FR2632953A1 - Derives de la benzazepine et de la benzothiazepine a action therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X est -CH2 ou -S-; R1 est -CH ou -O-Y3 ; R3 est, de préférence, un groupe méthoxy ou trifluorométhyle; R4 est, de préférence, un groupe alcoxy en position 4 du cycle phényle; Y1 et Y2 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Y1 est un atome d'hydrogène et Y2 est un groupe alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien Y1 et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés un groupe cycloalkyle; Y3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, alcényle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou -C-NY8 Y9 ;

Description

DERIVES DE LA BENZAZEPINE ET DE LA BENZOTHIAZEPINE A ACTION

THERAPEUTIQUE

Les composés répondant à la formule o 6 X R3 3. Rl N

1

R2 et leurssels pharmaceutiquementacceptablesontune activité vasodilatatrice utile. Dans la formule I, et tout au long de ce mémoire, les symboles sont tels que définis ci-dessous X est -CH2-ou -S-; y [i R, est -CH ou -O-Y3; Y2 lorsque X est -CH2-, R2 est ( CH2)n' 1 (CH2)n I [n j'

CH-Y"4(CH AI CH-C?2

CE-Y5 Y-C-Y| (CH

N, N, H-c c, / \ / \ I.l

Y6 Y7 Y6 Y7 N

Y6 Y7

2 2632953

', (CH2C)n,H CH-Y4,CH (CH2)n

IH- XC22

|.CH2- (CH2)\N/

C y 5-CH H j CH2_(CH2)n

N\ Y6

Y6Y7 ( NCH2)n' (CH2)nl CH-Y4 riz n 1S | NY,,Y7,HC y/1 N

N-CH2)

2

Y6jNNyN-Y6 - (E2)n'E-Y (CHH)n' N-Y6 ou NNg (CH2)n L lorsque X est -S-, R2 est (CH2)n'

CH-CH

I ( c;-2)n

CH-CH2

N

Y6 7

(CHi (CH2)n' (CH2)n' H-Y4, CH (CH2)n

| -CH2-2Y5-CH-

I (CH2)

-| CH 2-(CH) n N' \ y7Y6

Y6 Y7

3 2632953

- (iCH2)ni (CH2)n' CH-Y4 (CH2)n'

CH-(CH2) /Y14

I -<CH

N-CH2 6Y71 y6 (<CH2)n (CH2)n' n n t I (CH2)nl R3 et R sont chacunindépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, O

arylalkyle, cyano, hydroxy, alcanoyloxy, -0-C-NY8Yg., alcoxy fluoro-

substitué, alkyle fluoro-substitué, (cycloalkyl)alcoxy,

O O

-N2, -NY1oYl1 -S-(O)malkyle, -S(O)maryie, -C-Y12 ou-0 --Y3; n ou n' sont indépendamment 0, 1, 2 ou 3; m est 0, 1 ou 2; Yl et Y2 sont indépendamment un.àtome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Y est un atome d'hydrogène et Y2 est un groupe-alcényle, -25 alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien Y1 et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés. un groupe cycloalkyle; Y3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, O Il alcényle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle ou -C-NYY9; Y4 et Y5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, sous réserve que lorsqu'ils sont tous deux présents, ils ne sont pas tous deux un atome d'hydrogène, et sous réserve en outre que lorsque tous deux sont fixés au même atome de carbone, aucun d'eux n'est un atome d'hydrogène; Y6 et Y7 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un

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groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bien Y. et Y7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Y8 et Y9 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou hétéroalkyle, ou bien Y8 et Y9 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Y10 et Yll sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle ou

o0.

Il' -C-NYsYg; 8 9 Y12 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; y13 est un groupe alkyle, alcoxy ou aryloxy; et

Y14 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy ou arylalcoxy.

On trouvera ci-dessous les définitions des divers termes utilisés pour décrire les benzazépines de l'invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés tout au long de ce mémoire (à moins qu'ils soient limités par ailleurs dans des cas particuliers), soit individuellement, soit en tant que partie

d'un groupe plus important.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent à la fois des groupes à chaine linéaire et ramifiée. On préfère les groupes en C1 Clo. Le terme "alcényle" désigne à la fois des groupes à chaine linéaire et ramifiée. On préfère les groupes en C2 à CI0.O Le terme "aryle" désigne des groupes phényle et phényle substitué. Des exemples de groupes phényle substitué sont les groupes phényle substitués par 1, 2 ou 3 groupes amino (-NH2), alkylamino, dialkylamino, nitro, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (en C1 à C4), alcoxy (en Cl à C4), alkylthio (en C1 à C4),

alcanoyloxy, carbonyle ou carboxyle.

Le terme "alcanoyle" désigne des groupes répondant à la O formule alkylC-. On prfre les groupes alcanoyle en C C formule alkyl-'C-. On préfère les groupes alcanoyle en C2 à C11;

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Le terme "hétéroalkyle" désigne un groupe hétérocyclique aromatique ayant au moins un hétéroatome dans le cycle. Des groupes préférés sont les groupes pyridinyle, pyrrolyle, imidazolyle, furyle,

thiényle, oxazolyle ou thiazolyle.

Le terme "cycloalkyle"-désigne des groupes en C3, C4, C5, C6

ou C,.

Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

Les expressions "alkyle fluoro-substitué" et "alcoxy fluoro-

substitué" désignant des groupes alkyle et alcoxy (tels que décrits cidessus) dans lesquels un ou plusieurs atomes-d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor. Des exemples de ces groupes sont les groupes trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle, pentafluoréthyle, fluorométhoxy, difluorométhoxy, etc. Les composés répondant à la formule I forment des sels d'addition d'acides avec des acides minéraux et organiques. Ces sels -d'addition d'acides constituent fréquemment un moyen utile pour isoler les produits des mélanges réactionnels en formant le sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. La base libre peut alors être obtenue par neutralisation, par exemple avec une base telle que l'hydroxyde de sodium. N'importe quel autre sel peut alors être formé à partir de la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. Des -exemples de ceux-ci sont les halohydrates, en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le borate, l'acétate, le tartrate, le maléate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le salicylate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc. Les atomes de carbone en positions 3 et 4 du noyau benzazépine et les atomes de carbone en positions 2 et 3 du noyau benzothiazépine des composés répondant à la formule I sont des carbones asymétriques. Les composés répondant à la formule I existent par conséquent sous les formes énantiomères et diastéréomères et sous forme de mélanges racémiques. Tous entrent dans le domaine de l'invention. On pense que les composés répondant à la'formule I qui ont la configuration cis sont les plus puissants et sont donc

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préférés. Les composés répondant à la formule I, et leurs sels

pharmaceutiquement acceptables, sont des agents cardio-vasculaires.

Ils agissent en tant que vasodilatateurs bloquant l'entrée du calcium et sont particulièrement utiles comme agents antihypertenseurs. Par conséquent, par administration d'une composition contenant un des composés de l'invention (ou une association de ceux-ci), la pression sanguine d'un mammifère hypertendu (par exemple l'homme) est abaissée. Une dose unique ou deux à quatre doses réparties quotidiennement, administrées sur la base d'environ 0,1 à 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence d'environ 1 à environ mg/kg de poids corporel par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg/kg/jour, est appropriée pour abaisser la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée,

intramusculaire ou intraveineuse, peuvent également être utilisées.

Sous l'effet de l'activité de blocage de l'entrée du calcium

des composés répondant à la formule I, et de leurs sels pharmaceu-

tiquement acceptables, ces composés, outre qu'ils sont des agents

antihypertenseurs, sont également utilisables comme agents anti-

arythmisants, comme agents anti-angineux, comme agents anti-

fibrillatoires, comme agents anti-asthmatiques, comme agents anti-

ischémiques, comme agents pour augmenter le rapport du HDL-

cholestérol au cholestérol sérique total dans le sang et pour limiter

l'infarctus du myocarde.

En outre, les composés de l'invention sont utilisables comme traitement pour l'insuffisance cardiaque, comme traitement des maladies vasculaires périphériques (par exemple la maladie de

Raynaud), comme agents antithrombotiques, comme agents anti-

athéroscléreux, pour le traitement de l'hypertrophie cardiaque (par exemple la myocardiopathie obstructive), pour le traitement de

l'hypertension pulmonaire, comme additif à des solutions cardio-

plégiques pour la circulation extracorporelle et comme appoint à un

traitement thrombolytique.

On s'attend également à ce que les composés de l'invention soient utiles dans le traitement de troubles vasculaires du système

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nerveux central, par exemple comme agents anti-ictus, comme agents antimigraineux, comme traitement pour l'ischémie cérébrale et comme traitement pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne, ainsi que pour le traitement de troubles comportementaux du système nerveux central, -par exemple dans le traitement des états psychiatriques tels que dépression, manies, anxiété et schizophrénie, ou pour l'épilepsie ou - pour un avantage cognitif. = En outre, on s'attend à ce que les composés de l'invention soient utilisés comme agents antidiarrhéiques, comme traitement de la dysménorrhée, comme traitement pour les bourdonnements d'oreilles et autres troubles auditifs et vestibulaires, pour soulager les diverses formes d'oedèmes, pour faire rétrocéder une résistance à l'adriamycine, pour la régulation de la croissance cellulaire, pour le traitement du glaucome, de l'insuffisance rénale, des intoxications hépatiques (par exemple de la cirrhose du foie), de divers états hypersécrétoires endocriniens (par exemple du diabète, du phéochromocytome), de la dyskinésie tardive provoquée par les médicaments, des allergies, de la dystrophie musculaire progressive

et du cancer.

Les composés de l'invention peuvent aussi être formulés en

association avec un agent bêta-adrénergique, ou un agent anti-

arythmisant, un diurétique tel que le chlorothiazide, l'hydrochloro-

thiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendro-

fluméthiazide, le méthylchlothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide ainsi que l'acide éthacrynique, le tricrynafen,' la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone et les sels de ces composés, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine tels que le captopril, le zofenopril, le fosinopril, l'enalapril, le delapril, le pentopril, le quinapril, le ramipril, le lisinopril, des sels de ces composés, ues agents thrombolytiques tels que l'activateur du plasminogène des tissus (tPA), -le tPA recombinant, la streptokinase, I'urokinase, la prouro-kinase et le complexe plasminogène aniisoylé - activateur de la streptokinase (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). Ces associations, si elles sont formulées sous la forme d'une dose fixée, utilisent les composés de l'invention dans l'intervalle de dose décrit ci-dessus et l'autre

agent pharmaceutiquement actif dans son intervalle de dose approuve.

Les composés répondant à la formule I peuvent être formulés pour l'utilisation dans la réduction de la pression sanguine dans des compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. Les composés répondant à la formule I peuvent aussi être administrés par placard transdermique ou par des solutions d'inhalation nasale. Environ 10 à 500 mg d'un composé répondant à la formule I sont mélangés avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, parfum physiologiquement acceptables, sous une forme d'administration unitaire nécessitée par la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une dose appropriée dans l'intervalle indiqué. Les compositions répondant à la formule I peuvent se préparer à partir des composés correspondants répondant à la formule

II R4

R -R1

N

H La préparation des formes racémiques et non racémiques des composés

répondant à la formule II lorsque X est CH2 est décrite dans l'US-A-

4,752.645 délivré le 21 juin 1988 pour les composés dans lesquels R

Y1

est -CH, et dans l'US-A-4.748.239, délivré le 31 mai 1988, pour les Y2

composés dans lesquels R1 est -OY3 et Y3 est un atome d'hydrogène.

Les composés répondant à la formule II dans laquelle X est S et R est OY3 se préparent comme il est décrit dans l'US-A-3.562,257

délivré le 9 février 1971.

Les composés répondant à la formule II dans laquelle X est S Y et R1 est CH sont préparés comme il est décrit dans l'US-A-

Y2 -

4.694.002, délivré le 15 septembre 1987. Les composés répondant à la formule II dans laquelle R1 est -O-Y3 et Y3 est autre qu'un atome d'hydrogène et peuvent être obtenus par alkylation ou acylation (par des techniques classiques) du composé correspondant répondant à la

formule II dans laquelle R1 est -OH.

Les composés répondant à la formule II dans laquelle Rz est OH peuvent se préparer sous une forme non racémique en faisant réagir le composé racémique répondant à la formule II dans laquelle R1 est OH - z avec un acide ou un aminoacide non racémique Zx/ COH dans lequel Z et Z1 sont différents, en utilisant des techniques d'acylation classiques telles que le carbodiimide avec un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, pour donner un mélange de composés II o diastéréoisomères dans lesquels R1 est -O. Ce mélange de Z1 composés diastéréoisomères peut être séparé par les spécialistes en

utilisant des techniques chromatographiques ou par cristallisation.

Les composés non racémiques répondant à la formule II dans lesquels R1 est OH sont obtenus à partir des diastéréoisomères purifiés par hydrolyse avec une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le

méthylate de sodium.

Le traitement d'un composé répondant à la formule II par une base (par exemple l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium) dans un solvant inerte (par exemple le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle) suivi d'une réaction avec un composé répondant à la formule

III R2L

(dans laquelle L est un groupe labile tel qu'un groupe halo ou

tosyloxy) donne le produit répondant à la formule I correspondant.

On peut aussi préparer un composé répondant à la formule I en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III dans des conditions de transfert de phase, dans un mélange d'eau et de dichlorométhane ou de toluène en présence d'une base appropriée (par exemple l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium) et un catalyseur (par exemple le chlorure de

benzyl triméthylammonium ou l'hydrogénosulfate de tétra-n-butyl-

ammonium).

On peut aussi alkyler ou acyler les produits répondant à la formule I dans laquelle R1 est -OH (par des techniques classiques) pour obtenir les produits répondant à la formule I dans laquelle Ri

est -O-Y3 et Y3 est autre qu'un atome d'hydrogène.

Une technique supplémentaire pour préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle R2 est (CH2)nt CH-Y CHI / \

Y Y

e 7 comprend le traitement d'un composé répondant à la formule II par un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant inerte (par exemple le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle), suivi d'une réaction avec un composé répondant à la formule y4 IV L-(CH2)n. -CH-C-N pour obtenir le composé correspondant répondant à la formule

M1- 2632953

R4 v

R3 R

- (CH2)n,

CH-Y4.

C N La réduction d'un composé répondant à la formule V, en utilisant par exemple une hydrogénation catalytique (par exemple par le rhodium sur alumine) donne le produit répondant à la formule I correspondant, répondant à la formule VI v R4 R3Ri (CH2)n CH-Y4 CH2

NH2

Une amination réductrice d'un composé répondant à la formule VI par l'aldéhyde ou la cétone appropriée au moyen d'un agent réducteur chimique (par exemple le cyanoborohydrure de sodium) donne le produit répondant à la formule I correspondant, répondant à la formule

12 2632953

VII R4

R3 R1

N (CH2)n, CH-Y4 CH2

I

Y6 7

dans laquelle au moins un des symboles Y6 et Y7 est autre qu'un atome d'hydrogène. On peut aussi préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle (H2)n, (CH2)nt n R2 est CH-Y4 CH-Y4 CH-Y5 CH-CH Yt4

N, CH

\y

Y Y7 2

6 i (CH2)n, ( CH2)n' n

(CH2-2),

H-CH2 Y5-CH C2

N/ N -

Y6 Y7

en traitant d'abord un composé répondant à la formule II par un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant organique inerte (par exemple le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle), puis en le faisant réagir avec le composé approprié répondant à la formule

VIII R L

dans laquelle Ra est (CH2)nt

Y -CH-C-Y5

(CH2)l (CH2) 'n CH-

Y4-CH-C-C' CH-CH

I (c2 n 2 (C 2n ou

CH-CH2 CH2=C-CH2,

(CH2)n i 5

CH-CH.

I /(CH2'

Le composé obtenu répond à la formule

IXR4

: ' X

R3 R1.

O

Ra et peut être mis à réagir avec l'ozone dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné) puis réduit (par exemple en utilisant un agent réducteur chimiquetel que le sulfurede diméthyle) pour donner le composé correspondantrépondantà la

formule -

14 2632953

X R4

o

R R

3' Rb

(CH2) (CH2)

dans laquelle b est 4 H-C-Y, Y4CH-C-CH2-(CH -CH, (CH2)n' (CH2))n' CH_-CH, YS C-CH-CH2-(cH2)n-cH l /(CH2 OU o

C -CH

on Un composé répondant à la formule X peut être traité par l'amine appropriée répondant à la formule

XI HNY6Y7

en présence d'un agent réducteur (par exemple l'hydrogène, en utilisant un catalyseur tel que le palladium sur carbone, ou un agent réducteur chimique tel que le cyanoborohydrure de sodium) pour

obtenir le produit répondant à la formule I correspondant.

Il est également possible d'obtenir un intermédiaire répondant (CH2)n à la formule X dans laquelle R. est Y4-CH-C-Y5 ou li i O

CH---CH

| (CH2)n en faisant réagir un composé répondant on à la formule II avec un composé répondant à la formule

- 2632953

XIIa L (CH2)n n

Y -CH-C-Y

XIIb L

(!H2),

CH2C Les composés répondant à la formule I.dans laquelle R2 est (CH2)n i n

N N-Y6

L(CH2)n peuvent être préparés par synthèse par réaction d'un composé répondant à la formule II avec un agent d'alkylation tel que le chloracétonitrile, pour donner un- composé répondant à la formule I dans laquelle R2 est -CH2CN. Le composé répondant à la' formule I obtenu, dans lequel R2 est -CH2CN, peut être mis à réagir avec un alcool tel que l'éthanol en présence d'un catalyseur tel que l'acide chlorhydrique ou l'éthylate de sodium pour donner un composé

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répondant à la formule I dans laquelle R2 est -CH2C-NH. Le traitement OEt de ce composé par une diamine répondant à la formule H2N-CH2(CH2)nNHY donne des composés répondant à la formule I dans laquelle R2 est (CH2)n

N N-Y6

t I l(CH2)n Des composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R3est situé en position 6 ou 7 du noyau benzazépine ou en position 8 ou 9 du noyau benzothiazépine et est un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou méthoxy; et R4 est situé en position 4 du cycle phényle auquel il est fixé et est un groupe alcoxy. On préfère les

composés dans lesquels R3 est un groupe 6-tri-fluorométhyle ou 7-

méthoxy sur le noyau benzazépine, ou 8-méthoxy sur le noyau

benzothiazépine, et R4 est un groupe méthoxy.

Les exemples suivants sont des modes de réalisation

particuliers de l'invention.

EXEMPLE 1

[l(trans),3,4]-1-[2-(Diméthylamino)cyclohexyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate A une suspension de 0,3 g d'hydrure de sodium (6,3 mmoles d'une dispersion huileuse à 50 %) dans 20 ml de diméthylformamide

sec, on ajoute 2,0 g de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényll-

3-méthyl-6-trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (5,73 mmoles) en une seule portion sous forme de solide. On agite la solution pendant minutes, puis on y ajoute goutte à goutte sur une durée de

15 minutes une solution de 1,59 g (6,3 mmoles) de (trans)-l-iodo-2-

(diméthylamino)-cyclohexane dans 12 ml de diméthylformamide sec. On agite la solution A la température ambiante pendant 20 minutes, puis

on la chauffe à 75 C pendant 70 minutes. On ajoute 0,15 g supplémen-

taire d'hydrure de sodium et 0,8 g de (trans)-l-iodo-2-(diméthyl-

-17 2632953

amino)cyclohexane et on poursuit le chauffage pendant 30 minutes supplémentaires. On laisse refroidir la solution et on élimine le diméthylformamide sous vide. On ajoute de l'eau au résidu, on extrait deux fois la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec de la saumure et on les sèche (sur sulfate de magnésium, ce qui fournit 3,15 g d'un semi-solide. La chromatographie sur silice avec 1 % de triéthylamine: 2 % de méthanol: dichlorométhane donne 0,74 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'un solide mousseux blanc. On dissout la base libre dans de l'éther et on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique, ce qui donne un précipité blanc. On fait évaporer la solution et on la lave deux fois avec de l'éther pour éliminer l'acide chlorhydrique en excès. On fait recristalliser le solide blanc restant dans de l'isopropanol-éther isopropylique, ce qui donne

0,68 g du composé du titre, point de fusion > 250 C.

Composition élémentaire calc. pour C27H34C1F3NzO2 0.1,5H2O: C: 62,51; H: 6,77; N: 5,40; Cl:-6,83; F: 10,99 Trouvé: C: 62,59; H: 6,84; N: 5,30; Cl: 6,70; F: 10,99

EXEMPLE 2

(cis)-l-[2-Diméthylamino)propyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one,isomère A, monochlorhvdrate

On traite une solution agitée de 3,0 g (8,69 mmoles) de (ci.s)-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one dans 90 ml de 2-butanone par 1,7 g (10,75 mmoles) de N,N-diméthyl-2-chloro-l-(méthyl)éthylamine, puis 3,0 g (2,17 mmoles) de carbonate de potassium pulvérisé, et on la chauffe sous reflux. Au bout d'environ 2 heures de chauffage, une quantité

importante de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-

6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one est toujours présente. On

ajoute 1,2 -g supplémentaires de N,N-diméthyl-2-chloro-1-(méthyl)-

éthyl-amine et 2,2 g- de carbonate de potassium, et on poursuit le chauffage pendant une journée supplémentaire. Apres refroidissement,

on sépare les solides par filtration, on les lave avec de la 2-

3.5 butanone et on fait évaporer les filtrats réunis. On agite le résidu

18 2 2632953

avec 90 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, on sépare les couches et on lave la couche d'acétate d'éthyle avec 30 ml d'eau et 30 ml de saumure, on la sèche (sur sulfate de magnésium), et on la fait évaporer. On reprend le résidu dans de l'éther, on répète l'évaporation, et on sèche à la trompe à eau le résidu, ce qui donne 3,86 g de solide. Après deux cristallisations dans l'éther

isopropylique, on obtient 1,05 g de solide; point de fusion 154-

157 C (frittage à 152 C). Chromatographie sur couche mince: produit principal, Rf 0,51, produit mineur, Rf 0,42 (dichlorométhane-méthanol 90:10); produit principal, Rf 0,27; produit mineur, Rf 0,17

(acétone-hexane 30:70).

La matière ci-dessus a été chromatographiée sur 40 g de gel de silice de Baker, en éluant avec de l'acétone-hexane 30:70, pour donner 0,6 g de l'isomère isolé sous la forme d'un solide incolore;

point de fusion 159-161 C.

Composition élémentaire: Calc. pour C24H29F3N202

C, 66,34; H, 6,73; N, 6,45

Trouvé: C, 66,50; H, 7,02; N, 6,32 Le résidu provenant de la seconde cristallisation dans l'éther isopropylique et les fractions de la chromatographie ci-dessus riches en isomère A ont été réunis et chromatographiés pour donner 0,36 g

supplémentaire d'une matière identique.

Les 2 lots ont été réunis (total 0,92 g), mis en suspension dans 25 ml de méthanol, traités par 0,45 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 5N (solution obtenue) et le solvant a été évaporé. Le résidu sirupeux a été malaxé sous éther, évaporé et séché à la trompe à eau. Ce processus a été répété pour donner 0,92 g du chlorhydrate en titre, incolore, non hygroscopique; point de fusion 101-104 C (moussage); frittage à 88 C. CCM: Rz 0,40 (40:60 acétone-hexane) R: 0,25 (dichlorométhane-méthanol- acide acétique 8:1:1) Composition élémentaire calc. pour C2429F3N202.HC1. 0,5 H2O:

C, 60,05; H, 6,51; N, 5,84; C1, 7,39

Trouvé: C, 59,93; H, 6,87; N, 6,04; C1, 7,14

19 2632953

EXEMPLE 3

(cis) -1- [2-(Diméthylamino)propyi]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère.B, monochlorhvdrate Les liqueurs mères d'éther isopropylique provenant de la cristallisation de la base libre de l'isomère A de l'exemple 2 ont été évaporées et le résidu a été séché à la pompe à huile pour donner 2,4 g d'un résidu cireux. La chromatographie sur couche mince (acétone-hexane 40:60) a montré que-cette matière était un mélange environ 40:60 d'isomère A et d'isomère B. Le mélange a été chromatographié sur un gel de silice de Baker, en éluant avec de l'acétone-hexane 40:60, pour donner 0,49. g

de la base de l'isomère B sous la forme d'un solide cireux.

Chromatographie sur couche mince: Rf 0,19 (acétone-hexane 40:60).

Une solution de la base (0,48 g) dans du méthanol a été traitée par 0,24 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 5N, et le solvant a été évaporé. Le résidu a été malaxé sous éther, évaporé et séché à la pompe. Ce procéssus a été répété pour donner 0,50 g d'un chlorhydrate incolore, légèrement hygroscopique; point de fusion 83-86 C (moussage); frittage à 76 C. Chromatographie sur couche mince: R

0,22 (40:60 acétone-hexane).

Composition élémentaire calc. pour: C24HzgF3N202.HC1.0,5 H20: C, 60,05; H. 6,51; N, 5,84; Cl, 7,39 Trouvé: C, 60,30; H, 7,00; N, 5,62; Ci, 7,17

*EXEMPLE 4

(cis)-l-(2-Amino-l-méthyléthyl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-Il-benzazépin-2-one, isomère B monochlorhvdrate

A) (cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-a,3-diméthyl-2-oxo-

6-(trifluorométhyl)-lH-l-benzazépine-l-acétonitrile, isomère se déplacant le plus rapidement A une suspension de 0,22 g d'hydrure de sodium (5,37 mmoles d'une dispersion huileuse à 60 %) dans 15 ml de diméthylformamide

sec, on ajoute 1,50 g (4,29 mmoles) de (cis)-3-méthyl-4-(4-méthoxy-

phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one. On agite la

2632953

solution pendant 15 minutes à la température ambiante, on la

refroidit à 0 C et on y ajoute 0,42 ml (5,37 mmoles) de 2-chloro-

propionitrile pur. On agite la solution à O0 C pendant 10 minutes, on la tiédit à la température ambiante pendant 15 minutes et on la chauffe à45 C pendant 90 minutes. On ajoute 50 mg d'hydrure de sodium et 0,15 ml de chloropropionitrile supplémentaires et on agite la solution à 45 C pendant 20 minutes. On refroidit brusquement le mélange réactionnel avec du chlorure d'ammonium 1M et on élimine le diméthylformamide sous un vide poussé en chauffant doucement. On partage le résidu entre de l'éther et du chlorure d'ammonium lM, on lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche (sur sulfate de magnésium) et on la fait évaporer, ce qui donne un solide mousseux brun que l'on réunit avec le produit brut provenant d'une réaction similaire effectuée à l'échelle de 1,68 mmole. Le produit brut se compose de deux diastéréoisomères du produit, désignés par isomère se déplaçant le plus rapidement (FMI, Rf - 0,74, acétate d'éthyle à

%/hexane) et par isomère se déplaçant le plus lentement (SMI, Rf -

0,66, acetate d'éthyle à 50 %/hexane). On chromatographie le solide sur silice (éther à 60 %/hexane) pour obtenir 0,90 g de FMI propre sous la forme d'un solide blanc. La chromatographie fournit aussi 0,34 g d'un SMI presque propre, que l'on dissout dans de l'hexane chaud contenant 5 % d'éther isopropylique et que l'on refroidit pour obtenir 0,29 g de SMI propre sous forme de prismes hexagonaux, point de fusion 166-168 C. La chromatographie des fractions mélangées fournit 0,44 g supplémentaire de FMI propre (total 1,34 g) et 0,31 g

de SMI (total 0,60 g).

B) (cis)-l-(2-Amino-l-méthyléthyl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère B. monochlorhydrate

On hydrogène une solution de 0,87 g de (cis)-l,3,4,5-tétra-

hydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-lH-l-

benzazépine-l-acétonitrile, isomère se déplaçant le plus rapidement (2,16 mmoles) et de 0,87 g de rhodium à 5 % sur alumine dans 125 mi de méthanol:méthanol saturé d'ammoniac 1:1 sous 3,5 kg/cm2 d'hydrogène pendant 25 heures. On filtre la solution sur de la

21.2632953

Celite, on rince deux fois la Celite avec du méthanol et on fait évaporer les filtrats réunis. On reprend le résidu semi-solide dans du dichlorométhane, on le filtre sur Celite et on le fait évaporer, ce qui donne 0,89 g d'un solide mousseux blanc. A une solution de 0,34 g de cette matière dans de l'éther, on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique. On fait évaporer la solution, qui est devenue d'un blanc laiteux, on reprend le résidu dans du méthanol et on le fait évaporer. On reprend le résidu dans 1 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'éther suivis de 20 ml d'hexane et on refroidit la solution. On filtre le solide blanc et on le sèche, ce qui donne 0,30 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, point de

fusion 157-162 C (moussage).

Composition élémentaire calc. pour C22H2 6C1F3N202 0,21H20: C, 59,15; H, 5,96, N, 6,27; Cl, 7,93; F, 12,76;

Trouvé: C, 59,15; H, 6,10; N, 6,04; Ci, 7,84; F, 12,78.

EXEMPLE 5

(cis)-l-[2-(Diméthylamino)-l-méthyléthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère B. monochlorhvdrate On ajoute en une seule portion une solution de 0,62 g de

(cis$)-l-(2-amino-l-méthyléthyl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère B, monochlorhydrate (1,52 mmole; voir exemple 4) et 1,3 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % dans 10 mI d'acétonitrile,.en agitant, à 0,31 g de cyanoborohydrure de sodium solide, et l'on ajoute alors 0,16 ml d'acide acétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute un supplément de 0,16 ml d'acide acétique et on agite la solution pendant 30.minutes. On ajoute de l'éther et du carbonate de potassium à 5 %, on partage le mélange, on lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche (sulfate de magnésium) et on la fait évaporer, ce qui donne 0,84 g d'une huile épaisse. La chromatographie sur silice avec du méthanol à 2 %: triéthanolamine à 1 %: dichlorométhane donne 0,30 g de la base libre propre du composé du titre. On dissout cette matière dans de l'éther, on y ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique, on fait évaporer la suspension blanche, on dissout le résidu deux fois dans du méthanol et on le fait évaporer. On ajoute de l'éther isopropylique chaud au solide vitreux et on ajoute goutte à goutte du méthanol chaud jusqu'à ce que le solide se dissolve. On filtre la solution, on ajoute de l'éther isopropylique chaud jusqu'à ce que le trouble persiste, on refroidit la solution et on la réfrigère. On filtre le précipité cireux et on le sèche sous vide, ce qui donne 220 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, point de fusion

> 220 C.

Composition élémentaire calc. pour C24 H30C1F3N2 Oz.0,60H20: C, 59,84; H, 6,53; N, 5,81; Cl, 7,36; F, 11,83;

Trouvé: C, 59,84; H, 6,52; N, 5,76; Cl, 7,27; F, 11,93.

EXEMPLE 6

(cis)-1-[2-(Diméthylamino)-l-méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère A. monochlorhvdrate

A) (cis)-l-(2-Amino-l-méthyléthyl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxv-

phénvl)-3-méthvl-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazéDin-2-one On hydrogène sous 3,5 kg/cm2 d'hydrogène pendant 20 heures une solution de 0,60 g de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-e, 3-diméthyl-2-oxo-6(trifluorométhyl)-lH-l-benzazépine-l-acétonitrile, isomère se déplaçant le plus lentement (1,49 mmole) et de 0,49 g de rhodium à 5 % sur alumine dans 125 ml de méthanol: méthanol saturé d'ammoniac 1:1. On filtre la solution sur Celite, on rince deux fois

la Celite avec du méthanol et on fait évaporer les filtrats réunis.

On reprend le résidu semi-solide dans du dichlorométhane, on le filtre sur Celite et on le fait évaporer, ce qui donne 0,56 g du

composé du titre sous la forme d'un solide mousseux blanc.

B) (cis)-l-[2-(Diméthylamino)-l-méthyléthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-

(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. isomère A. monochlorhvdrate

On ajoute en agitant une solution de 0,56 g de (cis)-l-(2-

amino-l-méthyléthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-4(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-

6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one brute (1,38 mmole) dans ml d'acétonitrile contenant 1,2 mi de formaldéhyde aqueux à 37 %, à 0,28 g de cyanoborohydrure de sodium (4,44 mmoles) et l'on ajoute

23 -2632953

alors 0,145 ml d'acide acétique. On agite la solution pendant 2 heures, on ajoute 0,145 ml supplémentaire d'acide acétique et on agite la solution pendant 30 minutes. On partage le mélange réactionnel entre de l'éther et du carbonate de potassium aqueux à 10 %, on lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche (sulfate de magnésium) et on la fait évaporer, ce qui donne 0,70 g d'huile. On soumet cette matière à - une chromatographie éclair sur silice (méthanol à 1 %/triéthanolamine à 0, 5 %/dichlorométhane), ce qui donne 0,32 g d'une base libre propre du composé du titre sous la forme d'un solide mousseux blanc. On dissout cette matière dans de l'éther et on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique pour produire un précipité blanc. On fait évaporer l'éther. On dissout le solide dans du méthanol et on fait évaporer la solution. On dissout à nouveau le solide dans du méthanol, on filtre la solution sur Celite et on la fait évaporer. On dissout le solide dans 2 ml de méthanol chaud, on ajoute de l'éther isopropylique jusqu'à début de trouble, on refroidit la solution et on recueille le solide par filtration ce qui donne 0,27 g du composé du titre sous la forme d'un solide

cristallin blanc, point de fusion > 220 C.

Composition élémentaire calc. pour C24H3-0ClF3N202.HCl: C, 61,20; H, 6,42; N, 5,95; Cl, 7,53; F, 12,10;

Trouvé: C, 61,15; H, 6,52; N, 5,88; Cl, 7,71; F, 11,78.

EXEMPLE 7

[3(R)-[l(R[*]),3a,4)1-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-[(!-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin-2-one, monochlorhvdrate A) (R)-(-)-N-(t-Butoxvcarbonvl)-2pyrrolidine-méthanol

On traite goutte à goutte une solution de (R)-(-)-2-

pyrrolidine-méthanol (5,0 g, 50 mmoles) dans du dichlorométhane sec (125 ml) à 0 C par une solution de dicarbonate de di-t-butyle (13 g, 59,5 mmoles) -dans 50 ml de dichlorométhane sur une durée de

minutes. Il se produit un dégagement immédiat de gaz carbonique.

On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures supplémentaires. On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir le

24 2632953

composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse jaune clair (13 g). On utilise la matière brute dans la réaction suivante sans

purification supplémentaire.

B) (R)-(-)-N-Méthvl-2-pyrrolidineméthanol On ajoute par petites portions de l'hydrure de lithium et d'aluminium (7,6 g, 200 mmoles) à du tétrahydrofuranne sec (200 ml) refroidi à 0-5 C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de (R)-(-)-N-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (13 g bruts, 50 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml), en agitant énergiquement, sur une durée de 45 minutes. Au bout de 30 minutes à une température ambiante de 0 C, on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 16 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0 C et on détruit l'hydrure en excès par une addition lente de sulfate de sodium aqueux saturé. On poursuit l'addition jusqu'à ce que tous les sels minéraux aient précipité sous la forme d'un solide granulaire blanc. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (500 ml), on le sèche (sur sulfate de magnésium), on le filtre et on le concentre, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (5,7 g). On utilise le produit brut sans

purification dans la réaction suivante.

C) (R)-2-(Chlorométhvl)-l-méthvlDvrrolidine, chlorhyvdrate A une solution de (R)-(-)-N-méthyl-2-pyrrolidineméthanol (2,0 g, 17,4 mmoles) dans du chloroforme (18 ml) à 0 C, on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (0,74 g, 52,1 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit à la température ambiante et on le concentre sous

pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétone-

éther, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide

jaune pale (1,14 g).

D) [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-l-[(1-Méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-

(hydroxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazéDin-2-one On ajoute de l'hydrure de sodium (0,19 g, 8, 1 mmoles) à,.une

solution de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,05 g, 3,0 mmoles) dans du diméthyl-

2632953

formamide sec (30 ml). On agite le mélange à la température ambiante

pendant 1 heure, après quoi on ajoute de la (R)-2-(chlorométhyl)-l-

méthylpyrrolidine, chlorhydrate (0,78 g, 4,5 mmoles) et on chauffe le

mélange à 80 C pendant 1 heure. On refroidit alors le mélange.

réactionnel, on l'éteint avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). On lave les extrait réunis avec du chlorure de lithium aqueux à 10 %, on les sèche (sur - sulfate de magnésium) et on les concentre. On chromatographie- le liquide jaune brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 1-3 % dans du dichlorométhane, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un liquide visqueux

(0,24 g).

E) [3(R)-[l(R[*]),3a,4a]]-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydrs-4-(4-

méthoxyphényl)-l-[(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyll-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazéDin-2-one. monochlorhvdrate On agite à la température ambiante pendant 60 heures une

solution de [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-[(1-méthyl-2-pyrroiidinyl)méthyl]-

3-(hydroxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,24 g, 0,54 mmole), d'anhydride acétique (0,27 g, 2,68 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (0,07 g, 1,07 mmole) dans du dichlorométhane sec (6 ml). On absorbe ensuite le mélange réactionnel sur du gel de silice (74-250 microns), on le verse sur une colonne de gel-de silice et on l'élue avec du méthanol à 1-3 % dans du dichlorométhane, ce qui donne la base libre du composé du titre. On dissout l'huile visqueuse dans de l'éther et on la traite par une solution éthérée saturée d'acide chlorhydrique. On fait recristalliser le précipité blanc dans du toluène-hexane, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,23 g),

point de fusion 158-162 C.

[l]D - +126,8 (c 1,0 méthanol).

[mid H F +12'8 (c1,0mhaol) Composition élémentaire pour C 6H30F ClN2 04. 1,0H:

C, 57,31;-H, 5,92; N, 5,14; F, 10,46; CI, 6,51;

Trouvé: C, 57,63; H, 5,68; N, 5,23; F, 10,21; Cl, 6,34.

EXEMPLE 8

[3R-[l(S-),3a,4a]]-3-(Acétyloxy)-l-[2-(diméthylamino)-3-phényl-

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propyl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one. monochlorhvdrate A) (S)-2-(Diméthvlamino)-3-phénvll-propanol A une solution de (S)-2-amino-3-phényl-l-propanol (6,0 g, 4,0 mmoles) et de formaldéhyde aqueux à 37 % (20 ml) dans de l'acéto- nitrile (200 ml), on ajoute en agitant du cyanoborohydrure de sodium (4,0 g, 64 mmoles) par petites portions. On agite le mélange pendant minutes, après quoi on ajoute goutte à goutte à la solution de l'acide acétique glacial jusqu'à ce qu'elle ait une réaction neutre au papier pH. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures en ajoutant de temps à autre de l'acide acétique glacial pour maintenir un pH neutre. On concentre alors le mélange réactionnel et on dilue l'huile résiduelle avec de l'hydroxyde de potassium 2N (250 ml). On l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits réunis avec de l'hydroxyde de potassium 1N et on les extrait trois fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N. On réunit les extraits acides, on les neutralise avec de l'hydroxyde de potassium solide et on les extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on les concentre pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse (6,48 g). B) (S)-l-Chloro-2(diméthvlamino)-3-phénvlvropane. chlorhvdrate A du (S)-2-(diméthylamino)3-phényl-l-propanol (3,0 g, 16,7 mmoles) dans du chloroforme (20 ml) à 0 C, on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (5,97 g, 50,2 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 2 heures, puis on le fait évaporer à sec sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétone-éther, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un

solide d'un blanc légèrement teinté (2,38 g, point de fusion 167,5-

168,5'C).

C) 13(R)-[l(S[*]),3a,4a])-1-[2-(Diméthylamino)-3-phénylpropyl]-3-

(hydroxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one On ajoute de l'hydrure de sodium (0,22 g, 9, 0 mmoles) à une

solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

27 2632953

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,05 g, 3,0 mmoles) dans du diméthyl-

formamide sec (30 ml). On agite le mélange à la température ambiante

pendant I heure, après quoi on ajoute du (S)-l-chloro-2-(diméthyl-

amino)-3-phénylpropane, chlorhydrate (0,89 g, 4,5 mmoles) et on chauffe le mélange à 85 C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on l'éteint à l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave trois fois les extraits réunis avec du chlorure de lithium aqueux à 10 %; avec de la saumure, et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration, on chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle 10-30 %/hexane, ce qui donne le

composé du titre sous la forme d'une mousse blanche (1,16 g).

D) [3(R)-[l(S[*]),3m,4a]]-3-(Acétyloxy)-1-[2-(diméthylamino)-3-phényl-

propyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazéoin-2-one. monochlorhvdrate Oh agite à la température ambiante pendant 16 heures une

solution de [3(R)-[l(S*),3=,4a]]-1-[2-(diméthyamino)-3-phényl-

propyl]-3-(hydroxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-tri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,16 g, 2,26 mmoles),

d'anhydride acétique (1,16 g, 11,32 mmoles) et de 4-diméthylamino-

pyridine (0,55 g, 4,53 mmoles) dans du dichlorométhane sec (25 ml).

On absorbe le mélange réactionnel sur du gel de silice (74-250 microns), on le verse sur une colonne de gel de silice et on l'élue - avec de l'acétate d'éthyle à 5-25 %/hexane pour obtenir la base libre du composé du titre sous la forme d'une mousse blanche. Oni dissout la base libre dans de l'éther et on ajoute un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique, ce qui donne le composé du titre sous la forme

d'un solide blanc (0,96 g), point de fusion 144-147 C.

[a]D --+ 52,40 (c = 1,0, méthanol). -

Composition élémentaire calc. pour C31H34ClF3N204.O,76H20: C, 61,56; H, 5, 92; N, 4,63; Cl, 5,86; F, 9,42

Trouvé: C, 61,60; H, 6,00; N, 4,59; Cl, 5,93; F, 9,23.

EXEMPLE 9

[3(R)-[l(R*),3a,4=]]-3-(Acétyloxy)-1-[2-(diméthylamino)-3-phényl-

propyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

28 2632953

2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhydrate A) (R)-(+)-2-(Diméthvlamino)-3phénvl-l-propanol A une solution de (R)-(+)-2-amino-3-phényl-l-propanol (6 g, mmoles) et de formaldéhyde aqueux à 37 % (20 ml) dans de l'acétonitrile (200 ml), on ajoute en agitant du cyanoborohydrure de sodium (4,0 g, 64 mmoles) par petites portions. On agite le mélange pendant 30 minutes, après quoi on ajoute goutte à goutte à la solution de l'acide acétique glacial jusqu'à ce qu'elle donne une réaction neutre au papier pH. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures en ajoutant de temps à autre de l'acide acétique glacial pour maintenir un pH neutre. On concentre alors le mélange réactionnel et on dilue l'huile résiduelle avec une solution d'hydroxyde de potassium 2N (250 ml). On l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extrait réunis avec une solution d'hydroxyde de potassium 1N et on les extrait 3 fois avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. On réunit les extraits acides, on les neutralise avec de l'hydroxyde de potassium solide et on les extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on les concentre pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse

(6,23 g).

B) (R)-l-Chloro-2-(diméthvlamino)-3-phénvlpropane. chlorhvdrate A du (R)(+)-2-(diméthylamino)-3-phényl-l-propanol (3,0 g, 16,7 mmoles) dans du chloroforme (20 ml) à 0 C, on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (6,0 g, 50,2 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 2 heures, après quoi on le fait évaporer à sec sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétoneéther, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement teinté (2,27 g, point de

fusion 170-171,5 C).

C) [3(R)-[l(R[*]),3,4a]]-1-[2-(Diméthylamino)-3-phénylpropyl]-3-

(hydroxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazépin-2-one On ajoute de l'hydrure de sodium (0,13 g, 5, 4 mmoles) à une

solution de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

29 2632953

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,70 g, 2,0 mmoles) dans du diméthyl-

y formamide sec (20 ml). On agite le mélange-à la température ambiante

pendant une heure, après quoi on ajoute du (R)-l-chloro-2-(diméthyl-

amino)-3-phénylpropane, chlorhydrate (0,60 g, 3,0 mmoles) et on chauffe le mélange à 80 C pendant 2,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on l'éteint avec de l'tau et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave 3 fois les extraits réunis avec du chlorure de lithium aqueux à 10 %; de la saumure; on les filtre, on les sèche sur sulfate de magnésium arihydre et on les concentre. On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec 20-50 % d'acétate d'éthyle-hexane, ce qui donné le

composé du titre sous la forme d'une mousse blanche (0,60-g).

D) [3(R)-[l(R"),3a,4a]-3-(Acétyloxy)-l-[2-(diméthylamino)-3-phényl-

propyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazéoin-2-one monochlorhvdrate On agite à la température ambiante pendant 14 heures une

solution de [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-l-[2-(diméthylamino)-3-phényl-

propyl]-3-(hydroxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,0 g, 1,95 mmole), d'anhydride acétique (1,0 g, 9,8 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (0,48 g, 3,90 mmoles) dans du dichlorométhane sec (20 ml). On absorbe le mélangeréactionnel sur du gel de silice (74-250 microns), on- le verse sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à.5-25 %/hexane, pour obtenir la base libre sous la forme d'une mousse blanche. On dissout la base libre dans de l'éther et on ajoute un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un. solide blanc (0,61 g),

point de fusion 146-150 C.

[m]D - +137,3 (c - 1,0 méthanol).

Composition élémentaire calc. pour C31H34ClF3N204.0,56.H2O:

C, 61,93; H, 5,89; N, 4,66;-C1, 5,90'; F, 9,48

Trouvé: C, 62,02; H, 6,21; N, 4,67; Cl, 5,83; F, 9,33

EXEMPLE 10

(3(R)-cis)-l-[2-(Diméthylamino)-2-méthylpropyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

2632953

one, monochlorhvdrate

La préparation suivante est effectuée sous argon.

On traite une solution agitée de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (2,5 g; 7,12 mmoles) dans 75 ml de diméthylformamide par 0,3 g (7,5 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % et on l'agite pendant une heure. A cette

solution, on ajoute une solution toluénique séchée de l-chloro-2-

(diméthylamino)-2-méthylpropane (libéré à partir de 3,75 g (21,8 mmoles) du chlorydrate avec du carbonate de potassium dans du toluène) et on chauffe le mélange dans un bain d'huile à 71-78 C (température de bain) pendant 1,25 heure. Après refroidissement, on élimine la plus grande partie du diméthylformamide sur un évaporateur rotatif sous 0,2 mm et on agite le résidu avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On sépare les couches, on lave la phase organique avec de l'eau (deux fois, 50 ml), de la saumure (25 ml), on la sèche (sur sulfate de magnésium) et on la fait évaporer. On met le résidu solide en suspension dans de l'éther, on répète l'évaporation et on sèche le solide à la pompe; poids: 3,33 g. On le réunit avec 0,64 g du produit d'un essai précédent en dissolvant dans l'éther, en filtrant pour clarifier et en faisant évaporer. On agite le résidu solide (3,94 g) avec 60 ml d'acétate d'éthyle 'et 40 ml d'eau contenant 17 ml d'acide chlorhydrique 1N. On sépare les couches et on extrait la phase organique avec 40 ml d'eau. On lave les phases aqueuses réunies à l'éther (le liquide de lavage est jeté), on les dépose sur 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 19 ml d'hydroxyde de sodium N, on agite le mélange et on le sépare. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (deux fois 30 ml), on lave les couches d'acétate d'éthyle réunies avec de la saumure (20 ml), on les sèche (sur sulfate de magnésium), et on les fait évaporer finalement sous 0,2 mm pour donner 3, 66 g de solide. Apres cristallisation dans ml d'isopropanol chaud, la matière incolore (base libre du composé

du titre) pèse 2,36 g, F - 157-159 C (frittage à 1550 C).

Composition élémentaire calc. pour C24H29gF3N203:

C, 63,98; H, 6,49; N, 6,22; F, 12,65;

Trouvé: C, 64,17; H, 6,53; N, 6,08; F, 12,93

31 2632953

On traite la base (2,34 g) dans 50 ml d'acétate d'éthyle par 1,2 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 5N et on fait évaporer finalement le solvant sous 0,2 mm. On frotte le résidu presque solide sous de l'éther éthylique et on répète l'évaporation pour obtenir, après séchage à la pompe, 2,67 g du composé du titre Sous la forme d'un solide incolore; point de fusion 90-93 C (moussage), frittage à 82 C. [a]D - +114 (C - 1, 0, méthanol) Composition élémentaire calc. pour C24 H2939 N2 03 HCI.0, 5H2O: C, 58,12; H, 6,30; N. 5,64 -; Cl, 7,15

Trouvé: C, 58,06; H, 6,53; N, 5,37; Cl, 7,00.

EXEMPLE 11

(3(R)-cis-l- [2-(Diméthylamino)-l-phényléthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. isomère A. monochlorhvdrate

On prépare une solution toluénique de N,N-diméthyl-2-chloro-2-

phényléthylamine en partageant 3,59 g du chlorhydrate (16,3 mmoles) entre 15 ml de toluène et 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux. On lave la phase aqueuse avec 10 ml supplémentaires de toluène, on sèche les phases organiques réunies (sur sulfate de magnésium) et on les filtre. A une suspension agitée de 0,75 g d'hydrure de sodium (15,6

mmoles d'une dispersion huileuse à 50 %) dans 30 ml de diméthyl-

formamide sec, on ajoute 5,0 g de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (14,2 mmoles), en une seule portion, sous forme de solide. On agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante, on la chauffe à.70 C et on ajoute

goutte à goutte la solution toluénique de N,N-diméthyl-2-chloro-2-

phényléthyl-amine sur une durée de 2 heures. On agite une solution de 1 g du chlorhydrate ci-dessus (4,5 mmoles) et de 0,51 g de t-butylate de potassium (4,5 mmoles) dans 5 ml de diméthylformamide pendant 2 minutes et on les ajoute au mélange réactionnel dralkylation. On agite la solution obtenue à 70 C pendant 2,25 heures supplémentaires

et on la refroidit brusquement avec du bicarbonate de sodium aqueux.

On élimine les solvants sous un vide poussé en chauffant doucement.

On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux, on lave la phase organique avec de la saumure, on la

32 2632953

sèche (sur sulfate de magnésium), on la filtre et on la fait évaporer, ce qui donne une gomme mousseuse jaune pale. On dissout le

produit brut dans 25 ml d'éther, on l'ensemence avec de la (3(R)-

cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one et on le refroidit, ce qui donne (après filtration),

0,25 g de (2(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one récupérée. L'évaporation de la liqueur mère fournit 7,23 g d'un solide mousseux que l'on chromatographie sur silice (2 % de méthanol/0,5% de triéthylamine/dichlorométhane), ce qui donne 1, 90 g de FMI (isomère se déplaçant le plus rapidement) propre, sous la forme d'un solide mousseux jaune pale. On dissout une solution de 0,41 g de FMI propre dans de l'éther et on la traite par de l'éther saturé d'acidechlorhydrique. On filtre le solide blanc, on le rince deux fois avec de l'éther et on le sèche à l'air, ce qui donne 0,41 g de solide blanc. On dissout cette matière dans 2 ml d'isopropanol/6 ml d'éther isopropylique, en chauffant, et on sépare de la solution une faible quantité de matière insoluble. On traite le filtrat par de l'hexane, on recueille le solide blanc obtenu par filtration et on le sèche, ce qui donne 0,39 g du composé du titre,

point de fusion 136-142 C. [a]D - +146,2 (c - 1, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour C2H30C1F3 N203.0,52 mole d'H2O: C, 61, 77; H, 5,75; N, 5,14; Cl, 6,51; F, 10,47;

Trouvé: C, 61,77; H, 6,02; N, 5,26; Cl, 6,46; F, 10,63.

EXEMPLE 12

(3(R)-cis)-l-[2-(Diméthylamino)-l-phényléthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H--l-benzazépin-2-

one. isomère B. monochlorhvdrate On n'obtient pas de fractions contenant du SMI (isomère se

déplaçant le plus lentement) pur par chromatographie de la (3(R)-

cis)-l-[2-(diméthylamino)-l-phényléthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, isomère A, monochlorhydrate. Les fractions contenant du SMI

(contaminé par du FMI et de la (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphényl)-6-(trifluoro-méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one) sont réunies et évaporées, ce qui donne 3,40 g de SMI brut. On rechromatographie cette matière sur de la silice (2 % de méthanol/0,5 % de triéthylamine/dichlorométhane, ce qui donne 0,81 g de SMI

contenant des traces de FMI et une quantité importante de (3(R)-cis)-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-méthyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. On chromatographie cette matière sur six plaques de chromatographie sur couche mince préparative (5 % de méthanol/dichlorométhane), on découpe la bande principale, on l'extrait deux fois avec du méthanol à 5 %/triéthylamine à 1 %/ dichlorométhane, on fait évaporer les extraits réunis et on les

o10 reprend trois fois avec du tétrachlorure de carbone, ce qui donne-

0,41 g de base libre propre du composé du titre. On dissout cette matière dans de l'éther, on la filtre sur Celite pour éliminer le trouble et on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique. On filtre le solide blanc obtenu, on le rince deux fois avec de l'éther et on le sèche à l'air, ce qui donne 0,42 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 165-171 C, [a]D +221,8

(C - 1, méthanol).

Composition élémentaire calc. C28 sH30N O3ClF3.O,49H2o: C, 61,84; H, 5,74; N, 5,15; Cl, 6,51 F, 10,48

Trouvé: C, 61,84; H, 5,81; N, 5,07; Cl, 6,12; F, 10,18.

EXEMPLE 13 -

[3(R)-[(S*),3e,4a]]-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazéein-2-one. monochlorhvdrate A) N-(Benzvloxvcarbonvl)-2pvrrolidineméthanol On ajoute en agitant du carbonate de potassium anhydre

pulvérisé (41 g, 297 mmoles) à une solution de (S)-2-pyrrolidine-

méthanol (6 g,. 59,32 mmoles) dans de l'acétone (120 ml). On refroidit le mélange à 0 et on y ajoute goutte à goutte du chloroformiaté de benzyle (16,94 ml, 118,6 mmoles). Au'bout de 40 minutes, on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on les sèche (sur sulfate de magnésium) et on les concentre. On chromatographie l'huile brute sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans de l'hexane pour obtenir le composé du titre (12,22 g) sous la forme

d'une huile jaune pale.

34 2 2632953

B) (S)-l-(Benzvloxvcarbonyl)-2-(bromométhyl)-pyvrrolidine On ajoute de la triphénylphosphine (4,46 g, 17 mmoles) et du

tétrabromure de carbone (5,64 g, 17 mmoles) à une solution de N-

(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidine-méthanol (2 g, 8,5 mmoles) dans de l'éther (100 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 19 heures, on le refroidit et on sépare par filtration les solides qui précipitent. On lave les solides résiduels à l'hexane. On concentre le filtrat et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice. L'élution par de l'acétate d'éthyle à 10-20 % dans de l'hexane fournit le composé du titre (2,11 g) sous la

forme d'une huile incolore.

C) [3(R)-[l(S-),3a,4a)]-l-(Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-méthyl]-

3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazépin-2-one

On ajoute de la (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,8 g, 2,3 mmoles) à une

suspension d'hydrure de sodium (0,66 g, 2,7 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (23 ml). Au bout d'l heure à la température ambiante, on ajoute de la (S)-l-(benzyloxycarbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (0,97 g, 3,4 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 65 C pendant 2,5 heures, puis on ajoute des quantités supplémentaires

d'hydrure de sodium (0,028 g, 1,14 mmole) et de (S)-l-benzyloxy-

carbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (0,33 g, 1,14 mmole). Au bout d'l heure supplémentaire à 65 C, on refroidit le mélange, puis on le dilue avec de l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle 3 fois. On réunit les extraits de l'acétate d'éthyle, on les lave avec du chlorure de lithium aqueux à 10 %, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre. On chromatographie le résidu brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle

20-40 % dans de l'hexane pour obtenir le composé du titre (0,8 g).

D) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-3-Acétoxy-l-[(l-benzyloxycarbonyl-2-pyrroli-

dinyl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one On ajoute de la N,N-diméthylaminopyridine (0,45 g/3,7 mmoles)

à une solution de [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-l-[(benzyloxycarbonyl-2-pyr-

2632953'

rolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-

* 6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,14 g, 1,85 mmole) et d'anhydride acétique (0,87 ml, 9,24 mmoles) dans du dichlorométhane (20 ml). On agite le mélange à la température- ambiante pendant 4 jours, on l'absorbe dans du gel de silice (250 microns) et on le

soumet à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice.

L'élution par de l'acétate d'éthyle 10-40 % dans de l'hexane donne le

composé du titre (0,68 g) sous la forme d'une huile visquiuse.

E).

E) [3(R)-[l(S*),3a,4=])-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zéoin-2-one, monochlorhvdrate On ajoute du formiate d'ammonium -(0,23 g, 3,64 mmoles) en une seule portion à une suspensionde' palladium à 10 % sur charbon

(0,05 g) et de [3(R)-[l(S*),3a,4]]-3-acétoxy-l-[(i-benzylox-

carbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,48 g, 0,73 mmole) dans du méthanol (10 ml). On chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes, après quoi on le refroidit et on le filtre

sur Celite. On lave les solides résiduels avec de l'acétate d'éthyle.

On concentre le filtrat pour obtenir une mousse blanche que l'on dissout dans de l'éther et qu'on traite par un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique. On concentre la solution et on la fait cristalliser dans du toluène/hexane pour obtenir le composé du titre (0,325 g) sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement teinté,

point de fusion 217-219 C. [a]D - +78,7 (c - 1,0, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour C25 H27F3N204HC.0,29H20: C, 58,06; H, 5,37; N, 5,42; Cl, 6,86; F, 11,02;

Trouvé: C,' 58,37; H, 5,57; N, 5,54; Cl, 7,05; F, 10,58.

EXEMPLE 14

[3(R)-[l(S*),'3,4a]]-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-[(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one. monochlorohydrate A) l(S)-(+)-N-(t-Butyloxycarbonyl)-2pyrrolidine-méthanol

On traite goutte à goutte une solution de (S)-(+)-2-

pyrrolidine-méthanol (10 g, 100 mmoles) dans du dichlorométhane sec

36 2632953

(250 ml) à 0-5 C par une solution de dicarbonate de di-t-butyle (26 g, 119 mmoles) dans 100 ml de dichlorométhane sur une durée de minutes. Au bout de 6 heures à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel pour obtenir le composé du titre (23,5 g) sous la forme d'une huile visqueuse. B) (S)-(+)-N-Méthvl-2-pyrrolidineméthanol

Une solution de (S)-(+)-N-(t-butyloxy-carbonyl)-2-pyrrolidine-

méthanol (17,5 g bruts, 87 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) est ajoutée goutte à goutte à 0-5 C à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (11,4 g, 300 mmoles). On chauffe le mélange sous reflux pendant 16 heures. Puis on le refroidit dans un bain d'eau glacée et on détruit l'hydrure en excès par addition goutte à goutte d'une solution saturée de sulfate de sodium. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre sur sulfate de magnésium anhydre. On lave soigneusement le solide résiduel avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les filtrats réunis sous pression réduite pour obtenir une huile jaune, que l'on distille pour obtenir

le composé du titre, point d'ébullition 97 C/50 mm de Hg.

C) (S)-2-(Chlorométhvl)-l-méthvlDvrrolidine On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (3,28 ml, mmoles) à une solution de (S)-(+)-N-méthyl2-pyrrolidineméthanol (1,73 g, 15 mmoles) dans du chloroforme (15 ml) à 05 C. On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures puis on le concentre. On fait cristalliser le résidu brut dans de l'acétone/éther pour obtenir le

composé du titre (1,48 g) sous forme de chlorhydrate.

D) [3(R)-[1-(S*),3a,4a]]-1-[(1-Méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-

hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one

On ajoute de la (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,7 g, 2 mmoles) à une

suspension d'hydrure de sodium (0,13 g, 5,4 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (20 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on le refroidit à 0oC et on ajoute le chlorhydrate

de la (S)-2-(chlorométhyl)-l-méthylpyrrolidine (0,53 g, 3 mmoles).

Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on

37. 2632953

ajoute un supplément d'hydrure de sodium (0,012 g, 0,5 mmole). On agite le mélange pendant 3 heures supplémentaires, puis on le dilue à l'eau. On l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle, et on lave l'extrait par l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse à 10 % de chlorure de lithium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On chromatographie le résidu brut sur une colonne de

gel de silice et on l'élue avec 2 à 5 % de méthanol dans du.dichloro-

méthane pour obtenir le composé du titre (0,65 g) sous la forme d'une

mousse blanche.

E) [3(R)-[l(S*),3a,4el]-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-[l-méthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-

1-benzazérin-2-one. monochlorhvdrate On ajoute de la N,Ndiméthylaminopyridine (0,41 g,

3,34 mmoles) à une solution de [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-l-[(1-méthyl-2-

pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,75 g, 1,67 mmole) et d'anhydride acétique (0,79 ml, 8,4 mmoles) dans du dichlorométhane (18 ml) . On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On l'absorbe sur un gelde silice grossier et on le soumet à une chromatographie éclair sur une colonne

de gel de silice en utilisant du méthanol à 2-3 % dans du dichloro-

méthane comme éluant pour obtenir le composé du titre sous la forme de sa base libre. On dissout la base libre dans de l'éther, puis la traite par un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique. On ajoute 20 ml d'éther supplémentaires, on sépare par décantation le sel qui précipite et on le sèche sous vide à 70 C pour obtenir le composé du titre (0,536 g) sous la forme d'un solide blanc, point de

fusion 151-154 C.

[a]D - +80,0 (c - 1,0, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour CzH29F3N204.HCl.0,63H20:

C, 58,00; H, 5,85; N, 5,20; C1; 6,59; F, 10,59;

trouvé: C, 57,74; H, 5,56; N, 4,93; C1, 7,01; F, 10,16.

EXEMPLE 15

[3(R)-[1(R*),3a,4a1]-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

-l-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one,

38 2632953

monochlorhydrate A) (R)-N-(Benzvloxvcarbonvyl)-2-pyrrolidine-méthanol On ajoute goutte à goutte du chloroformiate de benzyle (6 ml, ,5 mmoles) à 0 C à une suspension de carbonate de potassium anhydre pulvérisé (13,7 g, 99 mmoles) et de (R)-2-pyrrolidineméthanol (2 g, 19,8 mmoles) dans de l'acétone (100 ml). Au bout d'l heure, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on extrait deux fois la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On chromatographie l'huile brute sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle 20-60 % dans de l'hexane pour

obtenir le composé du titre (4,57 g).

B) (R)-l-(Benzvloxvcarbonvl)-2-(bromométhvl)pvrrolidine On agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de (R)-N(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (4,55 g, 19,3 mmoles), de triphénylphosphine (10,2 g, 38,7 mmoles) et de tétrabromure de carbone (12,8 g, 38,7 mmoles) dans de l'éther (200 ml). On dilue le mélange réactionnel avec de l'hexane et on le filtre. On concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice. L'élution par de l'acétate d'éthyle à -10 % dans de l'hexane donne le composé du titre (3,59 g) sous la

forme d'un solide incolore.

C) [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-I-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-

méthyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one

De la (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (2,46 g, 7 mmoles) est ajoutée à une suspension d'hydrure de sodium (0,25 g, 10,5 mmoles) dans du diméthylformamide (70 ml). On agite le mélange à la température

ambiante pendant 1 heure et on ajoute de la (R)-l-(benzyloxy-

carbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (3 g, 10,5 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 80 C pendant 4 heures et on ajoute du méthanol supplémentaire (0,08 g, 3,5 mmoles). Au bout de 2 heures supplémentaires à 80 C, on refroidit le mélange et on l'éteint avec de l'eau. On l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse à 10 % de chlorure de

lithium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre.

On chromatographie le résidu brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 1 % dans du dichlorométhane pour obtenir

le composé du titre (4,32 g) contaminé par de la (3(R)-cis)-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one n'ayant pas réagi.

D) [3(R)-[l(R*),3a,4a)]-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazé-

* Din-2-one. monochlorhvdrate -

On ajoute du formiate d'ammonium (1,8 g, 28,3 mmoles) en une seule portion à une suspension de palladium à 10 %-sur charbon (1 g)

et de [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-1-[(1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-

méthyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (3,5 g, 5,66 mmoles) dans du méthanol (60 ml). On chauffe le mélange sous reflux pendant 1,5 heures, on le refroidit et on le filtre sur Celite. On lave le solide résiduel avec du chloroforme. On concentre les filtrats réunis et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice. L'élution avec du méthanol à 310 % dans du dichlorométhane fournit la base libre du composé du titre. La base libre est dissoute dans de l'éther et traitée par un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique. La concentration sous pression réduite et enfin sous vide fournit le composé du titre (0,21 g) sous la forme d'un solide blanc, point de

fusion 147-151 C. [a]D - 108,5 (c - 1,0, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour C23Hz25F3NO23.HCl.1,0H20: C, 56,50; H, 5,77; N, 5,73; Cl1, 7,25; F, 11,56;

Trouvé: C, 56,76; H 5,74; N, 5,50; Cl, 7,12; F, 11,36.

EXEMPLE 16

[3(R)-[l(S*),3a,4)]-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate

A) 3(R)-[l(S*),3a,4a]]-1-[(1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl)-

3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

2632953

méthvl)-2H-l-benzazépin-2-one

De la (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,41 g, 4 mmoles) est ajoutée à une

suspension d'hydrure de sodium (0,19 g, 4,8 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (40 ml). Au bout d'une heure, on ajoute de la (S)-l(benzyloxycarbonyl)-2-(bromométhyl)pyrrolidine (1,7 g, 6 mmoles) et on chauffe le mélange à 80 C pendant 1,5 heure. On ajoute de

l'hydrure de sodium (0,05 g, 2 mmoles) et de la (3(R)-cis)-3-hydroxy-

4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,57 g, 2 mmoles) supplémentaires. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires, on le refroidit et on l'éteint par addition d'eau. On l'extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle réunis avec une solution aqueuse à 10 % de chlorure de lithium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre. On chromatographie le résidu brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 30-50 % dans de l'hexane, ce qui donne le composé du titre (1,12 g)

sous la forme d'une mousse blanche.

B) 3(R)-[l(S*),3a,4a)]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépDin-2-one, monochlorhvdrate On ajoute du formiate d'ammonium (0,57 g, 9,1 mmoles) à une

suspension de palladium à 10 % sur charbon (0,34 g) et de [3(R)-

[l(S*),3a,4a)]-l-[(1-benzyloxy-carbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-

hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one (1,12 g, 1,82 mmole) dans du méthanol (40 mlj.

On chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on le filtre sur sulfate de magnésium anhydre. On lave le solide résiduel avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les filtrats

réunis, puis on les chromatographie sur une colonne de gel de silice.

L'élution avec du méthanol à 2-5 % dans de l'acétate d'éthyle, suivi de méthanol à 10 % dans du dichlorométhane, donne la base libre du composé du titre (0,72 g). On dissout la base libre dans de l'acétate d'éthyle et on la traite par un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique, on la concentre et on la sèche sous vide à 70'C, ce

41 -2632.953

qui donne le composé du titre (0,64 g), point de fuéion.l59-163oC.

[]D +71,3 (C - 1,0, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour C23HF253N203.HC1.0,5H20: C, 57,56; H, 5,67; N, 5,84; Cl, 7,39; F, 11, 88; Trouvé: C, 57,34; H, 5,84; N,. 5,62; Cl, 7,31; F, 12,17.

EXEMPLE 17

(3(R)-cis)-3-(Acétyloxy)-1-[2-(diméthylamino)-2-méthylpropyl]-1,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. monochlorhvdrate On chauffe dans 50 ml d'anhydride acétique chauffé au bain d'huile à 110-124 C (température de bain) une solution agitée de

1,9 g (3,9 mmoles) de monochlorhydrate de (3R-cis)-1-[2-diméthyl-

amino)-2-méthylpropyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (voir exemple 10).

L'acétylation est relativement lente et environ 4,25 heures de.

chauffage sont nécessaires avant qu'on n'observe plus de matière de départ par chromatographie sur couche mince. Il se forme de manière concomitante au cours du chauffage un sous-produit de Rf élevé. Après refroidissement, on élimine la plus. grande partie de l'anhydride acétique sur un évaporateur rotatif sous 0,2 mm et on reprend l'huile' résiduelle (3,6 g) dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Comme il ne se produit aucune cristallisation, on fait évaporer l'acétate d'éthyle et on frotte l'huile sous éther, ce qui donne un solide. On décante la plus grande partie de l'éther et on frotte la matière sous éther

frais, puis on la refroidit une nuit.

On filtre sous argon le solide incolore qui est devenu gélatineux, on le lave avec de l'éther (hygroscopique) et on le sèche sous vide. Dès qu'il est exempt de solvant, le solide n'est plus hygroscopique et peut être exposé à l'atmosphère; poids 1,23 g;

point de fusion 88-91 C (bulles); frittage à 81C. [a]D - +104 (C -

1,0, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour C26H31N204.HC1.H2O: C, 57,09; H, 6,26; N, 5,12; Cl, 6,48

Trouvé: C, 57,46; H, 6,46; N, 4,84; Cl, 6,33.-

42 2632953

EXEMPLE 18

(3(R)-cis-l-[l-[(Diméthylamino)méthyl]propyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, isomère B, monochlorhvdrate A) (3(R)-cis)-3-(t-Butyldiméthylsiloxy)4-(4-méthoxyphényl)-6- (trifluorométhyl)-2H-l-benzazévin-2-one

A une solution agitée de 10 g de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (28,5 mmoles) et de 4,85 g d'imidazole (71,2 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide sec à 35 C, on ajoute 5,10 g de chlorure de t-butyldiméthylsilyle. On agite la solution à 35 C pendant une nuit, on la refroidit à la température ambiante et on la partage entre de l'éther et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui fournit 14,2 g du composé du titre sous la forme

d'un solide amorphe, point de fusion 114-116 C.

B) (3(R)-cis)-3-(t-Butyldiméthylsiloxy)-l-[l-(cyano)propyl]-4-(4-

méthoxvphénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazémin-2-one A une suspension agitée de 0,54 g d'hydrure de sodium (11,2 mmoles d'une dispersion huileuse à 50 %) dans 10 ml de

diméthylformamide sec, on ajoute 4 g de (3(R)-cis)-3-(t-butyl-

diméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one (8,6 mmoles), en une seule portion, sous la forme d'un solide. On agite la solution pendant 30 minutes, on ajoute 1,33 g de 2chlorobutyronitrile (12,9 mmoles) pur et on chauffe la solution à C pendant 1 heure. On ajoute 0,15 g d'hydrure de sodium et 0,3 g de 2chlorobutyronitrile supplémentaires et on chauffe la solution à C pendant 45 minutes. On éteint la solution avec du chlorure d'ammonium 1M et on élimine le diméthylformamide sous vide en chauffant doucement. On partage le résidu entre de l'éther et du chlorure d'ammonium 1M, on lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 4,68 g d'une gomme brune. La chromatographie sur couche mince (éther à 50 %/hexane) indique un mélange 3:2 des diastéréomères du produit, l'isomère se déplaçant le plus rapidement

43 2632953

(Rf - 0,63) et l'isomère se déplaçant le plus lentement (Rf - 0,56).

La chromatographie éclair sur silice (éther à 30 %/hexane) donne 1,10 g du composé du titre, l'isomère se déplaçant le plus

-rapidement, sous la forme d'un solide blanc, fondant à 54-57'C..

C) (3(R)-cis)-l-[1-[(Amino)méthyl)propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4- (4méthôxvphénvl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one

On hydrogène une solution de 1,10 g de (3(R)-cis)-3-(t-butyl-

diméthylsiloxy)-1- [1- (cyano)propyll] -4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one (2,06 mmoles) et de 0,27 g de rhodium sur alumine dans 100 ml de méthanol saturé d'ammoniac sous 3,5 kg/cm2 pendant 6 heures. On ajoute 0,10 g de rhodium sur alumine supplémentaire, on resature la solution d'ammoniac et on hydrogène la solution sous 3, 5kg/cm2 pendant 2 heures supplémentaires. On filtre la solution sur Celite, on rince deux fois la Celite avec du méthanol et on-fait évaporer les filtrats réunis, ce qui donne 1,17 g d'un solide mousseux. La chromatographie éclair sur silice (2 % de méthanol/0,5 % de triéthylamine/dichlorométhane)

donne 0,70 g du composé du titre sous la forme d'une gomme.

D) (3(R)-cis) -l-[1-[(Diméthylamino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthyl-

siloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one A 0,26 g de cyano borohydrure de sodium solide-(4,2 mmoles) à 0 C, on ajoute par portions successives, en agitant, une solution de

0,70 g de (3(R)-cis)-l-[l-[(amino)méthyl]propyl]-3-(t-

butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin-2-one (1,30 mmole) et de 1,2 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % dans 10 ml d'acéto-nitrile, suivie de 0,14 ml d'acide acétique pur. On retire le bain de glace, on agite la solution pendant 2 heures, on ajoute 0,05 ml supplémentaire d'acide acétique et on agite la solution pendant 30 minutes. 'On partage la solution entre de l'éther et du carbonate de potassium aqueux à 10 %, on lave la couche éthérée avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 0, 91 g d'une huile épaisse. La chromatographie éclair sur silice (1 % de méthanol/0,2 % de triéthylamine/dichlorométhane) donne 0,49 g du composé du titre sous

la forme d'une gomme limpide. -

E) (3(R)-cis)-l-[l-[(Diméthylamino)méthyl]propyl]-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-

2-one, isomère B. monochlorhvdrate

A une solution de 0,49 g de (3(R)-cis)-l-[l-[(diméthylamino)-

méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthyl-siloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,87 mmole) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,55 g de trihydrate du fluorure de tétrabutylammonium (1,74 mmole) en une seule portion, sous la forme d'un solide. On agite la solution pendant 20 minutes, on la partage entre de l'éther et de l'eau et on lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 0, 49 g d'un semi-solide. La chromatographie sur couche mince préparative (3 plaques, méthanol à 5 %/dichlorométhane) donne 0,35 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc. On met la base libre en suspension dans de l'éther, on ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à

la dissolution et on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique.

On recueille rapidement le solide blanc obtenu par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide, ce qui donne 0,24 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, point de fusion

144-148 C, [a]D - +89,60 (C - 1, méthanol). Composition élémentaire calc. pour C24H30C1F3N2 03 1,06H20: C, 56,96; H,

6,38; N, 5,45; F, 11,11; Cl, 7,24

Trouvé: C, 56,96; H, 6,40; N, 5,54 F, 11,26; Cl, 7,00.

EXEMPLE 19

(3(R)-cis) -1-[1- [ (Diméthylamino)méthyl]propyl]-1,3,4,51-tétra-hydro-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-zépin-

2-one, isomère A. monochlorhvdrate

A) (3(R)-cis)-3-(t-Butyldiméthylsiloxy)-l-[l-(cyano)propyl]-4-(4-

méthoxvyphénvl)-6-(trifluorométhvyl)-2H-l-benzazépin-2-one On n'obtient pas d'isomère se déplaçant le plus lentement (SMI) propre à partir de la chromatographique du mélange de nitriles

décrit pour la (3(R)-cis)-l-[(l-(diméthylamino)méthyl]propyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhydrate (voir exemple 18). On réunit les fractions contenant le SMI et on les fait évaporer, ce qui donne 1,91 gde solide. On soumet cette matière à une chromatographie éclair sur silice (25 % d'éther/hexane), ce qui donne 1,21 g du SMI

du composé du -titre presque propre, sous la forme d'un solide blanc.

B) (3(R)-cis)-l-[1-[(Amino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)- 4-(4méthoxyphénvl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one On hydrogène sous 3,5 kg/cm2 pendant 5 heures une solution

de 1,21 g de (3(R)-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-l-[1-

(cyano)propyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-i-

benzazépin-2-one (2,27 mmoles) et de 0,30 g de rhodium à 5 % sur alumine dans 75 ml de méthanol saturé d'ammoniac. On filtre la solution sur Celite, on rince deux fois la Celite avec du méthanol et on fait évaporer les filtrats réunis, ce qui donne 1,36 g du composé du titre brut sous la

forme d'une gomme limpide.

-C) (3(R)-cis)-l-[l-(Diméthylamino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthyl-

siloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one A 0,46 g de cyanoborohydrure de sodium solide (7,26 mmoies) à 0OC, on ajoute par portions successives, en agitant, une solution de

1,36 g de (3(R)-cis)-l-[1-[(amino)méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthyl-

siloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (2, 27 mmoles) et de 2,1 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % dans 20 ml d'acétonitrile, suivie de 0,3 ml d'acide acétique. pur: On retire le bain de glace, on agite la solution pendant 2 heures, on ajoute 0,15 ml d'acide acétique supplémentaire et on agite la solution pendant 2 heures. On partage la solution entre de l'éther et du carbonate de potassium aqueux.à 10 %, on lave la couche éthérée avec du carbonate de potassium aqueux à 10 % et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 1,31 g d'une gomme limpide. La chromatographie éclair sur silice (1 % de méthanol/0,5 % de triéthylamine/dichlorométhane) fournit 1,02 g d'un solide mousseux blanc contenant le composé du titre à l'état brut. On chromatographie cette matière sur six plaques de chromatographie sur couche mince préparatives (acetate d'éthyle à 25 %/hexane), on découpe la bande ayant un Rf de 9,52 et-on l'extrait avec du méthanol

46 2632953

à 5 %/ dichlorométhane. On filtre l'extrait et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 0,44 g du composé du titre sous la forme d'une

gomme jaune brun clair.

D) (3(R)-cis)-l-[1-[(Diméthylamino)méthyl]propyl]-l,3,4,5-tétra-

hydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l- benzazépin2-one. isomère A. minochlorhvdrate

A une solution de 0,44 g de (3(R)-cis)-l-[1-[(diméthylamino)-

méthyl]propyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,78 mmole) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,49 g de trihydrate du fluorure de tétrabutylammonium (1,56 mmole) en une seule portion, sous la forme d'un solide. On agite la solution pendant 5 minutes, on la partage entre de l'éther et de l'eau, on lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on la fait

évaporer, ce qui donne 0,45 g d'une gomme brun jaune. La chromato-

graphie sur couche mince préparative (3 plaques, méthanol à 2 %/ dichlorométhane, donne 0,36 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc. On dissout la base libre dans de l'éther, on filtre la solution sur Celite et on ajoute au filtrat de l'éther saturé d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le solide blanc obtenu, on le lave deux fois à l'éther et on le sèche sous vide, ce qui donne 0,35 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 126-131 C, [a]D - +106,8 (c - 1, méthanol) Composition élémentaire calc. pour C24H30ClF3N2 03.0,78H20: C, 57,54; H, 6,35; N, 5,59; Cl, 7,08; F, 11,38;

Trouvé: C, 57,54; H, 6,39; N, 5,64; CI, 6,96; F, 11,09.

EXEMPLE 20

(3(R)-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-l-[1-

méthyl-2-(méthylamino)éthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, isomère B. monochlorhvdrate

A) (3(R)-cis)-3-(t-Butyldiméthylsiloxy)-l-(1-cyanéthyl)-4-(4-

méthoxyphényl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one

A une solution agitée de (3(R)-cis)-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-

4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (4 g,

47 -2632953

8,60 mmoles;.voir exemple 18) dans du diméthylformamide sec (40 ml), on ajoute de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion huileuse à 60 % (380 mg, 9,50 mmoles). On agite la solution à la

température ambiante pendant 30 minutes et on ajoute du 2-chloro-

propionitrile pur (0,68 ml, 8,66 mmoles). On chauffe la solution à C pendant 1 heure, on ajoute un supplément de 0,02 g d'hydrure de sodium et de 0,07 ml de 2-chloropropionitrile et on chauffe le mélange à 50 C pendant 3 heures. On refroidit la solution à la température ambiante, on la concentre sous vide pour éliminer le diméthylformamide et on partage le résidu brun entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait

évaporer, et on applique le résidu sur une colonne de gel de silice.

L'élution avec de l'acétate d'éthyle à 5 %: hexanes donne 1,76 g. de l'isomère se déplaçant le plus rapidement du composé du titre, et

1,0 g de l'isomère se déplaçant le plus lentement.

B) (3(R)-cis)-- l[1-(Amino)méthyl]éthyl]-3--(t-butyldiméthylsiloky)-4-

(4-méthox-iohénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazéDin-2-one

On sature une solution de (3(R)-cis)-3-(t-butyldiméthyl-

siloxy)-l-(1-cyanéthyl)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one (0,8 g, 1,5 mmole) dans du méthanol (100 ml) avec de l'ammoniac à 0 C pendant 5 minutes et on ajoute du rhodium à 5 % sur alumine (0,2 g). On hydrogène la solution sous 3,15 kg/cm2 pendant 1,5 heure, on ajoute un supplément de catalyseur (100 ml) et on hydrogène la solution sous 3,85 kg/cm2 pendant 1 heure supplémentaire. On filtre le mélange à travers un-tampon de Celite, que l'on rince avec du méthanol. On fait évaporer les filtrats

réunis, ce qui donne 0,75 g du composé du titre.

C) (3(R)-cis)-l-[l-[(Trifluoracétylamino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldi-

méthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zéDin-2-one

A une solution de (3(R)-cis)-l-[l-[(amino)méthyl]éthyl]-3-(t-

butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one (0,76 g, 1,46 mmole) et de pyridine (0,37 ml,

4,66 mmoles) dans du dichlorométhane (10 ml), on ajoute une solution -

d'anhydride trifluoracétique (0,41 ml, 2,91 mmoles) dans 5 ml de dichlorométhane sur une durée de 2 minutes, et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute un supplément de pyridine (0,37 ml, 4,66 mmoles) et d'anhydride trifluoracétique (0,41 ml) dans 5 ml de dichlorométhane et on agite la solution pendant 20 minutes. On extrait la solution avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 0,77 g du composé du titre sous la forme d'une huile rouge.

D) (3(R)-cis)-l-[l-[((Trifluoracétyl)méthylamino)méthyl]éthyl]-3-(t-

butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyl-2H-l-

benzazépin-2-one

A une solution de (3(R)-cis)-l-[1-[(trifluoracétylamino)-

méthyl]éthyl]-3-(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (570 mg, 0,94 mmole) dans du diméthylformamide sec (5 ml), on ajoute de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion huileuse à 60 % (44,9 mg, 1,12 mmole). On agite la solution pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute de l'iodure de méthyle (0,07 ml, 1,12 mmole) et on agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On partage la solution entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 450 mg du composé du

titre sous la forme d'une huile rouge.

E) (3(R)-cis)-l-[l-[Méthylamino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldiméthyl-

siloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one

On chauffe sous reflux pendant une nuit un mélange de (3(R)-

cis-)-1-[1-[ ((trifluoracétyl)méthylamino)méthyl]éthyl]-3-(t-butyldi-

méthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one (450 mg, 0,72 mmole) et de carbonate de sodium (0,5 g, 4,72 mmoles) dans du méthanol (20 ml). On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le fait évaporer, puis on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de 'magnésium et on la fait évaporer. On applique le résidu à 3 plaques de gel de silice préparatives que l'on élue avec du méthanol à 5. %:dichlorométhane. On découpe les bandes du produit et on les extrait avec du méthanoIl'à 5 %:dichlorométhane:triéthylamine à 0,5 %. On filtre le mélange sur un tampon de Celite et on rince le tampon avec du dichlorométhane. On fait évaporer les filtrats réunis et on reprend le résidu avec du toluène, ce qui donne 230 mg du

composé du titre sous la forme d'une huile jaune.

F) (3(R)-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-l-[1-

méthyl-2-(méthylamino)éthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-

*2-one. isomère B,monochlorhvdrate

A une solution de (3(R)-cis)-l-[(méthylamino)méthyl]éthyl)-3-

(t-butyldiméthylsiloxy)-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one (1,2 g, 2,24 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml), on ajoute du trihydrate du fluorure de tétrabutylammonium (1,06 g, 3, 36 mmoles). On agite la solution pendant une nuit,. on la fait évaporer et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium -et on la fait évaporer, ce qui donne 0,86 g d'une huile jaune. On applique le résidu sur 4 plaques de gel de silice préparatives, que l'on élue avec du méthanol à 10 %: dichlorométhane. On coupe les bandes de produit et on les extrait avec du méthanol à 15 %:dichlorométhane:triéthylamine à 0,5 %. On dissout le composé dans de l'éther et on ajoute une solution d'éther saturé d'acide chlorhydrique, c. e- qui donne un solide blanc que l'on filtre et rince à l'éther pour obtenir 320 mg du composé du titre

pur, point de fusion 1-78-180 C, [a] - +63,90 (C - 1, méthanol).

Composition élémentaire calc. pour: C22H2 5F3N203HGCl.0,98HzO: C, 55,45; H, 5,90; N, 5,73; Cl, 7,94, F, 11,61;

Trouvé: C, 55,45; H, 5,91; N, 5,88; CI, 7,44; F, 11,96.

EXEMPLE 21

(cis)-1-(2-Aminophényl)-1,3,4,D-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-

méthyl-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazéuin-2-one. monochlorhvdrate

A) (cis)-l-(2-Nitrophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-

méthvl-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one so A une solution de 125 mg d'hydrure de sodium (3,15 mmoles d'une dispersion huileuse à 60 %) dans 5 ml de diméthylformamide sec,

on ajoute 1,0 g (2,86 mmoles) de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-3-méthyl-(6-trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one. On agite la solution à la température ambiante pendant 35 minutes, et on ajoute goutte à goutte 0,32 ml (3,0 mmoles) de 2-fluoronitrobenzène pur. On agite la solution à la température ambiante pendant minutes et on la chauffe à 45 C pendant 40 minutes. On élimine le solvant sous un vide poussé en chauffant doucement et on partage le résidu entre de l'éther et du chlorure d'ammonium 1M. On lave la couche organique deux fois avec de l'eau et une fois avec de la saumure, on la sèche et on la fait évaporer, ce qui donne un solide mousseux jaune que l'on dissout dans 25 ml d'éther. L'addition de ml d'hexane et un refroidissement pendant une nuit donne 0, 78 g du composé du titre A (58 %) sous la forme d'un solide cristallin jaune.

B) (cis)-l-(2-Aminophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-

méthvl-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazédin-2-one, monochlorhvdrate On hydrogène pendant 4,25 heures une solution de 0,73 g (1,55 mmole) du composé du titre A et de 146 mg de palladium à 10 % sur carbone dans 50 ml d'éthanol absolu et on filtre sur Celite. On rince deux fois la Celite avec de l'éthanol et on fait évaporer les filtrats réunis. On dissout deux fois le résidu dans CCl4 et on le fait évaporer, ce qui donne 0,73 g d'un solide mousseux.blanc dont les spectres de RMN 1H et 13C indiquent qu'il s'agit de la base libre presque propre du produit. On dissout le résidu dans 50 ml d'éther, on filtre le trouble qu'il contient à travers de la Celite. Après addition d'éther saturé de HCl et repos pendant 20 minutes, on recueille le précipité blanc par filtration, on le rince deux fois avec de l'éther et on le sèche sous vide à 75 C pendant plusieurs jours, ce qui donne 0,58 g (79 %) du composé du titre sous la forme

d'un solidz pulvérulent blanc, F - 165-170 C.

Composition élémentaire calc. pour C25H23F3N202.0,9HCl.0,19H2O:

C, 63,00; H, 5,13; N, 5,88; F, 11,96; C1, 6,69;

Trouvé: C, 63,00; H, 4,87; N, 6,03; F, 11,79; Cl, 6,55.

51 2632953

EXEMPLE 22

(3(R)-cis-l-[2-(Diméthylamino)phényl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-

(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate A) (3(R)-cis)-1-(2-Nitrophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4méthoxy- phénvl)-3-hydroxv-6-(trifluorométhvl)-2H-1-benzazénin-2-one

A une solution de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépin-2-one (2 g, 5,69 mmoles) dans du diméthylformamide sec (10 ml), on ajoute de l'hydrure de sodium sous la forme d'une solution huileuse à 60 % (230 mg, 5,69 mmoles). On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de l-fluoro-2-nitrobenzène (1,2 ml, 11,38 mmoles) dans 5 ml de diméthylformamide sur une durée de 2 heures. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la

température ambiante, on le concentre sous vide pour éliminer le-

diméthylformamide et on partage le résidu entre de I'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique aqueux 1N. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure. On la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne une huile jaune. On dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle chaud, on-filtre le solide jaune qui se sépare par cristallisation de la solution et on le rince avec

de l'acétate d'éthyle froid, ce qui donne 1,68 g (63 %) du composé -

du titre A.

B) (3(R)-cis)-1-(2-Nitrophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-acétyloxv-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one A une solution agitée du composé du titre A (1,68 g,

3,56 mmoles) et de 4-diméthylaminopyridine (50 mg) dans du tétra-

hydrofuranne (50 ml), on ajoute de la pyridine (0,32 ml, 3,92 mmoles) suivie par de l'anhydride acétique (0,44 ml, 4,63 mmoles) et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On partage la solution entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les phases organiques réunies avec de l'éther, du bicarbonate de

soditum 1N et de la saumure, et on les sèche sur sulfate de magnésium.

On élimine le solvant sous vide, ce qui donne 0O85 g (46 %) du

52 2632953

composé du titre B sous la forme d'un solide jaune.

C) (3(R)-cis)-l-(2-Aminophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-3-acétvloxv-6-(trifluorométhvl)-2H-1-benzazépin-2-one A une solution du composé du titre B (0,85 g, 1,65 mmole) dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 10 % de palladium sur carbone

(0,2 g). On hydrogène la solution sous 3,5 kg/cm2 pendant 3 heures.

On filtre le mélange à travers un tampon de Celite que l'on rince à l'acétonitrile. On fait évaporer les filtrats réunis, ce qui donne 0,60 g (75 %) du composé du titre C.

D) (3(R)-cis)-l-(2-Diméthylaminophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphényl)-3-acétyloxy-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, monochlorhydrate On ajoute une solution du composé du titre C (120 mg, 0,25 mmole) et du formaldéhyde à 37 % (0,6 ml) dans de l'acétonitrile (5 ml) à du NaCNBH3 (62 mg, 0,98 mmole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 minutes, après quoi on ajoute 0,1 ml d'acide acétique. On ajoute 0,1 ml supplémentaire d'acide acétique au bout de 2 heures. On partage la solution entre de l'acétate d'éthyle et du carbonate de potassium aqueux. On lave la phase organique avec du carbonate de potassium aqueux, de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute une solution d'éther saturé de HCl, ce qui donne un solide blanc. D'après

la RMN 'H, le groupe acétyle a été partiellement hydrolysé.

E) (3(R)-cis)-l-[2-(Diméthylamino)phényl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. monochlorhvdrate On chauffe au reflux sous argon pendant 5 heures un mélange du composé du titre D (420 mg, 0,79 mmole) et de carbonate de potassium (2 g) dans du méthanol (30 ml). On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le concentre sous vide et on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On applique le résidu sur 4 plaques de gel de silice préparatives que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle:hexanes 1:1,. On découpe les -bandes de produit et on les extrait avec du chlorure de méthylène. On filtre la solution à travers un tampon de Celite et on rince le tampon avec du chlorure de méthylène. On fait évaporer les filtrats combinés. On dissout le solide jaune dans de l'éther et on ajoute une solution saturée de HCl dans de l'éther. On filtre le solide jaune pale et on le rince avec de l'éther, ce qui

donne 302 mg (74 %) du composé du-titre pur.

[a]D - +243,4 (c - 1,3, éthanol), F - 217-220 C.

Composition élémentaire calc. pour C26-H25 F3N203.HC1.0,72H20: C, 60,07; H. 5,31; N, 5,38; Cl, 6,81; F, 10,96;

Trouvé: C, 60,07; H, 5,27; N, 5,18; Cl, 6,89; F, 10,62.

EXEMPLE 23

(3(R)-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-l-(2-

pyridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate

On traite une solution agitée de 5,0 g (0,0142 mole) de (3(R)-

cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-I-

benzazépin-2-one dans 150 ml de butanone par 2,8 g (0,0171 mole) de chlo. rhydrate de 2-chlorométhylpyridine et 5,0 g (0,0362 mole) de - carbonate de potassium pulvérisé -et on la chauffe sous reflux pendant une nuit. La chromatographie sur couche mince (CH2Cl2-MeOH 95:5) montre que la réaction est complète. Après réunion avec 0,5 g d'un essai antérieur, on sépare les solides par filtration, on les lave avec de la butanone et on élimine la plus grande partie du solvant sur un évaporateur rotatif. On agite le résidu avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, on sépare les couches, on lave la phase organique avec de l'eau (50 ml), de la saumure (50 ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on fait enfin évaporer le solvant sous 0,2 mm, ce qui donne 7,3 g d'un résidu mousseux jaune clair. Après repos pendant la fin de la semaine, on reprend le résidu ci-dessus dans de l'éther, on le filtre pour éliminer une matière orangée insoluble, on le fait évaporer, et on le sèche à la pompe, ce qui donne 6,9 g d'une mousse cassante jaune clair. Chromatographie sur

couche mince: Rf 0,65 (CH2Cl2-MeOH 95:5).

On traite la base ci-dessus dans 50 ml d'éthanol avec 3,5 ml

54 2 2632953

d'acide chlorhydrique éthanolique 5N et on fait évaporer le solvant, en terminant sous 0,2 mm, on frotte le résidu partiellement solide sous éther et on répète l'évaporation ce qui donne, après séchage à la pompe, 8,3 g d'un solide jaune pale. Après cristallisation dans 90 ml de i-PrOH pur, le produit incolore pèse 6,95 g (93 %); F - 184.-

186 (moussage), frittage à 170 C, [a]D - +97,0 (c - 1,0, MeOH).

Composition élémentaire calc. pour C24H21N2F303.HC1.0,75H2: C, 58,54; H, 4,81; N, 5,69; Cl, 7,20;

Trouvé: C, 58,46; H, 5,15; N, 5,34; Cl, 7,24.

EXEMPLE 24

Isomère A

(3(R)-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-

pipéridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère A. monochlorhvdrate On traite une solution de 3,00 g (6,09 mmoles) du composé du titre de l'exemple 23 dans 200 ml d'éthanol avec 0,30 g de PtO2 et on la place dans l'appareil de Parr sous 3,5 kg/cmZ2 d'hydrogène pendant 2 heures. A ce moment, la chromatographie sur couche mince indique que la réduction du groupe pyridyle est complète. On filtre le catalyseur sous azote et on fait évaporer le solvant pour obtenir un résidu solide. On dissout ce dernier dans 3 ml de CH3CN et on 'le dilue avec 330 ml d'éther, ce qui donne un solide. On refroidit ce mélange pendant une nuit et on le filtre, ce qui donne 1,29 g (43 %) de l'isomère A, F - 177-180 C (frittage à 160 C). On dissout l'isomère A dans 20 ml d'alcool isopropylique chaud, on le filtre sur Filtercel (pour éliminer les traces de catalyseur), on le refroidit une nuit et on le filtre, pour obtenir 0,72 g d'un solide presque incolore, [a]D +112 , (c - 1,0, MeOH). Après recristallisation dans 18 ml d'alcool isopropylique chaud, le produit pèse 0,63 g (21 %) F 177-180 C (frittage à 160 C); [a]D +113 C (c - 1,0, MeOH)

Rf 0,59 (80:20 CH2Cl2z-MeOH).

Composition élémentaire calc. pour C24Hz7F3N203.HCl.u,25H20: C, 58,89; H, 5,87; N, 5,72; Cl, 7,24;

Trouvé: C, 58,82; H, 5,90; N, 5,68; CI, 7,23.

Isomère B

(3(R)-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-l-(2-

pipéridinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, isomère B. monochlorhvdrate L'évaporation du filtrat obtenu au cours de la première cristallisation de l'isomère A donne 1,46 g d'isomère B brut. La transformation en la base libre suivie d'une chromatographie sur colonne sur 35 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène et du méthanol 15:1 donne 0,48 g d'isomère pur. On dissout cette matière dans 5 ml de chloroforme et on la traite par 0,22 ml de HC1 alcoolique 5,1N dans 3 ml de chloroforme. L'élimination du solvant sous vide donne un solide que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 0,54 g de produit, [a]D = + 66,0 (c = 1,0, MeOH), F =

-140 C.

Composition élémentaire calc. pour C24H27F3N, 03.HCl.1,25H20: C, 56,80; H, 6,05; N, 5,52; Cl, 6,98;

Trouvé: C, 56,77; H, 5,77; N, 5,39; CI, 6,93.

EXEMPLE 25

[3(R)-[l(R*),3a,4al]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-mé-thoxy-

phényl)-l-(3-pipéridinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2:one, monochlorhvdrate

A) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-[(Benzyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydtoxy-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluiorométhyl)-2H-l-

benzazéDin-2-one et

B) [3(R)-[l(R),3m,4a]]-l-(Benzyl-3-pipéridinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyi)-2H-l-benza-

zéDin-2-one On ajoute de l'hydrure de sodium (1,44 g, 59,9 mmoles) en

agitant à une solution de (d-cis)-3-(acétoxy)-1-[2-(diméthylamino)-

éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-[4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-

l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate (10 -g, 28,5 mmoles) dans du diméthylformamide sec (250 ml). Au bout d'une heure à. la température

ambiante, on refroidit ce mélange à 0 C et on ajoute de la (S)-1-

benzyl-2-(chlorométhyl)-pyrrolidine (7,36 g, 30 mmoles) en une seule portion. On chauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). On lave les extraits organiques réunis avec du chlorure de lithium aqueux à 10 %, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On dissout le solide orangé dans la quantité minimale de solution de HCl 0,5N et on

l'extrait avec de l'éther (3 fois) pour éliminer le (d-cis)-3-

(acétoxy)-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-[4-méthoxy-

phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhydrate n'ayant pas réagi. On ajoute du chlorure de sodium solide et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 'fois). On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre pour obtenir les composés du titre A et du titre B bruts sous la forme d'un solide orangé clair. Les produits d'addition du titre A et du titre B n'ont pas pu être séparés à ce stade et ont

été envoyés au stade suivant sans autre purification.

C) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-l-[(2-Pyrrolidinyl)méthyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-

2-one et

D) [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-1-(3-Pipéridinyl)-3-hydroxy-1,3,4,6-tétra-

hydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one On ajoute du formiate d'ammonium (9,58 g, 151,9 mmoles) à une suspension de palladium à 10 % sur carbone (3,7 g) et d'un mélange des composés du titre A et du titre B (18,5 g, 33 mmoles) sous argon dans du méthanol anhydre (350 ml). On chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures, on le refroidit et on le filtre sur sulfate de magnésium anhydre. On lave soigneusement les solides résiduels avec du méthanol. On concentre le filtrat, on le dissout dans la quantité minimale deau et on le sèche avec de l'éther (3 fois). On alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de potassium aqueux et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). On lave les extraits réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les

57 X2632953

filtre et on les concentre pour obtenir un mélange du composé du titre du titre C et du composé du titre D (10,89 g, 76 %) sous la forme d'une mousse jaune clair. Les isomères n'ont pas pu être

séparés et ont été envoyés au stade suivant sans autre purification. E) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-1-[(Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-

3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazérin-2-one et

F) [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-i-(Benzyloxycarb6nyl-3-pipéridinyl)-3-hydroxy-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one A un mélange des composés du titre C et du titre D (7,07 g, 16,3 mmoles) dans du 1,4-dioxane (80 ml) et du bicarbonate de potassium aqueux saturé (30 ml) à la température ambiante, on ajoute

goutte à goutte du chloroformiate de benzyle (5,84 g, 32,5- mmoles).

On dilue immédiatement le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). On lave les extraits réunis avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre.. On chromatographie le liquide jaune brut sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle 15- 30 % dans de l'hexane pour obtenir le composé du titre E (7,89 g, 85 %, Rf-0,38 (gel de silice, acétate d'éthyle à 50 %/ hexane)) et le composé du titre F (0,87 g, 9,4 %, Rf 0,50. (gel de

silice, acétate d'éthyle à 50 %/hexane)). -

G) [3(R)-[l(R),3a4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(3-pipéridinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-I-benzazépin-2-

one. monochlorhvdrate A une solution du composé du titre F (800 mg, 1,41 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'acide trifluoracétique (1 ml), on ajoute en agitant de l'hydroxyde de palladium sur carbone (160 mg). Le ballon réactionnel est équipé d'une ampoule remplie d'hydrogène. On fait le vide dans le ballon réactionnel sous pression réduite et on le remplit d'hydrogène (3 fois).. On agite alors le mélange à la température ambiante pendant une nuit avant d'éliminer l'hydrogène et on ajoute du sulfate de magnésium anhydre. -On élimine

58 2 6 2632953

les solides par filtration avec aspiration et on les lave soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. On lave le filtrat avec du bicarbonate de potassium aqueux (3 fois). On extrait les couches aqueuses réunies avec de l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On triture le résidu brut avec 20 ml d'éther, on filtre l'amine libre qui précipite, on la recueille et on la sèche pour obtenir un solide blanc (420 mg) que l'on dissout dans 5 ml de CH2 C12,et on ajoute une solution éthérée de HCl (5 ml). On concentre la solution sous pression réduite, et enfin sous vide pour obtenir le

composé du titre (450 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc, F -

183-188 C, [a]D -+102,6 (c - 1, MeOH).

Composition élémentaire calc. pour C23H25F3N203.HC1.H2O: C, 56,51; H, 5, 77; N, 5,73; Cl, 7,25

Trouvé: C, 56,58; H, 5,75; N, 5,53; Cl, 7,02.

EXEMPLE 26

[3(R)-[l(R*),3a,4a]]-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(3-pipéridinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate

A) [3(R)-[l(R*),3a,4a]]-l-(Benzyloxycarbonyl-3-pipéridinyl)-3-acétyl-

oxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-

l-benzazépin-2-one On traite goutte à goutte par du chlorure d'acétyle (700 j1) une solution du composé du titre F de l'exemple 25 (880 mg, 1,53 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml). On chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant 24 heures, après quoi on le refroidit et on détruit le chlorure d'acétyle en excès' par addition de méthanol (2 ml). On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bicarbonate de potassium aqueux (3 fois). On extrait les

liquides de lavage aqueux réunis avec de l'acétate d'éthyle (1 fois).

On réunit les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le composé du titre 'A (920 mg, 100 %) sous la forme

d'une mousse blanche.

B) [3(R)-[l(R*),3Q,4a]]-3-(Acétyloxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(3-pipéridinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. monochlorhydrate A une solution du composé du titre A (920.mg, 1,53 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'acide trifluoracétique (1 ml), on ajoute en agitant 200 mg d'hydroxyde de palladium sur carbone (catalyseur de Pearlman). Le ballon réactionnel est équipé d'une ampoule remplie d'hydrogène. On fait le vide dans le ballon sous pression réduite et on le remplit d'hydrogène provenant de l'ampoule (3 fois). On l'agite alors à la température ambiante pendant une nuit, après quoi on retire l'ampoule. On ajoute du sulfate de

magnésium anhydre au mélange réactionnel et on le filtre à travers un-

tampon de sulfate de magnésium. On lave soigneusement les solides avec de l'acétate d'éthyle. On lave le filtrat avec du bicarbonate de potassium aqueux (3 fois). On extrait -les couches aqueuses réunies i5 avec de l'acétate d'éthyle (2 fois). On réunit les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On chromatographie le résidu brun, huileux (770 mg) sur une colonne de gel de silice (prétraité par de l'Et3N a 1 %) et l'élue avec du méthanol à 5 % dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir l'amine libre (430 mg) sous la forme d'une mousse blanche. On dissout l'amine libre dans du CH2Cl2 et on ajoute un excès de HC1 éthéré. On concentre la solution sous pression réduite pour obtenir le composé

du titre (420 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc, F - 177-

C, [a]D - +107,9 (c - 1, MeOH)Y.

Composition élémentaire calc. pour C25H27F3N204.HCl.0,81H20:

C, 56,91; H, 5,66; N, 5,31; CI, 6,72; F, 10,80;

Trouvé: C, 56,84 H, 5,67; N, 5,38; Cl, 6,41; F, 10,79.

EXEMPLE 27

[3(R)-[l(S*),3a,4a]]-6-Chloro-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphénvl)-l-(2-pvrrolidinvlméthvl)-2H-l-benzazeépin-2-one A) (S)-NtButoxvcarbonvl-2-pvrrolidineméthanol On agite du (S)-(+)-2pyrrolidineméthanol (15 g, 148,3'mmoles) et du dicarbonate de di-t-butyle (40 g, 178 mmoles) dans du chlorure de méthylène (500 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, et on fait passer le

2632953

produit brut au stade B suivant sans autre purification.

B) (S)-N-tButoxvcarbonvl-2-(bromométhvl)pvrrolidine On agite à la température ambiante pendant 18 heures le composé du titre A (29,8 g, 148, 3 mmoles), de la triphénylphosphine (77,8 g, 297 mmoles) et du tétrabromure de carbone (99 g, 297 mmoles) dans de l'éther (1000 ml). On élime par filtration le solide qui précipite et on lave soigneusement les solides avec de l'hexane. La concentration du filtrat donne un liquide jaune qui, lorsqu'il est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle à 0-5 % dans de l'hexane, donne le composé du

titre B (17,49 g, 45 %) sous la forme d'un liquide incolore.

C) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-1-[(tButoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthylj-3-

hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazépin-2-one

On ajoute de la (cis)-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-

1,3,4,5-tétrahydro-2H-l-benzazépin-2-one (3,0 g, 9,44 mmoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,27 g, 11,33 mmoles) dans du diméthylformamide (95 ml, stockés sur un tamis moléculaire de 4 A) et on agite pendant 1 heure. On ajoute le composé du titre B (3,0 g, 11,33 mmoles) et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures. On ajoute un supplément d'hydrure de sodium (0,11 g, 4,58 mmoles) et du composé du titre B (1,25 g, 4,72 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires à 80 C, on le refroidit, on l'éteint par addition d'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). On lave les extraits réunis avec du chlorure de lithium aqueux à 10 % (3 fois), on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre. On chromatographie le liquide jaune brut sur une

colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 5-

% dans de l'hexane pour isoler le composé du titre C (0,65 g,

13,7 %, [a]Drt +135,2 (c --1,0, méthanol).

D) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-6-Chloro-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-

méthoxvphénvl)-l-(2-pvrrolidinvlméthvl)-2H-l-benzazépin-2-one On agite ' une solution du composé du titre C (0,67 g, 1,34 mmole) et d'acide trifluoracétique (1 ml, 13,1 mmoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml) . On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux saturé pour alcaliniser le mélange réactionnel, que l'on dilue

- 61} =. - -2632953

encore avec de l'eau et que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre pour obtenir le produit brut que l'on chromatographie sur des plaques de gel de silice préparatives pour obtenir le composé du titre (0,28 g; 52 %) sous la forme d'une mousse jaune clair; F - 80-84 C, [a]D - +148,0 (c-l, MeOH) Composition élémentaire calc. pour C22H25 C1N203* 0,42H20:

C, 64,70; H, 6,38; N, 6,86; C1, 8,68

Trouvé: C, 64,96; H, 6,34; N-, 6.,60; Cl, 8,78 Exemple 28

[3(R)-[l(S),3a,4]]-3-(Acétyloxy)-6-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxvphérvl)-1-(2-Dvrrolidinvlméthvl)-2H-l-benzazénin-2-one A) [3(R)[l(S*),3a,4a]]-l-[(t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl) méthyl-3-acyloxy)-l,3, 4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro -méthvl)-2H-l-benzazéein2-one On ajoute de la N,N-diméthylaminopyridine (0,35 g, 2,88 mmoles) à une solution du composé du titre C de l'exemple 27 (0,72 g, 1,44 mmole) et de l'anhydride -acétique (0,68 ml, 7,2 immoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, on l'absorbe sur gel de silice (74-250 microns), on le chromatographie sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 10-20 % dans de l'hexane pour obtenir le composé du titre A (0,66 g, 85 %) sous la forme d'une

mousse blanche.

B) [3(R)-[l(S),3a,4m]-3-(Acétyloxy)-6-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-

4-(4-méthoxvohényl)-l-(2-pvrrolidinvlméthvl)-2H-l-benzazénin-2-one On agite à la température ambiante pendant 1,5 heures une solution du composé du titre A (0,65 g, 1,20 mmole) et d'acide trifluoracétique (1,37 ml-, 18,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène (15 ml). On ajoute du bicarbonate de potassium aqueux saturé puis de l'eau au mélange réactionnel avant de. l'extraire par l'acétate d'éthyle (3 fois), on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir le composé du titre (0,53 g, 100 %) sous la forme d'une mousse blanche, F - 74-78 C, [e]D - +130,0 (c- 1,

MeOH).

62 2632953

Composition élémentaire: calc. pour C24H27 ClN204.0,29HzO: C, 64,33; H, 6, 20; N, 6,25; Ci, 7,91;

Trouvé: C, 64,61; H, 6,09; N, 5,97; Cl, 7,51.

Exemple 29

[3(R)-[l[(2R*)],3a,4a]]-l-[2-(Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-l,3,4,5-

tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one. isomère A A) l(S),2(R)-2-(N,N-diméthylamino)-l-phénvl-lpropanol A une suspension de 20 g de chlorhydrate de l(S),2(R)-(+)noréphédrine (106 mmoles) dans 50 ml d'éther, on ajoute 21 g de méthylate de sodium à 25 % dans du méthanol (100 mmoles). On ajoute 50 ml supplémentaires de méthanol, on agite la solution pendant plusieurs minutes et on la filtre. On rince plusieurs fois le précipité blanc avec de l'éther, on fait évaporer les filtrats réunis pour obtenir 16,6 g de la base libre de la lS,2R-(+)-noréphédrine sous la forme d'une huile limpide (100 %). On dissout la base libre dans

ml d'acétonitrile et on ajoute 42 ml de formaldéhyde aqueux à 37%.

En refroidissant de manière intermittente dans un bain de glace, on ajoute 10,5 g de cyanoborohydrure de sodium (167 mmoles) sous forme solide, par portions successives. En refroidissant ici encore de manière intermittente, on ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que le pH de la solution tombe à 8. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes et on la fait évaporer. On extrait le résidu trois fois à partir de l'hydroxyde de sodium 2N avec de l'éther, on lave les couches d'éther réunies avec de l'hydroxyde de sodium 0,5N et on les extrait trois fois avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On neutralise les liquides de lavage acides réunis avec de l'hydroxyde de sodium solide et on les extrait trois fois avec de l'éther. On lave les liquides de lavage réunis avec de la saumure, on les sèche sur carbonate de potassium et on les fait évaporer, ce qui donne 15,6 g du composé du titre A (82 %) sous la

forme d'un solide cristallin blanc.

B) l(R).,2(R)-2-(N.N-diméthvlamino)-l-phényl-l-chloropropane A une solution du composé du titre A (15,2 g, 70,5mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 20,6 ml de chlorure de thionyle (282 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène sur une durée d'une heure. L'addition de 200 ml de tétrachlorure de carbone et le refroidissement à 0 C ne fournissent pas de produit solide. On élimine le chlorure de méthylène par distillation et on refroidit pendant une nuit la solution restante, ce qui donne un mélange 1:1 des isomères 1(R), 2(R) et l(S), 2(R) du composé du titre B sous la forme d'un solide rose que l'on recueille par filtration,

que l'on rince trois fois avec de l'hexane et que l'on sèche à l'air.

La recristallisation dans 150 mi d'acétone:5 ml de-méthanol donne 0,98 g du composé du titre B, isomère A, sous la forme de prismes

jaune-brun-clair. [a]D-110,9 (C-l, méthanol).

C). [3(R)-[1[2(R*)],3a,4a]]-l-[2-(Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-3-

(tbutyldiméthyisiloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4,méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazétin-2-one. isomère A A une suspension de 93 mg d'hydrure de sodium (1,93 mmole d'une dispersion huileuse à50 %) dans 4 ml de diméthylformamide sec, on

ajoute 0,75 g de l'éther 3-t-butyldiméthylsilylique de la (3(R)-cis)-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one (1,61 mmole). On agite la solution pendant 10 minutes, on la chauffe à 70 C et on ajoute une solution de 0,87 g du composé du titre B (3,22 mmoles) et de 0,36 g de KOtBu (3,22 mmoles) dans 2 ml de diméthylformamide sec. On poursuit le chauffage et l'agitation pendant minutes, on ajoute 45 mg supplémentaires d'hydrure de sodium et 0,22g du composé du titre B et on chauffe la solution-pendant 90 minutes supplémentaires. On éteint la solution avec du carbonate de potassium aqueux, on élimine le.diméthylformamide sous un vide poussé en chauffant doucement et on partage le résidu entre de l'éther et du carbonate de potassium aqueux. On lave la couche-organique avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 1,51 g d'une huile jaune clair. La chromatographie éclair sur silice (40 % d'acétate d'éthyle/hexane) donne 0,58 g du composé du titre C sous la forme d'un solide mousseux blanc, contaminé par - environ 20 % de l'imidat résultant de l'alkylation sur l'oxygène du

carbonyle de l'amide.

D) [3(R)-[1[2(R*)],3a,4a]]-1-[2-(Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-3-hyroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one. isomère A A une solution de 0,58 g du composé brut du titre C (<l,02mmole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0, 68 g de trihydrate du fluorure de tétrabutylammonium (1,56 mmole) en une seule portion, sous la forme d'un solide. On agite la solution pendant 20 minutes et on la partage entre de l'éther et de l'eau. On lave la couche aqueuse avec de l'éther et on lave les couches organiques réunies avec de la O10 saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer, ce qui fournit 0,51 g d'une gomme transparente. On chromatographie cette matière sur trois plaques préparatives de silice pour chromatographie sur couche mince (5 % de méthanol/chlorure de méthylène). On extrait la bande correspondant à Rf - 0,48 (10 % de méthanol/chlorure de méthylène) avec 10 % de méthanol/chlorure de méthylène/0,5 % de triéthylamine, on filtre la solution et on la fait évaporer, ce qui donne 0,37 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'un solide mousseux blanc. On dissout la base libre dans de l'éther, on la filtre à travers un tampon de Célite, et on ajoute de l'éther saturé de HC1. On recueille le précipité blanc obtenu par filtration, on le rince avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 205 mg du composé du titre sous la forme d'un solide

pulvérulent blanc F>220 C.

[a]D+180,0 (c-1,0, méthanol) Composition élémentaire:calc. pour C29H31 F3N203.HCl.l,26H20: C, 60,92; H, 6,09; N, 4,90; F, 9,97; Cl, 6,20;

Trouvé: C, 60,92; H, 6,05; N, 4,74; F, 9,76; Cl, 6,11.

Exemple 30

Monochlorhydrate de [3(R)-[1[2(R*)],3a,4a]]-I-[2-(diméthylamino)-l-

phénylpropyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazép'in-2-one. isomère B

A) [3(R)-[l[2(R*)1,3e,4a]]-1-[2-Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-3-

(tbutyldiméthylsiloxy)-l,3,4,5,-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one. isomère B A une suspension de 1,08 g d'hydrure de. sodium (22,6 mmoles d'une dispersion huileuse à 50 %) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 3,5 g de l'éther 3-tbutyldiméthylsilylique de la (3(R)-cis)

-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one (7,52 mmoles). On agite la solution pendant 30 minutes, on ajoute 3, 05 g d'un mélange 1-1 de 1(R), 2(R)- et de l(S),2(R)-(N,N-diméthyl- amino) -l-phényl-l-chloropropane (13 mmoles, voir exemple 29) sous forme solide, on agite la solution et on-la chauffe à 65 C pendant une heure. On éteint la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, on élimine le diméthylformamide sous un vide poussé en chauffant doucement et on partage le résidu entre de l'éther et du carbonate de potassium aqueux. On lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer, ce qui donne 6,18 g g d'une huile brune épaisse. Une chromatographie éclair sur silice (éther à 75 %/hexane, suivi par de l'acétate d'éthyle à 75 %/hexane) donne 1,18 g du composé brut du titre A (Rf - 0,41 dans de l'acétate d'éthyle à 50 %/hexane) contaminé avec une faible quantité de l'isomère se déplaçant le plus rapidement (composé C de l'exemple 29). Une chromatographie éclair de cette matière sur silice (acétate d'éthyle à 50 %/hexane) donne 0,84 g du composé du titre A (18 %) sous

la forme d'un solide mousseux jaune. -

B) Monochlorhydrate de[3(R)-[l[2(R*)],3a,4a],]-l-[2-(diméthylamino)-

l-phénylpropyll-i,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhvl)-2H-l-benzazéoin-2-one. isomère B A une solution de 0,84 g du composé brut du titre A (<l,34mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,90g de trihydrate du fluorure de tétrabutylammonium (2,86 mmoles) en une seule portion, sous la forme d'un solide. On agite la solution pendant minutes et on la partage entre de l'éther et de l'eau. On lave la couche aqueuse- avec de l'éther et on lave les couches organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer, ce qui donne 0,85 g-d'une gomme transparente. On chromatographie cette matière sur quatre plaques préparatives de

silice pour chromatographie sur couche mince <acétate d'éthyle à 75.

%/hexane). On extrait la bande correspondant à Rf - 0,19 (acétate

d'éthyle à 75 %/hexane) avec du méthanol à 5 % /chlorure de méthylène.

On filtre la solution et on la fait évaporer, ce qui donne 0,50 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'un solide mousseux blanc. On dissout la base libre dans de l'éther, on la filtre à travers un tampon de Celite et on ajoute de l'éther saturé de HC1. On recueille le précipité blanc obtenu par filtration, on le rince avec

de l'éther et on le sèche, mais il se révèle hygroscopique par repos.

On dissout le solide dans du méthanol, on le fait évaporer, on le met en suspension dans de l'éther isopropylique chaud et on ajoute goutte à goutte du méthanol jusqu'à dissolution. On refroidit la solution, on recueille le solide blanc obtenu par filtration et on le sèche, ce qui donne 0,42 g du composé du titre sous la forme d'un solide pulvérulent

blanc, F- 191-192 C.

[a]D+242,6 (c-1,05, méthanol) Composition élémentaire:calc. pour C29H3lF3N203.HC1.0,22H20: C, 62,98; H, 5,91; N, 5,06; Cl, 6,41; F, 10,30;

Trouvé: C, 62,98; H, 5,79; N, 5,04; Cl, 6,21; F, 10,58.

ExemDle 31

Monochlorhydrate de [3(R)-[1[2(S*)],3a,4am]-l-[2-(diméthylamino)-l-

phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazéuin-2-one. isomère B A) l(R). 2(S)-2-(N.Ndiméthvlamino)-l-phénvl-l-propanol A une solution agitée de lR,2S-(-) noréphédrine (25 g, 0,165 mole) et de formaldéhyde (50 ml d'une solution à 37 % dans l'eau) dans l'acétonitrile (150 ml) à 0 C, on ajoute 16,3 g de cyanoborohydrure de sodium (0,26 mole) en plusieurs portions. On ajoute de l'acide acétique glacial (35 ml) sur une durée de 20 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le concentre à un tiers de son volume, et on le neutralise à pH 10 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. On extrait la solution avec de l'éther (3 x 100 ml). On lave les phases organiques réunies avec de l'eau et de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer. On fait recristalliser le composé dans de l'éthanol:eau, ce qui donne 7,01 g (24 %) du composé du titre A. B) l(R).2(S)-2-(N.Ndiméthylamino)-l-phénvl-l-chloropropane A une solution agitée du composé du titre A (2,19 g, 12,22 mmoles) dans du chloroforme (25 ml), on ajoute goutte à goutte -une solution de chlorure de thionyle (8,89 ml, 122 mmoles) dans du chloroforme (15 ml) sur une durée de cinq minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes et on le fait évaporer. On reprend le résidu noir dans du chloroforme (2 x 100 ml) et on le triture avec de l'éther:hexanes 1:1 (3 x 100 ml), ce qui donne 2,28 g (80 %) du composé du titre B, sous la forme d'un solide jaune

contenant 15 % de l'isomère iS, 2S.

C) [3(R)-[1[2(S*)],3a,4a]]-1[2-Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-3-

(tbutyldiméthylsiloxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl) -2H-l-benzazépin-2-one. isomère B A une solution agitée du composé de la partie A de l'exemple 18 (1,5 g, 3,22 mmoles) dans du diméthylformamide sec (20 ml), on ajoute de l'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion huileuse à 60 % (0,39 g, 9,67 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant une heure sous argon à la température ambiante. On ajoute le composé du titre B (0,76 g, 3,22 mmoles) à l'état pur et on agite le mélange réactionnel à 50 C pendant une nuit. On refroidit le solution à la température ambiante et on la fait évaporer. On partage le.résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On applique le résidu à une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'éther-hexanes (1:1), pour obtenir 1,18 g (56%) du composé du titre C.

D) Monochlorhydrate de [3(R)-[l[2(S*)],3a,4a]]--[2-(diméthylamino)-

l-phénylpropyl]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one. isomère- B A une solution agitée du composé du titre C (1,18 g, 1,78 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), on ajoute du trihydrate du fluorure de tétra-n-butyl ammonium (1,12 g, 3,56 mmoles). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une-heuré et on le dilue avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On applique le résidu à une colonne de gel de silice et on élue la colonne avec de l'éther, ce qui donne un solide que l'on dissout dans l'éther. On ajoute une solution d'éther saturée de HC1, ce qui donne un solide blanc qu'on filtre et qu'on rince avec de

l'éther pour obtenir 470 mg du composé du titre pur, F - 148-151 C.

[a]D+167,6 (c-0,75, CHOH) Composition élémentaire:calc. pour C29H3F3N203. HCl.l,87 H20:

C, 59,77; H, 6,18; N, 4,80; C1, 6,08; F, 9,78;

Trouvé: C, 59,37; H, 5,78; N, 4,90; Cl, 6,51; F, 9,84.

Exemple 32

[3(R)-[l[2(S*)],3a,4m]]-1-[2-Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-3-

* (tbutyldiméthylsiloxy)-1,3,4,5,-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy phényl)6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one,monochlorhydrate, isomère A A) l(S),2(S)-2-(N.N-Diméthvlamino)-l- phénvl-l-chloropropane A une solution agitée du composé de la partie A de l'exemple 31 (2,19 g, 12,22 mmoles) dans du chloroforme (25 ml), on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 5 minutes, une solution de chlorure de thionyle (8,89 ml, 122 mmoles) dans du chloroforme (15 ml). On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante et on le fait évaporer. On reprend le résidu avec du chloroforme (3 x 100 ml) et on le triture avec de l'éther:hexanes 1:1 (4 x 100 ml), ce qui donne un mélange 1:1 des isomères l(R),2(S) et 1(S),2(S) sous la

forme d'un solide amorphe jaune.

La recristallisation dans l'acétone donne 0,8 g du composé du

titre A pur.

B) [3(R)-[1[2(S*)],3,4a]]-l-[2-Diméthylamino)-l-phénylpropyl]-3-

B

(tbutyldiméthylsiloxy)-l,3,4,5,-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazéDin-2-one. isomère A On chauffe à 55 C pendant 2 heures un mélange du composé du titre A (0,4 g, 1,72 mmole) du composé de la partie A de l'exemple 18 (0,8 g, 1,42 mmole) et de Cs2 C03 (1,7 g, 5,16 mmoles) dans du diméthylformamide sec (10 ml). On concentre le mélange réactionnel sous vide et on triture le résidu dans de l'eau. On recueille le solide et on le dissout dans de l'acétate d'éthyle. on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On applique le résidu à un gel de silice et on l'élue avec de l'éther/hexanes 1:1,

ce qui donne 0,7 g du composé du titre B pur.

C) [3(R)-[1[2(S*)],3a,4a]]-1-[2-Diméthylamino)-l-phényl-propyl]-

-1,3,4,5,-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one. monochlorhvdrate.

A une solution agitée du composé brut du titre B (0,7 g, <1,12 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), on ajoute du trihydrate du fluorure de tétra-n-butyl ammonium (0,35 g, 1,12 mmole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 heures et on le fait évaporer. On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer. On applique le résidu sur quatre plaques préparatives de gel de silice, que l'on élue avec du chlorure de méthylène. On découpe les bandes de produit et on les extrait avec du méthanol à 10%:chlorure de méthylène. On dissout le composé dans de l'éther et on ajoute une solution d'éther saturée de HC1. On fait évaporer la solution et on la reprend par du méthanol, ce qui donne 380 mg du composé du titre pur

sous la forme d'un solide blanc, F* 233-235 C. Composition élémentaire:calc. pour C29H33F3Nz03.HCl.0,8H20: C, 61,83; H,

6,01; N, 4,97; Cl, 6,29; F, 10,12;

Trouvé: C, 61,77; H, 5,81; N. 5,03; Ci, 6,54; F, 10,00.

Exemnle 33

[3(R)-[l[S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (1:1) A) 3(R)-l-Benzvl-3-(C-toluènesulfonvloxv)-pvrrolidine On agite un mélange de 3(R)-l-benzyl-3-hydroxy-pyrrolidine (1 g, 5,6 mmoles)et de chlorure de p-toluènesulfonyle (1,6 g, 8,4 mmoles) dans de la pyridine (10 ml) pendant 4 heures. On partage le mélange réactionnel entre une solution de bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium, suivie par de la saumure. On la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre d'abord sous un vide faible et finalement avec une 'pompe à vide poussé pour éliminer les traces de pyridine. On soumet le résidu jaune obtenu à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2z de 5x 25 cm en utilisant de l'acétate d'éthyle:hexane 1:1 comme éluant. On concentre les fractions pures, ce qui donne 933mg du composé du titre A sous la forme d'une huile incolore.

B) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-l,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2- one On chauffe sous reflux pendant 8 heures un mélange de

(3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-méthyl)-2H-l-

benzazépin-2-one (911 mg, 2,60 mmoles) du composé du titre A (900 mg; 2, 72 mmoles) et de Cs2CO3 (4,23 g, 13 mmoles) dans 26 ml de méthyl éthyl cétone distillée et on l'agite à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute de l'acétate d'éthyle (60 ml) et on filtre la suspension. On concentre le filtrat et on soumet.le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 de 5x25 cm en utilisant le schéma d'élution suivant: 2 litres d'acétate d'éthyle:hexane, 1:1 1 litre d'acétate d'éthyle:hexane, 3:1; 500 ml de méthanol à 1 %/acétate d'éthyle. On concentre les fractions pures, ce qui donne 1,24 g d'un solide d'un blanc légèrement teinté. On fait recristalliser le solide dans de l'éther éthylique, ce qui donne 935 mg (71 %) du composé du titre B sous la forme d'une poudre cristalline

blanche, F - 147-149 C.

C) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-l-(3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-l,3,4,5-tétra-

hvdro-4-(4-méthoxvphénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazérpin-2-one On chauffe sous reflux un mélange du composé du titre B (865 mg, 1,7 mmole) de formiate,d'ammonium (552mg, 8,76 mmoles) et de palladium à 10 % sur carbone (150 mg) dans 25 ml de MeOH:AcOH, 4:1 pendant 4 heures. A ce moment, on ajoute un supplément de formiate d'ammonium (220 mg, 3,5 mmoles) et de palladium à 10 % sur carbone (120 mg). On chauffe ce mélange sous reflux pendant 30 minutes et on élimine ensuite le catalyseur par filtration sur Celite. On lave soigneusement le gâteau de filtration avec du méthanol et on concentre le filtrat sous vide. On partage le résidu entre une solution de Na2 C03 et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 de 5 x 20 cm qui a été prétraitée par CH2Cl2:MeOH:Et3N, 94:5:1. On élue la colonne d'abord avec 2 litres de MeOH à 5%:CH2C12 et 2 litres de MeOH à 10 %: CH2C12. On concentre les fractions pures, ce qui donne 60 mg (84 %) du

composé du titre C sous la forme d'une mousse incolore.

D) [3(R)-[l[S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (1:1) On dissout le composé du titre C (600 mg, 1,43 mmole) dans 5 ml de méthanol et on ajoute de l'acide fumarique (160 mg, 1,46 mmole) sous forme de solution dans le méthanol chaud. On concentre la solution à sec et on fait recristalliser le résidu solide dans du méthanol/éther éthylique, ce qui donne 650 mg (86 %) du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin incolore, F 228-231 C, [a] 25 +57,80 (c=l,0, HOAc) Composition élémentaire: calc. pour C22H23F3N203*C4H404:

C, 58,20; H, 5,07; N, 5,22; F, 10,62

Trouvé: C, 58,09; H, 4,81; N, 5,27; F, 10,45.

Exenmole 34

[3(R)-[1[R),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (1:1) A) 3(S)-l-benzvl-3-(benzovloxv)-pvrrolidine On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (4,8

ml; 30 mmoles) à une solution agitée de 3(R)-l-benzyl-3-hydroxy-

pyrrolidine (3,5 g, 20 mmoles), de triphénylphosphine (7,86 g, 30 mmoles) et d'acide benzoique (6,12 g, 50 mmoles) dans 200 ml de tétrahydrofuranne à la température-ambiante. Après avoir agité pendant 1,5 heure, on élimine le tétrahydrofuranne sous vide et on partage le résidu entre de l'acide chlorhydrique 1N et de l'acétate d'éthyle. On extrait à nouveau la couche d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique 1N et on alcalinise les couches acides réunies avec du carbonate de sodium solide. On extrait la couche basique obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, puis de la saumure, puis on la sèche sur sulfate de sodium. On concentre la couche organique et on soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 de 5 x30 cm en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane 1:3 comme phase mobile. On concentre les fractions pures, ce qui donne 3,30 g (59 %) du composé du titre A sous la forme d'une huile incolore. B) 3(S)-l-Benzvl-3hvdroxvpvrrolidine On ajoute de l'hydroxyde de sodium iN (25 ml, 24 mmoles) à une solution du composé du titre A (3,15 g, 11,2 mmoles) dans 100 ml de méthanol. Le mélange réactionnel devient immédiatement trouble et s'éclaircit au bout de 30 minutes. Après agitation pendant 30 minutes supplémentaires, on élimine le méthanol sous vide et on extrait le mélange aqueux restant avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, puis de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, on élimine l'acétate d'éthyle sous vide, ce qui donne

1,5 g (77 %) du composé du titre B sous la forme d'une huile incolore.

C) 3(S)-l-Benzvl-3-(p-toluènesulfonvloxv)-pvrrolidine On agite un mélange du composé du titre B (1,45 g, 8,2 mmoles) et de chlorure de ptoluènesulfonyle (2,35 g, 12,3 mmoles) dans 16 ml de pyridine, pendant 20 heures à la température ambiante. Au bout de ce temps, on partage le mélange réactionnel entre de l'éther éthylique et une solution de carbonate de sodium. On lave la couche organique

avec une solution de carbonate de sodium, de l'eau et de la saumure.

Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la couche organique d'abord sous un vide faible, enfin sous un vide poussé pour éliminer les traces de pyridine. On soumet le résidu à une chromatograpghie éclair sur une colonne de SiO2 de 5 x25cm en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane 1:3 comme éluant, on concentre les fractions pures, ce qui donne 2,31 g (85 %) du composé du titre C sous la forme d'une

huile jaune clair.

D) [3(R)-[l(R*),3a,4m]]-1-(Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one On chauffe sous reflux un mélange du composé du titre C (2,2 g,

6,64 mmoles), de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,86 g, 5,31 mmoles) et de carbonate de césium (8,65 g, 26,5 mmoles) dans 75 ml de méthyl éthyl cétone pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 150 ml d'éther éthylique et on le filtre sur Celite. On concentre le filtrat et on soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de-SiO2 de 5 x 25 cm en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle/hexane 3:1. La colonne ne réalise qu'une purification partielle, de sorte qu'on rechromatographie les fractions concentrées (2,35 g, 88 % brut) sur une colonne de SiOz de 5 x 25 cm en utilisant comme éluant du MeOH à 2, 5%:CH2C12. on concentre les fractions pures, ce qui donne 1,64 g (61 %) du composé du titre D sous

la forme d'une mousse blanche.

E) [3(R)-[l[R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (1:1) On hydrogène une solution du composé du titre D (1,58 g, 3, 1 mmoles) dans 30 ml d'acide acétique glacial sur Pd(OH)2 à 20%/C pendant 3 heures à la température ambiante, en utilisant un appareil à ampoule. Au bout de ce temps, on élimine le catalyseur par filtration et on lave le gâteau de filtration avec 15 ml d'acide acétique glacial. On dilue le filtrat avec 150 ml d'eau *et on alcalinise le mélange acide avec du carbonate de sodium solide. On extrait par l'acétate d'éthyle (150 ml) le mélange alors basique. On lave la couche organique avec de la saumure et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après avoir concentré le filtrat, on soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 de 5 x 25 cm qui est remplie de CH2C12:MeOH:Et3N 94:5:1. On élue la colonne comme suit: 2 litres de MeOH à 5 %/CH2C12, et 1 litre de MeOH à 10 %/CH2C12. On concentre les fractions pures à l'état de résidu semi- solide que l'on dissout dans MeOH à 5 %/CH2Cl2 et qu'on filtre sur Celite. On concentre le filtrat, ce qui donne 1,173 g (90%) de la base libre sous la forme d'une mousse blanche. On dissout la base libre (1,08 g, 2, 57 mmoles) dans du méthanol et on ajoute de l'acide fumarique *(298 mg, 2, 57 mmoles) sous forme de solution dans du méthanol chaud. On concentre la solution obtenue à l'état d'une mousse blanche que l'on fait recristalliser dans de l'isopropanol chaud. La filtration et le séchage sous vide donnent 925 mg (68 %) du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc, F - 214-216 C; [a]D25 +58,90 (c-0,50, MeOH) Composition élémentaire:calc. pour C22zH23N2F303. C4H4 04.0,1 C3H80 (isopropanol)

C, 58,22; H, 5,17; N, 5,16; F, 10,51;

Trouvé: C, 58,07; H, 5,11; N, 5,26; F, 10,44.

Exemple 35

(Cet exemple 35 est pour le composé du titre de l'exemple 16, mais il fournit un autre mode opératoire pour préparer le composé du

titre A de l'exemple 16).

[3(R)-[l[S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate

A. S-1-(benzyloxycarbonyl)-2-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)-méthyl]-

pvrrolidine A du S-l-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidine-méthanol (105,7 g, 449 mmoles) dans de la pyridine (400 ml) à 0 C, on ajoute lentement du chlorure de p-toluènesulfonyle (102,8 g, 539 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant un total de 20 heures. On élimine la moitié de la pyridine sous pression réduite avant de la diluer avec de l'eau et de l'extraire à l'éther (3 fois). On lave les extraits réunis avec une solution de HC1 aqueux dilué-CuSO4 aqueux (3 fois) on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre à l'état d'un liquide visqueux brut que l'on extrait avec de l'hexane chaud (3 fois). Le liquide visqueux orange foncé (147,7 g, 84 %) se solidifie lentement à 5 C en donnant le composé du titre A sous la forme d'un

solide violet clair.

B) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-1-[1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-

méthyl)-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one

De la (3R-cis)-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

6-(trifluorométhyl-2-H-l-benzazépin-2-one (25 g, 71,2 mmoles), du carbonate de césium (34,8 g, 106,7 mmoles) et du composé du titre A (34,6 g, 89,0 mmoles) dans du DMF (200 ml) sont chauffés à 50 C. Au

-2632953

bout de 8 heures, -on ajoute un supplément de composé du titre A (2,8 g, 7,2 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 12 heures supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du EtOAc (3 fois). On lave les extraits réunis avec du LiCl à 10 % (3 fois), on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On triture le solide jaune clair avec de l'éther (100 ml) pendant 30 minutes avant d'ajouter de l'hexane (100 ml) et on l'agite pendant 30 minutes supplémentaires. La filtration donne le

composé du titre B sous la forme d'une poudre jaune clair (34,5 g).

C) [3R-[l(S-),3a,4a]]-l,3,4,5-Té'trahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-1- (2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-

2-one. monochlorhvdrate On place dans un agitateur de Parr le composé du titre B (35 g, 61,6 mmoles), de l'hydroxyde de palladium sur carbone (7 g) et du chlorure d'acétyle (35 ml) dans de l'éthanol absolu (700. ml) et on les agite pendant 1 heure 40 minutes sous une pression de 3,5 kg/cm2 de H2. Après évacuation de tout l'hydrogène, on ajoute du sulfate de magnésium et on filtre le mélange réactionnel par aspiration pour éliminer le catalyseur. On lave soigneusement les solides avec de l'éthanol absolu. On concentre le filtrat, on dilue le résidu avec du KHC03 aqueux saturé et on l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre, ce qui donne une mousse jaune clair que l'on dissout dans du MeOH (350 ml) et que l'on filtre. On ajoute de l'acide fumarique (7,15 g, 61,6 mmoles) et on.chauffe au bain de vapeur pour former une solution homogène. On laisse la

solution refroidir et cristalliser pendant une nuit.

On filtre le solide cristallin blanc et on le lave soigneusement avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le fumarate du composé du titre (29,76 g, 89 %). On transforme le fumarate en la base libre par lavage avec du KHCO3 aqueux saturé et extraction par de l'éther/EtOAc (3 fois). A la base libre dissoute dans de l'éther, on ajoute un excès de HC1 éthéré. On recueille le précipité et on le sèche pour obtenir le composé du titre (21,6 g, 100 % à partir du fumarate), F -

-167 C, []D - +75,3 (c-l, MeOH).

Composition élémentaire calc. pour C23Hz5F3N 203.HCl 0,73 H20: C, 57,07; H, 5,72; N, 5,79; Cl, 7,32; F, 11,78

Trouvé: C, 57,31; H, 5,56; N, 5,55; Cl, 7,42; F, 12,03.

Exemple 36

[3R-[l(S*),3a,4a]]-3-(Acétyloxy)-l,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxyméthoxy-

4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinyl-méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (1:1)

A) [3R-[lS*,3a,4a]]-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-

3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-(méthoxyméthoxy)-

2H-l-benzazépin-2-one

On chauffe une suspension de cis-3-hydroxy-7-méthoxyméthoxy-4-

(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,5 g, 4,37 mmoles), de carbonate de césium anhydre (2,84 g, 8,75 mmoles) et du composé du titre A de l'exemple 35 (2,55 g, 6,56 mmoles) dans du DMF (50 ml) à 58 C pendant 28 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). On réunit les extraits organiques, on les lave avec une solution aqueuse à 10 % de- chlorure de lithium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre pour obtenir le produit brut. Au moyen d'une série de colonnes de gel de silice, on isole l'isomère (+) désiré du composé du titre A. La première colonne est éluée avec de l'acétate d'éthyle à 20% - CH2C12 pour isoler les diastéréomères (+) purs. La seconde colonne est éluée avec de l'éther à 1-10 % dans du CH2C12 pour donner l'isomère se déplaçant rapidement du composé du titre A (0,44 g, Rf - 0,64 (éther à 50 % dans du CH2C12)' [a]D - +161,31 (c - 1,0, MeOH)), l'isomère se déplaçant

lentement (0,08 g, Rf - 0,55 (éther à 50 % dans du CH2C12), [a]D -

-81,81 (c - 1,0, MeOH)) et des fractions mélangées (0,57 g). La chromatographie finale des fractions mélangées a été éluée avec de l'éther à 4-10% dans du CH2Cl2 pour donner une quantité supplémentaire de l'isomère se déplaçant rapidement (0,33 g). Le rendement total en

l'isomère se déplaçant rapidement est de 0,77 g.

B) [3R-[1S*,3a,4a]]-l-[(1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-

3-(acétyloxy)-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-7-(méthoxy-

méthoxvv)-2H-l-benzazévin-2-one On agite à la température ambiante, sous argon, pendant 14 heures, le composé du titre A (0,70 g, l125 mmole), de la 4-diméthylaminopyridine (0,31 g,2,5 mmoles) et de l'anhydride acétique (0,64 g, 6,24 mmoles). On absorbe la solution réactionnelle sur du gel de silice (74-250 microns) et on la chromatographie sur une colonne de gel de silice (74-250 microns).L'élution avec de l'acétate d'éthyle à 20-40 % dans de l'hexane donne le composé du titre B (0,74

g) sous la forme d'une mousse blanche.

C) [3R-[l(S*),3a,4m]]-3-(Acétyloxy)-1,3,4,5-ttrahydro-7-méthoxy-

méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-(2-pyrroiidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-

2-one. fumarate (1:1) A une solution du composé du titre B (0,64 g, 1,06 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et de l'acide trifluoracétique (0,4 ml),

on ajoute en agitant de'l'hydroxyde de palladium sur carbone (130 mg).

Le ballon réactionnel est équipé d'une ampoule remplie d'hydrogène. On fait le vide dans le ballon réactionnel sous pression réduite et on le remplit d'hydrogène. On agite ensuite le mélange énergiquement à la température ambiante pendant 6 heures avant d'éliminer le Hz et d'ajouter du sulfate de magnésium anhydre. On élimine les solides par filtration avec aspiration et on les lave soigneusement à -l'acétate d'éthyle. On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec du KHCO3 aqueux et on effectue la séparation. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 fois), on sèche les couches organiques réunies sur sulfate de magnésium,-on les filtre et on les concentre pour obtenir l'. amine libre sous la forme d'une mousse orangée claire (0,32 g). On dissout l'amine libre dans du méthanol (20 ml), on ajoute de l'acide fumarique (79,3 mg, 0,68 mmole) et on agite jusqu'à ce que la solution soit homogène. Par concentration, on obtient le composé du titre (0,41 g) sous la forme.d'une mousse jaune clair, F - 126-130 C, [a]D = +89,7 (c - 1, MeOH), Composition élémentaire:calc. pour C2H32N2.O.C4H404 0,6H20:

C, 60,50; H, 6,30; N, 4,71

Trouvé: C, 60,44; H, 6,00; N, 4,74.

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Exemple 37

[3R-[1(2S*,4R'),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-1-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-I-benzazépin-2-one, monochlorhydrate A) Acide (2S,4R)-4hydroxy-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine- carboxylique On traite progressivement par 350 ml de NaOH 1N une suspension de 20,0 g (0,152 mole) de trans-4-hydroxy-L-proline et de 38,0 g (0,174 mole) de dicarbonate de di-tert-butyle dans 250 ml de dioxane, puis on l'agite à la température ambiante pendant 24 heures. On concentre le mélange sous vide à 200 ml environ, puis on le dilue avec ml d'H2O. Après l'avoir lavé avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie la solution aqueuse avec du HC1 6N et on la sature de NaCl avant l'extraction par l'acétate d'éthyle (2 fois). On lave la solution organique avec H2 O et de la saumure, on la sèche et on la fait évaporer, ce qui donne 30,9 g du composé du titre A sous la forme

d'un solide jaune brun, F - 104-106 C.

Composition élémentaire: calc. pour CIoHNO5:

C, 51,94; H, 7,40; N. 6,05

Trouvé: C, 51,31; H, 7,65; N, 5,67.

B) Acide (2S,4R)-4-(phénylméthoxy)-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrro-

lidinecarboxv!ique On traite une solution de 7,04 g (0,030 mole) du composé du titre A et de 5,2 g (0,030 mole) de bromure de benzyle (le chlorure de benzyle donne également de bons résultats) dans 70 ml de DMF (bain à -78 ) avec 0,38 g (0,009 mole) de NaH à 60 % et on l'agite à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la verse sur de la glace. On lave la solution avec de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie à pH 2 en utilisant du HC1 6N saturé de NaCl. L'extraction par l'acétate d'éthyle (2 fois) donne 7,16 g d'une huile. La chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle donne 4,44 g du composé du titre B. Composition élémentaire: calc. pour C17H23NO5:

C, 63,53; H, 7,21; N, 4,35

Trouvé: C, 63,08; H, 7,38; N, 4,06.

C) (2S,4R)-4-(phénylméthoxy)-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine-

méthanol On traite goutte à goutte une solution de 4,40 g (0,013 mole) du composé du titre B et de 1,47 g (0,013 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 65 ml de THF (151) avec une solution de 1,40 g (0,013 mole) d'Et3N dans 10 ml de THF Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on filtre le mélange directement dans un ballon à trois cols. On traite goutte & goutte la solution agitée par une solution de 0,75 g (0,020 mole) de NaBH4 dans 8 ml d'H2 0. Au bout d'une heure, on fait évaporer le solvant et on lave le résidu, dans de l'acétate d'éthyle, avec du HCl 1N, H2O, NaOH 1N, H20 et de la saumure. On fait évaporer la solution séchée, ce qui donne 3,23 g d'une huile. La chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane 1:2 donne 2,76 g du composé du titre C, [E]i25=-28,3o,

c = 1,86 (CHC13).

D) (2S,4R)-4-(phénylméthoxy)-l-(t-butoxycarbonyl)-2-(bromométhvl)-

pvrrolidine On agite pendant une nuit à la température ambiante une solution de 2,7 g (0,0087 mole) du composé du titre C, 5,8 g (0,0174 mole) de

CBr4 et 4,5 g (0,0174 mole) de triphénylphosphine dans 150 ml d'éther.

On décante l'éther et on lave les solides résiduels avec de l'hexane chaud (2 fois). On réunit les extraits dans l'he-xane à la solution dans l'éther et on fait évaporer les solvants, ce qui laisse-une

matière semi-solide que l'on extrait par l'hexane bouillant (2 fois).

On dissout le résidu huileux restant après l'évaporation de l'hexane dans de l'acétate d'éthyle et on le traite par du gel de silice de Baker (74250 microns). On fait évaporer le solvant, on place la poudre sur une colonne de la meme silice et on l'élue avec de l'hexane pour éliminer le CBr4 en excès. L'élution par l'acétate

d'éthyle/hexane 1:2 donne 2,3 g du composé du titre D désiré, []iD25 -

-37,9 , c - 2,59 (CHC13).

E) [3R-[1(2S*,4R), 3,4]j]-1-[[i-(t-butoxycarbonyl)-4-(phényl-

méthoxy)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-

4-(4-méthoxy- phényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one On traite une solution agitée de 0,93 g (0,0026 mole) de

2632953

(3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one dans 10 ml de DMF par 0,13 g (0,0033 mole) de KH (0,39 ml de suspension huileuse à 35 %). Au bout d'une heure, on ajoute progressivement au mélange réactionnel une solution de 1,23 g (0,0033 mole) du composé du titre D dans 2 ml de DMF, puis on chauffe (à 60 au bain d'huile) pendant 18 heures. On dilue le mélange refroidi avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau (2 fois) et de la saumure. On fait évaporer le solvant séché, ce qui donne 2,2 g d'une matière semisolide. On dissout ce produit brut dans 5 ml de toluène, on le refroidit pendant une heure puis on le filtre, ce qui donne 0,28 g de matière de départ. La chromatographie éclair de la solution restante sur 400 ml de SiO2 en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane 1:1,5 donne 0,57 g du composé du titre E sous la forme d'un solide

vitreux, [J]D25 +116,9 , c - 1,95 (CHC13).

F) [3R-[1(2S*,4R"),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphényl)-1-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one. monochlorhvdrate On dissout le composé du titre E (0,95 g, 0,00148 mole) dans 8 ml de CH2Cl2 contenant 0, 84 g (0,0074 mole) de CF3COOH. On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante. On fait évaporer le solvant. On dissout le résidu dans du toluène et on fait évaporer le solvant sous vide pour éliminer l'acide en excès. On lave le résidu dans de l'acétate d'éthyle avec du NaOH IN, H20O et de la saumure. On sèche la solution et on la fait évaporer, ce qui donne 0,51 g du composé du titre sous la forme d'une huile, [U]D25 = +137,0 , c - 1,0 (CHCl3). Composition élémentaire: calc. pour C30H31N2F304:

C, 66,65; H, 5,77; N, 5,18 -

Trouvé: C, 65,13; H, 5,69; N, 5,04.

On dissout le composé ci-dessus dans 15 ml d'éther et on le traite par un équivalent de HC1 éthéré pour former 0,.42 g de produit

incolore, F - 184-186 , [a]D25 - + 50,4, c - 1,15 (MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C30H31F3N204.HC1: C, 60,55; H, 5,93; N, 4,70; Cl, 5,95

Trouvé: C, 60,79; H, 5;59; N, 4,43 Cl, 6,04.

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Exemple 38

[3R-[1(2S*,4R*),3a,4m]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-

2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-trifluorométhyl)-2H-l-

benzazérin-2-one. monochlorhvdrate On traite une suspension de 1,9 g (0, 0035 mole) du composé du titre de l'exemple 37 dans 25 ml d'acide acétique par 0,5 g de Pd à %/C et on l'hydrogène sous la pression atmosphérique pendant 24 heures. La chromatographie sur couche mince (MeOH à 20 %/EtOAC) indique que la réaction est complète à 60 % environ. On ajoute un supplément de 0,2 g de catalyseur et on laisse la réaction s'effectuer pendant 48 heures. On filtre le catalyseur et on le lave avec EtOH. On fait évaporer la solution sous vide (à 40 ) et on lave le résidu dans de l'acétate d'éthyle par du bicarbonate de sodium saturé. Ceci conduit à la formation du produit solide, insoluble dans l'une et l'autre couche. On dissout cette matière, 1,3 g, dans 7 ml de EtOH chaud, puis on la filtre sur Hyflo (papier n 50). On fait évaporer le solvant et on traite le résidu par CH3CN pour former 0,77 g d'un

solide incolore, F = 212-214 ,[a]D25 = +74,1 , c = 0,72 (MeOH).

On dissout le produit ci-dessus dans 3 ml de MeOH et on le traite par un équivalent de HC1 éthéré. On fait évaporer le solvant et on traite le résidu par CH3CN pour former 0,61 g d'un solide incolore, F = 214-216 . On obtient une matière analytiquement pure par dissolution dans du MeOH chaud et addition progressive de CH3CN à mesure que le MeOH est éliminé par ébullition. On refroidit la suspension trouble et on la filtre, ce qui donne 0,45 g du composé du

titre incolore, F - 217-218 , [a]D25 = +75,20, c.1,0 (MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C23 H5F3N2 O4 HC1.0,75 H20: C, 55,21; H, 5,54; N, 5,60; Cl, 7,09; F, 11,39;

Trouvé: C, 55,24; H, 5,50; N, 5,62; Cl, 7,29; F, 11,37.

Exemple 39

[3R-[1l(2S*,4S),3a,4m]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one. monochlorhydrate

A) Acide (2S,4S)-4-hydroxy-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine-

carboxvlique

82 -2632953

On traite goutte à goutte une solution de N-Boc-4-trans hydroxy-

L-proline (11,55 g, 0,05 mole) et de triphénylphosphine (14,4 g, 0,055 mole) dans 450 ml de THF sec sous argon à 20 par une solution d'azodicarboxylate de diisopropyle (10,9 ml, 11,1 g, 0,055 mole) dans 50 ml de THF sur 30 minutes, puis on l'agite pendant 2-heures supplémentaires. On concentre le mélange -réactionnel sous vide à ml, puis on le traite par 100 ml de NaOH 1N. Après avoir agité pendant 15 minutes,on élimine le THF et on lave la solution aqueuse résiduelle avec de l'acétate d'éthyle (que l'on jette). On acidifie la couche aqueuse à pH 1,5 par HC 6N, on la sature avec du NaCI et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle (2 fois). On lave les fractions organiques avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide, ce qui donne 13 g d'une huile visqueuse. Par trituration avec de l'éther isopropylique (IPE) chaud et refroidissement, on obtient 10,2 g du composé du titre A, F

147-148,5 ,[a]2Z5 - -47,1 , c - 0,92 (EtOH).

B) Acide (2S,4S)-4-(phénylméthoxy)-l-(t-butoxycarbonyl)-2-

pYrrolidine- carboxvlique On refroidit à -78 une solution du composé du titre A (10,1 g, 0,0438 mole) et de chlorure de benzyle (5,55 g, 0,0438 mole) dans ml de DMF sec sous argon, et on la traite immédiatement par de l'hydrure de sodium (3,50 g, 0,087 mole, 60 % dans de l'huile minérale). On retire le bain de refroidissement, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite une nuit. On verse le mélange sur de la glace et on le lave à l'acétate d'éthyle. On acidifie la solution aqueuse basique à pH 2,0 avec du HCl 6N, on la sature avec du NaCl et on l'extrait par l'acétate d'éthyle (2 fois). On lave les fractions organiques avec de la saumure, on les réunit, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide, ce qui donne 18,.6 g d'une huile. La chromatographie éclair sur 1700 ml de SiO2 LPS-1 et l'élution par (EtOAc/HOAc (200:1) donne 9,35 g du composé du titre B sous la forme d'un solide brut. La

cristallisation dans l'IPE donne 7,75 g du composé du titre B, F -

-111 , [1]D25 - -28,8 , c - 0,96 (EtOH).

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C) (2S,4S)-4-(phénylméthoxy)-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidine-

méthanol On traite goutte à goutte une solution du composé du titre B (7, 75 g, 0,024 mole) et de chloroformiate d'éthyle dans 150 ml de THF sec sous argon à 15-20 par une solution de. triéthylamine (2,44 g, 0,024 mole) dans 10 ml de THF sur 10-15 minutes. Au bout de deux heures d'agitation, on filtre les solides et on les lave avec du THF frais. On refroidit le filtrat et les liquides de lavage réunis dans un bain d'eau à 15 - et on les traite goutte à goutte par une solution de NaBH4 (1,36 g, 0,036 mole) dans 10 ml d'H20. Après avoir agité à la température ambiante pendant 4 heures, on élimine les matières volatiles sous vide et on lave le résidu, dissous dans de l'acétate d'éthyle, par HC1 IN, H20, NaOH IN-, H O et de la saumure. La fraction organique séchée sur sulfate de magnésium est concentrée sous vide pour donner 7,2 g de produit brut. La chromatographie éclair sur 1 1 de SiO2 LPS-1 en éluant avec 4 1 d'EtOAc/heXane (3:7) et 2 1 d'EtOAc/hexane (1:1) donne 6,15 g du composé du titre C sous la forme

d'une huile, [alD25 = -18,5 , c - 1,5 (CHC13).

D) (2S,4S)-4-(phénylméthoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-[4-méthylphénvl sulfonvloxv)-méthvllpvrrolidine On traite une solution du composé du titre C (3,0 g, 9,6 mmoles) dans 15 ml de pyridine sèche par du chlorure de toluènesulfonyle (2,05 g, 10,7 mmoles) et on l'agite sous argon à la température ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du HCl IN jusqu'à ce que le liquide de lavage aqueux reste acide (3 à 4 fois), puis avec H20, NaHCO3 et de la saumure. La fraction organique séchée sur sulfate de magnésium est concentrée sous vide pour donner 4,55 g d'une huile. La chromatographie éclair sur 800- ml de SiO2z LPS-1 et l'élution avec de l'EtOAc/hexane (1:4) donne 3,9 g du composé du titre D, [a]D25

-8,01 , c = 1,76 (CHCi3).

E) [3R-[l(2S,4S*)3a,4a]]-l-[[1-(t-butoxycarbonyl)-4-(phénylméthoxy)

-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-hydroxy-l1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one On traite une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)

84 2632953

-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (2,35 g, 6,7 mmoles) et du composé du titre D (3,50 g, 7,6 mmoles) dans 25 ml de DMF sec sous argon, par du carbonate de césium (3,26 g, 10,05 mmoles), puis on la chauffe à 50 pendant une nuit. I1 reste de la benzazépine bien que le tosylate ait été consommé. On ajoute un supplément de 0,4 g (0,8 mmole) de tosylate, et on agite le mélange à 60 pendant deux jours supplémentaires. On lave le mélange réactionnel, dilué avec de l'acétate d'éthyle, avec H2O et de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide, ce qui donne 4,87 g d'une huile. La chromatographie éclair sur 1000 ml de SiO2 LPS-1 et l'élution avec du toluène/acétate d'éthyle (5:1) donne 3,36 g du

composé du titre E, []ED 25 +113,20, c = 0,84 (CHC13).

F) [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphényl)-l-[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one. monochlorhvdrate On traite par de l'acide trifluoracétique (TFA) (7,5 ml, 0,1 mole) une solution du composé du titre E (3,1 g, 4,84 mmoles) dans 10 ml de CH2C12 sous argon, à la température ambiante, et on la chauffe sous léger reflux pendant une heure. On élimine les matière volatiles sous vide et on lave le résidu dissous dans de l'acétate d'éthyle, avec NaHCO3, de l'eau et de la saumure. On concentre sous vide la fraction organique séchée sur sulfate de magnésium, ce qui donne 2,5 g d'une huile. La chromatographie éclair sur 800 ml de SiO2 LPS-1 et l'élution avec EtOAc/MeOH (93:7) donne 2,08 g du composé du titre sous la forme

d'une huile, [a]D25 +141,1 , c = 0,88 (CHC13). -

On traite la base libre ci-dessus (700 mg, 1,3 mmole) dans 15 ml de CH3CN avec un excès de HC1 éthéré. On élimine les matières volatiles sous vide et on triture le résidu avec del'IPE, ce qui donne 730 mg du sel sous la forme d'une poudre d'un blanc légèrement teinté,

F = 120-140 (mousse), [a]D25 - +78,60, c - 0,90 (MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C30H31F3N204.HC1.0,2 H20:

C, 62,03; H, 5,63; N, 4,82; F, 9,81, C1, 6,10;

Trouvé: C, 61,93; H, 5,77; N, 4,92; F, 9,79; Cl, 6,01.

Exemple 40

[3R-[l(2S*,4S),3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-l-[(4-

2632953

hydroxy-2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazéoin-2-one. monochlorhvdrate-

On traite une solution du composé du titre de l'exemple 39 (1,25 g, 2,31 mmoles) dans 15 ml de méthanol contenant 400 mg de Pd à 10 %/C par du formiate d'ammonium (730 mg, I1,6 mmoles) et on chauffe le mélange à la température du reflux pendant une nuit. L'analyse par chromatographie sur couche mince montre que la réaction est incomplète. On ajoute un supplément de Pd à 10 %/C (200 mg) et de formiate d'ammonium (300 mg) et on poursuit le chauffage pendant une nuit. On élimine le catalyseur par filtration sur Celite et on extrait le solvant sous vide. On lave le résidu, dissous dans de l'acétate d'éthyle, avec NaOH 1N, de l'eau et de la saumure. On concentre sous vide la solution organique séchée sur sulfate de magnésium, ce qui donne 0,75 g d'une huile. La chromatographie éclair sur 200 ml de SiO2 LPS-1 (prétraitée par CH2Cl2/Et3N - 100:1) et l'élution avec CH2Cl2/MeOH (95:5) donne 0,50 g du composé en titre sous la forme

d'une mousse, F - 75-90 , [a]D25 = +148,9 , c = 0,85 (CHC13).

La base libre ci-dessus (0,48 g, 1,06 mmole) dans 10 ml de CH3 CN est traitée par un excès de. HCl éthéré, provoquant la précipitation du sel. On recueille le sel, on le lave avec du CH3CN et de l'éther et on le sèche sous vide sur P205 à 100 , ce qui donne 436 mg, F =

252-255 , [a']25 - +84,8 , c 0,56 (MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C23H25F3N204.0,5 H20: C, 56,73; H, 5, 38; N, 5,75; Cl, 7,28; F, 11,71;

Trouvé: C, 56,55; H, 5,26; N, 5,70; Cl, 7,48; F, 11,74.

Exemple 41

[3R-[l(3S*,5S*),3a,4a]]-1l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-l-[5-(hydroxy-

méthyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-

l-benzazépin-2-one. fumarate (1:1)

A) Ester méthylique de l'acide (2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidine-

carboxylibue On ajoute lentement du chlorure d'acétyle (7,6 ml; 107 mmoles) à du MeOH (70 ml). La réaction est exothermique. On ajoute de l'acide (2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidinecarboxylique (10 g, 72,2 mmoles) et on chauffe sous reflux-le mélange pendant 4 heures. Au bout de ce temps, on ajoute une portion supplémentaire de 3 ml de chlorure d'acétyle dans 30 ml de MeOH. On chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on ajoute environ 750 ml de Et2O. On filtre les cristaux incolores obtenus et on les sèche, ce qui donne 11,89 g du composé du titre A.

B) Ester méthylique de l'acide (2S,4R)-4-hydroxy-l-(phénylméthyl)-

2-vrrolidinecarboxvliaue On chauffe sous reflux un mélange du composé du titre A (11,85g; 65,2 mmoles), d'Et3N (18,55 ml; 130,04 mmoles), et de chlorure de

benzyle (15 ml; 130,04 mmoles) dans 60 ml de CH2C12 pendant 7 heures.

On partage la suspension obtenue entre du CHC13 et du NaOH 1N. On lave la couche organique avec du NaOH 1N, puis de la saumure. On sèche

ensuite la couche organique sur sulfate de sodium et on la concentre.

On soumet le résidu brut à une chromatographie éclair sur une colonne de SiOz de 12 x 35 cm, avec le schéma d'élution suivant: 1) 2 1 de CH2c12; 2) 4 1 de MeOH à 3 %/CH2C12, et 4 1 de MeOH à 5 %/CH2C12. On concentre les fractions pures, ce qui donne 15,3 g du composé du titre

B sous la forme d'une huile incolore.

C) (2S.4R)-4-hvdroxv-l-(phénvlméthvl)-2-ovrrolidine méthanol On refroidit à 0 C une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (5 g, 126 mmoles) dans 250 ml d'Et2 O. On ajoute goutte à goutte le composé du titre B (9, 88 g; 42 mmoles) sous la forme d'une solution dans 150 ml d'Et2O. Après avoir agité une heure à 0 C, on éteint avec soin le mélange réactionnel en ajoutant 5 ml de H20O, 5 ml de NaOH à 15 % et 15 ml d'H20. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on filtre la suspension sur Celite et on lave soigneusement le gateau de filtration avec du Et2 O. On concentre le filtrat et on le co-évapore avec du toluene (2 x 100 ml), ce qui donne

7,97 g du composé du titre C sous la forme d'une huile incolore.

D) (2S,4R)-4-hydroxy-l-(phénylméthyl)-2-(t-butyldiphénylsilyloxy-

méthvl) pyrrolidine On ajoute goutte à goutte du tbutylchlorodiphénylsilane (11,5 ml; 42,5 mmoles) à une solution du composé du titre C (7,97 g; 38,5 mmoles) dans 20 ml de pyridine à 0 C. Après avoir agité pendant

87 2632953

une heure à 0 C, on partage le mélange réactionnel entre du Et2 O et de l'eau. On lave la couche organique avec de l'eau -(2,50- ml), on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On soumet le résidu brut à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 (2,5 x 40 cm) que l'on élue d'abord avec CH2C12 (2 1), puis avec du MeOH à %/CH2Ci2 (2 1). On réunit les fractions pures et on rechromatographie les fractions mélangées sur une colonne de SiO2 de x 25 cm que l'on élue avec MeOH à 2 %/CH2C12. On concentre toutes les fractions pures, ce qui donne 9,88 g du composé du titre D.

E) (2S,4R)-4-[(4-méthylphénylsuifonyloxy)-méthyl]-l-(phénylméthyl)-

2-(t-butvldinhénvlsilvloxvméthvl)pvrrolidine On ajoute du chlorure de ptoluènesulfonyle (3,10 g; 16,3 mmoles) à une solution du composé du titre D (4,56 g; 10,9

mmoles) dans 12 ml de pyridine à 0 G. Après avoir agité une heure à.

0 C et 4 heures à la température ambiante, on partage le mélange réactionnel entre une solution de NaHCO3 et du Et20. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. La chromatographie sur couche mince indique qu'il reste des quantités importantes du composé du titre D. On redissout le résidu dans de la pyridine (12 ml) et on ajoute du chlorure de p-toluènesulfonyle (2 g; 11il mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures supplémentaires. Le traitement ultérieur effectué comme précédemment donne un résidu brut (5,8 g) que l'on soumet à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 de 5 x 25 cm avec Hex:EtOAc, 4:1. On concentre les fractions pures, ce qui donne 4,442 g du composé du

titre E sous la forme d'une huile jaune clair.

F) [3R-[1(3S*,5S),3a,4a]]-1-[5-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl)-l-

(phénylméthyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxyphénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one On chauffe sous reflux dans 45 mlde méthyléthylcétone, pendant

18 heures, un mélange de (3R-cis-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-

(4-méthoxyphényl)-6-(trifluàrométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (1,58 g; 4,5 mmoles), du composé du titre E (3,00 g; 5 mmoles) et de carbonate de césium (7,34 g; 22,5 mmoles). Après avoir refroidi à la température ambiante, on ajoute 50 ml d'Et2 O et on filtre la

88.2632953

suspension sur Celite. On lave soigneusement le gâteau de filtration avec du Et2 O et on concentre le filtrat à l'état d'une huile orangée foncée. On soumet le produit brut à une chromatographie éclair sur une

colonne de SiO2 de 5 x 25 cm que l'on élue avec du EtOAc/Hex à 15 %.

On concentre les fractions pures, ce qui donne 2,4 g du composé du

titre F sous la forme d'une mousse incolore.

G) [3R-[1l(3S*,5S),3a,4a]]-1-[5-(hydroxyméthyl)-1-(phénylméthyl)-3-

pyrrolidinyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhvEl)-2H-l-benzazépin-2-one On ajoute une solution de fluorure de tétrabutylammonium (2,90g; 9,18 mmoles) dans 15 ml de THF à une solution agitée du composé du titre F (3,19 g; 4,17 mmoles) dans 35 ml de THF. Apres avoir agité pendant 2 heures, on dilue le mélange réactionnel avec du Et2 O (100 ml) et on lave la couche de Et2 O avec de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de SiO2 de 5 x 50 cm en utilisant du MeOH à 5 %/ CH2 Cl2. On réunit les fractions pures et on rechromatographie les fractions mélangées sur une colonne de 5 x 30 cm en utilisant le schéma d'élution suivant: 1 1 de CHC12l, 1 1 de MeOH à 1 %/CH2C12, 1 1 de MeOH à 2 %/CH2C12, 500 ml de MeOH à 3 %/CH2C12 et 500 ml de MeOH

2 2 '22

à 5 %/CH2cl2. La concentration des fractions pures provenant de l'essai précédent fournit 1,788 g du composé du titre G sous la forme

d'une mousse blanche.

* H) [3R-[l(3S*,5S-),3a,4]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-l-[5-

(hydroxyméthyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro-

méthvl)-2H-l-benzazépin-2-one. fumarate (1:1) On hydrogène le composé du titre G (1,55 g; 2,87 mmoles) sur du Pd(OH)2 à 20 %/C (175 mg) dans de l'EtOAc (30 ml) pendant 24 heures en utilisant un appareil à ampoule. A ce moment, la chromatographie sur couche mince montre qu'il reste des quantités notables de la matière de départ. On ajoute un supplément de Pd(OH)2 à 20 %/C (175 mg) et on poursuit l'hydrogénation pendant 48 heures supplémentaires. La réaction n'est toujours pas complète, de sorte qu'on filtre le mélange réactionnel sur Celite et qu'on lave soigneusement le gateau de

89 2632953

filtration avec du MeOH (environ 150 ml). On concentre le filtrat à l'état d'un résidu de couleur foncée que l'o.n redissout dans du MeOH (30 ml) (flacon frais). On ajoute du Pd(OH)2 à 20 %/C (370 mg) et on hydrogène le mélange comme précédemment, pendant 8 heures. Au bout de ce temps, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de SiO2 de 5 x 25 cm en utilisant le schéma d'élution suivant: 2 1 de CH2C12: MeOH: Et3N, 94:5:1; 1 1 de CH2Clz: MeOH: Et3N, 89:10:1. On concentre les fractions pures sous la forme d'unÀ solide gris que l'on fait co-évaporer dans du toluène:MeOH, 1:1 (50 ml) et EtOAc: MeOH, 1:1 (2 x

ml) ce qui donne 1,04 g du composé du titre.

On dissout la base libre (972 mg; 2,158 mmoles) dans du MeOH et on ajoute de l'acide fumarique (250 mg; 2,158 mmoles) sous forme de solution dans du MeOH chaud. On concentre cette solution à l'état de mousse que l'on dissout dans un mélange de MeOH, d'alcool isopropylique (IPA) et de EtOH et qu'on filtre sur Celite. On concentre le filtrat à l'état d'un solide cristallin jaune que l'on triture avec de l'IPA chaud, ce qui donne 1,15 g du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc, F = 212214 C (dec.),

168 C (ramolissement), 185 C (noircissement).

CCM: Rf = 0,19, CH2C12:MeOH:NH4OH, 95:4:1, (base libre). [aD25

+66,8 (c = 1,0, MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C23H25F3N204. C4H404.0,5C3Ha01O

C, 57,38; H, 5,58; F, 9,55; N, 4,67

Trouvé: C, 57,33; H, 5,59; F, 9,41; N, 4,73.

Exemple 42

[3R-[1(3R*,5S*),3a,4a]l-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxy-

méthyl]-3-pyrrolidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one. fumarate (1:1)

A) (2S,4S)-4-(phénylcarbonyloxy)-l-(phénylméthyl)-2-(t-butyl-

diphénvlsilvloxvméthvl)pyrrolidine On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (2,80 ml, 16,8 mmoles) sur une durée de 5 minutes à une solution agitée du composé du titre D de l'exemple 41 (5 g; 11,2 mmoles), de triphénylphosphine (4,41 g; 16,8 mmoles), et d'acide benzoique

(3,14 g; 28 mmoles) dans 110 ml de THF à la température ambiante.

(3,14 g;28 mmoles) dans 110 ml de THF à la température ambiante.

9O 2632953

Après avoir agité pendant 2 heures, on partage le mélange réactionnel entre de l'éther éthylique et une solution saturée de carbonate de sodium. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On soumet le résidu à deux chromatographies éclair successives sur une colonne de gel de

silice de 5 x 25 cm en utilisant de l'EtOAC:hexane 5:95 comme éluant.

On concentre les fractions les plus pures, ce qui donne 3,97 g du

composé du titre A sous la forme d'une huile jaune clair.

B) (2S,4S)-4-hydroxy-l-(phénylméthyl)-2-(t-butyldiphénylsilyloxy-

méthvl) vpyrrolidine On chauffe sous reflux pendant 1 heure un mélange du composé du titre A (3,95 g; 7,2 mmoles), de NaOH 1N (72 ml; 72 mmoles), de 72 ml de THF et de 72 ml de MeOH. On partage le mélange réactionnel entre de la saumure et du EtOAc. On lave la couche de EtOAc avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de gel

de silice de 5 x 20 cm en utilisant du EtOAc:hexane, 1:3 comme éluant.

On concentre les fractions pures, ce qui donne 1,85 g du composé du

titre B sous la forme d'une huile incolore.

C) (2S,4S)-4-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)-méthyl]-l-(phénylméthyl)-

2-(t-butvldiphénvlsilvloxvméthvl) pvrrolidine On agite pendant 18 heures à la température ambiante un mélange du composé du titre B (1,85 g; 4,15 mmoles) et de chlorure de p-toluenesulfonyle (1,2 g; 6,25 mmoles), dans 5 ml de pyridine. On partage le mélange réactionnel entre une solution saturée de carbonate de sodium et de l'éther éthylique. On lave la couche organique avec de

la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre.

On soumet le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice de 5 x 25 cm en utilisant de l'EtOAc:Hexane, 1:9 comme éluant. On concentre les fractions pures, ce qui donne 2,13 g du

composé du titre C sous la forme d'une huile incolore.

D) [3R-[1(3R*,5S),3a,4a,]]-1-[5-(t-butyldiphénylsilyloxyméthyl)-l-

(phénylméthyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-

méthoxvphénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one On chauffe sous reflux pendant 20 heures un mélange du composé

91 2 2632953

du titre C (2 g; 3,3 mmoles), de carbonate de césium (5,4 g, 16,7 mmoles), de (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro: méthyl)-2H-lbenzazépin-2-one (1,2 g; 3,33 mmoles), et de méthyléthyl cétone (MEK) (30 ml). On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, et on ajoute 50 ml d'éther éthylique. On filtre la suspension épaisse obtenue sur Celite et on concentre à sec le filtrat. On soumet le résidu à une chromatographie -éclair sur une colonne de gel de silice de 5 x 35 cm en utilisant de l'EtOAc:hexane, 1:4 comme éluant. La concentration des fractions pures donne 980 mg du composé du titre D. La concentration des fractions mélangées donne 800 mg de matière impure que l'on rechromatographie sur une colonne de 5 x cm en utilisant le schéma d'élution suivant: 3 1 d'EtOAc à 15 %/hexane, 1 1 de EtOAc à 25 %/hexane. On réunit les fractions pures avec les fractions pures de la première colonne, ce qui donne 1,45 g

du composé du titre D sous la forme d'une huile incolore.

E) [3R-[3R 5S*)3a,4a]]-1-[5-(hydroxyméthyl)-1-(phénylméthyl)-3-

pyrrolidinyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhvl)-2H-l-benzazéDin-2-one On ajoute une solution 1N de fluorure de tétra-n-butylammonium (3,65 1; 3,65 mmole) à une solution du composé du titre D (1,395 g; 1,83 mmole) dans 20 ml de THF à la température ambiante. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'Et2 O et on lave la couche organique obtenue avec de l'eau (50 ml). Après lavage-avec de la saumure et séchage sur sulfate de magnésium, on concentre le filtrat à l'état d'une mousse jaune que l'on soumet à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice de 5 x 30 cm en utilisant comme éluant-de' l'EtOAc:hex., 3:1. On concentre les fractions pures, ce qui donne 0,85 g du composé

du titre E sous la forme d'une mousse blanche.

F

F) [3R-[1(3R,5S*)-,3a,4a]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-1-[5-

(hydroxyméthyl]-3-pyrrolidinyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluoro- -

méthvl)-2H-l-benzazépin-2-one. fumarate (1:1) On hydrogène un mélange du composé du titre E (0,80 g, 1,48 mmole) et de Pd(OH)2 à 20 %/carbone dans 20 ml d'AcOH en utilisant un appareil à ampoule pendant 18 heures à la température ambiante. On

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élimine le catalyseur par filtration sur Celite et on lave le gâteau de filtration avec 20 ml d'AcOH. L'élimination de l'AcOH sous vide fournit une huile que l'on partage entre du carbonate de sodium saturé et de l'EtOAc. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à l'état d'une mousse blanche. On soumet cette mousse à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice de 5,20 cm que l'on élue comme suit: 1 1 de MeOH à 5 %/CH2Clz, 1 1 de MeOH à 10 %/CH2Cl2, 2 1 de MeOH à %/CH2C12, 500 ml de MeOH: CH2C12, 1:1. On concentre les fractions pures, ce qui donne 595 mg (89 %) de la base libre du composé du titre

sous la forme d'une mousse blanche.

On dissout la base libre (405 mg, 0,9 mmole) dans 3 ml de MeOH et on ajoute une solution d'acide fumarique (104 mg; 0,9 mmole) dans 2 ml de MeOH chaud. On concentre le mélange obtenu à l'état d'un solide que l'on triture avec de l'Et2O et que l'on sèche à 50 C, sous 0,5 mm de Hg, ce qui donne 532 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche, F = 121-130 C. (dec); [a]D25: +68,0 (c=0,54, MeOH). Composition élémentaire:calc. pour C28H29F3N208. 1,41 H20:

C, 54,78; H, 5,42; F, 9,63; N, 4,73;

Trouvé: C, 55,16; H, 5,27; F, 9,24; N, 4,79.

Exemole 43

(3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, monochlorhvdrate A) Chlorhvdrate de 2-chlorométhvl imidazoline A une solution refroidie de chlorhydrate de 2-chlorométhyl imidazoline (3 g, 19, 4 mmoles), (dont la préparation a été décrite dans Helv. Chim. Acta. 27, 1773 (1944)) dans 5 ml d'H20, on ajoute environ 75 ml d'éther éthylique anhydre. A cette solution, on ajoute un excès de carbonate de potassium solide et on agite le mélange obtenu pendant 10 minutes. On sépare la couche éthérée par décantation et on lave la bouillie restante 4 fois avec environ 75 ml d'éther éthylique anhydre. On réunit les couches éthérées et on les sèche sur sulfate de magnésium. L'extraction du solvant sous vide laisse 1,89 g

du composé du titre A sous la forme d'un mousse blanche, F - 63-64 C.

B) (3R-cis)-i-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-méthyl]-1,3,4,5-tétra

-hydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zéin-2-one On chauffe à 70'C pendant 30 minutes une solution de (3R-cis)3- hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (4,44 g, 12,6 mmoles) et une dispersion à 60 % de NaH (0,62 g, 15,5 mmoles) dans de l'huile minérale dans 70 ml de DMF sec (tamis de 4 Angstrom). Puis on ajoute de la 2-chlorométhyl imidazoline (1',08 g, 9,1 mmoles). On agite le mélange pendant 16 heures à 70 C. On lave le mélange réactionnel deux fois avec de l'eau glacée. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on les fait évaporer sous vide, ce qui donne un résidu jaunatre, On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le soumet à une chromatographie éclair (800 ml de gel de silice, prétraité par une solution de EtOAc/MeOH/Et3 10:1:1). L'élution avec de l'EtOAc/MeOH/ Et3N 10:1:1 donne 2,55 g du composé du titre B, [iaD z +116,5 , c =

1,07 (MeOH) -

C) (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-méthyl]-1,3,4,5-tétra

-hydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one. monochlorhvdrate On traite une solution du composé du titre B (1,02 g, 23,5 mmoles) dans 30 ml d'acétonitrile par un excès de HCl éthéré. On -élimine les solvants par évaporation sous vide et on triture le résidu avec de l'éther -éthylique anhydre, ce qui donne le composé du titre (1,03 g). On fait recristalliser le composé du titre (0,96 g, 2,04 mmoles) dans du chlorure de méthylène et de l'éther isopropylique, ce qui donne 0,86 g du composé du titre, F - 128-130 C, []D - +90,6',

c - 0,98 (MeOH).

Composition élémentaire: calc.. pour C22H22FN303.HCll,2 H20:

C, 53,77; H, 5,21; N, 8,55; C1, 7,21; F, 11,60;

Trouvé: C, 53,77; H, 4,91; N, 8,55; C1, 7,14; F, 11,38.

Exemple 44

cis-l[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-7-(méthoxyméthoxy)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (l:1) On prépare le composé du titre en utilisant le mode opératoire

décrit dans l'exemple 43, mais en substituant la cis-3-hydroxy-7-

méthoxyméthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one à la (3R-

cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one dans le stade B de cet exemple, F - 200-210 C (déc.).

Composition élémentaire:calc. pour C23H27 N305.C4H404. 0,83 H20:

C, 58,28; H, 5,91; N, 7,55

Trouvé: C, 58,46; H, 5,73; N, 7,37.

Exemole 45

(3R-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-l-[(lH-imidazol-2-yl)méthyl]-

4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2.one, monochlorhvdrate

A) (3R-cis)-l-[(lH-3-phénylméthyl-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-

tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazégin-2-one

On agite pendant une nuit une solution de (3R-cis)-3-hydroxy-4- (4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (2,02 g, ,74

mmoles), de chlorhydrate de 1-phénylméthyl-2-chlorométhyl- imidazole (1, 67 g, 6,87 mmoles) dont la préparation est décrite dans JACS, 71, 383 (1949)) et une dispersion à 60 % de NaH dans de l'huile

minérale (0,59 g, 14,8 mmoles, 2, 6 éq.>.

On éteint le mélange réactionnel avec du HCl 1N, puis on le neutralise avec du NaOH à 50 % jusqu'à un pH d'environ 11. On extrait deux fois le mélange réactionnel avec de l'EtOAc. On réunit les couches organiques et on les lave avec 2 x 50 ml de NaHCO3 saturé, puis deux fois avec 50 ml de saumure. On élimine les solvants sous vide, ce qui donne une huile brunrougeâtre. La chromatographie éclair sur 800 ml de gel de silice LPS-1 en utilisant de l'EtOAc/MeOH 20:1 donne 1,11 g du composé du titre A sous la forme d'une mousse blanche,

[a]D25 -_ +105,0 , c - 1,01 (MeOH).

B) (3R-cis)-l-[(lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hvdroxy-4-(4-méthoxvphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one On hydrogène sous la pression atmosphérique pendant une nuit une solution du composé du titre A (1,09 g, 1,95 mmole) et du Pd à 10 %/C

(0,24 g), dans 5 ml d'alcool à 95 %.

On filtre le mélange réactionnel et on élimine les solvants sous vide. On reprend le résidu dans l'EtOAc et on le lave avec NaOH 1N. On extrait la phase aqueuse trois fois avec du EtOAc. On sèche les couches organiques réunies sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide, ce qui donne 0,6660 g du composé du titre B sous

la forme d'un solide blanc.

C) (3R-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-l-[(lH-imidazol-2-yl)-

méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate On traite par un excès de HC1 éthéré une solution du composé du titre B (0,52 g, 1,21 mmole) dans de l'acétonitrile. On élimine les matières volatiles sous vide, ce qui donne un solide blanc. On triture le solide avec de l'IPE et on le sèche sous vide sur P205 à 100 , ce qui donne 0,45 g du composé du titre, F - 188-191 , []D25 +101, 0 ,

c - 1,02 (MeOH).

Composition élémentaire:calc. pour C 2Hz F3N303/HCl.0,2 H20: C, 56,03; H, 4,58; N, 8,91; Cl, 7,52; F, 12,09;

Trouvé: C, 56,20; H, 4,35; N, 8,92; Cl, 7,15; F, 11,71.

- ExemDle 46

[2S-[2a,3m,5(R)]]-3-(Acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-

pvrrolidinvlméthvl)-1.5-benzothiazépin-4(5H)-one. monochlorhvdrate

A) S-l-(t-butoxycarbonyl)-2-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)-méthyl]-

pvrrolidine A du S-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidineméthanol (20,6 g, 102,4 mmoles) dans de la pyridine (100. ml) à la température ambiante, sous argon, on ajoute en agitant du chlorure de p-toluènesulfonyle (23,4 g, 122,8 mmoles). Au bout de 5 heures, on ajoute un supplément de chlorure de p-toluènesulfonyle (9,8 g, 51,2 mmoles). Au bout d'un total de 23 heures d'agitation, en dilue le mélange réactionnel avec de l'EtOAc et on le lave avec une solution aqueuse saturée de CuSO4 (3 fois). On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre. On chromatographie le liquide jaune sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'EtOAc à 10-30 %-hexane ce qui donne le composé du titre A (32,1 g) sous la forme d'un liquide

96 2632953

visqueux incolore.

B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-

(l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-l,5-benzothiazépin-4-

(5H)-one On chauffe à 5 C de la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one (3,56 g, 11,81 mmoles), du carbonate de césium (5,77 g, 17,72 mmoles) et du composé du titre A (6,30 g, 17,72 mmoles) dans du DMF (40 ml). Au bout de 16 heures, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther (3 fois). On lave les extraits réunis avec du LiCl aqueux à 10 % (3 fois), on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On

chromatographie la mousse jaune sur une colonne de gel de silice.

L'élution par de l'EtOAc à 10-25 % dans de l'hexane donne le composé

du titre B (4,51 g) sous la forme d'une mousse jaune.

C) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(acétyloxy)-2-(4-méthoxyphényl)

-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-l,5-benzothiazépin-4-

(5H)-one On agite à la température ambiante, sous argon, pendant 15 heures, le composé du titre B (1,0 g. 2,06 mmoles), de la 4diméthylaminopyridine (0,50 g, 4,13 mmoles) et de l'anhydride acétique (1, 05 ml, 10,3 mmoles) dans CH2Cl2 (20 ml). On absorbe la solution réactionnelle sur gel de silice (74-250 microns), et on la chromatographie sur une colonne de gel de silice. L'élution par de l'EtOAc à 5-20 % dans de l'hexane donne le composé du titre C (0,94 g)

sous la forme d'un solide blanc.

D) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxy-

phényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-one, mono-

chlorhvdrate On agite sous argon, à la température ambiante, pendant 1 heure,

le composé du titre C (0,84 g, 1,60 mmole) dans de l'acide trifluor-

acétique (5 ml) et du CH2C12 (5 ml). On concentre la solution réactionnelle sous pression réduite, puis on la dilue par du KHCO3 aqueux et on l'extrait avec de l'EtOAc (3 fois). On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On

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dissout la mousse jaune dans de l'EtOAc et on ajoute un excès de HC1 éthéré. La concentration suivie d'une trituration avec de l'éther (50 ml) donne le composé du titre (0,75 g) sous la forme d'une mousse

blanche, F - 132-135 C, [m]D - +66,06 (c - 1,-MeOH).

Composition élémentaire:calc. pour GC23-Hz6N204S.HCi.0,73 H2O: C, 58,01; H, 6,03; N, 5,88; Cl, 7,44; S, 6,73;

Trouvé: C, 58,00; H, 6,06; N. 5,89; Cl, 7,18; S, 6,48.

ExemDle 47

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acétyloxy)-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxy-

phényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one, mono-

chlorhvdrate On prépare le composé du titre en utilisant le mode opératoire

de l'exemple 46 ci-dessus mais en substituant la cis-2,3-dihydro-3-

hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-8-méthoxy-l,5-benzothiazepin-4(5H)-one à

la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothia-

zépin-4(5H)-one dans la partie B de cet exemple, F - 147-154 C, [a]D

+50,0 (c - 1, MeOH).

Composition élémentaire:calc. pour C04H24N205S.HC1.0,89-H0: C, 56,63; H, 6,09; N, 5,51; Cl, 6,97; S, 6,30;

Trouvé: C, 56,72; H, 5,94; N, 5,42; Cl, 7,15; S, 6,30.

Exemple 48

[2S-[2m,3,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-

pvrrolidinvlm4thvl)-1 5-benzothiazéoin-4(5H)-one, monochlorhvdrate

A) [2S-[2a,3a,5(R)]]-2;3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-

(1-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinyllméthyl]-1,5-benzothiazépin-4-

(5H)-one

On chauffe à 50 C de la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-

méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one (1,25 g, 4,15 mmoles), du carbonate de césium (2,03 g, 6,22 mmoles) et de la S-l-(benzyloxycarbonyl) -2-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)-méthyl]-pyrroli dine (2,02 g, 5,19 mmoles) dans du DMF (20 ml). Au bout de 23 heures, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther (3 fois). On lave les extraits réunis avec du LiCl aqueux à 10 % (3 fois), on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On

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chromatographie l'huile jaune visqueuse sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'EtOAc à 15-30 % dans de l'hexane, ce qui

donne le composé du titre A (1,74 g) sous la forme d'un solide blanc.

B) [2S-[2a,3m,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-

(2-pvrrolidinylméthyl)-1.5-benzothiazépin-4(SH)-one. monochlorhydrate On chauffe sous reflux le composé du titre A (1,2 g, 2,31 mmoles), du Pd à 10 %/C (1,2 g, 100 % (P/P)), et du formiate d'ammonium (1,2 g, 19,0 mmoles) dans du méthanol (40 ml). Au bout de 5 heures, on ajoute un supplément de Pd/C (0,6 g) et on poursuit l'agitation pendant 19 heures supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on y ajoute du sulfate de magnésium anhydre avant de le filtrer pour éliminer le catalyseur. On lave soigneusement les solides avec du MeOH. On concentre le filtrat, on dilue le résidu avec du KHCO3 aqueux saturé et on l'extrait avec de l'EtOAc (3 fois). On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium" on les filtre et on les concentre, ce qui donne une mousse jaune clair que l'on dissout dans du CH2C12.. On y ajoute un excès de HC1 éthéré. L'élimination des matières volatiles sous pression réduite suivie d'une trituration des matières solides obtenues avec un mélange éther-CH2Cl2 2:1 donne le composé du titre (0,35 g) sous la forme d'un

solide blanc amorphe, F > 240 C (déc.), [a]D - +91,6' (c - 1, MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C21H24N203S.l,lHC1.0,46 H2O:

C, 58,26; H, 6,06; N, 6,47; C1, 9,01; S, 7,41;

Trouvé: C, 58,45; H, 5,76; N, 6,28; C1, 9,35; S, 7,41.

Exemple 49

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-l-oxo-

propoxy)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one, mono-

chlorhvdrate

A) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-méthyl-1-oxopropoxy)-2-(4-

méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-

benzothiazépin-4(5H)-one

On agita une solution de [2S-[2a,3a,5(R)]]-2,3-dihydro-3-

hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-

méthyl]-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one (847 mg, 1,75 mmole), de la

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N,N-diméthylaminopyridine (427 mg, 3,5 mmoles) et de l'anhydride isobutyrique (600 ml, 3,6 mmoles) dans du CH2C12 (25 ml) à la température ambiante pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on chromatographie l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice. L'élution par de l'EtOAc à 10-20 % dans de l'hexane donne le composé du titre A (0,870 g) sous

la forme d'une mousse blanche.

B) [2S-[2a,3a,5(R)]]-2,3-Dihydro--2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-

l-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one, mrhonochlorhvdrate On agite à la température ambiante pendant 15 minutes le composé du titre A (1,02 g, 1,84 mmoles) dans du CH2C12 (5 ml)' et de l'acide trifluoracétique (5 ml). On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu obtenu dans de l'EtOAc et on le lave avec du KHCO3 aqueux saturé. On extrait la couche aqueuse avec' de l'EtOAc (3 fois), on sèche les couches organiques réunies sur sulfate de magnésium, on les filtre et- on les concentre. On chromatographie le solide jaune sur une colonne de gel de silice (prétraité par de l'Et3N à 1 %) et on l'élue avec du MeOH à 7 % dans du CH2C12. On dissout l'amine libre dans de l'éther et on la transforme en chlorhydrate par addition d'un excès de HCl éthéré.. Par concentration, on obtient une mousse jaune clair que l'on triture soigneusement avec de l'éther et que l'on filtre, pour obtenir le composé du titre (0,70 g) sous la forme d'un solide jaune, F

197-l99 C (déc..), [a]D- +34,86 (c - 1, MeOH).

Composition élémentaire calc. pour C2 H30N204S.HCl 0,3 H2: C, 60,47; H, 6, 42; N, 5,64; Cl, 7,14; S, 6,46;

Trouvé: C, 60,32; H, 6,38; N, 5,76; Cl, 6,80; S, 6,55.

Exemple 50

[2S-[2t,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-[[(méthylamino)-

carbonyl]oxy]-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one, monochlorhvdrate

A) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-

2-(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-

1. 5-benzothiazépin-4(5H)-one

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A une solution de [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-

(4-méthoxyphényl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,5-

benzothiazépin-4(5H)-one (1,0 g, 2,06 mmoles) dans du CH2C12 anhydre (15 ml) à 0 C, on ajoute en agitant de la triéthylamine (116 ml, 0,82 mmole) et de l'isocyanate de méthyle (0,19 g, 3,30 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. Au bout de 10 heures, on ajoute un supplément d'isocyanate de méthyle (0,19 g, 3,39 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 heures supplémentaires. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange aqueux avec de l'EtOAc (3 fois). On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On chromatographie la mousse blanche brute sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'EtOAc à 10-20 % dans de l'hexane pour obtenir le composé du titre A (0,89 g) sous la forme d'une mousse

blanche.

B) [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-[[(méthyl-

amino)carbonyl]oxy]-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-

one, monochlorhvdrate On agite à la température ambiante pendant 32 minutes le composé du titre A (0,89 g, 1,64 mmole) dans du CH2C12 (5 ml) et de l'acide trifluoracétique (5 ml). On concentre le mélange réactionnel, on dissout le résidu obtenu dans de l'EtOAc et on le lave avec du KHCO3 aqueux saturé. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec de l'EtOAc (2 fois). On sèche les couches organiques réunies sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre. On dissout la base libre dans de l'éther avec la quantité minimale d'EtOAc ajoutée pour assurer une dissolution homogène. On ajoute un excès de HC1 éthéré et on élimine les matières volatiles sous pression réduite pour obtenir le composé du titre (0,66 g) sous

la forme d'un solide jaune clair, F - 170-177 C, [aiD - +37,02 (c -

1, MeOH).

Composition élémentaire; calc. pour C23H27N3 04S.HC1 1,0 H2O: C, 55,70; H, 6,10; N, 8,47; Cl, 7,15; S, 6,46;

Trouvé; C, 55,79; H, 5,81; N, 8,49; C1, 7,03; S, 6,50.

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Exemple 51

[3R-[l(S),3a,4a]]-3-(Acêtyloxy)-l,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-

méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, mono-

chlorhvdrate On prépare le composé du titre par les modes opératoires de

l'exemple 13 en utilisant la cis-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-2H-l-benzazépin-2-one, F >250 C, [î]D - +92,17 (c- 1, MeOH).

Composition élémentaire: calc. pour C25H30N205.HC1 0,2 H20: C, 62,74; H, 6,61; N, 5,86;- Cl, 7,41;

Trouvé: C, 62,88; H, 6,70; N, 6,04; Cl, 7,26.

ExemDle 52

[2S-(2a,3a)]-2,3-Dihydro-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-

3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one, mono-

chlorhvdrate. On prépare le composé du titre par les modes opératoires de

l'exemple 43, en utilisant la (2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-

méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one. On fait recristalliser le produit dans de l'éthanol, F- 252 (déc.), [a]D- +94,0 (c- 1,0, MeOH). Composition élémentaire:calc. pour C2 HziN303S.HCl.0,7 HzO C, 55,53; H, 5, 45; N, 9,71; Cl, 8,20; S,-7,41;

Trouvé: C, 55,38; H, 5,64 - N, 9,68; Cl, 8,50; S, 7,55.

Exemple 53

[2S-(2a,3a)]-3-(Acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyri-

dinvlméthvl)-1,5-benzothiazénin-4(5H)-one, monochlorhvdrate On prépare le composé du titre en chauffant le composé du titre de l'exemple 23 avec de l'anhydride acétique pendant 3 heures à -115 . Après recristallisation dans l'acétonitrile, le produit

incolore fond à 200-202 (déc.); [=]D - +137 (c - l,0oMeOH).

Composition élémentaire:calc. pour C H zN 0 S.HCi.1,5 H2: C, 57,88; H, 5, 26;- N, 5,63; Cl, 7,12; S, 6,44;

Trouvé: C, 58,09; H, 5,20; N, 5,62; Cl, 7,48; S, 6;52.

ExemDle 54

(3-R-cis)-3-(Acétyloxy)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,-

4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zépin-2-one, monochlorhvdrate

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A) (3-R -cis)-1-[(4,5-Dihydro-l-(t-butoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)-

méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one On traite une solution du composé du titre de l'exemple 43 (3,83 g, 8,82 mmoles) dans 30 ml de CH2C12 sec par de l'anhydride de t-BOC (2,77 g, 12,7 mmoles, 1,4 éq.) et du DMAP (0,11 g, 0,90 mmole, ml). On agite la solution pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel à environ 15 ml et on le soumet à une chromatographie éclair sur environ 800 ml de gel de silice LPS-1 en utilisant de l'hexane/EtOAc 2:1 comme phase mobile. L'élimination des solvants sous vide laisse 1,51 g du composé du titre A sous la forme d'une mousse

solide blanche, F - 114-116 C.

B) (3-R-cis)-3-(Acétyloxy)-l-[(4,5-dihydro-l-(t-butoxycarbonyl)-

imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(tri-

fluorométhvl)-2H-l-benzazépin-2-one On traite une solution du composé du titre A (1,50 g,2,8 mmoles) dans 30 ml de CHzCl2 sec par de l'anhydride acétique (1,66 g, 16,2 mmoles, 5,8 éq.) et du DMAP (0,68 g, 5,7 mmoles, 2 éq.). On agite la solution pendant une nuit. On adsorbe le mélange réactionnel sur environ 30 ml de Celite et on le chromatographie sur 350 ml de gel de silice LPS-1 (hexane/EtOAc/MeOH 1,5:1:0,1). L'élimination des solvants sous vide laisse 0,96 g du composé du titre B sous la forme d'une

mousse blanche, F - 105-108 C.

C) (3-R-cis)-3-Acétyloxy)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benza-

zéDin-2-one, monochlorhydrate On traite une solution du composé du titre B (0,87 g, 1,5 mmole) dans 10 ml de CH2C12 sec par 10 ml d'acide trifluoracétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine les solvants sous vide et on reprend l'huile obtenue dans de l'EtOAc. On lave deux fois la couche de EtOAc avec du K2CO3 saturé suivi de saumure. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on élimine les solvants sous vide, pour obtenir 0,770 g d'une mousse blanche, F - 109-111 C. On traite une solution de la base libre ci-dessus (0,740 g, 1,6 mmole) dans de l'EtOAc par un excès de 103on -2632953 HC1 éthéré. On recueille le solide qui se forme et on le lave 4 fois avec de l'EtOAC. On dissout le solide sur le filtre avec du CH3CN et on élimine les solvants sous vide pour obtenir 0,- 42 g (51 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, F - 260- 261 C,- [aD []D +84,6 , c - 1,11 (MeOH). Composition-élémentaire:calc. pour C24H24F3N304.HCl.l,43 H20: C, 53,72; H, 5,04; N, 7,83; Cl, 10,62-; F, 6,61;

Trouvé: C, 53,87; H, 5,14; N,'7,68; Cl, 10,70; F, 6,79.

Exemple 55

(3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro)-lH-imidazol)2-yl-méthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one, mono-

chlorhvdrate

A) Acide 2-[2-(5-méthoxy-2-nitrophényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl]-

pronanedioioue. ester diméthvliaue

On traite goutte à goutte une suspension agitée de p-méthoxy-

benzylidène malonate de diméthyle' (50 g, 0,20 mole) et une dispersion à 60 % d'hydrure de Sodium (8 g, 0,20 mole) dans 300 ml de diméthylformamide sec par une solution de 3-méthyl-4-nitroanisole (17,25 g, 0,097 mole) dans 150 ml de diméthylformamide sec sur une durée d'une heure. On agite le mélange réactionnel de couleur foncée à la température ambiante pendant 10 heures, puis on l'éteint par de l'acide acétique glacial. On dilue la solution jaune clair avec de l'eau, puis on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse à 10 % de chlorure de lithium, on les sèche sur sulfate de magnésium.anhydre, on les filtre et on les concentre. On refroidit le-résidu dans un bain d'eau glacée pendant 2 heures et on filtre le solide qui précipite, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche pour obtenir 19,4 g du composé du

* titre A sous la forme d'un solide blanc jaunâtre.

B) Acide 2-[2-(2-amino-5-méthoxyphényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl]-

propanedioique, ester diméthylique On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit une suspension du composé du -titre A (19,4 g, 46,5 mmoles) et de palladium à 10 % sur charbon (2 g) dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange à travers un tampon de sul-fate de magnésium anhydre et on lave

104 2632953

3 fois les solides résiduels avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les filtrats réunis sous pression réduite pour obtenir 17,85 g du

composé du titre B sous la forme d'un solide blanc.

C) 1,3,4,5-Tétrahydro-7-méthoxy-3-(méthoxycarbonyl)-4-(4-méthoxy-

phénvl)-2H-l-benzazépin-2-one On traite une supension du composé du titre B (17,85 g, 42,8 mmmoles) dans 200 ml de méthanol par une solution à 25 % de méthylate de sodium dans du méthanol (15 ml, 69,45 mmoles). On chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. On le refroidit à la température ambiante, puis on le place sur un bain d'eau glacée et on le traite par de l'acide acétique glacial. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution saturée de - bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les concentre. On triture le résidu avec 200 ml d'acétate d'éthyle-éther (2:1), on filtre le précipité blanc, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir 14, 73 g du composé du titre C.

D) 1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-3-(méthoxycarbonyl)-4-

(4-méthoxvDhénvl)-2H-l-benzazéDin-2-one On traite goutte à goutte à -78 C une solution du composé du titre C (14,7 g, 41,4 mmoles) dans 200 ml de toluène et 200 ml de diméthylformamide sec avec une solution 1,8 M de tert-amylate de potassium dans du toluène (94 ml, 169,2 mmoles). Au bout de 30 minutes, on ajoute du phosphite de triméthyle (20,5 ml) et on fait barboter de l'oxygène en continu à travers le mélange réactionnel pendant 2 heures. On agite le mélange à 78 C pendant 4 heures supplémentaires et on l'éteint par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (200 ml). On retire le bain de refrodissement et on dilue le mélange avec de l'eau. On extrait le mélange 3 fois avec de l'actate d'éthyle. On réunit les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium, une solution aqueuse à 10 % de chlorure de lithium, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les concentre. On filtre le solide blanc qui précipite, on le lave à

2632953

l'éther et on le sèche sous vide pour obtenir 12,6 g du composé du titre. On concentre la liqueur mère, on la chromatographie sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec des hexanes, suivis d'acétate d'éthyle à 20-70% dans des hexanes, pour obtenir 1,5 g supplémentaires du composé du titre D. E) (cis)-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4méthoxyphényl -2H-l-benzazérin-2-one On ajoute, en agitant, de l'iodure de lithium anhydre (19,21 g, 143,5 mmoles) à une solution du composé du titre D (13,64 g, 36,77 mmoles) dans 200 ml de pyridine et 2 ml d'eau. On chauffe le mélange sous reflux pendant 7 heures, on le refroidit et on élimine la plus

grande partie de la pyridine par distillation sous pression réduite.

On dilue le résidu de couleur foncée avec 250 ml d'acétate d'éthyle

et on le lave avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium.

On extrait une fois l'extrait aqueux avec 200 ml d'acétate d'éthyle.

On réunit les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les lave trois fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1-N, on les sèche

sur sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les concentre.

On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on filtre le solide qui précipite, on le lave à l'acétate d'éthyle pour obtenir 7,96 g de l'alcool du titre contenant une trace de l'alcool trans isomère. On concentre la liqueur mère, puis on la chromatographie sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 10-50 % dans des hexanes pour obtenir 1,05 g supplémentaire du composé du titre E.

F) t3R-(3=,4a,3S*)]-3-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-phényl)-

propionyl-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

benzazéDin-2-one On traite une suspension du composé du titre E (7,24 g, 23,1 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofuranne par de la 2S-Ncarbobenzyloxyaminophénylalanine (8,60 g, 28,88 mmoles) suivie de carbodiimide soluble-dans l'eau (8,82 g, 46,2 mmoles). Au bout d'une heure, on ajoute de la N,N-diméthylaminopyridine (566 mg) et on agite la solution homogène à la température ambiante pendant 1,5 heure.- On ajoute au mélange réactionnel 250 ml d'éther et on le

106 2632953

filtre. On lave le filtrat avec 250 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 ml de saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on le concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 50-75 % dans des hexanes, puis avec de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 10,5 g d'une mousse blanche. On soumet la mousse blanche à une nouvelle chromatographie et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans des hexanes pour obtenir 4,4 g du produit diastéréoisomère (3S-cis) et 4,6 g du composé du titre F (3R-cis).

G) (3R-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxy-

phénvl)-2H-l-benzazépin-2-one On traite une suspension agitée du composé du titre F (4,6 g, 7,73 mmoles) dans 85 ml de méthanol par une solution à 25 % de méthylate de sodium dans du méthanol (5,52 ml, 23,19 mmoles). En 5 à minutes, toutes les matières solides passent en solution. Au bout de 30 minutes, on verse le mélange dans 250 ml d'une solution d'acide aqueuse 1N et on l'extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre. On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle-hexanes (1:1) et on filtre le solide qui précipite, on le sèche sous vide pour obtenir 1,73 g du composé du titre. On concentre la liqueur mère, puis on la chromatographie sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle à 50-75 % dans des hexanes pour obtenir 350 mg supplémentaires du produit du titre G sous la forme d'un solide blanc fondant à 171-173 C, [a]D - 187 (c=0,55, méthanol)

H) (3R-cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-

o30 tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-benzazépin-

2-one. monochlorhvdrate.

On ajoute de l'hydrure de sodium (100 mg, 4,14 mmoles) en agitant à une solution du composé du titre G (1,08 g, 3,45 mmoles) dans 15 ml de diméthylformamide sec. Au bout de 30 minutes, on ajoute de la 2chlorométhyl imidazoline (490 mg, 4,14 mmoles). On agite le

-107 -2632953'

mélange à-la température ambiante pendant 1,5 heure, puis on l'éteint avec de l'eau. On extrait trois fois le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave trois fois avec une solution aqueuse de chlorure de lithium à 10%. On lave ensuite les extraits dans l'acétate-d'éthyle avec une solution aqueuse diluée d'acidechlorhydrique et avec de l'eau. On réunit les extraits aqueux, on les alcalinise avec du bicarbonate de potassium solide et on les extrait cinq fois avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre,.on les filtre et on les concentre pour obtenir 1,32 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. On traite goutte à goutte une solution de la base libre (1, 8 g) dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle par de l'acide chlorhydrique éthéré en -15 excès, on filtre le solide blanc qui précipite, on le lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle et deux fois avec de l'éther, on le sèche sous vide pour obtenir 1,64 g du composé du titre, point de fusion

183 à 188 C; [a]D- +155,5 (c = 1,0, méthanol).

Composition élémentaire: calc.-pour C22H25N305.HC1 0,62H20O C, 59,78; H, 5,98; N, 9,51; Cl, 8,02;

Trouvé: C, 59,36; H, 6,14; N, 9,43; Cl, 7,92. - -

Exem!le 56

(3R-cis)-3-(Acétyloxy)-1-[(4.,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-méthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-

benzazéoin-2-one. monochlorhvdrate.

Le composé du titre a été préparé à partir de la (3R-cis)-l-

[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-méthyll-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-

7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-benzazépin-2-one conformément au

mode opératoire décrit dans l'exemple 54. Point de fusion >270 C.

[a]D - + 95,0 o (c - 1,0, méthanol) Comp. élém,: calc. pour C24H27N305. HCI 0,72 H20

C, 59,19; H, 6,09; N, 8,63;C1, 7,28;

Trouvé: C, 59,36; H, 5,75; N, 8,46; Cl, 7,05.

Exemple 57

[3R-[l(S),3a,4a,]]-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-

108 2 632953

méthoxyphényl)-l-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate

A. [3R-[1(S*),3a,4a,]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-

4-(4-méthoxyphényl)-1-[[(N-benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin)-2-yl)]-

méthvll-2H-l-benzazépin-2-one

Préparée à partir de la (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-

méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one (partie E de l'exemple 55) en suivant le mode opératoire décrit dans la

préparation du composé du titre de la partie A de l'exemple 38.

B. [3R-[l(S*),3a,4a,]]-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-

(4-méthoxyphényl)-l-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate

Préparé à partir de la [3R-[l(S*),3a,4a,]]-1,3,4,5- tétrahydro-

3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-1-[[(N-benzyloxycarbonyl)-

pyrrolidin)-2-yl)]-méthyl]-2H-l-benzazépin-2-one en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation du composé du titre de l'exemple 16. Point de fusion 179 à 181 C [ -]D + 109,4 (c - 1,0, méthanol) Comp. élém.: calc. pour C24H28N204.HC1 0,48 H20 C, 62,55; H, 6,84; N, 6,35; Cl, 8,03;

Trouvé: C, 62,86; H, 6,88; N, 6,04; Cl, 8,23.

Exemple 58

[2S-[2a,3a,5(R)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxy-

phényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépin-4-(5H)-one, monochlorhvdrate

A. [2S-[2a,3a,3(R*)]]-2,3-dihydro-3-(2-benzyloxycarbonylamino-3-

phényl)propionyl-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazepin-4-

(5H)-one On ajoute de la (2-S)-carbobenzyloxyamino phénylalanine (6,88 g, 2,99 mmoles) à la température ambiante, en agitant, à de la cis-2,3dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzo thiazépin-4-(5H) -one (6,09 g, 18,4 mmoles) dans du dimé'.hylformamide sec (55 ml) sous argon. On ajoute du carbodiimide soluble dans l'eau (7,05 g, 36,7 mmoles), suivi au bout d'une heure par de la diméthylaminopyridine (0,45 g, 3,7 mmoles). On poursuit l'agitation 109o 2632953 pendant 75 minutes, on dilue le mélange avec de l'éther (280 ml), on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1N, du bicarbonate de sodium saturé, de la saumure saturée, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide. On purifie le mélange par chromatographie, suivi d'une chromatographie liquide à haute performance (HPLC) en phase inversée, pour donner le composé du titre

C (1,30 g).

B. (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-

1.,5-benzothiazéDin-4--(5H)-ne On traite le composé du titre C (1,30 g, 2, 12 mmoles) dans du méthanol (21 ml) et de l'eau (0,2 ml), sous argon, par du méthylate de sodium à 25 % dans du méthanol (1,0 ml, 4,3 mmoles). On poursuit l'agitation pendant 90 minutes, on dilue le mélange avec de l'eau (100 ml) et on l'agite pendant 30 minutes supplémentaires. On recueille le produit solide incolore par filtration. Point de fusion

à 183oC (déc). [E]D - + 85,04 (c - 0,79, diméthylformamide).

C. [2S-[2a,3a,5(R)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-

(4-méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyI)-1,5-benzothiazépin-4-(5H)-

one. monochlorhvdrate

On prépare le composé du titre à partir de la (2S-cis)-2,3-

dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-

4-(5H)-one en suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 46, parties B et D. Point de fusion 121 à 124 C.(déc) [a]D - + 62,9 (c - 1, 08, méthanol) Comp. élém.: calc. pour C22H N2SO 4.HC1. 214H20: C, 53,98; H, 6,44; N, 5,72; Cl, 7,24; S, 6,55

Trouvé: C, 53,99; H, 6,02; N, 5,71; Cl, 7,57; S, 6,65.

Exemple 59

(2S-cis)-5-[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl-2,3-dihydro-3-hydroxy.

8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4-(5H)-one, mono-

chlorhvdrate

Le composé du titre a été préparé à partir de la (2S-cis)-2,3-

dihydro-3-hydroxy-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4

-(5H)-one comme il a été décrit dans l'exemple 43. F - 192 à 199 C.

[a]D + 62,9 (c - 1,0, méthanol) Comp. élém.: calc. pour C21H22N304S.HCl. 0,66 H20: Comp. élém.: calc. pour C21H22N304S.HC1. 0,66 H20: C, 54,30; H, 5,30; N, 9,05; Cl, 8,40; S, 6,90

Trouvé: C, 54,16; H, 5,52; N, 9,19; Cl, 8,04; S, 6,92.

Exemple 60

(2S-cis)-3-Acétyloxy-5-[4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl-2,3- dihydro8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4-(5H)-one, monochlorhvdrate

Le composé du titre a été préparé à partir de la (2S-cis)-5-

[4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-

méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4-(5H)-one (composé du titre de l'exemple 59), en suivant les modes opératoires décrits dans

l'exemple 54. Point de fusion 275 C.

[a]D - + 65,19 (c - 1,0, méthanol) Comp. élém.: calc. pour C23H25N3ClSO5. HCl. 0,93 H20: C, 54,29; H, 5,52; N, 8,26;Cl, 6,97; S, 6,30

Trouvé: C, 54,68; H, 5,32; N, 7,72; Cl, 7,42; S, 5,95.

ExemDle 61

(cis)-1-[",5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-1,3,4,5-tétra-

hydro-3-hydroxy-7-méthylthio-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-

benzazépin-2-one, monochlorhvdrate On a préparé le composé du titre à partir de la (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylthio-4-(4méthoxyphényl)-2 H-l-benzazépin-2-one en suivant les modes opératoires qui sont

décrits dans l'exemple 43. F - 195 à 198 C.

Comp. élém.: calc. pour C22H25sN303S.HCl. 0,64 H2O: C, 57,50; H, 5,98; N, 9,15; Cl, 7,72; S, 6,98;

Trouvé: C, 57,60; H, 6,19; N, 9,05; Cl, 7,63; S, 6,84.

Exemple 62

(cis)-l-[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-7-méthysulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-

one. monochlorhvdrate

A. (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthylsulfinyl-4-(4-

méthoxvphénvl)-2H-l-benzazépin-2-one, On traite une solution du composé du titre E de l'exemple 61 (1,0 g, 3,04 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) à 5 C 111ii -2632953 par de l'acide m- chloroperoxybenzoique (0,615 g, 3,04 mmoles). Au bout de 30 minutes, la réaction est complète et on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. On filtre la couche organique et on la concentre sous vide, ce qui donne un résidu solide (1,02 g). Par trituration avec de l'acétate d'éthyle chaud, refroidissement et filtration, on obtient le produit (600 mg). Point de fusion 214 à 216 C. On concentre les liqueurs mères sous vide et on les chromatographie sur silice LPS-1 - (chlorure de méthylène/méthanol). On réunit les fractions de produit, on les concentre sous vide et on fait recristalliser le résidu dans de

l'acétate d'éthyle, ce qui donne 200-mg supplémentaires de produit.

B. - (cis)-l-[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétra-

hydro-3-hydroxy-7-méthysulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

benzazénin-2-one. monochlorhvdrate On prépare le composé du titre B à partir du composé du titre A en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 43. Point

de fusion 195 à 205 C.

Comp. élém.: calc. pour C22H2C1N304 S.1,3 H20: C, 54,21; H, 5,91; N, 8,62; S, 6,58; Cl, 7,27;

Trouvé: C, 54,48; H, 5,77; N, 8,35; S, 6,33; Cl, 7,62.

Exemvle 63

[3R-[l(S*),3a,4a,]]-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-azétidinylméthyl]-6-(trifluorométhyl)--2H-l-benzazépin-2-one, fumarate (1:1)

A. Acide (S)-l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyllazétidine-2-

carboxvlique On ajoute du dicarbonate de di-t-butyle (2,18 g, 9,9 mmoles) en

une seule portion à un mélange agité d'acide (L)-azétidine-2-

carboxylique (1,0 g; 9,9 mmoles), de triéthylamine (2,12 ml; 15,0 mmoles), 10 ml d'acétone et 10 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel obtenu pendant 4 heures à la température ambiante, temps au bout duquel on partage le mélange entre de l'acétate d'éthyle (lOO1ml) et de l'eau (100 ml). On acidifie la couche aqueuse à pH3 avec une solution d'acide citrique à 10 %. On extrait le mélange

112 2632953

acide obtenu avec 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre, ce qui donne le composé du titre A (2,0 g) sous la forme

d'une huile incolore.

B. Acide (S)-l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]azétidine-2- carboxvlique. ester méthylique On agite sous argon à la température ambiante pendant une journée un mélange d'acide (S)-l-[(1,l-diméthyléthoxy)carbonyl] azétidine-2-carboxylique (2,0 g; 9,9 mmoles), de carbonate de potassium (6,9 g; 50,0 mmoles) et d'iodure de méthyle (6,25 ml; ,0 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide. On pompe l'iodure de méthyle en excès dans un piège refroidi par de la glace sèche, on verse le mélange restant dans de l'eau et on l'extrait avec 300 ml d'éther éthylique. On lave l'extrait organique avec 2 x 150 ml de saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre, ce qui donne 1,85 g du composé du titre B- sous la forme d'un liquide incolore.

[aiD25 - -114,8 (c - 2,5, chloroforme).

C. Acide (R,S)-l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]azétidine-2-

carboxvlique, ester 1,1-diméthylique A une solution d'acide (S)-l-[(l,ldiméthyléthoxy)carbonyl] azétidine-2-carboxylique, ester méthylique (1,83 g; 8,5 mmoles) dans 38 ml de t-butanol à la température ambiante, on ajoute 18,8 ml d'une solution lM de t-butylate de potassium dans du tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures, au bout desquelles on le dilue avec 200 ml d'éther éthylique. On lave successivement le mélange obtenu avec 100 ml de saumure, 100 ml d'acide chlorhydrique 1N, 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et ml de saumure. On sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium et on les concentre, ce qui donne 1,63 g du composé du

titre C sous la forme d'un liquide incolore.

D. (R.S)-l-f(l.l-Diméthvléthoxy)carbonyllazétidine-2-méthanol On ajoute du borohydrure de lithium (0,23 g, 10,5 mmoles), en

une seule portion, à une solution d'acide (R,S)-l-[(l,l-

diméthyléthoxy)carbonyl]azétidine-2-carboxylique, ester 1,1-diméthyl-

li3 2632953 éthylique (1,59 g; 6,19 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à 0 . On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures, au bout desquelles on le partage entre de la saumure et de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec de l'acide chlorhydrique 1N et de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre, ce quidonne 0,92 g du composé du titre D sous la forme d'une huile incolore. []D25 0,0

E. (R,S)-l-[(1,l-diméthyléthoxy)carbonyl]azétidine-2-méthyl-(4-

méthvlbenzène) sulfonate On agite à la température ambiante un mélange de (R,S)-l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]azétidine-2-méthanol (0,9 g; 4,9 mmoles) et de chlorure' de p-toluènesulfonyle (1,87 g; 9,8 mmoles) dans 10 ml de pyridine, pendant 60 heures au bout desquelles on ajoute un supplément de 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires. On ajoute alors 10 ml de bicarbonate de sodium saturé et on agite le mélange pendant 30 minutes au bout desquelles on le partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. On lave la couche organique avec 2x70ml d'acide chlorhydrique 1N, 50ml de bicarbonate de sodium saturé et ml de saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On purifie le résidu brut par chromatographie éclair (5xl2cm; hexanes/acétated'éthyle 4:1), ce qui donne 1,43 g du

composé du titre E sous la forme d'une huile jaune.

F.. [3R-[l(S),3a,4a,]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy

phényl)-l-[1-[l,1l-diméthyléthoxy)carbonyllazétidinyl-2-méthyl]-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2,7one (6) et [3R-[1,1-diméthyl-

éthoxy)carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazévin-2-one

- On agite à 60'C un mélange de (R,S)-l-[('l,l-

diméthyléthoxy)carbonyl]azétidine-2-méthyl-(4-méthylbenzène)

sulfonate (0,492 g; 1,46-mmole), de (3R-cis)-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one, (0,46 g; 1,3 mmole) et de carbonate de césium (0,977 g; 30,0 mmoles) dans 4 ml de

114 2632953

diméthylformamide, pendant 18 heures, temps au bout duquel on partage le mélange réactionnel entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On lave les extraits organiques avec 2 x 50 ml d'eau et'50 ml de saumure, puis on les sèche (sulfate de magnésium) et on les concentre. On purifie le résidu jaune clair brut et on sépare les isomères par chromatographie éclair (5 x 12 cm; 5 litres d'hexanes:acétate d'éthyle 3:1, 1 litre d'hexanes:acétate d'éthyle

1:1), ce qui donne 0,2 g (30 %) de [3R-[1(S*),3a,4a,]]-1,3,4,5-

tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-l-[1-[1,1-diméthyléthoxy)

carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one sous la forme d'une mousse blanche, en même temps que 0,232 g(34

%) de [3R-[l(R*),3a,4a,]]-1l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4- méthoxy-

phényl)-1-[l-[(l,l-diméthyléthoxy)-carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one également sous la forme d'une

mousse blanche, ainsi que 0,15 g de fractions mélangées.

G. [3R-[(S*),3a,4a,]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(2-azétidinylméthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one fumarate (1:1) On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange

de [3R-[l(S*),3a,4a,]]-1l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-[1-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-

(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (0,55 g; 1,06 mmole) et de 3,3 ml d'acide fluoracétique dans 3,3 ml de chlorure de méthyle. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute du toluène et on reconcentre le mélange pour donner une huile jaune que l'on partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'hydroxyde de sodium 1N. On lave les extraits organiques avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre, ce qui donne 0,424 g de

la base libre brute que l'on purifie par chromatographie éclair.

Point de fusion 155 C (ramollissement), 162 à 170 C (déc).

[a]D - + 62,8 (c - 0,50, méthanol).

Comp. élém.: calc. pour C22H23N2F303. C4 H4 04.0,49 H20

C, 57,26; H, 5,17; N, 5,14; F, 10,45;

Trouvé: C, 57,24; H, 5,05; N, 5,16; F, 10,61;

-2632953

Exemple 64

[3R-[l(R?),3a,4a,]]-1,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-azétidinylméthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépin-2-one, fumarate (1:1) Le composé du titre est préparé à partir de la [3R-[l(R*), 3a,

4a,]]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-l-i[1-[(1,1-

diméthyléthoxy)-carbonyl]azétidinyl-2-méthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H-

l-benzazépin-2-one, décrite dans la partie F de l'exemple 63, en utilisant les modes opératoires décrits dans la partie G de l'exemple

63. Point de fusion 112eC (ramollissement), 140 à 146 C (déc).

[a]D - + 90,20 (c - 0,55, méthanol).

Comp. élém.: calc. pour C22H23N2F3 03.C4H404.0,99 H2:

C, 56,33; H, 5,27; N, 5,05; F, 10,28;

Trouvé: C, 56,21; H, 5,22; N, 5,17; F, 10,55. -

Exemole 65

(3(R)-cis)-l-[(l-méthyl-4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)méthyl]-3-hydroxy-

4-(4-méthoxvohénvl)-6-(trifluorométhvl)-2H-l-benzazéDin-2-one.

A. (3(R)-cis)-l-(cyanométhyl)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhvl)-2H-l-benzazévin-2-one. A une solution de 0,60 g d'hydrure de sodium (14,9 mmoles d'une dispersion huileuse à 60 %) dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec, on

ajoute 5,0 g de (3(R)-cis)-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-

(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépin-one. On agite la solution pendant minutes à la température ambiante, on la refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,03 ml d'iodoacétonitrile (14,2 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. On laisse la solution venir à la température ambiante sur une durée de 2 heures et on la partage entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche aqueuse avec de l'éther, on lave les extraits éthérés réunis- avec de la saumure et on les sèche sur sulfate de magnésium. On fait évaporer la solution à environ 20 ml, on ajoute 10 ml d'hexane et bn refroidit la

solution, ce qui donne 0,74 g de (3(R)-cis)-l-(cyanométhyl)-

3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one sous la forme d'un solide cristallin jaune clair. La liqueur mère

fournit un supplément de 2,04 g de produit.

116 -2632953

B. (3(R)-cis)-l-[(l-Méthyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)méthyl]-3-

hvdroxv-4-(4-méthoxvphényl)-6-(trifluorométhvyl)-2H-l-benzazépin-2-one. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux à travers une

suspension de 1,95 g de (3(R)-cis)-l-(cyanométhyl)-3-hydroxy-4-

(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one (5,0 mmoles) dans 20 ml d'éther contenant 0,31 ml d'éthanol absolu (5,24 mmoles) à 0 C jusqu'à ce que le solide se dissolve. On coiffe la solution et on la stocke A 5 C pendant 4 jours et à -20 C pendant 6 jours. On décante l'éther du résidu huileux épais qui s'est déposé et on ajoute de l'éther sec au résidu, ce qui donne un solide blanc. On décante l'éther et on lave le solide blanc avec de l'éther. On dissout le solide blanc dans 25 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte 12,5 ml de cette solution à une solution à 0 C de 0,33 ml de N-méthyléthylènediamine (3,75 mmoles) dans 5 ml de diméthylformamide sec. On agite la solution à la température ambiante pendant 90 minutes, on ajoute du carbonate de potassium aqueux et on extrait deux fois la solution avec de l'éther. On lave deux fois les extraits éthérés réunis avec de l'eau, une fois avec de la saumure, on les sèche sur carbonate de potassium et on les fait évaporer, ce qui fournit 0,77 g d'un solide blanc. On dissout le solide dans de l'éther et on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique, ce qui donne un solide blanc. On filtre le solide, on le rince deux fois à l'éther et on le dissout dans un mélange homogène de carbonate de potassium aqueux, d'éther et de dioxane. On ajoute de l'éther pour réaliser la séparation des phases, on lave la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire et on lave les extraits organiques réunis avec de la saumure, on les sèche (sur carbonate de potassium) et on les fait évaporer, ce qui donne 0,66 g d'un solide blanc. On chromatographie le solide avec du méthanol à 5 %/dichlorométhane sur trois plaques préparatives de silice de chromatographie sur couche mince qui ont été éluées au préalable avec de la triéthylamine à %/dichlorométhane. On découpe la bande principale, on l'extrait deux fois avec du méthanol à 10 %/dichlorométhane et on fait évaporer les solutions réunies, ce qui donne 0,27 g d'un solide mousseux-jaune clair. On dissout le solide dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute

117 2632953

de l'éther saturé d'acide chlorhydrique, ce qui donne un-solide cireux. On fait évaporer la solution et on la reprend avec de l'éther. On dissout le solide dans 20 ml de méthanol:éther isopropylique 1:1 et on ajoute 150 ml d'éther isopropylique. On filtre le solide et on le sèche à l'air, ce qui donne 235 mg de

(3(R)-cis)-l-[(l-méthyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)méthyl]-3-hydroxy-

4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one sous la

forme d'un solide brun jaune, point de fusion >240 C.

[a]D - + 98,2 (c = 1 méthanol).

Comp. élém.: calc. pour C23H25N3F303Cl.1,70 H2O:

C, 53,68; H, 5,56; N, 8,16; F, 11,07; CI, 6,89;

Trouvé: C, 54,08; H, 5,46; N, 7,90;F, 10,68; Cl, 6,90. -

ExemDle 66

(3(R)-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétra-

hydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépin-2-one, monochlorhvdrate.

A. (cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-[(2-carboxyphényl)carboxyl]-6-

chloro-4-(4-méthoxvyphénvl)-2H-1-benzazéoin-2-one.

On traite une suspension agitée de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-6-chloro-4-(4-mé3thoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one, préparée par les modes opératoires de l'exemple 61, dans du dichlorométhane (100 ml),par une solution de triéthylamine (5,55 g, mmoles) dans du dichlorométhane (50 ml), suivi par de la diméthylaminopyridine (1,0 g) et de l'anhydride phtalique (8,2 g, 55 mmoles). Les matières solides se dissolvent rapidement et l'on agite la solution obtenue pendant 2 heures à la température ambiante. On traite le mélange par portions successives avec de l'acide chlorhydrique 1N (83 ml), ce qui donne un précipité lourd. Apres agitation et refroidissement pendant 30 minutes, on filtre le produit, on le lave avec 25 ml d'eau (5 fois) et on le sèche, ce qui

donne le produit du titre A (22,58 g). Point de fusion 165 à 167 C.

Après recristallisation dans de l'acétonitrile, un échantillon de

cette matière fond à 220-222 C.

B. (3R-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-[(2-carboxyphényl)carboxyl]-6-

chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one, sel de (S)-(-)-a-

118 2632953

méthvlbenzvlamine

On chauffe une suspension agitée de (cis)-l,3,4,5-tétrahydro-

3-[(2-carboxyphényl)carboxyl]-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-

benzazépin-2-one (22,17 g, 47,5 mmoles) dans du méthanol (150 ml) et on la traite avec une solution de S-(-)-a-méthylbenzylamine (5,80 g, 47,5 mmoles) dans du méthanol (50 ml). On chauffe le mélange au

reflux, ce qui donne une solution qui commence alors à cristalliser.

Après repos pendant une nuit à la température ambiante, on filtre le produit cristallin, on le lave avec du méthanol (3 x 20 ml) et on le sèche, ce qui donne le composé du titre B (12,03 g). Point de fusion C.

[a]D - -15,5 (c - l1,0,HAC).

C. (3R-cis)-l,3,4,5-Tétrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxy-

phénvly-2H -l-benzazévin-2-one A une solution agitée d'hydroxyde de lithium.eau (3,40 g, 81 mmoles) dans de l'eau (113 ml), on ajoute le composé du titre B (11,85 g, 20,5 mmoles). On traite la solution obtenue par du méthanol (11l ml) et on la chauffe sous reflux. Il se sépare un précipité lourd. On chauffe cette suspension à 60-70 C pendant une heure, on la dilue avec de l'eau (100 ml), on la refroidit et on l'agite pendant 2 heures. On filtre la matière solide, on la lave à l'eau et on la sèche, ce qui donne le composé du titre C sous la forme d'un solide

incolore (5,76 g). Point de fusion 191 à 193 C.

[a]D - + 83,4 (c - 1,0, HOAc).

D. (3(R)-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-

tétrahydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-

one. monochlorhvdrate.

On prépare le composé du titre D à partir du composé du titre C en suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 43. Point de

fusion 196 à 200 C.

[a]D - + 80,4 (c - 1,0 méthanol).

Comp. élém.: calc. pour C21Hz2 Cl2N3 03.1,06 H20: C, 55,38; H, 5,56; N, 9, 23; Cl, 15,57;

* Trouvé: C, 54,98; H, 5,15; N, 8,87; Cl, 15,95.

119 2632953

Exemple 67

[3R-[l(R *),3a,4a,]]-3-Acétyloxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-trifluorométhyl-2H-I-benzazépin-

2-one, monochlorhydrate Le composé du titre est préparé à partir de la Rl-(t-butoxy- carbonyl)-2-[(4-méthylphénylsulfonyloxy)-méthyl]-pyrrolidine et de la

(3R-cis)-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(-méthoxyphényl)-6-trifluoro-

méthyl-2H-l-benzazépin-2-one comme il a été décrit dans les modes

opératoires de-l'exemple 46. Point de fusion 153 à 157 C.

r[]D - + 104,8 (c - 1,0, méthanol).

Comp. élém.: calc. pour C25H27N204F3.HC1.0,32 H20: C, 57,88; H, 5,57; N, 5,40; Cl, 6,83; F, 10,99;

Trouvé: C, 57,78; H, 5,89; N, 5,50; Cl, 6,88; F, 10,61.

Claims (32)

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule R4

R

et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Xest -CHz2 ou S-, R es -CH ou -0-Y3

R3 | R1

N

II O

et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans iaquelle X est -CH2- ou S-; Y1 R est -CH ou -O-Y3; Y2 lorsque X est -CH2-, R2 est

C-Y (C) CH-C2(

CH-Y5 Y4 -C-Ys (H2 n

N, N CE-C

Y6 Y7 Y6 Y7

Y7 y

Y6 Y7

(CH2)nt (CH2)n'

CH-Y4 CH( C2)

I XCH2--C2 -

| \CH2 (C A 2

N Y6

3 0

Y6 Y7

()n' (CH2)n' CH2)n-Y4 (êH2) n! (CH2)n n CH-Y4 Y Ny6Y7, CH-(CH /Y14

1 CH NY

-/ N-CH;

Yc r - (ZHD) 9i.S 97k-NN'n 92k-N N I (zED) L-HD ( (ZED) (ZHD) Oc

LA 9

9z - / N ID ED-5 X l

(J. D)HD 'D -HD 51

u(ZID) (z(o tA 9o N

7- I O

tz HD-HH (HDD) >5s i '-S- asa X enbs:oT I - (ZHtD) 97,_N no 9X_;

úS6229Z '(H) I6ú9

úS6ZS9E

122 2632953

R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, arylalkyle, cyano, hydroxy, alcanoyloxy, o -0-C-NY8Y9, alcoxy fluoro- substitué, alkyle fluoro- substitué, (cycloakyl)alcoxy, -N02,

0 0

II II

-NYl0Yll, -S(O).alkyle, -S(O)maryle, -C-Y12 ou - 0-C-Y3; n ou n' sont indépendamment 0, 1, 2 ou 3; m est 0, 1 ou 2; Y1 et Y2 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Y1 est un atome d'hydrogène et Y2 est un groupe alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien Y1 et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés un groupe cycloalkyle; Y3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, O II alcényle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou - C-NY8Y9 Y4 et Y5 sont chacun indépendamment un atome d!hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, sous réserve que lorsque tous deux sont présents, ils ne sont pas tous les deux des atomes d'hydrogène, et sous réserve en outre que lorsque tous deux sont fixés au meme atome de carbone, aucun d'eux n'est un atome d'hydrogène; Y6 et Y7 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bien Y6 et Y7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Y8 et Y9 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien Y8 et Y9 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Y10 et Yll sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou

-C-NYY;

Y12 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; Y13 est un groupe alkyle, alcoxy ou aryloxy, et

Y14 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy ou arylalcoxy.

2. Composé selon la revenddication 1 dans lequel R1 est un

Y -

Il groupe -CH y2

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est -0-Y3.

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un

(CH2)

( CI"I2)nt IH-Y4 groupe -CH-Y N \.

Y6 Y7

-

5. Composé selon la revendiaction 1, dans lequel R2 est un (CH2)n' groupe Y

Y4-I-Y5

N /- \

Y6 7

6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un

124 2632953

(CH2)nt n groupe CH-CH CH-c. | / (CH2)n

CH-CH2

l2 N

Y6 Y7

7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un groupe I (CH2) n' n

CH2 -CH2

| 1CH2 -CH2) n N t5 Uy'6 Y7 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel Rz est un (CH2)n groupe H -(CH2)n Y5s-CH CH2 \-N/ f Y6 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un I (CIH2)n CH-Y4 groupe I

CH-CH2

|).(CH2)n V-CH2 Y6

26329-53

10. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un groupe méthoxy ou trifluorométhyle, R4 est situé à la position 4 du

cycle phényle auquel il est fixé et R4 est un groupe alcoxy.

11. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 est un groupe 4méthoxy. 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un

groupe méthoxy ou trifluorométhyle.

13. Composé selon 'la revendication 1, qui est la [3R-[l(S),3ai4c,]]-3(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy

phényl)- l-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépin -2-one ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

14. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[l(S*),3a,4a,]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin

-2-one ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

15. Composé- selon la revendication 1, qui est la

[3R-[1(S),3a,4a,l]-6-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-

méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one. 16. Composé selon la revendication 1, qui est la [3R-[l(S*),3a,4a,]]-3(acétyloxy)-6-chloro-1l,3,4,5-tétrahydro-4-(4 méthoxyphényl)-l-(2pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one. 17. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[1(2S*),3a,4a,]]-l-[2-diméthylamino)-l-phénylpropyl]-l,3,4,5-

tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazepin-2-one, isomère B, monochlorhydrate.

18. Composé selon la revendication 1, qui est la

(3(R)-cis)-l-[2-diméthylamipo)-l-phényléthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, isomère B, monochlorhydrate. -

19. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3(R)-[l[2(S *)],3a,4à,]]-1-[2-diméthylamino)-l-phénylpropyl]-1,3,4,5-

tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one, isomère A, monochlorhydrate.

20. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3-[l(R*),3m,4a,]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényi)-

1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one,

fumarate (1:1).

21. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[1(2S*,4R*),3a,4=,]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-1[[4-(phénylméthoxy)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-6-(trifluoro-

méthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhydrate.

22. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[1(2S-,4R*),3a,4a,]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-

2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-

2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhydrate.

23. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[1(2S*,4S*),3a,4a,]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-

2-pyrrolidinyl)méthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazepin-2-one, monochlorhydrate.

24. Composé selon la revendication 1, qui est la (3R)-cis)-1-[(4,5dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro

-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one, monochlorhydrate.

25. Composé selon la revendication 1, qui est la

[2S-[2a,3=,5(R*)]]-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxy-

phényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-l,5-benzothiazépin-4(SH)-one, mono-

chlorhydrate. 26. Composé selon la revendication 1, qui est la

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-1-

oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one, mono-

chlorhydrate. 27. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[l(S*),3a,4a,]]-3-(acétyloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-

méthoxyphényl)-l-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, mono-

chlorhydrate.

28. Composé selon la revendication 1, qui est la

(3R-cis)-3-(acétyloxy)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-

benzazépin-2-one, monochlorhydrate.

29. Composé selon la revendication 1, qui est la

127 2632953

(3R-cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-one, monochlorhydrate. 30. Composé selon la revendication 1, qui est la (3Rcis)-3-(acétyloxy)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-

1,3,4,5-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-

one, monochlorhydrate.

31. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[l(S),3a,4a,]]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-7-méthoxy-4-(4-

méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidinylméthyl)-2H-l-benzazépin-2-one, mono-

chlorhydrate. 32. Composé selon la revendication 1,-qui est la

[2S-[2a,,3a,5(R*)]]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-mithoxy-2-(4-

méthoxyphényl)-5-(2-pyrrolidinylméthyl)-1,5-benzothiazépin-4(SH)-one, monochlorhydrate: 33. Composé selon la revendication 1, qui est la

(2S-cis)-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-dihydro-3-

dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4-(5H)-one, monochlorhydrate. 34. Composé selon la revendication 1, qui est la

(2S-cis)-3-acétyloxy-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-2,3-

dihydro-8-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4-(SH)-one, monochlorhydrate. 35. Composé selon la revendication 1, qui est la

(cis)rl-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-7-méthyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benz azépin-2-one, monochlorhydrate. 36. Composé selon la revendication 1, qui est la

(cis)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétrahydro-

3-hydroxy-7-méthylsulfinyl-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benz azépin-

2-one, monochlorhydrate.

37. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[l(S),3a,4a,]]-l,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-azétidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one,

fumarate (1:1). -

128 2632953

38. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[l(R*-),3a,4a,]]-1,3,4,5-tétrahydro-3-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-

1-(2-azétidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-one,

fumarate (1:1).

39. Composé selon la revendication 1, qui est la

(3(R)-cis)-l-[(l-méthyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-3-

hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-2-

one. 40. Composé.selon la revendication 1, qui est la

(3(R)-cis)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-l,3,4,5-tétra-

hydro-3-hydroxy-6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-2H-l-benzazépin-2-

one, monochlorhydrate.

41. Composé selon la revendication 1, qui est la

[3R-[l(R*),3m,4a,]]-3-acétyloxy-l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxy-

phényl)-l-(2-pyrrolidinylméthyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin-

2-one, monochlorhydrate.

42. Composition de traitement d'un h6te ayant une maladie susceptible d'être traitée par un vasodilatateur, qui comprend une quantité efficace d'un composé répondant à la formule: R4

2R3 \ R1

R2 on d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle X est -CH2- ou -S-; Y R1 est -CH ou -O-Y3 Y2 lorsque X est -CH2-, R2 est

129:2632953

(CH2,)n, (H)n

H-Y4 ( CH2)n n CH-CH.

CH-Y5 Y4 -C-5 ( CH2) n

N N, CH-CH2

N

Y6 Y7 Y6 Y7 / N\

Y6 Y7 (CH2) (CH2)n' n n I

CH-Y4 CH (CH2)

| CH2---CH2

C y Y5-CH CH2 | CH 2- (CE C.2) n C

- N N Y6

Y6 Y7 I

(2)n (CH2)n' kCH-Y (CH,) ( nt 1Y 4,

*SY7 CH-(CH) '14

1. | N

N-CH 1 2 (CH2)n ' (CH2)n' /N

N-Y6, N N-Y6

*(1-) ou!-

CH 2o.

lorsque X est -S-, R2 est

t -

(CH2)n (H2)nt (CH2)nt

CHCH CH-Y4 (CH

CH-CH i HCH--CH 2 C 22nI 25C cH CH-CH2 H CH2(CH2)n

3Y5 7N - / \Y6

Y Y N

6 7\ Y6

Y6 Y7 (CH2) n I n ' (CE2)n CH-Y <CH2) NY6Y-,, CH-CH)n

-3|CH N

i 2 y6 <CH2>n I(CH2) n (CE2)n,

N N-Y6 -Y

L-(lCH2)n 3R et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, arylalkyle, cyano, hydroxy, alcanoyloxy, o0

-O-C-NY8Y9, un groupe alcoxy fluoro - substitué, alkyle fluoro-

substitué, un groupe (cycloakyl)alcoxy, -NO2,

0 0

Il il -NY0Yl, -S(O)malkyle, -S(O)aryle, -C-Y12 ou -O-C-Y13; n ou n' sont indépendamment 0, 1, 2 ou 3; m est 0, 1 ou 2; Yi et Y2 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Yi est un atome d'hydrogène et Y2 est un groupe alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien Y1 et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés un groupe cycloalkyle; y3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, o il alcényle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou C-NY8Y9; Y4 et Y5 sonr chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, sous réserve que lorsque tous deux sont présents, ils ne sont pas tous les deux l'hydrogène, et

sous réserve en outre que lorsque tous deux sont fixés au meme atome.

de carbone, aucun d'eux n'est un atome d'hydrogène; - Y6 et Y7 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bienY6 et Y7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Y8 et Y9 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien Y8 et Y9 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Ylo et Y1l sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou O -C-NYYe; Y12 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; Y13 est un groupe alkyle, alcoxy ou aryloxy; et

Y14 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy ou arylalcoxy.

43. Composé répondant à la formule

R 1

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R est Y un groupe -CH ou -0-Y3; Y2 A R2 est >H-Y4 ' ' H-Y5 y4- -Y 5,CH 2) n

6 Y7 Y6 7

-.7

132 2632953

-H22i - - H2H2)2 ---C E2 - (C2)n Y5- < /H2 Y6 H -Y4 ou H-C ICHC.

- C2H)

R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, diarylalcoxy, arylalkyle, cyano, hydroxy, alcanoyloxy,

-0-C-NY8Y9, un groupe alcoxy fluoro-substitué, alkyle fluoro-

substitué, (cycloalkyl)alcoxy, -NO2,

0 0

I il -NY0loYll, -S(O)malkyle, -S(0)maryle, - -Y12 ou -0-C-Y13; n est 0,1, 2, ou 3; m est 0, 1 ou 2; Y1 et Y2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Y1 est un atome d'hydrogène et Y2 est un groupe alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien Y1 et Yz forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés un groupe cycloalkyle; Y3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, -00 alcényle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou - -NY Y Y4 et Y5 sonr chacun indépendammentun atome d'hydrogène,un

133: 2632953

groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, sous réserve que lorsque tous les deux sont présents, ils ne sont pas tous les deux l'hydrogène, et sous réserve en outre que lorsque tous les deux sont fixes au meme atome de carbone, aucun d'eux n'est un atome d'hydrogène; Y6 et Y7 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène,- un groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bien Y6 et Y7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Ya et Y9 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien Y8 et Y9 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Yo10 et Yll sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou

-

Il -C-NY Yg - c - 1 8*9; Y12 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; et

Y13 est un groupe aikyle, alcoxy ou aryloxy.

44. Procédé pour la préparation d'un composé répondant à la formule R4

X /

I O

R0 et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle X est CH2ou -S-;

134 2632953

R1 est Y un groupe -CH ou -O-Y3 Y2 lorsque X est-CH, R2 est ICH2)'% (CH2) n'

CH-Y4 ( CH2)n'C-

CH-Y5 Y4-C-Y5 ( 2)n

N, N, CH-CH

Y6 Y7 6 7

( CH2)nt ( nCH2)(' SCE2 1 k2 1 H

CH-Y4 -CH

C H2 -- CH2

Y5-CH CH2

C 1CH)

N N

(C2 I CHcE -Y4c2 N-Y6Y, CH-u) N-Y Y

CH NNYC

3 ((CH2)n2)n N N-6 cN-YY6 CH2)t 4

*'

"NY6 Y7 N-CH2

I (CH2)nt (zn' N' '"'-Y, ou (CH,)n lorsque X est -S-, R2 est (CH2)n

(CH)H2

I -(CH2)n

CH-CH2

N

Y6 Y7

(CH2)n (CH2)n' H-Y4 CH(CH2n

CH2 2 - CHH|

-C \. | y5-CH CH2

CH2- ( CH2) N

N Y6

/ \y

y6 7 -

N6Y7 C- /Y4

(CH2)n C N-CH- Y6 (CH2)n' (CH2)n' (CH2)n"

N N-Y6 N N-Y6

30.(&CH2) ou -

n R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, arylalkyle, cyano, hydroxy, alcanoyloxy,

136 2632953

Il

-0-C-NY8Y9, un groupe alcoxy fluoro - substitué, alkyle fluoro-

substitué, un groupe (cycloakyl)alcoxy, -N02,

O O

Il il -NY1 Yll, -S(O)malkyle, -S(O)aryle, -C-Y12 ou -O-C-Y13; n ou n' sont indépendamment 0,1,2, ou 3; m est 0, 1 ou 2; Y1 et Y. sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Y1 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ou bien Y1 et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés un groupe cycloalkyle; Y3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, I alcényle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou -C- NYsYs; Y4 et Y5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle, sous réserve que lorsque tous les deux sont présents, ils ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, et sous réserve en outre que lorsque tous les deux sont fixés au meme atome de carbone, aucun d'eux n'est un atome d'hydrogène; Y. et Y7 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bien Ys et Y forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Y8 et Y9 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien Y8 et Y9 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; Yla et Yll sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, ou 0O -C-NYa Y9; Y12 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; Y13 est un groupe alkyle, alcoxy ou aryloxy; et Y14 est un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy ou arylalcoxy; lequel procédé comprend le traitement d'un composé répondant à la formule x

R3 R

ot par une-base, dans un solvant, puis, la réaction du composé ainsi traité avec un composé répondant à la formule R2-L ou une forme protégée de celui-ci, dans laquelle L est un groupe labile tel qu'un groupe halo ou tosyloxy, pour fournir les produits

désirés correspondants.