки мигрират не добре в отзвуци на хемотаксични сигнали и свръхекспресия на Стерминал-домейни от FAK блокови клетки разпространени така добре, както и хемотаксическата миграция (Sieg et al., J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. and Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); в допълнение, туморни клетки, третирани с FAK антисенени олигонуклеотиди губят тяхната свързаност и претърпяват apoptosis (загуба на клетки) (Xu et al., Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Беше докладвано, че FAK могат да бъдат
03/424/01 ВН • · · ·
свръхизявени в ракови заболявания на простатата, гърдите, тероидната жлеза, дебелото черво и белите дробове. Нивото на експресия от FAK директно колерира с тумори, демонстрирани при повечето агресивни фенотипове.
Развитие на кръвоносни съдове или образуване на нови кръвоносни съдове чрез прорастване от съществуващи (кръвоносни съдове) е от голяма важност за ембрионното развитие и развитието на кръвоносни съдове. Анормално увеличение на неоваскуларизацията се наблюдава в ревматоидните артрити, диабетичните ретинопатии и при туморно развитие (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31). Развитието на кръвоносните съдове е комплексен мултистадиен процес, който включва активиране, миграция, пролиферация и преживяване на ендотелиалните клетки. Екстензивни проучвания в областта на туморното развитие на кръвоносни съдове в последните две десетилетия идентифицират броя на терапевтичните обекти, включвайки кинази, протеази, и интегрини, резултиращи в откриването на много нови антиангиогенични агенти, включвайки киназа, вмъкната в домейн-съдържащи рецептори (KDR, позната също като VEGFR-2, васкуларен ендотелиален рестежно-факторен рецептор2), инхибитори, някои от които са общоприети при клинична оценка (Jekunen et al., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Ангиогенезисни инхибитори могат да бъдат използвани на първа линия, аджуванти и даже като профилактична среда за появяването или растежа на злокачествени образувания.
Някои протеини, въвлечени в хромозомна сегрегация и вретенообразна съвкупност бяха идентифицирани в дрожди и дрозофила. Разкъсването на тези протеини резултира в хромозомна миссегрегация и монополюсни или разкъсани вретена. Между тези кинази са Ipl I и aurora кинази от S. Cerevisiae и drosophila респективно, които се изискват за центрозомна сепарация и хромозомна сегрегация. Един човешки хомолог от дрожди Ip II, беше клониран неотдавна и охарактеризиран от различни лаборатории. Тази киназа, обозначена като Aurora 2, STKI5 или ВТАК принадлежи към серин/треонин киназна фамилия. Bischoff et al показват, че Aurora 2 е онкогенна и е разработена от човешки колоректален рак (ЕМВО J., 1998, 17, 3052-3065).
03/424/01 ВН
Беше илюстрирана също в рак показващи епителни тумори, такива като рак на гърдата.
Типът 1 инсулин - като рецептора на растежния фактор (IGFIR) е трансмембранна рецепторна тирозин киназа, която се свързва първоначално към IGF1, но също към IGF2 и инсулин с нисък афинитет. Свързването на IGF1 към неговите рецептори резултира в рецепторна олигомеризация, активация на тирозин киназа, интермолекулярна рецепторна автофосфорилизация и фосфолиризация на клетъчни субстрати (неговите два главни субстрата са IRS1 и She). Лигандно активираната IGF1R причинява митогенна активност в нормални клетки. Някои клинични доклади подчертават важната роля на IGF1 пътечката в развитие на човешки тумор: (i) IGF-I-R свръхекспресиран се намира често в различни тумори (например тумор на гърдата, тумор на дебелото черво, тумор на белия дроб, тумор на кожата, саркома) и е често свързан с един агресивен фенотип; (ii) високи циркулиращи IGF1 концентрации са силно корелирани е простатен, белодробен и на гърдата раков риск; (iii) епидемиологични проучвания въвличат IGF1 ос като предразполагащ фактор в патогенезиса на рак на гърдата и на простатата [Baserga R. The IGF-I receptor in cancer research, Exp Cell Res. (1999) 253:1-6; Baserga R. The contradictions of the IGFI-Receptor, Oncogene (2000) 19:5574-81; Khandwala HM. Et al., The effects of IGFs on tumorigenesis and neoplastic growth, Endocrine Reviews (2000) 21: 215-44; Adams Te et al., Structure and Functions of the IGFIR, CMLS (2000) 57: 105093].
Международна заявка PCT/US 00/15181, заявена на 2 юни 2000 година, разкрива серии от по 2-субституирани бензамидазоли, индоли, бензоксазоли и бензотиазоли, които са докладвани, че са полезни за инхибиране на клетъчна смърт.
Ние намерихме сега нова група от субституирани азаиндоли, които имат ценни фармацевтични свойства, в частност възможността да инхибират
03/424/01 ВН • · * · · ·
протеин кинази, по-специално, възможността да инхибират
Syk киназа,
Aurora 2, KDR, FAK и IGFIR
Техническа същност на изобретението
По такъв начин, в един аспект настоящето изобретение е насочено към фармацевтична композиция обхващаща съединенията от обща формула (I):
където:
R1 представлява арил или хетероарил всеки по избор заместен от една или повече групи избрани от алкилендиокси, алкенил, алкенилокси, алкинил, арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY!Y2, ΝΥ'Υ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, SOj-NY’Y2 и -Z2R;
R2 представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил,
Z2R4, -SO2NY3Y4, -ΝΥ’Υ2 или нисш алкил, по избор заместен от субституент избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -C(=O)-NY'Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)ΝΥΎ2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -8Ο2ΝΥΎ2 и един или повече халогенни атоми;
R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, -Z2R4, -C(=O)-OR5 или -C(=O)-NY3Y4;
R4 представлява алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил , всеки по избор заместен от заместител избран от арил, циклоалкил, циано, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, -СНО (или 5-,
03/424/01 ВН е
• ·· ·· »
6- или 7-членен цикличен ацетал производно от тях), -C(=O)-NY1Y2, -С(=О)-
OR5, -ΝΥ’Υ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)SO2- NY3Y4, -Z3R7 и една или повече групи избрани от хидрокси, алкокси или карбокси;
R5 представлява водород, алкил, алкенил, арил, арилалкил, хетероарил или хетероарилалкил;
R6 представлява водород или нисш алкил;
R7 алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил;
R8 представлява водород или нисш алкил; -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY’y2 и -Z2R4;
R представлява арил или хетероарил; алкенил; или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил всяки по избор заместен от субституент избран от арил, сиклоалкил, циано, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, -СНО, (или 5-, 6- или 7-членен цикличен ацетални техни производни), -C^Oj-NY’Y2, -C(=O)-OR5, -NY*Y2, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2- NY3Y4, -Z3R7 и една или повече групи избрани от хидрокси, алкокси или карбокси;
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероалир- С-хетероциклоалкил, Схетероциклоалкенил, С-хало- C-CN, C-R4, С-ΝΥ'Υ2, С-ОН, C-Z2-R, С-С(=О)R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)-C(=O)-OR7, CN(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор заместени от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY Y , -C(=O)-OR , -NY’Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SOrNY’Y2 -Z2R4;
Y1 и Y2 са независимо един от друг водород, алкенил, арил, циклоалкил, хетероарил или алкил по избор заместени от една или повече групи избрани от арил, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 и -OR7; или групата -NY1 Y2 може да формира цикличен амин;
03/424/01 ВН
Y3 и Υ4 са независимо един от друг водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, хетероарил или хетероарилалкил; или групата -ΝΥ3Υ4 може да формира цикличен амин;
Ζ1 представлява О или S;
Ζ2 представлява О или S(O)n;
Z3 представлява 0, S(O)n, NR6 ;
η е нула или цяло число 1 или 2;
и техни съответни N-оксиди, и техни пролекарства, и техни кисели биоизостери; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от такива съединения и техни N-оксиди и техни пролекарства, и техни кисели биоизостери; заедно със един или повече фармацевтично приемливи носители или пълнители.
В друг аспект, изобретението включва съединенията от формула (I) както е дефинирана по-горе, но с изключение на съединенията 2-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-(4-бромо-фенил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, 4-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-бензоена киселина метил естер, 2-(4-хлоро-фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-(4-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 5-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, 4-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-пиридин-3-ил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, 4-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-бензоена киселина, 2-(4-метокси-фенил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-(4метил-фенил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 4-(3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-бензоена киселина изопропил естер, 2-фенил-Зметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 5-бромо-2-фенил-3-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин, 6-хлоро-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 6-хлоро-4метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 4-метил-2-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил-карбоксалдехид, 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил-ацетонитрил, 2-фенил-З-проп-1 -енил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин,
03/424/01 ВН • · · · ···· • ···· · · · · ·· • · · · · · ·· ·· · ·· ····«·· · t*· ·
4-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил-карбоксалдехид, диметил(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-амин, 2,2’-дифенил-1Н, ГН [3, 3’]би[пирроло[2,3-Ь] пиридинил], 2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)-ацетамид, 3-аллил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, (2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-ацетонитрил, 2-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбалдехид, 3-морфолин-4-илметил-2-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, И-[2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)етил]ацетамид, 6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, 6-(4-метокси-фенил)- 5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин, 6-(4-хлоро-фенил)- 5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
6- (2-хлоро-фенил)- 5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, 3-метил-6-фенил-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин, 2-метил-6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин и
7- метил-6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин.
В настоящето описание, терминът “съединения на изобретението” и еквивалентни изразявания, обхващат съединения с обща формула (I), както тук преди бяха описани, което изразяване включва пролекарства, фармацевтично приемливите соли и солвати, например хидрати, където контекстът го позволява. По същия начин, референции на междинни съединения, независимо от това дали те самите се претендират или не, означава включване на техни соли и солвати, където контекстът го разрешава. За яснота, особени илюстрации, когато контекстът го позволява, са посочени понякога в текста, но тези примери са чисто илюстративни и не означава, че се изключват други примери когато контекстът го позволява.
Както е използвано по-горе и от край до край в описанието на изобретението, следващите термини, освен ако не е указано друго, ще се разбира да имат следните значения:
“Пациент” включва и двете - човек или друго млекопитаещо.
“Кисел биоизостер” означава група, която има химически и физически подобни продукти общо казано с подобни биологически свойства на карбокси група (виж Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p.283
03/424/01 ВН “Bioisosterism In Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 “Application Of Bioisosrerism To New Drug Design”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 “Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds In Drug Design”; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 “Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”). Примери на подходящи кисели биоизостери включват: -С(=О)NHOH, -С(=О)-СН2ОН, -C(=O)-CH2-SH, -C(=O)-NH-CN, сулфо, фосфоно, алкилсулфонилкарбамоил, тетразолил, арилсулфонилкарбамоил, хетероарилсулфонил-карбамоил, N-метоксикарбамоил, З-хидрокси-Зциклобутен-1,2-дионо, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или хетероциклични феноли, такива като 3-хидроксиизоксазолил и З-хидрокси-1 метилпиразолил.
“Ацил” означава Н-СО- или алкил-СО- група, в която алкидната група е както е описаната тук.
“Ациламино” ознацава ацил-NH- група, в която ацил е както тук преди дефинирания.
“Алкенил” означава алифатна въглеводородна група, съдържаща въглерод-въглерод двойна връзка и която може да бъде права или разклонена, имаща около 2 до около 15 въглеродни атома във веригата. Предпочитано алкенил групите имат 2 до около 12 въглеродни атома във веригата; и повече за предпочитане 2 до около 6 въглеродни атома (например 2 до 4 въглеродни атома) във веригата. “Разклонена”, както е използвано тук, и от край до край в текста, означава че една или повече нисши алкидни групи, такива като метил, етил или пропил се прикрепват към линейната верига, тук линейна алкенилна верига. “Нисш алкенил” означава около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Примерно, алкенил групите включват етенил, пропенил, п-бутенил, i-бутенил, З-метилбут-2-енил, n-пентенил, хептенил, октенил, циклохексилбутенил и деценил.
03/424/01 ВИ 4·· · ·· ·«···· • · · · · · · · • · · · · · ···· · • · · · «··· ··· · ··· ···» ·· ··
“Алкенилокси” е алкенил-О- група, където алкенил е както е дефинирана
по-горе. Примерно алкенилокси групи включват алилокси.
“Алкокси” означава алкил-О- група, в която алкидната група е както е описана тук. Примерно алкокси групите вкючват дефлуорметокси, метокси, трифлуорметокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, п-бутокси и хептокси.
“Алкоксикарбонил” означава алкилна -О-СО- група, в която алкидната група е както описаната тук. Примерно алкоксикарбонилни групи включват метокси- и етоксикарбонил.
“Алкил” означава, освен ако не е дадено спечифично, алифатна въглеводородна група, която може да бъде с права или разклонена верига, имаща от 1 до около 15 въглеродни атома във веригата, по избор субституирана от един или повече халогенни атома. По-точно алкидните групи имат от 1 до около 6 въглеродни атома. “Нисш алкил” като група или част от нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил или нисш алкилсулфонил група означава, освен ако не е специфицирано по друг начин, алифатна хидрокарбонова група, която може да бъде с права или разклонена верига, имаща от 1 до около 4 въглеродни атома във веригата. Примерно алкидни групи включват метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, s-бутил, п-пентил, 3-пентил, хептил, октил, нонил, децил и додецил. Примерно алкидни групи субституирани от един или повече халогенни атома включват трифлуорометил.
“Алкиден” означава алифатен бивалентен радикал, произведен от права или разклонена алкилна група, в която алкидната група е както е описана тук. Примерно, алкиленови радикали включват метилен, етилен и триметилен.
“Алкилендиокси” означава една -О-алкилен-О- група, в която алкиден е както е дефинирана по-горе. Примерно алкилендиокси групите включват метилендиокси и етилендиокси.
03/424/01 ВН <· * · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 9 9 99999
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 “Алкилсулфинил” означава алкил-SO- група, в която алкидната група е както първоначално описаната. Препочитани алкилсулфонил групи са тези, в които алкидната група е С].4 алкил.
“Алкилсулфонил” означава алкил-SOr група, в която алкидната група е както първоначално описаната. Препочитани алкилсулфонил групи са тези, в които алкидната група е См алкил.
“Алкилсулфинилкарбамоил” означава алкил-8О2-МН-С(=О)- група, в която алкидната група е както първоначално описаната. Препочитане алкилсулфонилкарбамоил групи са тези, в които алкидната група е См алкил.
“Алкилтио” означава алкил-S- група, в която алкидната група е както преди описаната. Примерно, алкилтио групи включват метилтио, етилтио, изопропилтио и хептилтио.
“Алкинил” означава алифатна въглеводородна група, съдържаща въглерод-въглерод тройна връзка и която група може да бъде с права или разклонена верига, имаща от около 2 до около 15 въглеродни атома във веригата. За предпочитане алкилнил групите имат от 2 до около 12 въглеродни атома във веригата; и повече за предпочитане от 2 до около 6 въглеродни атома (например 2 до 4 въглеродни атома) във веригата. Примерно алкинил групи включват етинил, припинил, п-бутинил, i-бутинил,
3-метилбут-2-инил и п-пентенил.
“Ароил” означава една арил-СО- група, в която арилната група е както описаната тук. Примерно ароил групите включват бензоил и 1- и 2-нафтоил.
“Ароиламино” означава една ароил-NH- група, в която ароилната група е както тук преди описаната. Примерно ароил групите включват бензоил и 1- и
2-нафтоил.
03/424/01 ВН
“Арил” като група или част от група означава: (i) една по избор заместена моноциклична или мултициклична ароматна карбоксилна част от молекула на около 6 до около 14 въглеродни атома, такива като фенил или нафтил; или (ii) една, по избор заместена частично сатурирана мултициклична ароматна карбоциклична част от молекула в която арил- и циклоалкил- или циклоалкенилна група са кондензирани заедно за да образуват циклична структура, такава като тетрапидронафтил, инденил или инданилов пръстен. Освен където поради дефиниране, арилна група може да бъде заместена с една или повече арилни групи заместители, които могат да образуват еднакви или различни, където “арилна група заместител” включва например ацил, ациламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкилендиокси, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, ароил, ароиламино, арил, арилалкилокси, арилоксикарбонил, арилсулфинил, арилсулфонил, арилтио, карбокси (или един кисел биоизостер), циано, хало, хетероароил, хетероарил, хетероарилалкилокси, хетероароиламино, хетероарилокси, хидроккси, нитро, трифлуорометил, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -№3-С(=О)алкил, -NY3SO2 алкил или алкил, по избор заместен с арил, хетероарил, хидрокси, или -NY3Y4.
“Арилалкил” означава арил-алкилна група, в която арилната и алкилна части са предварително описани. Предпочитани арил-алкилни групи съдържат С].4 алкилни части. Примерно алкидните групи включват бензил, 2-фенетил и нафтленметил.
“Арилалкилокси” означава арилалкил-О- група, в която арилалкил групата е както първоначално описаната. Примерно арилалкиокси групите включват бензилокси и 1- или 2-нафталенметокси.
“Арилалкилоксикарбонил” означава арилалкил-О-СО- група, в която арилалкил е както първоначално описаната. Примерно арилалкилоксикарбонил група е бензилоксикарбонил.
означава арилалкил-S- група, в която арилалкил
03/424/01 ВН ··
“Арилалкилтио” групата е както предварително описаната. Примерно една арилалкилтио група е бензилтио.
“Арилокси” означава една арил-О- група, в която арил групата е както предварително описаната. Примерно арилокси групи включват фенокси и нафтокси групи, всяка по избор субституирана.
“Арилоксикарбонил” означава една арил-О-С(=О) група, в която арил групата е както първоначално описаната. Примерно арилоксикарбонил групи включват фенилоксикарбонил и нафтилоксикарбонил.
“Арилсулфинил” означава една арил-SO- група, в която арил групата е както предварително описаната.
“Арилсулфонил” означава една apHH-SO2- група, в която арил групата е както предварително описаната.
“Арилсулфонилкарбамоил” означава една apwi-SO2-NH-C(=O)група, в която арил групата е както предварително описаната.
“Арилтио” означава една арил-S- група, в която арилгрупата е както предварително описаната. Примерно арилтиогрупи включват фенилтио и нафтилтио.
“Азахетероарил” означава една ароматна карбоксилна част от молекула от около 5 до около 10 пръстенни члена, в която един от пръстенните членове е азот, а другите пръстенни членове са избрани от въглерод, кислород, сяра и азот. Примерно азахетероарил групи включват бензимидазолил, имидазолил, индазолинил, индолил, изохинолинил, пиридил, пиримидинил, пиролил, хинолинил, хиназолинил и тетрахидроиндолизинил.
03/424/01 ВН • · · ·
“Цикличен амин” означава 3 до 8 членна моноциклична пръстенна система, където един от пъстенните въглеродни атоми е заместен от азот и който в i-) може също да съдържа следващ хетероатом - съдържащ група избрана от О, S, SO2 или NY (където Y е водород, алкил, арил, арилалкил, C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 или -SO2R7); и (ii) може да бъде кондензиран към допълнителен арил (например фенил), хетероарил (например пиридил), хетероциклоалкил или циклоалкилни пръстени, за да образуват бициклични или трициклични пръстенни системи. Примерно циклични амини включват пиролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, индолин, пириндолин, тетрахидрохинолин и подобни групи.
“Циклоалкенил” означава не-ароматна моноциклична или мултициклична пръстенна система, съдържаща най-малко една въглеродвъглерод двойна връзка и имаща около 3 до около 10 въглеродни атома. Примерно моноциклични циклоалкенил пръстени включват циклопентенил, циклохексенил и циклохептенил.
“Циклоалкил” означава сатурирана моноциклична или бициклична пръстенна система от около 3 до около 10 въглеродни атома, по избор субституирани чрез оксо. Примерно моноциклични циклоалкилни пръстени включват С3.8 циклоалкилни пръстени, такава като циклопропил, циклопентил, циклохексил и циклохептил.
“Циклоалкилалкил” означава циклоалкил-алкил- група, в която ицклоалкилните алкилни части са както първоначално описаните. Примерно моноциклични циклоалкилалкил групи включват циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил и циклохептилметил.
“Хало” или “халоген” означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Предпочитани са флуоро и хлоро.
означава хетероарил-С(=О)- група, в която хетероарилната
03/424/01 ВН ·♦ “Хетероарил” група е както описаната тук. Примерно хетероарил групи включват пиридилкарбонил.
“Хетероароиламино” означава хетероароил-NH група, в която хетероарил частта е както предварително описаната.
“Хетероарил” като група или част от група показва: (i) една по избор субституирана ароматна моноциклична или мултициклична органична част от около 5 до около 10 пръстенни членове, в които един или повече от пръстенните членове е/са елемент/ти като въглерод, например азот, кислород или сяра (примери от такива групи включват бензимидазолил, бензтиазолил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пирадил, пиримидинил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4,-тиа-диазолил, тиазолил, тиенил и триазолил групи, по избор субституирани от една или повече арилни групи, субституирани както дефинираните по-горе, освен където иначе са дефинирани); (ii) една по избор субститурирана частично сатурирана мултициклична хетерокарбоксилна част, в която хетероарил и циклоалкил или циклоалкенил групи са кондензирани заедно, за да образуват циклична структура (примери на такива групи включват пириданил групи, по избор сумбституирани от един или повече “арил групи заместители” както дефинираните по-горе, освен където иначе са дефинирани).
“Хетероарилалкил” означава хетероарил-алкилна- група, в която хетероарилната и алкилна части са както предварително описаните. За предпочитане хетероарилалкилни групи съдържат С].4 алкилни части. Примерно хетероарилалкидните групи включват пиридилметил.
“Хетероарилалкокси” означава хетероалрилалкил-О- група, в която хетероарилалкил групата е както предварително описаната. Примерно хетероарилолкси групите включват по избор субституиран пиридилметокси.
03/424/01 ВН • ♦ ·« ·«··
“Хетероарилокси” означава хетероарил-О- група, в която хетероарил групата е както предварително описаната. Примерно хетероарилокси групите включват по избор заместени пиридилокси.
“Хетероарилсулфонилкарбамоил” означава xeTepoapnn-SO2-NHС(=О)- група, в която хетероарилгрупата е както предварително описаната.
“Хетероциклоалкенил” означава циклоалкенил група, която съдържа един или повече хетероатома или хетероатом-съдържащи групи избрани от О, S ηΝΥ7.
“Хетероциклоалкил” означава: (i) циклоалкилна група от около 3 до 7 пръстенни члена, които съдържат един или повече хетероатоми или хетероатом съдържащи групи избрани от 0, S и NY7 и могат да бъдат по избор субституирани чрез оксо; (й) частично сатурирани мултициклични хетерокарбоксилни части, в които един арилен (или хетероарилен) пръстен, всеки по избор субституиран от дена или повече “арилни групи заместители”, а хетероциклоалкилните групи са кондензирани заедно за да образуват циклична структура. (Примери на такива групи включват хроманил, дихидробензофуранил, индолинил и пириндолинилни групи).
“Хетероциклоалкилалкил” означава хетероциклоалкил-алкил група, в която хетероциклоалкил и алкил частите са както предварително описаните.
“Пролекарство” означава съединение, което може да бъде превърнато in vivo чрез метаболитни начини (например чрез хидролиза) на съединение от формула (I), включвайки такива негови N-оксиди. Например етер на съединение от формула (I), съдържащо хидрокси група може да бъде превърнато чрез хидролиза in vivo към родителска молекула. Алтернативно, един естер на съединение от формула (I) съдържайки карбокси група може да бъде превърнат чрез хидролиза in vivo към родителска молекула.
03/424/01 ВН ·« ···· ········ • · · · · · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ♦·
Подходящи естери на съединения от формула (I), съдържащи хидрокси група са, например ацетати, цитрати, лактата, тартрати, малонати, оксалати, салицилати, пропионати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-бис-βхидроксинафтоати, гентинати, изотионати, ди-р-толуолтартарати, метансулфонати, етансулфонати, бензенсулфонати, р-толуолсулфонати, циклохексилсулфамати и хинати.
Подходящи естери на съединения от формула (I) съдържащи карбокси група са, например, тези описано от F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379.
Пододящи естери на съединения от формула (I) съдържащи и двете карбокси група и хидрокси група вътре в половин молекулата част - L’-Y включват лактони, образувани от загуба на вода между указаните карбокси и хидрокси групи. Примери на такива лактони включват например капролактони и бутиролактони.
Един специален полезен клас от естери на съединения от формула (I), съдържащи хидрокси група, могат да бъдат образувани от кисели части (половин молекули) избрани от тези, описани от Bundgaard et. Al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включват субституирани (аминометил)бензоати, например диалкиламино-метилбензоат, в които две алкални групи могат да бъдат свързани и/или прекъснати от един кислороден атом или от по избор субституиран азотен атом, например един алкилиран азотен атом, поспециално (морфолино-метил)бензоати, 3- или 4-(морфолинметил)-бензоати и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоати, например 3- или 4-(4-алкилпипаразин-1ил)бензоати.
Където съединението от изобретението съдържа карбокси група, или достатъчно кисели биоизостери основни допълнителни соли могат да бъдат образувани и са просто по-конвенционална форма за употреба; на практика употреба на солна форма присъщи количества да се изисква свободната
03/424/01 ВН • · •4 ··♦·
кисела форма. Основите, които могат да бъдат използвани за да се приготвят основни допълнителни соли включват за предпочитане онези които се получават когато се комбиринат със свободна киселина; фармацевтично приемливи соли, тук са соли, чиито катиони са не-токсични за пациента във фармацевтични дози на солите, така че благотворните инхибиращи ефекти, присъщи на свободната основа не се повреждат от страничните ефекти приписвани на катионите. Фармацевтично приемливите соли, включвайки тези, произведени от алкални и алкалоземни метални соли, включват в обхвата на изобретението тези, производни от следващите основи: натриев хидрид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, алуминиев хидроксид, литиев хидроксид, магнезиев хидроксид, цинков хидроксид, амоняк, етилендиамин, N-метилглутамин, лизин, аргинин, арнитин, холин, N, N’-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, диетиламин, прокаин, Nбензилфениламин, диетиламин, пиперазин, трис(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламониев хидроксид и подобни.
Някои от съединенията на настоящето изобретение са основни, и такива съединения са полезни във формата на свободни основи или във формата на фармацевтично приемлива тяхна присъединителна сол.
Киселите присъединителни соли са по-удобна форма за употреба; на практика, употребата на солна форма с присъщи свойства на употреба води до използване на свободна основна форма. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаването на кисели присъединителни соли включват за предпочитане онези, които произвеждат, след като се комбинират със свободна основа, фармацевтично приемливи соли, това са соли, чиито аниони са не-токсични за пациента във фармацевтични дози на солите, така че благоприятните инхибиторни ефекти, присъщи на свободната основа да не се понижават от страничните ефекти, приписвани на анионите. Въпреки че фармацевтично приемливи соли на указаните основи съединения са предпочитани, всички кисели присъединително соли са полезни като източници на свободна основна форма, даже ако точна сол, per se (като такава) е желана само като междинен продукт като, например, когато солта е
03/424/01 ВН ···· ···· ·· · • « · · · · « · • ···· · ···· · • · ·« ♦ 9 · · ··· ·· ··· ♦··· ·· ·· образувана само за целите на пречистването и идентификацията, или когато е използвана като междинно съединение в приготвянето на фармацевтично приемлива сол чрез йон разменящи процедури. Фармацевтично приемливи соли, влизащи в обхвата на изобретението включват онези, произведени от минерални киселини и органични киселини и включват хидрохалиди, например хидрохлориди и хидробромиди, сулфати, фосфати, нитрати, сулфамати, ацетати, цитрати, лактата, тартрати, малонати, оксалати, салицилати, пропионати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-бис-вхидроксинафтоати, гентинати, изетионати, ди-р-толуолтартрати, метансулфонати, етан-сулфанати, бензолсулфонати, р-толуолсулфонати, циклохексилсулфамати и хинати.
Така както биват полезни от само себе си като активни съединения, соли на съединения на изобретението са полезни за целите на пречистване на съединенията, например чрез експлоатация на разтворимостта, диференцирана между солите и родителски съединения, странични продукти и/или изходни материали от техники добре познати на специалиста в областта.
С позовавания на формула (I) по-горе, са дадени следващите съединения и предпочитани групирания:
R1 може отделно да представлява по избор субституиран хетероарил, поспециално по избор субституиран азахетероарил. Примерно по избор субституираните азахетероарили включват индолил, пиридил, пиронил, пиразолил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, индазолил, индолизинил, пиролизинил, тетрахидроиндолизинил и индазолинил. По избор заместителите включват една или повече групи, избрани от алкилендиокси, алкенил, алкнилокси, арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C^Oj-NY’Y2, ΝΥ'Υ2 и OR. R1 повече за предпочитане представлява по избор субституиран индолил, по избор субституиран индолидинил или по избор субституиран пиролил. R1 още повече за предпочитане представлява по избор субституиран индол-3-ил,
03/424/01 ВН индолизин-1-ил, по избор субституиран пиролил-3-ил, по избор субституиран индол-2-ил или по избор субституиран пирол-2-ил.
R1 може също отделно да представлява по избор субституиран арил, поспециално по избор субституиран фенил. По избор заместителите включват една или повече групи, избрани от алкилендиокси, хало, хетероарил, хидрокси, R4, ΝΥ'Υ2 и OR. R1 още повече за предпочитане представлява 4субституиран фенил, по-специално 4-тертиарилбутилфенил.
R2 може отделно да представлява водород.
R може също отделно да представлява ацил.
R2 може също отделно да представлява хало.
R2 може също отделно да представлява нисш алкил, по избор субституиран от циано, хало, хидрокси, хетероарил -C(=O)-NY1Y2, тетразолил, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)ΝΥ’Υ2, -N(R6)-SO2-R7 или -N(R6)-SO2-NY3Y4.
R може също отделно да представлява нисш алкенил.
R може отделно да представлява водород.
R3 може също отделно да представлява по избор субституиран арил, поспециално по избор субституиран фенил.
R3 може също отделно да представлява , -C(=O)-OR5 (например
-С-(=О)-ОН).
R3 може също отделно да представлява нисш алкил (например метил).
X1 може отделно да представлява N.
03/424/01 ВН
♦ · · ♦ ····
X1 може също отделно да представлява СН.
X1 може също отделно да представлява С-хало, по-специално С-С1.
X1 може също отделно да представлява C-CN.
X1 може също отделно да представлява С-ОН.
X1 може също отделно да представлява С-арил (например С-фенил).
X1 може също отделно да представлява С-хетероарил, по-специално Сазахетероарил (например С-пиридил,
СНз
I 7
X може също отделно да представлява С-Z'-R, по-специално С-нисш алкокси, по-специално С-ОСН3.
X1 може също отделно да представлява C-C(=O)-OR5, по-специално СС(=О)-ОН С-С(=О)-О‘Ви.
12 X може също отделно да представлява C-C(=O)-NY Y , по-специално C-C(=O)-NH2, C-C(=O)-NH-CH3,
C-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH3,
С С(=О)—NH <3
С — С(=О)—NH— 47 , C-C(=O)-NH-CH2-CHOH,
C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH,
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3,
03/424/01 ВН ·♦
ОН или
НО
СНз още по-специално
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
може също отделно да представлява
X1
С—N О
По-специално
03/424/01 ВН
X1 може също отделно да представлява С-хетероциклоалкенил
с Ά NH с V_/N -CO2tBu
(например __/ или '----' )·
От това би следвало да се разбира, че това изобретение покрива всички подходящи комбинации на отделното и предпочитано групиране, реферирано тук.
Отделно изпълнение на изобретението е съединение от формула (I)
0) където:
R1 представлява арил или хетероарил всеки по избор заместен от една или повече групи избрани от алкилендиокси, алкенил, алкенилокси, алкинил, арил, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, -C^Oj-R, -C(=O)-NY Y , -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7,
-N(R6)-SO2-NY3Y4 и SOz-NY’Y2;
или N-оксид, пролекарство, кисел биоизостер, фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
Отделно предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от формула (1а)
03/424/01 ВН
в която:
R2, R3 и X1 са както тук преди дефинираните; R9 е водород, алкенил или R4; R10 е алкенилокси, карбокси (или кисел биоизостер), циано, хало, хидрокси, хетероарил, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)-C(=O)OR7, -N(R6)-SO2-R7 или -ΝΥ’Υ2 ; p е нула или цяло чисто 1 или 2; и остатъка
Прикрепен (свързан) на позиция 2 или 3 от индолния пръстен; и техни съответстващи N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N-оксиди и техни пролекарства.
Съединения от формула (1а) в която R представлява водород са предпочитани.
Съединения от формула (1а) в която R3 представлява водород са предпочитани.
Съединения от формула (1а) в която X1 представлява:
(i) N;
(ii) CH;
03/424/01 ВН
• ·· 99 9999
·· · · 9 · 9
• · • 9 9
• · 9 9 9 9
• · • 9 9 9
··· ·♦·* 99 99
(iii) С-арил (например С-фенил);
(iv) С-хетероарил, по-специално С-азахетероарил (например СНз
(ν) С-хало (например С-С1);
(vi) C-CN;
'У (vii) C-Z R, в частност С-нисш алкокси (например С-ОСН3);
(viii) C-C(=O)-OR5, по-специално С-С(=О)-О‘Ви (ix) C-C(=O)-NY'Y2 ( например C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-
CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2OH, C-C(=O)-NH-CH2C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или
C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3) повече по-специално
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH; или
? 3
c-nh-ch2-<]
03/424/01 ВН ·· ··
/ C-N
По-специално
са предпочитани.
предпочитани.
Съединения от формула (1а) в която X1 СНз
Представлява N, С-Н, C-CN, или C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH са особено
Съединения от формула (1а) в която R9 представлява:
(i) водород;
(ii) С1_4 алкил (например -СН3 или -СН2СН3);
(iii) С]_4 алкил субституиран от хидрокси (например -СН2ОН или -СН2СН2СН2ОН);
(iv) Cj.4 алкил субституиран от
-CH2CH2CH2NHC(=O)CH3);
(v) от
-N(R6)C(=O)-R7
-C(=O)-NY’Y2
-СН2СН2ОН (например (например
С]_4 алкил субституиран
или • · · ·
• · · • ·
(vi) Циклоалкилалкил субституиран от хидрокси (например
Н2С — СН2 — С—— СН2
СН2ОН
Са предпочитани. Съединения от формула (1а) в които R9 представлява водород, -СН3 или -СН2СН3 са особено предпочитани.
Съединения от формула (1а) в която R10 представлява:
(i) карбокси или кисел биоизостер (например
(й) хидрокси;
(iii) алкил субституиран от карбокси (например -СН2СН2СО2Н );
S— -CH2-NH-SO2-X\J (iv) алкил субституиран от -N(R6)SO2-R7 (например );
(ν) алкил субституиран от -N(R6)-CO-NY3Y4 (например
-CH2-NH-CO-NH
или пиридил);
03/424/01 ВН (vi) хетероарил (например
СНз (vii) -OR4 в която R4 е алкил (например -ОСНз);
(viii) -OR4 в която R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от един или повече хидрокси групи (например -ОСН2СН2ОН,
-ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)СН3,
Н2С — СН2 — С —СН2
СН2ОН или _ОСН2СН(ОН)СН2ОН);
(ix) -OR4 в която R4 е алкил субституиран от един или повече алкокси групи (например -ОСН(СН3)СН2ОСН3);
(x) -OR4 в която R4 е алкил или циклоалкил субституиран от един или повече карбокси групи (например -ОСН2СО2Н,
СО2Н Н2С — СН2 — О—С — СНз —О—С—СН2
-ОСН(СН3)СО2Н, С02н или С°2Н (xi) -OR4 в която R4 е циклоалкил субституиран от
Н2С — СН2 Н2С СН2 — о—с—сн2 — о—с—сн2
-C(=O)-NY'Y2 (например CONH2 или CONHCH3 (xii) -C(=O)-R в която R е алкил (например -С(=О)-СН3 );
03/424/01 ВН ··♦·
(xiii) -C(=O)-NY!Υ2 (например -CONH2, -CONHCH3 ,
-CONHCH(CH2OH)2 , -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH , -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H,
-CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2 или
-CONH
);
или (xiv) -N(R6)-C(=O)-R7 (например -NHC(=O)CH3 );
са предпочитани. Съединения от формула (1а) в която R10 представлява
-CH2-NH-SO2 карбокси, пиридил,
Н2С--СН2 — О—С—СН2 —о—С — СНз
-ОСН3, СН2ОН , СО2Н
Н2С — СН2 — о—С—СН2
CONH2
или
-CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH или -CONHCH2CH2OCH3 са особено предпочитани.
Когато pel, R10 е за предпочитане прикрепен на позиция 5 или позиция 6 на индоловия пръстен.
Когато р е 2, R10 групите са за педпочитане прикрепени на позиция 5 или 6 на индоловия пръстен.
03/424/01 ВН ·· · •J·.·
Предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от
3 1 формула (1а) в която: R е водород; R е водород; X е СН, С-арил СНз
(например С-фенил), С-хетероарил (например С-пиридил или
С-хало (например C-CI), C-CN, С-нисш алкокси (например С-ОСН3), C-C(=O)-OR5 (например С-С(=О)-оЪи), C-C(=::O)-NY1Y2 (по-специално
C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3, още по-специално C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH)
СН3О
C-NHИли C-NY’Y2 (особено );
(ii) С1.4алкил (например -СН3 или -СН2СН3), от хидрокси (например -СН2ОН , -СН2СН2ОН (iv) С].4алкил субституиран от -N(R6)C(=O)-R7 (например CH2CH2CH2NHC(=O)CH3), (ν ) Смалкил субституиран от -C(=O)-NY’Y2
R9 е (i) водород, (iii) С].4алкил субституиран или -СН2СН2СН2ОН),
-СН2-С(=О)—Ν (например или (vi) циклоалкил субституиран от хидрокси (например); R10 е (i) n-nh VN карбокси или кисел биоизостер (например , (ii) хидрокси, (iii) алкил субституиран от карбокси (например -СН2СН2СО2Н), (iv) алкил 6 -CH2-NH-SO2 субституиран от -N(R )-SO2-R (например (ν) алкил субституиран от -N(R6)-CO-NY3Y4 (например
03/424/01 ВН
CH2-NH-CO-NH-32 (vi) хетероарил (например
/СН3 или пиридил), (vii) -OR4 в която R4 е алкил (например ОСН3), (viii) -OR4 в която R4 е алкил или циклоалкил субституиран от една или повече хидрокси групи (например -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, ОСН(СН3)СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)СН3,
Н2С--СН2 — О—С СН2
СН2ОН или _ОСН2СН(ОН)СН2ОН), (ix) -OR4 в която R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от един или повече алкокси групи (например -ОСН3(СН3)СН2ОСН3); (х) -OR4 в която R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от един или повече карбокси групи (например -ОСН3СО2Н, -ОСН(СН3)СО2Н ,
СО2Н — О—С СН3
Н2С — сн2 — ο—с—сн2 со2н или
СО2Н ). (χΐ) _qr4 в която
R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от-C(=O)-NYIY2
Н2С--СН2
Н2С — СН2 — о—с —СН2 — о—С—сн2 (например
CONH2 или
CONHCH3 (xii) -C(=O)-R в която R е алкил (например -С(=О)-СН3 );
(xiii) -C(=O)-NY’Υ2 (например -CONH2, -CONHCH3 , -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH , -CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH,
03/424/01 ВН • · · ·
-C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -conhch2ch2och3 , -CONHCH2CH2CONH2 или
-CONH
NHC(=O)CH3 );
); или (xiv) -N(R6)-C(=O)-R7 (например R10 групата е прикрепена в позиция 5 или 6 на индолиловият пръстен когато р е 1 и R10 групата е прикрепена в позиция 5 и на индолиловият пръстен, когато р е 2; и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N-оксиди и пролекарства.
Следваща предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от формула (1а) в която: R е водород; R е водород; X е N; R9 е (i) водород , (ii) С].4алкил (например -СН3 или -СН2СН3), (iii) С].4алкил субституиран от хидрокси (например -СН2ОН , -СН2СН2ОН или -СН2СН2СН2ОН ), (iv) СЬ4алкил субституиранот -N(R6)C(=O)-R7 (например -CH2CH2CH2NHC(:=O)CH3), (ν ) С].4алкил субституиран от
или
-C(=O)-NY*У2 (например
или (vi) циклоалкил субституиран от
Н2С--СН2 —о—с—сн2 хидрокси (например СН2ОН
R10 е (i) карбокси или кисел биоизостер (например
(ii) хидрокси, (iii) алкил субституиран от карбокси (например -СН2СН2СО2Н
03/424/01 ВН ), (iv ) алкил субституиран от -N(R6)-SO2-R7 (например
-CH2-NH-SQ2-OJ ), (v) алкил субституиран от -N(R6)-CO-NY3Y4
-CH2-NH-CO-NH
(например
);
(vi) хетероарил (например
(viii) -OR4 в която R4 е алкил или алкил (например -ОСН3), циклоалкил субституиран от една или повече хидрокси групи (например
-ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, Н2С--СН2 —о— с—сн2
-ОСН2СН(ОН)СН3, СН2ОН или _ОСН2СН(ОН)СН2ОН), (ix) OR4 в която R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от един или повече алкокси групи (например -ОСНз(СН3)СН2ОСН3); (х) -OR4 в която R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от един или повече карбокси групи (например -ОСН3СО2Н,
-О2Н н2С--СН2 — о-с-СНз —О—с—СН2
СО2Н или СО2Н );
R4 е алкил или циклоалкилалкил субституиран от
-ОСН(СН3)СО2Н, (xi) -OR4 в която
Н2С —СН2
Н2С —СН2 — О—С—СН2 —о—С—СН2
-C(=O)-NY’Y2 (например
CONH2 или CONHCH3); • · « ·
03/424/01 ВН (xii) -C(=O)-R в която R е алкил (например -С(=О)-СН3 ); (xiii) C(=O)-NY’Y2 (например-CONH2 , -CONHCH3 , -CONHCH(CH2OH)2 , -CONHCH2CH2OH , -CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH ,
-C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -conhch2ch2och3 , -CONHCH2CH2CONH2
N—
-CONH- V /NH
или N ); или (xiv) -N(R6)-C(=O)-R7 (например
-ΝΗΟ(=Ό)(ΖΗ3 ); R10 групата е прикрепена в позиция 5 или 6 на индолиловият пръстен когато р е 1 и R10 групата е прикрепена в позиция 5 и на индолиловият пръстен, когато р е 2; и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N-оксиди и пролекарства.
Друга отделна група от съединения на изобретението са съединения от формула (lb):
н (!Ь)
В която R2, R3, R9, R10, X1 и р са както тук преди дефинираните и съответстващите N-оксиди и техните пролекарства; и фармацевтично приемливите соли и солвати (например хидрати) на съединенията от формула (lb) и техни N-оксиди и пролекарства.
Съединения от формула (lb) в която R представлява водород са предпочитани.
Съединения от формула (lb) в която R3 е водород са предпочитани.
03/424/01 ВН
Съединения от формула (lb) в която X1 представлява:
(i)N;
(ii)CH;
(iii) С-арил (например С-фенил);
(iv) С-хетероарил, по-специално С-азахетероарил (например
СНз
(ν) С-хало (например С-С1);
(vi)C-CN;
(vii) C-Z2R, в частност С-нисш алкокси (например С-ОСН3);
(viii) C-C(=O)-OR5, в частност C-C(=O)-OlBu;
(ix) C-C(=O)-NY!Y2 ( например C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)2OH,
C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или
C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3) повече по-специално
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH; или (x)
С-ΝΥ’Υ2 (например
C-NH-CH2-<J • · ·
По-специално
са предпочитани. Съединения от формула (lb) в която X1
СНз
Представлява N, С-Н, C-CN,
предпочитани.
или C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH са особено
Съединения от формула (lb) в която R9 представлява водород са предпочитани;
Съединения от формула (lb) в която R9 представлява Ci_4 алкил (например -СН3) са също предпочитани;
Съединения от формула (lb) в която р е нула са предпочитани.
03/424/01 ВН
Предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от формула (lb) в която: R2 е водород; R3 е водород; X1 е СН, С-арил сн3
С-хало (например C-CI), C-CN, С-нисш алкокси (например С-ОСН3), C-C(=O)-OR5 (например C-C(=O)-O‘Bu ), C-C(=O)-NY’Y2 (по-специално C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH , C-C(=O)-NH-CH2CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3, още по-специално
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH)
Или С-ΝΥ’Υ2 (особено ); R9 е (i) водород или Сь 4алкил (например -СН3); р е нула; и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N-оксиди и пролекарства.
Друга предпочитана група от съединения на изобретението са съединения с формула (lb), в която: R2 е водород; R3 е водород; X1 е водород или Cj.4 алкил (например -СН3); р е нула; и ; и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N-оксиди и пролекарства.
Друга отделна група от съединения на изобретението са съединения от формула (1с):
03/424/01 ВН
В която R2, R3, R9, R10, X1 и р са както тук преди дефинираните и остатъкът
за предпочитане прикрепен (свързан) на позиция 2 или 3 от пирроловия пръстен и групата -( R10)p е за предпочитане прикрепена (свързана) на позиция 4 или 5 от пирроловия пръстен, и съответстващите
N-оксиди и техните пролекарства; и фармацевтично приемливите соли и солвати (например хидрати) на съединенията от формула (1с) и техни N оксиди и пролекарства.
Съединения от формула (1с) в която R представлява водород са предпочитани.
Съединения от формула (1с) в която R е водород са предпочитани.
Съединения от формула (1с) в която X1 представлява:
(i) N;
(ϋ) СН;
(iii) С-арил (например С-фенил);
(iv) С-хетероарил, по-специално С-азахетероарил (например
03/424/01 ВН сн3
(ν) С-хало (например С-С1);
(vi) C-CN;
(vii) C-Z R, в частност С-нисш алкокси (например С-ОСН3);
(viii) C-C(=O)-OR5, в частност С-С(=О)-о1Ьи;
(ix) C-C(=O)-NY*Y2 ( например C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH,
C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH,
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3) още повече по-специално C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH; или (x)
С-ΝΥ’Υ2 (например
C-NH-CH2-<^
C-NH-CH2-
или
г Ά
C-N 0
V /
03/424/01 ВН • 9
По-специално
са предпочитани. Съединения от формула (1с) в която X1 СНз
Представлява N, С-Н, C-CN, СН3О сн
C-NH-<\ /} или C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH са особено предпочитани.
Съединения от формула (1с) в която R9 представлява СЬ4 алкил (например -СН3) са също предпочитани;
Във отделно вариантно изпълнение на изобретението се дава от съединения от формула (1с) в която R9 представлява по избор субституиран С].4 алкил.
Съединения от формула (1с) в която р е 1 са предпочитани.
Съединения от формула (1с) в която R10 представлява арил (например фенил) са предпочитани.
В отделно вариантно изпълнение на изобретението се дава от съединения от формула (1с) в която R10 представлява по избор субституиран арил или по избор субституиран хетероарил.
Предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от з ι формула (1с) в която: R е водород; R е водород; X е СН, С-арил
ZXN \
03/424/01 ВН
СНз (например С-фенил), С-хетероарил (например С-пиридил или
С-хало (например C-CI), C-CN, С-нисш алкокси (например С-ОСН3), СC(=O)-OR5 (например С-С(=О)-О1Ви), C-C^OI-NY’Y2 (по-специално C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH , C-C(=O)-NH-CH2СН(СН3)ОН, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3, още по-специално
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-NY’Y2 (по-специално
R9 е С].4алкил (например -СН3); р е 1; R10 е арил (например фенил); и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
Следваща предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от формула (1с) в която: R2 е водород; R3 е водород; X1 е N; R9 е Cj. 4алкил (например -СН3); ре 1; R10 е арил (например фенил); и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
В отделно вариантно изпълнение на изобретението са съединения от формула (1с) в която R9 е С].4алкил субституиран от алкокси или С1.4алкил субституиран от -ΝΥ’Υ2 ; и R10 е по избор субституиран хетероарил или по избор субституиран арил.
Друга отделна група от съединения на изобретението са съединения от формула (Id):
·♦
03/424/01 ВН
(Id)
В която R2, R3, R10, X1 и р са както тук преди дефинираните и съответстващите N-оксиди и техните пролекарства; и фармацевтично приемливите соли и солвати (например хидрати) на съединенията от формула (Id) и техни N-оксиди и пролекарства.
Съединения от формула (Id) в която R2 представлява:
(i) водород;
(ii) нисш алкил (например метил);
(iii) нисш алкил субституиран от -CONY1 Y2 (например -CH2CH2CONH2 или -CH2CH2CONHCH3);
(iv) нисш алкил субституиран от карбокси (например -СН2СН2СО2Н);
(ν) нисш алкил субституиран от тетразолил (например —СН2 —СН2
(vi) Нисш алкил субституиран от хидрокси ( например -СН2СН2СН2ОН или -СН2СН2С(СН3)2ОН);
λ *7 (vii) Нисш алкил субституиран от -N(R )-SO2-R (например -CH2CH2CH2NHSO2CH3);
(viii) Нисш алкил субституиран от -N(R6)-C(=O)-R (например -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3); или (ix) нисш алкил субституиран от -C(=O)-R (например
-СН2СН2С(=О)СН3);
03/424/01 ВН
са предпочитани. ·
Съединения от формула (Id) в която R3 е водород са предпочитани.
Съединения от формула (Id) в която X1 е N са предпочитани.
Съединения от формула (Id) в която р е 1 са предпочитани.
Съединения от формула (Id) в която R10 представлява алкил (например тертиарибутил) са предпочитани.
R10 е предпочитано прикрепен на позиция 4.
Предпочитана група от съединения на изобретението са съединения от формула (Id) в която: R2 е (i) водород, (ii) нисш алкил·(например метил, (iii) нисш алкил субституиран от -CONY’Y2 (например -CH2CH2CONH2 или -CH2CH2CONHCH3), (iv) нисш алкил субстиуиран от карбокси (например СН2СН2СО2Н), (v) нисш алкил субституиран от тетразолил (например
N
), (vi) нисш алкил субституиран от хидрокси (например -СН2СН2СН2ОН или -СН2СН2С(СНз)2ОН), (vii) нисш алкил субституиран от -N(R6)-SO2-R7 (например -CH2CH2CH2NHSO2CH3);
(viii) нисш алкил субституиран от -N(R6)-C(=O)-R (например
-СН2СН2СН2ПНС(^О)СНз); или (ix) нисш алкил субституиран от -C(=O)-R (например-СН2СН2С(=О)СНз); R3 е водород; X’eN, ре 1; R10e алкил (например тертиари-бутил) и R10 е прикрепен на позиция 4; и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
• · ·
03/424/01 ВН
Специфични съединения на изобретението от формула (I) са избрани от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в хетероароматния пръстен на един от фрагментите (В 103 до В116) показани в Таблица 2.
Специфични съединения на изобретението от формула (1а) са избрани от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в петчленния пръстен на един от фрагментите (В1 до В39 или В117 до В123) показани в Таблица 2, и свързани към въглеродния атом (С*) от фениловия пръстен в един от фагментите (В1 до В39 или В117 до В123) показани в Таблица 2 към кислородния атом (*О) на един от фрагментите (С1 до С19 или С79 до С96) описани в Таблица 3.
Специфични съединения на изобретението от формула (1а) са избрани също от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в петчленния пръстен на един от фрагментите (В1 до В39 или В117 до В123) показани в Таблица 2, и присъединяване на въглеродния атом (С*) на фениловия пръстен в един от фрагментите (В1 до В39 или В117 до В123) показани в Таблица 2 към въглеродния атом (*С) на един от фрагментите (С20 до С44, С47 до С61, С65 до С78 или С97) описани в Таблица 3.
Специфични съединения на изобретението от формула (1а) са избрани също от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в петчленния пръстен на един от фрагментите (В1 до В39) показани в Таблица 2, и присъединяване на въглеродния атом (С*) на фениловия пръстен в един от фрагментите (В1 до В39) показани в Таблица 2 към един азотен атом (*N) на фрагментите (С45, С62 или С63), или към
03/424/01 ВН
водороден атом (*Н, от фрагмент С46) или към флуорен атом (*F, от фрагмент С64) изобразени в Таблица 3.
Специфични съединения на изобретението от формула (lb) са избрани от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в петчленния пръстен на един от фрагментите (В40 или В41) показани в Таблица 2, и присъединяване на въглеродния атом (С*) в шестчленния пръстен на един от индолизиновите фрагменти (В40 или В41) показани в Таблица 2, и свързани към въглеродния атом (С*) в шестчвенния пръстен на един от индолизиновите фрагменти (В40 или В41) показани в Таблица 2 към (i) кислоридния атом (*О) на един от фрагментите (С1 до С19 или С79 до С96), (ii) въглеродния атом (*С) на един от фрагментите (С20 до С44, С47 до С61, С65 до С78 или С97), (iii) азотния атом (*N) на един от фрагментите (С45, С62 или С63), (iv) водородния атом (*Н, от фрагмент (С46) или (ν) флуорния атом (*F, от фрагмент С64) изобразени в Таблица 3.
Специфични съединения на изобретението от формула (lb) са избрани също от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) индолизиновия фрагмент (В42) показан в Таблица 2.
Специфични съединения на изобретението от формула (1с) са избрани от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А87) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в един от пирроловите фрагменти (В43 до В54) показани в Таблица 2.
Специфични съединения на изобретението от формула (Id) са избрани от съединенията формирани чрез присъединяване на въглероден атом (С*) от един от азаиндоловите фрагменти (А1 до А29, А61 или А64 до А66) показани в Таблица 1 към въглеродния атом (*С) в един от фрагментите (В55 до В100) показани в Таблица 2.
03/424/01 ВН
ТАБЛИЦАI
03/424/01 ВН ·♦ ··
• ·
03/424/01 ВН
03/424/01 ВН
• · ·
03/424/01 ВН
·· ·*
03/424/01 ВН
< ·♦
03/424/01 ВН ···
.53
····
03/424/01 ВН
А71 A72 o. H 1
A
Cfe
/ Λ [1
H ч. N /
H
А73 % .OH A74 Γ CP3
k 7* N H 4>
K V C* \
a
А75 r'°^ A76 r N
0 Ό 1 L V
A-'
| c* H c*
ΊΗ / \
R H
А77 zcf.h 0 2 A78 0 Ν.Αχ i
1 H
ι! V c* / ί Г^с*
N a
w \
в
А79 A A80 N. XH
π
1 c* c*
/ /
N N
H H
03/424/01 ВН
ТАБЛИЦА II
Bl ч сн5 В2 г—е* S
вз - С* Q-7 chzch3 В4 г—ъ* tP Λ сн^оя
В5 тР Ή \ ся2си2ок В6 r—C* /Г^ •iV CH2CH3CH,0H
В7 ,—Ο τΡ д сн2ся2снгмнсосн3 В8 /—c* *tP \ CH. °=( 0
В9 χ—-с* тР л МН2 В10 L>^ \ УСЙ2 °X Я-~~- CX- ^*0«
03/424/01 ВИ
Bll *с'\ / 1 У^7 и л /Сй2 Ν—и ί В12 r—С*
*С \ — 1Л » п ЧОЙ
^он
В13 г—с* В14 А II 7^ A
ιςΗ IL / OH
В15 /ГЧ В16 Z—с* —0
*С'^ \_/ *сг\__/ \
А/ УУ
С1 \ к CHS
В17 // А,—с> В18 c*
*С^ \ \ и у=^ 1 г7
ι
\ н ся,
В19 //'X В20 ★с^\ 1 \^_
‘cY А Lr ~~N V Λ *C
V Й
В21 YA* *С^\ / В22 Γ—С* *С \ _/ ΛΛ
[I \ ®
Ч>0
03/424/01 ВН
В31 V мн / В32 /—-с* X ,сн2 ЙС СЙг
м
взз X . В34 7—с* тР V
ϊΐ-—-, 0 ъ
В35 X В36 с* jr *с \^х
./ [1
0 x
\
к СН F^ch,
3 н3с
В37 /ХСк В38 r—С* j ''хЕ
у X7
1· / ) \ стгсн3
0==(
< л
V / -0
В39 X ίΝ \ сн,с?3 В40 X
03/424/01 ВН ··· · · ······· ·· ··
В41 B42 o— ★c^A // 1 N
J w—
c / o J BE M
В43 il Xs B44
(1 I
*C \ *u \
В45 J B46 [A
4 \x>N
*C xs M \
В47 y N\ -s B48 0 // \
c*i 7 --jj w
\ \
В49 ¥ -s B50
*v
♦C u \ \
03/424/01 ВН
В51 0 ) В52 М \
В53 f 7/ IX ·7 В54 \
В55 *</ у>—Otoj В56 *с^ —(А
В57 -ex В58 *о~о
В59 *C ')—Й ο \=/ \~у В60 СЮ
В61 Г\_ / В62 о— .сН \=/
В63 *с^~ В64 Y у—-C=N
В65 В66 7—ОН о— *сС/°\
В67 о V—он о—' В68 0 V—ОСН2СН3
В69 0— / ζΓΑ *с 2—°·4 =/ \ В70 он ‘С/л
03/424/01 ВН
В71 0— / \=/ \ В72 л *С^ —Οχ
В73 /—ок ΉΓα у— В74 0 V- ОЙ
В75 .Л_ w В76 —οχ \z=y X CFj
В77 В78 *с у—ОН
В79 *C y—·νη2 \=/ В80 f.......... Л\\ в *с у—и \==/ ^=0 н,с «·
В81 В82 *0 у—N 1
В83 П, /~\ ‘C\ZVWH В84 >ГА ГА \>νπ О
В85 / *с у—н у—X VS±i/ V—/ Q В86 / \ / *С\ у—yr—S=o
В87 4..,,1,.11.4--/ ф .,1,-/ В88 о / 0 “О
03/424/01 ВН • · · ·· ·«···· • · · · · · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
В89 *с 2—т B90 O_ *c^ 2—Br
В91 Br хЧ B92 “θ-Д
В93 ΧΛ //° *c υ—s W \ B94 *c\=/ V
В95 n. / *C v>—v \=Z H B96 0 У—Н .cf)
В97 A a * \ /—CHJ°H B98 CH20H *0
В99 *\У~( B100 €H3
ΒΙΟΙ \ B102 *c J
В103 ./л K==/ B104 sx *c N
В105 *C\ y— B106 N—Λ // %__
03/424/01 ВН • · · · · ·
999 99 9999999 99 99
В107 B108 | Q \
В109 Ο B110 /
*ιΑ \ ЛС****' N W '
Bill *c^\ / к/ Bl 12 W-
В113 *с^=\ τ Bl 14
В115 *С^\ Η Bl 16 *c^\ o
O Νη
В117 _^c* // осв, 4 B118 J 1 > —c* NV—OCB3
CH, °=( OH CH2
3
03/424/01 ВН • ·· • · · · · ··
• · « • • • · ·
• ··< • · • • · · ·
• 1 • · • · · ·
• · · · · • · · · · · · • · · ·
В119 0* Β120 С*
J —-ΟΗ // Ху— ОСЯ (CH,),
*C'\__J
ο- Η
Λ \
Сй3 CH3
В121 r—С* Β122 r^ci
// V -ОСН, //
ΓΗ *C^ V^/ 3
/¾ ?
ΟΒ A
В123 r— C*
77 / *с“ II
U.__ ' Ν
\ /
ζ/
V ζ»
сна
03/424/01 ВН • ί ····
ТАБЛИЦА III
03/424/01 ВН
С17 °s ο \ С18 /* у—If *0—7 ^==0
С19 у—он *о—''у НО С20 0 II *С—СНз
С21 *сн2 — сн2 —СО2Н С22 *сн2 — сн2—conh2
С23 0 *с—NH —СНз С24 0 II *С—NH— СН2— СН2 -CONH2
С25 0 *с— NH—сн2 —сн2—осн3 С26 0 II * С — NH—СН2—СН2—CON (Н) СНз
С27 ί? / ' *с—NK С28 0 *с—ОН
С29 0 *с—nh2 сзо ί *С—ΝΗ λ~λ но—г ) оа
С31 0 н *с—NH \н С32 Й *с—на /Л ио ОН
СЗЗ й *с—NH ΗΟ,'·'Ί' ОН С34 О II *С—ΝΗ— СН2 — СН2 —ОН
С35 Ч 7 Л С36 А > Ν—N
03/424/01 ΒΗ
С37 C38
С39 ♦c'^N Μ C40 . A •c ;« H
С41 * СН2—NH— SO2 — CH3 C42 CH3 *c —OH CH3
С43 Η *c — он CH3 C44 *CH2—NH—CO—NHCH2CH3
С45 *NH— 0 C46 *H
С47 0 11 / *c—NH C48 OH θ f—? II / *c—N OH \__7
С49 *C—KH HO—f > OH HO C50 0 H *C—NH OH (_ —OH
С51 K^HH 0 Ws II / C52 0 II *C—NH O И HO Q й C 3
С53 0 * c—NH— CH2 — CH2—F C54 0 II * C—NH— CH2 — CH2—C(O)OCH2CH2
03/424/01 ВН
• · · • · · • · · · · • · • · ······ • · · · • · · · · •* * *-----·
С55 - II / *c—M \ • · · 4 C56 ····· · · · · II / \ *c—N 0
С57 fl /—\ *C—N V-OH C58 0 *C —NH—CH2—CH2—COOH
С59 ί r~x *C—H N—CH. w C60 0 H *C—NH 0 OCXS /\\ —N 0 H
С61 o II * C—NH—СЙ2— CONH2 C62 /»3 *NH--SV // \V 0 O
С63 *NH2 C64 *F
С65 *CN C66 H *C — OH H
С67 *c » n NT—N C68 *4 P X
С69 a J^-s fas *сн/ /Л\ 5 0 o C70 *CH2—NH —CO —CH3
03/424/01 ВН ............ 70 ···· ······· ··· · ····
С71 *сн2—nh2 ·—»·---- С72 • W 4· ·· · · · · „ 0* *сн/ \\ )
С73 о° и Λ—/ ♦си/ ft 2 0 С74 ΧΌ о
С75 н X «сн/Y 0 / С76 Н2 в /X \=J *СН/ \\ 2 0
С77 2 о С78 о *сн/ \\ 2 о
С79 *о-— ОЙ С80 *О-Х^/^ОН он
С81 у—ННг *о~—/ С82 *0—
С83 °л /~\ у—N 0 / \ / *0—f С84 У—Н ОЯ *о—' > сн
С85 0 Хон *0— С86 он *о—¥
03/424/01 ВН • · · · · · • ···· · · · · · · •·♦ ·9 9 9 9
С87 »о-Ч 0 a · · C88 ······· ·· ·· .oV~” \—OH
С89 C90 *o— o
С91 ★Ο- Υ X ra /^OH C92 *0—
С93 *0— V N ' L H C94 ZCH3 *O—CH \h3
С95 *0— C96 *O—CF2H
С97 fl NH CH
Специфичните съединения на изобретението от формула (I) могат да бъдат обозначени (показани) като продуктът на всички комбинации от всяка от групите А1 до А87 в Таблица I и всяка от групите В1 до В123 в Таблица II и всяка от групите С1 до С97 в Таблица III. Следващите (по-нататъшните, допълнителните)
03/424/01 ВН • · · · ♦ · · · ·· · • · · · ···· • ···· · ···>· · специфични съединения на изобретението от формула (I) могат да бъдат обозначени (показани) също така като продуктът от всички комбинации на всяка от групите от А1 до А87 в Таблица I и всяка от групите В1 до В123 в Таблица
II.
По такъв начин, например, съединението което може да бъде обозначено като А1-В1-С1 е продуктът от комбинацията от група А1 в Таблица I и В1 в Таблица II и С1 в Таблица III, именно
Пример 1(a) тук отсега нататък описан.
Специфични съединения проектирани от настоящето изобретение, тогава, включват всички съединения съставени от всяка от комбинациите от А1 до А87 В1 до В123 - С1 до С97, и всяка от комбинациите А1 до А87 - В1 до В123.
Специфични съединения на изобретението са:
6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6- (3-бромофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
7- изо-пропил-6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин; 6-(4-бромофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2-(4-бромофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-[ 1,3]диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-(1,3]диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-хинолин;
3- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-изохинолин;
03/424/01 BH . .. . .. 73 ··· · · · · · • · · · 9 9 ···· · • · ·· ···· ··· ·· ······· · · · «
6-[1-метил-1Н-индол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин; 6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
3-метил-6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-бензил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1 -метил- 1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-индолизин-1-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-метил-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-2-фенил-1Н-пиррол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(5,6,7,8-тетрахидро-индолизин-1 -ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-фуран-3-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
диметил-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-амин;
6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
6-(4-/егАбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-/ег/-бутилфенил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3,4-диметоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-аминофенил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-( 1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-( 1 Η-1 -метил-2-(метилтио)имидазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
6-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-( tert -бутил)фенил]-7-(проп-1-енил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-метилтиофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(пиридин-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(пиридин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3,4-диметилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-трифлуорометоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
03/424/01 ВН ··· · ···· • ···· V с · · · · • · · · · · · · ··· ·· ······· ·· ··
6-(4-аминофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-2-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1,5-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- (1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
3- [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол;
3-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол;
2-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол;
6-(1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол;
3- [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропиламин;
3-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропиламин;
М-{3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]пропил}-ацетамид
И-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-ацетамид
6-[1-(3-морфолин-4-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин; 6-[1-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-{ 1-[3-(пиридин-3-илокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол;
6-(2-хлоро-5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
3- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид;
4- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид;
[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]метанол;
[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]метанол;
[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]метанол;
6-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил] морфолин-4-илетанон;
2-[5-метокси-1 -(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)- 1Н-индол-3-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил;
[5 -метокси-3 -(1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-оцетна киселина;
4-метокси-2-(5-метокси- 1-метил- Ш-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
4-метокси-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
03/424/01 ВН75 ··· · · · ······ .
··· · ···· • · · · · · · · · ·· • · ·· · · ·· ··· ·· ··· ···· ·· ··
4-хлоро-2-(4-/ег/-бутилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-5-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
1- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-2ол;
5,6-диметокси-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил1-оцетна киселина;
2- [5 -метокси-3 -(1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил )-индол-1 -ил ]-морфолин-4-илетанон;
-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5 -илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид;
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел метиламид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метиламид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксиловао кисел (2-морфолин-4-ил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел бис-(2-хидрокси-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-карбиксилово кисел амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -бис-хидроксиметил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-1 -метил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2,3-дихидрокси-пропил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид;
-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-карбиксилово кисел
03/424/01 ВН ...
• · · · · • · · • · · · ♦ • · • · · · · · (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид;
3-[6-(4-/ег/-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-М- метилпропионамид;
3-[6-(4-/е^бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]->1,Н- диметилпропионамид;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел
2- метоксиетиламид;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел
2- тиен-2-илетиламид;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел
2- флуороетиламид;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел
2- карбоетилоксиетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (хидроксиметил)-карбометокси-метиламид;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел
2- хидроксиетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел метиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел диметиламид;
[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил]морфолин-4-ил кетон;
03/424/01 ВН
4-хидрокси-[ 1 -[ 1 -метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)- 1Н-индол-5ил]карбонилпиперидин;
3-[ 1 -метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)- Ш-индол-5ил]карбониламинопропионово кисел метиламид;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилова киселина 3-хидроксипропиламид;
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионово кисел метиламид;
3-[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионово кисел метиламид;
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил} пропионамид;
3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионамид;
3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионово кисел метиламид;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил] -1Ниндол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид;
3-(4-циано-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1 -метил- 1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид;
2- Г5.6-диметокси-3-( 1 Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил1-1 морфолин-4-ил-етанон;
[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-оцетна киселина;
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропионова киселина;
-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилова киселина;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
03/424/01 ВН ··· · ···· • ···· · · ·· · · • · · ····· ··· ·· ··· ······ ··
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол;
- {1 -(циклобутанкарбоксилова киселина)-3 -1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил]1 Н-индол- 5 -ил окси} -циклобутанкарбоксилова киселина;
-метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-6-карбоксилова киселина;
3-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]-пропионова киселина;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-оцетна киселина;
3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил] пропионова киселина;
3-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил] карбониламинопропионова киселина;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
3- [4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-
5-карбоксилова киселина;
4- (3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил) -1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин;
3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5карбоксилова киселина;
3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
2- (5-метоксил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина;
калий 2-(5-метоксил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилат;
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-етанол;
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-1ол;
{1 - [ 1 -метил-3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси] циклобутил} -метанол;
2-(6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-етанол;
03/424/01 ВН
- [ 1 -метил-3 -(5Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиразин-6-ил)-1 Н-индол- 5 ил]карбониламинопропионова киселина;
2- [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-етанол;
3- [2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил] -пропан-1-ол; 3_{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил} пропанол;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
- [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1Н- индол- 5 -ил окси] -пропан
1,2-диол;
3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-1 ол;
3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-2 ол;
2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-[1-метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
2-[ 1 -метил-5-( 1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)-1 Н-индол-З-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]-етанон;
2-(5,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
(8)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол;
(К)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол;
2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил-1 Н-индол-З-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
2-[ 1 -метил-5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1 Н-индол-З-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин;
(К)-3-[6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-пропан-1,2-диол;
6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-[5-(пиридин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
03/424/01 ВН
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4 карбонитрил;
4-хлоро-2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-4-(пиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-2-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-( 1 Н-пирол-2-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин;
2-( 1 -метил-1 Н-пирол-2-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
4- хлоро-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
5- метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-ол;
2-(6-изопропокси-5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
2-[5,6-диметокси-1-(2-морфолин-4-ил-етил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
1- метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-иламин;
N-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]метансуфонамид;
N-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]-ацетамид;
М-{[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-метил}тиен-
2- ил-суфонамид;
{1-[5-(1-хидроксиметил-циклобутокси)-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол- 1-ил]-циклобутил} метанол;
{1 -[ 1 -метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)- 1Н-индол-5-илокси]цикл обутил} метанол;
5-[6-(4-1егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-етенил-2Н-тетразол;
3- [6-(4-1еЦ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионитрил;
3-[6-(4-1егЕбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионамид;
3-[6-(4-1егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина;
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}-пропионова киселина;
3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина;
03/424/01 ВН • · · · · · ···· · • · · · · ♦ · · ··· ·· ··· ···· «· ··
3_[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина;
3_[6-(44егЬбутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропан-1-ол;
[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]оцетно кисел етил естер;
2- метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенол;
3- флуоро-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
- {6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин-7-ил} -пропионова киселина;
етил-3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}-пропионат;
2- (5-метокси-1Н-индол-3-ил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил;
6-(4-(1-метилсулфонилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-(1-метилсулфонилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
3- [6-(44еН-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропиламин;
>1-{3-[6-(44е11-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} ацетамид;
К-{3-[6-(44егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} циклопропилкарбоксилово кисел амид;
М-{3-[6-(4Не11-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} бутирамид;
М-{3-[6-(44ег1:-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} метоксиацетамид;
М-(3-[6-(4-(еН-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} тиен-2илкарбоксилово кисел амид;
М-{3-[6-(4-1еН-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-М’пропил карбамид;
Н-{3-[6-(4-1еЦ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-№карбоетоксиметил карбамид;
М-{1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-Ш-индол-5-ил]-метил}-№тетрахидропиран-2-карбамид;
№{3-[6-(4-1егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-№, Ν’диетил карбамид;
№{3-[6-(44е11-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}метансулфонамид;
03/424/01 ВН
М-{3-[6-(4-1егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-тиен-2илсулфонамид;
N- {3- [6-(4-1егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин-7-ил]-пропил} диметилизоксазол-4-илсулфонамид;
Н-{3-[6-(4-1ег1-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-1метилимидазол-4-илсулфонамид;
2- (5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
3- (4-хлоро- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]морфолин-4-ил-метанон;
3- [6-(4-хидроксифенил)- 5Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиразин-7 -ил] -N метилпропионамид;
2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил- пропил)-амид;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-пропил)-амид;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисели (2-метокси-етил)-амид;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилова киселина;
-(4-хл оро-1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-индол-5 карбоксилова киселина;
2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилова киселина;
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамид;
03/424/01 ВН
3-[6-(4-морфолин-4-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-14-метил пропионамид;
6-(4-пирролидин-1-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-пропан-2-ол;
1- [4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-етанон;
6-[4-(4-{2-морфолин-4-илетил}-пиперазин-1-ил)фенил]-5Н-пирроло [2,З-Ь] пиразин;
6-(4-пиперазин-1-илфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- метил-4-[6-(4-1еП-бутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-2-ол; [3 -(1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-метил-1 Н-индол- 5 -ил] -метиламин;
2-{ [5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-1 (1 -метилпиперазин)-4-ил} -етанон;
К-циклобутил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]ацетамид;
М-(3-имидазол-1-ил-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1-(2,5-дихидро-пиррол-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-етанон;
№циклохексил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]ацетамид;
И-циклопентил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]ацетамид;
Т4-(3-диметил-амино-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
6-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1-ил]-ацетамино}хексаново кисел метил естер;
-[ 1,4’]бипиперидинил-1 ’-ил-2-[5-метокси-3-(1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин-2ил)индол-1 -ил]-етанон;
1Ч-(3,3-диметил-бутил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил) индол-1 -ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН ...
·· · · · • · · • · · · · • · • · · · · ·
Я-(3-етокси-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
-(3,3-диметил-пиперидин-1 -ил)-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
2- ил)-индол-1-ил]-етанон;
2-[5-метокси-3-(Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-(3-оксоизоксазолидин-4-ил)-ацетамид;
-[4-(4-хлоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
1- (4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2- ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-тиазолидин-3- ил-етанон;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-[4-(3-фенилаллил)-пиперазин-1 -ил]-етанон;
М-фуран-2-илметил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-Ь1-(2-пиридин-
4-ил-етил)-ацетамид;
Н-циклопропилметил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-М-пропил-ацетамид;
К-(1-циклохексил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1-ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-метил-№пиридин-3-илметил-ацетамид;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 -(4-т-толилпиперазин-1 -ил)-етанон;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Н(2-фенилсулфанил-етил)-ацетамид;
2- [ 5 -метокси-3 -(1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил] -N(4-морфолин-4-ил-фенил)-ацетамид;
Н-циклопропил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН ♦· ····
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 (3-метил-пиперазин-1 -ил)-етанон;
К-(4-циклохексил-фенил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-П(2-метил-циклохексил)-ацетамид;
К-циклохексилметил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-пирролидин-1 ил-етанон;
4-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетил}пиперазин-2-он;
4-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетил}-3,3диметил-пиперазин-2-он;
4-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетил}-1- метил-пиперазин-2-он;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1тиоморфолин-4-ил-етанон;
М-(2-хидрокси-2-фенил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1- (2,6-диметил-морфолин-4-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2- ил)-индол-1 -ил]-етанон;
М-(4-диетиламинометил-фенил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
Н-[2-(4-хидрокси-фенил)-етил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-(тетрахидро- фуран-2-илметил)-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-пиридин-2илметил-ацетамид;
К-(1,2-диметил-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН
·· • · ·· ··«· • · « • · е» • ·· ·· к4-(3-бензилокси-пиридин-2-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-хинолин-3ил-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Н-хинолин-8ил-ацетамид;
М-изохинолин-5-ил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Ь1(З-метил-бутил)-ацетамид;
К-изохинолин-1-ил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-хинолин-2- ил-ацетамид;
1- (3,6-дихидро-2Н-пиридин-1 -ил)-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1\[-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пропил]-ацетамид;
Н-(2-циклохекс-1-енил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
N-[2-( 1 Н-индол-3 -ил)-етил]-2- [5-метокси-З -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-З -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил] -1 [4-(тетрахидро-фуран-2-карбонил)-пиперазин-1 -ил]-етанон;
N-адамантан-1 -ил-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-ацетамид;
N-(2-диметиламино-етил)-2- [5-метокси-З -(1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)индол-1-ил]-М-метил ацетамид;
1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
1-[4-(4-хлоро-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
03/424/01 ВН 87 *·· · ·· ······ • · · · · · · · • ···· · ···· · • · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-[4-(1-фенилетил)-пиперазин-1 -ил]-етанон;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 [4-(2-морфолин-4-ил-етил)-пиперазин-1-ил]-етанон;
1- [4-(4-метокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Л-[3-(2-оксопиролидин-1 -ил)-пропил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 -пиперидин-1 ил-етанон;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Ь1(2-пиперидин-1 -ил-етил)-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М(2-пирролидин-1 -ил-етил)-ацетамид;
1-[4-(2-метокси-етил)-пиперазин-1-ил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
-[4-(2-диметиламино-етил)-пеперазин-1 -ил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
К-изобутил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]ацетамид;
1- [4-(4-терт-бутил-бензил)-пеперазин-1-ил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- [5-метокси-3 -(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ππ]-Ν- (1 -метил-3 -фенил-пропил)-ацетамид;
М-(4-диетиламино-1-метил-бутил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
К-бензил-М-(2-хидрокси-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
- {4- [2-(2-хидрокси-етокси)-етил] -пиперазин-1 -ил} -2- [5 -метокси-3 (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
Ν-( 1 -хидроксиметил-2-метил-бутил)-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН
Я-бензил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Н метил-ацетамид;
Ь1-(2-метокси-1-метил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол- 1-ил]-ацетамид;
Н-(3-хидрокси-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
К-(3-метокси-фенил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
-(4-бензхидрил-пиперазин-1 -ил)-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-
2- ил)-индол-1 -ил]-етанон;
1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-етанон;
245-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1\Г(3-пирролидин-1 -ил-пропил)-ацетамид;
№(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1- [4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1-ил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- {2-[5-метокси-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]ацетиламино}-3-метил-пентаново кисел метил естер;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-КГ(2-метил-хинолин-4-ил)-ацетамид;
ЬГ-(2-бензилсулфанил-1 -хидроксиметил-етил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетамид;
[2- (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил) -пиррол-1-ил]-оцетна киселина;
2-{[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-1-циклопропиламино} етанон;
Х(3-етокси-пропил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил] ацетамид;
1-пирролидин-1-ил-2-[2“(Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил] етанон;
-(3,6-дихидо-2Н-пиридин-1 -ил)-2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-етанон;
03/424/01 ВН • · ······<
• · ·« • · · ·· • · · ·« ···· · · ··
1- метил-4-{2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-ацетил}пиперазин-2-он;
2- (2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-М-(тетрахидро-фуран-2илметил)-ацетамид;
1- (2,6-диметил-морфолин-4-ил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-} -етанон;
2- (2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-тиоморфолин-4-ил етанон;
1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- пиррол-1 -ил]-етанон;
1-(3,3-диметил-пиперидин-1-ил)-2-(2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- пиррол-1-ил]-етанон;
4-(2-(2-(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пири дин-2-ил)-пиррол-1 -ил] -ацетил} -пиперазин-2он;
N-( 1 -метил-бутил )-2-(2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]ацетамид;
М-бицикло-[2.2.1]хепт-2-ил-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1ил]-ацетамид;
К-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2ил)-пиррол-1 -ил]-ацетамид;
Ь[-[4-(3-диметиламино-пропил)-пиперазин-1-ил]-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-етанон;
-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-етанон;
1-(4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1-ил]-2-[2-(1Н-пирроло (2,3-
Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]етанон;
-[4-(3-хидрокси-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2-[2-( 1 Н-пирроло(2,3-Ь]пиридин-2ил)-пиррол- 1-ил]-етанон;
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-пропионова киселина;
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-меорфолин-4ил-пропан-1-он;
03/424/01 ВН
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-фенилпропионамид;
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1тиоморфолин-4-ил-пропан-1 -он;
3-[5-метокси-2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 (4-метил-пиперазин-1 -ил)-пропан-1 -он;
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]Х-(тетрахидрофуран-2-илметил)-пропионамид;
М-(2-хидрокси-2-фенил-етил)-3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2ил)-индол- 1-ил]-пропионамид;
М-(2-хидрокси-етил)-3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-
1- ил1-пропионамид;
-[4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1 -ил]-2-[5-метокси-2(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- (5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-морфолин-4-ил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-4-пиперидин-1 -ил- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](2-метокси-фенил)-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-отолил-амин;
[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](З-метокси-фенил)-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-ттолил-амин;
(4-флуоро-фенил)- [2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](4-метокси-фенил)-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-ртолил-амин;
03/424/01 ВН бензил-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4ил]-амин;
(4-флуоро-бензил)-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
(4-метокси-бензил)-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
(2-метокси-етил)-[2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
3-[2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4иламино]-бензоено кисел метил естер;
циклопропилметил-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]фенил-амин;
бутил-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил]-амин;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел метиламид;
2- (5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2.3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисел, терт-бутил естер;
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства;
Предпочитани съединения от формула (1а) от изобретението за инхибиране на SYK са:
6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, (съединение обозначено като А1-В1-С1), Пример 1(a);
6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, (съединение обозначено като А1-В1-С46), Пример 1(b);
3- [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол (съединение обозначено като А1-В6-С46), Пример 2(a);
03/424/01 ВН ··· · ···· * · · · · · ···« · • · · · ···· ··· ·· ······· · · ··
3- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол (съединение обозначено като А1-В6-С1), Пример 2(b);
2-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол (съединение обозначено като А1-В5-С1), Пример 2(d);
6-(1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В2-С46), Пример 2(e);
М-{3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропил}-ацетамид (съединение обозначено като А1-В7-С46), Пример 4(a);
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол]-М-пропилацетамид; (съединение обозначено като А1-В1-С10), Пример 7;
[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-метанол (съединение обозначено като А2-В4-С46), Пример 9(c);
6-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В2-С1), Пример 11;
2- [5 -метокси-3 -(5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин-6-ил)-индол-1 -ил]-1 -морфолин-4ил-етанон (съединение обозначено като А1-В8-С1), Пример 12(a);
2-[5-метокси-1-(2-морфолин-4-ил-2-окси-етил)-1Н-индол-3-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (съединение обозначено като АЗ-В8С1), Пример 12(b);
4- метокси-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А5-В1-С1), Пример 13(b);
4-метокси-2-(5-метокси-1Н-инодол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А5-В2-С1), Пример 13(c);
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-2ол (съединение обозначено като А2-В1-С5), Пример 13(f);
-[ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид (съединение обозначено като А2-В1С15), Пример 14(b);
-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5илокси]циклобутанкарбоксилово кисел метиламид (съединение обозначено като А21-В1-С16), Пример 14(c);
03/424/01 ВН
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид (съединение обозначено като А2-В1-С34), Пример
14(e);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид (съединение обозначено като А2-В1-С24), Пример 14(g);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел амид (съединение обозначено като А2-В1-С29), Пример 14(i);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид (съединение обозначено като А2-В1С31), Пример 14(ш);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1-хидроксиметил-етил)-амид (съединение обозначено като А2В5-СЗЗ), Пример 14(п);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-ил]-амид (съединение обозначено като А2-В18-С24), Пример 14(о);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид (съединение обозначено като А2-В1-С51), Пример 14(q);
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилно кисел
2- метоксиетиламид (съединение обозначено като А1-В1-С25), Пример 14(v);
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилно кисел
2- хидроксиетиламид (съединение обозначено като А1-В1-С34), Пример 14(аа);
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилно кисел метиламид (съединение обозначено като А1-В1-С23), Пример 14(аЬ);
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид (съединение обозначено като А83-В1-С25), Пример 14(ат);
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1Ниндол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид (съединение обозначено като А83-В2-С25), Пример 14(ап);
03/424/01 ВН
3-(4-циано- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1 -метил-1 Н-индол-5 карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид (съединение обозначено като A3-B1-C31), Пример 14(ао);
3-(4-циана-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид (съединение обозначено като АЗ-В1-С97), Пример 14(ар);
[ 1 -метил-3 -(1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5 -илокси] -оцетна киселина (съединение обозначено като А2-В1-С6), Пример 15(a);
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропионова киселина (съединение обозначено като А1-В1-С2), Пример 15(b);
- [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индо л- 5 -илокси]циклобутан-1-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А2-В1С11), Пример 15(c);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол (съединение обозначено като А2-В1-С10), Пример 15(e);
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А2-В18-С28), Пример 15(g);
3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-пропионова киселина (съединение обозначено като А2-В1-С21), Пример 15(h);
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А1-В1-С28), Пример 15(i);
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А83-
В1-С28), Пример 15(т);
3- (4-(3,5 -диметил-изоксазолил-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)]-1Ниндол-5-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А83-В2-С28), Пример 15(п);
4- (3,5 -диметил-изоксазолил-4-ил)-2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А83-В1-С1),
Пример 15(о);
4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А69-В2-С1),
Пример 15(р);
03/424/01 ВН • · · • ·
3-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5карбоксилова киселина (съединение обозначено като А5-В1-С28), Пример 15(q);
3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А2-В2-С28), Пример 15(s);
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-етанол (съединение обозначено като А2-В1-СЗ), Пример 16(a);
2- [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-илокси]-пропан-1 ол (съединение обозначено като А2-В1-С7), Пример 16(b);
{1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутил}-метанол (съединение обозначено като А2-В1-С12),
Пример 16(c);
2- (5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С1), Пример 17(a);
3- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-
1,2-диол} (съединение обозначено като А2-В1-С9), Пример 17(b);
3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-1ол (съединение обозначено като А2-В1-С4), Пример 17(c);
3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-2ол (съединение обозначено като А2-В1-С5), Пример 17(d);
2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С36), Пример 17(e);
2-[ 1 -метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1 Н-индол-З-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С35), Пример 17(f);
1- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-етанон} (съединение обозначено като А2-В1-С20), Пример 17(h);
2- (5,6-диметокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А2-В17-С1), Пример 17(i);
(R)-3-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол (съединение обозначено като А2-В1-С80), Пример 17(j);
(А)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол} (съединение обозначено като А2-В1-С89), Пример 17(к);
03/424/01 вн .: .··. .: .··. .··.···:96 ··· · · · · · • ·«· · · · · · ·· • · ·· · · ·· ··· ·· ··· ···· ·· ··
2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил- 1Н-индол-3-ил]- 1Н-пирроло[2,З-Ь] пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С17), Пример 17(1);
2-[1-метил-5-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С68), Пример 17(т);
(К)-3-[6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-пропан-1,2-диол (съединение обозначено като А2-В17-С80), Пример 17(п);
6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол (съединение обозначено като А2-В17-С10), Пример 17(о);
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,З-b] пиридин (съединение обозначено като А13-В1-С1), Пример 17(р);
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-4-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4карбонитрил (съединение обозначено като АЗ-В1-С1), Пример 17(г);
4-хлоро-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (съединение обозначено като А28-В1-С1), Пример 17(s);
2-(5-метокси-1-метил-1 Н-индол-3-ил)-4-(пиридил-3-ил)-1Н-пирроло [2,З-Ь] пиридин (съединение обозначено като А15-В1-С1), Пример 17(t);
4-хлоро-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (съединение обозначено като А28-В2-С1), Пример 17(у);
М-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-ацетамид (съединение обозначено като А2-В1-С45), Пример 19(b);
{1-[5-(1-хидроксиметил-циклобутокси)-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1-ил]-циклобутил}-метанол (съединение обозначено като А2-В13С12), Пример 20(a);
{1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутил}-метанол (съединение обозначено като А1-В1-С13),
Пример 20(b); 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (съединение обозначено като АЗ-В2-С1), Пример 32;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид (съединение обозначено като А68-В1-С1), Пример 40(a);
03/424/01 ВН
3-(4-хлоро- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 -метил- 1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид (съединение обозначено като А28-В1-С31), Пример 40(b);
2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид (съединение обозначено като А68-ВЗ-С1), Пример 40(e);
2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид (съединение обозначено като А70-В1-С1), Пример 40(g);
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-пропил)-амид (съединение обозначено като А85-В1-С1), Пример 40(h);
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид (съединение обозначено като А86-В1-С1), Пример 40(i);
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид (съединение обозначено като А69-В2-С1), Пример 40(j);
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел метиламид (съединение обозначено като А9-В2-С1), Пример 60;
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер, Пример 61;
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N оксиди и пролекарства.
Особено предпочитани съединения от формула (1а) от изобретението за инхибиране на SYK са: 6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, (съединение обозначено като А1-В1-С1), Пример 1(a);
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид (съединение обозначено като А2-В1С15), Пример 14(b);
03/424/01 ВН
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид (съединение обозначено като А83-В1-С25), Пример 14(ат);
-(4-циана-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)] -1 -метил-1 Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид (съединение обозначено като АЗ-В1-С97), Пример 14(ар);
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А83-В1-С28), Пример 15(ш);
3- [4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1Ниндол-5-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А83-В2-С28), Пример 15(п);
4- (3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А83-В1-С1),
Пример 15(о);
2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С36), Пример 17(e);
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4карбонитрил (съединение обозначено като АЗ-В1-С1), Пример 17(г);
{1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутил}-метанол (съединение обозначено като А1-В1-С13),
Пример 20(b);
2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид (съединение обозначено като А68-В1-С1), Пример 40(a);
2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид (съединение обозначено като А68-ВЗ-С1), Пример 40(e);
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
03/424/01 ВН • ·· ··
Предпочитани съединения от формула (lb) от изобретението за инхибирането на SYK са:
6-индолизин-1-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В40-С46), Пример 1(р);
6-(3-метил-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В41-С46), Пример l(q);
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства. .
Предпочитани съединения от формула (1с) от изобретението за инхибирането на SYK са:
6-(1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В43), Пример 1 (ad);
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
Предпочитани съединения от формула (Id) от изобретението за инхибирането на SYK са:
6-(4-/ег/-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В55), Пример l(w);
6-(4-/егг-бутилфенил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А29-В55), Пример 1(х);
3-[6-(4-/егГ-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-№ метилпропионамид (съединение обозначено като АЗ3-В33), Пример 14(t);
5-[6-(4-Гег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-етил-2Н-тетразол (съединение обозначено като АЗ 5 -В 5 5), Пример 22;
3-[6-(4-/егАбутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионамид (съединение обозначено като А32-В55), Пример 24;
- [6-(4-ГегАбутил фенил- 5 Н-пирро л о [2,3 -Ь] пиразин-7-ил] -пропионова киселина (съединение обозначено като А31-В55), Пример 25(a);
03/424/01 ВН
100
3- [6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропан-1-ол (съединение обозначено като АЗ О-В 5 5), Пример 26;
Ь1-{3-(6-(4-ГегГ-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-пропил}ацетамид (съединение обозначено като А39-В55), Пример 36(a);
№{3-(6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-пропил}метансулфонамид (съединение обозначено като А38-В55), Пример 39(a); 2-метил-4-[6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-2-ол (съединение обозначено като А59-В55), Пример 50;
4- [6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-2-он (съединение обозначено като А58-В55), Пример 51;
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни N оксиди и пролекарства.
Предпочитани съединения от формула (1а) от изобретението за инхибирането на Aurora2 са:
1- метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина (съединение обозначено като А2-В18-С28), Пример 15(g);
2- [1-метил-5-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (съединение обозначено като А2-В1-С37), Пример 17(q);
N- {1 -метил-3 -(1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол- 5 -ил] -метил} -тиен2-ил-сулфонамид (съединение обозначено като А2-В1-С69), Пример 19(c); №{1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-метил}-№тетрахидропиран-2-карбамид (съединение обозначено като А2-В1-С74), Пример 37(c);
2-[5-метокси-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-Ь1-(2-метилхинолин-4-ил)-ацетамид (съединение обозначено като А2-В123-С1), Пример 53(cf);
[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-(2метокси-фенил)-амин (съединение обозначено като А87-В1-С1), Пример 59(b);
03/424/01 ВН • ·
101 • · · · · · ··*· · • · · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
Предпочитани съединения от формула (1с) от изобретението за инхибирането на Aurora2 са:
6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин (съединение обозначено като А1-В53), Пример 1(о);
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
Съединения от формула (1а) в които
остатъкът е прикрепен на 2 позиция от индоловия пръстен и съединения от формула (1с) в които
остатъкът е прикрепен на 2 позиция от пирроловия пръстен показват селективност за инхибирането на Aurora2.
остатъкът (където
Съединениято от формула (1а) в които
1
R е водород и X е СН) е прикрепен на 3 позиция в индоловия пръстен и съединения от формула (1с) в които
102
03/424/01 ВН
остатъкът (където R2 е водород и X1 е СН или N, особено
N) е прикрепен на 3 позиция в пирроловия пръстен за предпочитани за инхибирането на IGF1R.
Предпочитани съединения от формула (1а) от изобретението за инхибирането на IGF1R са:
2- [5,6-диметокси-З -(1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил] -1 морфолин-4-ил-етанон (съединение обозначено като А2-В118-С1), Пример 14(aq);
2-[5,6-диметокси-1-(2-морфолино-4-ил-етил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (съединение обозначено като А2-В122-С1), Пример 17(аЬ);
2-(5,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинметансулфонат, Пример 21(g);
и съответстващите N-оксиди, и техни пролекарства; и фармацевтично приемливи соли и солвати (например хидрати) от тези съединения и техни Nоксиди и пролекарства.
Съединенията от изобретението проявяват полезна фармакологична активност и съобразно с това са включени във фармацептични (състави) и използвани в лечението на пациенти страдащи от известни медицински разстройства. Настоящето изобретение по този начин обезпечава, съединения на изобретението и състави, съдържащи съединения на изобретението за използване в терапията.
Съединенията, влизащи в обхвата на закрила на настоящето изобретение блокират хилазната каталитична активност съгласно тестове, описани в литературата и in vitro процедури описани в този документ отсега нататък и които тестови резултати се предполага да се съпоставят (корелират) с
03/424/01 ВН
103 ···· ·· · · · · · ··· · ···· • ··· ······· • · · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· фармакологичната активност при хора и други млекопитаещи. Така, в едно по-нататъшно изпълнение, настоящето изобретение осигурява съединения от изобретението и състави, съдържащи съединения на изобретението за използване при лечение на пациент срадащ от или обект на, състояния, които могат да бъдат облекчени чрез приемане на протеин-киназни инхибитори (например Syk, Aurora2, KDR, FAK и IGF1R). Например, съединения от настоящето изобретение са полезни при лечение на възпалителни заболявания, например астма: възпалителни дерматози (например псориазис, дерматитни херпесни образувания, екзема, некрозиращи и кожни васкулити , булозни заболявания); алергични ренити и алергични конюктивити; ставни възпаления, включвайки артрити, ревматоидни артрити и други артритни състояния, такива като ревматоидни спондилити, подагрови артрити, травматични артрити, рубеола артрити, псориазни артрити и остеоартрити.
Съединенията са също полезни при лечение на хронично, обструктивно, боледробно заболяване (COPD), остри синовити, автоимунни диабети, автоимунни енцефаломиелити, колити, атеросклерози, автоимунни енусфаломиелити, колити, атеросклерози, периферни васкуларни (съдови) заболявания, кардиоваскуларни заболявания, мултиплетни склерози, рестенози, миокардити, В-клетъчна лимфома, системични лупусни еритематози, реакции на трансплантат срещу хазаин, и други трансплантатни отхвърлящи случаи, ракови и туморни заболявания (такива като колоректални, простатни, на гърдата, тироидни, на дебелото черво и белия дроб ракови заболявания) и възпалителни заболявания на черва и вътрешности. Допълнително, съединенията са полезни като туморни антиангиогенични агенти.
Едно специално изпълнение на терапевтичните методи в настоящето изобретение е лечението на астма.
Друго специално изпълнение на терапевтичните методи от настоящето изобретение е лечението на псориазис.
03/424/01 ВН
104 ·······»··· ··· · · · · · • ···· · ···· · • · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
Друго специално изпълнение на терапевтичните методи от настоящето изобретение е лечението на ставни възпаления.
Друго специално изпълнение на терапевтичните методи на настоящето изобретение е лечението на възпаления на червата.
Друго също специално изпълнение на терапевтичните методи на настоящето изобретение е лечението на ракови и ту морни образувания.
Съгласно една по-нататъшна особеност на изобретението, тук е осигурен метод за лечение на пациент - човек или животно, страдащи от, или обект на, състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемне на протеинкиназен инхибитор (например Syk, Aurora2, KDR, FAK и IGF1R) например за състояния, които са описани тук преди, които включват приемане от пациента на едно ефективно количество от съединение на изобретението или на състав, съдържащ съединение от изобретението. “Ефективно количество” означава количество от съединение на настоящето изобретение ефективно в инхибирането на каталитичната активност на протеин-киназа, такава като Syk, Aurora2, KDR, FAK и IGF1R, и така получавайки желания терапевтичен ефект.
Позоваване тук на лечение трябва да се разбира да включва профилактична терапия, така както и лечение на установени състояния.
Настоящето изобретение включва също тук в неговия обхват, фармацевтични състави, съдържащи най-малко едно от съединенията на изобретението с фармацевтично приемлив носител или пълнител.
Съединения на изобретението могат да бъдат приемани чрез някой подходящ начин. На практика съединения на настоящето изобретение могат главно да бъдат приемани парентерално, локално, ректално, орално или чрез инхалации, но специално по орален път.
03/424/01 ВН ·· • ·· ·· • ·· ·· • ·· • · · • ·· • * ·· • · · ·
105 ·· • · • · • ·· · • · ·
Състави, съгласно изобретението могат да бъдат получени съгласно обичайните методи, използвайки един или повече фармацевтично приемливи аджуванти или инертни пълнители. Аджувантите включват, inter alia, разтворители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат представяни във формата на таблетки, хапчета, гранули, прахове, водни разтвори или суспензии, инжекционни разтвори, елексири или сиропи и могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата, съдържаща подстладители, ароматизатори, оцветители или стабилизатори в порядък да се получат фармацевтично приемливи препарати. Изборът на комуникационното средство и съдържанието на активната субстанция в съответствие с разтворимостта и химическите свойства на активното съединение, на специфичния начин на приемане и предвиждането се наблюдава във фармацевтичната практика. Например инертни пълнители, такива като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и дезинтегриращи агенти, такива като скорбяла, алгинова киселина и известни комплексни силикати, комбинирани с лубриканти, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк, могат да бъдат използвани за приготвяне на таблетки. За приготвяне на капсули е изгодно да се използва лактоза и полиетилен гликоли с високо молекулно тегло. Когато се използва водна суспензия те могат да съдържат емулгиращи агенти или агенти, които блогоприятстват суспензия. Разредители, такива като захароза, етанол, полиетилен глигол, пропилен гликол, глицерол и хлороформ или смеси от тях могат да бъдат използвани също.
За парантерално приемане се използват емулсии, суспензии или разтвори на продуктите съгласно изобретението в растително масло, например сусамено масло, фастъчено масло или слънчогледово масло, или водно-органични разтвори, такива като вода в пропилен гликол, инжекционни органични естери, такива като етилолеат, така както и стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на продукти съгласно изобретението са по-специално полезни за приемане от организма чрез мускулно или подкожно инжектиране. Водните разтвори, също включващи разтвори на соли в чиста дестилирана вода, могат да бъдат използвани за
03/424/01 ВН
106 ···· «··· · · · · * · · • · · · ···· • ··· · · ···· · • · ·· ···· ··· ·« ··· ···· ·· ·· венозно проемане от организма с уговорката, че тяхното pH е подходящо нагласено, така че те да са разумно буферирани и превръщани в изотонични с достатъчно количество на глюкоза или натриев хлорид и така те са стерилизирани чрез топлинна обработка и радиация (йонизиращо облъчване) или микрофилтрация.
За локално приемане могат да бъдат използвани гелове (вода или основен алкохол), кремеве или мехлеми, съдържащи съединеня на изобретението. Съединения на изобретението могат също да бъдат инкорпорирани в гел или свързващо вещество, за приложение в кожна проба при алергия, която би позволила контролирано изпускане (отделяне) на съединение през трасдермални бариери.
За приемане чрез инхалации, съединения на изобретението могат да бъдат разтваряни или суспендирани в подходящ носител за употреба в небуларен (мъглив) или разтвор на аерозол, или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ твърд ноител за употреба в сух прахов инхалатор.
Твърдите състави за ректално приемане включват супозитории (свещички), изработвани в съответствие с познати методи и съдържащи най-малко едно съединение на изобретението.
Процентът на активния инградиент в съставите на изобретението може да варира, така че да бъде съставен в такава необходима пропорция, които да са в подходяща доза за да бъде получен полезен състав. Очевидно, няколко дозирани единични форми могат да бъдат приемани за някакъв период от време. Използваната доза ще бъде определена от лекар, и в зависимост от желания терапевтичен ефект, начина на приемане и продължителността на лечението, и от състоянието на пациента. За възрастни, дозите са обикновено от около 0.001 до около 50, за предпочитане около 0.001 до около 5 mg/kg телесно тегло на ден чрез инхалации; от около 0.01 до около 100, за предпочитане 0.1 до 70, повече за предпочитане от 0.5 до 10 mg/kg телесно
03/424/01 ВН ·· »·
107 тегло на ден при орално приемане; и от около 0.001 до около 10, за предпочитане от 0.01 до 1 mg/kg телесно тегло на ден чрез венозно приемане. Във всеки случай, дозите ще бъдат определени в съответствие с факторите, характерни (отличителни) за обекта, който ще бъде лекуван, като възраст, тегло, основно състояние на здравето и други характеристики, които могат да влияят на ефективността на медицинския продукт.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приемани толкова свободно, колкото е необходимо за да се получава желания терапевтичен ефект. Някои пациенти могат да отговарят бързо на по-висока или по-ниска доза и могат да намерят, много по-слаби поддържащи бази за адекватни. За други пациенти може да бъде необходимо да се предприеме попродължително лечение при стойности на количества от 1 до 4 дози на ден, в съответствие с физиологичните изисквания на всеки един отделен пациент. Обикновенно, активният продукт може да бъде приеман орално 1 до 4 пъти на ден. Разбира се, за някои пациенти ще се налага да се предписват не повече от една или две дози на ден.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени чрез приложение или адаптация на познати методи, което означава методи, използвани тук или описани в литературата, например тези, описани от R. С. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
В реакциите, описани тук преди, може би ще бъде необходимо да се защитят реактивни функционални групи, например хидрокси, амино, имино, тио или карбокси групи, където те са желани в крайния продукт, за да се отстрани тяхното нежелано участие в реакциите. Конвенционалните защитни групи могат да бъдат използвани в съответствие със стандартната практика, например виж Т. W. Greene and Р. G. М. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991.
Съединения от формула (I) където R, R и R са както тук преди дефинираните, и X1 е N или СН, могат да бъдат получени чрез приложение
108 ···· · * · · · · · ··· ····· • ···· · ···· · • · ······ ··♦ ·· ········· ·· или адаптация на процедурите, описани от Davis et al., Tetrahedron, 1992, 48, page 939-952, например:
(i) реакция на съединения от формула (III):-
31 където R и R са както тук преди дефинираните и X е N или СН, с подходяща основа, такава като литиев диизопропиламид (или бутиллитий) в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран и при температура от около -26°С;
(ii) обработка на получения в резултат анион с нитрили от формула (IV):-
R1 - CN (IV) където R1 е както тук преди дефинираното при температура от около -15°С до около стайна температура.
Тази процедура е особено подходяща за получаване на съединения от формула (I), където където R1 е по избор субституиран N-метилиндол-З-ил, R2 и R3 са водород и X1 е N или СН.
Съединенията от формула (I), където R1, R2, R3 и X1 са както тук преди дефинираните, и могат също да бъдат получени чрез приложение или адаптация на процедурата, описано от Chang and Bag, J. Org. Chem., 1995, 21, pages 7030-7032, например реакция на съединение от формула (V):-
03/424/01 BH ..109 • · · · ·· ······ ··········· ··· · ·· · · • ···· · · · · · · • · ······ ··· ·· ···♦··· ·· · · 12 3 12 където R , R , R и X са както тук преди дефинираните, и X е водород, за предпочитане йоден атом или триизмерна група, с борна киселина от формула (VI):(VI) където R1 е както е дефиран тук преди. Купелуващата реакция може конвенционално да бъде осъществена наприемр в присъствие на комплексен метален катализатор, такъв като тетракис (трифенилфосфин)паладий(О) и натриев бикарбонат, във воден диметилформамид, при температура над температурата на кипене.
Съединения от формула (I) където R2, R3 и X1 са както тук преди дефинираните и R е арил или хетероарил субституиран от -NY Y , може да бъде получен от реакция на съответните съеднения, в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OSO2CF3 с амини от формула ΗΝΥ’Υ2 . Реакцията може конвенционално да бъде осъществена при температура от коло 200°С в микровълнова фурна.
n -j ι
Съединения от формула (I), където R, R и X са както тук преди дефинираните и R1 е арил или хетероарил, субституиран от хетероарил, може да бъде получен чрез реакция на съответните съединения, в които R1 е арил или хетероарил субституиран от -OSO2CF3 с хетероарил борова киселина. Реакцията може да бъде конвенционално провеждана в присъствиее на разтвор на натриев карбонат и тетракис (трифенилфосфин)паладий(О), в инертен разтворител, такъв като диоксан, и при температура от около 180°С в микровълното фурна.
Съединения на изобретението могат също да бъдат получени чрез интерконверсия от други съединения на изобретението.
По този начин, например, съединенията от формула (I) съдържащи карбоксилна група могат да бъдат получени чрез хидролиза от съответните естери. Хидролизата може конвенционално да бъде осъществена чрез алкална
03/424/01 ВН
110 • ···· · ···· · • · · · · · · · ··· ·· ······· ·· ·· хидролиза, изпозвайки основа, такава като хидроксид на алкален метал, например, литиев хидроксид, или карбонат на алкален метал, например калиев карбонат, в присъствието на водена/органичена смес от разтворители, използвайки органични разтворители, такива като диоксан, тетрахидрофуран или метанол, при температура от около температурата на окръжаващата среда до около точката на кипене. Хидролизата на естерите може да бъде осъществена също чрез кисела хидролиза, използвайки неорганична киселина, такава като хлороводородна киселина, в присъствието на водно/инертна смес от органични разтворители, използвайки органични разтворители такива като диоксан или тетрахидрофуран, при температура от около 50°С до около 80°С.
Като друг пример съединения от фомула (I), съдържащи карбоксилна група могат да бъдат получени чрез киселинно каталитично отстраняване на тертбутил групите на съответните терт-бутилови естери, използвайки стандартни реакционни условия, например реакция с трифлуороцетна киселина при температура около стайната температура.
Като друг пример съединения от формула (I) съдържащи карбоксилна група могат да бъдат получени чрез хидрогениране от съответните бензолни естери. Реакцията може да бъде осъществена в присъствие на амониев формиат и подходящ метален катализатор, наприемр паладий, нанесен върху инертен носител такъв като въглерод, за предпочитане в разтворител, такъв като метанол или етанол и при температурата на дефлегмация (температура на обратен хладник). Реакцията може да бъде алтернативно провеждана в присъствие на подходящ метален катализатор, например паладий или паладий по избор нанасен на инертен носител, такъв като въглерод, за предпочитане в разтворител, такъв като метанол или етанол.
Като друг пример на процес на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи -C(=O)-NY Y група, могат да бъдат получени чрез купелуващи съединения от формула (I), съдържащи карбоксилна група с амин с формула ΗΝΥ Y за да даде амидна връзка, използвайки стандартни
03/424/01 ВН
111 • · · · · A ·· • · · · · · A « • · ··AAA· • · · · · A A A · » A A·· «· пептидни купелуващи процедури, например купелуване в присъствие на О-(7азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3,-тетраметиллурониев хексафлуорофосфат и триетиламин (или диизопропилетил-амин) в тетрахидрофуран (или диметилформамид) при стайна температура. Купелуването може също да бъде постигнато чрез реакция на съединения от формула (I), съдържащи карбоксилна група с №{(диметиламино)(1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-1ил)-метилен}-Т\[-метилметаниминен хексафлуорофосфат N-оксид, в присъствие на подходяща основа, такава като диизопропилетиламин, в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, и при температура коло стайната температура, последвано от реакция с амин от формула ΗΝΥ’Υ2 (за приготвяне на съединения от формула (I), съдържащи -C(=O)-NH2 група може да бъде използван амониев хлорид). Купелуването може също да бъде постигнато чрез реакция на съединения от формула (I) съдържащи карбоксилна група с 2-(1Н-бензотиазол-1-ил)-1,1,3,3,-тетраметилурониев хексафлуорофосфат, в сух диметилформамид, последвано от реакция с амин на формула ΗΝΥ Y в присъствие на диизопропилетиламин.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи -СН2ОН група, могат да бъдат подготвени чрез редукция на съответстващи съединения от формула (I), съдържащи -СНО или -CO2R (в «7 които R е нисш алкил) група. Например, редукцията може удобно да бъде осъществена посредством реакция с литиево-алуминиев хидрид, в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран и при температура от около стайна температура до около температура на дефлегмация.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -СО2Ме може да бъде получен от:
(i) третиране на съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез хидрокси, с Nфенилтрифлуорометансулфонимид в присъствие на подходяща основа, такава като триетиламин, в инертен разтворител, такъв като дихлорметан и при температура около -78°С.
03/424/01 ВН
112 • · · · ···· * · · · · · ···· · • · · · ·*·· •·· ·· ······· · · ·· (ii) Реакция на резултиращо триизмерно с въглероден моноксид в присъствие на подходящ катализатор (например паладиев ацетат),
1,3-бис-(дифенилфосфоно)пропан, триетиламин и метанол, в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, при налягане от около 1 атмосфера, и при температура около стайната температура. Тази процедура е особено подходяща за получаване на съединения от формула (I), в които R1 е
5-карбоксиметил-К-метилиндол-3-ил.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -SCbNY’Y2 може да бъде получен от:
(i) третиране на съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран от хидрокси, с Nфенилтрифлуорметансулфонимид като по-горе тук описания.
(п) Третиране на резултиращото триизмерно с тертиарибутилмеркаптан в присъствие на натриев тертиари-бутоксид, паладиев ацетат, литиев хлорид и К(+)2,2’-бис(дифенилфосфино)1,Г-бинафтил в инертен разтворител, такъв като толуол, и при температура около 110-120°С;
(iii) Реакция на съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -SlBu с трифлуороцетна киселина и съдържащ двувалентен живачен ацетат, в инертен разтворител, такъв като толуол, и при температура около стайната температура, последвано от обработване със сяроводород;
(iv) Реакция на резултиращи съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран от -SH, с хлор или водна оцетна киселина, при температура около стайната температура;
(v) Реакция на резултиращи съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран от -SO2CI, с амин от формула HNY’Y2.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез арил (или
03/424/01 ВН
113 хетероарил), може да бъде получен чрез третиране на съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез хидрокси с N фенилтрифлуоро-метансулфонимид, както е описано тук по-горе, последвано от реакция на резултиращо триизмерно с арил (или хетероарил) борен кисел естер, в присъствие на подходящ катализатор (например паладий тетракис (трифенилфосфин) и воден разтвор на натриев бикарбонат, в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, и при температура от около 120-150°С.
Като друг пример на процес на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран с -С(=О)СН3 могат да бъдат пролучени чрез обработване на съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез хидрокси с N-фенилтрилуорометансулфонимид както е описано тук по-горе, последвано от реакция на резултиращо триизмерно с п-бутил винил етер, в присъствието на подходящ катализатор (например паладиев ацетат), 1,3-бис(дифенилфосфино)бутан и триетиламин, в инертен разтворител, така както и диметилформамид и при температура от около 80°С.
Като друг пример на процес на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи -C(OH)CH3R12 (където R12 е алкил) група могат да бъдат пролучени чрез обработване на съединения от формула (I), съдъращи -С(ОН)СН3 група с реагент на Grignard, такъв като метил магнезиев йодид, когато R12 е метил, в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура около стайната температура.
При друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), където R1 е арил или хетероарил, субституиран от хидрокси, може да бъде получен чрез реакция на съответните съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран от метокси с киселина на Lewis, такава като борен трибромид, в инертен разтворител, такъв като дихлорметан и при температура от около 0°С до около стайната температура. Алтернативно, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран
03/424/01 ВН114 • · · · ·· ····«· ···· · · · ♦ ·· · • · · · ·»·· • ···· · · · ·· · • · · · · ·· · ··· ·· ··· ···· ·· ·· чрез хидрокси могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез бензилокси с йодтриметилсилан, в инертен разтворител, такъв като ацетонитрил и при температура от около 50°С.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OR (в които R е по избор субституиран алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил) могат да бъдат получени чрез алкилиране на съответните съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез хидрокси, със съединения от формула (VII)
R-X3 (VII)
Където R е точно както тук по-горе дефинирания и X е халоген, за предпочитане бромен атом или тозил група, използвайки стандартни алкилиращи условия. Алкилирането може да бъде осъществено например в присъствие на основа, такава като карбонат на алкален метал (например калиев карбонат или цезиев карбонат), алкоксид на алкален метал (например калиев терциерен бутоксид) или хидрид на алкален метал (например натриев хидрид) в диметилформамид, или диметилсулфоксид, при температура от около 0°С до около 100°С.
Алтернативно, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OR (в които R е по избор субституиран алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил) могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез хидрокси, със съединения от формула (VIII)
R-OH (VIII)
03/424/01 ВН
115 « · · · · • · • · · · · ·
Където R е точно както тук по-горе дефинирания, в присъствие на триарилфосфин, такъв като трифенилфосфин и диалкил ацетилендикарбоксилат, такъв като диизопропилацетилендикарбоксилат или диметилацетилендикарбоксилат, в инертен разтворител, такъв като толуол, и при температура около стайната температура. Тази процедура е особено подходяща за получаване на съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OR (в които R е по избор субституиран алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил).
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OR (в които R е пропил, субституиран чрез хидрокси) могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OR (където R е пропенил) с боран, последвано от реакция с водороден пероксид в присъствие на натриев хидроксид. Тази процедура е особено подходяща за получаване на съединения от формула (I), в които R1 е индолил, суституиран чрез -ОСН2СН(СН3)ОН и -ОСН2СН2СН2ОН.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които R1 е арил или хетероарил, субституиран чрез -OR(в които Re 1,3дихидроксиалкиленова група) могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения, където R е алкенил с осмиев тетроксид в присъствие на 4-метил-морфолин N-оксид. Реакцията може удобно да бъде осъществена в инертен разтворител, такъв като ацетон и при температура около стайната температура.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които R9 е алкил, алкенил, циклоалкил, хетероциклоалкил или алкил, субституиран чрез -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -ΝΥ'Υ2 могат да бъдат получени чрез алкилиране на съответните съединения от формула (1а), в които R9 е водород, с подходящ халид от формула (IX),
03/424/01 ВН
116
Където R9 е алкил, алкенил, циклоалкил, хетероциклоалкил или алкил, субституиран чрез -α(=Ο)ΝΥΎ2, -OR7, -C(=O)-OR7, -ΝΥΎ2 и X4 е халоген, за предпочитане бромен атом, използвайки стандартни алкилиращи условия
(IX) r9-x4 за пример като този описан тук преди.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I) съдържащи -N(R6)-C(=O)-NY3Y4 група, в която R6 и Y3 са двата водород и Y4 е като тук преди дефинирания, могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), съдържащи амино група е изоцианат от формула O=C-NY4 в инертер разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура около стайната температура.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I) съдържащи сулфоксидна връзка, могат да бъдат получени чрез окисление на съответните съединения, съдържащи -S-връзка. Например окислението може удобно да бъде осъществено посредством реакция с пероксикиселина, например 3-хлорпербензоена киселина, за предпочитане в инертен разтворител, например дихлорметан, за предпочитане при или близка до стайна температура, или алтернативно посредством калиев кисел пероксомоносулфат в среда такава като воден метанол, буфериран до около pH 5, при температура между 0°С и стайна темература. Този по-късен метод се предпочита за съединения съдържащи киселинно-лабилна група.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I) съдържащи сулфонова връзка, могат да бъдат получени чрез окисление на съответните съединения, съдържащи -S- или сулфиксидна връзка. Например окислението може удобно да бъде осъществено посредством реакция с пероксикиселина, например 3-хлорпербензоена киселина, за предпочитане в инертен разтворител, например дихлорметан, за предпочитане при или близка до стайна температура.
03/424/01 ВН
117
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи циано група могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), съдържащи -C(=O)-NH2 група с фосфорен пентахлорид, в присъствие на триетиламин. Реакцията може удобно да бъде осъществена в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран и при температура на дефлегмация.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи -C(=O)-NH2 група могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), съдържащи циано група с водороден пероксид, в присъствие на натриев хидроксид. Реакцията може удобно да бъде осъществена, в метанол при температура около стайната температура.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи тетразолилна група могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), съдържащи циано група с азидотрибутилтин. Реакцията може удобно да бъде осъществена в инертен разтворител, такъв като толуол и при температура около тази на дефлегмация.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула -у (I), в които R е флуоро, могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), в които R2 е водород с метил магнезиев бромид (в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура около 0°С), последвано от реакция с 1-хлорметил-4-флуоро-1,4-диазонибицикло [2,2,2]октан бис(тетрафлуороборат), при темепература от около 0°С до коло температурата на дефлегмация.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които X1 е C-NY’Y2 (където Y1 и Y2 са както тук преди дефинираните и само Y1 и Y2 представляват водород), могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), в които X1 е хало (например хлор) с амин от формула ΗΝΥ’Υ2 (където Υ1 и Υ2 са както тук преди
118
03/424/01 ВН ········ • ··· · · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ······· · · ·· дефинираните), в присъствие на цезиев карбонат и трис(дибензолиденацетон)-ди-паладий(О) в инертен разтворител, такъв като 1,2диметоксиетан, и при температура около 80°С.
Като друг пример на реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), в които X1 е C-CN , могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (I), в които X1 е С-хало, за предпочитане С-С1, с цинков цианид, в присъствие на цинков прах, [1’1-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпаладий(П) комплекс и дихлорметан (каталитично количество) и N, N-диметилацетамид, при температура от около 150°С.
Като друг пример за реакция на взаимно превръщане, съединения от формула (I), съдържащи -C(=O)-OR5 група (в която R5 е както тук преди дефинираната) могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), съдържащи -С(=О)-ОН група с алкохоли от формула R5-OH. Например когато R5 е терт-бутил, реакцията може удобно да бъде осъществена в присъствие на 1-1’-карбонилдиимидазол и 1,8диазабицикло [5.4.0]ундес-7-ен, при температура около стайната температура.
Следва да бъде оценено, че съединения от настоящето изобретение могат да съдържат асиметрични центрове. Тези асиметрични центрове могат независимо да бъдат R или S конфигурации. Очевидно е за специалиста в областта на техниката, че някои съединения на изобретението могат също да проявяват геометричен изомеризъм. Това следва да се разбира, че настоящето изобретение включва индивидуални геометрични изомери и стереоизомери и смеси от тях, включвайки рацемични смеси на съединения от формула (I), посочени тук преди. Такива изомери могат да бъдат отделяни от техните смеси, чрез приложение или адаптация на познати методи, например хроматографски техники и рекристализационни техники, или те са отделно получавани от подходящи изомери на техни междинни съединения.
Съгласно последващи особености на изобретението, кисели присъединителни соли на съединенията от това изобретение могат да бъдат получени чрез •· • · •· • ·· • ·
• · · • · • · · · • · ·
03/424/01 ВН реакция на свободна основа с подходяща киселина, чрез приложение или адаптация на познати методи. Например, киселите присъединетилни соли на съединенията от това изобретение могат да бъдат получени или чрез разтваряне на свободната основа във вода или воден разтвор на алкохол или други подходящи разтворители, съдържащи подходящата киселина и изолирайки солта чрез изпаряване на разтвора, или чрез реагиране на свободна основа и киселина в органичен разтворител, при който случай солта се отделя директно или може да бъде получена чрез концентрация на разтвора.
Киселите присъединителни соли от съединенията на това изобретение могат да бъдат регенерирани от солите чрез прилагане или адаптация на познати методи. Например, родителските съединения на изобретението могат да бъдат регенерирани от техни кисели присъединителни соли чрез третиране с алкали, например с разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.
Съединенията на това изобретение могат да бъдат регенерирани от техни основни присъединителни соли чрез приложение или адаптация на познати методи. Например, родителските съединения на изобретението могат да бъдат регенерирани от техни основни присъединителни соли чрез третиране с киселина, например солна киселина.
Съединения на настоящето изобретение могат да бъдат удобно получени или формирани чрез метод на изобретението като солвати (например хидрати). Хидрати на съединения от настоящето изобретение могат да бъдат удобно получени чрез рекристализация на смес от воден разтвор/органичен разтворител, използвайки органичен разтворител, такъв като диоксан, тетрахидрофуран или метанол.
Съгласно по-нататъшни особености на изобретението, основните присъединителни соли на съединения на това изобретение могат да бъдат получени чрез реакция на свободна киселина с подходяща основа. Например, основните присъединителни соли на съединения на това изобретение могат да
03/424/01 ВН • · ··
120 • ···· · ···· · • · ·· ···· ·· · ·· ······· ·· ·· бъдат получени или чрез разтваряне на свободна киселина във вода или воден разтвор на алкохол или друг подходящ разтворител, съдържащ подходяща основа и изолирайки солта чрез изпаряване на разтвора, или чрез реагиране на свободна киселина и оснава в органичен разтворител, в който случай солта се отделя директно или може да бъде получена чрез концентриране на разтвора.
Изходните материали и междинни съединения могат да бъдат получени чрез приложение или адаптация на познати методи, например методи, които са описани в еталонни примери или техни очевидни химически еквиваленти.
Съединения от формула (IV), където R1 е както е дефинирано тук преди могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (1)
R’-CHO (1)
Където R1 е както тук преди дефинираното, е хидроксиламин хидрохлорид в инертен разтворител, такъв като диметилформамид и при температура около 150°С.
Съединения от формула (IV), където R1 се представя чрез формула (II):-
В която R10 и р са както тук преди дефинираните и R9 е алкил, алкенил, циклоалкил или алкил, субституиран от -C(=O)NY!Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -ΝΥ’Υ2 могат да бъде получени чрез алкилиране от съответните 1Н-индоли от формула (IV) където R1 се представя чрез формула (II), в която R10 и р са както тук преди дефинираните и R9 е водород, с подходящите (по избор
03/424/01 ВН • · • · ··
121 заместени) алкил-, алкенил- или циклоалкил-халиди, използвайки стандарнтни условия на алкилиране. Алкилирането може да бъде например осъществявани в присъствие на основа, такава като карбонат на алкален метал , например калиев карбонат, или хидрид на алкален метал, например натриев хидрид, в инертен разтворител, такъв като диметилформамид или диметил сулфоксид, при температура от около стайната температура до около 100°С.
Съединенията от формула (IV) където R1 е 5,6,7,8,-тетрахидроиндолизин-1-ил могат да бъдат получени чрез:- (i) реакция на пиперидин-2-карбоксилна киселина с мравчена киселина и оцетен анхидрид при температура около стайната температура;
(ii) обработване на резултантния натриев-1-формил-пиперидин-2карбоксилат с 4-толуолсулфонил хлорид в инертен разтворител, такъв като дихлорметан, и при температура около стайната темепература;
(iii) реакция с акрилонитрил в присъствие на триетиламин при температура около стайната температура.
Съединенията от формула (I) където R1 е както тук преди дефинираното, могат да бъдат получени чрез формулиране на съединенията от фомула (2):R -Н (2)
Където R1 е както тук преди дефинираното, използвайки стандартни условия на реакцията, например използвайки Vilsmeier-Haack формулиране на реакцията с фосфорен оксихлорид в диметилформамид. Тази процедура е особено подходяща за получаването на съединения от формула (1), където R1 е по избор заместен от N-метилиндол-З-ил.
Съединения от формула (V), където R2, R3 и X1 са както тук преди дефинираните и X е йоден атом, могат да бъдат получени чрез йодизация на съединения от формула (3):03/424/01 ВН • · • · · ·
123 където R3 и X1 са както тук преди дефинираните. Реакцията на циклизация може конвенционално да бъде осъществена в присъствие на натриев амид, в N-метиланилин и при температура от около 120°С до около 200°С.
Съединения от формула (3) където R3 и X1 са както тук преди дефинираните и R2 е метил (или Сь4 алкил, по избор заместен от -Z]R4, където Z1 и R4 са както тук преди дефинираните) могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения от формула (6):-
1 11 където R и X са както тук преди дефинираните, R е водород (или С1_з алкил, по избор заместен от -Z'R4, където Z1 и R4 са както тук преди дефинираните) и X5 представлява халоген, за предпочитане бромен атом, или триизмерна група. Циклизацията може конвенционално да бъде осъществана в присъствие на комплексен метален катализатор, такъв като тетракис (трифенилфосфин)паладий(О), а тертиерен амин, такъв като триетиламин, и триарилфосфин, такъв като трифенилфосфин, в инертен разворител, такъв като диметилформамид и при температура от около 60°С до около 120°С. Тази процедура е особено подходяща за получаването на съединения от формула (3), където R3 и X1 са както тук преди дефинираните, X1 е N и R2 е С-СН3.
9 1
Съединения от формула (3), където R, R и X са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез:
(i) реакция на съединения от формула (7):03/424/01 ВН • « · ·
122 • · • · · · ·
Η
O'! 1 където R , R и X са както тук преди дефинираните. Реакцията на йодизация може конвенционално да бъде осъществена по заявката или по адаптация на процедурата описана от Saulnier and Gribble, J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, например чрез третиране на съединения от формула (3) с литиев диизопропиламид в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура от около -78°С, последвано от реакция на резултантния анион с йода. Тази реакция е конвенционално осъществявана със NH защитения индол с например тозилна група.
Съединенията от формула (3), където R2, R3 и X1 са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения от формула (4):
където R2, R3 и X1 са както тук преди дефинираните. Реакцията на циклизация може да бъде конвенционално осъществена в присъствие на алкоксид на алкален метал, такъв като натриев етоксид, в инертен разтворител, такъв като етанол, и при температура от около стайна температура до около температурата на дефлегмация.
Съединенията от формула (3) където R3 и X1 са както тук преди дефинираните и R2 е водород, могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения от формула (5):03/424/01 ВН •6 ····
124
ο ι Ζ където R и X са както тук преди дефинираните и X е хологен, за предпочитане йоден атом с ацетилени от формула (8):R2 - С ξ С - SiMe3 (8) където R е както тук преди дефинираното, в присъствие на комплексен метален катализатор, такъв като [1’1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпаладий(П) хлорид, литиев хлорид и натриев карбонат, в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, и при температура до около 100°С.
(ii) десилилатизиране
Съединения от формула (4), където R2, RJ и X1 са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (9):-
(9)
9 1 където R , R и X са както тук преди дефинираните със смес от мравчена киселина и ацет анхидрид.
Съединения от формула (5), където R3 и X1 са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (9), където R3 и X1 са както тук преди дефинираните и R2 е водород, с триетилортоформиат, в присъствие на кисел катализатор, такъв като хлороводород, в етанол и при температура от около стайна температура до около температурата на дефлегмация.
03/424/01 ВН ····
125 ; · · · · »· · ,,, ,« a·· ···* ·· ··
Съединения от формула (6), където R3, R11 и X1 са както тук преди дефинираните и X5 е халогенен атом, могат да бъдат получени чрез алкализация на съединения от формула (7), където R3, X1 и X6 са както тук преди дефинираните с подходящите алкенил халиди от формула (10):RnCH = CH-CH2-X7 (10) където R11 е както тук преди дефинирания и X7 е халоген, за предпочитане бромен атом. Алкализацията може конвенционално да бъде осъществана в присъствие на хидрид на алкален метал, такъв като натриев хидрид, в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура от около стайна температура.
О 1
Съединения от формула (7), където R и X са както тук преди дефинираните и X6 е бромен атом, могат да бъдат получени чрез бромизация на съединения от формула (11):
(II) където R3 и X1 са както тук преди дефинираните, в диметилсулфоксид.
Ч 1
Съединения от формула (7), където R и X са както тук преди дефинираните и X5 е йоден атом, могат да бъдат получени чрез йодизация на Λ 1 съединения от формула (11), където R и X са както тук преди дефинираните. Йодизацията може да бъде осъществена чрез заявката или адаптация на метота на W.W.Sy, Synth. Comm., 1992, 22, pages 3215-3219.
Съединения от формула (V), където R1, R2 R3, и X1 са както тук преди дефинираните и X5 е триизмерна група, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (12):03/424/01 ВН • ·>·
126
O'! 1 където R R, и X са както тук преди дефинираните, с тлифлик анхидрид в присъствие на основа на Hunigs, в инертен разтворител, такъв като дихлорметан, и при температура от около 0°С. Тази реакция е конвенционално осъществявана с NH защитен индол с например тозил група.
Съединения от формула (12), където R2 R3, и X1 са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (13):-
1 където R и X са както тук преди дефинираните с мета-хлоропербензоена киселина, в инертен разтворител, такъв като дихлорметан, и при температура от около 5°С. Тази реакция е конвенционално осъществявана с NH защитен индол с например тозил група.
Съединения от формула (13), където R3 и X1 са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (14):-
(14)
1 където R и X са както тук преди дефинираните с литиев диизопропиламид, в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран,
03/424/01 ВН
127
последвано от реакция с диметилформамид и при температура от около -78°С.
Тази реакция е конвенционално осъществявана е NH защитен индол, например с тозил група индолов пръстен.
1
Съединения от формула (14), където R и X са както тук преди дефинираните, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (7), където R3 и X1 са както тук преди дефинираните и X6 е йодо, с триметилсилилацетилен в присъствие на комплексен метален катализатор такъв като [1’1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпаладий(И) хлорид, последвано от десилилиране.
Съединения от формула (14), където R е като тук преди дефинирания и
X е C-Z -R (където Z е 0 и Re алкил) могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (14), където R3 е както тук преди дефинирания и X1 е С-хало, за предпочитане С-С1, с алкохол с формула R-ОН в присъствие на хидроксид на алкален метал, такъв като натриев хидроксид. Реакцията е конвенционално осъществявана под налягане и при темепература от около 170°С.
Съединения от формула (14), където R3 е като тук преди дефинирания и
XI е С-ОН могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (14), където R3 е както тук преди дефинирания и X1 е С-хало, за предпочитане С-С1, с воден разтвор на хидроксид на алкален метал, такъв като разтвор на натриев хидроксид. Реакцията е конвенционално осъществявана под налягане и при темепература от около 180°С.
Съединения от формула (14), където R3 е като тук преди дефинирания и
X1 е С-С1 могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (14), където R3 е както тук преди дефинирания и X1 е С-Н, с 3хлоропербензоена киселина, в инертен разтворител, такъв като дихлорметан, и при температура от около 0°С, последвано от реакция на резултантния пирроло[2,3-Ь]пиридин N-оксид с фосфорен оксихлорид при температура на дефлегмация.
03/424/01 ВН
128 ··· · · · · · • ···· · · · · · · • · ·· ···· ··· ·· ······· ·· ··
Съединения от формула (14), където R3 е като тук преди дефинирания и X1 е C-C(=O)-OR5 група (където R5 е както тук преди дефинираното) могат да бъдат получени чрез реакция на съответните съединения от формула (I), съдържащи -С(=О)-ОН група с алколкохоли от формула R5-OH. Например когато R5 е терт-бутил, реакцията може конвенционално да бъде осъществена в присъствие на 1-Г-карбонилдиимидазол и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундес-7-ен, при температура около стайната температура.
Съединения от формула (14) където R3 е като тук преди дефинирания и
СНз
. сн,
X е С-хетероарил (например -5 ) могат да бъдат получени чрез реакция на съединения от формула (16):-
(16) където R3 е като тук преди дефинираното с подходящия хетероарил борна киселина (например 3,5-диметилизоксазол-4-борна киселина) в присъствието на тетракис (трифенилфосфин)паладий(О) и воден натриев бикарбонат. Реакицята може конвенционално да бъде осъществена в диметилформамид при темепература от около 110°С.
Съединения от формула (VI), където където R1 е като тук преди дефинираното, могат да бъдат получени чрез:Реакция на съединения от формула (15):03/424/01 ВН
129
R’-X8 (15)
8 където R е както тук преди дефинираното и X е халоген, за предпочитане бромен атом, в присъствие на трибутилборат, с подходяща база, такава като бутиллитий, в инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура от около -100°С.
Съединения от формула (VI), където където R1 е като тук преди дефинираното, могат да бъдат получени чрез третиране на съединения от формула (15), където R е както тук преди дефинираното и X е HgOAc група, с бор в присъствие на инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, и при температура от около стайната температура.
Съединения от формула (15), където където R1 е по избор заместен индол-3η ил и X е бромен атом, могат да бъдат получени чрез реакция на по избор субституирани индоли с бром в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, и при температура от около стайната температура.
Съединенията от формула (13), където R1 е по избор субституиран индол-3-ил о
и X е -HgOAc-група, могат да бъдат получени чрез реакция от по избор субституирани индоли със съдържащ двувалентен живак ацетат в ледена оцетна киселина, при температура около стайната температура.
Примерно изпълнение на изобретението
Настоящето изобретение по-нататък е илюстрирано, но не е ограничено от следващите илюстративни примери и еталонни примери.
400М Hz 1Н спектри от ядрено-магнитен резонанс (NMR) бяха регистрирани на Varian Unity INOVA апарат. В спектрите от ядрено-магнитен резонанс (NMR) химическите отмествания (δ) се изразяват в ррт относно тетраметилсилан.
03/424/01 ВН
130
Абревиатурите имат следните значения: s = синглет; d = дублет; t = триплет;
m = мултиплет; q = квартет; dd = дублет на дублети; ddd = дублет на двоен дублет.
Високо налягане течностна хроматография - масс спектрометрия (LC-MS) условията за определяне времената на задържане (RT) бяха както следва:МЕТОД A: YMC ODS-A HPLC колона (50 mm х 4 mm) под условия на градиентно елюиране със смеси на вода и ацетонитрил, (А) 95 : 5 и (В) 5 : 95, съдържащ 0.1% мравчена киселина като градиентна подвижна фаза (0.00 минути, 95%А:5%В; линеен градиент към 100% В на 2 минути; след това задържане до 34 минути); скорост на потока 2 ml/минута е приблизително 200 pL/минута прорез на масс- спектрометъра; инжекционен обем 10-40 pL; линия на диодна система (220-450 пш), линия на изпарително светлинно разсейване (ELS) - откриване на ELS температура 50°С, увеличение на теглото 8-1.8 mL/min; температурен източник 150°С.
МЕТОД В: 3 micron Luna Cl8 (2) HPLC колона (30 mm x 4.6 mm) действа при условия на градиентно елюиране със смеси на вода и ацетонитрил, (А) 95 : 5 и (В) 5 : 95, съдържащ 0.1% мравчена киселина като градиентна подвижна фаза (0.00 минути, 95%А:5%В; 0.50 минути, 95%А:5%В; 4.50 минути,
5%А:95%В; 5.00 минути, 5%А:95%В; 5.50 минути 95%А:5%В; скорост на потока 2 mL/минута с приблизително 200 pL/минута прорез към массспектрометъра; инжекционен обем 10-40 pL; линия на диодна система (220450 nm), линия на изпарително светлинно разсейване (ELS) - откриване на ELS температура 50°С, увеличение на теглото 8-1.8 ml/min; температурен източник 150°С.
МЕТОД С: LC-MS анализи бяха проведени на Micromass инструмент модел LCT, свързан към HP 1100 модел инструмент. Относителното съдържание на съединението бе установено използвайки HP модел G1315A фотодиодна система детектор в 200-600 nm серия дължина на вълната и Sedex модел 65 изпарителен светлинен разсейващ детектор. Мас спектър бе
03/424/01 ВН
131 реализиран в диапазон 180 до 800. Данните бяха анализирани, използвайки Micromass MassLynx софтуер. Сепарацията беше осъществена на Hypersil BDS Cl8, 3 pm големина на частиците в колона (50 mm х 4.6 mm) елюирана чрез линеен градиент 5 до 90% ацетонитрил, съдържайки 0.05% (v/v) трифуороцетна киселина във вода, съдържайки 0.05 (v/v) трифлуороцетна киселина в 3.5 минути при скорост на потока 1 mL/минута. Общото работно време, включвайки рекалибриране на колоната бе 7 минути.
МЕТОД D: Hypersil BDS С-18 колона (4.6 mm х 50 mm) противоположна фаза действа при условия на градиентно елюиране със смеси на (А) вода, съдържаща 0.05% трифлуороцетна киселина и (В) ацетонитрил, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина като подвижнофазен гредиент (0.00 минути, 100%А:0%В; 0.50 минути, линеен градиент до 100% В при 2 минути; след това задържане до 3.5 минути); скорост на потока 1 ml/минута с приблизително 0.25 pL/минута разслояване на масс-спектрометъра; инжекционен обем 10 pL; Hewlett Packard Model HP 1100 серии UV детектор c дължина на вълната 220 nm; изпарително светлинно разсейване (ELS) установено при температура 46°С, азотно налягане 4 бар.
Условията на високо налягане течностна хроматография - масс спектрометрия (LC-MS) ударно пречистване бяха както следва:
Съединенията бяха пречистени чрез LC/MS, използвайки Waters модел 600 градуирана помпа, Waters модел 515 регенерационна помпа, Waters заместваща управляващия реагента помпа, Waters модел 2700 автоинжектор, два Pheodyne модел LabPro превключвателя, Waters модел 996 фотодиод 1/1000 от потока беше смесен с метанол (0.5 ml/минута скорост на потока) и изпратен към детекторите, този поток беше разделен отново - % от потока бяха изпратени към фотодиодната система детектор и % към массспектрометъра; останалята част от добива на колоната (999/1000) бе изпратена към фракционния колектор, където потока беше насочен нормално към отпадъците, освен ако очаквания мас сигнал е бил уловен чрез FractionLynx софтуера. FractionLynx софтуерът бе снабден с молекулните формули на очакваните съединения и иницииран за събиране на съединения, когато се
03/424/01 ВН
132 ··· · ···· • ···· · ···· i • * ·· · · · 4 ··· ·· ··· ···· ·« ·· установи съответстващ на [М+Н]+ и [M+Na]+ масс-сигнал. В някои случаи (зависещи от аналитичните LC-MS резултати, когато [М+2Н]+ беше установен като интензивен йон) FractionLynx софтуера беше допълнително снабден с пресметнато половин молекулно тегло (MW/2), в тези условия събирането беше също задействано когато се установи съответстващ на [М+2Н]++ [M+Na+H]++ масс-сигнал. Съединенията бяха събирани в насмолени стъклени туби. След събирането, разтворителят бе изпарен Jouan модел RC 10.10 центруфугиращ изпарител или в Genevac модел НТ8 центруфугиращ изпарител и количеството на съединението бе определено чрез теглене на тубите след изпаряването на разтворителя. Детекторите се подреждат, Waters модел ZMD масс-спектрометър и Gilson модел 204 фракционен колектор. FractionLynx софтуера контролира инструмента. Сепарацията бе провеждана алтернативно на две Waters симетрични колони (С18, 5 μΜ, 19 х 50 mm, каталожен номер 186000210), едната колона беше под регенерация от 95/5 (v/v) вода/ацетонитрилна смес, съдържаща 0.07% трифлуороцетна киселина (v/v), докато другата сепарираше. Колоните бяха елюирани чрез линеен градиент на ацетонитрил, съдържащ 0.07% (v/v) флуороцетна киселина във вода, съдържаща 0.07% (v/v) трифлуороцетна киселина, от 5 до 95% (v/v) в продължение на 8 минути при скорост на потока 10 ml/минута. На изхода на сепариращата колона потокът беше разделен в съотношение 1/1000, използвайки LC Packing AccuRate разделител.
Високо налягане течна хроматография задържащи времена (HPLC : RT стойности) бяха определени от: (i) Метод (A) С18 Phenomenex (150 х 4.6 mm) колона, използвайки градиент на елюиране със смес от ацетонитрил и вода с 0.1% трифлуороцетна киселина като подвижна фаза (0-1 минута 5% ацетонитрил; 1-12 минути нарастваща стремително до 95% ацетонитрил; 1214.95 минути 95% ацетонитрил; 14.95-15 минути 0% ацетонитрил); или Метод (В), YMC ODS-AQ (2 х 50 mm) колона използвайки градиент на елюиране със смеси на ацетонитрил и вода с 0.1% мравчена киселина като подвижна фаза [95/5/0.1% (А) към 5/95/0.1% (В)] и скорост на потока 0.4 mL/минута); или Метод (С), 3 micron BDS Cl8 Hypersil (50 mm x 4.6 mm), използвайки градиент на елюиране със смес от ацеторитрил и вода с 0.1% мравчена
03/424/01 ВН
133 ♦ · · · ···· • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···« · V ·· киселина като подвижна фаза (95/5/0.1% вода/ацетонитрид/мравчена киселина за 0.1 минути линеен градиент към 5/95/0.1%, вода/ацетонитрил/мравчена киселина при 2 минути и задължане до 3.5 минути).
Тънкослойните хроматографски (TLC) RF стойности бяха определени, използвайки Merck силициеви пластини.
ПРИМЕР 1 (а) 6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин,
А1-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3 :-
Разбъркван разтвор на диизопропиламин (59.9 mL) в тетрахидрофуран (1400 mL), при -15°С и под азот, беше обработван с разтвор от пбутиллитий в хексан (131 mL, 1.6 М) около 25 минути, като през това време температурата се поддържаше под -10°С. След разбъркване в продължание на 30 минути сместта беше обработвана с метилпиразин (26.8 g) около 15 минути, след това разбърквана в продължение на 1 час и след това третирана с разтвор на 5-метокси-1 -метил- Ш-индол-З-карбонитрил [53 g, Еталонен Пример 1(a)] в тетрахидрофуран (600 mL) за около 1 час, запазвайки температурата под -10°С. Реакционната смес беше допусната да се затопли до стайна температура за около 2 часа, след което престоя цяла нощ и след това се третира с вода (100 mL). Тетрахидрофуранът беше отстранен под вакуум и резултантната смес беше порционирана между етил ацетат (500 mL) и вода (200 mL). Двата слоя бяха сепарирани (разделени) и водният слой беше екстрахиран с етил ацетат (200 mL). Комбинираните органични вещества бяха промити с вода (500 mL), след което изпарени. Остатъкът беше подложен на флаш-хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (19:1, v/v) за да даде
03/424/01 ВН • a · · · ·
134 • · · · · · · · • · ♦ · · · · · · · · * · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· заглавното съединение (19.4 g) като сиво твърдо вещество, т.т. 270-272°С. MS: 279 (МН+).
(Ь) 6-(1-метил-Ш-индол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин,
А1-В1-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в
Таблица 2 и С46 в Таблица 3:
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
1-метил-индол-З-карбонитрил [Еталонен Пример 2(b)] беше получен 6-(1метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 264-266°С, [Елементен анализ:- С, 72.34; Н, 4.68; N, 22.28. Изчислени за С, 72.56; Н, 4.87; Ν, 22.57%].
(с) 6-(3-бромфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В91, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В91 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 3-бромбензонитрил, беше получен 6-(3-бромфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин като безцветно твърдо вещество, т.т. 247-249°С, MS: 276 (МН+).
(d) 7-изо-пропил-6-фенил-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А61-В100, продуктът от комбинацията на група А61 в Таблица 1 и В100 в Таблица 2:-
03/424/01 ВН
135
н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
2-изобутилпиразин и бензонитрил, беше получен 7-изо-пропил-6-фенил-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин като безцветно твърдо вещество, т.т. 216-218°С, MS: 238 (МН+).
(е) 6-(4-бромфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В90, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В90 в Таблица 2:-
н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
4-бромбензопитрил, беше получен 6-(4-бромфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин като безцветно твърдо вещество, т.т. 326-329°С. MS: 276(МН+).
(f) 6-(4-Г1,31диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В87, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В87 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 2-(4-цианофенил)-1,3-диоксан (приготвен съгласно процедурана описана в US патентна заявка № 5750723 например За), беше получен 6-(4-Г1,3]диоксан-2ил-фенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 288289°С. TLC : Rf = 0.34 (етил ацетат/пентан : 1/1).
03/424/01 ВН
136 * · · · · · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· (g) 6-(3-[1,31диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А1-В88, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В88 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 2-(3-цианофенил)-1,3-диоксан (приготвен съгласно процедурата описана в US патентна заявка № 5750723 например За), беше получен 6-(3-Г 1,3]диоксан-2ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 205206°С. [Елементен анализ:- С, 68.28; Н, 5.46; N, 15.02%. Изчислени за C16H15N3O2:- С, 68.31; Н, 5.37; N, 14.94%].
(h) 2-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-хинолин, А1-В 103, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВЮЗ в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 2-хинолинкарбонитрил, беше получен 2-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)хинолин като бледожълто твърдо вещество, т.т. 293-295°С, MS: 247 (МН+). [Елементен анализ:- С, 72.76; Н, 3.82; N, 22.56%. Изчислени за C]6Hi5N3O2:- С, 73.16; Н, 4.09; N, 22.56%].
(i) 3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-изохинолин, А1-В 104, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В90 в Таблица 2:• · · ·
137
03/424/01 ВН
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
3-изохинолинкарбонитрил, беше получен 3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)изохинолин като зелено твърдо вещество, т.т. 281-285°С. MS: 247(МН+).
(j) 6-[1-метил-1Н-индол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
А1-В65, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В65 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1-метил-Ш-индол-5-карбонитрил [Еталонен Пример 2(c)] беше получен
6-Г1-метил-1Н-индол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 260-265°С. MS: 249(МН+).
(к) 6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин, А64-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А64 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3 :-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
2,6-диметилпиразин, беше получен 6-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-2метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, MS: 293 (МН+).
·· • · • · ··
03/424/01 ВН
138
’Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 12.2-12.3 (1H, широко s); 8.54, 8.56 (всеки 1H, s); 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J - 2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J = 8.9 u 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91, 3.87 u 2.57 (всеки ЗН, s).
(1) 3-метил-6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, A66-BΙΟΙ, продуктът от комбинацията на група А66 в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
2,5-диметилпиразин и 1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 2(c)], беше получен 3-метил-6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 170-175°С, MS: 263 (МН+).
(т) 6-(1-безил-5-метокси-1 Н-индол-З-ил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин,
А1-В24-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В24 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1 (а) по-горе, но използвайки
1-бензил-5-метокси-1Н-индол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 2(g)], беше получен 6-(1-безил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 240-244°С. TCL: RF = 0.5 (дихлорметан/метанол: 19/1).
• · · ·
03/424/01 ВН
139 (η) 6-(1метил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А1-В54, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В54 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
1-метил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 2(i)] беше получен 6-( 1 метил- 1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 211-213°С. MS: 199 (МН+).
(о) 6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В53, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В53 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил [Еталонен Пример 2(j)], беше получен 6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 208-209°С, MS: 199 (МН+).
(р) 6-индолизин-1-ил-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А1-В40-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В40 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
Чрез пррцедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки индолизин-1-карбонитрил [Еталонен Пример 5], беше получен 6-индолизин03/424/01 ВН
140
1-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 224-225°С (с декомпозиция). MS: 235 (МН+).
(q) 6-(3-метил-индолизин-1-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А1-В41-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В41 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки З-метил-индолизин-1-карбонитрил [Еталонен Пример 6], беше получен 6-(3-метил-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 233-235°С (с декомпозиция). MS: 249 (МН+).
(г) 6-(1-метил-2-фенил-1Н-пирол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
А1-В52, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В52 в
Таблица 2:- π
'4
Η
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1-метил-5-фенил-1Н-пирол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 2(к)], беше получен 6-(1-метил-2-фенил-1Н-пирол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 221-222°С (с декомпозиция). MS: 275 (МН+).
(s) 6-(5,6,7,8,-тетрахидро-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин,
А1-В111, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и Bill, в Таблица 2:03/424/01 ВН
141
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 5,6,7,8,-тетрахидро-индолизин-1-карбонитрил [Еталонен Пример 8], беше получен 6-(5,6,7,8,-тетрахидро-индолизин-1-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 236-238°С (с декомпозиция). MS: 239 (МН+).
(t) 6-фуран-3-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В 107, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В107 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 3-фуронитрил, беше получен 6-фуран-3-ил-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин като оранжево твърдо вещество. MS: 186.79 (МН+). TCL RF = 0.45 (дихлорметан/метанол : 19/1).
(и) диметил-Г4-(5Н- пирролоГ2.3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-амин, А1-В61, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В61 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-М,М-диметиламинобензонитрил, беше получен диметил-Г(5НпирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил1-амин като жълто твърдо вещество, т.т. 297-298°С. MS: 239 (МН+).
03/424/01 ВН
142 (v) 6-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-7-метил- 5Н-пирролоГ2,3 -Ь]пиразин, А29-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А29 в Таблица 1 и В1 в
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки етилпиразин, беше получен 6-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3ил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 243244°С. HPLC (МЕТОД A): RT = 6.73 минути.
(w) 6-(4-/?7ер^-бутилфенил)-5Н-пирролоГ2.3-Ь]пиразин, А1 -В 5 5, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-/яер/л-бутилбензонитрил, беше получен 6-(4-mez?mбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество. LC-MS: Метод В: RT = 3.29 минути, 252 (МН+).
(х) 6-(4-7ие£ж?-бутилфенил)-7-метил-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А29-В55, продуктът от комбинацията на група А29 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
2-етилпиразин и 4-тиф/и-бутилбензонитрил, беше получен 6-(А-тертбутилфенил)-7-метил-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 213-214°С. MS: 266 (МН+).
03/424/01 ВН
143 (у) 6-(3,4-диметоксифенил')-5Н- пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А1-В71, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВ71 в Таблица 2:0
Н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1 (а) по-горе, но използвайки
3,4-диметокси-бензонитрил, беше получен 6-(3,4-диметоксифенил)-5 НпирролоГ2,3-Ь]пиразин като жълто/оранжево твърдо вещество, т.т. 212-214°С. MS: 256(МН+).
(z) 6-(4-аминофенил)-7-метил-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин,
А29-В79, продуктът от комбинацията на група А29 в Таблица 1 и В79 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
2-етилпиразин и 4-аминобензонитрил, беше получен 6-(4-аминофенил)-7метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като кафяво твърдо вещество, т.т. 330332°С. MS: 225 (МН+).
(аа) 6-[4-(1-метил)-етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В63, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В63 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-(1-метил)-етоксибензонитрил [Еталонен Пример 51], беше
03/424/01 ВН • · • · · ·
144 получен 6-[4-(1-метил)-етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество. MS: 254 (МН+). HPLC (МЕТОД В): RT = 1.64 минути.
6-(1Н-1-метил-2-(метилтио)имидазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин, А1-В 110, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и
В110 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1Н-5-циано-1-метил-2-(метилтио)имидазол [Еталонен Пример 52], беше получен 6-( 1 Η-1 -метил-2-(метилтио)имидазол-5-ил)-5НпирролоГ2.3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 230°С. MS: 246(МН+).
(ас) 6-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А1-В21, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В21 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
3-циано-1-метил-1Н-индазол [Еталонен Пример 56(a)], беше получен 6-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 264-266°С. MS: 250 (МН+), 248 (МН+). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ
12.5-12.6 (1Н, широко s); 8.38 (1Н, d, J = 2.4 Hz); 8.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J = 2.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.29 (s, lH);4.18(s, 3H).
03/424/01 ВН
145 (ad) 6-(1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирролоГ2.3-Ь1пиразин,
А1-В43, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В43 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
3-циано-1-метил-4-фенил-1Н-пиррол [Еталонен Пример 56(b)], беше получен 6-(1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като твърдо вещество, т.т. 195°С (с декомпизиция). MS: 275 (МН+).
(ае) 6-(4-флиорофенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А61-В89, продуктът от комбинацията на група А61 в Таблица 1 и В89 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-флуоробензонитрил, беше получен 6-(4-флиорофенил)-5Нпирроло[2,3-Ь1пиразин като белезникаво твърдо вещество. Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 12.3 (s, 1Н), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (s, 1H). MS: 213 (MH+).
(af) 6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, A1-B77, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В77 в Таблица 2:
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-метокси-бензонитрил, беше получен 6-(4-метоксифенил)-5Н• ·
03/424/01 ВН
146 • · · · · · · пирроло[2,3-Ь1пиразин като белезникаво твърдо вещество, т.т. 244-245°С. MS: 225 (МН+).
(ag) 6-[4-(/иер/и-бутил)фенил]-7-(проп-1-енил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А43-В55, продуктът от комбинацията на група А43 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С55 в Таблица 3:
Чрез процедиране по начин използвайки 4-(гае/лниерен-бутил)бензонитрил и 4-(пиразинил)-1-бутен [Еталонен Пример 59], беше получен 6-[4-(те/?т-бутил)фенил]-7-(проп-1 енил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 207-208°С. MS: 292 (МН+).
подобен на Пример 1(a) по-горе, но (ah) 6-(4-метилтиофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В92, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В92 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-(метилтио)бензонитрил, беше получен 6-(4-метилтиофенил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество. MS: 242 (МН+). 1HNMR[(CD3)2SO]:5 12.48 (1Н, s); 8.37 (1Н, s); 8.18 (1H,s); 7.98 (2Н, d, J =
7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz); 7.11 (lH,s); 2.52 (3H, s).
(ai) 6-(3-метоксифенил)-5Н-пирроло12,3 -bl пиразин, A1-B62, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В62 в Таблица 2:03/424/01 ВН
147 • · · · · · ···· · ·«· · · • · · · · · ·
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 3-метоксибензонитрил, беше получен 6-(3-метоксифенил)-5НпирролоГ2,3-Ь1пиразин като оранжево твърдо вещество, т.т. 194-196°С, MS: 226 (МН+).
(aj) 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н- пирроло[2.3-Ь1пиразин, А1-В108, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В108 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1-метил-4-цианопиразол (приготвен съгласно процедурана описано от Yoshida в J. Het. Chem., 1995, 32, page 701), беше получен 6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като оранжево твърдо вещество, т.т. 232-234°С. MS: 200 (МН+).
(ак) 6-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин,
А1-В109, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В109 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-циано-5-фенилпиразол [Еталонен Пример 1(к)], беше получен 6-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като оранжево твърдо вещество, т.т. 222-223°С. HPLC RT = 7.36 минути.
·· · ·· «····«
03/424/01 ВН • · · · · · · · • · · · · * · · · · · • · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
148 (al) 6-(пиридин-2-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А1-В101, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В101 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 2-циано-пиридин, беше получен 6-(пиридин-2-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 234-235°С. ’Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 8.71 (1Н, d, J = 4.1 Hz); 8.38 (1H, s); 8.24 ( 1H, s); 8.17 (1H, d, J =
8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J = 8.2 Hz); 7.41 (1H, m); 7.36 (1H, s).
(am) 6-(пиридин-4-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, Al-Bl 02, продуктът от комбинацията на група Al в Таблица 1 и В102 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки
4-циано-пиридин, беше получен 6-(пиридин-4-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 324-326°С. *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.69 (2Н, d, J = 7.1 Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 ( 1H, s); 8.00 (2H, d, J = 7.1 Hz); 7.47 (1H, s).
(an) 6-(3,4-диметилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, A1-B75, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В75 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 3,4-диметилбензонитрил, беше получен 6-(3,4-диметил фенил)5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, MS: 224 (МН+). HPLC RT = 2.4 минути.
03/424/01 ВН
149 (ао) 6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А1-В78, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В78 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-хидроксибензонитрил, беше получен 6-(4-хидроксифенил)-5НпирролоГ2,3-Ь]пиразин като бледожълто твърдо вещество. MS: 212 (МН+).
(ар) 6-(4-трифлуорометоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А1-В76, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В76 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-трифлуорометоксибензонитрил, беше получен 6-(4трифлуорометоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като бледо оранжево твърдо вещество. MS: 280 (МН+). RT = 2.64 минути.
(aq) 6-(4-аминофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А1-В79, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В179 в Таблица 2:-
Н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 4-аминобензонитрил, и подлагайки реакционният продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюираки първоначално със смес от етил ацетат и пентан и след това с етил ацетат, беше получен • ·
I» ·· · · 4 ·
03/424/01 ВН
150
6-(4-аминофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество.
MS: 211.1 (МН+). Ry = 2.12 минути.
(аг) 6-(1-метил-2-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин,
А1-В 112, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В112 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1-метил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 56(c)], беше получен 6-(1-метил-2-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло [2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 210°С (с декомпозиция). MS: EI (70eV); m/z = 274 М+(100%).
(as) 6-( 1,2-диметил- 1Н-пиррол-4-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин,
Al-В 113, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В113 в Таблица 2:-
и
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 56(d)], беше получен 6-( 1,2-диметил- 1Н-пиррол-4-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 253°С, [Елементен анализ:- С, 67.60; Н, 5.68; N, 26.22%. Изчислени за Ci2H12N4:- С, 67.91; Н, 5.70; N, 26.40%].
(at) 6-( 1,4-диметил- 1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1 -В 114, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В114 в Таблица 2:03/424/01 ВН
151
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 1,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 56(e)], беше получен 6-(1,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 210°С. MS: El (70eV); m/z = 212 М+ (100%).
(au) 2-(1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А2-В43, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В43 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 1(a) по-горе, но използвайки 3-метил пиридин и 3-циано-1-метил-4-фенил-1Н-пиррол [Еталонен Пример 56(b)], беше получен 2-( 1 -метил-4-фенил-1 Н-пиррол-З-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като кафяво твърдо вещество, т.т. 140°С (с декомпозиция). MS: El (70eV); m/z - 273 М+ (100%).
ПРИМЕР 2 (а) 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол,
А1-В6-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В6 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
03/424/01 ВН
152
Разтвор от 6-{ 1-[3-(те/?т-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-1Н-индол-3ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [29 g, Еталонен Пример 3(a)] в тетрахидрофуран (500 mL) под азот беше обработен с разтвор от тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (144 ml, 1.0 М). След разбъркване при температурата на обкръжаващата среда в продължение на 4 часа, реакционната смес беше концентрирана във вакуум. Остатъкът беше обработен с вода за да даде твърдо вешество, което беше филтрирано, след това промито с вода и след това изсушено за да даде заглавието съединение (17.5 g) като жълто-кафяво твърдо вещество, т.т. 220-221 °C, MS: 293 (МН+).
(b) 3-Г5-метокси-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил1-пропан1-ол, А1-В6-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В6 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 2(a) по-горе, но използвайки 6- {1 - [3-(терт-бутил-диметил-силанилокси)-пропил] -5 -метокси1Н-индол-3-ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Еталонен Пример 3(b)] беше получен 3-[3-(5Н-пирроло12,3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1-ил1-пропан-1-ол като жълто твърдо вещество, т.т. 225-228°С, MS: 323 (МН+). TLC: RF = 0.16 (дихлорметан/метанол : 19/1, v/v).
(с) 2-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол, А1 -В5-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В5 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
03/424/01 ВН
153
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 2(a) по-горе, но използвайки 6- {1 - [2-(терт-бутил-диметил-сил анил окси)-етил] -1 Н-индол-3 ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Рефериращ Пример 3(c)] беше получен 2-ГЗ-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол като жълто твърдо вещество, т.т. 272-273°С, MS: 279 (МН+).
(d) 2-Г5-метокси-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол,
А1-В5-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В5 в
Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 2(a) по-горе, но използвайки 6-{1-[2-(терт-бутил-диметил-силанилокси)-етил]-5-метокси-1Ниндол-3-ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Рефериращ Пример 3(d)] беше получен 2-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол като сиво твърдо вещество, т.т. 270-273°С, MS: 309.43 (МН+).
(е) 6-(lH-индол-1 -ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В2-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 2(a) по-горе, но използвайки 6- [ 1 -(2-триметил силанил етоксиметил)-1 Н-индол-3 -ил]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин [Рефериращ Пример 3(f)] беше получен 6-(1Ниндол-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като оранжаво твърдо вещество. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.54 (1Н, br s); 8.32 (1H, d, J = 2.8 Hz); 8.27 (1H, s);
03/424/01 ВН
154
8.19 (1Н, d, J = 2.8 Hz); 8.12 (lH,m); 7.71 (1H, m); 7.30 (2H, m); 7.03 (1H, d,
J = 2.0 Hz).
ПРИМЕР 3 (a) 3 -[3 -(5Н-пирроло[2,3 -Ь1пиразин-6-ил)-индол-1 -ил]-пропил амин,
А1-В23-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В23 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
Разтвор от 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол [12 g, Пример 2(a)] и въглерод тетрабромид (19.1 g) в дихлорметан (300 mL) при температура на обкръжаващата среда беше обработван с разтвор от трифенилфосфин (12.9 g) в дихлорметан (100 mL) около 5 минути. След разбъркване при температура на обкръжаващата среда в продължение на 3 часа, реакционната смес беше филтрирана и твърдото вещество беше промито с умерено количество от дихлорметан. Филтратът и промитото бяха изпарени (кондензирани) за да се добие кафява смола, която беше смесена с течен амоняк (са 80 mL) в запечатан под налягане съд и допуснато да се разбърква при температура на обкръжаващата среда в продължение на 18 часа. Съдът беше след това охладен до -78°С и след това предпазливо излят (отпушен). Амонякът беше допуснато да се изпари и остатъкът беше подложен на флашхроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес от дихлорметан, метанол и концентриран амоняк (900:100:7, v/v/v) за да даде съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (3 g), т.т. 170°С.
’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.28 (1Н, d, J = 2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10, 7.64 (всеки 1H, d, J = 7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz); 7.29, 7.23 (всеки 1H, td, J = 7.1 u 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 (всеки 2H, t, J = 7.0 Hz); 2.57 (2H, t, J = 6.5 Hz); 1.89 (2H, quintet, J = 6.4 Hz).
03/424/01 ВН
155 (Ь) 3“[5-метокси-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропиламин, А1-В23-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В23 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 3(a) по-горе, но използвайки 3-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]пропан-1-ол [Пример 2(b)] беше получен 3-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропиламин като жълто твърдо вещество, т.т. 95100°С и 150-160°С. MS: 322 (МН+). TLC: RF = 0.2 (дихлорметан/метанол/концентриран амоняк : 900/100/7, v/v/v).
ПРИМЕР 4 (а) Ь1-{3-ГЗ-(5Н-пирроло[2,3-Ь|пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропил}ацетамид, А1-В7-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В7 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
Ацетил хлород (31 μΐ) беше добавен на капки към разтвор от 3-[3-(5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропиламин [100 mg, Пример 3(a)] и триетиламин (52.2 μΐ) и дихлорметан (20 mL) при температура на обкръжаващата среда под азотна атмосфера. След разбъркване в продължение на 24 часа при температура на обкръжаващата среда, реакционната смес беше изпарена. Остатъкът беше предмет на флаш-хроматография върху силициев
03/424/01 ВН
156 диоксид, елюирайки със смес от дихлорметан и метанол (9:1, v/v) за да даде заглавното съединение (82 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 260°С. MS: 334 (МН+).
(b) К-Г4-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил1-ацетамид, А1-В80, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В80 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 4(a) по-горе, но използвайки 6-(4-аминофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример l(aq) не Еталонен Пример l(aq)], беше получен М-[4-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6ил)-фенил!-ацетамид като жълто твърдо вещество. MS: 253.1 (МН+). RT =
2.3 минути.
ПРИМЕР 5 (а) 6-Г1-(3-морфолин-4-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил1-5Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиразин, А1-В27-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в
Смес от 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропилбромид [250 mg, Еталонен Пример 4], морфолин (0.5 pL), калиев карбонат (100 mg) и калиев йодид (2 кристала) в етил метил кетон бяха нагрявани на обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместта след това беше оставена да се охлади до температура на обкрюжаващата среда за около 16 часа, след което
03/424/01 ВН
157 изпарена. Остътъкът беше предмет на флаш-хроматография върху силициев диоксид, елюирйки със смес от дихлорметан и метанол (9:1, v/v) за да даде жълто стъкло, което беше разпрашено с етил ацетат и пентан за да даде заглавното съединение (40 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 180-185°С. MS: 362 (МН+).
(b) 6-Г1-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-5Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиразин, А1-В26, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и
В26 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 5(a) по-горе, но използвайки пиперидин, беше получен 6-Г1 -(3-пиперидин-1 -ил-пропил)-1Ниндол-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин като жълто твърдо вещество, т.т. 240°С. MS: 360 (МН+).
ПРИМЕР 6
6-{1-ГЗ-(пиридин-3-илокси)-пропил1-1Н-индол-3-ил}-5Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиразин, А1-В22-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В22 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
03/424/01 ВН
158
Разтвор от диизопропилазодикарбоксилат (269 μΜ) в тетрахидрофуран (0.5 mL) беше добавян на капки в продължение на 2 минути към разтвор на трифенилфосфин (359 mg) в тетрахидрофуран (2.5 mL) при 0°С в атмосфера от азот. След разбъркване при тази температура в продължение на 20 минути сместта беше третирана е разтвор на хидроксипиридин (65 mg) в тетрахидрофуран (1 mL) за около 1 минута, след което със суспензия на 3[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1 -ил]-пропан-1 -ол [200 mg, Пример 2(a)] в тетрахидрофуран (2 mL). Сместта беше предмет на флашхроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес от етил ацетат и метанол (9:1, v/v) за да даде заглавното съединение (110 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 208-209°С. MS: 370 (МН+).
ПРИМЕР 7
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол, А1 -В 1 -С10, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С10 в Таблица 3:-
Смес на 6-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [200 mg, Пример 1(a)], хидробромова киселина (48%, 500 μΐ) и ледена оцетна киселина (3 mL) бяха нагрявани на обратен хладник в подължение на 14 часа. След охлаждане сместта беше неутрализирана чрез добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат. Резултантното тъмно твърдо вещество беше филтрирано и след това изсушено за да даде (180 mg) като тъмно твърдо вещество, т.т. 289-290°С. MS: 264 (МН+).
03/424/01 ВН
159
ПРИМЕР 8
6-(2-хлоро-5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин, А1-В15-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В15 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Разтвор на 6-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,З-b] пиразин [100 mg, Пример 1(a)] в диметокси етанол (25 mL), охладен до -78°С, беше третиран с разтвор на п-бутиллитий в хексан (172 μΐ, 2.5 М). След разбъркване в продължение на 30 минути сместта беше третирана с 4-толуолсулфонил хлорид (82 mg), след което оставена да се затопли бавно до температурата на обкръжаващата среда и след това изпарена. Остътъкът беше предмет на флаш-хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес от дихлорметан и метанол (19:1, v/v) за да даде заглавното съединение (45 mg) като черно твърдо вещество. MS: 313 (МН+). !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1Н, s); 8.39 (1H, d, J = 3 Hz); 8.21 (1H, d, J = 3 Hz); 7.54 (1H, d, J = 9 Hz); 7.30 (1H, d, J - 2 Hz); 6.96 (1H, dd, J = 9 и 2 Hz); 6.84 (1H, d, J = 2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H,s).
ПРИМЕР 9 (а) 3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-бензалдехид, A1-B96, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица! и В96 в Таблица 2:-
Н
Разтвор на 6-(3-[1,3]-диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [1.6 g,
Пример 1(g)] в дихлорметан (50 mL) беше третиран с трифлуороцетна • · • · ··
03/424/01 ВН
160 киселина (5 mL). Резултантната смес беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 6 часа, след което оставена да се охлади през цялата нощ и след това изпарена. Остатъкът беше разпратен с диетил етер за да даде жълто твърдо вещество, което беше рекристализирано от етил ацетат за да даде заглавното съединение (0.6 g) като жълто кристално твърдо вещество, т.т. 268270°С. [Елементен анализ:- С, 69.96; Н, 3.92; N, 18.69%. Изчислени за C13H9N3O:- С, 69.95; Н, 4.06; N, 18.82%].
(Ь) 4-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид хидрат, А1-В95, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВ95 в Таблица 2:-
СНО
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 9(a) по-горе, но използвайки 6-(4-[1,3]диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример 1(f)], беше получен 4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид хидрат като жълто твърдо вещество, т.т. > 295°С. [Елементен анализ:- С, 67.57; Н, 4.33; N, 18.04%. Изчислени за C13H9N3O.H2O:- С, 67.23; Н, 4.34; N, 18.09%].
(с) [3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-метанол, А1-В4-С46, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В4 в Таблица 2 и С46 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 9(a) по-горе, но използвайки
6-[1-(2-триметилсиланилетоксиметил)-1Н-индол-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин [Пример 3(f)], беше получен [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)индол-1 -ил]-метанол като кафяво твърдо вещество, т.т. > 320°С. 'Н NMR • * ··«·
03/424/01 ВН
161 [(CD3)2SO]: δ 8.13 (1Η, s); 7.90 (2H, s); 7.75 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.15-7.25 (2H, m); 6.85 (lH,s); 5.60 (2H, s).
ПРИМЕР 10 (а) [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-фенил1-метанол, A1-B98, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В98 в Таблица 2:-
Суспензия на 3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид [0.4 g, Пример 9(a)] в етанол (50 mL) беше третиран с натриев борохидрид (200 mg). Сместа беше оставена да се разбърква при температура на обкръжаващата среда в продължение на 1 час, в последствие третирана с вода (10 mL) и след това изпарена. Остътъчното твърдо вещестество беше разпратено с вода (50 mL) за да даде бледожълто твърдо вещество, което беше промито с вода и след това рекристализирано от метанол до добив на заглавното съединение (0.35 g) като жълто кристално твърдо вещество, т.т. 225-226°С. [Елементен анализ:- С, 68.72; Н, 4.73; N, 18.44%. Изчислени за Ci3HHN3O:- С, 69.32; Н, 4.92; N, 18.65%].
(Ь) [4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-метанол, А1-В97, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВ97 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 10(a) по-горе, но използвайки 4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид [Пример 9(b)], беше получен [4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-метанол като жълто
03/424/01 ВН
162 твърдо вещество, т.т. 284-285°С. [Елементен анализ:- С, 68.61; Н, 4.65; N,
18.28%. Изчислени за Ci3HnN3O:- С, 69.32; Н, 4.92; N, 18.65%].
ПРИМЕР 11
6-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, А1-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Охладен (-78°С) разтвор от 6-(1-бензил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Нприрроло[2,3-Ь]пиразин [50 mg, Пример 1(т)] в тетрахидрофуран (20 mL) беше третиран с течен амоняк (20 mL), след което с натрий (100 mg). След разбъркване при -78°С в продължение на 30 минути, реакционната смес беше оставена да се затопли бавно до температурата на обкръжаващата среда, след това третирана е вода (50 mL) и след това екстрахирана три пъти е етил ацетат (50 mL). Комбинираните екстракти бяха изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Остътъкът беше разпратен е диетил етер за да даде заглавното съединение (14 mg) като кафяво твърдо вещество, т.т. 268271°С. MS: 265.24 (МН+).
ПРИМЕР 12 (а) 2-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1-ил1-1морфолин-4-ил-етанон, А1-В8-С1, продуктът от комбинацията на група
А1 в Таблица 1 и В8 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
163
Разбъркан разтвор на 6-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин [70 mg, Пример 11] в сух диметилформамид (10 mL) беше третиран с натриев хидрид (21.6 mg, 60% дисперсия в минерално масло). След разбъркване в продължение на 30 минути тази смес беше третирана с разтвор на 4-(2хлороацетил)морфолин (44.1 mg) в диметилформамид (1 mL) и разбъркването беше продължено за допълнителни 3 часа. Реакционната смес беше влята във вода (20 mL) и след това екстрахирана три пъти с етил ацетат (30 mL). Комбинираните екстракти бяха изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше разпратен с диетил етер за да даде заглавното съединение (55 g) като жълто твърдо вещество, т.т. 263-267°С. MS: 392.21 (МН+).
(Ь) 2-Г5-метокси-1 -(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)-1 Н-индол-3-ил1-1Нпирроло(2,3-Ь1пиридин-4-карбонитрил, АЗ-В8-С1, продуктът от комбинацията на група АЗ в Таблица 1 и В8 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 12(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси- Ш-инодол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4164
03/424/01 ВН ···· · ···· · • · · · · · · ·· ······· е· · · карбонитрил [Пример 32], беше получен 2-[5-метокси-1 -(2-морфолин-4-ил-2оксо-етил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил като жълто твърдо вещество. LC-MS: МЕТОД D: Ry — 3.55 минути, 416 (МН+).
ПРИМЕР 13 (а) [5-метокси-3-(ТН-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-1ил]оцетна киселина, А2-В25-С1, продуктът от комбинацията на група
А2 в Таблица 1 и В25 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Разтвор на {5-метокси-3-[ 1 -(1 -толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-индол-1-ил}-оцетно кисел етил естер [4.67 g, Еталонен Пример 13(a)], метанол (250 mL) и воден калиев хидроксид (5М, 25 mL) бяха нагрявани на обратен хладник в продължение на 7 часа. Метанолът беше отстранен под ниско налягане и остатъкът беше третиран с вода (20 mL) и pH-то на този разтвор беше нагласено до 7 чрез добавяне на концентрирана солна киселина. Резултантното жълто твърдо вещество беше филтрувано и беше предмет на флаш-хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес от етил ацетат и метанол (7:3, v/v за да даде заглавното съединение (1.69 g) като бяло твърдо вещество. MS: 320 (МН+). HPLC (МЕТОД A): Rt = 6.67 минути, (Ь) 4-метокси-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин, А5-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А5 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
165
Z
Аг А / 1
L JL
.4
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 13(a) по-горе, но
използвайки 4-метокси-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 2(1)], беше получен
4-метокси-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин, като жълтокафяво твърдо вещество, т.т. 288-289°С. MS: 307 (МН+).
(с) 4-метокси-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин,
А5-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А5 в Таблица 1 и В2 в
Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 13(a) по-горе, но използвайки 4-метокси-2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)- 1-(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 39], беше получен 4-метокси-2(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин като жълтокафяво твърдо вещество, т.т. 294-295°С. MS: 294 (МН+).
(d) 4-хлоро-2-(4-^ер/ц-бутилфенил)-1Н-пирроло[2.3-Ь1пиридин, А28-В55, продуктът от комбинацията на група А28 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
03/424/01 ВН
166 • · · • ·
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 13(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-2-(4-те/?т-бутил фенил)-1-(толуол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, [Еталонен пример 12(j)], беше получен 4-хлоро-2(4-терт-бутилфенил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като кремаво оцветено твърдо вещество, TLC: RF = 0.71 (етил ацетат/хептан 1:1). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.52 (IH, s); 8.16 (IH, d, J = 6.1 Hz); 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz); 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz); 7.21 (IH, d, J = 6.1 Hz); 6.96 (IH, s); 1.30 (2H, s).
(е) 1 -(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-5-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, А65-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А65 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3 :-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-фенил-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(j)], беше получен 1-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-фенил-1Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиридин като кремаво оцветно твърдо вещество, т.т. 240-242°С. MS: 354(МН+).
(f) 1-[1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-2-ол, А2-В1-С5, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица и В5 в Таблица 2 и С5 в Таблица 3:03/424/01 ВН
167
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 13(a) по-горе, но използвайки 1 - {1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропан-2-ол [Еталонен пример 79], беше получен 1-Г1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-пропан-2ол като кремаво оцветено твърдо вещество, т.т. 198-199°С. HPLC (Метод А): RT - 6.69 минути.
(g) [5,6-диметокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-оцетна киселина, А2-В121-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В121 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 13(a), но използвайки {5,6-диметокси-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]индол-1-ил}-оцетно кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 13(q)], беше получена [5,6-диметокси-3-( 1Н-пирроло|2,3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-1 -ил] оцетна киселина като сиво-жълтеникаво кафяво (цвят каки) твърдо вещество. [Елементен анализ:- С, 60.28; Н, 5.16; N, 10.85%. Изчислени за C19Hi7N3O4.1.5H2O:- С, 60.31; Н, 5.33; N,11.11%]. MS: EI(70eV); m/z = 351 М+ (100%).
03/424/01 ВН
168
ПРИМЕР 14 (а) 2-И5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил11 -морфолин-4-ил}-етанон, А2-В8-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В28 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Суспензия на [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]оцетна киселина [60 mg, Пример 13(a)] в сух диметилформамид (7 mL), беше третиран с М-{диметиламино)(1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метилен}-1М-метилметанаминов хексафлуорфосфат N-оксид (71 mg) и диизопропиламин (45 μΐ). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути беше добавен морфолин (18 μΐ) и сместта беше разбърквана при температура на обкръжаващата среда в продължение на допълнителни 12 часа. Разтворителят беше отстранен под вакуум и остатъкът беше суспендиран в сатуриран разтвор на натриев бикарбонат. Преципитатното твърдо вещество беше филтруване, след това изсушено за да даде заглавното съединение (10 mg) като виолетово оцветено твърдо вещество, т.т. 243-247°С. MS: 391 (МН+).
(Ь) 1-[1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид, А2-В1-С15, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С15в Таблица 3:03/424/01 ВН
169
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-циклобутанкарбоксилова киселина [Пример 15(c)] и амониев хлорид, беше получен 1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-циклобутанкарбоксилово кисел амид, като бледолилаво твърдо вещество, т.т. 267-268°С. MS: 361 (МН+).
(с) 1 -[ 1 -метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси1циклобутанкарбоксилово кисел метиламид, А2-В1-С16, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С16 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-циклобутанкарбоксилова киселина [Пример 15(c)] и метиламин, беше получен 1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-циклобутанкарбоксилово кисел метиламид като бледоливаво твърдо вещество, т.т. 249-250°С. MS: 375 (МН+).
03/424/01 ВН
170 (d) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метиламид, А2-В1-С23, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С23 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5карбоксилова киселина, [Пример 15(d)] и метиламин, беше получен 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метиламид като бледо оранжево твърдо вещество, т.т. 186°С. MS: 304 (МН+).
(е) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид, А2-В1-С34, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С34 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и етаноламин, беше получен 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 256-257°С. MS: 335(МН+).
171
03/424/01 ВН ···· · ··· · · • · · · · · · • · ······· ·· ·· (f) 1-метил-3-(ТН-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-морфолин-4-ил-етил)-амид, А2-В1-С47, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С47 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел [Пример 15(d)] и 2-аминоетил морфолин, беше получен 1-метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-морфолин-4-ил-етил)-амид като безцветно твърдо вещество, т.т. 268-270°С. MS: 404 (МН+).
(g) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид, А2-В1-С24, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С24 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a), но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и β-аланин-амид, беше получен 1-метил-3-(1Нпирроло[2.3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-карбамоилетил)-амид като безцветно твърдо вещество, т.т. 286-288°С. MS: 362 (МН+).
03/424/01 ВН
172 (h) 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел бис-(2-хидрокси-етил)-амид, А2-В1-С48, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С48 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и диетаноламин, беше получен 1-метил-З(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел бис-(2хидрокси-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 230-232°С, MS: 379 (МН+).
(i) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел амид, А2-В1-С29, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С29 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и амониев хлорид, беше получен 1-метил-З(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел амид като жълто твърдо вещество, т.т. 330-332°С. MS: 291(МН+).
03/424/01 ВН • · ·· ···· • · · · • · · · · • · · · · ····· · · ··
173 (j) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -бис-хидроксиметил-етил)-амид, А2-В1-С49, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С49 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и трис(хидроксиметил)аминометан, беше получен 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-бис-хидроксиметил-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 205-206°С. MS: 395(МН+).
подобен на Пример 14(a) по-горе, но (к) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-1 -метил-етил )-амид, А2-В1 -СЗ 0, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и СЗО в Таблица 3:-
03/424/01 ВН
174
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, беше получен 1-метил-3-(ТН-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1-хидроксиметил-1-метил-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 180-182°С. MS: 379 (МН+).
(1) 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2,3-дихидрокси-пропил)-амид, А2-В1-С50, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С50 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и 3-амино-1,2-пропандиол, беше получен 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2,3-дихидрокси-пропил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 171-172°С, MS: 365 (МН+).
(ш) 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид, А2-В1-С31, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и СЗ1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
175
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и 2-амино-2-метил-1-пропанол, беше получен 1-метил-3-(1Н-пирроло12,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 161162°С. MS: 365 (МН+).
(п) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид, А2-В1-СЗЗ, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и СЗЗ в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(d)] и серинол, беше получен 1-метил-3-(1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид като жълто твърдо вещество,
т.т. 178- 179°С. MS: 365.41 (МН+).
„4,......
03/424/01 ВН ·; ·; ···;176 • ··· · · · · ·· · • · ·· · ·· · ··· ·· ··· ···· ·· ·· (о) 1-метил-3-(1Н-пирроло12,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид, А2-В18-С24, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В18 в Таблица 2 и С24 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина [Пример 15(g)] и 3-амино-пропионамид хидрохлорид, беше получен 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид като бледожълто твърдо вещество, т.т. 277-280°С, MS: 362 (МН+).
(р) 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид, А2-В18-С34, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В18 в Таблица 2 и С34 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1 -метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-6-карбоксилова киселина [Пример 15(g)] и етаноламин, беше получен 1-метил-3-(1Н
03/424/01 ВН
177 пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1 Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-хидроксиетил)-амид като кафяво твърдо вещество, т.т. 264-267°С . MS: 335 (МН+).
(q) 1-метил-3-(ТН-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид, А2-В18-С51, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В18 в Таблица 2 иС51 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина [Пример 15(g)] и 1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин, беше получен
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (1Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 343-345°С (с декомпозиция). MS: 358 (МН+).
(г) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид, А2-В18-СЗЗ, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В18 в Таблица 2 и СЗЗ в Таблица 3:03/424/01 ВН
178
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1 -метил-3-( 1 Н-пиррол о[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-6-карбоксилова киселина [Пример 15(g)] и серинол, беше получен 1-метил-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1хидроксиметил-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 247-249°С. MS: 365 (МН+).
(s) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид, А1-В1-С31, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С31 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и 2-амино-2-метил-1-пропанол, беше получен 1-метил-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 210214°С. MS: 364 (МН+).
03/424/01 ВН • 4 ····
179 (t) 3-[6-(4-те£>т-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил]-Мметилпропионамид, АЗЗ-В55, продуктът от комбинацията на група АЗЗ в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-[6-(4-те/?т-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионова киселина [Пример 25(a)] и метиламин, беше получен 3-[6-(4/иер/и-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-К-метилпропионамид като сивобелезникаво твърдо вещество, т.т. 222-228°С. MS: 337 (МН+).
(и) 3-[6-(4-?иерт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-Ю4диметилпропионамид, А34-В55, продуктът от комбинацията на група АЗ4 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-[6-(4-т«е/27?г-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионова киселина [Пример 25(a)] и диметиламин, беше получен 3-[6-(4/пе/>/п-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-М,М-диметилпропионамид като сивобелезникаво твърдо вещество, т.т. 203-204°С. MS: 351 (МН+).
03/424/01 ВН
180 ··· · ···· • ···· · ·«·« · • · · · · · · · • · · · · ······· ·· ·· (ν) 1-метил-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-метоксиетиламид, А1-В1-С25, продуктът от комбинацията на група
А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С25 в Таблица 3:
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)J и 2-метоксиетиламин, беше получен
1- метил-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел
2- метоксиетиламид като оранжево твърдо вещество. MS: 350(МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 1.27 минути.
(w) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-тиен-2-илетиламид, А1-В1-С27, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С27 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и 2-тиен-2-илетиламин, беше получен
1- метил-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел
2- тиен-2-илетиламид като жълто твърдо вещество. MS: 402 (МН+). HPLC (МЕТОД С): Rt = 1.45 минути.
03/424/01 ВН
181 (х) 1-метил-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-флуороетиламид, А1-В1-С53. продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С53 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и 2-флуороетиламин, беше получен
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел
2- флуороетиламид като оранжево твърдо вещество. MS: 338 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 1.30 минути.
(у) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-карбоетоксиетиламид, А1-В1-С54, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С54 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и β-аланин етил естер хидрохлорид, беше получен 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбокси03/424/01 ВН
182 лово кисел 2-карбоетоксиетиламид като оранжево твърдо вещество. MS: 392(МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 1.38 минути.
(z) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (хидроксиметил)-карбометокси-метиламид, А1 -В 1 -С 5 2, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С52 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и серии метил естер хидрохлорид, беше получен 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (хидроксиметил)-карбометокси-метиламид като оранжево твърдо вещество. MS: 394(МН+). HPLC (МЕТОД С): Rt = 1.24 минути.
(аа) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-хидроксиетиламид, А1-В1-С34, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С34 в Таблица 3:-
03/424/01 ВН • · · ·
183
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и етаноламин, беше получен 1-метил-3-(5НпирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-хидроксиетиламид като жълто твърдо вещество, т.т. 171-173°С (с декомпозиция). MS: 336(МН+).
(ab) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метиламид, А1-В1-С23, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С23 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и метиламин, беше получен 1-метил-3-(5Нпирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел метиламид като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, MS: 304 (МН+). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.64 (1Н, широко s); 8.59 (d, 1H, J = 1.0 Hz); 8.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 8.17 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.82 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 7.21 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).
(ас) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел диметиламид, A1-B1-C55. продуктът от комбинацията на група Al в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С55 в Таблица 3:03/424/01 ВН • · · · · · • ·· •f ♦ * *· • · ·· • · · ·
184 • · · · ·
на Пример 14(a) по-горе, но
Чрез процедиране по начин подобен използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)J и диметиламин, беше получен 1-метил-
3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-индол-5-карбоксилово кисел диметиламид като жълто твърдо вещество. MS: 320 (МН+). ]Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.26 (d, 1Н, J = 2.1 Hz); 8.18 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.372 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 8.1 Hz); 6.98 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 6H).
(ad) [ 1 -метил-3 -(5Н-пирроло[2,3 -Ь1пиразин-6-ил)-1 Н-индол-5-ил1 морфолин-4-ил кетон, А1-В1-С56, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 в Таблица 3:-
подобен на Пример 14(a) по-горе, но
Чрез процедиране по начин използвайки 1 -метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)J и морфолин, беше получен Г1-метил-3-(5НпирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил1 морфолин-4-ил кетон като жълто твърдо вещество, MS: 262 (МН+).
03/424/01 ВН
185 (ае) 4-хидрокси-[1-[1-метил-3-( 5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5ил1карбонил-пиперидин, А1-В1-С57, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С57 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и 4-хидроксипиперидин, беше получен 4хидрокси-[1-Г1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил1карбонил-пиперидин като жълто твърдо вещество. MS: 376 (МН+),
398 (MNa+).
(af) 3-Г1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил1карбониламинопропионово кисел метиламид, А1-В1-С26, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С26 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и метиламин, беше получен 3-[1-метил03/424/01 ВН
186 • <
• · · • · · « • · · ·
3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил1-карбониламинопропионово кисел метиламид като жълто твърдо вещество. MS: 377 (МН+). HPLC (МЕТОД С): Rt = 1.20 минути.
(ag) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 3-хидроксипропиламид, А1-В1-С34, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С34 в Таблица 3:
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(i)] и 3-хидроксипропиламин, беше получен 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 3-хидроксипропиламид като жълто твърдо вещество. MS: 350 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 1.22 минути.
(ah) 3-16-[4-(1-метил)етоксифенил1-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил}-Кметил пропионамид, АЗ3-В63, продуктът от комбинацията на група АЗЗ в
Таблица 1 и В63 в Таблица 2:-
0. В Λ
(Γ /
> ff
й
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но
използвайки 3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионова киселина [Пример 25(b)] и метиламин, беше получен 3-16-[4-(103/424/01 ВН
187 метил)-етоксифенил1-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1-К-метил пропионамид като жълто твърдо вещество. MS: 339 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 1.49 минути.
3-Г6-(4-метоксифенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1-К-метил комбинацията на група АЗЗ в (ai) пропионамид, АЗЗ-В77, продуктът Таблица 1 и В77 в Таблица Т-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина [Пример 25(d)] и метиламид, беше получен 3-[6-(4-метоксифенил)-5НпирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1-М-метил пропионамид като сивобелезникаво твърдо вещество. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1Н); 8.3 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.1 (d, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.5 (s, 3H). MS:310(MH+).
(aj) 3-{6-[4-(Т-метил)етоксифенил1-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил}пропионамид, A32-B63, продуктът от комбинацията на група А32 в Таблица 1 и В63 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}03/424/01 ВН • ·· *· • ·
188 пропионова киселина [Пример 25(b)] и амониев хлорид, беше получен 3-(6-14-(1 -метил )етоксифенил] -5Н-пирроло Г2,3 -Ь] пиразин-7-ил) -пропионамид като бяло твърдо вещество. MS: 325 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 1.44 минути.
(ак) 3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)- пропионамид, А32-В78, продуктът от комбинацията на група А32 в Таблица 1 и В78 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионова киселина [Пример 30] и амониев хлорид, беше получен 3-{6(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил}- пропионамид като бяло твърдо вещество. MS: 283(МН+). HPLC (Метод С) RT = 2.18 минути.
(al) 3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1-Ь1-метил пропионамид, АЗ3-В89, продуктът от комбинацията на група АЗЗ в Таблица 1 и В89 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина [Пример 25(c)] и метиламин, беше получен 3-Г6-(4
03/424/01 ВН
189 флуорофенил)-5Н-пирроло(2,3-Ь1пиразин-7-ил1-М-метил пропионамид като сивобелезникаво твърдо вещество. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.5 (s, 1Н); 8.4 (d,
1H); 8.2 (d, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.1 (t,2H); 2.6 (t, 2H); 2.5 (s, 3H). MS: 298(MH+)· (am) 3-(4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло(2,3-Ь1пиридин-2-ил]1-метил-1Н-индол-5-карбоксилова киселина (2-метокси-етил)-амид, А83-В 1 С25, продуктът от комбинацията на група А83 в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С25 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин2-ил]-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(т)] и 2-метоксиетиламин, беше получен 3-(4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Нпирроло(2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2метокси-етил)-амид като твърдо вещество, т.т. 249-250°С. MS: 443(М+).
(an) 3-(4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло(2,3-Ь1пиридин-2-ил11Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид, А83-В2-С25, продуктът от комбинацията на група А83 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С25 в Таблица 3:03/424/01 ВН
190 • « · · ··
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-(4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-карбоксилова киселина [Пример 15(п)] и 2-метоксиетиламин, беше получен 3-(4-(3,5 -диметил-изоксазолил-4-ил)-1 Н-пирроло (2,3-Ь1пиридин-2-ил1- Ш-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид като бяло твърдо вещество, т.т. 274-275°С. MS: 430 (МН+).
(ао) 3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид, АЗ-В1 -СЗ1, продуктът от комбинацията на група АЗ в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С31 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-
5-карбоксилова киселина [Пример 15(г)] и 2-амино-2-метилпропанол, беше получен 3-(4-циано-1 Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил]-1 -метил- 1Н-индол-
5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1Д-диметил-етил)-амид като твърдо вещество. MS: 388 (МН+). HPLC (Метод С) RT = 2.81 минути.
(ар) 3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид, АЗ -В 1-С97,
03/424/01 ВН
191 • · ·· • · · ·
продуктът от комбинацията на група АЗ в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и
С97 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки 3 -(4-циано-1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2 -ил] -1 -метил-1 Н-индол-
5-карбоксилова киселина [Пример 15(г)] и 3-амино-2-метил-2-пропанол (приготвен съгласно литературната процедура на Cabella et. al. Tetrahedron, 1995, 51 (6), 18-17-1826), беше получен 3-(4-циано-1Н-пирролоГ2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1 -метил-1 Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метилпропил)-амид като жълто твърдо вещество. LC-MS: :МЕТОД D: RT = 2.69 минути, 388 (МН+).
(aq) 2-[5,6-диметокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1морфолин-4-ил-етанон, А2-В118-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В118 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 14(a) по-горе, но използвайки [5,6-диметокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]оцетна киселина [Пример 13(g)], беше получен 2-[5,6-диметокси-3-(1Нпирроло[2.3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 -морфолин-4-ил-етанон като бледожълто твърдо вещество, т.т. 260°С (е декомпозиция). TLC: RF = 0.37 (дихлорметан/метанол, 9/1). MS: ESI; m/z = 421 МН+.
03/424/01 ВН
192
ПРИМЕР 15 (а) [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]оцетна киселина, А2-В1-С6, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и Сб в Таблица 3:Разтвор от {1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-илокси]-оцетно кисел етил естер [500 mg, Еталонен Пример 15(b)] в метанол (25 mL) беше третиран с калиев хидроксид (5N, 3 mL) и след това нагряван на обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят беше отстранен под редуцирано налягане и остатъкът беше третиран с вода (10 mL). pH-то на тази смес беше доведено до 7 чрез добавяне на оцетна киселина и резултантното безцветно твърдо вещество беше събрано чрез филтрация, след което изсушено за да даде заглавното съединение (170 mg) като безцветно твърдо вещество, т.т. >300°С. MS: 322 (МН+).
(Ь) 2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси1пропионова киселина, А2-В1-С2, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С2 в Таблица 3:,ОН
03/424/01 ВН
193 (Ь) 2-Г1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси1пропионова киселина, А2-В1-С2, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С2 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 2-{ 1 -метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропионово кисел етил естер [Еталонен Пример 15(c)], беше получена 2- [1 -метил-3 -(1 Н-пирроло Г2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1Ниндол-5-илокси1-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество, т.т. 177-178°С. MS: 336 (МН+).
(с) 1-П-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси|циклобутан-1 -карбоксилова киселина, А2-В1-С11, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и Cl 1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1 - {1 -метил-3-[1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-циклобутанкарбоксилово кисел етил естер [Еталонен Пример 15(d)], беше получена 1-[1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси]-пиклобутан-1 -карбоксилова киселина като безцветно твърдо вещество, т.т. 168-169°С. MS: 362 (МН+).
03/424/01 ВН
194 (d) 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина, А2-В1-С28, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-карбоксилова киселина, метил естер [Еталонен Пример 19(a)], беше получена 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил~)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. > 300°С. MS: 291 (МН+).
(е) 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол, А2-В1С10, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С10 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1 -метил-3-[ 1-(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-ол [Еталонен Пример 14(a)], беше получен 1-метил-3-(1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол като жълто твърдо вещество, т.т. 199-200°С. MS: 264(МН+).
(f) 1-1 1-(циклобутанкарбоксилова киселина)-3-Г1Н-пирролоГ2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси)-циклобутанкарбоксилова киселина.
03/424/01 ВН •« ····
195
А2-В12-С11, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В12 в
Таблица 2 и Cl 1 в Таблица 3:-
оон
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1-{1-(циклобутанкарбоксилово кисел етил естер)-3-[1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-циклобутанкарбоксилово кисел етил естер [Еталонен Пример 23(d)], беше получена 1-{1(циклобутанкарбоксилова киселина)-3-[ 1Н-пирроло[2.3-Ь] пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-илокси)-циклобутанкарбоксилова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. 240°С (с декомпозиция). MS: 444(МН+).
(g) 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-6-карбоксилова киселина, А2-В18-С28, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В18 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-6-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 13(g)], беше получена 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-6карбоксилова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. 359-361°С. MS: 292 (МН+).
03/424/01 ВН
196 (h) 3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]пропионова киселина, А2-В1-С21, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С21 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 3-{1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
2-ил]-1Н-индол-5-ил}-пропионово кисел етил естер [Еталонен Пример 38(a)], беше получена 3-[ 1 -метил-3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5ил]-пропионова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. 268-270°С. MS: 320 (МН+).
(i) 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина, А1-В1-С28. продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и
В1 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 19(b)], беше получена 1-метил3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилова киселина като кафяво твърдо вещество, т.т. 350°С. HPLC (Метод A): RT = 5.85 минути.
03/424/01 ВН • · ····
197 [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-фенокси1-оцетна комбинацията на група А1 в Таблица (j) киселина, А1-В67, продуктът от В67 в Таблица 2:-
по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но
Чрез процедиране използвайки [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-оцетно кисел етил естер [Пример 27], беше получена Г2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин-6-ил)-фенокси1-оцетна киселина като бяло твърдо вещество, т.т. 330332°С. MS:300(MH+).
(k) 3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил1пропионова киселина, А32-В74, продуктът от комбинацията на група А32 в Таблица 1 и В74 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]пропионат [Еталонен Пример 38(b)], беше получена 3-Г2-диметиламино-5(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил1-пропионова киселина като оранжево твърдо вещество, т.т. 269-271°С. MS: 311 (МН+).
(1) 3-Г1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил1карбониламинопропионова киселина, А1-В1-С58, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С58 в Таблица 3:03/424/01 ВН
198
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел 2-карбоетоксиетиламид [Пример 14(у)] и натриев хидроксид, беше получена 3-Г1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5ил1-карбониламинопропионова киселина като оранжево твърдо вещество (35 mg). MS: 364 (МН+). HPLC (Метод С): RT = 1.24 минути.
(т) 3-Г4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1метил-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина, А83-В1-С28, продуктът от комбинацията на група А83 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 3 - [4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1 -метил-1 Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 13(т)], беше получена 344-(3,5-диметил-изоксазол-
4-ил)-1 Н-пирролоГ 2,3 -Ь1пиридин-2-ил1-1 -метил-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. > 305°С. LC-MS (Метод D): RT = 2.57 минути.
03/424/01 ВН
199 · · е » 4 4 4 44 • е · · е ·· · • · 4 е 4 · • · · · 9 4 4 4« · • · · 4 4 4 4 ··· 44 ··· *4·· 4 4 44 (η) 3 - [4-(3,5 - диметил-изоксазол-4-ил)-1 Н-пирролоГ2,3 -bl пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-карбоксилова киселина, А83-В2-С28, продуктът от комбинацията на група А83 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 3 - [4-(3,5 - диметил-изоксазол-4-ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 12(1)], беше получена 3-[4-(3,5-иметил-изоксазол-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь1 пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. > 300°С. MS: 373 (МН+).
(о) 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин, А83-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А83 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
W’-O // 1
φ
4s. A,
И
X
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но
използвайки 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол3-ил)- 1-(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(ш)], беше получен 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1-метил1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 254-255°С. MS: 373 (МН+).
03/424/01 ВН
200 (р) 4-(3,4-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5метокси-1Н-индол-3-ил)-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин, А83-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А83 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(т)], беше получен 4-(3,4-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5 метокси-1 Н-индол-3 -ил)1 Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 270-271 °C. TLC: Rp = 0.29 (етил ацетат/хептан, 4:1).
(q) 3-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5карбоксилова киселина, А5-В1-С28, продуктът от комбинацията на група А5 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 3 - [4-(метокси-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 2(q)], беше получена 3-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилова киселина като розово твърдо вещество. LC-MS: Метод D: RT = 2.39 минути, 322(МН+)
03/424/01 ВН ····
201 • ···* · ···· · • · ·· »»·· »·· ·· *······ ·» »· (г) 3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5карбоксилова киселина, АЗ-В1-С28, продуктът от комбинацията на група АЗ в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 3 -(4-циано-1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-индол-
5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 81], беше получена 3-( 4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 -метил- 1Н-индол-5-карбоксилова киселина като розово твърдо вещество. HPLC: (Метод С): RT = 2.89 минути, MS: 317 (МН+).
(s) 3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина, А2-В2-С28, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1 -(толу ол-4-сул фонил)-3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 12(р)], беше получена 3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1 Н-индол-
5-карбоксилова киселина като жълто твърдо вещество, т.т. > 300°С. Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 12.85-12.95 (1Η, s); 12.10-12.00 (1H, s); 8.65 (1H, s); 8.31 (1H, dd); 8.28 (1H, d); 8.25 (1H, dd); 7.85 (1H, dd); 7.55 (1H, d); 7.30 (1H, m); 6.97 (1H, d).
03/424/01 ВН
202 • · · · · ·
(t) 2-(5-метоксил- Ш-индол-З-ил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-4карбоксилова киселина, А67-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А67 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 67(b)], беше получена 2-(5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилова киселина като тъмно твърдо вещество. MS: 308 (МН+). TLC: Rp = 0.04 (етил ацетат/хептан, 3:1).
(и) Калиев 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4карбоксилат, калиева сол на А2-В2-С28, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3:-
Λ
Пг Ух
-W
Я <Ея
в
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 15(a) по-горе, но
използвайки 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 19(a)] и изпаряване на реакционната смес, последвано от суспензия в минимален обем вода, събиране на твърдото вещество и изсушаване при 60°С под вакуум, беше получен калиев 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиридин-4-карбоксилат. TLC: RF = 0.04 (етил ацетат/пентан, 2:3). Ή NMR
03/424/01 ВН • · • · • · · ·
203 [(CD3)2SO]: δ 8.57 (1Η, s); 8.10 (1H, dd); 7.90 (3H, m); 7.33 (Ш, d); 7.00 (1H, dd); 6.75 (lH,d).
ПРИМЕР 16 (а) 2-Г1 -метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси]етанол, А2-В1-СЗ, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и СЗ в Таблица 3:-
Разтвор на {1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2ил]-1Н-индол-5-илокси}-оцетно кисел етил естер [120 mg, Еталонен Пример 15(b)] в сух тетрахидрофуран (5 mL), беше третиран с литиево-алуминиев хидрид (1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 50 μΐ) при 0°С под азотна атмосфера. Сместа беше оставена да се затопли до температурата на обкръжаващата среда, след което беше разбърквана в продължение на 3 часа и след това внимателно влята във вода (75 mL). Сместа беше екстрахирана три пъти с етил ацетат (25 mL). Комбинираните органични екстракти бяха промити със солен разтвор (75 mL), след което изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени за да дадат заглавното съединение (45 mg) като безцветно твърдо вещество, т.т. 209-210°С. MS: 308 (МН+).
(Ь) 2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси1пропан-1-ол, А2-В1-С7, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С7 в Таблица 3:03/424/01 ВН
204
• · • « · ·
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 16(a) по-горе, но използвайки 2- {1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропионово кисел етил естер [Еталонен Пример 15(c)], беше получен 2-[1-метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)1Н-индол-5-илокси1-пропан-1-ол като безцветно твърдо вещество, т.т. 164165°С. MS:320(MH+).
(с) {1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси1циклобутил}-метанол, А2-В1-С12, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С12 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 16(a) по-горе, но използвайки 1 - {1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1 Н-инодол-5-илокси} -циклобутанкарбоксилово кисел етил естер [Еталонен Пример 15(d)], беше получен {1 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло [2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-циклобутил}-метанол като безцветно твърдо вещество, т.т. 144-146°С. MS: 348 (МН+). HPLC: (Метод А): RT = 6.37 минути.
03/424/01 ВН
• · ·* ···· ♦ · 9 · « • · · · • · · · · • 9 · · » ···· ·· · ·
205 (d) 2-(6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-етанол, А44-В100, продуктът от комбинацията на група А44 в Таблица 1 и В100 в
Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 16(a) по-горе, но използвайки (6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-оцетна киселина [Еталонен Пример 35], беше получен 2-(6-фенил-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7ил)-етанол като безцветно твърдо вещество, т.т. 201-202°С. MS: 348 (МН+). HPLC: (Метод A): Ry = 6.37 минути. [Елементен анализ:- С, 70.68; Н, 5.77; N, 17.44%. Изчислени за C13H11N3O:- С, 70.28; Н, 5.48; N, 17.56%].
(е) 2-[2-метокси-5-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-етанол, А1В66, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В66 в
Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 16(a) по-горе, но използвайки [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-оцетно кисел етил естер [Пример 27], беше получен 2-!2-метокси-5-(5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-етанол като жълто твърдо вещество, т.т. 203205°С. MS: 286 (МН+).
(f) 3-Г2-диметиламино-5-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-фенил1-пропан-
1-ол, А1-В73, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В73 в Таблица 2:03/424/01 ВН
206
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 16(a) по-горе, но използвайки 3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]пропионат [Еталонен Пример 38(b)], беше получен 3-Г2-диметиламино-5-(5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-пропан-1-ол като жълто твърдо вещество, т.т. 203-204°С. MS: 297 (МН+).
(g) 3-16-Г4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2.3-Ь]пиразин-7-ил)пропанол, А30-В63, продуктът от комбинацията на група А30 в Таблица 1 и В63 в Таблица 2:-
н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 16(a) по-горе, но използвайки 3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил} пропионова киселина [Пример 25(b)], беше получен 3-16-Г4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил}-пропанол като жълто твърдо вещество (7 mg), т.т. > 295°С. MS: 312 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 2.9 минути.
ПРИМЕР 17 (а) 2- Г5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин, А2-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1и В8 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
207
Разтвор на 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [1.45 g, Еталонен Пример 13(b)] в метонол (100 mL) беше третиран с калиев хидроксид (5N, 15 mL), след което нагряван на обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес беше охладена, след което изпарена. Остатъкът беше третиран с вода (150 mL) и резултантното твърдо вещество беше филтрирано, след което изсушено за да даде заглавното съединение (0.75 g) като жълтокафяво твърдо вещество, т.т. 226-227°С. MS: 278 (МН+).
(Ь) 3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси1пропан-1,2-диол, А2-В1-С9, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С9 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 3 - {1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси})-пропан-1,2-диол [Еталонен Пример 16], беше получен 3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илоксиТпропан-1,2-диол като безцветно твърдо вещество, т.т. 202-203°C. MS: 338 (МН+).
03/424/01 ВН
208 (с) 3-Г1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-пропан-1 -ол, А2-В1-С4, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С4 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 3- {1 -метил-3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропан-1-ол [Еталонен Пример 17], беше получен 3-[1 -метил-3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин-2 -ил)-1 Н-индол-5-илокси]пропан-1-ол като жълто твърдо вещество, т.т. 192-193°С. MS: 322 (МН+)· (d) 3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-2-ол, А2-В1-С5, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С5 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 3-{1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропан-2-ол [Еталонен Пример 17], беше получен 3-[1-метил-3-(метокси-2-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин2-ил)-1Нинд ол-5-ил окси]-пропан-2-ол, като жълто твърдо вещество, т.т. 201-202°С. MS: 32 (МН+).
03/424/01 ВН • * ···· • ·· • · · • ·· • · ··
209 (е) 2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиридин, А2-В1-С36, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С36 в Таблица 3:-
подобен на Пример 17(a) по-горе, но
Чрез процедиране по начин използвайки 2-[ 1 -метил-5-( 1 -триметилстаннанил-1 Н-тетразол-5-ил)-1 Н-индол3-ил]-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 20], беше получен 2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил1-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 303°С. MS: 316 (МН+).
(f) 2-[1-метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин, А2-В1-С35, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С35 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-[ 1 -метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)- 1Н-индол-3-ил]-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, [Еталонен Пример 21], беше получен 2-[1-метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло [2.3-Ь]пиридин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 299-300°С (с декомпозиция). MS: 330 (МН+).
03/424/01 ВН
210 (g)
2-[1-метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло
Г2.3-Ь1пиридин
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-[ 1 -метил-5-( 1 метил- 1Н-тетразол-5-ил)- Ш-индол-З-ил]-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 21], беше получен 2-[ 1 -метил-5-( 1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)- 1Н-индол-3-ил1- 1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 286-289°С (с декомпозиция). MS: 330(МН+).
(h) 1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-етанон,
А2-В1-С20, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В5 в
Таблица 2 и С20 в Таблица 3:-
о
М·
N
Н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 1-[1-метил-3-{(1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил}-1Н-индол-5-ил]-етанон [Еталонен Пример 22], беше получен 1-[1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-етанон като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 210°С (е декомпозиция). MS: 290(МН+).
03/424/01 ВН • ·
211 ·· ···· • · · ·· • · ·· • · · ·· • ♦ · ·· • ···· ·· ·· (i) 2-(5,6-диметокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь] пиридин,
А2-В17-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В17 в
Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
на Пример 17(a), но използвайки
Чрез процедиране по начин подобен 2-(5,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(d)], беше получен 2-(5,6-диметокси-1 метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 283-285°С (с декомпозиция). MS: 308 (МН+). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 11.75 (1Н, s); 8.10 (1Н, dd); 7.85 (1H, dd); 7.77 (1H, s); 7.41 (lH,s); 7.13 (lH,s); 7.00(lH,dd); 6.75 (1H, s); 3.85 (3H, s); 3.84 (3H, s); 3.80 (3H, s).
(j) (В)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол, А2-В1-С80, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С80 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки (R)-3 - {1 -метил-3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропан-1,2-диол [Еталонен Пример 24(c)], беше получен (R)-3 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5илокси]-пропан-1,2-диол, като безцветно твърдо вещество, т.т. 182-185°С. MS: 338 (МН+).
03/424/01 ВН
212 (к) (S)-3-[1 -метил-3 -(1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-илокси] пропан-1,2-диол, А2-В1-С79, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С79 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки (8)-3-{1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]- 1Н-индол-5-илокси} -пропан-1,2-диол [Еталонен Пример 24(b)], беше получен (S)-3-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Ниндол-5-илокси]-пропан-1,2-диол като безцветно твърдо вещество, т.т. 153156°С. MS: 338 (МН+).
(1) 2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил-1 Н-индол-З-ил]-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин, А2-В1-С17, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С17 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил-1 Н-индол-З-ил]-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, [Еталонен Пример 25], беше получен 2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил- 1Н-индол-3-ил1- 1Н
03/424/01 ВН • ·
213 пирролоГ2,3-Ь]пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 150-151°С. MS: 336 (МН+).
(т) 2-[1-метил-5-(5-метил-Г1,2,41оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил1-1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин, А2-В1-С68, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С68 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-[ 1 -метил-5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)- 1Н-индол-3-ил]-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 27], беше получен 2-[1-метил-5(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин като кремаво оцветено твърдо вещество, т.т. 290294°С. MS: 330 (МН+).
(п) (К)-3-Г6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Ниндол-5-илокси!-пропан-1,2-диол, А2-В17-С80, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В17 в Таблица 2 и С80 в Таблица 3:-
03/424/01 ВН
214
............ *..··..·
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки (R)-3 - { 6-метокси-1 -метил-3 - [ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1 Н-индол-5-илокси} -пропан-1,2-диол [Еталонен Пример 24(c)], беше получен ^)-3-[6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин -2-ил)-1 Н-индол-5 -илокси1-пропан-1,2-диол като кремаво оцветено твърдо вещество, MS: 368 (МН+). HPLC: (Метод A): RT = 5.81 минути.
(о) 6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол,
А2-В17-С10, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В17 в
Таблица 2 и С10 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a), но използвайки 2-(5 -хидрокси-6-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 28], беше получен 6-метокси-1метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол като кафяво твърдо вещество. MS: 294 (МН+). HPLC: (Метод A): RT = 6.37 минути.
(р) 2-( 5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил )-4-фенил-1 Н-пиррол оГ2,3 -bl пиридин, А13-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А13 в Таблица 1 иВ1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-4-фенил-1 -(толу ол-4
03/424/01 ВН
215 сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 2(ш)], беше получен 2-(5-метокси- 1-метил- 1Н-индол-3-ил)-4-фенил- 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество. *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 11.98 (1Н, s); 8.21 (1H, d, J = 3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J = 8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39 (1H, d, J = 1.9 Hz); 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J = 8.8,
1.9 Hz); 6.82 (lH,s); 3.84 (3H,s); 3.82 (3H, s).
(q) 2-[1-метил-5-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-ил!-4-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, A2-B1-C37, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С37 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-[5-(пиридин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 60], беше получен 2-Г1-метил-5-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 325-330°С. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.65 (2Н, d, J = 7.2 Hz); 8.20 (lH,s); 8.15 (lH,m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J = 7.2 Hz); 6.96 (1H, s); 3.93 (3H, s).
(r) 2-(5-метокси- 1-метил- 1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиридин-4 карбонитрил, АЗ-В1-С1, продуктът от комбинацията на група АЗ в Таблица и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
216
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 13(h)], беше получен 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-4карбонитрил като оранжево твърдо вещество, т.т. 304-305°С. *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.60 (IH, s); 8.24 (IH, s); 8.07 (IH, s); 7.50 (3H, m); 6.96 (IH, d, J = 8.6 Hz); 6.88 (IH, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s).
(s) 4-хлоро-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиридин, A28-B1-C1, продуктът от комбинацията на група А28 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 4-хл оро-2-(5-метокси-1-метил-1 Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(1)], беше получен
4-хлоро-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като жълто-кафяво твърдо вещество, т.т. 250-252°С. MS: 312 (МН+).
(t) 2-( 5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил )-4-(пиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло12,3 Ь1пиридин, А15-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А15 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
217
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-4-(пиридин-3-ил)-1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 2(о)], беше получен 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(пиридин-3-ил)-1НпирролоГ2,3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 248-249°С, MS: 355 (МН+).
(и) 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин, А2-В20С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В20 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-2-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 2(р)], и рекристализирайки реакционния продукт от етил ацетат, последвано от промиване с диетил етер, беше получен 2-(5-метокси-1-метил- 1Н-индол-2-ил)- 1Н-пирролоГ2,3-bl пиридин като жълто кристално твърдо вещество, т.т. 234-235°С. *Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 12.15-12.10 (s, 1Н); 8.275-8.225 (dd, 1Н); 8.00-7.975 (dd, 1H); 7.475-7.45 (d, 1H); 7.125-7.075 (m, 2H); 6.925-6.90 (s, 1H); 6.875-6.825 (m, 2H); 3.95-3.90 (s, 3H); 3.80-3.775 (s, 3H).
(v) 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин, A84-B1-C1, продуктът от комбинацията на група А84 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
218
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-3-метил-1 -(толуол-4 сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(к)], беше получен 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-2-ил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 237°С. [Елементен анализ:- С, 74.15; Н, 6.10; N, 14.54%. Изчислени за Ci8Hi7N3O:- С, 74.21; Н, 5.88; N, 14.42%].
(w) 2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, А2-В115, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В115 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-( 1 Н-пиррол-2-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 67(g)], беше получен 2-( 1 Н-пиррол-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 240°С (с декомпозиция). [Елементен анализ:- С, 72.11; Н, 4.95; N, 22.94%. Изчислени за CnH9N3:- С, 72.33; Н, 4.97; N, 21.85%]. MS: El (70eV); m/z = 183 М+ (100%); 155 (30%).
(х) 2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, А2-В53, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В53 в Таблица 2:-
03/424/01 ВН
• ·· ·· · · • · · • ·· ·· • · • ·♦ ·· • · ♦
• · · · · • · • • · • · · • · ·
··· ·· ♦ • ·· • ···· • · ♦ · ·· ·*
219
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-( 1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(1)], беше получен 2-( 1 -метил-1 Н-пиррол2-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като бяло твърдо вещество, т.т. 183°C . MS: EI (70eV); m/z = 197 M+ (100%).
(у) 4-хлоро-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин, А28В2-С1, продуктът от комбинацията на група А28 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 иС1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-2-(5-метокси-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-IH пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(h)], беше получен 4-хлоро-2-(5 метокси-1 Н-индол-3-ил)-1 Н-пирроло Г2,3-Ь]пиридин като твърдо вещество.
LC-MS: Метод D: RT = 2.76 минути, 298 (МН+).
(z) 5-метокси-1 -метил-3 -(1 Н-пиррол оГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-6ол, А2-В119-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В119 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-(6-хидрокси-5-метокси-1-метил-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 83], беше получен
03/424/01 ВН • * • · • · • · · • · ·
220 като • ·
5-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-ол сивобелезникаво твърдо вещество, т.т. 250°С. MS: EI (70eV); m/z = 293 Μ1- (100%).
(аа) 2-(6-изопропокси-5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пиррол о [2,3-Ь]пиридин, А2-В120-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В120 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-(6-изопропокси-5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толуол-
4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 84], беше получен 2-(6-изопропокси-5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин като сивобелезникаво твърдо вещество, т.т. 216°С. MS: EI (70eV); m/z = 335 M+ (100%); 293 (90%); 278 (35%).
(ab) 2-[5,6-диметокси-1-(2-морфолин-4-ил-етил)-1Н-индол-3-ил1-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, А2-В122-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В122 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 17(a) по-горе, но използвайки 2-[5,6-диметокси-1-(2-морфолин-4-ил-етил)-1Н1индол-3-ил]-1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(г)],
03/424/01 ВН
221 беше получен -[5,6-диметокси-1 -(2-морфолин-4-ил-етил)-1 Н-индол-З-ил]- 1НпирролоГ2,3-Ь] пиридин като бледо розово твърдо вещество, т.т. 218°С. MS: ESI; m/z = 407 МН+.
ПРИМЕР 18
1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-иламин,
А2-В1-С63, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С63 в Таблица 3:-
Разбъркан разтвор на [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол -5-ил]-карбамоилово кисел терт-бутнл естер [0.2 g, Еталонен Пример 30] в дихлорметан беше третиран с трифлуороцетна киселина (2 mL). След разбъркване при температурата на обкръжаващата среда в продължение на 16 часа, реакционната смес беше изпарена. Остатъкът беше суспендиран в наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и резултантното твърдо вещество беше филтрувано, след това изсушено за за даде заглавното съединение като жълто твърдо вещество, т.т. 247-248°С. MS: 263 (МН+).
ПРИМЕР 19 (а) К-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]метансулфонамид, А2-В1-С62, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С62 в Таблица 3:-
03/424/01 ВН
222 • · ·· ···· • · · ·· • · ·· • * t ·· • ·· · · ···· ·· · ·
Разтвор на 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-иламин [52.4 mg, Пример 18] в дихлорметан (5 mL) беше третиран с триетиламин (30 μΐ), последвано от метан сулфонил хлорид (17 μΐ). След разбъркване при температурата на обкръжаващата среда в продължение на 16 часа, реакционната смес беше разредена с дихлорметан (10 mL), след това промита с вода (10 mL), след това промита със солен разтвор (10 mL), след това изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Резултантното твърдо вещество беше разпратено с диетил етер за да даде заглавното съединение като жълто твърдо вещество, т.т. 223-224°С. MS: 341 (МН+).
(Ь) П-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]ацетамид, А2-В1-С45, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С45 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 19(a) по-горе, но използвайки ацетил хлорид, беше получен П-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил!-ацетамид като жълто твърдо вещество, т.т. 220-221 °C. MS: 305 (МН+).
(с) П-П-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]метил}-тиен-2-ил-сулфонамид, А2-В1-С69, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С69 в Таблица 3:03/424/01 ВН
223
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 19(a) по-горе, но използвайки [3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5-ил]метиламин [Пример 52] и 2-тиенил сулфонил хлорид, беше получен N-( 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил1-метил]-тиен2-ил-сулфонамид като бледо оранжево твърдо вещество, т.т. 226-227°С.
ПРИМЕР 20 (а) {1-Г5-(1-хидроксиметил-циклобутокси)-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил) -индол-1 -ил]-циклобутил)-метанол, А2-В13-С12, продуктът от комбинация на група А2 в Таблица! и В13 в Таблица 2 и С12 в Таблица 3:
Разбъркан разтвор на 1-{ 1-(циклобутанкарбоксилово кисел етил естер)-3[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5илокси}-циклобутанкарбоксилово кисел етил естер [0.54 g, Еталонен Пример 23(d)] в тетрахидрофуран (50 mL) при 0°С под азотна атмосфера беше третиран с добавяне на капки на разтвор на литиев тетрахидридалуминат в
03/424/01 ВН • · • · • · · ·
224 тетрахидрофуран (4.9 mL, 1.0 М). След разбъркване в продължение на 2 часа при 0°С, реакционната смес престояваше при температурата на обкръжаващата среда в продължение на допълнителни 18 часа, след което беше третирана с добавяне на капки на вода (20 mL) и след това филтрирана през Hyflo Super Cel ® , с дупки върху инфузорна пръст (кизелгур). Филтърната подложка беше промита с етил ацетат (20 mL) и двете фази на филтрата бяха сепарирани и водният пласт беше екстрахиран два пъти с етил ацетат (25 mL). Комбинираните органични фази бяха промити със солен разтвор (25 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше разпратен с диетил етер и неразтворимия материал беше предмет на флаш колонна хроматография върху силика гел, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (19:1, v/v) за да даде заглавното съединение (0.19 g) като кремаво оцветено кристално твърдо вещество, т.т. 165-166°С. MS: 418 (МН+).
(b) 11-Г1-метил-3-('5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил')-1Н-индол-5-илокси1- циклобутил} -метанол, А1-В1-С13, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица! и В1 в Таблица 2 и С13 в Таблица 3:-
*
Н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 20(a) по-горе, но използвайки {1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутилкарбоксилово кисел етил естер [Еталонен Пример 15(e)], беше получен (1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси1циклобутил)-метанол като кафяво твърдо вещество, т.т. 267-271 °C. MS: 349 (МН+).
03/424/01 ВН
225
ПРИМЕР 21 (а) 2-( 5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирролоГ2,3 -Ь] пири динметансулфонат
μΐ) беше добавена към разтвор
Метан сулфонова киселина (70 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [300 Пример 17(a)] в тетрахидрофуран (20 mL) при температура обкръжаващата среда. Сместта беше разбърквана в продължение на минути и резултантните преципитати изолирани чрез филтруване за дадат заглавното съединение (390 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 256257°С. [Елементен анализ:- С, 57.60; Н, 4.77; N, 10.90%. Изчислени за C13HHN3O:- С, 57.90; Н, 5.13; N, 11.25%].
на mg, на да (b) 6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин метансулфонат
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 21(a) по-горе, но използвайки 6-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример 1(a)], беше получен 6-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-5НпирролоГ2.3-Ь1пиразин метансулфонат като жълто твърдо вещество, т.т. 245250°С. MS: 279 (ΜΗ1).
03/424/01 ВН
226 (с) 2-Г5-метокси-3-(1Н-пирроло12,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил1-1морфолин-4-ил етанон метансулфонат
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 21(a) по-горе, но използвайки 2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-морфолин-4ил-етанон [Пример 14(a)], беше получен 2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло12,3-Ь1 пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 -морфолин-4-ил етанон метансулфонат като жълто твърдо вещество, т.т. 214-215°С. MS: 391 (МН+).
(d) 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид метансулфонат
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 21(a) по-горе, но използвайки 1 -метил-3 -(1Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид [Пример 14(ш)], беше получен 1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид метансулфонат като жълто твърдо вещество, т.т. 190- 192°С. MS: 363 (МН+).
(е) 6-[5-(2-хидрокси-1,1 -диметилетилкарбамоил)-1 -метил-1 Н-индол-3ил1-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин метансулфонат
03/424/01 ВН
227.
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 21(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид [Пример 14(s)J, беше получен 6-[5-(2-хидрокси-1,1 -диметил етил карбамоил)-1 -метил-1 Н-индол-3ил1-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин метансулфонат като кафяво твърдо вещество, т.т. 240°С (с декомпозиция). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.50 (1Н, s); 8.37 (1H, d, J = 3.0 Hz); 8.32 (1H, d, J = 3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s); 1.38 (6H, s).
(f) 2-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1 -ил1-1 - морфолин-4-ил-етанон метансулфонат
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 21(a) по-горе, но използвайки 2-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-1морфолин-4-ил-етанон [Пример 12], беше получен 2-[5-метокси-3-(5НпирролоГ2.3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1-ил1-1-морфолин-4-ил-етанон метансулфонат, т.т. 250°С . ’н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.32 (1Н, s); 8.22 (1H, s);
03/424/01 ВН
228 ,
8.11 (lH,s); 7.50 (lH,s); 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 (lH,d,J =
8.8 Hz); 5.36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).
(g) 2-(5,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин метансулфонат
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 21(a) по-горе, но използвайки 2-(5,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Пример 17(i)], беше получен 2-(5,6-диметокси-1 -метил-1Н-индол-3ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин метансулфонат. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.25 (2Н, m); 7.90 (1Н, s); 7.42 (1H, s); 7.33 (1H, dd); 7.16 (1H, s); 7.04 (1H, s); 3.90 (3H, s); 3.85 (3H, s); 3.84 (3H, s); 2.36 (3H, s).
ПРИМЕР 22
5-[6-(4-/пер/п-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил]-етил-2Н-тетразол, A35-B55, продуктът от комбинацията на група А35 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Към разбъркан разтвор на 3-[6-(4-?иер7и-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]-пропионитрил [0.2 g, Пример 23] в толуол (25 mL), при стайна температура под азот, беше добавен азидотрибутилтин (0.61 mL).
03/424/01 ВН
229
Реакционната смес беше нагрявана при 117°С. След 24 часа, беше добавено допълнително съизмеримо количество азидотрибутилтин (0.21 mL) и реакционната смес беше нагрявана в продължение на допълнителни 24 часа. Реакционната смес беше уталожена с ледена оцетна киселина (44 mL) и разбърквана в продължение на 15 минути преди разделяне между вода и етил ацетат. Двете порции бяха сепарирани и органичната фракция беше промита с вода, изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат за да даде заглавното съединение (0.06 g) като сивобелезникаво твърдо вещество. MS: 348 (МН+). HPLC: (Метод В): RT = 1.64 минути.
ПРИМЕР 23
3-[6-(4-^ер^-бутилфенил-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил]-2Нпропионнитрил, А45-В55, продуктът от комбинацията на група А45 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Към разтвор на 3-[6-(4-/ие/?/и-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]пропионамид [0.1 g, Пример 24] в тетрахидрофуран (15 mL), при стайна температура беше добавен триетиламин (1 mL) и фосфорен оксихлорид (1 mL). Реакционната смес беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 30 минути, след това влята в 10% разтвор на кисел натриев карбонат. Сместа беше екстрахирана с етил ацетат и комбинираните органични екстракти бяха промити с вода, изсушени върху магнезиев сулфат и изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки първо със смес от етил ацетат и пентан (1:1, v/v), след това с етил ацетат за да даде заглавното съединение (0.06 g) като бяло твърдо вещество, т.т. 215-216°С. MS: 305 (МН+).
03/424/01 ВН ····
230 ·♦· · · · · · • ···· · ···· · • · ·♦ · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
ПРИМЕР 24
3-[6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1-пропионамид,
А45-В55, продуктът от комбинацията на група А45 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Към разтвор на 3-[6-(4-те/?т-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионова киселина [0.51 g, Пример 25(a)] в диметилформамид (15 mL), при стайна температура под азот, беше добавен О-бензотриазол-1-ил-Н,ЬЦЧ’,ЬГтетраметилурониев тетрафлуороборат (0.54 g) и триетиламин (0.22 mL). Газообразен амоняк беше барбутиран през разтвора в продължение на 5 минути и затворената реакционна смес беше оставена да предстои при стайна температура през цялата нощ. След това разтворът беше влят във вода и екстрахиран с етил ацетат. Органичните екстракти бяха промити с вода и изсушени върху натриев сулфат докато дадат заглавното съединение като бяло твърдо вещество без допълнително пречистване. MS: 323 (МН+). HPLC: (Метод В): RT = 4.49 минути.
ПРИМЕР 25 (а) 3-Г6-(4-7пер7п-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил1-пропионова киселина, А21-В55, продуктът пт комбинацкята на група А31 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
03/424/01 ВН
231
Към разтвор на диметил 3-[6-(4-тет)т-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]-пропионов-1,1-дикисел-1,1-дикарбоксилат [0.4 g, Еталонен Пример 44(a)] в метанол (20 mL), беше добавен 1N разтвор нв натриев хидроксид (4 mL). Реакционната смес беше нагрявана при 50°С в продължение на 6 часа, след това оставена да престои при стайна температура през цялата нощ. Разтворителят беше отстранен чрез изпаряване, беше добавен 6N разтвор на сярна киселина (50 mL) и реакционната смес беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане, беше повишена основността на разтвора до pH 4 с 1N разтвор на натриев хидроксид и резултантните преципитати изолирани чрез филтруване и изсушени под вакуум докато дадат заглавното съединение (0.26 g) като сивобелезникаво твърдо вещество без допълнително пречистване, т.т. 274-275°С. MS: 324 (МН+).
(Ь) 3-16-Г4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропионова киселина, А31-В63, продуктът от комбинацията на група АЗ 1 в Таблица 1 и В63 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 25(a) по-горе, но използвайки диметил 3-[6-(1-метил)етоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-
7-ил]-пропионов-1,1-дикисел-1,1-дикарбоксилат [Еталонен Пример 44(b)], беше получена 3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7ил}-пропионова киселина като жълто твърдо вещество. MS: 326 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 1.56 минути.
(с) 3-Г6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина, АЗ 1-В 89, продуктът от комбинацията на група А31 в Таблица 1 и
В89 в Таблица 2:03/424/01 ВН
232 • · ·
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 25(a) по-горе, но използвайки диметил 3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионов-1,1-дикисел-1,1-дикарбоксилат [Еталонен Пример 44(c)], беше получена 3-Г6-(4-флуорофенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил1-пропионова киселина като сивобелезникаво твърдо вещество. !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.3 (s, 1Н); 8.4 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.1 (t, 2H); 2.7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
(d) 3-[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина, А31-В77, продуктът от комбинацията на група АЗ 1 в Таблица 1 и В77 в Таблица 2:-
подобен на Пример 25(a) по-горе, но
Чрез процедиране по начин използвайки диметил 3-[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионов-1,1-дикисел-1,1-дикарбоксилат [Еталонен Пример 44(d)], беше получена 3 - Г6-(4-метоксифенил)- 5Н-пирролоГ2,3 -Ь]пиразин-7-ил] -пропионова киселина като сивобелезникаво твърдо вещество. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1Н); 8.3 (d, 1Н); 8.2 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.1 (d, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.05 (t, 2H)]; 2.6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
4 4 4
233
03/424/01 ВН
44··
ПРИМЕР 26
3-[6-(4-7иер/и-бутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил]-пропан-1-ол,
А30-В55, продуктът от комбинацията на група АЗО в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Към смес на 4N солна киселина в диоксан и метанол (5mL 1:1, v/v) беше добавена 3-[6-(4-тифт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионова киселина [0.02 g, Пример 25(a)] и реакционната смес беше оставена да се разбърква при стайна температура през цялата нощ. След изпаряване, остатъкът беше суспендиран между разтвор на натриев кисел карбонат (10%) и етил ацетат. Тези фази бяха сепарирани и органичната фракция беше промита с вода и изсушена върху натриев сулфат. След изпаряване, остатъкът беше суспендиран в диетил етер (50 mL). Беше добавен литиево-алуминиев хидрид (0.12 mL от 1М разтвор в диетил етер) и суспензията беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 2 часа. Допълнително съизмеримо количество на литиево-алуминиев хидрид (0.12 mL от 1М разтвор в дитил етер) беше добавено и реакционната смес беше нагрявана в допълнително в продължение на 1 час. Реакцията беше уталожена със студен воден разтвор (10%) на калиев кисел сулфат, добавян на капки докато водородното развитие се прекрати, разредена беше с вода и екстрахирана с етер. Комбинираните органични фракции бяха промити с вода, изсушени върху натриев сулфат и предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат за да дадат заглавното съединение (0.035 g) като сивобелезникаво твърдо вещество, т.т. 187-189°С. MS:310(MH+).
03/424/01 ВН
234
ПРИМЕР 27 [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-оцетно кисел етил естер, А1-В68, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В68 в
Таблица 2:-
Към разтвор на 2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенол [0.5 g, Пример 28] в диметилформамид (10 mL) и цезиев карбонат (0.67 g) беше добавен етил хлорацетат (0.025 g). Реакционната смес беше награвяна при 50°С през цялата нощ. След охлаждане, диметилформамидът беше отстранен под вакуум и остатъкът порциониран между етил ацетат и вода. Органичната фракция беше изсушена върху натриев сулфат, изпарена и предмет на флаш колонна хроматография върху селициев диоксид, елюирайки с 2.5% метанол в дихлорметан. Този продукт беше допълнително разпратен със смес от етил ацетат и пентан за да даде заглавното съединение като бяло твърдо вещество, т.т. 183-184°С. MS: 328 (МН+).
ПРИМЕР 28
2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенол, А1-В70, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В70 в Таблица 2:-
Към разтвор на 6-(3-д2ер/д-бутилдиметилсилилокси-4-метокси)фенил-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин [1.0 g, Еталонен Пример 49] в тетрахидрофуран (50 mL), беше добавен тетрабутиламониев флуорид (5.62 mL от 1М разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смес беше разърквана при стайна
03/424/01 ВН
235
температура в продължение на 3 часа. Тетрахидрофуранът беше отстранен под редуцирано налягане и остатъкът беше суспендиран с вода. Резултантното твърдо вещество беше събрано чрез филтруване и изсушено под вакуум докато даде заглавното съединение като бяло твърдо вещество (0.56 g), което беше използвано без по-нататъшно пречистване. MS: 242 (МН+). HPLC: (Метод В): RT = 3.02 минути.
ПРИМЕР 29
3-флуоро-2-(5-метокси-1-метил-1Н-инодл-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, А62-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А62 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Н
Разтвор на 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [0.1 g, Пример 17(a)] в сух тетрахидрофуран (4 mL), при 0°С, беше третиран с метил магнезиев бромид (0.042 mL) и след разбъркване в продължение на по-нататъшни 20 минути при 0°С тази смес беше третирана с 1-хлорметил-4флуоро-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан бис(тетрафлуорборат) (0.13 g).
Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 4 часа, след това оставена при стайна температура през цялата нощ, след което нагрявана при 40°С в продължение на 4 часа, след това нагрявана при 80°С в продължение на 2 часа, след това охладена до стайна температура и след това порционирана между етил ацетат и вода. Водният слой беше екстрахирана три пъти с етил ацетат (25 mL). Комбинираните екстракти и етил ацетатната слой от порционирането бяха промити със солен разтвор, след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше разпратен с етил ацетат за да даде заглавното съединение (0.057 g)Karo бяло твърдо вещество, т.т. 248-250°С. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1Н, s); 8.24 (1Н,
03/424/01 ВН ·« ····
236
m); 7.81 (1Н, s); 7.79 (1H, d, J = 9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J = 9.6 Hz); 7.27 (1H, s);
7.18 (1H, dd, J = 6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J = 9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).
ПРИМЕР 30
3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-пропионова киселина, A31-B78, продуктът от комбинацията на група А31 в Таблица 1 и В78 в Таблица 2:-
Към разтвор на диметил 3-[6-(4-(1-метил)етоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]-пропион-1,1-дикисел 1,1 дикарбоксилат [0.77 g, Еталонен Пример 44(b)] в метанол (45 mL), беше добавен 1N разтвор на натриев хидроксид (7.7 mL). Реакционната смес беше натрявана при 50°С в продължение на 6 часа, след това оставена да престои при стайна температура през цялата нощ. Разтворителят беше отстанен чрез изпаряване, беше добавен 6N разтвор на сярна киселина (20 mL) и реакционната смес беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 12 часа. След охлаждане разтворът беше неутрализиран до pH 4 с 4N разтвор на натриев хидроксид и резултантният преципитат филтруван и изсушен под вакуум докато даде заглавното съединение (0.42 g) като жълто твърдо вещество, което беше използвано без по-нататъшно пречистване. MS: 284 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 2.3 минути.
ПРИМЕР 31
Етил 3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропионат, А57-В78, продуктът от комбинацията на група А57 в Таблица 1 и В78 в Таблица 2:03/424/01 ВН • · · · · ·
237,
Разтвор на 3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионова киселина [0.02 g, Пример 30] в етанол (2 mL), беше третиран с каталитично количество на пара-толуолсулфонова киселина. Сместта беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 4 часа , разтворителят отстранен чрез изпаряване и преципитатът филтриран. Разтворът беше след това поставен в етил ацетат, органичният слой промит с вода, солен разтвор, изсушен върху магнезиев сулфат и изпарен за да даде жълто твърдо вещество, което беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат, за да даде заглавното съединение. MS: 298 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 2.58 минути.
ПРИМЕР 32 и ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 100
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил, АЗ-В2-С1, продуктът от комбинацията на група АЗ в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 12(a), но използвайки 2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 62(a)], беше получен 2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)-1Нпирроло[2.3-Ь1пиридин-4-карбонитрил като жълто твърдо вещество, т.т.ЗОЗ304оС, TLC: Rf = 0.07 (етил ацетат/хептан 1:1) и 2-(5-метокси-1 Н-индол-З-ил)II · · · ·
03/424/01 ВН
238
1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбонитрил като кафяво масло. MS: 443 (МН+). TLC: Rf = 0.38 (етил ацетат/хептан 1:1).
ПРИМЕР 33
6-(4-метилсулфонилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин, А1-В93, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В93 в Таблица 2:-
я
Разбъркана суспензия на 6-(4-метилтриофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [0.2362 g, Пример l(ah)] в дихлорметан (20 mL), беше третиран с ТВА оксон (2.545 g). След 2 часа резултантният оранжев разтвор беше изпарен. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография, елюирайки със смес на метанол и дихлорметан (1:1, v/v), за да даде заглавното съединение като бяло твърдо вещество. MS: 258 (МН+). ’Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 12.66 (1Н, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).
ПРИМЕР 34
6-(4-метилсулфонилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, A1-B94, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В94 в Таблица 2:-
Разбъкана суспензия на 6-(4-метилтиофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [0.125 g, Пример l(ah)] в дихлорметан (15 mL), беше третиран с ТВА оксон (1.35 g). След 4 часа реакционната смес беше изпарена. Остатъкът беше предмет на флаш хромотография, елюирайки със смес от метанол и дихлорметан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение като бяло твърдо вещество. MS: 274 (МН+). JH NMR [(CD3)2SO]: δ 12.78 (1Н, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (ЗН, m); 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).
03/424/01 ВН
239
ПРИМЕР 35
3-(6-(4-/яерт-бутилфенил)-5Н-пирроло12,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропиламин,
А46-В55, продуктът от комбинацията на група А46 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Към разтвор на 3-[6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионамид [0.2 g, Пример 24] в сух тетрахидрофуран (20 mL), беше третиран с разтвор на литиево-алумитев хидрид в диетил етер (5 mL, 1М). Разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 24 часа, след това третиран с вода (20 mL). Тази смес беше филтрувана през целит (вторичен целулозен ацетат) и целитът беше промит два пъти с етил ацетат (20 mL). Комбинираният филтрат и промитото бяха промити с вода, след това със солен разтвор, след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени за да дадат заглавното съединение като жълто твърдо вещество (0.12 g). MS: 309 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 2.54 минути.
ПРИМЕР 36 (а) П-{3-[6-(4-^ерги-бутилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)пропил}-ацетамид, А39-В55, продуктът от комбинацията на група АЗ9 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
03/424/01 ВН
240
Разтвор на 3-(6-(4-те/?т-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропиламин (0.0324 mmol) [Пример 35] в тетрахидрофуран (1.5 mL), беше третиран с ацетил хлорид (0.0324 mmol) и триетиламин (0.0788 mmol). Разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 12 часа и след това третиран с вода и етил ацетат. Органичната фаза беше изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Остатъкът беше предмет на колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат, последвано от смес на етил ацетат и метанол (9:1, v/v) за да даде заглавното съединение като жълто твърдо вещество. MS: 351 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.05 минути.
(Ь) М-{3-[6-(4-гаер?п-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропшП-циклопропилкарбоксилово кисел амид, А47-В55, продуктът от комбинацията на група А47 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 36(a) по-горе, но използвайки циклопропилкарбонил хлорид, беше получен N-[3-[6-(4-?neg>/nбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил)-циклопропилкарбоксилово кисел амид като жълто лепкаво (смолисто) твърдо вещество. MS: 377 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.25 минути.
(с) ЬМЗ-[6-(4-/иер7и-бутилфенил)-5Н-пирроло[2.,3-Ь]пиразин-7-ил)пропил}-бутирамид, А48-В55, продуктът от комбинацията на група А48 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:03/424/01 ВН
241 .
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 36(a) по-горе, но използвайки n-бутироил хлорид, беше получен N-{3-Г6-(4-терт-бутил фенил )5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил)-пропил}-бутирамид като жълто лепкаво твърдо вещество. MS: 379 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.28 минути.
(d) Н-{3-Г6-(4-7иер/и-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)- пропил1-метоксиацетамид, А49-В55, продуктът от комбинацията на група А49 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 36(a) по-горе, но използвайки метоксиацетил хлорид, беше получен N-(3-[6-(4-zKep?wбутилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил)-метоксиацетамид като бяло твърдо вещество. MS: 381 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.15 минути.
(е) К-13-16-(4-теши-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)пропил}-тиен-2-илкарбоксилово кисел амид, А50-В55, продуктът от комбинацията на група А50 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:03/424/01 ВН • · · · · ·
242 .
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 36(a) по-горе, но използвайки таен 2-илкарбонил хлорид, беше получен Е1-{3-\6-(4-тертбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил)-тиен-2илкарбоксилово кисел амид като жълто твърдо вещество. MS: 419 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.28 минути.
ПРИМЕР 37 (а) ЪНЗ-Г6-(4-7ие/?/и-буталфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)пропил}-ЬРп-пропил карбамид, А51-В55, продуктът от комбинацията на група А51 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Разтвор на 3-(6-(4-/иери-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропиламин (0.0324 mmol) [Пример 35] в тетрахидрофуран (2 mL) беше третиран с п-пропил-изоцианат (0.0324 mmol). Разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 12 часа и след това третиран с вода (3 mL). Резултантният преципитат беше филтриран, след това промит с вода и след това изсушен под вакуум при 50°С за да даде заглавното съединение като
243.
03/424/01 ВН • ее ее • е
твърдо вещество с цвят на небелена вълна. MS: 394 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.25 минути.
(Ь) К-(3-Г6-(4-/иер/?г-бутилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропилЬКГ-карбоетоксиметил карбамид, А52-В55, продуктът от комбинацията на група А52 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 37(a) по-горе, но използвайки етил-изоцианоацетат, беше получен N-{3-[6-(4-mepmбутилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил)-К’-карбоетоксиметил карбамид като жълто твърдо вещество. MS: 437 (МН+). HPLC: (Метод С): Rt = 3.18 минути.
(с) ЬН1-метил-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил1метил} -N’ -тетрахидропиран-2-илкарбамид, А2-В1-С74, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С74 в Таблица 3:-
л
244 .
03/424/01 ВН
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 37(a) по-горе, но използвайки [3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1-метил- 1Н-индол-5-ил]метиламин [Пример 52] и тетрахидропиран-2-ил изоцианат, беше получен N{1-метил-3-(ТН-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил1-метил}-К’тетрахидропиран-2-илкарбамид като твърдо вещество, т.т. 229- 231°С.
ПРИМЕР 38
К-[3-(6-(4-7/гер^бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил)->Г, N’-диетил карбамид, А53-В55, продуктът от комбинацията на група А53 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Към разтвор на 3-(6-(4-терт-лутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил)пропиламин [0.0324 mmol, Пример 35] в тетрахидрофуран (1.5 mL), беше третиран с диетилкарбамил хлорид (0.0324 mmol) и триетиламин (0.0788 mmol). Разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 12 часа и бяха добавени вода и етил ацетат. Пластовете бяха разделени и органичният разствор беше изсушен върху магнезиев сулфат. Изсушеният агент беше филтриран и разтворителят беше изпарен. Остатъкът беше пречистен чрез колонна хроматография (силикагел, етил ацетат последвано от 10% метонол в етил ацетат) за да даде заглавното съединение като жълто твърдо дещество. MS: 408 (МН+). HPLC: (Метод С): Rt = 3.43 минути.
03/424/01 BH it ····
245
ПРИМЕР 39 (а) К-{3-[б-(4-7иер7л-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропил}-метансулфонамид, А38-В55, продуктът от комбинацията на група А38 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Разтвор на 3-(6-(4-те/7т-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)пропиламин [0.0324 mmol, Пример 35] в тетрахидрофуран (1.5 mL), беше третиран с метансулфонил хлорид (0.0324 mmol) и триетиламин (0.0788 mmol). Разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 12 часа и след това бяха добавени вода и етил ацетат. Пластовете бяха разделени и органичният разтвор беше изсушен върху магнезиев сулфат. Изсушеният агент беше филтруван и разтворителят беше изпарен. Остатъкът беше пречистен чрез колонна хроматография (силикагел, етил ацетат, последвано от смес от 10% метанол в етил ацетат) за да даде заглавното съединение като жълто твърдо вещество. MS: 387 (МН+)· HPLC: (Метод С): Rt = 3.23 минути.
(Ь) П-[3-[6-(4-/пер7я-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)пропил)-тиен-2-илсулфонамид, А50-В55, продуктът от комбинацията на група А50 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:•4 ····
03/424/01 ВН
246
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 39(a) по-горе, но използвайки тиен-2-илсулфонилхлорид, беше получен ~N-(3-[6-(4-mepmбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил}-тиен-2-илсулфонамид като жълто твърдо вещество. MS: 455 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.56 минути.
(с) П-{3-[6-(4-/иерга-бутилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)пропил)-диметилизоксазол-4-илсулфонамид, А54-В55, продуктът от комбинацията на група А54 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 39(a) по-горе, но използвайки 3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил хлорид, беше получен П-(3-Г6-(4-тер^бутилфенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил}диметилизоксазол-4-илсулфонамид като лепкаво бяло твърдо вещество. MS: 468 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.55 минути.
(d) N-{ З-Г 6-(4-/иер/и-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь'|пиразин-7-ил)пропил 1 -метилимидазол-4-илсулфонамид А56-В55, продуктът от комбинацията на група А49 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
03/424/01 ВН • « ····
247
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 39(a) по-горе, но използвайки 1-метилимидазол-4-илсулфонил хлорид, беше получен Т<-{3-[6-(4-терт-бутилфенил')-5Н-пирроло[2.3-Ь1пиразин-7-ил)-пропил}метилимидазол-4-илсулфонамид като смолисто бяло твърдо вещество. MS: 453 (МН+). HPLC: (Метод С): RT = 3.13 минути.
ПРИМЕР 40 (а) 2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-ин дол-3 -ил)-1 Н-пиррол оГ2,3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси- 1,1-диметил-етил)-амид, А68-В1-С1, продуктът на комбинацията на група А68 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Разтвор на 2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин -4-карбоксилова киселина [32 mg, Пример 41(a)] в сух диметилформамид (10 mL), под азот, беше третиран с диизопропилетиламин (35 pL) последвано от О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 ,-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (38 mg). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час тази смес беше третирана с разтвор на 2-амино-2-метил-1-пропанол (10.5 pL) в сух диметилформамид (1 mL) и разбъркването беше след това продължено за допълнителни 2 часа. Реакционната смес беше изпарена и остатъкът беше ·· ··
03/424/01 ВН
248 третиран е наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (15 mL). Тази смес беше разбърквана в продължение на 1 час и резултантното жълто твърдо вещество беше филтрирано, след това промито добре с вода и след това изсушено при 100°С под вакуум за да даде заглавното съединение (34 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 210-212°С.
(Ь) 3-(4-хлоро- 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1 -метил- 1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1Д-диметил-етил)-амид, А28-В1 -СЗ 1, продуктът от комбинацията на група А28 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С31 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 3-(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-
5-карбоксилова киселина и 3-(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Пример 41(b)] и подлагайки суровия реакционен продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки първоначално със смес от етил ацетат и хептан (85:15, v/v), след това прескачайки на етил ацетат, беше получен 3-(4-хлоро-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид като червеникаво сиво твърдо вещество. MS: 399, 399 (М+). RT = 4.038 минути.
(е) [2- Г5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -bl пиридин-4ил]-морфолин-4-ил-метанон, А12-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А12 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
249
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки морфолин за да замести 2-амино-2-метил-1-пропанола, беше получен [2- [5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4ил1-морфолин-4-ил-метанон като твърдо вещество, т.т. 259-260°С. MS: 391 (МН+).
(d) 3-[6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-Мметилпропионамид, АЗЗ-В78, продуктът от комбинацията на група АЗЗ в Таблица 1 и В78 в Таблица 2:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 3-[6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина [Пример 30] и N-метиламин, беше получен 3-(6-(4хидроксифенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил)-К-метилпропионамид като твърдо вещество. MS: 297 (МН+).
(е) 2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид, А68-ВЗ-С1, продуктът от комбинацията на група А68 в Таблица 1 и ВЗ в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:03/424/01 ВН
250
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-
4-карбоксилова киселина [Пример 41(c)], беше получен 2-(1-етил-5метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел (2хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид като зелено твърдо вещество, т.т. 244245°С. MS: 407 (МН+).
(f) 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид, А69-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А70 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1-метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина [Пример 41(a)] и 2-метокси-етиламин, беше получен 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-4карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид като жълто твърдо вещество, т.т. 248-249°С. MS: 379 (ΜΗ*).
·· • · • · • ·· • · ·
03/424/01 ВН . : : *. 251 « · · · * • ···· ·· ·· (g) 2-(5-метокси- 1-метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид, А70-В1 -С1, продуктът от комбинацията на група А70 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилова киселина [Пример 41(a)] и 1-амино-2-метил-пропан-2-ол (приготвен в съответствие с литературната процедура на Cabella et. al. Tetrahedron, 1995, 51 (6), 18-17-1826), беше получен 2-(5-метокси-1метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел (2хидрокси-2-метил-пропил)-амид като твърдо вещество. LC-MS: МЕТОД D: RT = 2.54 минути, 393 (МН+).
(h) 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-пропил)-амид, А85-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А85 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилова киселина [Пример 41(a)] и 1-амино-пропан-2-ол, беше получен 2-( 5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4·« ····
03/424/01 ВН
252 , карбоксилово кисел (2-хидрокси-пропил)-амид като твърдо вещество.
LC-MS: МЕТОД D: RT = 2.74 минути, 379 (МН+).
(i) 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид, А86-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А86 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилова киселина [Пример 41(a)] и 2-амино-етанол, беше получен 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2.3-Ь1пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид като твърдо вещество. LC-MS: МЕТОД D: RT = 2.22 минути, 365 (МН+).
(j) 2-(5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирролоГ2,3 -Ь]пиридин-4- карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид, А69-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А69 в Таблица 1 и В2 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 40(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4
03/424/01 ВН
253 карбоксилова киселина [Пример 15(t)] и 2-метокси-етиламин, беше получен 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид като твърдо вещество. LC-MS: МЕТОД D: RT = 3.65 минути, 365 (МН+).
ПРИМЕР 41 (а) 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилова киселина, А67-В1-С1, продуктът от комбинацията на група А67 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Разтвор на 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт-бутлл. естер [106 mg, Еталонен Пример 2(п)] в метанол (10 mL), беше третиран с разтвор на калиев хидроксид (1 mL, 5N), след това нагряван на обратен хладник в продължение на 1 час и след това изпарен. Остатъкът беше третиран с вода (15 mL) и сместта промита с етил ацетат (10 mL). pH-то на водния разтвор след това беше напасвано до 4 чрез добавяне на солна киселина и охладен в лед. Резултантното жълто твърдо вещество беше филтрирано, промито добре с вода и след това изсушено при 80°С под вакуум за да даде заглавното съединение (33 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. > 300°С. MS: 322 (МН+).
(Ь) 3-(4-хлоро-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5карбоксилова киселина, А28-В1-С28, продуктът от комбинацията на група А28 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С28 в Таблица 3; и 3-(4-хлоро-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1-метил- 1Н-индол-5-карбоксилова киселина, метил естер:03/424/01 ВН
254 • · • ·
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 41(a) по-горе, но използвайки 3-(4-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 19(d)], беше получена 60:40 смес на 3-(4-хлоро-1 Н-пирроло[2,3Ь1пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-индол- 5-карбоксилова киселина и 3-(4-хлоро1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като сиво белезникаво твърдо вещество. MS: 326 и 340 (М+).
(с) 2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-4карбоксилова киселина, А67-ВЗ-С1, продуктът от комбинацията на група А67 в Таблица 1 и ВЗ в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:ОМв
н
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 41(a) по-горе, но използвайки 2-( 1 -етил-5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 13(о)], беше получена 2-( 1 -етил-5-метокси-1 Н-индол-3-ил)- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина като жълтокафяво твърдо вещество. MS: 336 (МН+). TLC: Rp = 0.24 (етил ацетат/хептан, 1:1),
03/424/01 ВН
255
ПРИМЕР 42
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбокамид,
А10-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А10 в Таблица 1 и В2 в
Разтвор на 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [0.25 g, Еталонен Пример 67(e)] в метанол (25 mL), беше третиран с разтвор на натриев хидроксид (1.5 g в 4 mL вода). Сместта беше охладена в ледена баня и след това третирана при прибавяне на капки на водороден пероксид (0.35 mL, 30%). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час следващо съизмеримо количество на водороден пероксид (0.3 mL) беше добавено към реакционната смес и разбъркването беше продължено за следващи 3 часа, след това реакцията беше уталожена чрез добавяне на натриев метабисулфит до отстраняване на излишъка от водороден пероксид. Реакционната смес беше след това разредена с вода (75 mL) и екстрахирана два пъти с етил ацетат (50 mL). Комбинираните екстракти бяха промити два пъти със солен разтвор (30 mL), след това изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Резултантното жълто твърдо вещество беше предмет на хроматография върху силициев двуокис, елюирайки със смес на етил ацетат и дихлометан (1:1, v/v) за да даде, след разпрашаване с метанол и промиване с диетил етер, заглавното съединение (50 mg) като жълто твърдо дещество, т.т > 320°С. MS: 307 (МН+).
ПРИМЕР 43
3-[6-(4-морфолин-4-ил-фенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1-Кметилпропионамид, АЗЗ-В59, продуктът от комбинацията на група АЗЗ в Таблица 1 и В59 в Таблица 2:03/424/01 ВН
256
Смес на 3-[6-(4-трифлуорометансулфонилоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил)->1-метилпропионамид [30 mg, Еталонен Пример 18(d)], ацетонитрил (2 mL) и морфолин (0.5 mL) беше нагрявана при 200°С в микровълнова фурна в продължение на 4 часа. Резултантната смес беше след това изпарена и остатъкът беше разпрашен с етил ацетат за да даде заглавното съединение като твърдо дещество. MS: 429.1 (МН+).
ПРИМЕР 44
6-(4-пирролидин-1-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В82, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 иВ82 в Таблица 2:‘N
Н
Смес на 6-(4-трифлуорометансулфонилоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин [20 mg, Еталонен Пример 18(e)], диоксан (3 mL) и пиридин (0.2 mL) беше нагрявана при 200°С в микровълнова фурна в продължение на 1 час. Резултантната смес беше след това изпарена и остатъкът беше предмет на хроматография върху силициев двуокис, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (1:1, v/v) за да даде след разпрашаване със смес от етил ацетат и метанол, заглавното съединение (11 mg) като жълто твърдо вещество. MS: 265.1 (МН+). Rt = 2.92 минути.
ПРИМЕР 45 (а) 6-(4-(фуран-2-ил)-фенил)-5Н-пирроло[2.3-Ь1пиразин,
А1-В100, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В100 в Таблица 2:03/424/01 ВН
257 • в • · ··· • ··
Смес на 6-(4-трифлуорометансулфонилоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин [20 mg, Еталонен Пример 18(e)], диоксан (2.5 mL), фуран-2-борова киселина (9.8 mg), разтвор на натриев карбонат (0.06 mL, 2N) и тетракис (трифенилфосфин)паладий[0] (4 mg) беше натрявана при 180°С в микровълнова фурна в продължение на 40 минути. Реакционната смес беше след това изпарена и остатъкът беше предмет на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес от етил ацетат и пентан (1:1, v/v) за да даде, след разпрашаване със смес от етил ацетат и метанол, заглавното съединение (7 mg) като жълто твърдо вещество. MS: 262.1 (МН+). RT = 3.05 минути.
(b) 6-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
А1-В99, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В99 в Таблица 2иС28:-
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 45(a) по-горе, но използвайки 3,5-диметилизоксазол-4-борова киселина и подлагайки реакционният продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат, беше получен 6-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна. MS: 279 (МН+). Rt = 3.19 минути.
ПРИМЕР 46
2-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил)-фенил1-пропан-2-ол,
А1-В56, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В56 в Таблица 2:03/424/01 ВН : : .·258 • ·· • · ·· • · ·· • · · • · · · ·
Суспензия на магнезий (2 mg) в тетрахидрофуран (2 mL) беше третирана с метил йодид (0.06 mL) и когато всичкия магнезий беше реагирал, този разтвор беше третиран с разтвор на 1-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-етанон [10 mg, Пример 47] в тетрахидрофуран. След разбъркване при стайна температура през цялата нощ, сместта беше третирана с метил магнезиев хлорид (0.04 ml на 2N разтвор в тетрахидрофуран) и след разбъркване в продължение на следващи 2 часа TLC (етил ацетата) индицира завършването на реакцията. Реакционната смес беше след това влята в наситен разтвор на амониев хлорид и тази смес беше след това екстрахирана с етил ацетат. Екстрактът беше изпарен и резултантното твърдо вещество (14 mg) беше предмет на тънкослойна хроматография върху алуминий, елюирайки със смес на етил ацетат и метанол (95:5, v/v) за да даде заглавното съединение като твърдо вещество с цвят на небелена вълна. MS: 254 (МН+). RT = 2.5 минути.
ПРИМЕР 47
1-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-етанон, А1-В99, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В99 в Таблица 2:сн3
6-(4-трифлуорометансулфонилоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [100 mg, Еталонен Пример 18(e)] беше добавен към сух, дегазиран диметилформамид (3 mL), под азот, последвано от триетиламин (0.081 mL), n-бутилвинил етер (0.49 mL), 1,3-бис(дифенилфосфино)бутан (34 mg) и паладиев ацетат (17 mg). Сместа беше нагрявана при 80°С в продължение на 12 часа, след това охладена до стайна температура, след това третирана със солна киселина (7 mL, IN), след това разбърквана при стайна температура в продължение на 1 час и след това предмет на хроматография върху силициев диоксид,
03/424/01 ВН
259 елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение (26 mg) като бледо жълто твърдо вещество. MS: 328.1 (МН+). Rj = 2.59 минути.
ПРИМЕР 48
6-Г4-(4-{2-морфолин-4-илетил}-пиперазин-1-ил)-фенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин, А1-В84, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В84 в Таблица 2:-
Смес на 6-(4-пиперазин-1-илфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример 49] и вода (5 mL), беше третирана с калиев хидроксид (71 mg) и след завършено разтваряне тази смес беше след това третирана с морфолиноетил хлорид (59 mg) и резултантната суспензия беше разбърквана при стайна температура през цялата нощ. Реакционната смес беше третирана с вода (100 mL) и след това екстрахирана три пъти с етил ацетат (100 mL). Комбинираните екстракти бяха промити със солен разтвор и след това изпарени. Резултантното органично твърдо вещество беше третирано с етил ацетат и метанол и този разтвор беше след това подкиселен чрез добавяне на хирохлоридна киселина (2N) в метанол и след това концентрирана на парна баня за да даде след третиране с етил ацетат и дихлорметан заглавното съединение (55 mg) като органично твърдо вещество. LC-MS: Метод A: RT = 2.09 минути, 393 (МН+).
ПРИМЕР 49
6-[4-пиперазин-1-илфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин, А1-В83, продуктът от комбинацията на група А1 в Таблица 1 и В83 в Таблица 2:-
и
03/424/01 ВН • · • · • · • · · • · ·« ···· : < 260 » · • · · ·· ··
Разтвор на 4-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]пиперазин-1карбоксилова киселина, терт-бутил естер [100 mg, Еталонен Пример 3(e)] в анхидро метанов хлороводород (15 mL, 2N) беше нагряван при 60°С в продължение на 18 часа, след което изпарен. Остатъкът беше суспендиран в дихлорметан (20 mL), след това третиран с Argonaut Technologies MP карбонатна смола, след това разбъркван при стайна температура в продължение на 4 часа. След 1 час сместта беше третирана с метанол (2 mL) да подпомогне в разтварянето на хидрохлоридната сол. Твърдото вещество беше промито два пъти със смес на дихлорметан и метанол (22 mL, 10:1, v/v). Филтратът беше изпарен и остатъкът беше предмет на хроматография върху силикагел, елюирайки със смес на хлороформ, метанол и амониев хидроксид (9:1:0.1, v/v/v) за да даде заглавното съединение (25 mg) като сивобелезникаво твърдо вещество. LC-MS: Метод A: RT = 2.11 минути, 280.1 (МН+).
ПРИМЕР 50
2-метил-4-Г6-(4-тер/и-бутил-фенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1-бутан-2ол, А59-В55, продуктът от комбинацията на група А59 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Разтвор на 4-[6-(4-терт-бутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан2-он [10 g, Пример 51] в тетрахидрофуран (2.3 mL), след това разреден с етер (25 mL), след това охладен до 0°С и след това третиран с разтвор на метил магнезиев бромид в диетил етер (10 mL, ЗМ). Сместта беше оставена да се затопли до стайна температура, след което след 3 часа охладена до 0°С, след това третирана с допълнително съизмеримо количество разтвор на метил магнезиев бромид в диетил етер (0.3 mL, ЗМ), след това оставена да се затопли до стайна температура и след това държана при стайна температура
03/424/01 ВН • : :: ·.261 • · · ·· • · · ·· »···· ·· ·· през цялата нощ. Реакционната смес беше след това влята в хидрохлоридна киселина (1N) и след това екстрахирана с етил ацетат. Комбинираните екстракти бяха промити с вода, след това изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат за да даде заглавното съединение (0.5 g) като сивобелезникаво твърдо вещество. MS: 338.1 (МН+).
ПРИМЕР 51
4-Г6-(4-7иер/п-бутил-фенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-2-он, А58-
В55, продуктът от комбинацията на група А58 в Таблица 1 и В55 в Таблица 2:-
Разтвор на метил ацетоацетат (1.35 mL) в N-метилпирролидон (25 mL), охладен до 0°С, беше третиран на разумни порции с натриев хидрид (0.33g, 60% дисперсия в минерално масло) и след разбъркване при 0°С в продължение на 30 минути, тази смес беше след това третирана с разтвор на [6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]метилтриметиламониев йодид [2 g, Пример 45(a)] в N-метилпирролидон (100 mL). След разбъркване при стайна температура през цялата нощ, реакционната смес беше предмет на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на хептан и етил ацетат. Резултантната 2-ацетил-[6-(4терт-бутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина, метил естер (1.2 г) беше разтворена в смес на натриев хидроксид (250 mL, 3N), метанол (25 mL) и тетрахидрофуран. Този разтвор беше след това нагряван при 50°С в продължение на 1 час, след това изпарен, след това подкиселен чрез добавяне на хидрохлоридна киселина (25 mL, 2N) и след това екстрахиран с етил ацетат. Органичният екстракт беше изсушен върху • · ν· · · · ·
03/424/01 ВН
262 натриев сулфат и след това изпарен за да даде заглавното съединение (1 g). MS: 322 (МН+).
ПРИМЕР 52
ГЗ-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5-ил1-метиламин, А2В1-С71, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 С71 в Таблица 3:-
Разтвор на литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран (14.04 mL, 1М) беше третиран с разтвор на 3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5-карбонитрил [2 g, Еталонен Пример 13(c)] в сух тетрахидрофуран (20 mL). Резултантната суспензия беше разбърквана при стайна температура в продължение на 5 часа, след това третирана със следващо съизмеримо количество литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран (4.64 mL, 1М) и разбъркването беше продължено за допълнителен 1 час. Неразтворимият материал беше промит с етил ацетат и комбинираните филтрати и промитото бяха изпарени за да дадат заглавното съединение като оранжево твърдо вещество (1.1 g). MS: 277 (МН+).
ПРИМЕР 53
2-{Г5-метокси-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-1-ил1-1-(1метилпиперазин)-4-ил]-етанон, А2-В30-С1, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и ВЗО в Таблица 2 иС1 в Таблица 3:03/424/01 ВН ·· · · · ·
263
Разтвор на [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-оцетна киселина [9.6 mg, Пример 13(a)] в сух диметилформамид (0.31 mL) беше комбиниран с 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (11.2 mg) в сух диметилформамид (0.1 mL), след това смесван в продължение на 1 час при стайна температура и след това третиран с разтвор на N-метилпиперазин (6 mg) и диизопропилетиламин 5.24 μΐ в сух диметилформамид (0.116 mL). Реакционната смес беше разклащана в продължение на 20 часа при стайна температура. Суровата смес беше след това предмет на LC-MS ударно пречистване, давайки заглавното съединение. LC-MS: Метод С: RT = 2.99 минути, 404 [М+Н]+.
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 53, но замествайки N-метилпиперазин с подходящия субституиран амин от формула ΗΝΥ'Υ2 бяха получени Пример 53(a) до Пример 53 (eg) в Таблица 4.
• · • 9
И 9 9 99
264
03/424/01 ВН • ·· · ·
ТАБЛИЦА 4
СТРУКТУРА и номер на Примера ηνυΎ2 Молекулна формула LC-MS МЕТОД С Номенклатура
|м+нг Ry min
ПРИМЕР 53(a) -0 C22H22N4O2 375 3.37 М-циклобутил-2-[5метокси-3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил] -ацетамид
W ПРИМЕР 53(b) *·^ο C24H24N6O2 429 2.94 Ь1-(3-имидазол-1 -илпропил)-2-[5-метокси-3(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-ацетамид
Z о ПРИМЕР 53(c) х> C22H20N4O2 373 3.30 1 -(2,5-дихидро-пиррол-1 ил)-2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
я ПРИМЕР 53(d) C24H26N4O2 403 3.55 >1-циклохексил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
Ζ QYGUrO ПРИМЕР 53(e) C23H24N4O2 389 3.46 Ь!-циклопентил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(f) C23H27N5O2 406 3.93 К-(3-диметил-аминопропил)-2-[5-метокси-3 (1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-ацетамид
03/424/01 ВН
265
I ПРИМЕР 53(g) C25H28N4O4 449 3.20 6- {2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамино} -хексаново кисел метил естер
ПРИМЕР 53(h) Ό. О C28H33N5O2 472 2.72 1 -[ 1,4’]бипиперидинил- 1 ’-ил-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-етанон
ПРИМЕР 53(0 C24H28N4O2 405 3.52 М-(3,3-диметил-бутил)-2[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
е ПРИМЕР 53(j) в]>Глч^о^~ C23H26N4O3 407 3.07 1Ч-(3-етокси-пропил)-2[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
ПРИМЕР 53 (к) Ос C25H28N4O2 417 3.52 1- (3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин- 2- ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(1) м C2IH19N5O4 406 2.81 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3 -Ь] пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-Ь1-(3оксо-изоксазолидин-4ил)-ацетамид
ПРИМЕР 53(ш) CL C28H26C1N5O2 500 3.71 1 -[4-(4-хлоро-фенил)пиперазин-1-ил]-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(п) г С1> C23H24N4O3 405 2.83 1- (4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин- 2- ил)-индол-1 -ил]-етанон
03/424/01 ВН
267
ПРИМЕР 53(ν) О- C29H29N5O2 480 3.29 2-[5-метокси-3 -(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 -(4ш-толуол-пиперазин-1 ил)-етанон
—* (2'^А~зо ПРИМЕР 53(w) C26H24N4O2S 457 3.30 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]-М-(2фенилсулфанил-етил)ацетамид
О^Аою ПРИМЕР 53(х) АУО C28H27N5O3 482.2 2.67 2-[5-метокси-3 -(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ηπ]-Ν-(4морфолин-4-ил-фенил)ацетамид
ПРИМЕР 53(у) C21H20N4O2 361 и 721 [2М+Н1* 2.76 И-циклопропил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
СчА/ ПРИМЕР 53(z) & ' и C23H25N5O2 404 2.42 2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 -(3метил-пиперазин-1 -ил)етанон
ПРИМЕР 53(аа) C30H30N4O2 479.3 3.88 М-(4-циклохексилфенил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-ацетамид
ПРИМЕР 53(аЬ) C25H28N4O2 417.3 3.30 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -κπ]-Ν-(2метил-циклохексил)ацетамид
ПРИМЕР 53(ас) ПЗ C25H28N4O2 417 3.26 М-циклохексилметил-2[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
03/424/01 ВН
268 • ♦ fc · · • · ♦ · · ······· · ·
ПРИМЕР 53 (ad) Ό C22H22N4O2 429 2.41 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 пирролидин-1 -ил-етанон
ΌΤ C22H21N5O3 432 2.65 4- {2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетил} -пиперазин-2-он
ПРИМЕР 53(ае)
So ПРИМЕР 53(af) хлян C24H25N5O3 432 и 863 [2М+Нр 2.83 4-{2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетил} -3,3 -диметилпиперазин-2-он
O' ΓΊ Υ' 0 C23H23N5O3 418 2.79 4-{2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетил}-1-метилпиперазин-2-он
ο ПРИМЕР 53 (ag)
·<» Ό C22H22N4O2S 407 3.22 2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 тиоморфолин-4-илетанон
и ПРИМЕР 53(ah)
ОМ lyt-'SjxO’ CM C26H24N4O3 441 3.13 ?4-(2-хидрокси-2-фенилетил)-2-[5-метокси-3(1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-ацетамид
ПРИМЕР 53(ai)
ςτ C24H26N4O3 419 3.19 1 -)2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(aj)
03/424/01 ВН
269 ·
······· · · ··
ПРИМЕР 53(ак) C29H3IN5O2 482 2.88 М-(4-диетиламинометилфенил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
ПРИМЕР 53(а1) C26H24N4O3 441 3.08 М-[2-(4-хидрокси-фенилетил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3- Ь] пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
**11 ПРИМЕР 53(аш) C23H24N4O3 405 3.01 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -unJ-N(тетрахидро-фуран-2илметил)-ацетамид
ПРИМЕР 53(ап) 9 iyr C24H21N5O2 412 2.68 2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -κπ]-Νпиридин-2-илметилацетамид
•ч.& ПРИМЕР 53(ао) C23H2I5N4O2 391 3.36 N-( 1,2-диметил-пропил)2-[5-метокси-3 -(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
λ гО ПРИМЕР 53(ар) гО Л C30H25N5O3 504 3.25 ЩЗ-бензилоксипиридин-2-ил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(aq) ./2о C27H21N5O2 448 3.05 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил] -Nхинолин-3-ил-ацетамид
ПРИМЕР 53(аг) C27H21N5O2 448 3.49 2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -huJ-Nхинолин-8-ил-ацетамид
03/424/01 ВН • ·
270
ПРИМЕР 53(as) C27H21N5O2 448 2.76 И-изохинолин-5-ил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(at) хА C23H26N4O2 448 3.42 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-И-(3 метил-бутил)-ацетамид
ПРИМЕР 53(аи) -¾ C27H21N5O2 448 2.97 N-изохинолин-1 -ил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(av) C27H21N5O2 448 3.29 2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-Ихинолин-2-ил-ацетамид
ογδτθ ПРИМЕР 53(aw) Ό C23H22N4O2 387 и 773 [2М+НГ 3.28 1 -(3,6-дихидро-2Нпиридин-1 -ил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(ах) X СгбНзгМбОг 461 2.55 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-И-[3(4-метил-пиперазин-1 ил)-пропил]-ацетамид
ПРИМЕР 53(ау) C26H28N4O2 429 3.62 И-(2-циклохекс-1 -енилетил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3- Ь] пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
YVa ПРИМЕР 53(az) C28H25N5O2 464 3.41 N-[2-( 1 Н-индол-3-ил)етил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
03/424/01 ВН
271 i · · · · tM ·· ··· ····
ПРИМЕР 53(ba) ό C27H29N5O4 488 2.94 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 -[4(тетрахидро-фуран-2карбонил)-пиперазин-1 ил]-етанон
ПРИМЕР 53(bb) л и C28H30N4O2 455 3.84 N-адамантан-1 -ил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(bc) г ня C23H27N5O2 406 2.72 Ь1-(2-диметиламиноетил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
«А ПРИМЕР 53(bd) СУ а C30H29N5O4 524 2.92 1 -(4-бензо[ 1,3]диоксол5-илметил-пиперазин-1 ил)-2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(be) C29H28C1N5O2 514 3.03 1 -[4-(4-хлоро-бензил)пиперазин-1 -ил]-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
Z D ζ ПРИМЕР 53(bf) ИН^Л ό C30H31N5O2 494 2.94 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 -[4(1-фенил-етил)пиперазин-1 -ил]-етанон
03/424/01 ВН
272
До СгвИздЬ^Оз 503 2.61 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 -[4(2-морфолин-4-ил-етил)пиперазин-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(bg)
ΤΊ А. C29H29N5O3 496 3.16 1- [4-(4-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил]-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин- 2- ил)-индол-1-ил]-етанон
ПРИМЕР 53(bh)
N C25H27N5O3 446 3.26 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]-Т1-[3(2-оксо-пирролидин-1 ил)-пропил]-ацетамид
ПРИМЕР 53(bi)
CQNCIq ПРИМЕР 53(bj) 0 C23H24N4O2 389 3.26 2-[5-метокси-3 -(1Нпирроло[2,3 -Ь] пиридин2-ил)-индол-1-ил] -1 пиперидин-1 -ил-етанон
*“Л ПРИМЕР 53(bk) C25H29N5O2 432 2.71 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ηπ]-Ν-(2пиперидин-1 -ил-етил)ацетамид
ПРИМЕР 53(Ь1) C24H27N5O2 418 2.66 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]-И-(2пирролидин-1-илетилацетамид
ПРИМЕР 53(bm) Ό C25H29N5O3 448 2.68 1 -(4-(2-метокси-етил)пиперазин-1 -ил]-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
03/424/01 ВН
273 • · ♦ • ·· ··
σΑχ. Γ ПРИМЕР 53(bn) Cu r С2бНз21ЧбО2 461 2.59 1 -[4-(2-диметиламиноетил)-пиперазин-1 -ил]-2[5-метокси-З -(1Нпирроло [2,3 -Ь] пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53 (bo) C22H24N4O2 377 3.27 14-изобутил-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(bp) <XcA C33H37N5O2 536 3.20 1 -[4-(4-/ие/?м-бутилбензил)-пиперазин-1 -ил]2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53<bq) </ C28H28N4O2 453 3.63 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]-1Ч-(1метил-3-фенил-пропил)ацетамид
•‘’K- ό ПРИМЕР 53(br) 7 (Ί C27H35N5O2 462 2.74 Ь!-(4-диетиламино-1 метил-бутил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(bs) Zo С27Н2б^О3 455 3.33 14-бензил-М-(2-хидроксиетил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
03/424/01 ВН
274
ПРИМЕР 53(bt) 0 so C26H31N5O4 478 2.65 1 - {4-[2-(2-хидроксиетокси)-етил]-пиперазин- 1 -ил} -2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-етанон
ой ПРИМЕР 53(bu) ку· ОН C24H28N4O3 421 3.19 Ν-( 1 -хидроксиметил-2метил-бутил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(bv) ГО C26H24N4O2 425 3.52 1Ч-бензил-2-[5-метокси- 3-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-И-метил ацетамид
и ПРИМЕР 53(bw) ж1м'^ч^о-ч C22H24N4O3 393 3.05 И-(2-метокси-1 -метилетил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
*“Ό ясг ПРИМЕР 53(bx) ’У’^х^~^ои C21H22N4O3 379 и 757 [2М+Н]’ 2.79 И-(З-хидрокси-пропил)2-[5-метокси-3 -(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
ПРИМЕР 53(Ьу) «χό C25H22N4O3 427 3.45 Ь1-(3-метокси-фенил)-2[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1-ил]ацетамид
03/424/01 ВН
275
C35H33N5O2 556 3.25 1- (4-бензхидрилпиперазин-1 -ил)-2-[5метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин- 2- ил)-индол-1 -ил]-етанон
Ο ПРИМЕР 53(bz)
οχδχ ПРИМЕР 53(са) ΓΊ 0 C29H29N5O2 480 2.9 1 -(4-бензил-пиперазин-1 ил)-2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(cb) C25H29N5O2 432 2.67 2-[5-метокси-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -wi]-N-(3пирролидин-1-илпропил)-ацетамид
ПРИМЕР 53(сс) „X C30H31N5O2 494 2.89 N-( 1 -бензил-пиперидин4-ил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид
о м ПРИМЕР 53(cd) Ofir~ C29H27C1N4O3 515 3.50 1 -[4-(4-хлоро-фенил)-4хидрокси-пиперидин-1 ил]-2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-етанон
ПРИМЕР 53(се) C25H28N4O4 449 3.44 2-{2-[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетиламино} -3-метилпентаново кисел метил естер
03/424/01 ВН • » · ♦ ··
276
ПРИМЕР 53(cf) C28H23N5O2 462 2.89 2-[5-метокси-3 -(1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -mi]-N-(2метил-хинолин-4-ил)ацетамид
X ПРИМЕР 53(cg) Λ c28h28n4o3s 501 3.40 14-(2-бензилсулфанил-1 хидроксиметил-етил)-2[5-метокси-3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]ацетамид
ПРИМЕР 54
Г2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-оцетна киселина, А2-В116, продуктът от комбинацията на група А2 в Таблица 1 и В116 в Таблица 2:-
Суспензия на [2-( 1-(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]оцетна киселина, терт-бутил естер [400 mg, Еталонен Пример 76] в разтвор на метанолов калиев хидроксид (15.4 mL, 100 mg/mL) беше разклащана в продължение на 19 часа при стайна температура, след това третирана с дихлорметан (15 mL). Тази смес беше третирана с водниста хидрохлоридна киселина (1N) до напасване на pH до 2, след което отдекантирана. Органичната фаза беше сепарирана и водната фаза беше екстрахирана с дихлорметан (10 mL). Комбинираните органични фази бяха промити с вода (15 mL) и след това изпарени добивайки заглавното съединение (137 mg). LC-MS: Метод С: Rj = 2.20 минути, 242.1 [М+Н]+ и 198.1 (декарбоксилиран фрагмент).
03/424/01 ВН
277
ПРИМЕР 55
2-{Г2-(1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол- 1-ил]-циклопропиламино}-етанон
Смес на [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-оцетна киселина [10 mg, Пример 54] и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3,-тетраметилураниев хексафлуорофосфат (15.7 mg) в сух диметилформамид (0.2 mL) беше разклащан в продължение на 1 час, след това третиран със сух циклопропиламин (5.68 pL) и диизопропилетиламин (7.16 pL) в сух диметилформамид (0.226 mL). След разклащане в продължение на понататъшни 15 часа, суровата смес беше предмет на LC-MS ударно пречистване, давайки заглавното съединение. LC-MS: Метод С: RT = 2.44 минути, 281 [М+Н]+ и 224 (фрагмент съответстващ на разкъсването на амидната връзка).
Чрез процедиране по начин подобен на Пример CCR4, но замествайки циклопропиламина с подходящия субституиран амин от формула ΗΝΥ Y бяха получени Пример 55(a) до Пример 55(q) в Таблица 5. В LC-MS на Пример 55(a) до Пример 55(q) първостепенният йон беше 224 (фрагмент съответстващ на разкъсването на амидната връзка).
····
03/424/01 ВН
278
ТАБЛИЦА 5
СТРУКТУРА и номер на Примера ηνυΎ2 Молекулна формула LC-MS МЕТОД C Номенклатура
[M+Hf Rt min
C18H22N4O2 327 2.44 Ь1-(3-етокси-пропил-2-[2(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-ацетамид
ПРИМЕР 55(a)
G Ci7H18N4O 295 2.40 1 -пирролидин-1 -ил-2-[2(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-етанон
IF g ПРИМЕР 55(b)
/о 0 Ci8H18N4O 307 2.56 1 -(3,6-дихидро-2Нпиридин-1-ил)- 2-(2-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-пиррол-1-ил]етанон
ПРИМЕР 55(c)
./4° Lz- C18H19N5O2 338 2.09 1 -метил-4- {2-(2-( 1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин2-ил)-пиррол-1 -ил]ацетил} -пиперазин-2-он
Й ПРИМЕР 55(d)
φλνΟ мз C18H20N4O2 325 2.33 2-(2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)пиррол-1 ил]-Ь1-(тетрахидрофуран-2-илметил)ацетамид
ПРИМЕР 55(e)
\ C19H22N4O2 339 2.51 1-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-[2(1Н-пирроло[2,3-Ь) пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-етанон
ПРИМЕР 55(f)
··♦·
03/424/01 ВН
279
r> о C17H18N4OS 327 2.52 2-(2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-1 -тиоморфолин-4-илетанон
ПРИМЕР 55(g)
О- C18H20N402 325 2.10 1-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-[2(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-етанон
ПРИМЕР 55(h)
ж V C20H24N4O 337 2.94 1-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-2-[2(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-етанон
** в ПРИМЕР 55(i)
1 ζ-Υ CXVO^ ПРИМЕР 55(j) C17H17N5O2 324 2.02 4- {2-(2-( 1 Н-пирроло (2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-ацетил] пиперазин-2-он
A L Ci8H22N4O 311 3.00 N-( 1 -метил-бутил )-2-(2(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-ацетамид
¢9 ПРИМЕР 55(к)
7Г Ί1 c2oH22n4o 335 3.11 Н-бицикло[2.2.1]хепт-2ил-2-[2-(1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-ацетамид
ПРИМЕР 55(1)
у-АА ПРИМЕР 55(1Т1) C21H28N6O 381 2.18 М-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2-[2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-пиррол-1 -ил]ацетамид
ПРИМЕР 55(п) Ον- C22H30N6O 395 2.12 N-[4-(3 -диметиламинопропил)-пиперазин-1 ил]-2-[2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-пиррол-1 -ил]етанон
• · ··
03/424/01 ВН .280
ПРИМЕР 55(о) О- ci8h21n50 324 2.15 1 -(4-метил-пиперазин-1 ил)-2-[2-(1Нпирроло [2,3 -Ь] пиридин2-ил)-пиррол-1 -ил]етанон
ПРИМЕР 55(р) «8 c24h23cin4o2 435 3.19 1 -[4-(4-хлоро-фенил)-4хидрокси-пиперидин-1 ил]-2-[2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-пиррол-1 -ил]етанон
X'·'-' ПРИМЕР 55(q) ОсГ C23H23N5O2 402 2.74 1 -[4-(3-хидрокси-фенил)пиперазин-1 -ил]-2-[2(1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 ил]-етанон
ПРИМЕР 56
ЗЧ5-метокси-2-(1Н-пирроло12,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-индол-1-ил1пропионова киселина
Смес на 3-[5-метокси-2-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)индол-1-ил]-пропионова киселина, метил естер [100 mg, Еталонен Пример 77] и калиев хидроксид [352 mg] в метанол (3.5 mL) беше разклащана при стайна температура в продължение на 21.5 часа. След това реакционната смес беше изпарена и остатъкът беше ресуспендиран в дихлорметан (10 mL), към който беше добавена вода (10 mL). Тази смес беше третирана докато рН=2 с 1N водниста солна киселина. Резултантният преципитат беше филтруван, добивайки заглавното съединение (46 mg) като кремаво твърдо вещество. LC-MS: Метод С: Ry = 2.76 минути, 336.14 [М+Н]+ и 224 (фрагмент съответстващ на разкъсването на амидната връзка).
ПРИМЕР 57
3-Г5-метокси-2-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-1-ил1-морфолин-4-ил-пропан-1он
03/424/01 ВН
281
Смес на 3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-индол1-ил]-пропионова киселина [10 mg, Пример 56] и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3,тетраметилураниев хексафлуорофосфат (11.2 mg) в сух диметилформамид (0.41 mL) беше разклащан в продължение на 45 минути, след това третиран с разтвор на морфолин (5.23 pL) и диизопропилетиламин (5.24 pL) в сух диметилформамид (0.126 mL). Реакционната смес беше разклащана в продължение на по-нататъшни 15 часа, след което беше предмет на LC-MS ударно пречистване, давайки заглавното съединение. LC-MS: Метод С: RT = 2.78 минути, 405.2 [М+Н]+ .
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 57, но замествайки морфолина с подходящия субституиран амин от формула ΗΝΥ'Υ2 бяха получени Пример 57(a) до Пример 5 5(f) в Таблица 6.
03/424/01 ВН
282
ТАБЛИЦА 6
СТРУКТУРА и номер на Примера ηνυΎ2 Молекулна формула LC-MS МЕТОД С Номенклатура
[M+Hf Ry min
ПРИМЕР 57(a) ό C25H22N4O2 411.2 3.18 3-[5-метокси-2-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -jui]-Nфенил-пропионамид
X о ПРИМЕР 57(b) Η Q C23H24N4O2S 421.2 3.07 3-[5-метокси-2-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 тиоморфолин-4-илпропан-1-он
ПРИМЕР 57(c) t> C24H27N5O2 418.2 2.42 3-[5-метокси-2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-1 -(4метил-пиперазин-1 -ил)пропан-1-он
cojo- а ПРИМЕР 57(d) C24H26N4O3 419 3.13 3-[5-метокси-2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-Ь1(тетрахидро-фуран-2илметил)-пропионамид
ПРИМЕР 57(e) HO C27H26N4O3 455 3.13 Ь1-(2-хидрокси-2-фенилетил)-3-[5-метокси-2(1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-пропионамид
.. ···:
03/424/01 ВН ····
283
ПРИМЕР 57(f)
C21H22N4O3 379 и 2.67
757 [2М+Н14
М-(2-хидрокси-етил)-3[5-метокси-2-(1Нпирроло[2,3 -Ь] пиридин2-ил)-индол-1 -ил]пропионамид
ПРИМЕР 58
1-[4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1-ил1-2-Г5-метокси-2-(1Н-пирролоГ2,3Ь1пиридин-2-ил)-индол-1 -ил1-етанон
Разтвор на 3 - [5 -метокси-2-( 1 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)индол-1-ил]-оцетна киселина, mepw-бутил естер [22.6 mg, Еталонен Пример 78] в разтвор на метанолов калиев хидроксид (742 pL, 100 mg/mL) беше разклащан в продължение на 15 часа при стайна температура и след това изпарен. Остатъкът беше суспендиран в дихлорметан (1 mL) и третиран с вода, последвано от водниста солна киселина (1N) докато pH на разтвора стана 1. Органичната фаза беше отдекантирана, след това изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Остатъкът беше суспендиан в сух диметилформамид (1.27 mL) и тази смес беше третирана с 2-(1Нбензотиазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилураниев хексафлуорофосфат (32 mg). След разклащане в продължение на 1 час сместта беше третирана с 4-(4-хлорфенил)-4хидроксипиперидин (35.6 mg) и диизопропилетиламин (14.7 pL), след това разклащана в продължение на следващи 15 часа и след това изпарена, използвайки центрофужен изпарител. Остатъкът беше суспендиран в диметилсулфоксид (3 mL) и предмет на LCMS ударно пречистване в 6 инжекции (впръсквателя), добивайки заглавното съединение (15 mg). LC-MS: Метод С: RT - 3.28 минути, 515.1 [М+Н]+ и 304.1 (фрагмент на първостепенното (основното) напрежение съответстващо на разкъсването на амидната връзка).
03/424/01 ВН
284
ПРИМЕР 59
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин,
А20-В1-С1, продуктът на комбинацията от група А20 в Таблица 1 и В1 в Таблица 2 и С1 в Таблица 3 :-
В тръба съдържаща цезиев карбонат (153 mg) беше добавен (i) разтвор на 4-хлоро-2-(5метокси-1 -метил- ΙΗ-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин [50 mg, Еталонен Пример 13(i)J в 1,2-диметоксиетан (1 mL), (ii) трис-(дибензилденацетон)дипаладий(О) (15 mg) в 1,2-диметоксиетан (0.5 mL), (iii) 2-дициклохексилфосфино-2’(М,1Ч-диметиламино)-бифенил (42 mg) в 1,2-диметоксиетан (0.5 mL) и (iv) морфолин (30 mg). Тази смес беше нагрявана при разклащане при 80°С в продължение на 15 часа и след това филтрирана върхутапа от силициев диоксид, която беше след това промита с дихлорметан и метанол (1 mL всеки). Комбинираният филтрат плюс промитите бяха изпарени използвайки центрофужен изпарител. Остатъкът беше разложен на части (разтворен) в диметилсулфоксид (1 mL) и след това предмет на LC-MS ударно пречистване (инжекции съответстващи на 20 mg сурово съединение) давайки 4(морфолин-4-ил)-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, който беше ресуспендиран в метанол (2 mL) и бяха добавени магнезиеви стружки (89 mg, 15 еквивалента от масата измерена след изпаряването на хроматографския разтворител). Суспенцията беше след това разклащана в продължение на 15 часа при стайна температура и след това филтрирана върху Целит. Филтратът беше изпарен и остатъкът беше разтворен в диметилсулфоксид и подчинен на LC-MS ударно пречистване в съответствие с добиването на заглавното съединение. LC-MS: Метод С: RT = 3.27 минути, 363.3 [М+Н]+ .
···
03/424/01 ВН
285
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 59, но замествайки морфолина е подходящия субституиран амин от формула ΗΝΥ’Υ2 бяха получени Пример 59(a) до
Пример 55(р) в Таблица 7.
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА и номер на Примера ηνυΎ2 Молекулна формула LC-MS МЕТОД С Номенклатура
[м+нГ Rt min
ПРИМЕР 59(a) 0 н C22H24N4O 361 3.72 2-(5-метокси-1 -метил- 1 Н-индол-3-ил)-4пиперидин-1 -ил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин
1 °V% οζ ПРИМЕР 59(b) C24H22N4O2 399.3 3.59 [2-(5-метокси-1 -метил- 1 Н-индол-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-(2-метокси-фенил)амин
ПРИМЕР 59(c) А C24H22N4O 383.3 3.68 [2-(5-метокси-1 -метил1 Н-индол-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-о-толил-амин
ПРИМЕР 59(d) C24H22N4O2 399.3 3.64 [2-(5-метокси-1 -метил- 1 Н-индол-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-(3-метокси-фенил)амин
03/424/01 ВН • · • · • · • · · • ·
286
C94H79N4O 383.2 3.74 [2-(5-метокси-1 -метил-
jOl к «XX 1 Н-индол-3 -ил)-1Нпирроло[2,3 -Ь] пиридин-
4-ил]-т-толил-амин
iiV-Ci
w H
ПРИМЕР 59(e)
л\>.у C23H19FN4O 387.2 3.62 (4-флуоро-фенил )-(2-(5-
XT метокси-1 -метил-1Ниндол-3-ил)-1Н-
П пирроло[2,3-Ь]пиридин- 4-ил]-амин
ιΓίΑ
LX/
« н
ПРИМЕР 59(f)
7Ύ0 X 1 C24H22N4O2 399.3 3.60 [2-(5-метокси-1 -метил- 1 Н-индол-3 -ил)-1Н-
xx° пирроло[2,3-Ь]пиридин-
4-ил]-(4-метокси-фенил)-
* й амин
ПРИМЕР 59(g)
383.3 3.75 [2-(5-метокси-1 -метил-
A A xr KjN 1 Н-индол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-р-толил-амин
* H 4
ПРИМЕР 59(h)
/ 9 C24H22N4O 383.3 3.63 Бензил-[2-(5-метокси-1 метил-1 Н-индол-3 -ил)1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил] -амин
(хУ”0к в3и
» я ПРИМЕР 59(i)
7 ϊ C24H21FN4O 401.3 3.68 (4-флуоро-бензил)-[2-(5- метокси-1 -метил-1Н-
X индол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-амин
ν'/ wc,
ПРИМЕР 590)
• · · ·
03/424/01 ВН
287
Т ТГ 1 ПРИМЕР 59(к) / X C25H24N4O2 413.3 3.65 (4-метокси-бензил)-[2-(5метокси-1 -метил-1Ниндол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-амин
г ' РТУч * я ПРИМЕР 59(1) Z 3 C20H22N4O2 351.3 3.23 (2-метокси-етил)-[2-(5метокси-1 -метил-1Ниндол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-амин
ПРИМЕР 59(т) / άς. C25H22N4O3 427.3 3.59 3- [2-(5-метокси-1 -метил1 Н-индол-З-ил)-1Нпирроло[2,3 -Ь] пиридин- 4- иламино]-бензоено кисел метил естер
J Схуч ПРИМЕР 59(п) Z 0 У C21H22N4O 347 3.55 Циклопропилметил-[2(5 -метокси-1 -метил-1Ниндол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-амин
а ГХУч N К ПРИМЕР 59(о) / а νχ X C23H20N4O 369.2 3.38 [2-(5-метокси-1 -метил1 Н-индол-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил]-фенил-амин
ПРИМЕР 59(р) У C21H24N4O 349.2 3.43 Бутил-[2-(5-метокси-1метил-1 Н-индол-3 -ил)1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин
03/424/01 ВН • · ·
288
ПРИМЕР 60
2-(5-метокси-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбоксилово кисел метиламид, А9-В2-С1, продуктът от комбинацията на група А9 в Таблица 1 иВ2в Таблица 2 и С1 в Таблица 3:-
Разтвор на 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина [0.11 g, Пример 15(t)] в диметил формамид (5 mL) при стайна температура беше третиран с триетиламин (0.048 mL), метиламин (0.19 mL) и 2-(1Н-бензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат. Реакционната смес беше оставена да се разбърква при стайна температура през цялата нощ, след това влята във вода (20 mL) и след това екстрахирана два пъти с етил ацетат (20 mL). Комбинираните екстракти бяха промити с вода (5 mL), след това изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силикагел, елюирайки със смес на метанол и етил ацетат (49:1, v/v) за да се получи заглавното съединение като жълто твърдо вещество. MS: 321 (МН+). !Н NMR[(CD3)2SO): δ 12.0 (1Н, s); 8.4 (1H, d); 8.2 (1H, d); 8.0 (1H, s); 7.54 (1H, d); 7.40 (1H, s); 7.35 (1H, d); 7.10 (1H, s); 6.85 (1H, d); 3.80 (3H, s); 2.90 (3H, d).
ПРИМЕР 61 и ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 101
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбоксилова киселина, терт-бутил естер и 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)- 1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбоксилово кисел /лерт-бутил естер ····
Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a), но използвайки
1- терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-3-борова киселина [Еталонен Пример 74(b)] и 2-йодо-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилна киселина, терт-бутил естер [Еталонен Пример 62(e)] и подлагайки суровата смес на хроматография върху силикагел, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (3:7, v:v), беше получен 2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)-1 Н-пиррол оГ2,3 -Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина, терт-бутил естер като жълтокафяво твърдо вещество, MS: 364 (МН+) и
2- ( 5 -метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(тол уол-4-сул фонил)-1 Н-пирролο Г 2,3 -Ь] пиридин-4карбоксилово кисел те/тг-бутил естер (Еталонен Пример 101) като жълто/зелено масло. MS: 518 (ΜΗ).
03/424/01 ВН • ·
290
ТАБЛИЦА 8
СТРУКТУРА и номер на Примера МР (°C) Молекулна формула Rf LC-MS МЕТОД C Микроанализи % намерено
[M+Hf Rt min
/ ПРИМЕР 62 c17h15n302 294 2.35
КА- '''о М V*· н ПРИМЕР 63 C2iH22N4O2 379 2.55
γ А ПРИМЕР 64 C2iH2oN402 361 3.63
Ζ 0^0) ПРИМЕР 65 c18h17n3o 292 3.75
ПРИМЕР 66 168-170 c18h18n4o2s 355
291
03/424/01 ВН • · · · · • ·
ПРИМЕР 67 c20h20n4o2 0.15a
ικκχ° АГ ПРИМЕР 68 225-226 C20H17N3O5 5.86 HPLC Метод A
ПРИМЕР 69 98-99 С22Н2зН3О2 8.15 HPLC Метод A
A” ПРИМЕР 70 244-245 С2зН24Н4Оз 0.56b
ПРИМЕР 71 C19HI8N3 306
0,1 GQAA ПРИМЕР 72 175-176 C22H24N4O4 C: 61.63 H: 5.80 N: 13.30
····
03/424/01 ВН
• · ·
•ζ · · ·: ’ · ·· ί·'·
• ··· · - ·
• · • ··· ····
··· ··
292
/ ПРИМЕР 73 >299 dec. С18Н16Н4О2 321
Z ПРИМЕР 74 C19H19N3O2 0.15а 6.44 HPLC Метод А
ал- ПРИМЕР 75 C22H24N4O3 393
на~^У ПРИМЕР 76 225-227 c18h17n30 292
ПРИМЕР 77 C22H22N4O2 375
ПРИМЕР 78 C20H20N4O3 С: 61.30 Н: 5.09 N: 14.04
03/424/01 ВН
293
ζ ΰ ПРИМЕР 79 C22H24N4O2 377 4.34
I-X'-oh 0 Μγ-ν^ ПРИМЕР 80 231-232 C20H20N4O3 0.61c
CQ-u^ ПРИМЕР 81 >297 dec. C20H21N5O
JyX Ж ПРИМЕР 82 239-240 C23H22N6O2
ж ПРИМЕР 83 266-267 C19H16N4O 317
ο ПРИМЕР 84 Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 11.80 (1H, s); 8.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz); 7.92 (1H, s); 7.82 (1H, dd, J = 8.0,1.4 Hz); 7.45 (2H, m); 7.01 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz); 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz); 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz); 4.91 (2H, s); 3.83 (3H, s); 3.65 -3.47 (8H,m). C22H22N4O3
03/424/01 ВН .294
ПРИМЕР 85 217-200 C22H22N4O2 375
р ПРИМЕР 86 205-206 C20H19N3O /
ПРИМЕР 87 199-200 C20HI9N3O2 0.12d
ПРИМЕР 88 C17H13N3O2 С: 68.87 Н:4.10 N: 13.82
ПРИМЕР 89 C19H18N4O 319
W ПРИМЕР 90 C24H26N4O3 419 3.29
.···
03/424/01 ВН
• ·· • · •
• ··. •ζ · · ·: * .· .· · • • • ·
1 ··· · • · • · • ·
ζ · ····
.·· **
295
Ζ*’-^ 189-190 c19h17n3o 0.09a
ПРИМЕР 91
Г f 247-253 c19h12f3n5o 384
г ТгЧ
ПРИМЕР 92
z C24H25N5O4 448 2.27
Wy> ’ Q
ПРИМЕР 93
Λ ί C22H22N4O. C2HF3O2 359 2.05
ήΧ, J 0
ПРИМЕР 94
A СгбН28^4О3 459
ПРИМЕР 95
ppC 214-215 C23H2oN4OS
ПРИМЕР 96
·· ··
03/424/01 ВН
296
z C20H20N4O2 2.57
А* ο
ПРИМЕР 97
X C22H23N5O2 390
ПРИМЕР 98
o—V C23H24N4O3 405 2.72
ПРИМЕР 99
У 180-181 c19h17n3o
о
ПРИМЕР 100
“ΥΧ < C23H24N4O3 405 2.37
ПРИМЕР 101
ίζ 249-250 C24H24N6O 413
QQ-vh4
ПРИМЕР 102
03/424/01 ВН * · · • · · • a a ·· a a a a • · · е · 297
• · • · a · · • a a a a · a a a a a a a a· ··
NH, 100 декомпл c18h18n4o 0.05'
ПРИМЕР 103
C25H22N4O2 411 4.72
ЧАх X
ПРИМЕР 104
298-300 C25H23N5O3S 474
мм
oqUx
ПРИМЕР 105
кТ у z C22H22N4O2 375 2.89
-4
ПРИМЕР 106
X C20H19N3O
ГХУча
ПРИМЕР 107
’Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 11.75 (lH,s); 8.25 (1Н, s); 8.11 (1H, dd, J = 4.8,1.4 Hz); 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz); 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz); 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.01 (1H, dd, J = 7.8,4.8 Hz); 6. 87 (1H, d, J = 2.4 Hz); 4.99 (1H, quint, J = 8.0 Hz); 3.86 (3H, s); 2.58 - 2.53 (2H, m); 1.93-1.88 (2H,m).
03/424/01 ВН • · • ·
298 • · · • · • · · · ·
ПРИМЕР 108 259-260 C22H22N4O3 391
ПРИМЕР 109 208-209 c15HI0N2o 235
ПРИМЕР 110 'Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 8.13 (1Н, dd); 7.85 (1H, dd); 7.83 (1H, s); 7.57 (1H, dd); 7.08 (1H, t); 7.00 (1H, dd); 6.78 (1H, d); 6.73 (1H, d); 4.08 (3H, s); 3.93 (3H, s). ci7h15n3o
ПРИМЕР 111 290-291 c15h12n4 C: 62.33 H: 5.36 N: 19.27
ПРИМЕР 112 224-226 CuH8N2S 201
ПРИМЕР 113 234-235 Cl7H15N3O C: 73.17 H: 5.42 N: 15.22
ПРИМЕР 114 C15H1oN2S
ПРИМЕР 115 248-250 C11H10N4S C: 57.71 H: 4.27 N: 23.16 S: 13.22
03/424/01 ВН
299
179-182 c16h16n2o3
г* J \ X
ПРИМЕР 116
к Z Q C26H29N5O4 476 2.84
Υ
II σ
ПРИМЕР 117
л 234-235 C17H12F3N3O С: 61.77 Η: 3.63 Ν: 12.23
F: 16.81
ПРИМЕР 118
/ C18HI5N3O2 C: 69.12 Η: 4.64
н Ν: 13.29
|£ VAA
ПРИМЕР 119
288-289 C16H13N3O C: 72.20 Η: 4.81 Ν: 15.73
ПРИМЕР 120
C25H20N4O2 409 2.67
V н /
ПРИМЕР 121
03/424/01 ВН • · · ·
300
ПРИМЕР 122 c17h16n4o 293 1.39
„,γ c2Ih24n6 348 2.47
ПРИМЕР 123
- $ C2oH2oN402 0.1' C: 65.72 H:5.51 N: 15.67
ПРИМЕР 124
C23H24N4O 373.5 5.96 HPLC Метод A
ПРИМЕР 125
C13HI0BrN3O 303.9 2.37
ПРИМЕР 126
а етил ацетат b метанол / дихлорометан 1:9 v:v с метанол / етил ацетат 1:9 v:v d пентан / етил ацетат 1:2 v:v е метанол / етил ацетат 1:4 v:v f пентан / етил ацетат 1; 1 v:v
ПРИМЕР 127
Следващите съединения от Формула I в Таблица 9 могат да бъдат получени чрез методите описани в тази заявка:
03/424/01 ВН
301
ТАБЛИЦА 9
Структура Номенклатура
[1-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь ] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5илокси]-оцетно кисел метил естер
и Н,с [ 1 -метил-2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5илокси]-оцетна киселина
М N-(2-хидрокси-етил )-2- [ 1 метил-2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-ацетамид
ОНзТ0~“ Н / 1 ]У,М-бис-(2-хидрокси-етил)-2-[ 1 метил-2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5илокси]-ацетамид
QT/cXo BjC 2-[ 1 -метил-2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]-1 -морфолин-4-илетанон
тхХуА- r- и,с М-(2-диметиламино-етил)-2-[ 1 метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5илокси]-ацетамид
ίΎΜΎΎ^ 0 ОЙ 3 -[5 -метоксикарбонил метокси2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил ]-пропионова киселина
03/424/01 ВН
302
ργν/ΎΎ >Tg 0 о« 3-[5-карбоксиметокси-2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-пропионова киселина
χ Ой 3-[5-[(2-хидроксиетилкарбамоил)-метокси]-2-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил ] -пропионова киселина
0Χιγ7 fJ оа оА, ОН 3-[5-{[бис-(2-хидрокси-етил)карбамоил] метокси} -2-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-пропионова киселина
сснзтА) у оА. ОН 3-[5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоетокси)-2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1-ил]пропионова киселина
(ЖО ν.·_. ° ОН 3-[5-[(2-диметиламиноетилкарбамоил)-метокси]-2-( 1Нпирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)индол-1-ил]-пропионова киселина
fSyyyv^e». н fy* 4-хлоро-2-(5-метокси-1-метил- 1 Н-индол-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин
НО^^О ίιΑ-ΑιΓΥ0^3 н в,с 2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол- 2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилова киселина
03/424/01 вн .: .: .·*. зоз ··· · ···· • ···· · · · · · * • · ·· · · · · ··· *· ······· · · ··
® Η3(Γ 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол- 2-ил)-1 Н-пйрроло[2,3-Ь] пиридин-4карбоксилово кисел метил естер
Γχγγχχ0 И н,с 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол- 2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилово кисел метиламид
8, Г Н яас 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол2-ил)-5-метил-1 Н-пирроло [2,З-b] пиридин
Р*· rXi! .....F HjC 5-хлоро-2-(5-метокси-1 -метил- 1 Н-индол-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин
X ъ 0 ιίνΥΤΎΎο * И / 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-карбоксилово кисел метил естер
R3C^ ° ’О^АОО^0 Н а/: 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол- 2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-карбоксилово кисел метиламид
[2-(5-метокси-1 -метил-1Ниндол-2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5 -ил] -метанол
(Ш2А!0\ ВН
304
и 5-метокси-2-(5-метокси-1 метил-1 Н-индол-2-ил)-1Hпирроло[2,3-Ь] пиридин
“ и 5-хлоро-2-фенил-1 Н-пирроло [2,З-b]пиридин
V4 Z gVJ^ 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-карбоксилово кисел метил естер
и»<ч 2-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-карбоксилово кисел метиламид
сн r'^^S. ^mmwwV γη (2-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)-метанол
5-метокси-2-фенил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
^o ΗΝχ-fO ® K»c 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид
03/424/01 вн .: .··. .: .··. .··.···: 305 ··· 9 ·««· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · ♦ · · · · ······· · · ··
tu “ »>с 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)амид
/СИ, S ίί v 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбоксилово кисел бутиламид
IF ίχν^Υ’Υ0'®1 N в Γ HjC 2-(5-метокси-1 -метил-1Н-индол- 2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбонитрил
jr HD 2-[5-метокси-2-(1Нпирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил )индол-1 -илметил]-бензоена киселина
?· 3-[5-метокси-2-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -илметил]-бензоена киселина
03/424/01 ВН
306
f»s 4-[5-метокси-2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -илметил]-бензоена киселина
f·, 2-(5-метокси-1-пиридин-2илметил-1 Н-индол-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин
QACCy^ 2 - (5 -метокси-1 -пиридин-3 илметил-1 Н-индол-2-ил)-1Нпирроло [2,3 -Ь] пиридин
2-(5-метокси-1 -пиридин-4илметил-1 Н-индол-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин
03/424/01 вн ·::**; 307 ····«······ • · · · ···· • ·· · · ······· ·· · ·
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 1 (а) 5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоксалдехид [76 g, Еталонен Пример 2(a)] и хидроксиламин хидрохлорид (55.9 g) бяха разбърквани заедно в диметилформамид (900 mL) на обратен хладник в продължение на 1 час. Сместта беше оставена да се охлади, след това влята във вода и след това екстрахирана с етил ацетат. Комбинираните екстракти бяха промити с вода, след това изпарени за да дадат заглавното съединение (53 g) като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 100-104°С. Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 8.17 (1Η, s); 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J = 9.0 и 2.4 Hz); 3.82 и 3.84 (6H,s).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 1 (а) по-горе, но използвайки 1-метил-5-фенилпиразол-3-карбалдехид [Еталонен Пример 53(b)], беше получен 1 -метил-З-циано-5-фенилпиразол.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 2 (а) 5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-карбоксалдехид
Разтвор на 5-метоксииндол-З-карбоксалдехид (80 g) в диметилформамид (1 mL) под азот беше третиран чрез добавяне на порции с натриев хидрид (20.1 g, 60% дисперсия в минерално масло) над 15 минути. След разбъркване при температурата на обкръжаващата среда в продължение на 30 минути, сместта беше третирана чрез добавяне на капки с метил йодид (31.3 mL) над 10 минути и разбъркването след това продължи за допълнителни (понататъшни) 2 часа. Реакционната смес беше предпазливо влята във вода, след което екстрахирана с етил ацетат. Органичната фаза беше промита с вода, след това изсушена върху натриев сулфат и след това изпарена. Остатъкът беше разпрашен с пентан за да даде заглавното съединение (76 g) като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 133-134°С. Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 9.86 (1Η, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz); 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J = 8.9 и 2.6 Hz); 3.86 и 3.80 (6H, s).
03/424/01 ВН
308 (Ь) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки индол-3-карбонитрил, беше получен 1 -метил-1 Н-индол-3 карбонитрил, като безцветно кристално твърдо вещество, т.т. 61-63°C.
(с) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки индол-5-карбонитрил, беше получен 1 -метил-1 Н-индол-5карбонитрил, като безцветно кристално твърдо вещество, т.т. 77-79°С.
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки индол-3-карбонитрил и (3-бромопропокси)-теер/л- бутилдиметилсилан, беше получен 1 - [3 -(терт-бутил-диметил-силанокси)пропил]-1 Н-индол-3-карбонитрил, като прозрачно безцветно масло. TLC: RF = 0.6 (дихлорметан). !Н NMR [(CDC13]: δ 7.70 (1Н, d, J = 8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J = 8 Hz); 7.27 (1H, t, J = 8 Hz); 7.22 (1H, t, J = 8 Hz); 4.25 (2H, t, J = 6 Hz); 3.49 (2H, t, J = 6 Hz); 1.95 (2H, quintet (квинтет), J = 6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки 5-метокси-1Н-индол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 1(a)] и (3бромопропокси)-те/?т-бутилдиметилсилан, беше получен 1-[3-(терт-бутилдиметил-силанокси)-пропил]-5-метокси-1Н-индол-3-карбонитрил, като прозрачно безцветно масло. ]Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 8.18 (1Н, s); 7.55 (1H, d, J = 9 Hz); 7.09 (1H, d, J = 2 Hz); 6.95 (1H, dd, J = 9 и 2 Hz); 4.27 (2H, t, J = 6 Hz); 3.82 (3H,s); 3.53 (2H, t, J = 6 Hz); 1.95 (2H, t, J = 8 Hz); 7.22 (1H, t, J = 8 Hz); 4.25 (2H, t, J = 6 Hz); 3.49 (2H, t, J = 6 Hz); 1.95 (2H, quintet, J = 6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
(f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки индол-3-карбонитрил и (2-бромоетокси)-тпер/ибутилдиметилсилан, беше получен 1 - [ 2-(терт-бутил-диметил-силанокси)етил!-1 Н-индол-3-карбонитрил, като прозрачно безцветно масло. TLC: RF = 0.65 (дихлорметан).
03/424/01 ВН ·; ·;309 • · · · · « · · · ·· • · ·· · · ·· • · · · · ······· ·· · · (g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки 5-метокси-1Н-индол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 1(a)] и бензил бромид, беше получен 1 -бензил-5-метокси- Ш-индол-З-карбонитрил, като кафяво твърдо вещество, MS: 263.22 (МН+). TLC: RF = 0.8 (дихлорметан/метанол: 19/1).
(h) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 5-метокси-1Н-индол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 1(a)] и 2-бромоетокси-диметил-тетриарибутилсилан, беше получен
1- [2-(тертиарибутил-диметил-силанохки)-етил]-5-метокси-lH-индол-Зкарбонитрил, като жълто твърдо вещество, MS: 331.23 (МН+).. TLC: RF = 0.6 (пентан/етил ацетат: 8/2).
(i) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки Ш-пиррол-З-карбонитрил (получен както е описано в Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5337-5340), беше получен 1-метил-1Нпиррол-3-карбонитрил, като кафяво масло, MS: 107 (МН+). JH NMR [(CDC13]: δ 7.09 (lH,m); 6.60 (1Н,ш); 6.40 (lH,m); 3.68 (ЗН, s).
(j) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки Ш-пиррол-2-карбонитрил, беше получен 1 -метил- 1Н-пиррол-
2- карбонитрил, като безцветна течност, MS: 106 (МН+). !Н NMR [(CDC13]: δ 6.80 (1Н,т); 6.67 (1Н,т); 6.15 (lH,m); 3.79 (ЗН, s).
(k) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 2-фенил-1Н-пиррол-4-карбонитрил (получен както е описано в Synthetic Communications, 25, (1995), 6, 795-802), беше получен 1метил-2-фенил-1Н-пиррол-4-карбонитрил, като кремаво оцветено твърдо вещество, т.т.50-51°С MS: 183 (МН+).
(l) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) по-горе, но използвайки 4-метокси-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 39], беше получен
03/424/01 ВН ф< ··· ·
310 • · · · · « ф « · · ф • · ·· · · · · ··· ·· ··· ·φφφ фф фф
4-метокси-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин, като тъмно масло. HPLC (МЕТОД A): RT = 9.49 минути. TLC: RF = 0.50 (пентан/етил ацетат : 1/1).
(т) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(g)], беше получен
2- ( 5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-4-фенил-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, като жълтокафяво твърдо вещество. *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.39 (1Н, d, J = 4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J = 7.2 Hz); 7.63 (1H, m); 7.52 (2H, t, J = 8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J = 7.2 Hz); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.71 (3H, s) 2.29 (3H, s).
(n) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел mepm-бутил естер [Еталонен Пример 67(b)] и метил йодид, беше получен 2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-
3- ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел wepffl-бутил естер като тъмно масло, което беше използвано директно без по-нататъшно пречистване.
(o) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)-4-(пиридин-3-ил)-1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 67(d)] и метил йодид, беше получен 2-( 5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-4(пиридин-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин като жълтокафяво оцветено масло, което беше използвано директно без понататъшно пречистване.
(p) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 70] и метил йодид, беше получен
03/424/01 ВН ·« ··· ·
311 • ··· · · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ··· ···· ·4 ··
2- (5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-2-ил)-1 -(толу ол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло Г2,3-Ь]пиридин.
(q) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 3-[4-метоксил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 12(п)], беше получен 3-[4-метоксил-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1НпирролоГ2.3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като твърдо вещество с цвят на слонова кост. LC-MS: (МЕТОД D): RT = 3.26 минути. 490 (МН+).
(г) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки 3-[4-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 12(о)], беше получен 3 -[4-хлоро-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1 -метил- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като бяло твърдо вещество. MS: 494 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 4.88 минути.
(s) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 2 (а) погоре, но използвайки индол-3-карбонитрил и (2-бромометокси-етил)триметил-силан, беше получе 1 -(2-триметилсиланил-етоксиметил)-1 Н-индол-
3- карбонитрил. ’Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 8.45 (1Н, s); 7.73 (1H, dd); 7.66 (1H, dd); 7.38 (lH,m); 7.30 (1H, m); 5.64 (2H, s); 3.47 (2H, t); 0.9-0.8 (4H, m); -0.10 (9H,s).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 3 (a) 6-f 1-[3-0лер7и-бутил-диметил-силанилокси)-пропил1-1Н-индол-3-ил)-5Нпироло[2,3-Ь]приразин
Чрез процедиране по начин подобен на горепосочения Пример 1(a), но използвайки 1-[3-(/пф/я-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-1Н-инодол-3карбонитрил [Еталонен Пример 2(d)], беше получено заглавното съединение като твърдо вещество. !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.1-12.2 (1Н, широко s); 8.27
03/424/01 ВН
(1Н, d, J = 2.7 Hz); 8.14 (1H, s); 8.10, 7.59 (всеки 1H, d, J = 7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz); 7.29, 7.23 (всеки 1H, td, J = 7.1 и 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.33 (2H, t, J = 7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz); 2.03 (2H, квинтет, J = 6.2 Hz); 0.89 (9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407 (MH+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на горепосочения Пример 1(a), но използвайки 1 - [3-(mepm-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-5 -метокси-1Нинодол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 2(e)], беше получен 6-1 \-\3-(тертбутил-диметил-силанил-силанилокси)-пропил1-5-метилокси-1Н-индол-3-ил}5Н-пиролоГ2,3-Ь1приразин като твърдо вещество, TLC: RF = 0.4 (етил ацетат/ пентан : 1/1). Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 8.27 (1Η, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96 (1H, s); 6.91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на горепосочения Пример 1(a), но използвайки 1 - [2-(тс/?т-бутил-диметил-силанил окси)-етил] -1 Н-инодол-3 карбонитрил [Еталонен Пример 2(f)], беше получен 6-{ 1-ГЗ-(7иер/и-бутилдиметил-силанилокси)-етил]-1Н-индол-3-ил)-5Н-пироло[2,3-Ь]приразин като твърдо вещество, TLC: RF = 0.3 (етил ацетат/ пентан : 1/1).). MS: 393 (МН+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на горепосочения Пример 1(a), но използвайки 1 -[2-(/яф/п-бутил-диметил-силанилокси)-етил]-5-метокси-1Нинодол-3-карбонитрил [Еталонен Пример 2(h)], беше получен 6-(\-\2-(тертбутил-диметил-силанилокси)-етил]-5-;е1Ййг-1Н-индол-3-ил)-5Н-пироло[2,3-Ь1 приразин като кафяво твърдо вещество, TLC: RF = 0.4 (дихлорметан/ метанол : 19/1).). MS: 423 (МН+).
(e) Чрез процедиране по начин подобен на горепосочения Пример 1(a), но използвайки 4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 75] и подлагайки реакционният продукт на хроматография върху силициев диоксид, използвайки градиент на условия на елюиране [от смес на етил ацетат и хептан (1:1р v/v) до етил ацетат], беше получен 4-Г5-(5Н-пиролоГ2,3-Ь1приразин-6-ил)-фенил1-пиперазин-103/424/01 ВН • ·
313 карбоксилово кисел /пер/и-бутил естер като сивобелезникаво твърдо вещество. LC-MS: :МЕТОД A: RT = 3.42 минути. MS: 380 (МН+).
(f) Чрез процедиране по начин подобен на горепосочения Пример 1(a), но използвайки 1 -(2-триметилсиланил-етоксиметил)-1 Н-инодол-З-карбонитрил [Еталонен Пример 2(s)], беше получен 6-( 1-(2-триметилсиванил- етоксиметил)-1Н-индол-3-ил)-5Н-пиролоГ2,3-Ь1приразин като бледо жълто твърдо вещество, TLC: RF = 0.20 (етил ацетат/ пентан : 1/1).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 4
3-[3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-индол-1-ил1-пропилбромид
Към разтвор на 3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1ол [1 g, Пример 2(a)] и въглерод тетрабромид (1.59 g) в дихлорметан (40 mL) при температура на обкръжаващата среда беше добавян над 2 минути разтвор на трифенилфосфин (1.1 g) в дихлорметан (10 mL). Реакционната смес беше разбърквана при температура на обкръжаващата среда в продължение на 3 часа, след това оставена в продължение на 18 часа и след това изпарена за да даде заглавното съединение, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 5
Индолизин-1 -карбонитрил
Смес на 2-пиридилацетонитрил (5 g) и хлорацеталдехид (4.42 g на 50% тегловни разтвор във вода) беше нагрявана на обратен хладник в 1,4-диоксан (25 mL) в продължение на 5.5 часа. Реакционната смес беше оставена да се охлади до температура на обкръжаващата среда, след което беше изпарена. Остатъкът беше порциониран между етил ацетат (100 mL) и хидрохлорна киселина (100 mL, 1М). Водната порция беше екстрахирана два пъти с етил ацетат (100 mL). Комбинираните органични фази бяха промити със солен разтвор (50 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с дихлорметан за да даде заглавното
03/424/01 ВН
314 съединение, (1.83 g) като безцветно твърдо вещество, т.т.53-54°С. MS: 143 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 6
3-метил-индолизин-1 -карбонитрил
Разтвор на пропионалдехид (36 mL) в диетил етер (200 mL) и 1,4-диоксан (1.7 mL) при 5оС под азот беше третиран е бром (24.7 mL) за повече от 2 часа докато се поддържаше температура от 5оС. След като добавянето беше завършено, реакционната смес беше разбърквана в продължение на понататъшни 30 минути и след това промита внимателно е наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 mL). Органичната фаза беше изсушена върху натриев сулфат, след това концентрирана във вакуум при 10°С и след това добавена незабавно към разтвор на 2-пиридилацетонитрил (8.36 mL) в ацетон (50 mL). Резултантната смес беше нагрявана на обратен хладник под азот в продължение на 6 часа, след това оставена да стои при температура на обкръжаващата среда през цялата нощ и след това изпарене. Остатъкът беше порциониран между етил ацетат (500 mL) и солна киселина (100 mL, 1М). Олганичната порция беше промита със солен разтвор (100 mL) и след това изпарена. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:4, v/v) и след това разпратена е диетил етер за да даде заглавното съединение (4.0 g) като бяло твърдо вещество, т.т. 98-100оС. MS: 157 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 7
Натриев-1 -формил-пиперидин-2-карбоксилат
Към разтвор на пиперидин-2-карбоксилова киселина (30 g) във мравчена киселина (230 mL) беше добавен на капки оцетен анхидрид (147 mL). Резултантният екзотерм беше контролиран чрез охлаждане на реакционната смес в лед/вода баня. След разбърквана при температура на обкръжаващата среда в продължение на 24 часа, реакционната смес беше разредена с вода (20 mL) и след това концентрирана под вакуум. Резултантното масло беше разтворено в смес на метанол (50 mL) и ацетонитрил (500 mL). Беше добавен
03/424/01 ВН
315 разтвор на натриев хидроксид (10М, 23 mL) и реакционната смес беше разбърквана в продължение на 8 часа. Резултантният преципитат беше филтруван, промит с ацетонитрил и етил ацетат и изсушен във вакуумна пещ докато даде заглавното съединение, като бяло твърдо вещество, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 8
5,6,7,8,-тетрахидро-индолизин-1 -карбонитрил
Към разтвор на натрий-1-формил-пиперидин-2-карбоксилат (2.0 g) (Еталонен Пример 7) в дихлорметан (50 mL) при температура на обкръжаващата среда под азот беше добавен паро-толуол сулфонил хлорид (23.1 g). След разбъркване в продължение на 10 минути1 сместа беше третирана чрез добавяне на капки с акрилонитрил (0.88 mL) и триетиламин (1.5 mL) и разбъркването беше продължено за следващ 1 час, когато беше добавена втора порция триетиламин (1.0 mL). Рекционната смес беше разбърквана в продължание на 18 часа и дихлорметанът отстранен под вакуум. Остатъкът беше (taken up) във вода (50 mL) и екстрахиран с етил ацетат (200 mL). Комбинираните органични екстракти бяха изпарени под вакуум и остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:4, v/v) за да даде заглавното съединение (1.38 g) като оранжево масло. MS: 147 (МН+). 1Н NMR [(CDC13]: δ 6.48 (1Н, d, J = 3.1 Hz); 6.36 (1Н, d, J = 3.1 Hz); 3.91 (2H, t, J = 6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J = 6.0 Hz); 1.98 (2H,m); 1.88 (2H,m).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 9 (a) 1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин
Към разтвор на 7-азаиндол (25 g), пара-толуолсулфонил хлорид (44.5 g) и каталитично количество на тетрабутиламониев сулфат в сух толуол (300 mL), беше добавен натриев хидроксид (160g в 500 mL вода). Двуфазният разтвор беше разбъркван при температура на обркържаващата среда в продължение на 3 часа, след това екстрахиран два пъти с толуол (100 mL). Комбинираните
03/424/01 ВН
316 екстракти бяха изсушени въру магнезиев сулфат, след което концентрирани под вакуум. Резултантното твърдо вещество беше разпратено с диетил етер, след което изсушено при 6O0C под вакуум до добив на заглавното съединение (39.74 g) като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 136-13 8°С.
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а), по използвайки 4-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пириеин (приготвен съгласно процедурата описвна в A. Ippolito et al., J. Med. Chem. )1982), 25(10), 1258-61), беше получен 4-нитро-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирролоГЗ,3-Ь]питидин, като оранжево твърдо вещество, т.т. 145-146°С. JPLC (МЕТОД A): RT = 10.80 минути.
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а), но използвайки 4-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Еталонен Пример 64), беше получен 4-хлоро- 1-(толуол-4-сулфонил)- 1НпирролоГ2,3-Ь1пиридин, като бяло твърдо вещество. MS: 307 (МН+). 'Н NMR [(CDC13]: δ 8.3 (d, IH); 8.05 (d, 2H); 7.8 (d, Ш); 7.3 (d, 2H); 7.2 (d, IH); 6=7 (d, IH); 2.4 (s, 3H).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а), но използвайки 5-бромо-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, беше получен 5-бромо-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирролоГ2,3 -Ь1пиридин като бяло твърдо вещество, т.т.138-140°С.
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а), но използвайки 6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Еталонен Пример 42], беше получен 6-фенил-5-(толуол-4-сулфонил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин като бяло твърдо вещество. !HNMR [(CD3)2SO]: δ 8.44 (IH, d, J = 4.5 Hz); 8.04 (2H,d, J = 8.2 Hz); 7.98 (IH, d, J = 4.5 Hz); 7.69 (2H, d, J = 6.8 Hz); 7.57 (tt, J = 6.2, 1.8 Hz); 7.51 (IH, tt, J = 6.8, 1.8 Hz); 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.42 (IH, d, J = 4.5 Hz); 6.92 (IH, d, J = 4.5 Hz) които бяха без по-нататъшно пречистване.
03/424/01 ВН
At ··♦·
317 • A АА A A ···· · • · · · · · · ·
AAA ·· ··· ·«·· ·· ·· (f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а), но използвайки 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 68], беше получен 1 -(толуол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт-бутил естер, като жълто твърдо вещество. MS: 373 (МН+).
(g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а), но използвайки 4-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 67(c)], беше получен 4-(пиридин-3-ил)-1-(толу ол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин като бяло твърдо вещество, т.т. 175-176°С. MS: 350 (МН+).
(h) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а) погоре, но използвайки З-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [приготвен съгласно процедурата описана в D. Hands et al., Synthesis (1996), (7), 887-882], беше получен З-метил-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като оранжево твърдо вещество, MS: EI (70eV); m/z = 286 M+ (40%); 221 (100%); 131 (45%); 104 (30%); 91 (60%).
(i) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а) по-горе, но използвайки 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 80], беше получен 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.60 (етил ацетат/хептан 1:1). MS: 368 (МН+).
(j) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 9 (а) по-горе, но използвайки Ш-индол-5-карбоксилово кисел метил естер, беше получен 1(толуол-4-сулфонил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като жълто твърдо вещество, т.т. 139-140°С.
····
03/424/01 ВН
318 • · · · ···· ·«· ·« ··· ···· ·· ··
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 10
2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Разтвор на 1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [54.4 g, Еталонен Пример 9(a)] в сух тетрахидрофуран (1200 mL) охладен до -78°С, беше третиран с разтвор на бутиллитий в хексан (2.5 М, 92 mL) за период от повече от 20 минути. Разтворът беше поддържан при -78оС в продължение на 30 минути, след това беше добавен разтвор на йод (101 g) в тетрахидрофуран (600 mL) докато имаше оцветяване от йода (са 300 mL). Сместа беше оставена да се затопля бавно до температурата на обкръжаващата среда и разтворетелят беше отстранен под вакуум. Остатъкът беше порциониран между етил ацетат (1000 mL) и вода (500 mL) и водната порция беше екстрахирана два пъти с етил ацетат (500 mL). Комбинираните органични вещества бяха комбинирани, изсушени върху натриев сулфат и отстранени под редуцирано налягане за да дадат жълто твърдо вещество, което беше разпрашено с диетил етер за да даде заглавното съединение (79.6 g) като бледо жълто твърдо вещество, т.т.105-107оС. MS: 399 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 11 (а) 3-бромо-5-метокси-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер
Разтвор на 5-метоксииндол (10 g) в сух диметифомамид (150 mL) беше третиран при температура на обкръжаващата среда с бром (4 mL) добавян на капки, обезпечавайки температурата да не нараства над 30°С. Сместта беше третирана незабавно с триетиламин (28 mL) и 4-диметиламинопиридин (0.5 g), последвано от разтвор на ди-терт-бутилдикарбонат (18 g) в сух диметилформамид (80 mL) и разбъркването беше продължено за понататъшни 4 часа. Реакционната смес беше изпарена и остатъкът беше порциониран между етил ацетат (250 mL) и вода (200 mL). Водната порция беше екстрахирана с етил ацетат (100 mL). Комбинираните органични фази бяха промити с вода (100 mL), след това със солен разтвор (100 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, ····
03/424/01 ВН • · · · · · · ···* · · · · · · • ·· ···· ··· ·· ·>· ·♦·· ·· ·· елюирайки със смес на пентан и етил ацетат (19/1, v/v) за да даде заглавното съединение (23.4 g) като безцветно твърдо вещество, т.т. 111112°С.
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 11(a) по-горе, но използвайки 5-циано-индол, беше получен 3-бромо-5-циано-индол-1карбоксилово кисел терт-бутил естер като сиво твърдо вещество, т.т. 172174°С. MS: 322 (МН+).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 11(a) по-горе, но използвайки 5,6-диметокси-индол, беше получен 3-бромо-5,6-диметоксииндол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер като лилаво твърдо вещество. TLC: RF = 0.6 (пентан/етил ацетат: 19/1).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 11(a) по-горе, но използвайки 5-бензилокси-6-метокси индол (приготвен съгласно метода описан в Benigni, J.D. and Minnis, R.L., J. Heterocycl. Chem., 387, 2, 1965), беше получен 5-бензилокси-3-бромо-6-метокси-индол-1 -карбоксилово кисел тертбутил естер като безцветно твърдо вещество. MS: 433 (МН+). HPLC (МЕТОД A):RT=13.99 минути.
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 11(a) по-горе, но използвайки 5-емино-индол и излишък на ди-терт-бутилдикарбонат, беше получен З-бромо-5-терт-бутоксикарбониламино-индол-1 -карбоксилово кисел терт-бутил естер като оранжево масло. MS: 412 (МН+). TLC: RF = 0.8 (пентан/етил ацетат: 9/1).
(f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 11(a) по-горе, но използвайки 1Н-индол-6-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 31], беше получен 3-бромо-индол-1,6-дикарбоксилово кисел 1-терт-бутил естер 6-метил естер като бледо виолетово твърдо вещество, т.т. 117-119°С. MS: 355 (МН*).
319
03/424/01 ВН
320 (g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 11(a) по-горе, но използвайки 1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер, беше получен 3бромо-индол-1,5-дикарбоксилово кисел 1-терт-бутил естер 5-метил естер като твърдо вещество. MS: 320 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 4.54 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 12 (а) 2-(5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирролоГ2,3-Ь] пиридин
Разбъркан разтвор на 3-бромо-5-метокси-индол-1-карбоксилово кисел тертбутил естер [50 g, Еталонен Пример 11(a)] в тетрахидрофуран (800 mL), под азот, беше третиран с трибутилборат (49.5 mL), след това охладен до —100°С и след това третиран е разтвор на n-бутиллитий в хексан (94 mL, 2.5 М) докато температурата се запазваше под -90°С. Веднъж завършило добавянето, сместа беше оставена да се затопли бавно до стайна температура за повече от 1 час и беше уталожена чрез добавяне на лед (10 g). Органичните вещества бяха отстранени под редуцирано налягане и остатъкът беше порциониран между етил ацетат (500 mL) и вода (400 mL). Органичната порция беше изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Резултантната борова киселина, кремаво оцветено твърдо вещество (28 g), беше разтворено в диметилформамид (600 mL) и разтворът беше третиран е 2йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [38.3 g, Еталонен Пример 10], след това е наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (200 mL) и след това е тетракис (трифенилфосфин)паладий[0] (3 g). Сместа беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 4 часа, след това оставена да се охлади до температурата на обкръжаващата среда, след това концентрирана за да се отстрани диметилформамида. Остатъкът беше порциониран между вода (400 mL) и етил ацетат (500 mL) и водният беше екстрахиран два пъти с етил ацетат (300 mL). Комбинираните органични вещества бяха изсушени върху натриев сулфат, след което изпарени. Остатъчната кафява смола беше
03/424/01 вн ·:·*': 321 • ··«· · ···· · • · ·· ···· ··· · · ······· ·· · · разпратена с етил ацетат за да даде заглавното съединение (27 g) като бледо зелено твърдо вещество. MS: 418.43 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 3-бромо-5-циано-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 11(b)], беше получен 3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1Н-индол-5-карбонитрил като безцветно твърдо вещество, т.т. 209-214°С. MS: 413 (МН+).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 3-бромо-5,6-диметокси-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 11(c)], беше получен 2-(5,6-диметокси-1 Н-индол-3ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като кафяво твърдо вещество. MS: 446 (МН+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 5-бензилокси-3-бромо-6-метокси-индол-1 -карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 11(d)], беше получен 2-(5-бензилокси-6метокси- 1Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като безцветно твърдо вещество. MS: 524 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT = 10.09 минути.
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 3-бромо-5-терт-бутоксикарбониламино-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 11(e)], беше получен [3-[1-(толуол-
4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1Н-индол-5-ил}-карбамилово кисел терт-бутил естер като жълтокафяво твърдо вещество. MS: 503 (МН+). TLC: Rf = 0.62 (пентан/етил ацетат : 1/1).
(f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 3-бромо-индол-1,6-дикарбоксилово кисел 1-терт-бутил естер 6метил естер [Еталонен Пример 11(f)], беше получен 3-[1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-6-карбоксилово кисел
03/424/01 ВН
322 метил естер като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 214-216°С. MS: 446 (МН+).
(g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 2-йодо-4-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 62(d)], беше получен 2-(5-метокси-1Н-индол-3ил)-4-фенил-1 -('толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като бяло твърдо вещество. HPLC (МЕТОД A): RT = 11.63 минути. MS: 494 (МН+).
(h) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-2-йодо-4-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 62(b)], беше получен 4-хлоро-2-(5метокси-1 Н-индол-3-ил)-4-фенил-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пиррол о[2.3 -Ь] пиридин като бяло твърдо вещество. MS: 452 (МН+). ’Н NMR [(CDC13]: δ
8.4 (d, 1Н); 7.6 (d, 2H); 7.5 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.2 (d, 2H); 6.9 (m, 2H); 6.7 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 2.3 (s, 3H).
(1)Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 2-йодо-5-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 62(c)], беше получен 2-(5-метокси-1 Н-индол-3ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин като бяло твърдо вещество. MS: 494 (МН+).
(j) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-2-йодо-4-фенил-1-(пара-толуолсулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 62(b)] и 4-тертбутилфенил борова киселина, беше получен 4-хлоро-2-(4-терт-бутил фенил)-1 -(паратолуолсулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като бяло твърдо вещество. MS: 439 (МН+). TLC: RF = 0.78 (етил ацетат/хептан, 1:1).
(k) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 2-йодо-З-метил-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин [Еталонен Пример 62(g)], беше получен 2-(5-метокси-1Н-индол-3ил)-3-метил-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь1пиридин като жълто
03/424/01 ВН fi · ···
323 • ··· · · ···· · I · ·· · · « ·
... .. ······· ·· ·· твърдо вещество. TLC: RF = 0.51 (етил ацетат/циклохексан, 1:1). MS: EI (70eV); m/z = 431 M+ (45%); 276 (100%); 244 (30%).
(1) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-йодо-1 -(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 62(h)] и З-бромо-индол-1,5дикарбоксилова киселина, 1-терт-бутил естер 5-метил естер [Еталонен Пример 11(g)], беше получен 3-(4-(3,5-диметил-изокразол-4-ил)-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло(2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като жълто твърдо вещество, т.т.155-156°С. TLC: RF = 0.32 (етил ацетат/хептан, 1:1).
(т) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 4-(3,5 - диметил-изоксазол-4-ил)-2-йодо-1 -(толу ол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 62(h)] и З-бромо-5метокси-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 11(a)], беше получен 4-(3,5-диметил-изокразол-4-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество. TLC: RF = 0.26 (етил ацетат/хептан, 1:1). MS: 513 (МН+).
(п) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 4-(метокси)-2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 62(i)] и 3-бромо-индол-1,5-дикарбоксилово кисел
1-терт-бутил естер 5-метил естер [Еталонен Пример 11(g)], беше получен 3[4-метокси-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил1- 1Ниндол-5-карбоксилово кисел метил естер като бяло твърдо вещество. MS: 476 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 4.72 минути (о) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 4-(хлоро)-2-йодо-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 62(b)] и 3-бромо-индол-1,5-дикарбоксилово кисел 1-терт-бутил естер 5-метил естер [Еталонен Пример 11(g)], беше получен 3[4-хлоро-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил1- Ш-инлол03/424/01 ВН
324 • · · ♦ · · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ······· ·· ··
5-карбоксилово кисел метил естер като бяло твърдо вещество. MS: 480 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 4.77 минути (p) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки трифлуоро-метансулфонова киселина-1-(толуол-4-сулфонил)1Н-индол-2-ил естер [Еталонен Пример 71] и 1-(толуол-4-сулфонил)-1Ниндол-5-карбоксилово кисел метил естер, 3-борова киселина [Еталонен Пример 85], започвайки с добавянето на боровата киселина, беше получен 1(толуол-4-сулфонил)-3-Г(1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като безцветно масло. TLC: Rf = 0.27 (етил ацетат/хептан, 1:1).
(q) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 12(a) по-горе, но използвайки 6-бензилокси-3-йодо-5-метокси-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 82], беше получен 2-о(6-бензилокси-5метокси-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толу ол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло Г2,3 -Ь1пиридин като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 222°С. TLC: RF = 0.33 (циклохексан/етил ацетат, 1/1).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 13 (а) {5-метокси-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил}оцетно кисел етил естер
Разтвор на 2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)-1-(толу ол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [6.6 g, Еталонен Пример 12(a)] в диметилформамид (100 mL), под азотна атмосфера, беше третиран с натриев хидрид (700 mg, 60% дисперция в масло). След разбъркване при температура на обкръжаващата среда в продължение на 30 минути, сместта беше третирана чрез добавяне на капки с етил хлороацетат (2 mL, 23.75 mmol) и разбъркването беше продължено за допълнителни 4 часа. Реакционната смес беше изпарена и остатъкът беше порциониран между етил ацетат и вода. Органичнтата фаза беше промита със солен разтвор, след това изсушена върху натриев сулфат и след това изпарена за да даде заглавното съединение (5.77 g)
03/424/01 ВН
* · · · · • · • · • · · • · · като жълто твърдо вещество. MS: 504 (МН+).
325
PLC (МЕТОД A): RT - 11.88 минути.
(Ь) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки метил йодид, беше получен 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2.3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 103-105°С. MS: 432 (МН+).
(с) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 3 -[ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-карбонитрил [Еталонен Пример 12(b)] и метил йодид, беше получен 3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1-метил-1Ниндол-5-карбонитрил като безцветно твърдо вещество, т.т. 189-191°С. MS: 427 (МН+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5,6-диметокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(c)] и метил йодид, беше получен 2-(5,6-диметокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло12,3-Ь]пиридин като кафяво твърдо вещество. MS: 462 (МН+). Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 11.22 (1Η, s); 8.32 (1H, dd); 7.92 (1H, dd); 7.55 (2H, d); 7.45 (1H, s); 7.28 (1H, dd); 7.22 (1H, dd); 7.00 (1H, s); 6.92 (1H, s); 6.75 (1H, s); 3.82 (3H, s); 3.72 (3H, s); 2.25 (3H, s).
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5-бензилокси-6-метокси-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(d)] и метил йодид, беше получен 2-(5-бензилокси-6-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като безцветно твърдо вещество. MS: 538 (МШ). HPLC (МЕТОД A): RT = 11.57 минути.
(f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки {3-[-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-
03/424/01 ВН
326 • ··«· · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· индол-5-ил}-карбамилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 12(e)] и метил йодид, беше получен [3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5-ил)-карбамилово кисел терт-бутил естер като жълтокафяво твърдо вещество. MS: 517 (МН+). TLC: RF = 0.7 (пентан/етил ацетат: 1/1).
(g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 3-[-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Ниндол-6-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 12(f)] и метил йодид, беше получен 3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1-метил-Ш-индол-6-карбоксилово кисел метил естер като жълтокафяво твърдо вещество. MS: 460 (МН+)· TLC: RF = 0.6 (пентан/етил ацетат : 1/1).
(h) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5 -метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 100], беше получен
2-(5-метокси-1 -метил- Ш-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сул фонил)- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил като жълто масло. TLC: RF = 0.40 (етил ацетат : хептан, 1:1). MS: 457 (МН+).
(i) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-2-(5-метокси- Ш-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 12(h)] и метил йодид, беше получен 4-хлоро-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил като сивобелезникаво твърдо вещество. MS: 466 (МН+)· *Н NMR [(CDCI3]: δ 8.35 (d, 1Н); 7.56 (d, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.16-7.3 (m, 2H); 7.05 (d, 2H); 6.95-7.0 (m, 2H); 6.6 (s, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 2.3 (s, 3H).
(j) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 12(1)] и метил йодид, беше получен 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-5-фенил-1 -
03/424/01 ВН
327 ···· · · · · ·· • · · ♦ · ·· tt ······· ···· (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-4-карбонитрил като жълто твърдо вещество, т.т.181-183°С. MS: 508 (МН+).
(k) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-3 -метил-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 12(к)] и метил йодид, беше получен 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-3-метил-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-4-карбонитрил като жълто твърдо вещество. TLC: RF = 0.31 (етил ацетат/циклохексан, 4:6). MS: EI (70eV); m/z = 445 М+ (45%); 290 (100%); 258 (25%).
(l) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(1Н-пирол-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 67(g)] и метил йодид, беше получен 2-(1-метил1 Н-пирол-2-ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирролоГ 2,3 -bl пиридин като ръждиво твърдо вещество. TLC: RF = 0.28 (дихлорметан). MS: EI (70eV); m/z = 351М+(45%); 196(100%).
(m) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1-(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [Еталонен Пример 12(j)] и метил йодид, беше получен 3-Г4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил]-1 метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер, който беше използван директно в приготвянето на Пример 15(т).
(п) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 12(к)] и метил йодид, беше получен 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин като жълто масло, което беше използвано веднага без по-нататъшно пречистване. MS: 527 (МН+)· TLC: RF = 0.35 (етил ацетат/хептан 1:1).
03/424/01 ВН ···· · · · · · · • · · · · · ·
328 (o) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5 -метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 101] и етил йодид, беше получен 2-( 1 -етил-5-метокси-1Н-индол-3ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел терт бутил естер като кафяво масло, което беше използвано директно в приготвянето на Пример 41(c). TLC: RF = 0.60 (етил ацетат/хептан, 1:1).
(p) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(6-бензилокси-5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(q)] и метил йодид, беше получен 2-(6-бензилокси-5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като сивобелезникаво твърдо вещество. TLC: RF = 0.41 (дихлорметан/етил ацетат, 37/3). MS: EI (70eV); m/z = 537 M+ (35%); 446 (100%); 291 (25%).
(q) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5,6-диметокси-1 Н-индол-3-ил)-1-(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(c)] и терт-бутил бромоацетат, беше получен {5,6-диметокси-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил]-индол-1-ил)-оцетно кисел терт-бутил естер като бледо зелено твърдо вещество. TLC: RF = 0.62 (дихлорметан/метанол, 19/1). MS: CI (NH3); m/z = 562 MH+ .
(r) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 13(a) по-горе, но използвайки 2-(5,6-диметокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(c)], 4-(2-хлороетил)морфолин хидрохлорид и излишък на натриев хидрид, беше получен 2-[5,6-диметокси1 -(2-морфолин-4-ил-етил)-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин като морава на цвят пяна. TLC: RF = 0.62 (дихлорметан/метанол, 9/1). MS: EI (70eV); m/z = 560 Μ* (50%); 292 (55%); 100(100%).
03/424/01 ВН
329
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 14 (a) 3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1 пиридин-2-ил!-1-метил-1Ниндол-5-ол
Към разтвор на 2-(5-метокси-1-метил-1 Н-индол-3-ил)-1-(толу ол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [24.5 g, Еталонен Пример 13(b)] в дихлорметан (500 mL), при 0°С под азотна атмосфера, беше добавен разтвор на боров трибромид в дихлорметан (60 mL, 1.0 М) и сместа беше разбърквана при 0°С в продължение на 1 час. Реакционната смес беше оставена да се затопли бавно до температурата на обкръжаващата среда и разбъркването продължи 12 часа. Разтвор на натриев карбонат (1 М, 250 mL,) беше добавен към сместа и разбъркването беше продължено енергично за 3 часа. Преципитантното твърдо вещество беше събрано чрез филтрация, промито с дихлорметан (100 mL) и изсушено за да даде заглавното съединение (18.75 g) като безцветно твърдо вещество, т.т. 256-257°С. MS: 418 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 14(a) по-горе, но използвайки 2-(5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 12(a)], беше получен 3-[1-(толуол-
4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2.3-Ь1пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ол като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 188-191°С. MS: 403 (МН+).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 14(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 13(1)] и реакционният продукт беше предмет на хроматография въру силициев диоксид, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (91:1, v/v), беше получен 3-[4-хлоро-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил11 -метил-1 Н-индол-5-ол като сивобелезникаво твърдо вещество. LC-MS: Метод A: RT = 3.01 минути, 452 (МН+).
03/424/01 ВН
330
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 15 (a) 2-(5-алил окси-1 -метал-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(тол уол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь1 пиридин
Разтвор на 1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-ол [2.1 g, Еталонен Пример 14(a)] в сух диметилформамид (50 mL), беше третиран с калиев терт-бутоксид (620 mg) при 0°С под азот. След разбъркване в продължение на 10 минути, сместа беше третирана с аллил бромид (480 μΐ) и сед това оставена да се затопли бавно до темтературата на обкръжаващата среда. Разбъркването беше продължено за по-нататъшно 6 часа, след което време сместа беше влята внимателно във вода и водната фаза екстрахирана напълно с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти бяха промити два пъти със солен разтвор (100 mL), след това изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение (1.2 g) като жълта пяна, т.т. 257-259оС. MS: 458 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 15(a) по-горе, но използвайки етил-2-хлорацетат, беше получен {1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1Н-индол-5-илокси)-оцетно кисел етил естер като жълто твърдо вещество. MS: 504 (МН+).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 15(a) по-горе, но използвайки етал-2-бромопропионат, беше получен 2-( 1-метил-3-[1-(толуол4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1Н-индол-5-илокси)пропионово кисел етил естер като жълто твърдо вещество. TLC: RF = 0.47 (етил ацетат/пентан : 1/1). MS: 519 (МН+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 15(a) по-горе, но използвайки етил-1-бромоциклобутанкарбоксилат, беше получен 1-11-метил-
3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1Н-илдол-5-
03/424/01 ВН ····
331 • · · · · · ···· · • · · · · · · · ··· ·· ·♦· ···· ·· ·· илокси}-циклобутанкарбоксилово кисел етил естер като безцветно твърдо вещество, т.т. 189-190°С. MS: 544 (МН+).
(е) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 15(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол (Пример 7) и етил 1-бромоциклобутан карбоксилат, беше получен {1-Г1метил-3-(5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутилкарбоксилово кисел етил естер като жълтокафяво твърдо вещество. TLC: RF = 0.23 (дихлорметан/метанол, 19:1). HPLC (МЕТОД А): RT = 7.71 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 16
3-{1-метил-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-илокси}-пропан-1,2-диол
Разтвор на 2-(5-аллилокси- 1-метил- Ш-индол-З-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [45.7 mg, Еталонен Пример 15(a)] в ацетон (10 mL), беше третиран с разтвор на 4-метилморфолин-М-окид (6 mg) във вода (1 mL). Тази смес беше след това третирана с осмиев тетроксид (2.5%/wt в терт-бутанол, 6 капки) и сместта разбърквана при стайна температура в продължение на 12 часа. Реакционната смес беше влята във вода (75 mL) и екстрахирана напълно с етил ацетат. Комбинираните органични вещества бяха промити два пъти със солен разтвор (75 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирейки с етил ацетат за да даде заглавното съединение (33 mg) като безцветно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25 (етил ацетат). MS: 492 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 17
3-(1-метил-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-илокси}-пропан-1 -ол и 3 - {1 -метил-3 - [ 1 -(тол уол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2.3-Ь1пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси)-пропан-2-ол • · · ·
03/424/01 ВН
332 • ···· · · · · ♦ · • · · · · ♦ · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
Разтвор на 2-(5 -аллилокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [91 mg, Еталонен Пример 15(a)] в сух тетрахидрофуран (5 mL), беше третиран е разтвор на боран тетрахидрофуран комплек в тетрахидрофуран (1200 μΐ, 1.0 М). След разбъркване при температурата на обкръжаващата среда в продължение на 7 часа, реакционната смес беше третирана е етанол (9 капки), 5Ν калиев хидроксид (4 капки) и водороден пероксид (6 капки) и разбъркването беше продължено за 12 часа през което време преципитира бяло твърдо вещество. Реакционната смес беше разредена е вода (50 mL) и pH на тази смес беше доведена до 10 чрез добавяне на разтвор на калиев хидроксид (1М) преди енергичното екстрахиране е етил ацетат. Комбинираните органични екстракти бяха изсушени върху натриев сулфат, след което изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (2:1, v/v) за да даде 3-11-метил-ЗГ1 -(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1Н-индол-5илокси)-пропан-1-ол (50 mg) като безцветно твърдо вещество [ TLC: RF = 0.15 (етил ацетат). MS: 476 (МН+)] и 3-11-метил-З-Г 1-(толуол-4-сулфонил)1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил1-1 Н-индол-5-илокси 1 -пропан-2-ол (8 mg) като безцветно твърдо вещество. [ TLC: RF = 0.3 (етил ацетат). MS: 476 (МН+).]
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 18 (а) Трифлуоро-метансулфониево кисел 1-метил-3-11-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло12,3-Ь] пиридин-2-ил!-1Н-индол-5-ил естер
Суспензия на 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин2-ил]-1Н-индол-5-ол [398 mg, Еталонен Пример 14(a)] в дихлорметан (10 mL), охладена до -78°С под азотна атмосфера, беше третирана е триетиламин (0.15 mL), последвано от N-фенилтрифлуорометансулфонимид (1.7 g). Резултантната смес беше оставена да се затопли бавно до температурата на обкръжаващата среда, разбъркването беше продължено за по-нататъшни 12 часа, след което беше добавен наситен разтвор на натриев бикарбонат (20 mL). Органичната фаза беше сепарирана и водната фаза беше екстрахирана два пъти с дихлорметан (20 mL). Комбинираните органични вещества бяха
03/424/01 ВН
333 • · · · · · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· изсушени върху натриев сулфат, след което изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (2:3, v/v) за да даде заглавното съединение (380 mg) като безцветно твърдо вещество. MS: 492 (МН+). HPLC (МЕТОД A): Rj = 2.02 минути.
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 18(a) по-горе, но използвайки 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол (Пример 7), беше получен трифлуоро-метансулфониево кисел 1-метил-3-[5Нпирроло[2,3-Ь1пиразин-6-ил1- 1Н-индол-5-ил естер като мораво на цвят твърдо вещество. HPLC (МЕТОД A): RT = 8.12 минути. ’HNMR [(CD3)2SOJ: δ 12.30 (1Н, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz); 7.08 (1H, s); 3.96 (3H, s).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 18(a) по-горе, но използвайки 4-хидрокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, беше получен труфлиоро-метансулфониево кисел 1Н-пирроло[2.3-Ь1пиридин-4-ил естер като бяло твърдо вещество. MS: 267 (МН+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 18(a) по-горе, но използвайки 3-[6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-№метилпропионамид [Пример 40(d)], беше получен 3-[6-(4трифлиорометансулфонилоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил1-Кметилпропионамид като бяло твърдо вещество. MS: 429.1 (МН+).
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 18(a) по-горе, но използвайки 6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример 1(ао)], беше получен 6-(4-трифлуорометансулфонилоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1 пиразин като кремаво твърдо вещество. MS: 344 (МН+).
(f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 18(a) по-горе, но използвайки 3-[4-хлоро-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1-метил-1Н-индол-5-ол [Еталонен Пример 14(c)], беше получен 3-[4• · • · * · Λ ·
03/424/01 ΒΗ « « · ·
334 хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил]-1-метил-1Н индол-5-ил естер като бяла пяна. LC-MS: Метод A: RT = 4.20 минути, 584.1 (М+).
(g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 18(a) по-горе, но използвайки 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ол [Еталонен Пример 86] със смес на дихлорметан и диметилформамид (10:4, v/v) като разтворител и суровият продукт беше предмет на флаш колонна хроматография, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (1:2, v/v), беше получен трифлуоро-метансулфониево кисел 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил естер като бяло твърдо вещество. MS: 267 (МН+), TLC: RF = 0.46 (етил ацетат/хептан, 1:1).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 19 (а) 1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-карбоксилово кисел метил естер
Разтвор на трифлуоро-метансулфоново кисел 1-метил-3-[1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ил естер [300 mg, Еталонен Пример 18(a)] в смес от сух диметилформамид (10 mL), метанол (6 mL) и триетиламин (2 mL), беше третиран с паладиев ацетат (24 mg) и 1,3 бис(дифенилфосфино)пропан и сместта беше разбърквана при температура на обкръжаващата среда в продължение на 30 минути. Вългероден моноксид беше беше въведен през преграда в реакционния съд при устойчива пропорция и сместа беше нагрявана при 90°С докато никакъво присъствие на изходен материал не се индикираше чрез TLC (етил ацетат/пентан : 2/3). След това сместта беше концентрирана под вакуум и остатъкът порциониран между дихлорметан и вода. Органичната фаза беше промита с наситен разтвор на литиев хлорид, след това изсушена върху натриев сулфат и след това изпарена. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (2:3, v/v) за да даде заглавното съединение (200 mg) като безцветно твърдо вещество. MS:
460 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT = 10.23 минути.
03/424/01 ВН ····
335 • · · · · · · · · · · • · ·· · · · ♦ ··· ·« «·· ···· ·· ♦· (b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 19(a) по-горе, но използвайки трифлуорометансулфониево кисел 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил естер [Еталонен Пример 18(b)], беше получен
1- метил-3-Г5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-6-ил]-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като кафяво твърдо вещество. MS: 307 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT =6.64 минути.
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 19(a) по-горе, но използвайки трифлуорометансулфониево кисел 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил естер [Еталонен Пример 18(c)], беше получен 1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин4-карбоксилово кисел метил естер като жълто твърдо вещество. MS: 177 (МН+). TLC: RF = 0.4 (етил ацетат/хептан, 1:1, v/v).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 19(a) по-горе, но използвайки трифлуорометансулфониево кисел 3-[4-хлоро-1-(толуол-4сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1 -метил- 1Н-индол-5-ил естер [Еталонен Пример 18(f)], беше получен 3-[4-хлоро-1 -(толу ол-4-сул фонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер като бяла пяна. LC-MS: :МЕТОД A: RT = 3.95 минути, 494 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 20
2- [ 1 -метил-5-( 1 -триметилстаннанил-1 Н-тетразол-5-ил)- 1Н-индол-3-ил]-1 ('толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин
Разтвор на 1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-карбонитрил [100 mg, Еталонен Пример 13(c)] в толуол (10 mL), беше третиран с триметилтин азид (56 mg, 0.28 mmol), след това нагряван на обратен хладник в продължение на 14 часа. Белият преципитат беше събран чрез филтрация, промит с толуол (10 mL) и след това изсушен за да деде заглавното съединение (125 mg) като безцветно твърдо вещество, т.т. 240-243°С (с декомпозиция). MS: 633 (МН+).
03/424/01 ВН
336
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 21
2-[1-метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил1-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин и 2-[1-метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-
5-ил)-1Н-индол-3-ил1-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин Метил йодид (2.5 mL) беше добавен към разтвор на 2-[1-метил-5-(1триметилстаннанил-1 Н-тетразол-5-ил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [620 mg, Еталонен Пример 20] при температура на обкръжаващата среда. След това сместта беше оставена да се разбърква при температурата на обкръжаващата среда в продължение на 4 часа, след това беше влята във вода и след това екстрахирана с етил ацетат. Комбинираните екстракти бяха промити със солен разтвор, след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и петролев етер (1:1, v/v) за да даде 2-[1-метил-5-(1метил-1 Н-тетразол-5-ил)-1 Н-индол-3-ил1-1 -(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (191 mg) като безцветно твърдо вещество, [MS: 506 (MNa+). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.39 (dd, 1Η, J = 4.8 u 1.6 Hz); 7.97 (m, 1H); 7.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.90 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H, J = 8.7 u 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J = 8.7 u 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.30 (dd, 1H, J = 7.7 u 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 4.19 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 2.23 (s, ЗН)] и 2-[1-метил-5-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил1-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин (77 mg) като безцветно твърдо вещество, т.т. 215-218°С. [MS: 506 (MNa+)].
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 22
1-И-метил-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2.3-Ь1пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-ил) -етанон
Към сух, дегазиран диметилформамид (110 mL) под азот при температура на обкръжаващата среда, беше добавен трифлуро-метансулфониево кисел 1метил-3 - [ 1 -(толу ол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил]-1 Н-индол-
5-ил естер [2.2 g, Еталонен Пример 18], триетиламин (1.15 mL), пбутилвинилетер (2.87 mL), 1,3-бис(дифенилфосфинопропан) (413 mg) и
03/424/01 ВН
337 отделно паладиев ацетат (323 mg). Сместта беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 2 часа, след това охладена до температура на обкръжаващата среда и след това добавена към солна киселина (90 mL, 1М). Тази смес беше екстрахирана с дихлорметан (200 mL). Органичният екстракт беше промит с наситен воден натриев бикарбонат, след това със солен разтвор, след това изсушен върху магнезиев сулфат и след това изпарен. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (2:3, v/v) за да даде заглавното съединение (1.1 g) като жълто твърдо вещество, т.т. 177-178°С. MS: 444 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 23 (а) 2-Г5-([8}-(+)-2,2-диметил-Г 1,3]диоксан-4-илметокси)- 1-метил- 1Н-индол-3ил]-1 -(толу ол-4-сулфонил)-1 Н-пиррол оГ2,3 -Ь1пиридин
Разтвор на 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-ол [1.17 g, Еталонен Пример 14(a)] в сух диметилформамид (50 mL), беше третиран с цезиев карбонат (1.1 g) и тетрабутиламониев хидроген сулфат (40 mg). След разбъркване при температура на обкръжаващата среда в продължение на 30 минути, сместа беше третирана с Щ)-(+)-2,2,-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-паратолуолсулфонат (0.96 g), след това нагрявана при 120°С през цялата нощ. Реакционната смес беше концентрирана под вакуум и остатъкът порциониран два пъти между дихлометан (100 mL) и вода (50 mL) и водният слой беше екстрахиран с дихлорметан (100 mL). Комбинираните органични фази бяха промити два пъти със солен разтвор (150 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (199:1, v/v) за да даде заглавното съединение (1.04 g) като жълто масло, MS: 532 (МН+). Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 1.30 (ЗН, s); 1.37 (ЗН, s); 2.29 (ЗН, s); 3.76 (1H, dd, J = 8.3 и 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H, dd, J = 8.20 и 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J = 8.8 и 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz); 7.29 (1H, dd, J = 7.8 и 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J = 8.8
03/424/01 ВН
338
Hz); 7.56 (1Н, d, J = 8.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.92 (1H, dd, J = 7.7 и 1.6 Hz); 8.33 (1H, dd, J = 4.9 и 1.7 Hz).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 23(a) по-горе, но използвайки (8)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-паратолуолсулфонат, беше получено 2-[5-((Е)-(-)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-илметокси)-1метил-1Н-индол-3-ил]-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като жълто масло. MS: 532 (МН+). ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 1.33 (ЗН, s); 1.37 (ЗН, s); 2.29 (ЗН, s); 3.77 (1Н, dd, J = 8.3 и 6.5 Hz); 3.88 (ЗН, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H, dd, J = 8.3 и 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J =
8.8 и 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J = 2.3 Hz); 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz); 7.29 (1H, dd, J =
7.8 и 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J = 7.81 и 1.7 Hz); 8.33 (1H, dd, J = 4.88 и 1.7 Hz).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 23(a) по-горе, но използвайки 2-(5-хидрокси-6-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 28(a)], беше получен 2-(5-(( S )-(+)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-илметокси)-6-метокси-1-метил-1Ниндол-3-ил]-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като кремаво на цвят твърдо вещество. MS: 548 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT =11.60 минути.
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 23 (а) по-горе, но използвайки 3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-ол [Еталонен Пример 14(b)] и етил 1-бромоциклобутан карбоксилат, беше получен 1 - (1 -(циклобутанкарбоксилово кисел етил естер)-3 - [ 1 -(толуол4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси)циклобутанкарбоксилово кисел етил естер като кремаво твърдо вещество. MS: 657 (МН+). *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.35 (1Н, dd, J = 4.8 и 1.6 Hz); 7.9 (2H, m); 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J = 7.7 и 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz); 6.71 (1H, dd, J = 8.9 и 2.4 Hz); 6.68 (1H, s); 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J = • · · ·
03/424/01 ВН ···· · · · · · · • · · · · · ·
339
8.8 и 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4Н, m); 3.66 (1Н, dd, J = 9.4 и 9.4 Hz); 1.64-1.82 (13Н, m); 1.15 (ЗН, t, J = 7.1 Hz); 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(е) l-{ 1-метил-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь] пиридин-2-ил]1Н-индол-5-илокси)-пропан-2-он
Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 23 (а) по-горе, но използвайки 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-ол [Еталонен Пример 14(a)] и хлорацетон, беше получен 1 - (1 -метил-3 - [ 1 -(толу ол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь1пиридин-2-ил] -1Ниндол-5-илокси}-пропан-2-он като бледо жълта пяна. !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.35 (1Н, dd); 7.93 (1H, dd); 7.62 (1H, s); 7.55 (2H, d); 7.48 (1H, d); 7.28 (3H, m); 6.93 (2H, m); 6.72 (1H, s); 4.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 2.28 (3H, s); 2.15 (3H, s).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 24 (a) (R)-3 - (1 -метил-3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пиррол o[ 2,3 -Ь]пиридин-2ил]- Ш-индол-5-илокси] -пропан-1,2-диол
Разтвор на 2-[5-({К}-(-)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-илметокси)-1-метил-1Ниндол-3-ил]-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [ 1.04 g, Еталонен Пример 23(b)] в метанол (20 mL), беше третиран със солна киселина (20 mL, 1М), след което нагряван под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес беше концетрирана под вакуум и остатъкът предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (2:1, v/v) за да даде заглавното съединение (380 mg) като прозрачно масло. TLC: Rp = 0.2 (пентан/етил ацетат : 1/2). MS: 492 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 24(a) по-горе, но използвайки 2-[5-({8}-(+)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-илметокси)-1-метилΙΗ-индол-З-ил]-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 23(a)], беше получен (S)-3-ί 1 -метил-3-[ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил1- 1Н-индол-5-илокси}-пропан-1,2-диол като прозрачно масло. MS: 492 (МН+). ’HNMR [(CD3)2SO]: δ 8.33 (1Н, dd, 4.9, J =
03/424/01 ВН
340
1.7 Hz); 7.92 (1Н, dd, J = 7.8 и 1.7 Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz);
7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J - 7.8 и 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz);
6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J = 8.8 и 2.3 Hz); 6.75 (1H, s); 4.93 (1H, s);
4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J = 5.13 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (2H, d, J = 5.9 Hz). 3.46 (2H, s); 2.23 (3H, s).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 24(a) по-горе, но използвайки 2-[5-({8}-(+)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-илметокси)-6-метокси1-метил-1 Н-индол-3-ил]-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 23(c)], беше получен (8)-3-(6-метокси-1-метил-3-[1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси)пропан-1,2-диол като кремаво на цвят твърдо вещество. MS: 522 (ΜΗ4-). HPLC (МЕТОД A): RT =8.15 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 25
2-[ 5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил-1 Н-индол-3-ил]-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Разтвор на трифенилфосфин (470 mg) и диизопропилдиазодикарбоксилат (350 mL) в сух толуол (15 mL), беше третиран с 1-метил-3-[1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ол [150 mg, Еталонен Пример 14(a)], последван от 1-метокси-2-пропанол (150 mL). Резултантната смес беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 5 часа, след това охладена и след това изпарена. Остатъкът беше подложен на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес от етил ацетат и пентан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение (50 mg) като прозрачно масло. TLC: Rf = 0.65 (пентан/етил ацетат : 1/1). MS:480(MH+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 26
К-хидрокси-1-метил-3-[1-(толуол-4-сулФонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]- 1Н-индол-5-карбоксамид
03/424/01 ВН
341
Разтвор на 1-метил-3-[1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-карбонитрил [2.11 g, Еталонен Пример 13(c)] в етанол (150 mL) при температура на обкръжаващата среда, беше третиран с хидроксиламин хидрохлорид (1.72 mg) и калиев карбонат (3.43 mg). Реакционната смес беше нагрявана на обратен хладник под азот в продължение на 15 часа, след което филтрирана. Филтратът беше изпарен за да даде заглавното съединение (2.8 g) като тъмно зелено твърдо вещество. MS: 460 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT =6.19 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 27
2-[1-метил-5-(5-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-Ш-индол-З-ил]-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Към суспензия на 14-хидрокси-1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксамидин [0.7 g, Еталонен Пример 26] в толуол (30 mL) при температура на обкръжаващата среда под азот, беше добавен оцетен анхидрид (0.467 g). Реакционната смес беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 4.5 часа, след което филтрирана. Филтратът беше изпарен за да даде заглавното съединение (0.32 g) като тъмно червено масло, което беше използвано веднага, без понататъшно пречистване.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 28
2-(5-хидрокси-6-метокси-1 -метил- Ш-индол-З-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин
Разтвор на 2-(5-бензилокси-6-метокси-1 -метил- Ш-индол-З-ил)-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [6.26 g, Еталонен Пример 13(e)] в ацетонитрил (500 mL), беше третиран с натриев йодид (4.38 g), последвано от триметилсилил хлорид (3.17 mL). Сместа беше разбърквана при 40°С в продължение на 3 часа, след това третирана с по-нататъшни порции на натриев йодид (4.38 g) и триметилсилил хлорид (3.17 mL). След разбъркване при 40°С за по-нататъшни 12 часа, реакционната смес беше изпарена.
• · · ·
03/424/01 ВН
342 • ···· · · · · · ♦ • · · · *·*· • · · ·· ······· ·· ··
Остатъкът беше третиран с вода (200 mL) и сместта беше екстрахирана три пъти с етил ацетат (200 mL). Комбинираните екстракти бяха изсушени върху магнезиев сулфат, след което изпарени. Остатъчната кафява пяна беше разпрашена с етил ацетат и диизопропил етер за да даде заглавното съединение (3.04 g) като светво кафяво твърдо вещество, т.т. 211-214°С. HPLC (МЕТОД A): RT = 9.30 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 29
- {6-метокси-1 -метил-3- Г1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирролоГ2,3 -Ь1пиридин-2ил1-1Н-индол-5-илокси)-циклобутанкарбоксилово кисел етил естер
Натриев хидрид (43 mg, 60% дисперзия в минерално масло) беше добавен към разбъркан разтвор на 2-(5-хидрокси-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [400 mg, Еталонен Пример 28(a)] в сух диметилформамид (20 mL) под азотна атмосфера при температура на обкръжаващата среда. Сместа беше оставена да се разбъква в продължение на 1 час, след това беше третирана с етил-1бромоциклобутанкарбоксилат (216 μΐ) и разбъркаването беше продължено през цялата нощ. След това бяха добаведи допълнителни порции на натриев хидрид (43 mg, 60% дисперсия в минерално масло) и етил 1бромоциклобутанкарбоксилат (216 μΐ), след което сместа беше нагрявана при 50°С в продължение на 5 часа. Охладената реакционна смес беше изпарена и остатъкът беше порциониран между етил ацетат и вода. Органичната фаза беше промита с вода, след това със солен разтвор, след това изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Жълтият остатък беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (2:3, ν/ν) за да даде заглавното съединение (266 mg) като жълто масло. MS: 576 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT = 11.07 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 30
Г1 -метил-3-( 1 Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил1-карбамилово кисел, терт-бутил естер
03/424/01 ВН ··· · * « · · · • · · ♦ · ·
343
Разтвор на {1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-ил}-карбамилово кисел, терт-бутил естер [0.3 g, Еталонен Пример 13(f)] в етанол (15 mL), беше третиран с разтвор на калиев хидроксид (5N, 2 mL), след това нагряван на обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес беше изпарена и остатъкът разпрашен с вода за да даде заглавното съединение (0.2 g) като жълтокафяво твърдо вещество. MS: 263 (МН+). TLC: Rf = 0.3 (етил ацетат).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 31
1Н-индол-6-карбоксилово кисел метил естер
Разтвор на 1Н-индол-6-карбоксилова киселина (10 g) в метанол (300 mL) беше третиран с концентрирана сярна киселина (0.5 mL), след което нагрявана на парна баня в продължение на 10 часа. Разтворителят беше отстранен под редуцирано налягане и остатъкът порциониран между наситен разтвор на натриев бикарбонат (150 mL) и дихлорметан (150 mL). Водният пласт беше по-нататък екстрахиран два пъти с дихлорметан (150 mL). Комбинираните органични вещества бяха изсушени върху натриев сулфат, след което изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (7:3, v/v) за да даде заглавното съединение (7.4 g) като бяло твърдо вещество, т.т. 79-81 °C. MS: 176 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 32
Диметил-(6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-илметил)-амин
Разтвор на диметиламин в тетрахидрофуран (0.5 mL, 2.0 М) при 0°С беше третиран с ледена оцетна киселина (15 μΐ), след което с формалдехид (75 μΐ, 40% разтвор). След разбъркване при 0°С в продължение на 10 минути, тази смес беше третирана с 6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [0.195 g, Пример 2(c)] и след това с тетрахидрофуран (3 mL) за да осигури пълно разтваряне. Реакционната смес беше оставена да се затопли до температурата на обкръжаващата среда, след това беше разбърквана през цялата нощ, след това разредена с етил ацетат (5 mL) и след това екстрахирана три пъти със солна
03/424/01 ВН
344 киселина (5 mL, IN). Комбинираните кисели екстракти бяха нагласени (буферирани) до pH 6-7 чрез добавяне на разтвор на калиев хидроксид (5N). Резултантното бледо жълто твърдо вещество беше филтрувано, след това промито с вода и след това изсушено за да даде заглавното съединение (0.16 g) като бледо жълто твърдо вещество, т.т. 191-192°С .
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 33
Триметил-(6-фенил-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-илметил)-амониев йодид Разтвор на диметил-(6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-илметил)-амин [5.1 g, Еталонен Пример 32] в етил ацетат (100 mL) при 0°С, беше третиран с разтвор на йодометан (40 mL) в етанол (150 mL). Резултантната смес беше разбърквана при 0°С в продължение на 2 часа. Преципитатното твърдо вещество беше филтрувано, след това промито с етил ацетат (10 mL) и след това с диетил етер (20 mL) за да даде заглавното съединение като жълто твърдо вещество (4.5 g), т.т. 224-225°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 34 (6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-ацетонитрил Разтвор на калиев цианид (0.84 g) във вода (20 mL) беше добавен бързо към разбъркван разтвор на триметил-(6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7илметил)-амониев йодид [1.1 g, Еталонен Пример 33] в диметилформамид (20 mL) и сместа беше нагрявана при 75°С в продължение на 6 часа. Охладеният разтвор беше разреден с вода (100 mL) и преципитантото твърдо вещество беше филтрувано за да даде заглавното съединение като жълто твърдо вещество, т.т. 247-248°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 35 (6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил)-оцетна киселина
Разтвор на (6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-ацетонитрил [70 mg, Еталонен Пример 34] в калиев хидроксид (10М, 5 mL) беше нагряван при • · • · · ·
03/424/01 ВН
345 • · · 9 9 · · · · · · • · · · 9 · · · ··· ·· ······· · · ··
100°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес беше оставена да се охлади, след това разредена с вода (25 mL) и след това подкиселена до pH 1 чрез добавяне на концентрирана солна киселина. Резултантното бледо жълто твърдо вещество беше филтрувано, след това промито с вода и след това изсушено за да даде заглавното съединение (40 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 276-277°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 36 [1-метил-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-карбалдехид
Към разтвор на 1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрил [500 mg, Еталонен Пример 13(c)] в тетрахидрофуран (20 mL) при 0°С, беше добавен диизобутилалуминиев хидрид (12 mL, 1М в тетрахидрофуран) под атмосфера на азот. Резултантният разтвор беше след това оставен да се затопли до температурата на обкръжаващата среда и разбъркван при тази температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес беше след това влята в разтвор на струдена 1N водна солна киселина (20 mL). След 1 час, сместа беше направена алкална с наситен воден натриев хидроксид и екстрахирана с етил ацетат (2 х 20 mL). Органичните слоеве бяха сепарирани и по-нататък екстрахирани с етил ацетат (2 х 20 mL). Органичните екстракти бяха комбинирани, изсушени върху магнезиев сулфат и концентрирани под вакуум за да дадат заглавното съединение (221 mg) като бяло твърдо вещество, т.т.188-189°С. MS: 430 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 37
3- {1 -метил-3-[ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-ил)-акрилово кисел етил естер
Триетилфосфонацетат (60 mL) беше добавен при 0°С към суспенция на натриев хидрид (22.4 mg, 60% дисперсия в минерално масло) в диметоксиетан (3 mL). Резултатната суспензия беше разбърквана при температура на
03/424/01 ВН • · · · · · ··· · · ♦«·· • · · · ·
346 обкръжаващата среда в продължение на 1 час. Беше добавен 1-метил-3-[1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5карбалдехид [120 mg, Еталонен Пример 36] в диметоксиетан (2 mL) и разбъркването беше продължено за 3 часа. Реакционната смес беше след това влята във вода и екстрахирана два пъти с етил ацетат (30 mL). Комбинираните органични вещества бяха след това промити със солен разтвор преди изсушаване върху магнезиев сулфат и след това концентрирани под вакуум за да дадат заглавното съединение (126 mg) като жълто твърдо вещество, т.т. 159162°С. MS: 500 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 38 (a) 3-{1-метил-3-Г1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2.3-Ь]пиридин-2-ил]1Н-индол-5-ил}-пропионово кисел етил естер
Паладий (15.7 mg, 10% върху активен въглен) беше добавен на 3-{1-метил-3[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ил}акрилово кисел етил естер [100 mg, Еталонен Пример 37] в промишлено чист метилов спирт (25 mL). След това резултантната суспензия беше разбърквана в атмосфера от водород в продължение на 16 часа. След това реакционната смес беше филтрувана през подложка от целит и филтратът изпарен във вакуум. Резултантното твърдо вещество беше разпратено с вода, филтрирано и изсушено за да даде заглавното съединение (92 mg) като бяло твърдо вещество, т.т.280-282°С. MS: 502 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Пример 38(a) по-горе, но използвайки етил 3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]приразин-6-ил)фенил]-проп-2-еноат [Еталонен Пример 47], беше получен етил-3-Г2диметиламин-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-пропионат като оранжева смола, която беше използвана директно в следващата реакция. ’Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 8.33 (1Н, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (1H, d, J =
8.4 Hz); 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J = 7.6 Hz); 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J = 7.1 Hz); 2.70 (6H, s); 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
• · · · • ·
03/424/01 ВН
347 • · · « · · · • · · · ·· ··
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 39
4-метокси-2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин
Чрез процедиране по начин подобен на Пример 18, но използвайки 2-(1-Νтерт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-4-метокси-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 40], беше получено заглавното съединение като жълтокафяво твърдо вещество. HPLC (МЕТОД A):RT=8.49 минути. MS: 448 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 40
2-(1-терт-бутоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-4-метокси-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Разбъркван разтвор на диизопропиламин (0.21 mL) в тетрахидрофуран (5 mL), при -70°С и под азот, беше третиран с разтвор на n-бутиллитий в хексан (0.6 mL, 2.5 М) над 5 минути, докато температурата се поддържаше под -65°С. След разбъркване в продължение на 1 час сместа беше добавена, при -30°С, към разтвор на 4-метокси-1-(1-толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Еталонен Пример 41, 280 mg) в тетрахидрофуран (10 mL), докато температурата се поддържаше под -25°C. След оставяне да се затопли до 15°С за повече от 1 час, беше добавен разтвор на цинков хлорид в тетрахидрофуран (2.8 mL, 0.5М), поддържайки температурата под -10°С. След 30 минути реакционната смес беше третирана е тетракис (трифенилфосфин)паладий[0] (54 mg) и 3-бромо-5-метокси-индол-1карбоксилово кисел терт-бутил естер [Еталонен Пример 11(a), 152 mg] и беше разбърквана при 60°С в продължение на 16 часа, след което беше третирана е вода (30 mL). Сместа беше екстрахирана с етил ацетат (3 х 25 mL). Комбинираните органични вещества бяха промити със солен разтвор (2x15 mL), изсушени върху магнезиев сулфат и сред това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение
03/424/01 ВН
348 (45 mg) като бяла пяна. TLC: RF = 0.34 (етил ацетат/пентан :1/1). HPLC (МЕТОД A): RT = 9.72 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 41
4-метокси-1-(1-толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин
Метод А: Смес на 4-нитро-1-(1-толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 9(b), 0.77 g] и сух диметилформамид (25 mL), беше третирана с натриев метоксид (0.17 g) и разбърквана при 50°С в продължение на 16 часа. След това беше добавена по-нататъшна порция от натриев метоксид (0.085 g) и разбъркването беше продължено за 8 часа, след което диметилформамидът беше отстранен под вакуум. Остатъкът бешеразтворен в етил ацетат (100 mL) и промит със смес вода/солен разтвор (1/1, 60 mL). Органичните вещества бяха изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат за да даде заглавното съединение като кремаво твърдо вещество. HPLC: RT = 9.73 минути. JH NMR [(CD3)2SO]: δ 8.22 (1Н, d, J = 8.2 Hz); 7.96 (2H, d, J = 9.4 Hz); 7.71 (1H, d, J = 3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J = 9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz); 6.72 (1H, d, J = 3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H,s).
Метод В: Към 4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [2.3 g, Еталонен Пример 64] в съд под налягане от неръждаема стомана беше добавен натриев хидроксид (2 g) и метанол (40 mL). Съдът под налягане беше запечатан и нагряван при 170°С в продължение на 4 часа. След охлаждане беше добавена вода (100 mL) и сместа беше неутрализирана чрез добавяне на излишък от топчета от въглероден двуокис като твърдо вещество (30 g). След концентриране като суспензия и филтрация, остатъкът беше промит два пъти с вода (5 mL) до добиване на 4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като твърдо вещество. Към смес на 4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (5.85 g) в толуол (150 mL) и вода (150 mL) бяха добавени топчета калиед хидроксид (2.5 g), 4-метилбензол сулфонил хлорид (7.53 g) и тетра-п-бутил амониев кисел
03/424/01 ВН • · ··
349 • · · · · · · · ··· ·* ··· ···· ·· ·· сулфат (0.02 g). Сместа беше разбърквана при стайна температура в продължение на 20 часа, след което екстрахирана четири пъти с етил ацетат (100 mL). Комбинираните органични екстракти бяха концентрирани и след това предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (35:65, v/v) за да осигури заглавното съединение като бяло твърдо вещество.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 42
4-фенил-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин
Разтвор на 1 -(2,6-диметил-1,4-дихидропиридин-4-он)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридинев тетрафлуороборат [Еталонен Пример 43, 1.0 g] в тетрахидрофуран (100 mL) беше третиран с разтвор на фенилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран (9.6 mL, 1М) и разбъркван при стайна температура в продължение на 72 часа преди добавяне на вода (100 mL) и отстраняването на тетрахидрофурана под вакуум. Остатъкът беше екстрахиран с хлороформ (3 х 100 mL) и комбинираните органични вещества изсушени върху натриев сулфат и изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (99:1, v/v) за да даде заглавното съединение (83 mg) като бяло твърдо вещество. MS: 195 (МН+). *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.27 (IH, d, J = 4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.57 (3H, m); 7.48 (IH, t, J = 8.2 Hz); 7.19 (IH, d, J = 3.5 Hz); 6.60 (IH, s).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 43
1-(2,6-диметил-1,4-дихидропиридин-4-он)- 1Н-пирроло12,3-Ь1пиридинов тетрафлуороборат
Смес на етил 0-2,4,6-триметилсулфонилацетохидроксамат (28=5 g) в перхлорна киселина (160 mL, 70%) беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2 часа, след което беше добавен дихлорметан (30 mL). Сместа беше влята в лед/вода (1 литър) и бързо екстрахирана три пъти с дихлорметан (100 mL). Комбинираните органични вещества бяха промити два пъти със солен разтвор (100 mL) и изсушени върху натриев сулфат.
03/424/01 ВН
350
Органичните вещества бяха след това добавени бавно към разтвор на 1H-Nпирроло[2,3-Ь]пиридин (11.8 g) в дихлорметан (100 mL). Филтрацията дава 1амино-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридинов 2,4,6-триметилфенилсул фонат, който беше използван директно в следващата стъпка. Смес на 1-амино-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридинов 2,4,6-триметилфенилсулфонат (16.6 g) и З-ацетил-6метил-2Н-пиран-2,4(ЗН)-дион (8.8 g) в концентрирана солна киселина (40 mL) бяха разбърквани под обратен хладник в продължение на 4 часа, след това охладени и концентрирани във вакуум. Остатъкът беше разтворен в етанол (30 mL) и разреден с разтвор на тетрафлуороборова киселина в диетил етер (54% v/v, 30 mL) и разбъркван в продължение на 1 час при стайна температура. Филтрацията дава заглавното съединение (15.0 g) като бяло твърдо вещество, т.т. 247-248°С. ‘Н NMR [(CD3)2SO]: δ 9.24 (1Н, d, J = 7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J =
7.5 Hz); 8.08 (1H, d, J = 4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.22 (1H, d, J = 4.2 Hz); 6.83 (2H,s); 1.96 (6H,s).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 44 (а) Диметил 3-[6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионово 1,1-дикисел 1,1-дикарбоксилат
Към разтвор на диметил малонат (1.3 g) разтворени в N-метилпирролидинон (30 mL) при 0°С под азот, беше добавен натриев хидрид (0.39 g). След 10 минути беше добавен разтвор на [6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]-метилтриметиламониев йодид [1.12 g, Еталонен Пример 45(a)] и реакционната смес беше затоплена до стайна температура и оставена да се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес беше влята във вода (200 mL) и екстрахирана три пъти с етил ацетат (100 mL). Комбинираните органични фракции бяха изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение (0.5 g) като бяло твърдо вещество. !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 9.48 (1Н, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz); 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J = 8.2 Hz); 3.63 (2H, d, J = 8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H, s).
03/424/01 ВН
351 (b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 44(a) по-горе, но използвайки [6-(4-( 1-метил)-етокси)-фенил-5Е1-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]метилтриметиламониев йодид [Еталонен Пример 45(b)], беше получено диметил 3-[6-(4-(1-метил)-етоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил]пропионово 1,1-дикисел 1,1-дикарбоксилат като твърдо вещество с цвят на небелена вълна. MS: 398 (МН+). JH NMR [(CD3)2SO]: δ 10.1 (широко s, 1Н); 8.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 8.16 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 7.62 (d, 2H, J = 8.21 Hz); 7.03 (d, 2H, J - 8.20 Hz); 4.64 (m, 1H); 4.45 (t, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.60 (s, 6H); 1.41 (d, 6H, J = 4.41 Hz).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 44(a) по-горе, но използвайки [6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-метилтриметиламониев йодид [Еталонен Пример 45(c)], беше получено диметил 3-Г6(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1-пропионово 1,1-дикисел 1,1 -дикарбоксилат като сивобелезникаво твърдо вещество. NMR DMSO: δ 12.2 (s, 1Н); 8.4 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 4.4 (t, 1H); 3.7 (s, 6H); 3.6 (d, 2H). MS: 375 (MH+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 44(a) по-горе, но използвайки [6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-метилтриметиламониев йодид [Еталонен Пример 45(d)], беше получено диметил 3-Г6(4-метоксифенил)-5Н-пирролоГ2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионово 1,1-дикисел 1,1 -дикарбоксилат като сивобелезникаво твърдо вещество. MS: 369 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 45 (а) [6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1 метилтриметиламониев йодид
Към разтвор на [6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]метилдиметиламин [0.8 g, Еталонен Пример 46(a)], в тетрахидрофуран (50 mL) под азот при 40°С беше добавен метил йодид (4.5 mL). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 4 часа и разтворителят беше изпарен.
03/424/01 ВН
352 .
• · ··
• · · · • · • · · ··
Остатъкът беше отстранен с толуол (30 mL) и изсушен под вакуум до доставяне на заглавното съединение като жълто твърдо вещество, което беше използвано незабавно без по-нататъшно пречиствана в следващата реакция.
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 45(a) по-горе, но използвайки 6-(4-(1-метил)-етокси)-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]метилдиметиламин [Еталонен Пример 46(b)], беше получен [6-(4-(1-метил)етокси)-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1-метилтриметиламониев йодид като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, което беше използвано незабавно без по-нататъшно пречистване.
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 45(a) по-горе, но използвайки [6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]метилдиметиламин [Еталонен Пример 46(c)], беше получено 6-(4флуорофенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил1-метилтриметиламониев йодид като сивобелезникаво твърдо вещество. *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 13.0 (s, 1Н); 8.5 (d, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 3.1 (d, 2H); 2.9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 45(a) по-горе, но използвайки [6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-метилдиметиламин [Еталонен Пример 46(d)], беше получено 6-(4-метоксифенил)-5НпирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1-метилтриметиламониев_______йодид като сивобелезникаво твърдо вещество. MS: 297 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 46 (а) [6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-7-ил1метилдиметиламин
Към разтвор на диметиламин (15 mL на 1М разтвор в тетрахидрофуран) и оцетна киселина (0.45 mL) при 0°С беше добавен формалдехид (2.25 mL на 40% воден разтвор). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на
03/424/01 ВН
353 минути. Беше добавен разтвор на 6-(4-терт-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин [6.9 g, Пример l(w)] в тетрахидрофуран (400 mL) и реакционната смес беше оставена да се разбърква при стайна температура през цялата нощ. Реакционната смес беше промита с 1N разтвор на натриев хидроксид, солен разтвор, изсушена върху магнезиев сулфат и изпарена във вакуум. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на тетрахидрофуран и метанол (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение (0.8 g) като жълто твърдо вещество. MS: 309 (МН+). HPLC (МЕТОД A): RT = 1.93 минути.
(Ь) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 46(a) по-горе, но използвайки [6-(4-( 1-метил)-етокси)-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример 1(аа)], беше получен 6-(4-( 1 -метил)-етоксифенил)-5Н-пирроло[2,3Ь1пиразин-7-ил]-метил-диметиламин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна.
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 46(a) по-горе, но използвайки 6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример 1(ае)], беше получен [6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1метилдиметиламин като сивобелезникаво твърдо вещество. *Н NMR [(CD3)2SOJ: δ 12.0 (s, 1Н); 8.5 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 3.9 (d, 2H); 2.9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 46(a) по-горе, но използвайки 6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин [Пример l(af)], беше получен [6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-ил1метилдиметиламин като сивобелезникаво твърдо вещество. MS: 282 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 47
Етил-3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирролоГ2,3-Ь1пиразин-6-ил)-фенил]-проп-2енонат • · ··
03/424/01 ВН
354
Към разтвор на 6-(3-бромо-4-диметиламино)-фенил]-проп-2-енонат [0.2 g, Еталонен Пример 48] в сух диметилформамид (10 mL) в schlenk епруветка беше добавен етил ацетат (0.25 mL), паладий (II) ацетат (0.05 g), три-(2метилфенил)фосфин (0.07 g) и трибутиламин (0.8 g). Епруветката беше запечатана и нагрявана при 95°С в продължение на 24 аса, след което оставена да престои при стайна температура в продължение на по-нататъшни 24 часа. Реакционната смес беше уталожена с вода (150 mL) и екстрахирана в етил ацетат (100 mL), промита със солен разтвор и изсушена върху магнезиев сулфат. След концетрация във вакуум, резултантната оражева смола беше разпратена с толуол за да осигури заглавното съединение като оранжево твърдо вещество (0.04 g). TLC: RF = 0.46 (етил ацетат). 'Н NMR [(CD3)2SO]: δ 12.40 (1Н, s); 8.38 (lH,s); 8.34 (lH,s); 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J = 16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz); 7.19 (1H, s); 6.81 (1H, d, J = 16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz); 2.78 (6H, s); 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 48
6-(3-бромо-4-диметиламино)-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин
Към разбъркван разтвор на 4-(диметиламино)-бензонитрил (2.19 g) в хлороформ (15 mL) беше добавен на капки пиридин (1.2 mL) и разтвор на бром (0.75 mL) в хлороформ (15 mL) за повече от 45 минути. При завършване на добавянето, сместта беше разбърквана в продължение на по-нататъшни 30 минути. Реакционната смес беше разредена с дихлорметан и промита с вода, солен разтвор и изпарена за да осигури жълто масло на З-бромо-4диметиламинобензонитрил, което беше разтворено в тетрахидрофуран (25 mL). Междувременно, разбъркван разтвор на диизопропиламин (2.7 mL) в тетрахидрофуран (50 mL), при -15°С и под азот, беше третиран с разтвор на пбутиллитий в хексан (7.70 mL, 2.5М) над 30 минути, докато температурата се поддържаше под -10°С. След разбръкване в продължение на 30 минути, сместа беше третирана с метилпиразин (1.21 g) над 15 минути, след което разбърквана в продължение на 1 час. Разтворът на З-бромо-4(диметиламино)бензонитрил беше добавен за над 1 час, запъзвайки температурата под -10°С. Реакционната смес беше оставяна да се затопли до
03/424/01 ВН
355 стайна температура за над 2 часа, след това оставена да престои през цялата нощ, след което третирана с вода (10 mL). Тетрахидрофуранът беше отстранен под вакуум и резултантната смес беше третирана със смес на вода и етил ацетат (1:1, v/v) и сместа беше разбърквана в продължение на 15 минути. Резултатният преципитат беше събран чрез филтрация и промит внимателно с вода/етил ацетат (1:1, v/v) за да осигури заглавното съединение като жълто твърдо вещество (1.0 g). TLC: RF = 0.41 (етил ацетат).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 49
6-(3-терт-бутилдиметилсилилокси-4-метокси)-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин
Разбъркван разтвор на диизопропиламин (3.6 mL) в тетрахидрофуран (133 mL), при -15°С под азот, беше третиран с разтвор на n-бутиллитий в хексан (11.21 mL, 2.5М) над 30 минути, докато температурата се поддържаше под -10°С. След разбъркване в продължение на 30 минути, сместа беше третирана с метилпиразин (2.04 g) над 15 минути, след това разбърквана в продължение на 1 час и след това третирана с разтвор на З-терт-бутилдиметилсилилокси-4метоксибензонитрил [5.7 g, Еталонен Пример 50] в тетрахидрофуран (200 mL) над 1 час, запазвайки температурата под -10°С. Реакционната смес беше оставена да се затопли до стайна температура за повече от 2 часа, след това оставена на престои през цялата нощ, след това третирана с вода (10 mL). Тетрахидрофуранът беше отстранен под вакуум и резултантната смес беше порционирана между етил ацетат и вода. Двата пласта бяха сепарирани и водният пласт беше екстрахиран с етил ацетат. Комбинираните органични вещества бяха изсушени върху натриев сулфат и изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (32:1, v/v) за да даде заглавното съединение (1.62 g) като жълтокафяво твърдо вещество, което беше използвано директно в следващата стъпка. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8..12 (1Н, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.82 (9H, s); 0.01 (6H, s).
03/424/01 ВН
356
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 50
3- терт-бутилдиметилсилилокси-4-метоксибензонитрил
Разтвор на изо-ванилин (10.0 g) в диметилформамид (100 mL) беше третиран с хидроксиламин хидрохлорид (9.14 g) и нагряван на обратен хладник в продължение на 1 час. Диметилформамидът беше отстранен под редуцирано налягане и остатъкът порциониран между етил ацетат и вода. Водната фракция беше подложена на естрахиране с етил ацетат и комбинираните органични фракции бяха изсушени върху натриев сулфат и концентрирани под вакуум за да осигурят кафяво твърдо вещество, което беше разтворено в тетрахидрофуран (200 mL). След третирана с натриев хидрид (2.8 g), реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът на терт-бутилдиметилсилил хлорид (10.9 g) в тетрахидрофуран (50 mL) беше добавен и сместта разбърквана под азот през цялата нощ. Сместа беше порционирана между вода и диетил етер. Органичният екстракт беше изсушен върху натриев сулфат, концентриран под вакуум и предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на пентан и дихлорметан (1:3, v/v) за да даде заглавното съединение (14.7 g) като безцветно масло, което беше използвано незабавно в следващата реакция. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 7.30 (1Н, d, J = 8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 51
4- ( 1 -метил)-етоксибензонитрил
Разтвор на 4-цианобензол (lg) в хексаметилентетрамин (10 mL) беше разбръкван при температура на обкръжаващата среда докато се разтвори. След това бява добавени 25% воден натриев хидроксид (2.7 mL) и резултантния разтвор разбъркван при температура на окръжаващата среда в продължение на 30 минути. Добавен беше на капки 1-метилетил йодид (5.71 g) и резултантният разтвор разбръкван при температура на обкръжаващата среда в продължение на 5 часа, след което влят във вода (30 mL). Сместа беше екстрахирана три пъти с етил ацетат (30 mL) и комбинираните органични
03/424/01 BH ·· ···· • · : . 357 екстракти бяха промити с вода, след това със солен разтвор, сред това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диокдид, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение (1.2 g) като бяло твърдо вещество. MS: 162 (МН+). !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 7.58 (d, 2Н, J = 8.12 Hz); 6.84 (d, 2H, J = 8.12 Hz); 4.62 (m, 1H); 1.38 (d, 6H, J = 5.4 Hz).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 52
Н-5-циано-1 -метил-2-(метилтио)ими дазо л
Разтвор на 1Н-1-метил-2-(метилтио)имидазол-5-карбоксалдехид (0.76 g) [Еталонен Пример 53(a)] в диметилформамид (15 mL) беше третиран с хидроксиламин хидрохлорид (0.68 g) . Сместа беше нагрявана на обратен хладник в продължение на 4 часа, охладена до температура на обкръжаващата среда и влята във вода. Добавен беше етил ацетат и органичният слой беше промит с вода, солен разтвор, изсушен върху магнезиев сулфат и изпарен за да даде заглавното съединение (0.47 g) като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, което беше използвано без по-нататъшно пречистване, т.т. 115°С.. MS: 154 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 53 (a) 1 Η-1 -метил-2-(метилтио)имидазол-5-карбоксалдехид
Разбъркван разтвор на 1Н-1-метил-2-(метилтио)имидазол-5-илметанол (8.1 g) [Еталонен Пример 54] и манганов диоксид (28.97 g) в дихлорметан (160 mL) бяха дефлегмирани (нагявани на обратен хладник) в продължение на 7 часа. Реакционната смес беше охладена до температура на обкръжаващата среда и филтрирана през подложка от целит. Дихлорметанът беше изпарен за да даде заглавното съединение (6.61 g) като жълто твърдо вещество, което беше използвано незабавно в следващата реакция.
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 53(a) по-горе, но използвайки 1Н-1-метил-2-(тио)имидазол-5-илметанол [Еталонен Пример 661. беше получен 1-метил-5-фенилпиразол-3-карбалдехид, т.т. 106-108°С.
• · · ·
03/424/01 ВН • ·
358
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 54
1Н-1 -метил-2-(метилтио)имидазол-5-илметанол
Към разбъркван разтвор на 1Н-1-метил-2-(тио)имидазол-5-илметанол [5.0 g, Еталонен Пример 55] в метанол (500 mL) се добавя на капки при стайна температура 1N разтвор на натриев хидроксид (36 mL). Суспензията беше разбърквана при температура на обкръжаващата среда в продължение на 10 минути. Йодометанът беше добавен на капки и разбъркването беше продължено за 12 часа. След изпаряване на метанола, остатъкът беше разтворен в дихлорметан и беше добавена вода. Органичният пласт беше промит с вода, солен разтвор, изсушен върху магнезиев сулфат и изпарен. Остатъкът беше изкристализиран от етер за да даде заглавното съединение (4.3 g) като бяло твърдо вещество, т.т.51°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 55
Η-1 -метил-2(тио)имидазол-5 -илметанол
Смес на 12.8 g от дихидроксиацетон димер, 20.7 g от калиев тиоцианат и 12.4 g от метиламин бяха добавени към 16 mL разтвор на оцетна киселина и 100 mL на бутанол. Резултантната бяла смес беше разбърквана в продължение на 70 часа, след което беше суспендирана в 50 mL вода и филтрирана. Твърдото вещество беше промито с вода (60 mL), след това с диетил етер (60 mL) и изсушено във вакуум за да даде заглавното съединение (16 g) като бяло твърдо вещество, т.т. 204°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 56 (а) 3 -циано-1 -метил-1 Н-индазол
Натриев хидрид (0.37 g, 60% дисперсия в минерално масло) беше добавена под азотна атмосфера при температура на обкръжаващата среда към разтвор на 3-циано-1Н-индазол (1.2 g, Еталонен Пример 57) в сух диметилформамид (30 mL). Сместа беше оставена да се разбъква в продължение на 1 час, след това беше третирана с метил йодид (0.85 mL) и разбъркването беше продължено за 1 час. След това реакционната смес беше влята в лед-вода (15
03/424/01 ВН
359 mL). Преципитатното твърдо вещество беше филтрувано, след това промито с вода и след това изсушено за да даде заглавното съединение (0.80 g) като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 73°С. *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 7.91 (m,2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (s, 3H).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 56(a) по-горе, но използвайки З-циано-4-фенил-Ш-пиррол [Еталонен Пример 58], беше получен 3-циано-1 -метил-4-фенил-1 Н-пиррол.
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 56(a) по-горе, но използвайки 2-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [приготвен съгласно процедурата описана от I. A. Benages et al. J. Org. Chem. (1978), 43(22), 4273-
6], беше получен 1-метил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил като розово масло. TLC: RF = 0.86 (етил ацетат/дихлорметан, 1:1).
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 56(a) по-горе, но използвайки 5-метил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [приготвен съгласно процедурата описана от I. A. Padwa et al. J. Am. Chem. Soc. (1986), 108(21), 6739-46], беше получен 1,5-диметил- 1Н-пиррол-3-карбонитрил като жълто твърдо вещество, т.т. 54°С. TLC: RF = 0.50 (етил ацетат/циклохексан, 1:1).
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 56(a) по-горе, но използвайки 4-метил-1Н-пиррол-3-карбонитрил [приготвен съгласно процедурата описана от I. A. R. Katritzky et al. Heterocycles (1997), 44, 67-70], беше получен 1,4-диметил- 1Н-пиррол-3-карбонитрил като жълто масло. TLC: Rf = 0.64 (етил ацетат/циклохексан, 1:1).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 57
3-циано- 1Н-индазол
Разтвор на о-аминобензил цианид (0.5 g) във водна солна киселина 1N (9.6 mL), беше третиран с разтвор на воден натриев нитрил 1N (3.85 mL). След разбръкване при стайна температура в продължение на 15 минути, • · · ·
03/424/01 ВН
360 реакционната смес беше филтрирана. Твърдото вещество беше рекристализирано от етанол за да даде заглавното съединение (0.4 g) като жълто твърдо вещество, т.т. 138-140°С. ’Н NMR [(CD3)2SO]: δ 7.89 (d, IH, J = 7.7 Hz); 7.76 (d, IH, J = 7.9 Hz); 7.48 (t, IH); 7.41 (t, IH).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 58
-циано-4-фенил-1 Н-пиррол
Разтвор на циннамонитрил (16.53 g) и (паратолуолсулфонил)метилизоцианид (25 g) в смес на етер и диметил сулфоксид (450 mL, 2:1) беше добавен на капки към разбърквана суспензия на натриев хидрид (6.14 g, 60% дисперсия в минирално масло) в етер (50 mL). Протича екзотермична реакция. Реакционната смес след това беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2 часа, след това беше разредена с вода (500 mL) и тази смес беше екстрахирана три пъти с етер (250 mL). Комбинираните екстракти бяха промити със солен разтвор, след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на филтрираща хроматография върху подложка от силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацеат и пентан (1 литър, 1:4, v/v) и след това със смес на етил ацетат и пентан (2 литра, 2:3, v/v). Фракциите съдържащи изисквания материал бяха изпарени и остатъкът беше суспендиран в пентан (500 mL) с разбъркване, след което филтриран за да даде заглавното съединение като твърдо вещество, т.т. 120-122°С. MS: 167 (МН+).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 59
4-пиразинил-1 -бутен
Разтвор на литиев диизопропиламин [приготвен от разтвор на бутил литий в хексан (100 mL, 2.5М) и диизопропиламин (25.3 g) при -35°С], беше третиран с разтвор на 2-метилпиразин (23.5 g) в сух тетрахидрофуран (300 mL) при -20°С. Сместа беше разбърквана при -20°С в продължение на 1 час, след това охладена до -78°С и третирана с разтвор на аллил бромид (30.8 g) в сух тетрахидрофуран (300 mL). Тази смес беше затоплена до стайна температура и разбърквана при тази температура в продължение на 2 часа, след това • · · ·
03/424/01 ВН
361 оставена цялата нощ и след това третирана е наситен разтвор на амониев хлорид (50 mL), последвано от вода (200 mL). След това сместа беше екстрахирана два пъти с етер (200 mL). Комбинираните екстракти бяха изсушени върху магнезиев сулфат, след което изпарени. Остатъкът беше дистилиран за да заглавното съединение (22 g) като безцветно масло, Ь.р. 70°С/ ImmHg.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 60
2-Г5-(пиридин-4-ил)-1 -метил-1 Н-индол-3-ил1-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1НпирролоГ2,3-Ь]пиридин
Смес на 2-[5-( 1 -бензилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-4-ил)-1 метил-1 Н-индол-3 -ил] -1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин [1.7 g, Еталонен Пример 61], етанол (53 mL) и паладий върху въглерод (0.35 g) беше разбърквана в присъствието на водород в продължение на 4 часа, след това оставена да престои при стайна температура през цялата нощ. На следващия ден беше добавено по-нататъшно количество на паладий върху въглерод (0.18 g, 10%) и разбъркването беше продължено в присъствието на водород за по-нататъшни 8 часа. След престояване при стайна температура в продължение на 4 дни, реакционната смес беше филтрувана през Hyflo и филтърната подложка беше промита добре с етанол. Комбинираните филтрати и промитото бяха третирани е паладий върху въглерод (0.35 g) и сместа беше разбърквана в присъствието на водород. Сместа беше филтрувана през Hyflo и филтърната подложка беше промита добре е етанол. Комбинираните филтрати и промитото бяха изпарени и остатъкът беше предмет на флаш хроматография (4:1, v/v) за да даде заглавното съединение като светло кафяво твърдо вещество, т.т. 82-83°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 61
2-Г5-( 1 -бензилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-4-ил)-1 -метил-1Ниндол-3-ил1-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пиррол of 2, З-bl пиридин
03/424/01 ВН
362
Смес на бензил 1-[3,6-дихидро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2,-диоксаборолан-2ил](2Н)пиридинкарбоксилат (2 g, приготвени съгласно процедурата описана от Р. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, ,ρ. 3705-3708), дихлоро[1,Гбис(дифенилфосфино)-ферроцен]паладий(П) (0.25 g) и калиев карбонат (2.42 g), под азот, бяха третирани с разтвор на трифлуоро-метансулфониево кисел 1 -метил-3 - [ 1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-ил естер [1.6 , Еталонен Пример 18(a)] в диметилформамид (76 mL). Сместа беше нагрявана при 80°С в продължение на 4 часа (TLC индикираше че изходният материал беше все още наличен), след това беше третирана с понататъшно количество на трифлуоро-метансулфониево кисел 1-метил-3-[1(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ил естер (0.15 g), след това нагрявана при температурата на дефлегмация в продължение на 4 часа и след това оставена при стайна температура през цялата нощ. По-нататъшно количестно на трифлуоро-метансулфониево кисел 1 -метил-3 -[ 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-ил естер [0.15 g, Еталонен Пример 18(a)] беше добавено и сместа беше нагрявана при температурата на дефлегмация в продължение на понататъшни 4 часа, след което изпарена. Остатъкът беше порциониран между етил ацетат и вода, и водният пласт беше екстрахиран три пъти с етил ацетат (50 mL). Комбинираните органични фази бяха промити със солен разтвор, след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:1, v/v) за да даде заглавното съединение като светло кафява визкозна течност, която беше използвана без понататъшно пречистване.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 62 (а) 2-йодо-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил Разбъркван разтвор на диизопропиламин (0.38 mL) в тетрахидрофуран (7 mL) , при -70°С и под азот, беше третиран с разтвор на n-бутиллитий в хексан (1.06 mL, 2.5М) над 5 минути, докато температурата се поддържаше под -65°С. След разбъркване в продължение на 20 минути сместа беше
03/424/01 ВН • · • · • · ··· · • ·
363 добавена, при -70°С, към разтвор на 1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонитрил (0.65 g, Еталонен Пример 63) в тетрахидрофуран (15 mL) и разбърквана при -70°С в продължение на 45 минути. След това беше добавен при -70°С разтвор на йод (0.9 g) в тетрахидрофуран (10 mL). Реакционната смес беше оставена да се затопли до стайна температура за над 1 час и разбърквана в продължение на 18 часа, след което беше третирана с вода (10 mL). Реакционната смес беше изпарена във вакуум и остатъкът порциониран между етил ацетат (75 mL) и вода (50 mL). Неразтворимият материал беше филтриран, промит с етер и изсушен във вакуум за да даде заглавното съединение (0.45 g) като бяло твърдо вещество. Филтратът беше сепариран и органичните вещества промити изолирано с наситен разтвор на натриев тиосулфат (2 х 30 mL), вода (30 mL) и солен разтвор (30 mL), изсушени върху натриев сулфат и изпарени. Остатъкът беше разпратен с диетил етер за да даде по-нататъшно количество от заглавното съединение 90.25 g) като кремаво твърдо вещество. TLC: RF = 0.43 (етил ацетат/хептан, 1:1). MS: 424 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 4-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 9(c)], беше получен 4-хлоро-2-йодо-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като сивобелезникава пяна. MS: 432 (МН+). Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 8.27 (1Η, d, J = 4.1 Hz); 8.05 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.1 (s, 1H); 2.4 (s, 3H).
(c) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 5-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 67], беше получен 2-йодо-5-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като светло кафяво твърдо вещество.
(d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 4-фенил-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин [Еталонен Пример 9(e)], беше получен 2-йодо-4-фенил-1 -(толуол-4сулфонил)-1 Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин като бяло твърдо вещество, ’н NMR
03/424/01 ВН ···
364 • ·· · · [(CD3)2SO]: δ 8.43 (1Η, d, J = 4.5 Hz); 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.98 (1H, d, J = 4.5 Hz); 7.69 (2H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz); 7.56 (2H, tt, J = 7.2, 1.9 Hz); 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.42 (1H, d, J = 5.0 Hz); 6.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
(е) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел, терт-бутил естер [Еталонен Пример 9(f)] и подлагайки суровия реакционен продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (1:4, v/v), беше получен 2-йодо-4фенил-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер като тъмно масло. MS: 499 (МН+).
(f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 4-(пиридин-3-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин [Еталонен Пример 9(g)], беше получен 2-йодо-4-(пиридин-3-ил)-1 (толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин като жълтокафяво твърдо вещество, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
(g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 3-метил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 9(h)], беше получен 2-йодо-З-метил-1 -(толуол-4сул фонил)-1 Н-пирролоГ2,3 -Ь]пиридин като твърдо вещество с цвят на небелена вълна, т.т. 175°С. TLC: RF = 0.69 (етил ацетат/цисклохексан, 1:1).
(h) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1 -(толу ол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 9(i)], беше получен 4-(3,5диметил-изоксазол-4-ил)-2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3Ь]пиридин като бяло твърдо вещество, т.т. 166-167°С. MS: 494 (ΜΗ4).
(i) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 62(a) по-горе, но използвайки 4-метокси-1 -(толуол-4-сулфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
03/424/01 ВН • ·
365 [Еталонен Пример 41], беше получен 2-йодо-4-метокси-1 -(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин като бяло твърдо вещество. MS: 429 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 4.74 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 63
1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил
Смес на 1-(2,6-диметил-1,4-дихидропиридин-4-он)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинов тетрафлуороборат [Еталонен Пример 43, 5.0 g] и вода (80 mL) беше третирана с наситен воден разтвор на калиев цианид (25 mL) и разбърквана при стайна температура в продължение на 48 часа. Бяха добавени разтвор на толуол-4-сулфонил хлорид (2.9 g) в толуол (100 mL), разтвор на натриев хидроксид (4 g) във вода (100 mL) и тетрабутиламониев кисел сулфат (0.05 g) и разбърквани при стайна температура в продължение на 72 часа. Сместа беше филтрирана през Целит и порционирана. Водната беше екстрахирана три пъти с етил ацетат (50 mL) и комбинираните органични вещества бяха промити с вода (50 mL), солен разтвор (50 mL), изсушени върху магнезиев сулфат и изпарени във вакуум. Остатъкът беше предмет на флаш хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (3/7, v/v) за да даде заглавното съединение (1.1 g) като бяло твърдо вещество, TLC: RF = 0.60 (етил ацетат/хептан, 3:7). !Н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.54 (1Н, d, J = 4.7 Hz); 8.08 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J = 3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J = 4.3 Hz); 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J = 3.3 Hz); 2.39 (3H, s); и 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (0.13 g) като бяло твърдо вещество, TLC: RF = 0.24 (етил ацетат/хептан, 3:7). *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 10.19 (1Н, s);8.44 (1H, d, J = 4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J =
4.6 Hz); 6.78 (1H, m).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 64
4-хлоро-1 Н-пирролоГ2,3 -Ь1пиридин
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-И-оксид [10.0 g, Еталонен Пример 65] в фосфорен оксихлорид (75 mL) беше нагряван при температура на
03/424/01 ВН
366 дефлегмация в продължение на 8 часа. Излишъкът на фосфорен оксихлорид беше изпарен и остатъкът беше поставен във вода и разтворът беше повдигнат до pH = 8-9, резултатният преципитат беше филтруван и изсушен на въздух за да даде заглавното съединение като сивобелезникаво твърдо вещество (10.2 g). MS: 152 (МН+). ’н NMR [(CD3)2SO]: δ 8.2 (d, IH); 7.5 (d, IH); 7.2 (d, 2H); 6.6 (d, 2H).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 65
1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-М-оксид
Разтвор на 3-хлоропербензоена киселина (224.3 g) в дихлорметан (1500 mL) беше охладена до 0°С. Към нея беше добавен на капки за повече от 30 минути разтвор на 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (59.1 g) в дихлорметан (500 mL). Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът беше концентриран, разреден с метанол (1500 mL) и третиран с 10% калиев карбонат във вода (300 mL). Суспензията беше филтрирана и филтратът беше изпарен до сухост. Остатъкът беше хроматографиран върху неутрален алуминий с 20% метанол в дихлорметан за да даде заглавното съединение като жълтокафяво твърдо вещество (47.0 g). MS: 135 (МН+). *Н NMR [(CD3)2SO]: δ 13.1 (s, IH); 8.2 (d, IH); 7.65 (d, IH);
7.4 (d, IH); 7.0 (m, IH); 6.55 (d, IH).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 66
1-метил-5-фенилпиразол-3-илметанол
Разбърквана суспензия на натриев борохидрид (1.28 g) в сух тетрахидрофуран (80 mL) беше третирана с разтвор на етил калциев хлорид (1.88 g). Сместа беше разбърквана в продължение на 1 час, след това третирана с разтвор на етил-1-метил-5-фенилпиразол-3-илкарбоксилат (5.2 g, приготвена съгласно процедурата описана в Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217220) в сух тетрахидрофуран (40 mL). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 дни и при температурата на дефлегмация в продължение на 8 часа, сместа беше третирана с разтвор на натриев
03/424/01 ВН
хидроксид (50 mL, IN). Тази смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 1 час, след това изпарена до отстраняване на органичните разтворители и след това екстрахирана три пъти с дихлорметан (140 mL). Комбинираните екстракти бяха промити с вода, след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени за да дадет заглавното съединение като бяло твърдо вещество, т.т. 95-99°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 67 (a) 5-фенил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Смес на фенил борова киселина (1.74 g), 5-бромо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин [5 g, Еталонен Пример 9(d)], (тетракис)трифосфин паладий[0] (0.49 g), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (133 mL) и диметилформамид (266 mL), под азот, бяха нагрявани при температура на дефлегмация през цялата нощ. Реакционната смес беше филтрувана през Hyflo и след това изпарена. Остатъкът беше порциониран между етил ацетат (50 mL) и вода (25 mL) и водният пласт беше екстрахиран с етил ацетат (25 mL). Комбинираните органични фази бяха промити с вода (25 mL), след това със солен разтвор (20 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на пентан и етер (1:1, v/v за да даде заглавното съединение като бяло твърдо вещество, т.т. 151-152°С. MS: 335 (МН+).
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a) по-горе, но използвайки 1 -терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-3 -йодол-3 борова киселина [Еталонен Пример 74(b)] и 2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер [Еталонен Пример 62(e)] и подлагайки суровия продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и хептан (3:7, v/v), беше получен 2-(5 -метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толуол-4-сул фонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер като жълто масло. MS: 518 (ΜΗ*·).
03/424/01 ВН
368 (с) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a) по-горе, но използвайки пиридин-3-борова киселина и трифлуоро-метансулфониево кисел 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил естер [Еталонен Пример 18(c)], беше получен 4-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин като жълто твърдо вещество, т.т. 162-163°С. MS: 196 (МН+)· (d) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a) по-горе, но използвайки 1-терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-3-борова киселина [Еталонен Пример 74(b)] и 2-йодо-4-(пиридин-3-ил)-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер [Еталонен Пример 62(f)] и подлагайки суровия продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат, беше получен 2-(5метокси-1Н-индол-3-ил)-4-(пиридин-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер като жълто масло. MS: 495 (МН+).
(e) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a) по-горе, но използвайки 1 -терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-3-борова киселина [Еталонен Пример 74(b)] и 2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Еталонен Пример 62(a)] и подлагайки суровия продукт на хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с етил ацетат, беше получен 2-(5 -метокси-1 Н-индол-З-ил)-1 -(толу ол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбонитрил като зелено-кафяво твърдо вещество. MS: 443 (МН+)· (f) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a) по-горе, но използвайки 1 -терт-бутилоксикарбонил-5-метокси- Ш-индол-З-борова киселина и 1-терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-2-борова киселина [Еталонен Пример 74(a)] и трифлуоро-метансулфониево кисел 1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил естер [Еталонен Пример 71], беше получена смес на 2-( 1 -М-терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-2-ил)1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин и
2-(l-N-TepT03/424/01 ВН
369 бутилоксикарбонил-5 -метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 -(толу ол-4-сулфонил)-1НпирролоГ2,3-Ь1пиридин.
(g) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 67(a) по-горе, но използвайки 2-йодо-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Еталонен Пример 10(a)] и 1-терт-бутилоксикарбонил-1Н-пиррол-2-борова киселина, беше получен 2-( 1 Н-пиррол-2-ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1НпирролоГ2,3-Ь1пиридин като кафяво твърдо вещество. TLC: RF = 0.25 (дихлорметан). MS: EI (70eV); m/z = 337 M+ (80%); 182 (100%); 155 (20%).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 68 1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер Разбърквана суспензия на 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина [0.2 g, Еталонен Пример 69] в сух диметилформамид (5 mL), под азот, беше третирана с 1,1’-карбонилдиимидазол (0.2 g). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час, резултантният жълтокафяво оцветен разтвор беше третиран с терт-бутанол (260 μΐ) и DBU (203 μΐ). Тази смес беше разбърквана при 40°С през цялата нощ, след което беше изпарена. Остатъкът беше порциониран между вода (30 mL) и етил ацетат (30 mL) и водният пласт беше след това екстрахиран два пъти с етил ацетат (10 mL). Комбинираните органични вещества бяха промити два пъти със солен разтвор (10 mL), след това изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени за да дадат заглавното съединение (0.21 g) като жълто твърдо вещество.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 69
1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-4-карбоксилова киселина
Разтвор на 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел метил естер [1.8 g, Еталонен Пример 19(c)] в метанол (60 mL) бяха третирани с разтвор на натриев хидроксид (25 mL, 2N) и сместа беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2 часа, след което беше изпарена. Остатъкът беше третиран с вода (50 mL) и pH-то на сместа беше доведено до 3-4 чрез • · · ·
03/424/01 ВН
370 добавяне на солна киселина. Резултантното жълто твърдо вещество беше филтрирано, след това промито добре с вода и след това изсушено за да даде заглавното съединение (1.1 g) като жълто твърдо вещество.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 70
2-(5-метокси-1 Н-индол-2-ил)-1 -(толу ол-4-сул фонил)-1 Н-пиррол оГ2,3 -Ь] пиридин
Разбъркван разтвор на 2-( l-N-терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-3 ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [2.2 g, Еталонен Пример 67(f)] в дихлорметан (150 mL) беше третиран с трифлуороцетна киселина (20 mL). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа, реакционната смес беше влята във вода (300 mL) и тази смес беше неутрализирана чрез добавяне на натриев бикарбонат. Водната фаза беше сепарирана и екстрахирана с дихлорметан (100 mL). Комбинираните органични фази и екстрактът бяха промити със солен разтвор (100 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше разпрашен с пентан за да даде жълтокафяво твърдо вещество (1.7 g), което беше затоплено с етил ацетат (50 mL). Неразтворимият материал беше промит добре с етил ацетат за да даде заглавното съединение (0.8 g), т.т.226-227°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 71
Трифлуоро-метансулфониево кисел 1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1 пиридин-2-ил естер
Разтвор на 2,3-дихидро-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2он [11.7 g, Еталонен Пример 72] и диизопропилетиламин (8.5 mL) в дихлорметан (500 mL), охладен до 0°С и под азотна атмосфера, беше третиран при добавяне на капки с трифлуорометансулфониев анхидрид (6.4 mL). Резултантната смес беше разбърквана при 0°С в продължение на 2 часа, след това третирана с вода (300 mL). Водната фаза беше неутрализирана чрез добавяне на натриев бикарбонат, след това екстрахирана два пъти с дихлорметан (200 mL). Комбинираните екстракти и органичната фаза от реакцията бяха изсушени върху магнеизев сулфат, след което изпарени.
Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:4, v/v) за да даде след разпрашаване с пентан и петролев етер заглавното съединение (9.08 g) като бяло твърдо вещество.
03/424/01 ВН • · ··
371
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 72
2,3-дихидро-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-он Разтвор на 1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбалдехид [24.3 g, Еталонен Пример 73] в дихлорметан (700 mL), под азот и при 5°С, беше третиран с 3-хлоропербензоена киселина (26.7 g, 70%). След разбъркване при 5°С в продължение на 16 часа, беше добавено по-нататъшно съизмеримо количество 3-хлоропербензоена киселина (15 g, 70%) и разбъркването беше продължано за по-нататъшни 6 часа при 5°C. Реакционната смес след това беше третирана с разтвор на натриев сулфит (1 литър, 10%), органичната фаза беше сепарирана и водната фаза беше екстрахирана два пъти с дихлорметан (200 mL). Комбинираните органични фази и екстракти бяха промити с вода (400 mL), изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматогряфия върху силициев диоксид, елюирайки със смес на етил ацетат и пентан (1:3, v/v) и след това със смес на дихлорметан и метанол (95:5, v/v) за да даде заглавното съединение (11.7 g) като оранжево твърдо вещество.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 73
1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-карбалдехид
Разтвор на литиев диизопропиламин (приготвен третирайки разтвор на диизопропиламин (33.6 mL) в тетрахидрофуран (250 mL) с бутил литий в хексан (70.4 mL, 2.5М) при -35°С, при -75°С, беше третиран чрез добавяне на капки с разтвор на 1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [40 g,
Еталонен Пример 9(a)] в сух тетрахидрофуран (250 mL) при -75°С докато реакционната температура беше поддържана под -60°С. След разбъркване • · ··
03/424/01 ВН
372 при -75°С в продължение на 3 часа, реакционната смес беше оставена да се затопли до 5°С за повече от 2 часа, след което охладена отново до -75°С и след това третирана с диметилформамид (62 mL). Реакционната смес беше оставена да се затопли до стайна температура за повече от 1 час, след което беше влята в солна киселина (800 mL, 1%) и след това беше изпарявана до отстраняване на тетрахидрофурана. Резултантната суспензия беше филтрирана и твърдото вещество беше промито с вода, след това изсушено и след това беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки с дихлорметан за да даде заглавното съединение (24.37 g) като бяло твърдо вещество.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 74 (a) 1-терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-3-борова киселина и 1терт-бутилаксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-2-борова киселина
Разтвор на 1-терт-бутилоксикарбонил-З-бромо-5-метокси- 1Н-индол [6.0 g, Еталонен Пример 11(a)] в сух тетрахидрофуран (100 mL), охладен до -80°С и под азот, беше третиран с разтвор на терт-бутил литий в пентан (22.6 mL, 1.5М). След разбъркване при -80°С в продължение на 2 минути, тази смес беше след това третирана с трибутил борат (5.9 mL) и разбъркването беше продължено при -80°С за 20 минути. Реакционната смес след това беше оставена да се затопли до 0°С, след това внимателно третирана със солна киселина (50 mL, IN), след това екстрахирана два пъти с етил ацетат (75 mL). Комбинираните екстракти бяха промити със солен разтвор (50 mL), след това изсушено върху магнезиев сулфат и след това изпарени за да дадат сместа на 1-терт-бутилоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-3-борова киселина и 1-тертбутилоксикарбонил-5-метокси-1Н-индол-2-борова киселина (6.2 g) като кафяво масло. MS: 291 (МН+). Този материал беше използван директно без по-нататъшно пречистване.
(b) Чрез процедиране по начин подобен на Еталонен Пример 74(a) по-горе, но провеждайки реакцията при — 100°С , беше получена 1-тертбутилоксикарбонил-5-метокси-1 Н-индол-З-борова киселина като кафяво
373.
03/424/01 ВН • · • · ··· ♦
масло. MS: 291 (МН+). Този материал беше използан директно без понататъшно пречистване.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 75
4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилово кисел, терт-бутил естер
Смес на 4-флуоробензонинтрил (3.6 g) и N-терт-бутилоксикарбонилпиперазин (5.58 g) в ацетонитрил (60 mL) беше нагрявана при 80°С в продължение на 72 часа. Реакционната смес беше след това охладена до стайна температура и след това третирана със смес от разтвор на натриев бикарбонат и етил ацетат (300 mL, 1:1, v/v). Органичната фаза беше сепарирана и след това изпарена. Остатъкът беше предмет на хроматография върху силикагел, елюирайки със смес на хептан и етил ацетат (от 3:7 до 1:1, v/v) за да заглавното съединение (2 g) като бяло твърдо вещество.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 76 [2-(1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]оцетно кисел тертио бутил естер
Разтвор на 2-( 1 Н-пиррол-2-ил)-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин [1.15 g, Еталонен Пример 67(g)] в сух тетрахидрофуран (40 mL), под азотна атмосфера и при стайна температура беше третиран с натриев хидрид (163 mg, 60% дисперсия в масло), след това чрез добавяне на капки с разтвор на терт-бутил бромоацетат (1.33 g) в сух тетрахидрофуран (4 mL). Сместа беше разклащана в продължение на 24 часа при стайна температура, след това третирана с наситен воден разтвор на амониев хлорид (3 mL) и след това екстрахирана с етил ацетат (10 mL). Органичната фаза беше промита с
374 .
03/424/01 ВН ·· • » ·· ·· • · • · ··· ·
вода (15 mL), след това изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена. Остатъкът беше разпратен с етер и филтриран добивайки заглавното съединение (1.19 g) като твърдо вещество с цвят на небелена вълна.. LC-MS; Метод С: Ry = 4.31 минути, 452.18 [М+Н]+.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 77
3-Г5-метокси-2-(1Н-пирроло12,3-Ь1пиридин-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)индол-1-ил!-пропионово кисел метил естер
Разтвор на 2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин [582 mg, Еталонен Пример 70] в сух диметилфомамид (40 mL), беше третиран с метил-3 бромопропионат (610 μΐ) и калиев карбонат (387 mg). Реакционната смес беше нагрявана при разклащане при температура 92°С в продължение на 48 часа, след това третирана с понататъшно съизмеримо количество на метил-3-бромопропионат (153 μΐ) и калиев карбонат (193 mg) и след това нагрявана при разклащане в продължение на допълнителни 24 часа, след това третирана със следващо количество на метил-3-бромопропионат (458 μΐ) и калиев карбонат (580 mg) и след това нагрявана при разклащане в продължение на по-нататъшни 3.5 часа.. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и след това изпарена. Остатъкът беше порциониран между етил ацетат и вода. Органичната фаза беше промита с водна солна киселина (1N), след това с водан натриев хидроксид (1N), след това изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена, добивайки кафяво масло (700 mg), което беше предмет на LC-MS ударно пречистване (в 34 инжекции), добивайки заглавното
03/424/01 ВН • · * · • < · ·
375 съединение (433 mg) като жълто твърдо вещество. LC-MS; Метод С: RT = 4.16 минути, 504.07 [М+Н]+.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 78
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)индол-1-ил1-оцетно кисел терт бутил естер
Разтвор на 2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин [20 mg, Еталонен Пример 70] в сух тетрахидрофуран (1.5 mL), под аргон, беше третиран с натриев хидрид (3 mg, 60% дисперсия в масло), след това сместа беше разкращана при стайна температура в продължение на 15 минути и след това сместа беше третирана с тертбутилбромоацетат (14 μΐ) и тази смес беше разклащана в продължение на 3 дни при стайна температура. Реакционната смес беше третирана с етил ацетат (2 mL) и няколко капки от наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза беше след това изсушена върху магнезиев сулфат и след това изпарена, добивайки заглавното съединение (22 mg) като жълто твърдо вещество. LC-MS; Метод С: RT = 4.44 минути, 532 [М+Н]+.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 79
1-{1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил1-1Ниндол-5-илокси}-пропан-2-ол
03/424/01 ВН
376
Към разтвор на 1-{1-метил-3-[1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-илокси}-пропан-2-ол [0.2 g, Еталонен Пример 23(e)] в сух тетрахидрофуран (5 mL) под азот при -78°С беше добавен (-) диизопинокамфей борон хлорид (0.3g). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 30 минути при -78°С и след това при -20°С в продължение на по-нататъшни 5 часа. Реакционната смес беше влята във вода (40 mL), третирана с натриев бикарбонат като твърдо вещество (1.0 g) и разбърквана при стайна температура в продължение на един час, преди екстракция с етил ацетат (2 х 25 mL). Комбинираните органични екстракти бяха промити вода (30 mL), със солен разтвор (25 mL), след това изсушени върху натриев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силикагел, елюирайки с етил ацетат и пентан (1:1, v/v) До осигуряване на заглавното съединение като жълто масло. TLC: RF = 0.22 (етил ацетат/пентан 1:1).
03/424/01 ВН
377.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 80
4-(3.5-дим етил-изоксазол-4-ил)-1 Н-пиррол о[2,З-b] пиридин
Към разтвор на трифлуоро-метансулфониево кисел-1Н-пирроло[2,З-Ь] пиридин-4-ил естер [4.05 g, Еталонен Пример 18(g)] и 3,5-диметилизоксазол4-борова киселина (2.31 g) в диметилформамид (100 mL), беше добавен тетракис(трифенилфосфин)паладий[0] (0.1 g) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 mL). Резултантната смес беше разбърквана при 110°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес беше охладена и филтрирана през целит. Филтратът беше изпарен до сухост и остатъкът порциониран между етил ацетат (100 mL) и вода (50 mL). Водната фаза беше екстрахирана с етил ацетат и комбинираните органични фракции бяха промити два пъти със солен разтвор (30 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени до осигуряване заглавното съединение като оранжево масло, което беше използвано незабавно без по-нататъшно пречистване за получаването на Еталонен Пример 9(i).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 81
3-(4-циано-1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-2-ил)—1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел, метил естер
к
03/424/01 ВН
378
Смес на 3 - [4-хлоро-1 -(толуол-4-сулфонил)-1 Н-пиррол о[2,3 -Ь]пиридин-2-ил] 1-метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел, метил естер [0.4 g, Еталонен Пример 2(г)], цинков прах (0.05 g), цинков цианид (0.117 g), [1,1’бис(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпаладий (II) комплекс с дихлорметан (катализатор) и Ν,Ν-диметилацетамид (8 mL) беше нагрявана при 130-150°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес беше охладена, филтрирана и преципитатът промит е диметилформамид (2 mL). Филтратът беше разреден с етил ацетат (120 mL) и разтворът екстрахиран с вода (2 х 20 mL). Комбинираният органичен пласт беше изпарен и остатъкът предмет на флаш колонна хроматография върху силикагел, елюирайки със смес на хептан и етил ацетат (7:3, v/v) движейки се до чист етил ацетат за да заглавното съединение (0.12 g) като светло жълто твърдо вещество. MS: 331 (МН+). HPLC (МЕТОД С): RT = 4.01 минути.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 82
6-бензилокси-3-йодо-5-метокси-индол-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер
Разтвор на 6-бензилокси-5-метоксииндол [1.90 g, приготвени съгласно процедурата описана от Benigni, J.D. and Minnis, R.L., J. Heterococl. Chem. 1965, 2, 387 and Sinhababu, A.K. and Borchardt, R.T., J. Org. Chem. 1983, 48, 3347] в сух диметилформамид (37.5 mL) беше третиран c ground землист калиев хидроксид (1.24 g) и разтвор на йод (1.96 g) в сух диметилформамид (37.5 mL) добавян на капки при стайна температура. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2 часа, след това третирана с 4-диметиламинопиридин (69 mg), последвано от разтвор на дитерт-бутилдикарбонат (2.05 g) в сух диметилформамид и разбъркването беше продължено за по-нататъшен 1 час. Реакционната смес беше влята във воден разтвор на натриев сулфит (0.2%). Водната фаза беше екстрахирана три пъти с етил ацетат (100 mL). Комбинираните органични фази бяха промити с вода (100 mL), след това със солен разтвор (100 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Остатъкът беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на
03/424/01 ВН
379 циклохексан и етил ацетат (1:9, v/v) за да даде заглавното съединение (3.35 g) като жълто твърдо вещество. TLC: RF = 0.58 (дихлорметан). MS: El (70eV); m/z = 479 Μ* (45%); 423 (100%); 332 (75%).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 83
2-(6-хидрокси-5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)- 1-(толуол-4-сулфонил)- 1Нпирроло[2,3-Ь1пиридин
Разтвор на 2-(6-бензилокси-5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4сулфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [1.24 g, Еталонен Пример 13(р)] в ацетонитрил (100 mL) беше третиран с йодотриметилсилан (820 μΐ). Реакционната смес беше разбърквана при 50°С в продължение на 2 часа и след това концентрирана във вакуум. Остатъкът беше третиран с вода (40 mL) и сместа беше екстрахирана три пъти с дихлорметан (100 mL). Комбинираните органични фази бяха промити със солен разтвор (40 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Осатътък беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на циклохексан и етил ацетат за да даде заглавното съединение (686 mg) като бяла пяна. TLC: RF = 0.27 (циклохексан/етил ацетат : 1/1). MS: El (70eV); m/z = 447 м+ (45%); 292 (100%).
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 84
2-(6-изопропокси-5-метокси-1-метил.-1Н-индол-3-ил)-1-(толуол-4-сулфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин
Калиев карбонат (70 mg) беше добавен към разтвор на 2-(6-хидрокси-5метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-1 -(толу ол-4-сулфонил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин [112 mg, Еталонен Пример 83] в сух диметилформамид (5 mL) под аргонова атмосфера при температура на обкръжаващата среда. Сместа беше оставена да се разбърква в продължение на 10 минути, след това третирана с 2-бромопропан (66 μΐ) и нагрявана при 70°С в продължение на 3 часа. След това бяха добавени допълнителни порции от калиев карбонат (70 mg) и 2
03/424/01 ВН
380 бромопропан (66 μΐ) и сместа беше разбърквана и нагрявана при 70°С в продължение на 4 часа. Охладената реакционна смес беше влята във вода (20 mL) и екстрахирана три пъти с етил ацетат (40 mL). Комбинираните органични фази бяха промити със солен разтвор (20 mL), след това изсушени върху магнезиев сулфат и след това изпарени. Кафявият остатък беше предмет на флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, елюирайки със смес на циклохексан и етил ацетат (3:2, v/v) за да даде заглавното съединение (56 mg) като сивобелезникава пяна. TLC: RF = 0.47 (циклохексан/етил ацетат : 1/1). MS: Cl (NH3); m/z =490 MH+.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 85
Метил-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-индол-5-карбоксилат 3 борова киселина
Към разтвор на съдържащ двувалентен живак ацетат (0.72 g) в ледена оцетна киселина (25 mL) при стайна температура беше добавен 1-(толуол-4сулфонил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метил естер [0.75 g, Еталонен Пример 9(j)] и реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 6 часа и оставена да престои през цялата нощ. Реакционната смес беше разредена с вода (50 mL) и разбърквана за по-нататъшни три часа. Резултантното бяло твърдо вещество беше събрано чрез филтрация, промито с вода (2x10 mL) и изсушено за да осигури метил-3-ацетомеркурио-1-(толуол4-сулфонил)-1Н-индол-5-карбоксилат (1.1 g).KbM разтвор на съдържащо двувалентен живак ацетатно производно (1.1 g) в сух тетрахидрофуран (25 mL) под азотна атмосфера беше добавен борен тетрахидрофуран комплекс (15 mL на 1.0М разтвор в тетрахидрофуран). Сместа беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2.5 часа преди внимателно добавяне на вода (5 mL) докато се охлажда на водна баня. Реакционната смес беше филтрирана и филтратът концентриран до 25 mL преди разреждане в етил ацетат (75 mL). Органичната фракция беше промита с вода (30 mL) и солен разтвор (30 mL), изсушена върху магнезиев сулфат и изпарена до 10 mL. Продуктът беше преципитиран чрез добавяне на малко количество пентан. Резултантното твърдо вещество беше изолирано чрез филтрация и промито с
03/424/01 ВН
381 пентан до осигуряване заглавното съединение (0.5 g) като бяло твърдо вещество. МР: 188-190°С.
ЕТАЛОНЕН ПРИМЕР 86
1Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-4-ол
4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [80 g, Еталонен Пример 64] беше третиран с 10% воден разтвор на натриев хидроксид (330 g) и нагряван при 180°С в продължение на 8 часа в parr bomb с магнитна бъркачка. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и излишъкът от натриев хидроксид беше неутрализиран с голям излишък на въглероден диоксид на палети като твърдо вещество. Неразтвореният изходен материал беше отстранен чрез филтрация и филтратът беше концентриран във вакуум. Остатъкът беше екстрахиран с горещ метанол (3 х 100 mL). Комбинираните метанолови екстракти бяха концентрирани и остатъкът пречистен чрез флаш колонна хроматография върху силикагел, елюирайки със смес на дихлорметан и метанол (9:1 v:v до 4:1 v:v ) до осигуряване на заглавното съединение (63 g) като твърдо вещество. TLC: RF = 0.32 (дихлорметан/метанол 4/1).
IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ
A. IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ ЗА SYK
I. Инхибиторни ефекти на съединения на Syk киназа
Инхибиторните ефекти на съединения върху Syk киназа бяха определени използвайки точно определено по време флуоресцентно изследване.
03/424/01 ВН ····
382 • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·♦ ··
Каталитичната област (обсег) на Syk киназа (остатъци A340-N635 беше изразена като синтез на протеини в дрождеви клетки и пречистване до хомогенност. Киназната активност беше определена в 50mM Tris-HCl буфер, pH 7.0, съдържащ 50 тМ NaCl, 5 тМ MgCl2, 5 тМ МпС12, 1 μΜ аденозин трифосфат и 10 μΜ синтетичен пептид Биотин-(Р-Аланин)3DEEDYEIPP-NH2. ЕнзимниТЕ реакции бяха завършвани С добавяне на буфер, съдържащ 0.4 М KF, 133 mM EDTA, pH 7.0, съдържащ стрептавидин-ХЬ665 конюгат и моноклонално фосфоспецифично антитяло свързано към еуропиев криптат (Еи-К). Особеностите на двата флуорофора, XL-665 и Еи-К са дадени в G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Специфичният дълговременен сигнал на XL-665 , продуциран само когато синтетичният пептид е фосфолизиран чрез Syk, беше измерен на Packard Discovery Microplate анализатор или на LJL Biosystems Analyst AD microplate reader.. Инхибирането на syk активността със съединения на изобретението беше изразено като процентно инхибиране на контролна активност проявявана в отсъствието на тестовите съединения. Отделни съединения на изобретението инхибират syk активност с IC50S в границите от 100 микромола до 3 наномола. Предпочитаните съединения на изобретението инхибират syk активност с IC50s в границите от 100 наномола до 3 наномола. Особено предпочитани съединения на изобретението инхибират syk активност с IC50S в границите от 10 наномола до 3 наномола.
2. Антиген-индуцирана дегранулация на плъхови бософилни левкемични (RBL) клетки така измерени чрез Г Н1 5-хидрокситриптамин (серотонин) отделяне
2.1. Клетъчна култура, етикирайки на RBL-2H3 клетки и изпълнение на опита (проба).
03/424/01 ВН
383 • · · · · · • · · · · · ······· ·· · ·
Метод А: За всяка 24-ямкова културална платка следва да бъдат въведени 6 х 106 клетки. RBL-2H3 клетките бяха промити и ресуспендирани в 15 mL DMEM-10 съдържащ 25 μΜ на lmCi/ mL [3Н]-серотонин (0.5 pCi/mL крайна концентрация) и 1 pg/mL (15 mL) на анти-DNP IgE. Във всяка ямка от 24-ямковата платка беше добавена 0.5 mL клетъчна суспензия. Клетките бяха инкубирани в продължение на 2 дена при 37°С, докато достигнат сливане. Средата беше внимателно аспирирана от всяка ямка и клетките след това бяха промити с аналитичен буфер. Крайния обем от 200 ml на аналитичния буфер (+ или - тестваните съединения при подходящите концентрации) след това беше добавен към всяка от три репликирани ямки. Към всяка ямка след това беше добавен по 100 ng/mL от DNP (антиген) (изключвайки негативните контролни ямки, т.е. да се измери спонтанно [3Н]-серотонин освобождаването в отсъствие на кърстосано свързващ рецептор. Клетките бяха инкубирани в продължение на 30 минути при 37°С и реакцията беше спряна чрез прехвърляне на 100 μΐ от супернатантата от всяка проба в течната синтилационна микротитрационна платка държана върху лед. След това бе добавен 200 μΐ от сцинтилант-40 към всяка ямка на микротитрационата платка и платката бе отчетена на Topcount течен сцинтилиращ брояч.
Метод В: RBL-2H3 клетки са поддържани в Т75 колби при 37°С и 5% СО2 и се правят пасажи на всеки 3-4 дни. Получените клетки се промива в колбата веднъж, използвайки 5 ml трипсин-EDTA, след това към всяка колба се добавят 5 ml трипсин и се инкубира при стайна температура в продължение на 2 минути. Клетките се прехвърлят в епруветка с 14 ml среда, центруфугират се при 1100 rpm RT в продължение на 5 минути и се ресуспендират до 2х 105/ml. Клетките бяха сенсибилизирани чрез добавяне на 1 μΐ от DNP-специфичен IgE на всеки 10 ml от клетки. Във всяка ямка от плоскодънната 96 ямкова на платка се добавят 200 μΐ от клетките (40 000 клетки/ямка) и платката беше инкубирана за една нощ при 37°С и 5% СО2. На следващия ден съединенията бяха приготвени в 100% DMSO на 10 тМ. Всяко съединение след това се разрежда 1:100 в аналитичен буфер и след това се разрежда допълнително в 1% DMSO03/424/01 ВН ····
384 аналитичен буфер до получаване на крайните концентрации от 0.03-30 μΜ. Във всяка ямка се добавят 80 μΐ аналитичен буфер, последвано от 10 μΐ разредено съединение. Инкубира се за 5 минути. Във всяка ямка се добавят по 10 plDNP-HAS (100 ng/ml) и се инкубира при 37°С (без СО2) в продължение на 30 минути. Като един вид контрола се добавя 1% DMSO без съединение към мрежата от ямки за да се определи общото освобождаване. Като друг вид контрола се добавя буфер вместо DNPHAS към друга мрежа от ямки за да се определи фона на опита (празна проба). След 30 минути инкубиране, супернатантите се прехвърлят в нова 96-ямкова платка. Добавят се 50 μΐ супернатанта във всяка ямка на опитната платка. Добавят се 100 μΐ субстратен разтвор към всяка ямка и се инкубира при 37°С в продължение на 90 минути. Добавят се 50 μΐ от 0.4 М глицинов разтвор за да спре реакцията и плтката се отчита при 405 нанометра на Molecular Devices SpectraMax 250 plate reader.
2.2. Изчисляване на резултатите
Метод А (i) Изчислена беше средната стойност ± s.e.m. от всяка система от повтора на ямки в платките.
(ii) Максималния отговор беше положителния контрол в ямките съдържащи антиген (10 ng/ml), но без съединение.
(iii) Минимален отговор беше контролата в ямки несъдържащи нито антиген, нито съединение.
(iv) Използвайки тези стойности като максимум (100%) и минимум (0%) стойности респективно, данните бяха изчислени да дават процента на максималния отговор.
(v) Кривата доза-отговор беше начертана и беше изчислено 1С50 на съединението.
Метод В (i) Изчислена беше средната стойност ± SD на всяка пластина от три повтора на ямки в платките.
03/424/01 ВН
385 • · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· (ii) Максималния отговор беше положителния контрол на ямките съдържащи антиген (100 ng/ml), но без съединение.
(iii) Минимален отговор беше контролата в ямки съдържащи буфер несъдържащи нито антиген, нито съединение.
(iv) Използвайки тези стойности като максимум (100%) и минимум (0%) стойности респективно, експерименталните данните бяха изчислени като добив в проценти от максималния отговор (определени проценти контрола).
(ν) Построена беше кривата доза-отговор и беше изчислено 1С50 на съединението, използвайки Prism GraphPad софтуер и регресионни анализи на нелинейни най-малки квадрати.
Съединенията на изобретението инхибират антиген-индуцирани дегранулации на бософилни левкемични (RBL) клетки на плъх с EC50s в границите от 100 микромола до 0.01 микромола.
В. IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ ЗА KDR
I. Инхибиторни ефекти на съединения на KDR
Инхибиторните ефекти на съединения на KDR-субстрат фосфорилиращо изпитване - бяха определени използвайки флаш-платка (96-мултиямкови платки, New England Nuclear) опит.
Цитоплазменият участък на човешкия ензим беше клониран като глутатион S-траснфераза (GST) сливане в pFastBac-GST полип (четяща рама) В baculovirus експресионен вектор. Протеинът беше експресиран в SF21 клетки и пречистен до около 60% хомогенност.
Киназната активност беше определена в 20 тМ 4морфолинпропансулфоново кисела натриева сол, 10 mM MgCl2, 10 тМ МпС12, 1 тМ дитиотреитол, 2.5 мМ етиленгликол-бис (бетааминоетилетер)-Н N’-тетраоцетна киселина, 10 тМ β-глицерофосфат,
03/424/01 ВН
386 • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· pH 7.2 съдържащ 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, 1 mM NaF. Бяха добавени 10 μΜ от съединението към 70 μΐ от киназен буфер съдържащ 100 ng от Kinase Domain Receptor (KDR) ензим при 4°С. Реакцията бе стартирана чрез добавяне на 20 μΐ разтвор съдържащ 2 pg субстрат (SH2SH3 фрагмент на PLCy експесиран като GST свързан протеин), 2 pCiy33P[ATP] и 2μΜ студена АТР. След 1 час инкубиране при 37°С, реакцията беше спряна чрез добавяне на 1 обем (100 μΐ) от 200 mM EDTA. Аналитичният буфер след това беше отстранен и ямките промити три пъти с 300 μΐ фосфатно буферен физиологичен разтвор. Радиоактивността беше измерена във всяка ямка използвайки Packard Model Top Count NXT инструмент.
Фоновия сигнал беше определен чрез измерването на радиоактивността в четворка ямки, съдържащи радиоактивна АТР и само субстрат в киназен буфер.
Контролната активност беше определена чрез измерването на радиоактивността в четворка ямки, съдържащи пълният аналитичен коктейл (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR и PLCg субстрат) в отсъствие на тестваното съединение. Инхибирането на KDR активността със съединение на изобретението беше изразено като процент инхибиране на контролната активност, проявена в отсъствие на тестваното съединение.
SU5614 ΙμΜ (Calbiochem) беше включван във всяка платка в четворка ямки като контрол на инхибирането.
IC50s беше изчислено за съединения на изобретението чрез построяване на крива доза-отговор. 1С5о съответства на концентрацията на съединение на изобретението, което индуцира 50% инхибиране на киназната активност.
Специфични съединения на изобретението инхибират KDR активност с IC50s в границите от 100 микромола до 0.3 микромола.
03/424/01 ВН
387
2. Клетъчна активност на ендотелна клетка
2.1. Инхибиране на Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF)зависими човешки кожни микроваскуларни ендотелни клетъчни (HDMEC) пролиферация.
Анти-KDR активност на молекулите на изобретението беше оценена чрез [14С]-тимидин поглъщане на HDMEC (Човешка Кожна Микроваскуларна Ендотелна Клетка) в отговор на VEGF.
HDMEC (Promocell, пасаж 5 до 7) беше посят в 100 μΐ при 5000 клетки за ямка в Cytostar 96-мултиямкови платка (Amersham) предварително покрити с Присъединителен фактор (AF, Cascad Biologies) при 37°С, 5% СО2 за първия ден. На втория ден, пълната клетъчна среда (Базова среда допълнена с 5% на Ембрионален телешки серум (FCS) и коктейл на растежен фактор) беше заменена от минимална среда (базова среда допълнена с 5% FCS) и клетките бяха инкубирани за следващите 24 часа. На третия ден, средата беше заменена от 200 μΐ прясна минимална среда допълнена или не със 100 ng/ml VEGF (R&D Система) и съдържаща или не съединенията на изобретението и 0.1 pCi [14С]-тимидин. Клетките бяха инкубирани при 37°С, 5% СО2 в продължение на 4 дни. След това [14С]тимидин поглъщане беше изразено количествено, изчислявайки радиоактивността. Всяка проба беше извършена в три ямки. Пробите бяха извършени в репликирани ямки. Крайната концентрация на DMSO в пробата е 0.1%. Процентното инхибиране е изчислено като [cpm (+vegf) ерт (+VEGF+cpd/cPm (+VEGF) ~ Cpm (BMS5%FCS)]x100.
2.2. Ефект на молекули върху VEGF-независим HDMEC растеж:
HDMEC (5000 клетки за ямка) са засети в пълна среда (СМ) в Cytostar 96мултиямкови пластини (Amersham) предварително покрити с Присъединителен фактор (AF, Cascad Biologies) при 37°С, 5% CO2, на първия ден. След това пълната среда се отстранява и клетките се инкубират в 200 μΐ пълна среда, съдържаща молекули на изобретението и • · · ·
03/424/01 ВН
388 • · · · · · · · · · · • · ·· ···· ··· · · ······· · · ·· [14С]-тимидин (0.1 pCi). Поглъщането на [14С]-тимидин е изразено количествено използвайки Wallac бетапластина след 3 дни на инкубиране. Процентното инхибиране е изчислено като [срт (См) - срт (См+ cpd)/ срт (см)] х 100.
С. IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ ЗА AURORA2
I. Инхибиторни ефекти на съединения на Aurora2 киназа
Инхибиторните ефекти на съединения върху Aurora2 киназа бяха определени използвайки радиоактивно изпитване на никел-хелатна светеща (флаш)плака
N-крайни His-белязана по цялата дължина рекомбинантна aurora2 беше експресирана в E.coli и пречистена до почти хомогенна.
N-крайни His-белязана NuMA (Ядрен протеин, който е свързан с митотичния апарат) с-краен фрагмент (Q1687-H2101) бе експресирана в E.coli, пречистена чрез никел хелатова хроматография и използвана като субстрат в Aurora2 киназна проба. За определяне на киназната активност ИиМАсубстрат беше прясно калибриран в киназен буфер (50 mM TrisНС1, pH 7.5, 50 mM NaCL, 10 mM Mg С12) допълнен с 10% (v/v) глицерол и 0.05% (w/v) NP40 чрез хроматография на Pharmacia PD 10 колона.
Киназната активност на Aurora2 бе измерана в никел хелатова осветена плака ( New England Nuclear, модел SMP107107). Всяка ямка съдържаше 100 μΐ от следния разтвор: 0.02 μΜ Aurora2; 0.5 μΜ NuMAsubstrate; 1 μΜ ATP допълнено c 0.5 μΰί[γ'33Ρ]-ΑΤΡ. Разтворите бяха инкубирани в продължение на 30 минути при 37°С. Аналитичният буфер беше след това отстранен и ямките изплакнати два пъти с 300 μΐ киназен буфер. Радиоактивността беше измерена във всяка ямка използвайки Packard Model Top Count NXT инструмент.
03/424/01 ВН ··♦·
389 » · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
Фоновият сигнал бе определен чрез измерването на радиоактивността в дулирани ямки, съдържащи радиоактивен АТР самостоятелно в киназен буфер, обработен по същия начин както другите проби.
Контролната активност беше определен чрез измерването на радиоаквиността в дублираните ямки, съдържащи пълния аналитичен коктейл (коктейл на изпитването) (АТР, Aurora2 и NuMA субстрат) в отсъствие на тестваното съединение.
Инхибирането на Aurora2 активността със съединение на изобретението беше изразявана като процент инхибиране на контролната активност, показвана в отсъствието на тествано съединение. Във всяка платка беше включен стаороспорин като контрол на инхибирането.
IC50s беше изчислен за съединения на изобретението чрез построяване на крива доза-отговор. 1С50 съответства на концентрацията на съединение на изобретението, което индуцира 50% инхибиране на киназната активност.
Специфични съединения на изобретението инхибират Aurora2 активност с IC50s в границите от 100 микромола до 0.1 микромол. Предпочитани съединения на изобретението инхибират с IC50s в границите от 100 наномола до 10 наномола.
D. IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ ЗА FAK
I. Инхибиторни ефекти на съединения на FAK
Инхибиторните ефекти на съединения върху FAK киназа автофосфорелиращо изпитване - бяха определени използвайки точно определен по време флуоресцентен количествен анализ.
03/424/01 ВН ·«··
390
Пълната дължина cDNA (ДНК) на човешки ензим беше клонирана вътре в pFastBac НТс бакуловирус експресионен вектор. Протеинът беше експресиран и пречистен до около 70% хомогенност.
Киназна активност беше определена в 50 mM Hepes зН 7.2 съдържащ 10 тМ MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, 15 μΠ аденозин трифосфат. Ензимните реакции бяха завършени чрез добавянето на Hepes буфер pH 7.0, съдържащ 0.4 М KF. 133 mM EDTA, BSA 0.1% съдържайки HaTH-6His антитяло означено като XL665 (FAK е His-белязан) и моноклонално тирозин фосфоспецифично антитяло свързано към еуропиев криптат (ЕиК). Особеност на двата флуорофора, XL-665 и Еи-К са дадено в G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Специфичният дълговременен сигнал на XL-665, произведен само когато FAK ензима е автофосфорилиран, беше измерен на Packard Discovery Microplate анализатор. Инхибиране на FAK активност със сединения на изобретението беше изразено като процентно инхибиране на контролна активност проявена в отсъствието на тествани съединения.
2. Пролиферация/жизнеспособност на човешки меланомни SK-Mel-28 клетки като измерени чрез [14С} тимидин поглъщане.
2.1. Клетъчна култура, означена като SK-Mel-28 клетки и изпълнение на изпитването.
SK-Mel-28 бяха засети по 5000 клетки за ямка в Cytostar 96-мултиямкови плаки (Amersham) при 37°С, 5% СО2 през първия ден. На втория ден, клетъчната среда беше заменена с прясна Eagle минимална основна среда (МЕМ) културална среда допълнена с 10% FCS, 1% не етерични аминокиселини, 1% натриев пироват и съдържайки 0.1 pCi на [14С] тимидин плюс увеличени концентрации на съединения в 200 μί краен обем. Клетките бяха инкубирани при 37°С, 5% CO2 в продължение на 48 часа. [14С] тимидиновото поглъщане беше изразено количествоно чрез
03/424/01 ВН • · • · · ·
391
изчисление на радиоактивността за 48 часа след иницииране на обработката. Пробите бяха изпълнени в три репликирани ямки.
2.2. Изчисляване на резултатите (i) Изчислена беше средната стойност ± s.e.m. на всяка система от три репликирани ямки.
(й) Максималения отговор беше положителната контрола на ямките съдържащи клетки, но без съединение.
(iii) Минимален отговор беше контролата в ямки несъдържащи нито клетки, нито съединение.
(iv) Използвайки тези стойности като максимум (100%) и минимум (0%) стойности респективно, експерименталните данните бяха изчислени като добив в проценти от максималния отговор.
(v) Дозирания отзвук беше разпределен по кривата и 1С50 (концентрация на лекарството което индуцира 50% намаляване в [14С] тимидин поглъщане) на съединението беше изчислено.
3. Миграция на човешки меланомни SK-Mel-28 клетки на фибронектинова матрица.
3.1. Клетъчна култура и изпълнение на изпитването.
SK-Mel-28 (250 000 клетки) бяха обработени с нарастващи концентрации на съединения в продължение на 15 минути при 37оС, 5% СО2. След това те бяха натоварвани в присъствие на съединението на по-горната страна на 12 μπι 12-мултиямкови хемотаксични Boyden камери (Becton Dickinson) и позволяваха да мигрират към по-ниска камера съдържаща фибронегтин (10 pg/ml) като хемоатрактант в основна RPMI културална среда в продължение на 24 часа при 37°С, 5% CO2. След това клетките бяха фиксирани и оцветени в Diff-Quick Fix, I и II разтвори, Dade Behring) и клетките от по-горната страна на камерата бяха отстранени (преместени). Оцветителят беше разтворен от долната страна на слепени
03/424/01 ВН • · • <
392 . · ·· · · · · • ·· ·· ··· ···♦ ♦· ·· клетки и клетъчната миграция беше изчислена чрез измерване на оптичната плътност. Пробите бяха изпълнени в две дублиращи се ямки.
3.2. Изчисление на резултатите.
(i) Изчислена беше средната стойност ± s.e.m. на всяка плака от дублираните ямки.
(ii) Максималения отговор беше положителния контрол на ямките съдържащи клетки, но не и съединение и тези клетки беше допуснато да мигрират върху фибронектин.
(iii) Минимален отговор беше контролните ямки съдържащи клетки, но не съединение и допуснати да мигрират върху основната културална среда w/f хемоатрактант.
(iv) Използвайки тези стойности като максимум (100%) и минимум (0%) стойности респективно, данните бяха нормализирани да дават процента на максималния отзвук.
(v) Доза-отговор кривата беше построена и IC50 (концентрация на лекарството което индуцира 50% намаление на клетъчната миграция) на съединението беше изчислено.
Специфични съединения на изобретението инхибират FAK активност с IC50S в границите от 100 микромола до 0.3 микромола.
Е. IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ ЗА IGF1R
I. Инхибиторни ефекти на съединения на IGF1R
Инхибиторните ефекти на съединения върху IGF1R автофосфорелираща активност - бяха определени използвайки времерешен флуорисцентен количествен анализ.
03/424/01 ВН • · • · · ·
393 • · · · ···♦ • · · · · · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ······· · · ··
Цитоплазменият участък на човешки IGF1R бе клониран като длутатион
S-трансферазно (ОЗТ)сливане в pFastBac-GST белязан baculovirus експресионен вектор. Протеинът бе експресиран в SF21 клетки и пречистен до около 50% хомогенност.
Киназна активност беше определена в 50 mM Hepes pH 7.5 съдържащ 5 mM MgCl2, 50 μΜ Na3VO4, 3% глицерол, 0.025% Tween 20, 120 μΜ аденозин трифосфат. Ензимните реакции бяха завършени чрез добавянето на 100 mM Hepes буфер pH 7.0, съдържащ 0.4 Μ К,. 133 mM EDTA, BSA 0.1% съдържайки анти-GST антитяло означение като XL665 и антифосфотирозин антитяло, свързано към еуропиев криптат (Еи-К). Особености на двата флуорофора, XL-665 и Еи-К са дадени в G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Специфичният дълговременен сигнал на XL-665, продуциран само когато IGD1R ензима е автофосфорилиран, беше измерен на векторен анализатор (Perkin-elmer). Инхибиране на IGD1R киназна активност със съединения на изобретението беше изразено като процентно инхибиране на контролна активност изразена в отсъствието на тествани съединения.
2. Пролиферация/жизнеспособност на човешки карценом на млечната жлеза MCF-7 клетки като измерени чрез [14С} тимидин поглъщане.
2.1. Клетъчна култура, означена като MCF-7 клетки и изпълнение на изпитването.
Антипролиферативния ефект на молекулите на MCF-7 клетки беше изразен в числени стойности чрез [14С} тимидин поглъщане за 72 след пролиферация на IGFl-индуцирани клетки.
MCF-7 клетки бяха засети при 25000 клетки за ямка в Cytostar 96мултиямкови плаки (Amersham) при 37°С, 5% СО2 през първия ден, оставайки за една нощ в ЕМЕМ среда, допълнена с 10% FCS за да позволи присъединяване. На втория ден, културалната среда беше
03/424/01 ВН
394 ·· ···· ·· · • · · · · · * • · · · · ···· · • · · · · · · ··· ·· ·····«· ·· ·· сменена EMEM/HamF12, 50/50 в порядък да се депревират клетките за 24 часа. На третия ден, клетъчната среда беше подменена с пресен ЕМЕМ с 1% натриев пироват, пеницилин, стрептомицин и 50 ng/ml крайна концентрация на IGF1. След това бяха добавени 0.1 pCi на [14С] тимидин и 3 μΐ съединения в 213 μΐ краен обем. Клетките бяха инкубирани при 37°С, 5% СО2 в продължение на 72 часа. [14С] тимидиновото повдигане беше изразено количествено чрез изчисление на радиоактивността за 72 часа след IGFl-индуцирана пролифераза. (Microbeta trilux counter (брояч), Perki-elmer). IC50 определянията бяха изпълнени в два екземпляра с 10 нарастваща концентрация.
2.2. Изчисляване на резултатите (i) Изчислена беше средната стойност ± s.e.m. на всяка система от дублирани ямки.
(vi) Максималната стойност на ответния сигнал беше изчислена от положителната контрола на ямките съдържащи клетки стимулирани чрез IGF1, но без съединение.
(vii) Минималната стойност на ответния сигнал беше изчислена от контролните ямки съдържащи клетки не стимулирани от IGF1 и без съединение.
(viii) Използвайки тези стойности като максимум (100%) и минимум (0%) стойности респективно, експерименталните данните бяха нормализирани да дават процент от максималния отзвук.
(ix) Беше построена крива на доза-отговор от 10 точки и 1С50 (концентрация на лекарството което индуцира 50% намаляване на специфичния сигнал) на съединението беше изчислена чрез нелинеен регресионен анализ.
3. IGD1R автофосфорелиране в MCF7 клетъчна линия след IGF1 стимулиране.
3.1. Клетъчна култура и изпълнение на изпитването.
03/424/01 вн .: .··. .: .··. .··.···;395 • · · · «« · · • · · · · · ···· · • · · · *··· ··· ·· ··· ···· ·· ··
IGFl-индуцирано IGF1R автофосфорелиране в клетки бе изразено в числени стойности чрез ELISA техники. MCF-7 клетки бяха посята при 600 000 клетки за ямка в 6-мултиямкови плаки, оставени през цялата нощ в 10% серум и след това оставени на серумно гладуване в продължение на 24 часа. Към средата бяха добавени съединения 1 час преди IGF1 стимулирането. След 10 митути от IGF1 стимулиране, клетките се лизират с Hepes 50 mM pH 7.6, Triton XI00 1%, ортованадат 2 тМ, протеазни инхибитори. Клетъчните лизати се инкубират с анти-фосфотирозин антитяло купелувано към пероксидазен ензим. Нивото на пероксидазна активност (измерено чрез OD с луминисцентен субстрат) отразява рецепторния фосфорилационен статус.
3.2. Изчисляване на резултатите.
(i) Изчислена беше средната стойност ± s.e.m. на всяка отделна система от дублираните ямки.
(ii) Максималеният ответен сигнал беше изчислен от положителния контрол на ямките съдържащи лизати на клетки, стимулирани от IGF, но без съединение.
(iii) Минималната стойност на ответния сигнал беше изчислена в контролните ямки съдържащи лизати на нестимулирани клетки и без съединение.
(iv) Използвайки тези стойности като максимум (100%) и минимум (0%) стойности респективно, данните бяха изчислени да дават процент от максималния отговор.
(ν) Кривата доза-отговор беше начертана и 1С5о (концентрация на лекарството което индуцира 50% намаление в OD измервания) на съединението беше изчислена.
Специфични съединения на изобретението инхибират IGF1R активност с IC50S в границите от 100 микромола до 60 наномола. Предпочитани
03/424/01 ВН
396 съединения на изобретението инхибират IGF1R активност с IC50s в границите от 100 наномола до 60 наномола.
IN VITRO ТЕСТОВИ ПРОЦЕДУРИ ЗА SYK ИНХИБИТОРИ
1. Инхибиране на антиген, причиняващ възпаления по въздушен (дихателен) път - единични- и многодневни орално дозирани изследвания.
Съединения на изобретението бяха изпитвани на алергичния Brown Norway плъх. Моделите използвани в тези in vivo изследвания подражават на релевантни патологични особености на алергични дихателни заболявания. Тези проучвания демонстрират, че съединения на изобретението инхибират натрупването на възпалителни клетки при дихателни алергии двадесет и четири часа след инхалации с антиген. Крайните точки на измерванията включват появяването на възпалителни левкоцити в бронхоалвеолния оросяващ флуид (BALF), белодробно усвоявания флуид и в тъканите като се изразява количествено чрез хистопатологични анализи.
Протокол за сензибилизация и контролно заразяване
Brown Norway плъхове бяха сензибилизирани на 0-вия, 12-тия и 21-я дни с овалбумин (100 pg, i.p) приеман с алуминиев хидроксид (100 pg, i.p). На 30-тия ден плъховете бяха подложени на 1% аерозол на овалбумин за период от 30 минути. Животните след това бяха върнати в местоживеенето им.
Протокол за дозиране
Тестваното лекарство беше приемано орално 1 час преди началото на алерген инхалиращото контролно заразяване. Четири часа след края на антиген инхалиращото контролно заразяване, беше давана орално втората доза от лекарството. Дозите на съединението бяха приемани на половин регистрирано деление между 3 и 100 mg/kg. В отделните изследвания
03/424/01 BH .: .··. .: .··. .··.···:397 • · · · · · ·· • · · · · · ····· • · ·· · · ·· • ·· · · ······· ·· · · лекарството беше приемано два пъти дневно в продължение на 4 дни преди инхалирането на антиген. Крайната доза на съединение в тези изследвания беше давана също 4 часа след антигенното контролно заразяване.
Протокол за Бронхоалвеолно промивно (ВАР възстановяване
Двадесет и четири часа след антигенното контролно заразяване, клетките бяха извлечени от дихателния лумен с бронхоалвеолно промиване чрез евтаназия на животните и промивайки белите дробове с три 5-т1-ови аликвотни части на RPMI/FCS. Промиванията позволиха да останат в белите дробове в продължение на 30 секунди всеки, преди внимателно отстраняване. Трите проби бяха обединени и общата и диференциална картина на белите кръвни клетки (телца) беше измерена върху BAL проби. ARGOS система беше използвана за да се оцени общото клетъчно и диференциалното клетъчно броене, които бяха направени използвайки светлинна микроскопия на Wright-Giemsa оцветени цитоцетрофугирани препарати.
Протокол за Хистология на бели дробове
Веднага след BAL, белите дробове бяха надувани с 10% неутрален буфериран формалин (NBF), при 30 cm водно налягане. Белите дробове бяха отстранени и поставени в банки с 10% NBF. След фиксиране в 10% NBF в продължение на минимум 24 часа, белете дробове бяха обработени с градуиран (с измерени градуси) алкохол и във восъчно запечатване. Белите дробове бяха блокирани надлъжно и на всяко животно беше направен един 2рт надлъжен отрязък на нивото на главните (найважните) бронхи. Тези отрязъци след това бяха оцветени с хематоксилан и еозин. Патологичната оценка на отрязъците беше извършена и степенувана за бронхиалния епител и суб-микоза.
Протокол за белодробно възприемане (усвояване)
В някои изследвания самият бял дроб беше смлян, за да се извлекат възпалените клетки локализирани вътре в тъканите. В тези изследвания
03/424/01 ВН • · • · · ·
398 клетките бяха получени чрез перфузия на ляв бял дроб с RPMI/FCS с цел да се отстрани кръвната съвкупност на клетките веднага след BAL. В тези изследвания, дясната страна на белия дроб беше продухвана (надувана) и фиксирана с буферен формалин за хистопатологичните анализи. Белият дроб претърпял смилане беше стандартизиран при животните чрез вземане на 300 mg ивица чрез отрез на белодробна тъкан и подложен на усвояване на колагеназно разграждане. Това освобождава клетките вътре в белодробната тъкан и позволява тяхното извличане. Общото и диференциално клетъчно броене беше извършено на тези изолирани клетки.
Резултати (i) Следвайки антигенна инхалация беше значително увеличен броя на еозинофилили и неутрофили в не-лекарствено третираните групи. Доказано беше, чрез значителното нарастване в BAL и тъканно разградените еозинофил и неутрофилни бройки така както и белодробната хистологична оценка.
(ii) Без изменения в BAL макрофаги/моноцитните клетъчни бройки бяха наблюдавани в антиген контролно заразяване или при третиране без лекарство.
(iii) Съединенията способни да инхибират инфилтрация на неутрофили и еозинофили 24 часа след антигенно контролно заразяване се сравняват с не-лекарствено третирани контроли като оценяване във всичките три метода отбелязани по-горе. Дозираните граници за ефикастност бяха 3 и 100 mg/kg ро.
(iv) В многодневните изследвания на лекарствено приемане, имаше подобно качествено инхибиране на клетъчно вливане както се вижда от еднодневните изследвания.
Тези резултати показват, че съединения на изобретението демонстрират анти-възпалителна активност, когато се дават профилактично в модел плъх за антигенно индуцирана левкоцитна инфилтрация.
03/424/01 ВН
399
2. Инхибиране на антиген индуцирано респираторно възпаление еднодневно ip дозирано изследване
Протокол за сензибилизация и контролно заразяване
Brown Norway плъхове бяха сензибилизирани на 0-вия, 12-тия и 21-я дни с овалбумин (100 pg, i.p) приеман с алуминиев хидроксид (100 pg, i.p). На 30-тия ден плъховете бяха подложени на действието на 1% аерозол на овалбумин за период от 30 минути. Животните след това бяха върнати в местоживеенето им.
Протокол за дозиране
Тестваното лекарство беше вкарвано четири пъти интраперитонеално, поточно отколкото ро. Дозиращите режими бяха 30 минути преди контролното заразяване и на 2,4 и 8 часа след алерген инхалационното контролно заразяване.
Протокол за Бронхоалвеолно промивно (BAL) възстановяване
Двадесет и четири часа след антигенното контролно заразяване, клетките бяха изолирани от дихателния лумен чрез бронхоалвеолно промиване чрез евтаназия на животните и промивайки белите дробове с три 5-ш1-ови аликватни части на RPMI/FCS. Промиванията позволиха да останат в белите дробове в продължение на 30 секунди всеки, преди внимателно отстраняване. Трите проби бяха обединени и общата и диференциална картина на белите кръвни клетки (телца) беше измерена върху BAL проби. ARGOS система беше използвана за да се оцени общото клетъчно и диференциално клетъчно броене, които бяха направени използвайки светлинна микроскопия на Wright-Giemsa оцветени цитоцетрофугирани препарати.
Протокол за Хистология на бели дробове
Веднага след BAL, белите дробове бяха надувани с 10% неутрален буферен формалин (NBF), при 30 cm водно налягане. Белите дробове бяха
03/424/01 ВН • · · ·
400
отстранени и поставени в банки с 10% NBF. След фиксиране в 10% NBF в продължение на минимум 24 часа, белите дробове бяха обработени чрез градуиран алкохол и във восъчно запечатване. Белите дробове бяха направени на блокчета надллъжно и на всяко животно беше направен един 2pm надлъжен срез на нивото на главните бронхи. Тези отрязъци след това бяха оцветени с хеотоксилан и еозин. Патологичната оценка на срезовете беше извършена и степенувана за бронхиалния епител и суб микоза.
Протокол за белодробно възприемане (усвояване)
В някои изследвания самият бял дроб беше смлят за да се извлекат възпалените клетки локализирани вътре в тъканите. В тези изследвания клетките бяха получени чрез перфузия на ляв бял дроб с RPMI/FCS в порядък да се отстрани кръвната съвкупност на клетките веднага след BAL. В тези изследвания, дясната страна на белия дроб беше продухвана (надувана) и фиксирана с буферен формалин за хистопатологичните анализи. Белият дроб претърпял смилане беше стандартизиран при животните чрез вземане на 300 mg срез от белодробната тъкан и подложен на разграждане от колагеназа. Това освобождава клетките вътре в белодробната тъкан и позволява тяхното измерване. Общото и диференциално клетъчно броене беше извършено на тези изолирани клетки.
Резултати (i) Следвайки антигенна инхалация беше значително увеличен броя на еозинофилили и неутрофили в не-лекарствено третирани тегрупи. Това беше доказано чрез значителното нарастване в BAL и тъканно усвоени еозинофил и неутрофилни бройки, така както и белодробната хистопаталогична оценка.
(ii) Съединения на изобретението бяха способни да инхибират значително инфилтрацията на неотрофили и еозинофили 24 часа след антигенно контролно заразяване сравнени със
03/424/01 ВН
401 нелекарствено третираните контроли, както са оценявани в трите метода посочени по-горе. Ефикасните граници на дозите бяха между 3 и 100 mg/kg ро.
Тези резултати показват, че съединенията на изобретението демонстрират анти-възпалителна активност, когато са давани профилактично в модел плъх за антигенно индуцирана левкоцитна инфилтрация, орално или интраперитонев л но.
3. Инхибиране на акууно внтиген кндуцирано бронхосвиване в алергичен плъх.
Протокол за сензибилйзацйя иконтролно заразяване
Brown Norway плъхове бяха сензибилйзирани на 0-вия, 12-тия и 21-я дни с овалбунин (100 pg, i.p) приеман с алуминиев хижроксид (100 pg, i.p). В деня нв изследването плъховете бяха хирургически подготвени за измерване на пулмонарните механики и механично вентилиране. След пет-минутен калибриращ период животните получиха голям хап от овалбумин (1 mg на плъх). След това животните бяха оставени за 15 минути и връхната точка на промените от базовата линия на резистентност се записва като отговор на антигенното заразяване.
Протокол за дозиране
Тестваното лекарство беше давано или р.о. или i.p. 24 часа и 2 часа преди i.v. голяма инжекция от овалбумин. Границата на съединението представено в тези изследвания беше 10-100 mg/kg ро.
Резултати
Следвайки антиген контролното заразяване в не-лекарствено третираните и budesonide контрол-третираните животни, имаше значително нарастване в дихателната резистентност над базовата линия. Обратно, съединения на
03/424/01 ВН • ·
402 ··· · ···· • ···· · ···· · • · ·· ··♦· ··· ·· ··· ···· ·· ·Φ изобретението значително инхибират ангитен-индуцираното бронхосвиване.
Тези резултати показват, че съединения на изобретението инхибират антиген-индуцираното бронхосвиване.
4. Инхибиране на Sephadex индуциращ плъхова белодробна едема и цитокин генна експресия в алергичен плъх
Протокол за Sephadex приемане
Мъжки Sprague-Dawley плъхове (400 g) бяха дозирани i.t. с вектор (физиологичен разтвор) или Sephadex (5 mg/kg) в доза от 1 ml/kg под халотан анестезия (4% в кислород за 3 минути).
Протокол за дозиране
Лекарството беше приемано р.о. 1 час преди и 5 часа след Sephadex i.t. в доза от 1 ml/kg.
Протокол за оценяване на едема като крайна точка
Двадесет и четири часа след Sephadex приемането, животните бяха умъртвявани с Euthatal (1 ml/kg i.p.), сърцето и белите дробове бяха отстранени заедно. Едно увеличение на мокро тегло беше изпозвано като индекс за едема. Определя се мокрото тегло и след това се коригира за 100 g първоначално живо тегло.
Протокол за RT-PCR (измерване на цитокин генна екстпресия)
RNA (RNK) беше изолирана от белодробна тъкан чрез гуанидин тиоцианат-фенол-хлороформ екстракционна техника. RNA беше реверсивно транскрибирана към cDNA (DNK), използвайки AMV реверсивна транскриптаза. cDNA за IL-5, IL-4, еотаксин и GAPDH (контролен ген) бяха хибридизирани чрез PCR, използвайки олигонуклеотидни последователности синтезирани (Gibco) от публикувани последователности.
03/424/01 ВН • 4 4 4 44
403
PCR реагентите бяха покрити с минерално масло и увеличението беше осъществено през 25-35 цикъла на денатурация при 95°С за 1 минута, хибридизирани при 55-60°С за 1 минута и удължаване при 72°С за 7 минути. PCR продуктите, оцветени с етидбромид бяха подложени на електрофореза в 2% агарови гелове за да визуализират CDNA връзки (зони).
Връзките на всяка мишена-фрагмент бяха визуализирани чрез ултравиолетова транслуминисценция и фотографирани. Фотографиите бяха сканирани на дензитометър и интегрирана оптична плътност (OD х mm) от всяка връзка бяха изчислени чрез вътрешно образен анализен софтуер (Imagemaster, Pharmacia). За всяко животно, количеството на всеки цитокин PCR продукт беше нормализирано към количеството на GAPDH PCR продукт.
Резултати (i) Вливането на Sephadex самостоятелно (капка по капка) предизвиква значителна едема от 32%.
(ii) Съединения на изобретението инхибират едема в дози зависещи от начина на дозиране при дози 10, 30 и 100 mg/kg.
(iii) Sephadex причинява нарастваща експресия на Th-2 цитокини IL-4 и IL-5 заедно с СС хемокин еотакин в белия дроб 24 след контролното заразяване. Забелязва се тенденция към нарастване в експресията на IL-5 и еотаксин mRNA.
(iv) L-4 mRNA експресията бе инхибирана в зависимост от дозата от съединения на изобретението.
Съединения на изобретението инхибират Sephadex индуцирана белодробна едема в плъх, което е свързано с редукция в Sephadex индукцията на IL-4.
03/424/01 ВН
404 ··· · · · · · • ···· · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
5. Инхибиране на антиген индуцирано хистаминно освобождаване в алергичен Brown Norway плъх
Протокол за сензибилизация и контролно заразяване
Brown Norway плъхове бяха сензибилизирани на 0-вия, 12-тия и 21-я дни с овалбумин (100 pg, i.p) приеман с алуминиев хидроксид (100 pg, i.p). В деня на изследването плъховете бяха хирургически обработени за вливане на антиген. След 5-минутен калибриращ период животните получиха голям хап от овалбумин (1 mg на плъх). Кръвните проби бяха взети 2 минути преди овалбуминното контролно заразяване и плазма хистаминните нива бяха измерени, изпозвайки хистамин ELISA.
Протокол за дозиране
Тестваното лекарство беше давано i.p. 30 минути преди овалбуминното контролно заразяване. В това изследване беше използвано само единично количество от 30 mg/kg i.p.
Резултати
Следвайки антиген контролно заразяване, предпочитани съединения на изобретението за инхибиране на syk активност значително инхибираха антиген-индуцираното хистаминно освобождаване в сравнение с вектора на третираната група.
Тези резултати показват, че съединения на изобретението инхибират антиген-индуцирано хистаминно освобождаване.
6. Инхибиране на ED-1+ алвеолни макрофаги в плъхова белодробна тъкан
Протокол за сензибилизация и контролно заразяване
Brown Norway плъхове бяха сензибилизирани на 0-вия, 12-тия и 21-я дни с овалбумин (100 pg, i.p) приеман с алуминиев хидроксид (100 pg, i.p). На 30-тия ден плъховете бяха изложени на 1% аерозол от овалбумин за из/шш. вн • · · ·
405 • · · · · · · · · ·· • · · · · · ·9 • ···· · · 9 · ·· • · · ···«· ··· ·· ··· 9999 9999 период от 30 минути. След това животните бяха върнати в тяхното местоживеене.
Протокол за дозиране
Тестваното лекарство беше давано или р.о.или i.p. 24 часа и 2 часа преди iv голяма инжекция от овалбумин. Дозите на съединението давани в тези изследвания бяха 10-100 mg/kg ро.
Протокол за ED1 количествен анализ
Алвеолните макрофаги бяха подложени на количествен анализ чрез имунооцветяване с ED-1 антитяло във фиксирани с парафин белодробни тъканни отрязъци.
Резултати (i) Овалбуминно контролно заразяване резултира в 10 гънки нарастване в броя на ED1+ магрофаги в алвеолното легло.
(й) Инхибиране на Syk киназа значително редуцира овалбуминно индуцираното нарастване на ED1 алвеолни магрофаги в зависещ от дозирането начин.
Оралното приемане на съединения на изобретението причинавя свързана с дозирането редукция в ED-1+ алвеолни макрофаги следвайки овалбумин контролно заразяване.
7. Инхибиране на антиген индуцирана респираторна неутрофилия в
Brown Norway плъх
Протокол за сензибилизация и контролно заразяване
Brown Norway плъхове бяха сензибилизирани на 0-вия, 12-тия и 21-я дни с овалбумин (100 pg, i.p) приеман с алуминиев хидроксид (100 pg, i.p). На
30-тия ден плъховете бяха изложени на 1% аерозол от овалбумин за
03/424/01 ВН
406 период от 30 минути. След това животните бяха върнати в тяхното местоживеене.
Протокол за дозиране
Един час преди антигенното контролно заразяване плъховете бяха дозирани орално. Границите на съединението давани в тези изследвания беше 10-100 mg/kg ро.
Протокол за клетъчни анализи
Четири часа след контролно заразяване, бяха изолирани клетки от дихателния лумен чрез бронхоалвеолно промиване RPMI/FCS като преди това описаното). Веднага след промиването дробовете бяха обливани със RPMI/FCS за да се отстрани кръвното групиране на клетките. След това бяха взети 30 mg от тъканта и клетките бяха изолирани чрез ензимна колагеназна дисагрегация. Беше направено диференциално броене чрез светлинна микроскопия на оцветени цитоцентрофугирани препарати, оцветени с Wridht-Giemsa оцветител.
Резултати (i) Четири часа след антиген контролно заразяване беше наблюдавано значително увеличение на неотрофили в двете BAL и белодробна тъкан.
(й) Овалбумин индуцираното увеличаване на неотрофили в BAL, но не и в белодробната тъкан беше значително супресирано чрез съединения на изобретението.
9. Инхибиторни ефекти върху LPS-индуцирано TNFa освобождаване
Протокол
In vivo контролно заразяване на мишки с бактериален липополизахарид (LPS) води до продуциране на провъзпалителни цитокини, включвайки
03/424/01 ВН
407 • ···· · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
TNFa и IL-Ιβ. От много време следвайки дозирания със съединения на изобретението, BALB/c мишки (мъжки, 25 gbw) бяха заразявани с LPS (40 pg, i.p. Е coli serotype 0111:В4). Серум, събиран на 90 минута следвайки LPS заразяване беше анализиран чрез ELISA за нива на провъзпалителни цитокини, включително TNFa..
Резултати
Орално дозиране на мишки със съединения на изобретението (3-60 mg/kg) изработват доза зависимо инхибиране на серумни нива на TNFa без значително афектни нива на IL-Ιβ. Продължителността на активните изследвания демонстрира, че оралното дозиране със съединения на изобретението може да продуцира значително инхибиране на серум TNFa нивата, когато съединенията са приемани до 4 часа преди да бъде направено LPS-контролното заразяване. LPS-индуцирани нараствания в серум TNFa нива в вектор-третирани мишки беше сравняван с третирани със съединение мишки, използвайки един начин ANOVA и тест на Dunnett за многобройни сравнения. Значимостта беше приета при р< 0.05.
9. Инхибиторни ефекти на колаген-индуцирани артрити в плъхове
Протокол
Колаген-индуциращ артрити (CIA) може да бъде откриван във възприемчиви породи плъхове, мишки и нечовешки примати. CIA беше индуциран на женски Lewis плъхове (140-150 gbw) чрез подкожни инжекции на волски серум ell (400 pg) в непълен аджувант на Freumd (IFA) на 0-вия и 7-мия ден. Орално дозиране със съединения на изобретението беше започнато на 6-тия ден и продължи всекидневно до завършване на проучването на 21-вия ден.
Резултати
Подута глезенна става беше измервана три пъти седмично с помощта на дебеломер. Данните са представени като намаление в ставното подуване
03/424/01 ВН • 9
408 ···· ···· ·· · , , · · ···· . ··· · · . · · · · . · ·· » · · · ,, ······· ·· ·· сравнено с вектор-третирани плъхове. Значително инхибиране в ставното възпаление беше наблюдавано в плъхове орално дозирани със съединения на изобретението (30 mg/kg b.i.d.). Значимостта (р < 0.05) е определена чрез един начин ANOVA и тест на Dunnett за многобройни сравнения.
10. Инхибиторни ефекти на MoAb-индуцирани артрити при мишки
Протокол
Не само може CIA да бъде индуцирана - чрез инженция на ell, но пасивна форма на болестта може също да бъде разкрита чрез инжектиране на мишки с коктейл на моноклонални антитела (МоАЬ), което повдига срещу 4 кръстосано реагиране/болест епитопи (антигенна детерминанта) извлечени от пилешки серум ell. Индуцирането на артрити зависи от образуването на имунни, комплемента активация и неутрофил/магрофагимиграция вътре в ставите. Съответна роля играят Fey рецептори (FcyRI и FcyRIII) в индуцирането на артрити. Този модел беше избран също да профилира на съединения на изобретението. BALB/c (мъжки, на 6-8 седмична възраст) бяха инжектинани на 0-вия ден с МоАЬ ( 2 mg, i.v.) и на 2-рия ден с LPS (25 pg, i.p.). Дозирането със съединения на изобретението беше започнато на деня, в който беше инженкирано МоАЬ и продължи до завършване на изследването на 14-тия ден. Мишите стави бяха микроскопски оценявани три пъти седмично за развитието на артрити (% инциденти на болестта) и тежестта на заболяването (броят на мишките имащи поне една афектирана лапа разделени на общия брой на животните за група). Тежестта на заболяването се оценява за всяко животно от 0 до 4/лапа (с възможна максимум оценка от 16/мишка) в зависимост от клиничните картини на болестта, които се оценяват от 0 = невидими знаци на артрити (негативни) до 4 = анкулосис или обща загуба на ставна функция.
03/424/01 ВН
409
Резултати
Значително доза-зависимо инхибиране в ставното подуване беше наблюдавано при мишки орално дозирани със съединения на изобретението (10, 30 mg/kg b.i.d.). Допълнително, зависещо от дозата инхибиране на хистологичните параметри pannus,(паннус) повърхностен дифузен съдов кератит, възпаление, хрущял и костна ерозия бяха наблюдавани също при мишки орално дозирани с или 10 или 30 mg/kg b.i.d.
11. Инхибиторане на Arthus реакция в миши уши
Протокол
Дебелината на ухото беше измерена от основната линия в BALB/c мишки. Това беше последвано от орално приемане на съединение 15 минути преди подкожната инжекция на IgG на овалбумин в дясното ухо и контролен вектор с физиологичен разтвор в лявото ухо изпълнени под анестезия. Веднага след приемането на IgG животните бяха контролно заразявани със 100 μΐ овалбумин смесен с Evans синьо вътре в опашната вена. При времеви токи 15 минути, 45 минути, 2.15 часа, 4.5 часа и 6 часа дебелината на ушите беше преизмервана и след това (ушите) отстранени за анализ на Evans синьо съдържание.
Резултати
При всички времеви точки, двете - Evans синьо екстравазация и нарастване на ушната дебелина бяха увеличени в контролно третираните животни и значително инхибирани, сравнени с контролните животни третирани със съединението. Левите уши на всички животни не бяха значително променени от основната линия. Следователно, съединенията на изобретението значително супресират Arthus реакцията.
03/424/01 ВН
410 • · » ···· ♦ ·· · · · · · • ···· · ···· · • · ·♦ ···· ··· ·· ···*·«« ·· ··
12. Пасивна кожна анафилация в мише ушо
Протокол
BALB/c мишки бяха сенсибилизирани в двете уши с подкожна инжекция от 25 pg моноклонална IgE анти DNP. След 16 до 20 часа, съединения на изобретението бяха поставени подкожно в дясното ухо и лявото ухо на същата мишка бе инжектирано също. Дебелината на двете уши беше измерена 10 минути след подкожните инжекции и стойностите бяха записани като нулево време. 15 минути след поставяне на съединение или вектор животните бяха нжектирани iv (опашна вена) със 150 ug от DNP и ушното подуване беше отбелязано на 15, 30 и 60 минути. Чистото увеличение във всяко ухо беше изчислено чрез изваждане на стойностите при време нула от тези за време 15, 30 и 60 минути. Процентът на инхибиране на ушно подуване е 1-Rt/Lt.
Резултати
Съединения на изобретението значително инхибират ушното подуване,, при всички времеви точки.
13. Дихателна реактивност и еозинофилия в алергични антиген заразени мишки
Протокол
Сенсибилизиране:
Мишки бяха сенсибилизирани с интраперитонеална (i.p.) инжекция от 0.2 ml физиологичен разтвор, съдържащ 1 mg от А12(ОН)3 хидрогенна суспензия и 10 ug на овалбумин (ova) на 0-вия и 7-мия ден.
Дозиране и контролно заразяване:
Сенсибилизираните мишки бяха дозирани орално със съединения на изобретението два пъти дневно при 30 mg/kg от започване на сенсибилизирането. Мишките бяха контролно заразявани от 14-тия ден в продължение на 4 дни за 25 минутно излагане на аерозолен разтвор от 6%
03/424/01 ВН
411 • · · · <··· ··· ·· ··· ···· ·· ·· овалбумин. Осемнадесет часа след последното овалбумин заразяване, дихателната хиперактивност на аерозолния метахолин беше измерена wusing за цялото тяло барометрична плетисмография. На следващия ден животните бяха умъртвени и бронхоалвеолното промиване събрано и еозинофилите изчислени количествено.
Резултати
Третирането със съединения на изобретението в горепосочения протокол инхибира индукцията на дихателна хиперактивност, която беше измерена в контролни животни. Инхибирането на хиперактивността не беше статистически значителна. В допълнение еозинофилията, намерена в контролно третирани животни беше също незначително инхибирана, макар че имаще малко понижение на магнитута на този отзвук в животни обработени със съединението.
14. Кожно алергични възпаления в мишки
Протокол
Мишките бяха сенсибилизирани ip с OVA+Alum на 0-вия и 7-мия ден. На 20-тия ден животните бяха контролно заразени кожно с OVA. Съединение беше давано орално 15 минути преди и 2 часа след контролното заразяване с OVA.
Резултати
Съединенията на изобретението инхибират резултантната мас активация, неутрофилно вливане, ТН2 лимфоцити и еозинофилна инфилтрация.

Claims (62)

1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че обхваща инхибиращ селективно киназа сбор на съединения с обща формула (I) (0 където:
R1 представлява арил или хетероарил, всеки по избор заместен от една или повече групи избрани от алкилендиокси, алкенил, алкенилокси, алкинил, арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, Χ(=Ο)-ΝΥΎ2, ΝΥ’Υ2, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7,
-N(R6)-SO2-NY3Y4, SCh-NY'Y2 и -Z2R;
R2 представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -ΝΥ'Υ2 или нисш алкил, по избор субституиран от субституент избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -C(=O)-NY’Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7,
-N(R6)-SO2-NY3Y4, -so2ny’y2 и един или повече халогенни атоми;
R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, -Z2R4, -C(=O)-OR5 или -C(=O)-NY3Y4;
03/424/01 ВН
413
К представлява алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил , всеки по избор субституиран от субституент избран от арил, циклоалкил, циано, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, -СНО (или 5-, 6- или 7-членен цикличен ацетал производно от тях), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY]Y2, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -Z3R7 и една или повече групи избрани от хидрокси, алкокси или карбокси;
R5 представлява водород, алкил, алкенил, арил, арилалкил, хетероарил или хетероарилалкил;
R6 представлява водород или нисш алкил;
•Ί
R представлява алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил;
R8 представлява водород или нисш алкил;
R представлява арил или хетероарил; алкенил; или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил всеки по избор субституиран от субституент избран от арил, циклоалкил, циано, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, -СНО, (или 5-, 6- или 7-членно циклично ацетално тяхно производно), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -ΝΥ'Υ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)SO2- NY3Y4, -Z3R7 и една или повече групи избрани от хидрокси, алкокси или карбокси;
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероарил С-хетероциклоалкил, С-хетероциклоалкенил, С-хало C-CN, C-R4, С-ΝΥ’Υ2, С-ОН, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C^-NY’Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор субституиран от една или повече групи избрани от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY1Y2, C(=O)-OR5, -NY’Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -8Ο2-ΝΥΎ2 -Z2R4;
Y1 и Y2 са независимо един от друг водород, алкенил, арил, циклоалкил, хетероарил или алкил по избор субституирани от една или повече групи
03/424/01 ВН
414 • · · · · · · · ··· ·· ······· ·· ·· избрани от арил, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -С(=О)NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4,
-N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 и -OR7 ; или групата -NY1 Y2 може да формира цикличен амин;
Y3 и Y4 са независимо един от друг водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, хетероарил или хетероарилалкил; или групата -NY3Y4 може да формира цикличен амин;
Z1 представлява О или S;
Z2 представлява О или S(O)n;
Z3 представлява О, S(O)n, NR6;
η е нула или цяло число 1 или 2;
и N-оксид, пролекарство, кисел биоизостери и фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват; заедно със един или повече фармацевтично приемливи носители или пълнители.
2. Съединения с формула (I) където:
R1 представлява арил или хетероарил, всеки по избор субституиран от една или повече групи избрани от алкилендиокси, алкенил, алкенилокси, алкинил, арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR=, -Q’OyNY'Y2, ΝΥ'Υ2, -1^^(=0)03/424/01 ВН
415
R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2NY3Y4, SO2-NY'Y2 и -Z2R;
R2 представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -ΝΥ'Υ2 или нисш алкил, по избор субституиран от субституент избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -Ο(=Ο)-ΝΥΎ2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4,
-N(R6)-C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO^Y’Y2 и един или повече халогенни атоми; R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, -Z2R4, -C(=O)-OR5 или -C(=O)-NY3Y4;
R4 представлява алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил , всеки по избор субституиран от субституент избран от арил, циклоалкил, циано, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, -СНО (или 5-, 6- или 7-членно циклично ацетало тяхно производно), -Ci^ENY'Y2, -C(=O)-OR5, -ΝΥΉ2, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2- NY3Y4, -Z3R7 и една или повече групи избрани от хидрокси, алкокси или карбокси;
R5 представлява водород, алкил, алкенил, арил, арилалкил, хетероарил или хетероарилалкил;
R6 представлява водород или нисш алкил;
R7 представлява алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил;
R8 представлява водород или нисш алкил;
R представлява арил или хетероарил; алкенил; или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил всеки по избор субституиран от субституент избран от арил, циклоалкил, циано, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, -СНО, (или 5-, 6- или 7-членен цикличен ацетални техни производни), -C(=O)-NY Y, -C(=O)-OR, -ΝΥ'Υ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)SO2- NY’Y4, -Z3R7 и една или повече групи избрани от хидрокси, алкокси или карбокси;
03/424/01 ВН
416
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероарил С-хетероциклоалкил, С-хетероциклоалкенил, С-хало, C-CN, C-R4, С-ΝΥ’Υ2, С-ОН, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY*Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор субституирани от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY]Y2, N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, N(R6)-SO2-NY3Y4, -8Ο2-ΝΥΎ2 -Z2R4;
Y1 и Y2 са независимо един от друг водород, алкенил, арил, циклоалкил, хетероарил или алкил по избор субституирани от една или повече групи избрани от арил, хало, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -С(=О)NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 и -OR7 ; или групата -NY1 Y2 може да формира цикличен амин;
Y3 и Y4 са независимо един от друг водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, хетероарил или хетероарилалкил; или групата -NY3Y4 може да формира цикличен амин;
Z1 представлява 0 или S;
Z2 представлява О или S(O)n;
Z3 представлява О, S(O)n, NR6;
η е нула или цяло число 1 или 2;
или N-оксид, пролекарство, кисел биоизостери и фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
при условие, че такова съединение е различно от 2-фенил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-(4-бромо-фенил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, 4-(3-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-бензоено кисел метил естер, 2-(4-хлоро-фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-(4-метокси-фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 5-метил-2-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин, 4-метил-2-фенил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 4-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-бензоена киселина, 2-(4-метокси-фенил)-3-метил-1Н03/424/01 ВН
417 пирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-(4-метил-фенил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, 4-(3-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-бензоено кисел изопропил естер, 2-фенил-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 5-бромо-2фенил-3-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин, 6-хлоро-2-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, 6-хлоро-4-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин, 4-метил-2-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-илкарбоксалдехид, 2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил-ацетонитрил, 2-фенил-З-проп-1 -енил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 4-метил-2-фенил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил-карбоксалдехид, диметил-(2-фенил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-амин, 2, 2’-дифенил-1Н, ГН [3, 3’]би[пирроло[2.3-Ь] пиридинил]-2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)-ацетамид, 3-аллил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, (2-фенил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-ацетонитрил, 2-фенил- 1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбалдехид, 3-морфолин-4-илметил-2фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, Ь1-[2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)етил]-ацетамид, 6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
6-(4-метокси-фенил)- 5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, 6-(4-хлоро-фенил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин, 6-(2-хлоро-фенил)- 5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин, 3-метил-6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин или 2-метил-6фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин и 7-метил-6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин.
3. Съединение, съгласно претенция 2, където R1 е по избор субституиран хетероарил.
4. Съединение, съгласно претенция 3, където R1 е по избор субституиран азахетероарил.
5. Съединение, съгласно претенция 4, където R1 е по избор субституиран индолил, по избор субституиран пиридил, по избор субституиран пирролил, по избор субституиран пиразолил, по избор субституиран хинолил, по избор субституиран изохинолил, по избор субституиран имидазолил, по избор субституиран индазолил, по избор субституиран
03/424/01 ВН • · · ·
418 индолизинил, по избор субституиран тетрахидроиндолизинил или по избор субституиран индазолинил.
6. Съединение, съгласно претенция 5, където R1 е по избор субституиран индолил, по избор субституиран индолизинил или по избор субституиран пирролил.
7. Съединение, съгласно претенция 6, където R1 е по избор субституиран индол-3-ил, индолизин-1-ил, по избор субституиран пиррол-3-ил, по избор субституиран индол-2-ил или по избор субституиран пиррол-2-ил.
8. Съединение, съгласно всяка една от претенции 3, 4, 5, 6 или 7, където субституентите, с които хетероарилните групи на R1 са по избор субституирани са една или повече групи избрани от алкилендиокси, алкенил, алкенилокси, арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, R4 , -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY*Y2, -ΝΥ’Υ2 и -OR.
9. Съединение, съгласно претенция 2, където R1 е по избор субституиран арил.
10. Съединение, съгласно претенция 9, където R1 е по избор субституиран фенил.
11. Съединение, съгласно претенция 10, където R1 е 4-субституиран фенил.
12. Съединение, съгласно претенция 11, където R1 е 4-тертиарибутилфенил.
13. Съединение, съгласно претенция 9 или 10, където субституентите, с които хетероарилните групи на R1 са по избор субституирани са една или
03/424/01 ВН
419 повече групи, избрани от алкилендиокси, хало, хетероарил, хидрокси, R4, -ΝΥ’Υ2 и -OR.
14. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 12, където R2 е водород.
15. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 12, където R2 е ацил.
16. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 12, където R2 е хало.
17. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 12, където R2 е нисш алкил, по избор заместен от циано, хало, хидрокси, хетероарил, -CyOj-NY’Y2, тетразолил, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4.
18. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 12, където R2 е нисш алкенил.
19. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 18, където R3 е водород.
20. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 18, където R3 е -C(=O)-OR5.
21. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 18, където R3 е -С(=О)-ОН.
22. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 18, където R3 е нисш алкил.
03/424/01 ВН
420 ··· · · · · · • ···· · ···· · • · ·· ·♦·» ··· ·· ··· ···· ·· ··
23. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 18, където R3 е метил.
24. Съединение, съгласно коя и да е от претенции 2 до 23, където X1 е N.
25. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
СН.
26. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-хало.
27. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-С1.
28. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
C-CN.
29. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-ОН.
30. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-арил.
31. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-фенил.
32. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-хетероарил.
33. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-азахетероарил.
03/424/01 ВН
421 • · · · · · ···· · • · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
34. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
С-пиридил.
35. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
СН3
36. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-Z2R.
37. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е С-нисш алкокси.
38. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е С-ОСНз.
39. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-C(=O)-OR5.
40. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е С-С-(=О)-ОН.
41. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-C(=O)-OlBu.
42. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-CyOj-NY’Y2.
43. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-C(=O)-NH2, C-C(=O)-NH-CH3,
03/424/01 ВН
C-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH3,
C — C(=O)—NH—<^>
C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH,
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH, ·· ·*···· • · · ·· • · ·· • · · ·· • · · ·· ···· ·· ·· — C(=O)—NH—<]
422
C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH,
C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH,
C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3,
C—C(=O)—NH
С — С(=О)
-СН2-С(=О)—N
C — C(=O)-N
C-C(=O)-N(CH3)2, или
44. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
45. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е C-NY*Y2.
46. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е
C-NH-6 2
03/424/01 ВН
423
C-NH-CH2-O
С-N Ο /
48. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е С-хетероциклоалкенил.
49. Съединение, съгласно която и да е от претенции 2 до 23, където X1 е или
50. Съединение, съгласно претенция 2 от формула (1а):
03/424/01 ВН ·: .*·. .··. .·.···: : ···· · : : ·. 424 * · · · ···« •·· ·· ····... . .
където:
R2 представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -ΝΥ'Υ2 или нисш алкил, по избор субситуиран от субституент, избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -C(=O)-NY!Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)R, -Ν^6)-0(=0)-ΝΥΎ2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2NY3Y4, -ЗОгКУ^2 и един или повече халогенни атоми;
R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, Z2R4, -C(=O)-OR5 -C(=O)-NY3Y4;
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероарил- С-хетероциклоалкил, С-хетероциклоалкенил, С-хало- C-CN, C-R4, С-ΝΥ’Υ2, С-ОН, C-Z2-R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY’Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)SO2-R, C-SO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор субституирани от една или повече групи, избрани от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY Y , -С(=О)OR5, -ΝΥ’Υ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SOrNY’Y2 и -Z2R4;
R9 е водород, алкенил или R4;
R10 е алкенилокси, карбокси (или кисел биоизостер), циано, хало, хидрокси, хетероарил, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7 или -ΝΥΎ2;
p е нула или цяло чисто 1 или 2;
03/424/01 ВН • ·
425 е свързан на позиция 2 или 3 от индолния пръстен; или N-оксид, пролекарство; или фармацевтично приемлива сол и солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
51. Съединение, съгласно претенция 50, където R2e водород.
52. Съединение, съгласно претенции 50 или 51, където R3 е водород.
53. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е N; СН; С-арил; С-хетероарил; С-хало; C-CN; C-Z2-R; C-C(=O)-OR5; C-C(=O)-NY’Y2; или С-ΝΥ’Υ2.
54. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е фенил.
55. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-азахетероарил.
56. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-пиридил или
СНз
57. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-С1.
58. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-нисш алкокси.
03/424/01 ВН ·· ··
426
59. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-ОСН3.
60. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-OlBu.
61. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2СН(СН3)ОН, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
62. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
63. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е
C-NH-CH2-<\ или
г C-N О \ /
.· ··. .· ·· · ···· 03/424/01 ВН • · · · · · J · • ··· · · · · с · · • * · · 9 · · « ··· ·· *··»«·« , , 426
59. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-ОСНз.
60. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-С(=О)-О‘Ви.
61. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2СН(СН3)ОН, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
62. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
63. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е
ИЛИ ·· ··
03/424/01 ВН
426 • * · ·· • · ·· • · · ·· • · · · ·· *·· ····99
59. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-ОСНз.
60. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е С-С(=О)-О1Ви.
61. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2СН(СН3)ОН, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
62. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
63. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 52, където X1 е
С-N О или
03/424/01 ВН
428
69. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е
-CH2-NH-SO2
70. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е
-CH2-NH-CO-NH
71. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е или пиридил.
72. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е -ОСН3.
73. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е
-ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)СН3,
Н2С--СН2 —о—с—сн2
СН2ОН или _ОСН2СН(ОН)СН2ОН
74. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е -ОСН(СН3)СН2ОСН3.
03/424/01 ВН • ·
429
75. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е
-ОСН2СО2Н,
СО2Н — О—С — СНз
-ОСН(СН3)СО2Н, со2н или
Н2С — сн2 —о—с—сн2 со2н
76. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е
Н2С — СН2 Н2С — СН2 — о—с — сн2 — о—с — сн2 conh2 или CONHCH3
77. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е -С(=О)-СН3.
78. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е -CONH2 , -CONHCH3 , -CONHCH(CH2OH)2 , -CONHCH2CH2OH , -CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH , -C(=O)-NH-CH2CH2-CO2H, -CONHCH2CH2OCH3 , -CONHCH2CH2CONH2 или
-CONH
79. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е -NHC(=O)CH3.
80. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 65, където R10 е
03/424/01 ВН • * • · · ·
430 • · • · ·
-CH2-NH-SO2 карбокси, пиридил, ’ н2с —СН2
-CH2-NH-CO-NH , -ОСН3, — О—С СН2
СН2ОН со2н —о—С—СНз со2н
Н2с — сн2 —о— С—сн2 conh2 или
-CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH или
-CONHCH2CH2OCH3 .
81. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 80, където р е 1 и R10 е свързан на позиция 5, или позиция 6 на индолиловия пръстен.
82. Съединение, съгласно която и да е от претенции 50 до 80, където р е 2 и R10 е свързан на позиция 5, или позиция 6 на индолиловия пръстен.
83. Съединение, съгласно претенция 50, където
R2 е водород;
R3 е водород;
X1 е СН, С-арил, С-хетероарил, С-хало, C-CN, С-нисш алкокси, C-C(=O)-OR5, C(=O)-NY’Y2, С-ΝΥ’Υ2;
R9 е водород; С1.4алкил, С1_4алкил субституиран от хидрокси , С1_4алкил, субституиран от -N(R6)C(=O)-R7; С].4алкил, субституиран от -C(=O)-NY1 Y2; или циклоалкилалкил субституиран от хидрокси;
R10 е карбокси или кисел биоизостер; хидрокси; алкил, субституиран от карбокси; алкил субституиран от -N(R6)-SO2-R7 ; алкил, субституиран от
03/424/01 ВН • · · · · 4 ·«···· • · · · ··*· ·· · ··· · ···· • ···· 9 9 9 9 9 9 • * · · · · · ·
99 9 99 999 99 9 9 9 9 99
431
-N(R6)-CO-NY3Y4; хетероарил; -OR4 където R4 е алкил; -OR4 където R4 е алкил или циклоалкилалкил, субстиуиран от една или повече хидрокси групи; -OR4 където R4 е алкил субституиран от една или повече алкокси групи; -OR4 където R4 е алкил или циклоалкил, субституиран от една или повече карбокси групи; -OR4 където R4 е циклоалкил, субституиран от -CCOJ-NY’Y2; -C(=O)-R , където R е алкил; -C(=O)-NY’y2 ; или -N(R6)-C(=O)-R7 ; и където R10 групата е свързана в позиция 5, или позиция 6, на индолиловия пръстен когато pel; и R10 групата е свързана в позиция 5 и 6, на индолиловия пръстен когато р е 2; или Nоксид, пролекарство или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
84. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е С-фенил.
85. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е С-пиридил или
СНз
86. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е С-С1.
87. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е С-ОСН3.
88. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е C-C(=O)-OlBu.
89. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)OH, C-C(=O)=NH03/424/01 ВН • · • · · ·
432 • · • · • « • · • ·
СН2-С(СН3)2-ОН, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или сн2сн2осн3.
90. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е
C-C(=O)-NHC-C(=O)-NHС(СН3)2-СН2ОН.
91. Съединение, съгласно претенция 83, където X1 е
92. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 91, където R9 е -СН3 или -СН2СН3.
93. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 91, където R9 е -СН2ОН, -СН2СН2ОН или -СН2СН2СН2ОН.
94. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 91, където R9 е -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3.
95. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 91, където R9 е •СН2-С(=О)—/\
96. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 91, където R9 е
Н2С — сн2 —С—СН2 сн2он
03/424/01 ВН
433
97. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е
N-Nh
XN
98. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -СН2СН2СО2Н.
99. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е
-CH2-NH-SO2
100. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10
-CH2-NH-CO-NH
101. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 или пиридил.
102. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -ОСН3.
103. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН,
03/424/01 ВН
434
Н2С — СН2 — Ο С — СН2
-ОСН2СН(ОН)СН3,
СН2ОН или _ОСН2СН(ОН)СН2ОН.
104. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -ОСН(СН3)СН2ОСН3.
105. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10
Н2С--СН2 — О—С-СН2 е ОСН3СО2Н, -ОСН(СН3)СО2Н , или С02Н
106. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10
Н2С — СН2 Н2С — СН2 — О—с—сн2 — о—с — СН2 е CONH2 или CONHCH3
107. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -С(=О)-СН3.
108. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -CONH2, -CONHCH3 , -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH , -CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH , -C(=O)-NH-CH203/424/01 ВН • · · · · ·
435 сн2-со2н, • · · · • · · · · • · · · • · · · · ·
-CONHCH2CH2OCH3 , -CONHCH2CH2CONH2 или
109. Съединение, съгласно която и да е от претенции 83 до 96, където R10 е -NHC(=O)CH3.
110. Съединение, съгласно претенция 50, където
R2 е водород;
R3 е водород;
X1 е N;
R9 е водород; С1.4алкил, С1.4алкил субституиран от хидрокси , Сь4алкил субституиран от-N(R6)C(=O)-OR7, С1_4алкил субституиран от -C(=O)-NY' Y2, циклоалкилалкил субституиран от хидрокси;
R10 е карбокси или кисел биоизостер; хидрокси; алкил, субституиран от карбокси; алкил субституиран от -N(R6)-SO2-R7 ; алкил, субституиран от -N(R6)-CO-NY3Y4; хетероарил; -OR4 където R4 е алкил; -OR4 където R4 е алкил или циклоалкилалкил, субстиуиран от една или повече хидрокси групи; -OR4 където R4 е алкил субституиран от една или повече алкокси групи; -OR4 където R4 е алкил или циклоалкил, субституиран от една или повече карбокси групи; -OR4 където R4 е циклоалкил, субституиран от -C(=O)-NY1Y2; -C(=O)-R , където R е алкил; -C(=O)-NY1Y2 ; или -N(R6)-C(=O)-R7 ; и където R10 групата е свързана в позиция 5, или позиция 6, на индолиловия пръстен когато pel; и R10 групата е свързана в позиция 5 и 6, на индолиловия пръстен когато р е 2; или Nоксид, пролекарство или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
03/424/01 ВН
436 • ·· · •· · · «4· ·
111. Съединение, съгласно претенция 110, където R9 е -СН3 или -СН2СН3.
112. Съединение, съгласно претенция 110, където R9 е -СН2ОН, -СН2СН2ОН или -СН2СН2СН2ОН.
113. Съединение, съгласно претенция 110, където R9 е -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3.
114. Съединение, съгласно претенция 110, където R9 е
О /
115. Съединение, съгласно претенция 110, където R9 е
Н2С— СН2 — С —СН2
СН2ОН
116. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където N-NH
X
R10e
03/424/01 ВН
437 w · · · 9 9 99 • ···· 9 99999 • · ·· 9 9 99 ♦ ·· ·· 999 9999 9999
117. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където R,oe -СН2СН2СО2Н.
118. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където
-CH2-NH-SO2
119. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където
-CH2-NH-CO-NH
120. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където или пиридил.
121. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където R10e -ОСН3.
122. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където R10 е -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)СН3,
Н2С--СН2 —о—С—сн2 СН2ОН иди _ОСН2СН(ОН)СН2ОН.
03/424/01 ВН
438
123. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където R10e -ОСН(СН3)СН2ОСН3.
124. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където
R10e -ОСН2СО2Н, -ОСН(СН3)СО2Н, или
Н2С--СН2 —о—С—сн2 со2н
125. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където н2с—сн2 нгс—сн2 —о—с—сн2 — о—с—сн2
R10e CONH2 или CONHCH3
126. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където R10 е -С(=О)-СН3.
127. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където
R10 е -CONH2 , -CONHCH3 , -CONHCH(CH2OH)2 , -CONHCH2CH2OH , -CONHC(CH3)2CH2OH , -C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2OH , -C(=O)-NH-CH2-CH2-CO2H, -conhch2ch2och3 ,
-CONH
-CONHCH2CH2CONH2 или
03/424/01 ВН
439
128. Съединение, съгласно която и да е от претенции 110 до 115, където R10 е -NHC(=O)CH3.
129. Съединение, съгласно претенция 2 от формула (lb) където:
R2 представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -ΝΥ’Υ2 или нисш алкил, по избор субситуиран от субституент, избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -C(=O)-NY]Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)R, -N(R6)-C(=O)-NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2NY3Y4, -SO^NY’Y2 и един или повече халогенни атоми;
R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, -Z2R4, -C(=O)-OR5 или -C(=O)-NY3Y4;
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероарил- С-хетероциклоалкил, Схетероциклоалкенил, С-хало- C-CN, C-R4, С-ΝΥ’Υ2, С-ОН, C-Z2-R, СC(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY‘Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, CSO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор субституирани от една или повече групи, избрани от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY Y , -С(=О)OR5, -ΝΥ'Υ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SOrNY’Y2 и -Z2R4;
03/424/01 ВН
440
R9 е водород, алкенил или R4;
R10 е алкенилокси, карбокси (или кисел биоизостер), циано, хало, хидрокси, хетероарил, R4, -C(=O)-R, ^^У2, -OR4, -N(R6)C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7 или -NY*Y2;
p е нула или цяло чисто 1 или 2;
или N-оксид, пролекарство; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
130. Съединение, съгласно претенция 129, където R2 е водород.
131. Съединение, съгласно претенции 129 и 130, където R е водород.
132. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1 е N, СН, С-арил, С-хетероарил, С-хало, C-CN, C-Z2R, C-C(=O)-OR5, C-C^CO-NY’Y2 или C-NY’Y2.
133. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1е С-фенил.
134. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1 е С-азахетероарил.
135. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където
136. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1 е С-С1.
03/424/01 ВН
441
137. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1 е С-ОСН3.
138. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1 е C-C(=O)-OlBu.
139. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където
X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2СН(СН3)2ОН, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
140. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където X1 е C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
141. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където
442
03/424/01 ВН • · · • · / C-N
142. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където
143. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 131, където
СНз
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
144. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 143, където R9 е водород..
145. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 143, където
R9 е С1_4 алкил.
146. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 143, където R9e -СН3.
147. Съединение, съгласно която и да е от претенции 129 до 143, където р е нула.
····
03/424/01 ВН
443 • ··· · · · · · · · • · · · ···· ·*· · ♦ ······· ·· *·
148. Съединение, съгласно претенция 129, където
R2 е водород;
R3 е водород;
X1 е СН, С-арил, С-хетероарил, С-хало, C-CN, С-нисш алкокси, СC(=O)-OR5, C-CyOj-NY’Y2, С-ΝΥ’Υ2;
R9 е водород или С1.4алкил;
р е нула;
или N-оксид, пролекарство или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
149. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е С-фенил.
150. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е С-пиридил или
СНз
151. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е С-С1.
152. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е С-ОСН3.
153. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е C-C(=O)-OlBu.
154. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)2OH, С-С(=О)NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)NH-CH2CH2OCH3.
03/424/01 ВН
444
155. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е C-C(=O)-NHС(СН3)2-СН2ОН.
156. Съединение, съгласно претенция 148, където X1 е
157. Съединение, съгласно която и да е от претенции 148 до 156, където R9e водород.
158. Съединение, съгласно претенция 129, където
R2 е водород;
R3 е водород;
X1 е N;
R9 е водород или С1.4алкил; и р е нула.
159. Съединение, съгласно претенция 158, където R9 е -СН3.
160. Съединение, съгласно претенция 2, на формула (1с) ····
03/424/01 ВН
445 където:
R2 представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил, -Z2R4, -SO2NY3Y4, -NY’Y2 или нисш алкил, по избор субситуиран от субституент, избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -C^Oj-NY’Y2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)R, -NtR^-C^Oj-NY'Y2, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2NY3Y4, -SC^NY’Y2 и един или повече халогенни атоми;
R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, -Z2R4, -C(=O)-OR5 или -C(=O)-NY3Y4;
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероарил- С-хетероциклоалкил, Схетероциклоалкенил, С-хало- C-CN, C-R4, С-ΝΥ'Υ2, С-ОН, C-Z2-R, СC(=O)-R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY'Y2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, CSO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор субституирани от една или повече групи, избрани от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY Y , -С(=О)OR5, -NY’Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SOrNY’Y2 и -Z2R4;
R9 е водород, алкенил или R4;
R10 е алкенилокси, карбокси (или кисел биоизостер), циано, хало, хидрокси, хетероарил, R4, -C(=O)-R, -C(=O)-NY*Y2, -OR4, -N(R6)C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7 или -NY’Y2;
p е нула или цяло чисто 1 или 2;
е свързан на позиция 2 или 3 от пирроловия пръстен и групата -(R10)p е свързана на позиция 4 или 5 на пирроловия пръстен;
03/424/01 ВН
446 или N-оксид, пролекарство; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
161. Съединение, съгласно претенция 160, където R2e водород.
162. Съединение, съгласно претенция 160 или 161, където R е водород.
163. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1 е N, СН, С-арил, С-хетероарил, С-хало, C-CN, C-Z2R, C-C(=O)-OR5, C-C(=O)-NY’Y2 или С-ΝΥ’Υ2.
164. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1е С-фенил.
165. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1 е С-азахетероарил.
166. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където
СНз
167. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1 е С-С1.
168. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1 е С-ОСН3.
03/424/01 ВН • · « fc • « « ·
447 ···· ···· · · · ··· · · fc · · • ···· · « · · · · • · ·· ···· ··· ·· ······· ·· ··
169. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1 е С-С(=О)-О‘Ви.
170. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където
X1 е C-C(=O)-NH-CH3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2СН(СН3)2ОН, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
171. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където X1 е C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
172. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където или
/ C-N О V У
03/424/01 ВН
448
173. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където
X1 е
174. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 162, където
СНз или
C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH.
175. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 174, където R9 е С1.4 алкил.
176. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 174, където R9e -СН3.
177. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 174, където ре 1.
178. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 177, където R10e арил.
179. Съединение, съгласно която и да е от претенции 160 до 177, където R10e фенил.
03/424/01 ВН • · • · · ·
449 ··· · · · · · • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· «· «·
180. Съединение, съгласно претенция 160, където
R2 е водород;
R3 е водород;
X1 е СН, С-арил, С-хетероарил, С-хало, C-CN, С-нисш алкокси, СC(=O)-OR5, C-C(=O)-NY1Y2, С-ΝΥ’Υ2;
R9 е Смалкил;
р е 1; и .
R е арил;
181. Съединение, съгласно претенция 180, където X1 е С-фенил.
182. Съединение, съгласно претенция 180, където
СНз
183. Съединение, съгласно претенция 180, където X1 е С-С1.
184. Съединение, съгласно претенция 180, където X1 е С-ОСН3.
185. Съединение, съгласно претенция 180, където X1 е С-С(=О)-О‘Ви.
186. Съединение, съгласно претенция 180, където X1 е C-C(=O)-NHСН3, C-C(=O)-NH-CH2-CH2OH, C-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)2OH, C-C(=O)-NH-CH2-C(CH3)2-OH, C-C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH или C-C(=O)-NH-CH2CH2OCH3.
187. Съединение, съгласно претенция 180, където X1 е C-C(=O)-NHС(СН3)2-СН2ОН.
03/424/01 ВН
450
188. Съединение, съгласно претенция 180, където
СН3СК
C-NHX1 е
189. Съединение, съгласно която и да е от претенции 180 до 188, където R9e -СН3.
190. Съединение, съгласно която и да е от претенции 180 до 189, където R10 е фенил.
191. Съединение, съгласно претенция 160, където
R2 е водород;
R3 е водород;
X1 е N;
R9 е Сьдалкил;
р е 1; и
R10 е арил;
192. Съединение, съгласно претенция 191, където R9e -СН3.
193. Съединение, съгласно претенция 191 или 192 , където R10 е фенил.
194. Съединение, съгласно претенция 2, на формула (Id)
03/424/01 ВН • · · ·
451 където:
R представлява водород, ацил, циано, хало, нисш алкенил, -ZR, -SO2NY3Y4, -ΝΥ'Υ2 или нисш алкил, по избор субситуиран от субституент, избран от арил, циано, хетероарил, хетероциклоалкил, хидрокси, -Z2R4, -0(=0)-ΝΥΎ2, -C(=O)-R, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)R, -NCRXCC^O-NYY, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2NY3Y4, -802ΝΥ!Υ2 и един или повече халогенни атоми;
R3 представлява водород, арил, циано, хало, хетероарил, нисш алкил, -Z2R4, -C(=O)-OR5 или -C(=O)-NY3Y4;
X1 представлява N, СН, С-арил, С-хетероарил- С-хетероциклоалкил, Схетероциклоалкенил, С-хало- C-CN, C-R4, С-ΝΥ’Υ2, С-ОН, C-Z2-R, СC(=O)-R, C-C(=O)-OR5, 0-0(=0)-ΝΥΎ2, C-N(R8)-C(=O)-R, C-N(R6)C(=O)-OR7, C-N(R6)-C(=O)-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-NY3Y4, C-N(R6)-SO2-R, CSO2-NY3Y4, C-NO2, или С-алкенил или С-алкинил, по избор субституирани от една или повече групи, избрани от арил, циано, хало, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, нитро, -C(=O)-NY1Y2, -С(=О)OR5, -NY’Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SOrNY’Y2 и -Z2R4;
p е нула или цяло чисто 1 или 2; и
R10 е алкенилокси, карбокси (или кисел биоизостер), циано, хало, хидрокси, хетероарил, R4, -C(=O)-R, τί^ΝΥ'Υ2, -OR4, -N(R6)C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7 или -NY1 Y2;
03/424/01 ВН
452 или N-оксид, пролекарство; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид или пролекарство на такава сол или солват.
195. Съединение, съгласно претенция 194, където R2 е водород; нисш алкил; нисш алкил, субституиран от -CONY’Y2; нисш алкил субституиран от карбокси; нисш алкил, субституиран от тетразолил; нисш алкил, субституиран от хидрокси или нисш алкил субституиран от -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-C(=O)-OR или -C(=O)-R.
196. Съединение, съгласно претенция 195, където R2 е метил.
197. Съединение, съгласно претенция 195, където R2 е -CH2CH2CONH2 или -CH2CH2CONHCH3.
198. Съединение, съгласно претенция 195, където R2 е-СН2СН2СО2Н.
199. Съединение, съгласно // NH —СН2 —СН2—< j VN претенция 195, където R2 е 200. Съединение, съгласно претенция -СН2СН2СН2ОН или -СН2СН2С(СН3)2ОН. 195, където R2 е 201. Съединение, съгласно -CH2CH2CH2NHSO2CH3. претенция 195, където R2 е 202. Съединение, съгласно -CH2CH2CH2NHC(=O)-CH3. претенция 195, където R2 е 203. Съединение, съгласно претенция 195, където R2 е
-СН2СН2С(=О)-СН3.
03/424/01 ВН
453
204. Съединение, съгласно която и да е от претенции 195 до 203, където R3 е водород.
205. Съединение, съгласно която и да е от претенции 195 до 204, където X1 е N.
206. Съединение, съгласно която и да е от претенции 195 до 205, където pel.
207. Съединение, съгласно която и да е от претенции 195 до 206, където R10e алкил.
208. Съединение, съгласно която и да е от претенции 195 до 207, където R10 е тертиарибутил.
209. Съединение, съгласно която и да е от претенции 195 до 208, където R10 е свързан на позиция 4.
210. Съединение, съгласно претенция 194, където
R2 е водород, нисш алкил, нисш алкил субституиран от -CONY'Y2, нисш алкил, субституиран от карбокси, нисш алкил, субституиран от тетразолил; нисш алкил, субституиран от хидрокси, или нисш алкил субституиран от -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-C(=O)-OR или -C(=O)-R ;
R3 е водород;
X1 е N;
pel;
R10 е алкил; и
R10 е свързан на позиция 4.
211. Съединение, съгласно претенция 210, където R2e метил.
03/424/01 ВН
454
212. Съединение, съгласно претенция 210, където R2 е -CH2CH2CONH2 или -CH2CH2CONHCH3.
213. Съединение, съгласно претенция 210, където R е-СН2СН2СО2Н.
214. Съединение, съгласно претенция 210, където R2 е
215. Съединение, съгласно претенция 210, където R2 е -СН2СН2СН2ОН или -СН2СН2С(СН3)2ОН.
216. Съединение, съгласно претенция 210, където R2 е -CH2CH2CH2NHSO2CH3.
217. Съединение, съгласно претенция 210, където R2 е -CH2CH2CH2NHSO2C(=O)CH3.
218. Съединение, съгласно която и да е от претенции 210 до 217, където R10e тертиари-бутил.
219. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на Syk, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
220. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на Syk„ включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
03/424/01 ВН
455
221. Метод за лечение на възпалително заболяване, характеризиращ се с това, че на пациент нуждаещ се от него, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 1.
222. Метод за лечение на възпалително заболяване, характеризиращ се с това, че на пациент нуждаещ се от него, се включва приемане от този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 2.
223. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на FAK, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
224. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на FAK, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
225. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на KDR, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
226. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на KDR, включва
03/424/01 ВН
456 • · ·· · · < « ··· ·· ······· ·· ·· предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
227. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на Aurora2, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
228. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на Aurora2, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
229. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на IGF1R, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
230. Метод за лечение, характеризиращ се с това, че на пациент страдащ от или предразположен към състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез приемане на инхибитор с каталитична активност на IGF1R, включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
231. Метод за лечение на рак, характеризиращ се с това, че на пациент нуждаещ се от това се включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
232. Метод за лечение на рак, характеризиращ се с това, че на пациент нуждаещ се от това се включва предписване на този пациент на
03/424/01 ВН
457 фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция
2.
233. Метод съгласно претенции 221 или 222, характеризиращ се с това, че възпалителното заболяване е астма, възпалителни дерматози, алергични ренити, алергични конюктивити или ставни възпаления.
234. Метод съгласно претенции 221 или 222, характеризиращ се с това, че възпалителното заболяване е астма, псориазис, дерматити херпесни форми, екзема, гангренясващи васкулити, кожни васкулити, булозно заболяване, алергични ренити, алергични конюктивити, артрити, ревматоидни артрити, рубеола артрити, псореатични артрити или остеоартрити.
235. Съединение, съгласно претенция 2 от формула (I) където:
R1 представлява арил или хетероарил всеки по избор заместен от една или повече групи избрани от алкилендиокси, алкенил, алкенилокси, алкинил, арил, хидрокси, хетероарил, хетероциклоалкил, -C(=O)-R, -C(=O)-NY'Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NYjY4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -NiR^SOrR7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 и SOz-NY’Y2 ;
03/424/01 ВН • · · ·
458 или N-оксид, пролекарство, кисел биоизостер, фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
236. Съединение, съгласно претенция 160, където R9 е Си алкил, субституиран от алкокси или См алкил , субституиран от -NY’Y2; и R10e по избор субституиран хетероарил или по избор субституиран арил.
237. Метод за лечение на хронично обстуктивно белодробно заболяване на пациент нуждаещ се от това, характеризиращ се с това, че включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
238. Метод за лечение на хронично обстуктивно белодробно заболяване на пациент нуждаещ се от това, характеризиращ се с това, че включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
239. Метод съгласно претенция 231 или 232, характеризиращ се с това, че ракът който е третиран е колоректален, на простатата, на млечната жлеза, тироиден рак, рак на кожата, рак на дебелото черво или белодробен рак.
240. Метод за инхибиране на ангиогенеза в пациент нуждаещ се от това, харакетиризиращ се с това, че включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на състав съгласно претенция 1.
241. Метод за инхибиране на ангиогенеза в пациент нуждаещ се от това, харакетиризиращ се с това, че включва предписване на този пациент на фармацевтично ефективно количество на съединение съгласно претенция 2.
03/424/01 ВН
459
242. Съединения съгласно претенция^ което е
6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-бромофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
7-изо-пропил-6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-бромофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2-(4-бромофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-[ 1,3]диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-хинолин;
3- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-изохинолин;
6-[1-метил-1Н-индол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,З-Ь] пиразин;
3-метил-6-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-бензил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-индолизин-1-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-метил-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-( 1 -метил-2-фенил-1 Н-пиррол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(5,6,7,8-тетрахидро-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-фуран-3-ил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин; диметил-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-амин;
6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
6-(4-/ег/-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-/ег/-бутилфенил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3,4-диметоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-аминофенил)-7-метил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-[4-( 1 -метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-( 1 Η-1 -метил-2-(метилтио)имидазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
6-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
03/424/01 ВН
6-( 1 -метил-4-фенил-1 Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-[4-( tert -бутил)фенил]-7-(проп-1 -енил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-метилтиофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(пиридин-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(пиридин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(3,4-диметилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-трифлуорометоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-аминофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-( 1 -метил-2-фенил-1 Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин;
6-(1,5-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(1,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- (1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
3- [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол;
3-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1 -ил]-пропан-1 ол;
2-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол;
6-(1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол;
3- [3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропиламин;
3-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]пропиламин;
М-{3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]пропил)-ацетамид №[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]-ацетамид
6-[1-(3-морфолин-4-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
6-[1-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
03/424/01 ВН • · • · • · · ·
461
6-{1-[3-(пиридин-3-илокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин;
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол;
6-(2-хлоро-5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
3- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид;
4- (5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-бензалдехид;
[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]метанол;
[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]метанол;
[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил]метанол;
6-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1 -ил] морфолин-
4-ил-етанон;
2-[5-метокси-1-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)-1Н-индол-3-ил]-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил;
[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-оцетна киселина;
4-метокси-2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин;
4-метокси-2-(5 -метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин;
4-хлоро-2-(4-/ег/-бутилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
1 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5 -ил окси] пропан-2-ол;
5,6-диметокси-З -(1 Н-пирролоГ2,3 -Ь1 пиридин-2-ил)-индол-1 -ил1-оцетна киселина;
2- [5 -метокси-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил] -морфолин-
4-ил-етанон;
1 -[ 1 -метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид;
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-5-илокси]- циклобутанкарбоксилово кисел метиламид;
03/424/01 вн .: .··. .: .··. .·.···: 462 ··· · ···· • ···· · ···· · • · · · ···· ··♦ ·· ··· ···· ·· ··
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел метиламид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксиловао кисел (2-морфолин-4-ил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел бис-(2-хидрокси-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -бис-хидроксиметил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-1 -метил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2,3-дихидрокси-пропил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (1Н- [ 1,2,4]триазол-3 -ил)-амид;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридйн-2-ил)-1Н-индол-6-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид;
1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-карбиксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид;
03/424/01 ВН
463
3-[6-(4-Гег/-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-Мметилпропионамид;
3- [6-(4-/е^бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-1Ч,Ндиметилпропионамид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел 2-метоксиетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел 2-тиен-2-илетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел 2-флуороетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел 2-карбоетилоксиетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел (хидроксиметил)-карбометокси-метиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел 2-хидроксиетиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел метиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел диметиламид;
[ 1 -метил-3 -(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-индол-5-ил]морфолин-4ил кетон;
4- хидрокси-[1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5- ил]карбонилпиперидин;
3-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5ил]карбониламинопропионово кисел метиламид;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбиксилово кисел 3-хидроксипропиламид;
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7ил}пропионово кисел метиламид;
3-[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионово кисел метиламид;
03/424/01 ВН • · 9 ·
464
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил} пропионамид;
3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионамид;
3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]пропионово кисел метиламид;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1метил- 1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил] 1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид;
3 -(4-циано-1 Н-пиррол о[2,3 -Ь]пиридин-2-ил] -1 -метил-1 Н-индол- 5 карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
3-(4-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид;
2-Г5,6-диметокси-3-(1Н-пирролоГ2,3-Ь1пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1морфолин-4-ил-етанон;
[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-илокси]-оцетна киселина;
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропионова киселина;
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилова киселина;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол;
1-{1-(циклобутанкарбоксилова киселина)-3-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]-1Н-индол-5-илокси}-циклобутанкарбоксилова киселина;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина;
3 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]пропионова киселина;
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
[2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-оцетна киселина;
03/424/01 ВН ·· ····
465 • · · · · · · · · « · • · ·♦ ···· ·♦· ·· ······· · · ··
3-[2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил] пропионова киселина;
3-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ил] карбониламинопропионова киселина;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)--1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1метил-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина;
3- [4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Ниндол-5-карбоксилова киселина;
4- (3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
3-(4-метокси- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 -метил- 1Н-ИНД0Л-5карбоксилова киселина
3 -(4-циано-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил] -1 -метил-1 Н-индол-5 карбоксилова киселина;
3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбоксилова киселина;
2-(5-метоксил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилова киселина;
калий 2-(5-метоксил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилат;
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]етанол;
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1-ол;
{1 -[ 1 -метил-3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-илокси] циклобутил}-метанол;
2- (6-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-етанол;
3- [1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5ил]карбониламинопропионова киселина;
2- [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]-етанол;
3- [2-диметиламино-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенил] -пропан-1ол;
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил} пропанол;
03/424/01 ВН ♦· ·«··
466
2- (5-метокси-1 -метил- Ш-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
3 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил окси]пропан-1,2-диол;
3- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1-ол;
3- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-2-ол;
2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-Ш-индол-З-ил]-1Н-пирроло [2,З-Ь] пиридин;
2-[1-метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
2-[ 1 -метил-5-( 1 -метил- Ш-тетразол-5-ил)-1 Н-индол-3-ил]-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
1- [ 1-метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-етанон;
2- (5,6-диметокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
(8)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол;
(К)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол;
2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил-1 Н-индол-3-ил] -1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
2-[ 1 -метил-5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1 Н-индол-3-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин;
(1<)-3-[6-метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-
5- ил окси]-пропан-1,2-диол;
6- метокси- 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-ол;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
2-[5-(пиридин-4-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбонитрил;
4- хлоро-2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,З-Ь] пиридин;
03/424/01 ВН ·· ft···
467 • ··· · ft ft · · ft ft • · ·· ft··· ··· ·· ··· ···· >· ··
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-4-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-2-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
2-(1Н-пирол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
2-( 1-метил-1 Н-пирол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
4- хлоро-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
5- метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-ол; 2-(6-изопропокси-5-метокси- 1-метил-1 Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;
2- [5,6-диметокси-1 -(2-морфолин-4-ил-етил)-1 Н-индол-3-ил] - 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-иламин;
Ь1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]метансуфонамид;
N-[ 1 -метил-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]-ацетамид; N- {[ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол- 5 -ил ] метил }тиен-2-ил-суфонамид;
{1 - [5 -(1 -хидроксиметил-циклобутокси)-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-циклобутил} метанол;
{1 -[ 1 -метил-3 -(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-1 Н-индол-5-илокси]циклобутил}метанол;
5-[6-(4-1ег1-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-етенил-2Нтетразол;
3- [6-(4-1еЦ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионитрил;
3-[6-(44еЛ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионамид;
3-[6-(44е11-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина;
3-{6-[4-(1-метил)етоксифенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионова киселина;
3-[6-(4-флуорофенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина;
03/424/01 ВН
468
3-[6-(4-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина;
3-[6-(44е11-бутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропан-1-ол; [2-метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-фенокси]оцетно кисел етил естер;
2- метокси-5-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенол;
3- флуоро-2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2, З-Ь] пиридин;
3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}-пропионова киселина;
етил-3-{6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}пропионат;
2- (5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил;
6-(4-( 1-метилсулфонилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-( 1-метилсулфонилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
3- [6-(4-1е11-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропиламин; М-{3-[6-(4-1еЛ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} ацетамид;
1\[-{3-[6-(44е11:-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} циклопропилкарбоксилово кисел амид;
М-{3-[6-(4-1егЬбутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} бутирамид;
М-{3-[6-(44ег1-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} метоксиацетамид;
Н-{3-[6-(4Че11-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил} тиен-2-илкарбоксилово кисел амид;
N- {3 - [6-(4-1еП-бутил фенил )-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-7-ил]-пропил} -N’ пропил карбамид;
К-{3-[6-(44ег4-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-К’карбоетоксиметил карбамид;
N- {1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5 -ил]-метил} №-тетрахидропиран-2-карбамид;
03/424/01 ВН
469
М-{3-[6-(4-1еН-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-М’, N’-диетил карбамид;
N- {3 - [6-(4НеН-бутил фенил)-5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин-7-ил] -пропил} метансулфонамид;
М-{3-[6-(44еН-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}тиен-2-илсулфонамид;
М-{3-[6-(44еЛ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}диметилизоксазол-4-илсулфонамид;
К-{3-[6-(44еЛ-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропил}-1метилимидазол-4-илсулфонамид;
2- (5-метокси- 1-метил-1 Н-индол-3-ил)- Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
3- (4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]морфолин-4-ил-метанон;
3 - [6-(4-хидроксифенил)-5Н-пирроло [2,3 -Ь] пиразин-7-ил ] -Nметилпропионамид;
2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил- пропил)-амид;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-пропил)-амид;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид;
2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисели (2-метокси-етил)-амид;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилова киселина;
03/424/01 ВН
470
3-(4-хлоро- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1-метил- Ш-индол-5карбоксилова киселина;
2-(1-етил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилова киселина;
2- (5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамид;
3- [6-(4-морфолин-4-ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-№-метил пропионамид;
6-(4-пирролидин-1 -ил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
6-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-пропан-2-ол;
1- [4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-етанон;
6-[4-(4-{2-морфолин-4-илетил}-пиперазин-1-ил)фенил]-5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин;
6-(4-пиперазин-1-илфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин;
2- метил-4-[6-(44егЬбутил-фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-
2-ол;
[3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил )-метил-1 Н-индол- 5 -ил ]-метил амин;
2- {[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-1 (1 -метилпиперазин)-4-ил} -етанон;
1Ч-циклобутил-2-[5-метокси-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 ил]-ацетамид;
К-(3-имидазол-1-ил-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1- (2,5-дихидро-пиррол-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
2- ил)-индол-1 -ил]-етанон;
14-циклохексил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол1-ил]-ацетамид;
№циклопентил-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
М-(3-диметил-амино-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
2- ил)-индол-1-ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН
471
6-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1-ил]ацетамино}-хексаново кисел метил естер;
1 -[ 1,4’]бипиперидинил-1 ’-ил-2-[5-метокси-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин2-ил)индол-1-ил]-етанон;
М-(3,3-диметил-бутил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил) индол-1 -ил]-ацетамид;
М-(3-етокси-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
1- (3,3-диметил-пиперидин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-(3-оксоизоксазолидин-4-ил)-ацетамид;
1 -[4-(4-хлоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
1- (4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1тиазолидин-3-ил-етанон;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-[4-(3фенил-аллил)-пиперазин-1 -ил]-етанон;
М-фуран-2-илметил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-(2пиридин-4-ил-етил)-ацетамид;
Н-циклопропилметил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-М-пропил-ацетамид;
М-(1-циклохексил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1'4-метил-1Чпиридин-3 -илметил-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1-(4-ттолил-пиперазин-1 -ил)-етанон;
03/424/01 ВН
472
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-К(2-фенилсулфанил-етил)-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Ь1(4-морфолин-4-ил-фенил)-ацетамид;
]Ч-циклопропил-2- [5 -метокси-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-
1- ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 (3-метил-пиперазин-1 -ил)-етанон;
М-(4-циклохексил-фенил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-К(2-метил-циклохексил)-ацетамид;
К-циклохексилметил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]пирролидин-1 -ил-етанон;
4-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетил}пиперазин-2-он;
4-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетил}3,3-диметил-пиперазин-2-он;
4-{2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-ацетил}-
1 -метил-пиперазин-2-он;
2-[5-метокси-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 тиоморфолин-4-ил-етанон;
М-(2-хидрокси-2-фенил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
М-(4-диетиламинометил-фенил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
М-[2-(4-хидрокси-фенил)-етил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН
473
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М- (тетрахидро-фуран-2-илметил)-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1Ч-пиридин-
2-илметил-ацетамид;
Н-(1,2-диметил-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
К-(3-бензилокси-пиридин-2-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
2- [5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-И-хинолин-
3- ил-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-М-хинолин-
8-ил-ацетамид;
М-изохинолин-5-ил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-№(З-метил-бутил)-ацетамид;
N-изохинолин-1 -ил-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-Т<-хинолин2-ил-ацетамид;
1- (3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -илфетанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Ь1-[3-(4- метил-пиперазин-1 -ил)-пропил]-ацетамид;
ЬГ-(2-циклохекс-1 -енил-етил)-2- [5 -метокси-3 -(1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
К-[2-(1Н-индол-3-ил)-етил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол- 1-ил]-1 [4-(тетрахидро-фуран-2-карбонил)-пиперазин-1 -ил]-етанон;
№адамантан-1-ил-2-[5-метокси-3-(1 Н-пиррол о[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1-ил]-ацетамид;
• · · ·
03/424/01 ВН • · • · • · · • · · ·
474
Н-(2-диметиламино-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-Х1-метил ацетамид;
1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
1- [4-(4-хлоро-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 -[4-( 1 фенил-етил)-пиперазин-1 -ил]-етанон;
2-[5-метокси-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1[4-(2-морфолин-4-ил-етил)-пиперазин-1-ил]-етанон;
1 - [4-(4-метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2- [5 -метокси-3 (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Х[-[3-(2оксо-пиролидин-1 -ил)-пропил]-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1пиперидин-1 -ил-етанон;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1Ч(2-пиперидин-1 -ил-етил)-ацетамид;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-Н(2-пирролидин-1 -ил-етил)-ацетамид;
1- [4-(2-метокси-етил)-пиперазин-1-ил]-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
1 -[4-(2-диметиламино-етил)-пеперазин-1 -ил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
№изобутил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1ил]-ацетамид;
1 - [4-(4-терт-бутил-бензил)-пеперазин-1 -ил]-2- [5 -метокси-3 (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
2- [5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1Ч- (1 -метил-3-фенил-пропил)-ацетамид;
>1-(4-диетиламино-1 -метил-бутил)-2-[5-метокси-3-(1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
03/424/01 ВН
475
М-бензил-М-(2-хидрокси-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1 - {4- [2-(2-хидрокси-етокси)-етил]-пиперазин-1 -ил} -2- [5 -метокси-3 (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол- 1-ил]-етанон;
К-(1-хидроксиметил-2-метил-бутил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
М-бензил-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]N-метил-ацетамид;
М-(2-метокси-1-метил-етил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
2-ил)-индол-1-ил]-ацетамид;
М-(3-хидрокси-пропил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
М-(3-метокси-фенил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол-1 -ил]-ацетамид;
1-(4-бензхидрил-пиперазин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-етанон;
1- (4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
2- ил)-индол-1 -ил]-етанон;
2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-К1(3-пирролидин-1 -ил-пропил)-ацетамид;
N-( 1 -бензил-пиперидин-4-ил)-2-[5-метокси-3-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
1- [4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1-ил]-2-[5-метокси-3(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- {2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]ацетиламино}-3-метил-пентаново кисел метил естер;
2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-1Ч(2-метил-хинолин-4-ил)-ацетамид;
М-(2-бензилсулфанил-1 -хидроксиметил-етил)-2-[5-метокси-3 (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-ацетамид;
[2- (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил) -пиррол-1-ил]-оцетна киселина;
2- {[2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]-1 циклопропиламино} -етанон;
03/424/01 ВН • · · · · ·
476 ··· · ·♦·· • · · · · ♦ ···· · • · · · · · · · ,·· · · ······· » * ··
К-(3-етокси-пропил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]ацетамид;
1-пирролидин-1-ил-2-[2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]- етанон;
1- (3,6-дихидо-2Н-пиридин-1-ил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- пиррол-1 -ил]-етанон;
1 -метил-4- {2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]-ацетил} пиперазин-2-он;
2- [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-М-(тетрахидро- фуран-2-илметил)-ацетамид;
1- (2,6-диметил-морфолин-4-ил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-}-етанон;
2- [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]-тиоморфолин-4-ил- етанон;
1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)пиррол-1-ил]-етанон;
1- (3,3-диметил-пиперидин-1-ил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- пиррол-1 -ил]-етанон;
4- {2-[2-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]-ацетил} - пиперазин-2-он;
М-(1-метил-бутил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]ацетамид;
N-бицикл о- [2.2.1 ]хепт-2-ил-2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-ацетамид;
К-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-
2- ил)-пиррол-1 -ил]-ацетамид;
N- [4-(3 - диметил амино-пропил)-пиперазин-1 -ил]-2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]-етанон;
1 -(4-метил-пиперазин-1 -ил)-2- [2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-ил)пиррол-1 -ил]-етанон;
1 -[4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1 -ил]-2-[2-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)-пиррол-1-ил]етанон;
03/424/01 ВН
477
1 - [4-(3 -хидрокси-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2- [2-( 1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-пиррол-1 -ил]-етанон;
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-пропионова киселина;
3-[5-метокси-2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 меорфолин-4-ил-пропан-1 -он;
3-[5-метокси-2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-№-фенилпропионамид;
3-[5-метокси-2-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-1 тиоморфолин-4-ил-пропан-1 -он;
3 - [5-метокси-2-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил] -1 (4-метил-пиперазин-1 -ил)-пропан-1 -он;
3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-№(тетрахидро-фуран-2-илметил)-пропионамид;
1Ч-(2-хидрокси-2-фенил-етил)-3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-ил)-индол-1 -ил]-пропионамид;
Н-('2-хидрокси-етил)-3-[5-метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)индол- 1-ил]-пропионамид;
1- [4-(4-хлоро-фенил)-4-хидрокси-пиперидин-1-ил]-2-[5-метокси-2(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-етанон;
2- (5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил )-4-морфолин-4-ил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-4-пиперидин-1 -ил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](2-метокси-фенил)-амин;
[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]о-толил-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](3 -метокси-фенил)-амин;
[2-(5-метокси- 1-метил-1 Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил] т-толил-амин;
03/424/01 ВН • ·· · ·· ···· ···« · · · · ·· ♦ а·· · · · · · 478 • *··· · «··· · ф ·· · · · · «·· ·· »······ · · · ·
(4-флуоро-фенил)-[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-амин;
[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](4-метокси-фенил)-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]р-толил-амин;
бензил-[2-(5-метокси- 1-метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
(4-флуоро-бензил)- [2-(5 -метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
(4-метокси-бензил)-[2-(5-метокси- 1-метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
(2-метокси-етил)-[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-4-ил] -амин;
3- [2-(5-метокси-1-метил-1 Н-индол-З-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4иламино]-бензоено кисел метил естер;
циклопропилметил-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил]-амин;
[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]фенил-амин;
бутил-[2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
4- ил]-амин;
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел метиламид;
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел, терт-бутил естер;
или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват
03/424/01 ВН
479
243. Съединение, съгласно претенция 2, което е
6-(5-метокси- 1-метил- 1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
6-(1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол
3- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропан-1-ол
2-[5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-етанол 6-(1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин
14-{3-[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-пропил}-ацетамид
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-ол]-Н-пропилацетамид;
[3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1-ил]-метанол
6-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин
2- [5-метокси-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-индол-1 -ил]-1 морфолин-4-ил-етанон
2-[5-метокси-1 -(2-морфолин-4-ил-2-окси-етил)-1 Н-индол-3-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил
4- метокси-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин
4-метокси-2-(5-метокси-1Н-инодол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-2-ол
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5илокси]циклобутанкарбоксилово кисел метиламид
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-амид
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел амид
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1 -диметил-етил)-амид
03/424/01 ВН ·· ····
480
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-Ш-индол-5-карбоксилово кисел (2-хидрокси-1 -хидроксиметил-етил)-амид
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-Ш-индол-6-карбоксилово кисел (2-карбамоил-етил)-ил]-амид
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилово кисел (1Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил)-амид
1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилно кисел 2-метоксиетиламид 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилно кисел 2-хидроксиетиламид
1- метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилно кисел метиламид
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид
3-[4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид
3-(4-циано-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1 -метил-1 Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид
3-(4-циана-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1 -метил- 1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]-оцетна киселина
2- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-Ш-индол-5-илокси]пропионова киселина
1-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутан-1 -карбоксилова киселина
1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол 1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина
3- [ 1 -метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-ил]пропионова киселина 1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-карбоксилова киселина
03/424/01 ВН »4 · · ··
481
3- [4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина
3 - [4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)]1Н-индол-5-карбоксилова киселина
4- (3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин
3-(4-метокси- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1-метил- 1Н-индол-5карбоксилова киселина
3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1Н-индол-5-карбоксилова киселина
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]етанол
2-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1-ол {1 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5 -ил окси] цикл обути л} -метанол
2- (5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
3 - [ 1 -метил-3 -(1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5 -илокси] пропан-1,2-диол}
3- [ 1 -метил-3 -(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-5-илокси]пропан-1-ол
3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-2-ол
2-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин
2-[1-метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1 Н-индол-З-ил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин
1- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-етанон}
2- (5,6-диметокси-1 -метил- Ш-индол-З-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (R)-3-[ 1 -метил-3-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- Ш-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол
03/424/01 ВН • · · · ♦·
482 • ···· · ♦··· · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ··♦· ·· ·· (А)-3-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]пропан-1,2-диол}
2-[5-(2-метокси-1 -метил-етокси)-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил]-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
2- [ 1 -метил-5 -(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-1 Н-индол-3 -ил] -1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (R)-3 - [6-метокси-1 -метил-3 -(1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-1 Н-индол-
5- илокси]-пропан-1,2-диол
6- метокси-1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ол 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-4-фенил-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-4-карбонитрил
4-хлоро-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-4-(пиридил-3-ил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
4-хлоро-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин
Т4-[1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-ацетамид {1-[5-(1-хидроксиметил-циклобутокси)-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)-индол-1 -ил]-циклобутил} -метанол {1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутил} -метанол
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил
2- (5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид
3- (4-хлоро- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)- 1-метил- 1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид
2-( 1 -етил-5-метокси-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид 2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-пропил)-амид
03/424/01 ВН ····
483 ··· · · · · · • ··· · ♦ ···· · • · · · · · · · ··· ·· ♦·· ·♦·· ·· ··
2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-етил)-амид
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид
2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел метиламид
2- (5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксилово кисел, терт-бутил естер, или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
244. Съединение, съгласно претенция 2 което е 6-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
1- [1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобутанкарбоксилово кисел амид
3- [4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1Н-индол-5-карбоксилово кисел (2-метокси-етил)-амид
3-(4-циана-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1-метил-1Н-индол-5карбоксилово кисел (2-хидрокси-2-метил-пропил)-амид
3- [4-(3,5-диметил-изоксазолил-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)]-1метил-1 Н-индол-5-карбоксилова киселина
3 - [4-(3,5 - диметил-изоксазолил-4-ил)-1 Н-пиррол о[2,3 -Ь] пиридин-2-ил)]1Н-индол-5-карбоксилова киселина
4- (3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин
2- [1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин
2-(5-метокси-1 -метил-1 Н-индол-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4карбонитрил {1-[1-метил-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-индол-5-илокси]циклобути л} -метанол
03/424/01 ВН
484
2-(5-метокси-1 -метил- 1Н-индол-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид
2-( 1 -етил-5-метокси-1 Н-индол-З-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4карбоксилово кисел (2-хидрокси-1,1-диметил-етил)-амид или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
245. Съединение, съгласно претенция 2 което е
6-индолизин-1 -ил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин 6-(3-метил-индолизин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
246. Съединение, съгласно претенция 2 което е 6-(1-метил-4-фенил-1Н-пиррол-3-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
247. Съединение, съгласно претенция 2 което е
6-(4-/ег/-бутилфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин
6-(4-/е/Т-бутил фенил )-7-метил-5Н-пирроло [2,3 -Ь] пиразин
3-[6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-Иметилпропионамид
5-[6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-етил-2Нтетразол
3 - [6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3 -Ь] пиразин-7-ил] -пропионамид
3-[6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропионова киселина
3_[6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-пропан-1-ол
03/424/01 ВН
485 • · · 4
Н-{3-(6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-пропил}ацетамид
Н-{3-(6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-пропил}метансулфонамид
2-метил-4-[6-(4-Гег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-2ол
4-[6-(4-/ег/-бутилфенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил]-бутан-2-он или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
248. Съединение, съгласно претенция 2 което е
1- метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилова киселина
2- [1-метил-5-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин Н-{1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-метил}тиен-2-ил-сулфонамид М-{1-метил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-метил}№-тетрахидропиран-2-карбамид 2-[5-метокси-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-индол-1-ил]-К-(2-метилхинолин-4-ил)-ацетамид [2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил](2-метокси-фенил)-амин или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; или N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
249. Съединение, съгласно претенция 2 което е
6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин или N-оксид, пролекарство; кисел биоизостер; или фармацевтично приемлива сол или солват на такова съединение; и N-оксид, пролекарство или кисел биоизостер на такава сол или солват.
03/424/01 ВН
486
250. Съединение, съгласно претенция 160 където R9 представлява по избор субституиран См алкил.
251. Съединение, съгласно претенция 160 където R10 представлявало избор субституиран арил или по избор субституиран хетероарил.
252. Съединение, съгласно претенция 160 където R9 е СЬ4 алкил., субституиран от алкокси или СЬ4 алкил., субституиран от -ΝΥ’Υ2; и R10 е по избор субституиран хетероарил или по избор субституиран арил.
BG108481A 2001-06-21 2003-12-19 Азаиндоли BG108481A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115109.1A GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-06-21 Chemical compounds
US30025701P 2001-06-22 2001-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108481A true BG108481A (bg) 2005-05-31

Family

ID=9917016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108481A BG108481A (bg) 2001-06-21 2003-12-19 Азаиндоли

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6897207B2 (bg)
EP (2) EP1397360A1 (bg)
JP (1) JP4409938B2 (bg)
KR (2) KR100977344B1 (bg)
CN (1) CN100509811C (bg)
AP (1) AP1739A (bg)
AR (1) AR036106A1 (bg)
BG (1) BG108481A (bg)
BR (1) BR0210507A (bg)
CA (1) CA2451678C (bg)
CZ (1) CZ20033444A3 (bg)
EC (1) ECSP034914A (bg)
EE (1) EE200400015A (bg)
GB (1) GB0115109D0 (bg)
HN (1) HN2002000154A (bg)
HR (1) HRP20031069A2 (bg)
HU (1) HUP0400247A2 (bg)
IL (1) IL159445A0 (bg)
JO (1) JO2327B1 (bg)
MA (1) MA27043A1 (bg)
MY (1) MY137099A (bg)
NO (1) NO20035476D0 (bg)
NZ (2) NZ529205A (bg)
OA (1) OA12637A (bg)
PA (1) PA8548701A1 (bg)
PE (1) PE20030155A1 (bg)
PL (1) PL365067A1 (bg)
RU (1) RU2326880C2 (bg)
SI (1) SI21462A (bg)
SK (1) SK15902003A3 (bg)
TN (1) TNSN03110A1 (bg)
TW (1) TWI334417B (bg)
UA (1) UA85660C2 (bg)
UY (1) UY27350A1 (bg)
WO (1) WO2003000688A1 (bg)
YU (1) YU96903A (bg)
ZA (1) ZA200309648B (bg)

Families Citing this family (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287882B6 (sk) 1999-12-24 2012-02-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1545515A1 (en) 2002-08-12 2005-06-29 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050288299A1 (en) * 2002-10-09 2005-12-29 Mavunkel Babu J Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US20050043212A1 (en) * 2002-10-09 2005-02-24 Ford Kirschenbaum Differential inhibition of p38 map kinase isoforms
US7393851B2 (en) * 2002-10-09 2008-07-01 Scios, Inc. Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0305142D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1646382A4 (en) * 2003-06-30 2010-07-21 Hif Bio Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
CA2548172A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CN103319464A (zh) * 2004-02-20 2013-09-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
CA2560454C (en) 2004-03-30 2013-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
FR2868422B1 (fr) 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2005097129A2 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-azaindole compound
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2005269386A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
AU2005266803B2 (en) * 2004-07-30 2011-10-27 Methylgene Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
BRPI0514687A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP2008516973A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
EP1814882A1 (en) * 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
EP1828180A4 (en) * 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1831218A2 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
CA2605738C (en) * 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors
FR2884821B1 (fr) * 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
NZ564065A (en) * 2005-05-20 2011-03-31 Vertex Pharma Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
ES2473341T3 (es) 2005-05-20 2014-07-04 Methylgene Inc Inhibidores de la se�alizaci�n del receptor del VEGF y del receptor del HGF
JP5148499B2 (ja) 2005-05-20 2013-02-20 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ受容体およびｈｇｆ受容体シグナル伝達の阻害剤
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
ATE352714T1 (de) * 2005-06-17 2007-02-15 Magneti Marelli Powertrain Spa Brennstoffeinspritzventil
US7863288B2 (en) 2005-06-22 2011-01-04 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101142363B1 (ko) * 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
EP1915378A4 (en) * 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7576106B2 (en) 2005-10-11 2009-08-18 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US8017781B2 (en) 2005-11-15 2011-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
JP2009531274A (ja) * 2005-12-07 2009-09-03 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド キナーゼ阻害性ピロロピリジン化合物
DK2474545T3 (en) 2005-12-13 2017-01-23 Incyte Holdings Corp Heteroberl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP1968961A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AU2007207533B8 (en) 2006-01-17 2012-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
CA2651375C (en) * 2006-05-09 2015-12-22 New Era Biotech, Ltd. Treatment of cell proliferative disorders
US8604031B2 (en) * 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
CL2007002617A1 (es) * 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AR064675A1 (es) 2006-12-21 2009-04-15 Vertex Pharma Derivados heterociclicos de pirrolo- [2,3-b] piridina, inhibidores de proteinquinasas plk, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos en trastornos hiperproliferativos
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079849A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Genentech, Inc. Antibodies to insulin-like growth factor receptor
ES2422284T3 (es) 2007-03-29 2013-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de indol que tiene actividad inhibidora de cPLA2, uso del mismo y método para producirlo
GEP20125533B (en) 2007-06-13 2012-05-25 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentyl propanenitrile
NZ582772A (en) 2007-07-17 2012-06-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2701594C (en) 2007-10-24 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
PT2247592E (pt) * 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
JP5485178B2 (ja) * 2008-02-25 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
JP5529049B2 (ja) 2008-02-25 2014-06-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
JP5368484B2 (ja) * 2008-02-25 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
MX2010009023A (es) 2008-02-25 2010-09-07 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasas de pirrolopirazina.
CN102161663B (zh) 2008-03-05 2014-03-19 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8119637B2 (en) * 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ590258A (en) * 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
ES2464458T3 (es) * 2008-12-05 2014-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrolopirazinil-ureas como inhibidores de quinasas
AU2009322270B2 (en) 2008-12-05 2014-12-18 Abbvie Bahamas Ltd Thieno [3, 2-c] pyridine derivatives as kinase inhibitors for use in the treatment of cancer
JP2012511575A (ja) * 2008-12-12 2012-05-24 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのアザインドール誘導体
EP2765130B1 (en) * 2009-02-25 2017-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Intermediates for use in a process of producing pyrrole compounds
US20110112101A1 (en) * 2009-03-05 2011-05-12 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
EA031116B1 (ru) * 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2010135411A2 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 The Regents Of The University Of Colorado Aurora-a copy number and sensitivity to inhibitors
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
AR077130A1 (es) 2009-06-17 2011-08-03 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de influenza
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
DK2516434T3 (en) 2009-12-23 2015-08-31 Takeda Pharmaceutical FUSED HETEROAROMATIC PYRROLIDINONS AS SICK INHIBITORS
WO2011094288A1 (en) * 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
KR102172742B1 (ko) 2010-03-10 2020-11-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
JP2013529204A (ja) * 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用
SI2574168T1 (sl) 2010-05-21 2016-07-29 Incyte Holdings Corporation Topična formulacija zaviralca jak
CN103153994B (zh) * 2010-05-24 2016-02-10 罗切斯特大学 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
SG190839A1 (en) 2010-11-19 2013-07-31 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20140014110A (ko) 2010-12-16 2014-02-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2672967B1 (en) 2011-02-07 2018-10-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
MX344479B (es) 2011-06-20 2016-12-16 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de cinasa janus (jak).
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
DK3141548T3 (da) 2011-07-05 2020-07-06 Vertex Pharma Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af azaindoler
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2013040215A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2013157022A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DK2861595T5 (en) 2012-06-13 2018-01-15 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
CN102718694B (zh) * 2012-06-27 2014-04-02 上海大学 3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
SI2919766T1 (sl) 2012-11-15 2021-11-30 Incyte Holdings Corporation Farmacevtske oblike ruksolitiniba s podaljšanim sproščanjem
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
BR122021015061B1 (pt) 2013-03-06 2022-10-18 Incyte Holdings Corporation Processos e intermediários para preparar um inibidor de jak
KR102194745B1 (ko) 2013-03-13 2020-12-24 포르마 세라퓨틱스 인크. Ｆａｓｎ 억제용 신규 화합물 및 조성물
AU2014234077A1 (en) * 2013-03-14 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors
US9073922B2 (en) * 2013-03-14 2015-07-07 Abbvie, Inc. Pyrrolo[2,3-B]pyridine CDK9 kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
ME03015B (me) 2013-04-19 2018-10-20 Incyte Holdings Corp Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori
SG10201801069QA (en) 2013-08-07 2018-03-28 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015029447A1 (ja) * 2013-08-30 2015-03-05 興和株式会社 光学活性カルビノール化合物の製造方法
CN105849100B (zh) 2013-11-13 2019-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制抑制剂
SI3068782T1 (sl) 2013-11-13 2018-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev v replikacije virusov gripe
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN108024993B (zh) 2014-12-11 2020-11-06 贝达医药公司 取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其作为表皮生长因子受体调节剂
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017064217A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Sibiriline derivatives for use for preventing and/or treating disorders associated with cellular necroptosis
RU2018120728A (ru) 2015-11-06 2019-12-09 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Лечение остеоартрита
JP6862468B2 (ja) * 2015-12-07 2021-04-21 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそのための指示
AR107030A1 (es) * 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US10072004B2 (en) 2016-06-01 2018-09-11 Samumed, Llc Process for preparing N-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3H-imidazo [4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
CN106008306A (zh) * 2016-06-28 2016-10-12 山东大学 取代吲哚类衍生物及其制备方法与应用
RU2770613C2 (ru) 2016-10-21 2022-04-19 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Способы применения индазол-3-карбоксамидов и их применение в качестве ингибиторов сигнального пути wnt/в-катенина
JP2019533702A (ja) 2016-11-07 2019-11-21 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー 単回用量の調整済み注射用製剤
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
TWI797242B (zh) 2018-01-30 2023-04-01 美商英塞特公司 製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物
CA3095487A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN108358894B (zh) * 2018-04-26 2021-05-07 四川大学 一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US20190381188A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
EP3897630B1 (en) 2018-12-21 2024-01-10 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of ripk2
TW202043205A (zh) 2018-12-31 2020-12-01 美商拜歐米富士恩有限公司 Menin-mll相互作用之抑制劑
EA202191852A1 (ru) 2018-12-31 2022-03-18 Биомеа Фьюжн, Ллс Необратимые ингибиторы взаимодействия менин-mll
EP3917911A1 (en) * 2019-01-31 2021-12-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN111171001B (zh) * 2019-05-16 2022-04-29 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种parp抑制剂中间体的结晶方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN115835908A (zh) 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL294527A (en) * 2020-01-30 2022-09-01 Anima Biotech Inc Collagen-1 translation inhibitors and methods of their use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313004A (zh) 2021-08-20 2023-04-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之不可逆抑制劑的結晶形式
WO2024026500A2 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 University Of Maryland, Baltimore Inhibitors of pde11a4 and methods of using same

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966264A (en) 1961-08-31 1964-08-06 Distillers Co Yeast Ltd Production of alkyl pyridines
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
US3992392A (en) 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0405602A1 (en) 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE59704157D1 (de) 1996-01-30 2001-09-06 Ciba Sc Holding Ag Polymerisierbare Diketopyrrolopyrrole und damit hergestellte Polymere
AP9901435A0 (en) 1996-07-13 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Bicycle heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors.
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
HUP9903330A2 (hu) 1996-11-19 2000-03-28 Amgen Inc. Gyulladásgátló hatású, aril- és heteroaril csoporttal szubsztituált kondenzált pirrolszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6312835B1 (en) 1997-02-13 2001-11-06 Queen's University At Kingston Luminescent compounds and methods of making and using same
AU7132998A (en) * 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
ATE267200T1 (de) * 1997-10-20 2004-06-15 Hoffmann La Roche Bicyclische kinase inhibitoren
ES2401070T3 (es) 1998-03-06 2013-04-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051231A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510629A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
EP1070064A1 (en) 1998-04-02 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002514635A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸
ATE482945T1 (de) * 1998-05-26 2010-10-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterozyklische indolderivate und mono- oder diazaindol-derivate
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SE510289C2 (sv) 1998-06-09 1999-05-10 Car O Liner Ab Fastspänningsanordning för fordon vid en riktbänk
CZ2001959A3 (cs) * 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
ATE277896T1 (de) 1998-12-31 2004-10-15 Aventis Pharma Inc Alpha-substituierung von ungeschützten beta- aminoestern
US6541486B1 (en) 1999-06-04 2003-04-01 Elan Pharma International Ltd. Bis-benzimidazole compounds and analogs thereof for inhibiting cell death
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
SK287882B6 (sk) * 1999-12-24 2012-02-03 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1259236A4 (en) 2000-02-25 2004-11-03 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
GB0007657D0 (en) 2000-03-29 2000-05-17 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
CA2412462A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 Warner-Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
HUP0302411A2 (hu) 2000-09-15 2003-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proteinkináz inhibitorként alkalmazható pirazolvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2424222A1 (en) 2000-10-02 2002-04-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033444A3 (en) 2004-03-17
EP1397360A1 (en) 2004-03-17
NZ529205A (en) 2006-04-28
RU2326880C2 (ru) 2008-06-20
KR20040018284A (ko) 2004-03-02
UA85660C2 (en) 2009-02-25
US20040053931A1 (en) 2004-03-18
AP1739A (en) 2007-05-09
US20050267304A1 (en) 2005-12-01
BR0210507A (pt) 2004-06-15
AP2003002940A0 (en) 2003-12-31
PL365067A1 (en) 2004-12-27
CA2451678C (en) 2011-01-11
CN1665809A (zh) 2005-09-07
KR100915289B1 (ko) 2009-09-03
SK15902003A3 (sk) 2004-06-08
JP2004534826A (ja) 2004-11-18
YU96903A (sh) 2006-08-17
EE200400015A (et) 2004-04-15
HN2002000154A (es) 2002-09-17
MA27043A1 (fr) 2004-12-20
NO20035476D0 (no) 2003-12-09
OA12637A (en) 2006-06-15
HRP20031069A2 (en) 2004-04-30
MY137099A (en) 2008-12-31
HUP0400247A2 (hu) 2005-01-28
RU2004101408A (ru) 2005-04-20
GB0115109D0 (en) 2001-08-15
IL159445A0 (en) 2004-06-01
JP4409938B2 (ja) 2010-02-03
PE20030155A1 (es) 2003-04-11
US7943616B2 (en) 2011-05-17
KR20090035650A (ko) 2009-04-09
TNSN03110A1 (en) 2005-12-23
CA2451678A1 (en) 2003-01-03
US6897207B2 (en) 2005-05-24
WO2003000688A1 (en) 2003-01-03
ZA200309648B (en) 2005-03-11
AR036106A1 (es) 2004-08-11
KR100977344B1 (ko) 2010-08-20
SI21462A (sl) 2004-10-31
TWI334417B (en) 2010-12-11
ECSP034914A (es) 2004-04-28
UY27350A1 (es) 2003-04-30
CN100509811C (zh) 2009-07-08
NZ545741A (en) 2007-09-28
PA8548701A1 (es) 2003-02-14
EP2233486A1 (en) 2010-09-29
JO2327B1 (en) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100977344B1 (ko) 아자인돌
KR100910488B1 (ko) 아자인돌
JP4871474B2 (ja) アザインドール
AU2002302849A1 (en) Azaindoles
AU2009200024A1 (en) Azaindoles