[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU214578B - Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214578B
HU214578B HU9301325A HU9301325A HU214578B HU 214578 B HU214578 B HU 214578B HU 9301325 A HU9301325 A HU 9301325A HU 9301325 A HU9301325 A HU 9301325A HU 214578 B HU214578 B HU 214578B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compounds
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU9301325A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301325D0 (en
HUT70172A (en
Inventor
Karl-August Ackermann
Andrew Barber
Gerd Bartoszyk
Rudolf Gottschlich
Hartmut Greiner
Frank Mauler
Helmut Prücher
Christoph Seyfried
Manfred Stohrer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9301325D0 publication Critical patent/HU9301325D0/hu
Publication of HUT70172A publication Critical patent/HUT70172A/hu
Publication of HU214578B publication Critical patent/HU214578B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány szerinti eljárással előállítőtt új vegyületek és sóik (I)általánős képletében R1|Q – CO – C–R2 | R3 (I) Q jelentése R4–CH(CH2Z)–NA– vagy (b) általánős képletű csőpőrt, R1 és R2 jelentése fenilcsőpőrt, vagy R1 és R2 együtt (d) általánős képletű csőpőrtőt alkőtnak, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy A általánős képletű csőpőrt, ahől R4 jelentése adőtt esetben helyettesített fenilcsőpőrt, R5 és R6 jelentése hidrőgénatőm, A jelentése alkilcsőpőrt, D jelentése vegyértékkötés vagy őxigénatőm, és Z jelentése adőtt esetben helyettesített 1-pirrőlidinilcsőpőrt. Atalálmány tárgyköréhez tartőzik a fenti vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szőlgáló eljárás is.A vegyületek gyűlladásgátló, asztmaellenes, vizelethajtó, g rcsőldó,neűrőprőtektív és/vagy köhögéscsillapító hatásúak. ŕ

Description

A találmány szerinti eljárás I általános képletű új aril-acetamidok, valamint azok sói előállítására vonatkozik,
Rí
I
Q-CO-C-R2 (I)
I
R3 amely képletben
Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA- vagy b általános képletű csoport,
R1 és R2 jelentése fenilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt d általános képletű csoportot is alkothatnak,
R3 jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben OA általános képletű csoporttal helyettesített lehet,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, és
Z jelentése 1-pirrolidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített lehet.
A találmány hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására szolgáló eljárásokra is vonatkozik.
Hasonló vegyületeket ismertet a DE Al3935371. Az EP 0483580 hasonló farmakológiai tulajdonságú, azonban más típusú helyettesítőket tartalmazó pirrolidinszármazékokat ír le. Kappa-receptor agonistaként ható N-acil-szubsztituált azaciklusos vegyületek ismerhetők meg WO 91/08205 és WO 91/08206 alapján. Az EP 0 330 467 ugyanilyen hatású, azonban eltérő típusú heterociklusos vegyületeket tár fel.
A találmány feladata hasznos tulajdonságú, különösen gyógyászati készítmények előállítására alkalmas új vegyületek előállítása.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Fájdalomcsillapító hatásuk van és különösen a gyulladás által kiváltott hiperalgéziát antagonizálják. Ezek a vegyületek egereken vagy patkányokon hatásosaknak mutatkoznak a Writhing-vizsgálatban [Siegmund és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi., 95, 729-731 (1957)]. A fájdalomcsillapító hatás megállapítható továbbá egereken vagy patkányokon végzett úgynevezett „Tail-Flick” vizsgálatban [d’Amour és Smith: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)], továbbá az úgynevezett „Hot plate” vizsgálatban is [Schmauss és Yaksh: J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 1-12 (1984)]. Különösen erős hatás figyelhető meg patkányokon a tengeri moszat által kiváltott hiperalgézia esetén [Bartoszyk és Wild: Neuroscience Letters 101, 95 (1989)]. Ennek során a vizsgált vegyületek esetén fizikai függőség iránti hajlam nem, vagy csak nagyon csekély mértékben mutatkozott. Ezenkívül gyulladás- és asztmaellenes, vizelethajtó, görcsoldó, neuroprotektív és/vagy köhögéscsillapító hatások léptek fel, amelyek e célból szokásos eljárásokkal szintén kimutathatók. A kappa-receptorokhoz kötődés tekintetében ezek a vegyületek nagy affinitást mutatnak. Alkalmasak továbbá agyi ödémák és a központi idegrendszer hiányállapotai, mindenekelőtt hipoxia megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti eljárásai előállított vegyületek ezért a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. Közti termékként alkalmasak továbbá egyéb hasznos tulajdonságú vegyületek előállítására.
Q előnyös jelentései a következők:
N-metil-N-( 1 -fenil-2-pirrolidino-etil)-amino-;
N-metil-N-[l-fenil-2-(3-hidroxi-pirrolidino)-etil]-amino-;
N-metil-N-[ 1 -(p-metoxi-fenil)-2-pirrolidino-etil]-amino-;
N-metil-N-[l-p-metoxi-fenil-2-(3-hidroxi-pirrolidino)-etil]-amino-;
2-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1 -ilvagy
2-(3-hidroxi-pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1 -il-csoport.
Az I általános képletben A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, jelenthet azonban propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoportot is. Az OA általános képletű csoport ennek megfelelően előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, továbbá propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport; az -NA- általános képletű csoport, előnyösen N-metilcsoport.
Az előzőek értelmében a találmány tárgyát különösen azon I általános képletű vegyületek előállítása képezi, ahol a megnevezett csoportok legalább egyike előnyös jelentésű csoport. Ezen előnyös vegyületcsoportokat leírhatjuk az I általános képletű vegyületek szűkebb körét magában foglaló következő általános képletekkel, ahol la R1 és R2 jelentése fenilcsoport;
Ic R* és R2 jelentése fenilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom;
Id R1 és R2 jelentése fenilcsoport, és R3 jelentése metilcsoport.
A fentiek alapján a találmány eljárás I általános képletű aril-acetamidok és sóik
Rí
I
Q-CO-C-R2 (I)
I
R3
- amely képletben
Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA- vagy b általános képletű csoport,
R' és R2 jelentése fenilcsoport, vagy
Rí és R2 együtt d általános képletű csoportot is alkothatnak,
R3 jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben OA általános képletű csoporttal helyettesített lehet,
HU 214 578 Β
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, és
Z jelentése 1-pirrolidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített lehet előállítására. Az eljárás során
a) egy II általános képletű vegyületet
Q-H (I)
- amely képletben Q jelentése a fenti - egy ΙΠ általános képletű vegyülettel
Rí
I
XOC-C-R2 (ΙΠ)
I
R3 reagáltatunk, amely képletben
X jelentése klóratom, brómatom, hidroxicsoport, NH2 vagy N3 képletű csoport, acil-oxi-csoport, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-csoport,
6-10 szénatomos aroil-oxi-csoport vagy OA általános képletű csoport, és
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA általános képletű csoport, és R>, R2, R3, R4, R5, R6, A, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletű vegyületet
Rí
I
R4-CH(CH2Z)-NH-CO-C-R2 (IV)
I
R3 amely képletben R1, R2, R3, R4 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - N-alkilezünk, és/vagy egy I általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve sójává alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületeket általában ismert eljárásokkal állítjuk elő [Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart], ennek során a megadott reakciók számára ismert és alkalmas reakciókörülményeket használunk. A vegyületek előállítása során az előzőekben közelebbről nem ismertetett, ismert eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagok átalában ismertek vagy pedig ismert anyagok előállítására szolgált ismert eljárások analógiájára előállíthatók. Kívánt esetben azok in situ is előállíthatok oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön I általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. Másrészt a reakciót lépésenként is lefolytathatjuk, és ennek során további közti termékeket izolálhatunk. A következőkben az eljárás egyes változatait részletesebben tárgyaljuk.
Az I általános képletű vegyületeket előnyösen II általános képletű vegyületek III általános képletű karbonsavakkal vagy azok funkcionális származékaival lefolytatott reakciói útján állíthatjuk elő. A III általános képletű vegyületek funkcionális származékaiként különösen a megfelelő észterek, így a metil- vagy etil-észter, továbbá a halogenidek, anhidridek vagy azidok használhatók; előnyösen a kloridokat alkalmazzuk.
Π általános képletű vegyületeket előállíthatunk többek között l-(klór-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból pirrolidinnel vagy 3-hidroxi-pirrolidino-etánnal, 1-amino-l-fenil-2-pirrolidino-etánból metil-jodiddal, 1-N-metil-amino-1 -fenil-2-halogén-etánból (halogén előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelent) pirrolidinnel vagy 3-hidroxi-pirrolidinnel vagy pedig 1-halogén-2-N-metil-amino-4-metil-pentánból pirrolidinnel vagy annak 3-hidroxi-származékával.
Π általános képletű vegyületeket előállíthatunk továbbá piperazin vagy piperidin 2-halogén-metil-származékaiból pirrolidinnel vagy 3-hidroxi-pirrolidinnel lefolytatott reakció útján is.
A ΠΙ általános képletű vegyületek jellemző képviselői a következők: difenil-acetil-klorid-, -bromid és -azid, difenil-ecetsav-metil- és -etil-észter, (difenil-ecetsav)-anhidrid, difenil-acetonitril, valamint a di-(p-klór-fenil)- és di-(p-fluor-fenil)-ecetsav megfelelő származékai, továbbá a hidroxi-difenil-ecetsav és a 2,2-difenil-propionsav megfelelő származékai.
A II általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekkel, illetve azok származékaival célszerűen inért szerves oldószer nélkül vagy ilyen oldószerben, így halogénezett szén-hidrogénben, különösen diklór-metánban, kloroformban vagy triklór-eténben, alkoholban, különösen metanolban, etanolban vagy butanolban, éterben, különösen tetrahidrofuránban (THF) vagy dioxánban, amidban, különösen dimetil-formamidban (DMF), szulfoxidban, különösen dimetil-szulfoxidban (DMSO) és/vagy kondenzációs segédanyag, így bázis jelenlétében vagy attól mentesen reagáltatjuk -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként alkalmazhatók többek között alkálifém-hidroxidok, így NaOH vagy KOH, alkálifém-karbonátok, így Na2CO3 vagy K2CO3, tercier aminok, így trietil-amin vagy piridin. Oldószerként diklór-metán különösen előnyös, bázisként pedig trietil-amin.
Valamely I általános képletű vegyületben Q, R1, R2 és/vagy R3 közül egy vagy több szubsztituenst átalakíthatunk továbbá egy vagy több egyéb Q, R1, R2 és/vagy R3 szubsztituenssé.
így étercsoportokat (többek között OA általános képletű csoportokat) lehasíthatunk OH-csoportok képződése közben, ehhez alkalmazhatunk dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexszel toluolban, THF-ban vagy DMSO-ban végzett kezelést vagy piridin- vagy anilinhidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150-250 °C hőmérsékleten végzett megömlesztést vagy diizobutil-alumínium-hidriddel toluolban 0-110 °C hőmérsékleten végzett kezelést.
OH-csoportokat továbbá éterezhetünk is többek között oly módon, hogy előbb a megfelelő alkálifém- (így nátrium vagy kálium-)alkoholátokat, -fenolátokat vagy -sókat állítjuk elő, és ezeket a megfelelő halogénvegyületekkel, így alkil-halogenidekkel, különösen metil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, klór- vagy brómacetamiddal, célszerűen valamely fent megadott oldó3
HU 214 578 Β szer jelenlétében reagáltatjuk 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Nitrocsoportokat aminocsoportokká redukálhatunk, ezt célszerűen a fenti körülmények között, így metanolban vagy etanolban 15-40 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson Raney-nikkellel folytatjuk le.
Aminocsoportokat acilezhetünk többek között savkloridokkal, így acetil-, metánszulfonil-, oxálsavvagy borostyánkősav-félészter-kloriddal, célszerűen inért oldószerekben, így diklór-metánban 15-40 °C hőmérsékleten.
Ezenkívül aminocsoportokat ismert eljárásokkal alkilezhetünk is.
Valamely I általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ezen reakcióhoz azok a savak jönnek tekintetbe, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat adnak. Ennek alapján használhatunk szervetlen savakat, így kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, így hidrogén-kloridot vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, arilalifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavat, amelyek többek között lehetnek hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak és lauril-kénsav. Gyógyászatilag nem elfogadható savakkal alkotott sókat, így pikrátokat az I általános képletű vegyületek tisztítására használhatunk.
Az I általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázisokkal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmaznak, ezért racém vagy optikailag aktív alakban lehetnek. A kapott racemátokat ismert eljárásokkal mechanikai vagy kémiai úton enantiomerekre választhatjuk szét. A racém elegyből előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel lefolytatott reakciók útján diasztomereket képezünk. Elválasztószerként alkalmasak többek között az optikailag aktív savak, így a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, az almasav és tejsav D- és L-alakjai vagy a különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavak, így a β-kámforszulfonsav.
Előnyösnek bizonyul az enantiomerek optikailag aktív elválasztószerrel (így dinitro-benzoil-fenil-glicinnel) töltött oszlop útján történő elválasztása is; eluálószerként alkalmas többek között a hexán/izopropanol/acetonitril alkotta elegy, amelynek térfogataránya lehet 82:15:3.
Optikailag aktív I általános képletű vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy kiindulási anyagként [így II általános képletű vegyületekként] már optikailag aktív vegyületeket használunk.
A találmány továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására az I általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag elfogadható sóikból. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas formára hozzuk.
Ezek a találmány értelmében előállított készítmények a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként használhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, amelyek alkalmasak az enterális (így orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen anyagok többek között a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, alkilénglikolok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Az orális alkalmazásra különösen tabletták, pirulák, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok, szirupok, szörpök vagy cseppek alkalmasak, a rektális alkalmazásra kúpok, a parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, a topikus alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy hintőporok. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumokat felhasználhatjuk többek között injektálható készítmények előállítására. A felsorolt készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizálóanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferolóanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, így egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók betegségek, különösen fájdalommal járó állapotok gyógyítására, ezenkívül helyi vérszegénység által okozott károsodás csökkentésére is.
Ennek során a találmány szerinti anyagokat általában az ismert fájdalomcsillapítókhoz hasonló módon, előnyösen 1 és 500 mg közötti, különösen 5 és 100 mg közötti adagolási egységben adjuk be. A napi adag előnyösen 0,02 és 10 mg/kg testtömeg között van. Az egyes betegek számára meghatározott sajátos dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától és nemétől, az alkalmazott tápláléktól, a készítmény beadási módjától és gyakoriságától, a kiválasztás sebességétől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól és a kezelendő betegség súlyosságától. Előnyösen orális beadást alkalmazunk.
A leírásban valamennyi hőmérsékletadatot °C mértékegységben adjuk meg. Az I általános képletű vegyületek hevítéskor bomlásra hajlamosak, így egyértelmű olvadáspontok nem adhatók meg, ezért azok pótlására a (vékonyréteg-kromatográfiás úton meghatározott) megfelelő Rj-értékeket közöljük.
HU 214 578 Β
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük. A példák leírásában a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: szükség esetén vizet vagy hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztást végzünk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, és kromatográfiás eljárással kovasavgélen és/vagy kristályosítás útján tisztítást végzünk.
HCl’=hidroklorid. Rf=60 F254 típusú vékonyrétegkovasavgélen (gyártó cég: E. Merck, azonosítási szám: 5715) kapott Rrérték, CH2C12/CH3OH 9:1 [α]=[α]20°, c=l (metanolban)
1. példa
2,3 g difenil-ecetsav-klorid 100 ml THF-ban készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként 20 ml THF-ban oldott 2,2 g (1S)-1-metil-amino-1-fenil-2 -[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánt adunk [amelyet (1S)-1 -amino-1 -fenil-2-klór-etánból (3S)-3-hidroxi-pirrolidinnal végzett reakció és azt követően metil-jodiddal végzett metilezés útján kapunk], és az elegyet 10 percen át keverjük. Szokásos feldolgozás után N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidot kapunk, Rf: 0,60.
Analóg módon állíthatók elő difenil-ecetsav-reakciója útján a következő vegyületek:
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidinoj-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamid,
Rf: 0,61;
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-pirrolidino-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino]-etil-2,2-difenil-acetamid, Rf: 0,71;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(o-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(o-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil} -2,2-difenil-acetamid;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-difenil-acetil-l -(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,50;
-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-difenil-acetil-l-[(3S)-3-hidroxi-pinOlidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
2. példa
4,6 g [(1S)-1-amino-l-fenil-2-klór-etánból (3S)-3-hidroxi-pirrolidinnal végzett reakció és azt követően metil-jodiddal végzett metilezés útján kapott] (1S)-1-metil-amino-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etán 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 30 ml (33%-os) trimetil-amin-oldatot adunk. Ezt követően keverés közben 1 ekvivalens mennyiségű 9fluorén-karbonsav-klorid 200 ml diklór-metánban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként, a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és szokásos feldolgozás után N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi- pirro-lidino]-etil}-9-fluorén-karboxamidot kapunk, Rf: 0,61.
Analóg módon állíthatók elő 9-fluorén-karbonsavklorid reakciója útján a következő vegyületek:
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino-etil]-9-fluorén-karboxamid; Rf: 0,67;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-fluorén-karbonil)-l-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,77;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino] -etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S )-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil} -9-fluorén-karboxamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil} -9-fluorén-karboxamid;
-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-fluorén-karbonil)-1 -[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
3. példa
A 2. példával analóg módon állíthatók elő 9-xanténkarbonsav-klorid reakciója útján a következő vegyületek:
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2-pirrolidmo-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino-etil]-9-xantén-karboxamid; Rf: 0,77;
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-9-xantén-karboxamid, Rf: 0,64;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-xantén-karbonil)-l-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrabidroizokinolin;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi -pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil} -9-xantén-karboxamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirTolidino] -etil} -9-xantén-karboxamid;
- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-xantén-karbonil)-l-[(3S)-3-hidroxi-pimolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-xantén-karbonil)-1 -(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,76;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidinoj-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-9-xantén-karboxamid.
4. példa
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő 2,2-difenil-propionsav-klorid reakciója útján a következő vegyületek:
HU 214 578 Β (1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidinoj-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-propionamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2-pirrolidino-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino-etil]-2,2-difenil-propionamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-propionamid;
l-(pirrolidino-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(2,2-difenil-propionil)-1 -(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,65;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-propionamid;
-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(2,2-difenil-propionil)-l-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
5. példa
3,2 g N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]etil}-2,2-difenil-acetamidot 150 ml diklór-metánban feloldunk, keverés közben 1 ekvivalens mennyiségű, 10 ml diklór-metánban oldott metil-jodidot csepegtetünk hozzá, majd az oldatot betöményítve szokásos feldolgozás után N-metil-N- {(1 S)-l -fenil-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2 -difenil-acetamidot kapunk, Rf: 0,60.
Analóg módon metil-jodiddal végzett reakció útján a következő vegyületeket kapjuk:
Ν- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidból:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamid, Rf:
0,61;
N-[(lS)-l-fenil-2-pirrolidino-etil]-2,2-difenil-acetamidból:
N-metil-N-[(lS)-l-fenil-2-pirrolidino-etil]-2,2-difenil-acetamid, Rf: 0,71;
N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidból:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil} -2,2-difenil-acetamid, Rf:
0,61.
A) következő példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak.
A) példa: injekciós ampullák
100 g N-metil-N-[l-fenil-2-(3-hidroxi-pirrolidino)-etil]-difenil-ecetsavamid és 5 g dinátrium-hidrogénfoszfát 3 liter kétszer desztillált vízben készített oldatának pH-ját 2 mohi koncentrációjú sósavval 6,5 értékre állítjuk be, az oldatot sterilen szűrjük, injekciós ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Az egyes injekciós ampullák 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
B) példa: kúpok g 2-(2,2-difenil-propionil)-l-(l-pirrolidinil-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal alkotott elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk lehűlni. Az egyes kúpok 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
C) példa: oldat g N-metil-N-{(lS)-(4-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamid, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízben történő feloldásával oldatot készítünk. A pH értékét
6,8-ra állítjuk be, az oldatot 1 liter térfogatra feltöltjük és besugárzás útján sterilizáljuk. A kapott oldat szemcseppként használható.
D) példa: kenőcs
500 mg N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidot 99,5 g vazelinnel aszeptikus körülmények között elkeverünk.
E) példa: tabletták kg N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidino]-etil}-9-fluorén-karboxamid, 4 kg laktóz,
1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 g talkum és 0,1 kg magnézium-szteaát elegyét szokásos módon tablettákká sajtoljuk oly módon, hogy az egyes tabletták 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
F) példa: drazsék
Az E) példával analóg módon tablettákat sajtolunk, amelyeket szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezőanyagból álló bevonattal látunk el.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű aril-acetamidok és sóik
    R’
    I
    Q-CO-C-R2 (I)
    I
    R3
    - amely képletben
    Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA- vagy (b) általános képletű csoport,
    R1 és R2 jelentése fenilcsoport, vagy
    R1 és R2 együtt (d) általános képletű csoportot is alkothatnak,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben OA általános képletű csoporttal helyettesített lehet,
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
    A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, és
    HU 214 578 Β
    Z jelentése 1-pirrolidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet
    Q-H (Π)
    - amely képletben Q jelentése a tárgyi körben megadott
    - egy (III) általános képletű vegyülettel
    Rí
    I
    XOC-C-R2 (ΙΠ)
    I
    R3 reagáltatunk, amely képletben
    X jelentése klóratom, brómatom, hidroxicsoport, NH2 vagy N3 képletű csoport, acil-oxi-csoport,
    7-11 szénatomos aril-alkoxi-csoport, 6-10 szénatomos aroil-oxi-csoport vagy OA általános képletű csoport, és
    R',R2ésR3 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NAáltalános képletű csoport, és R', R2, R3, R4, R5, R6, A, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet
    Rí
    I
    R4-CH(CH2Z)-NH-CO-C-R2 (IV)
    I
    R3
    - amely képletben, R*, R2, R3, R4 és Z jelentése a tárgyi körben megadott -N-alkilezünk, és kívánt esetekben a kapott (I) általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Q, Rí, R2, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9301325A 1992-05-09 1993-05-07 Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU214578B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215213A DE4215213A1 (de) 1992-05-09 1992-05-09 Arylacetamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301325D0 HU9301325D0 (en) 1993-09-28
HUT70172A HUT70172A (en) 1995-09-28
HU214578B true HU214578B (hu) 1998-04-28

Family

ID=6458428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301325A HU214578B (hu) 1992-05-09 1993-05-07 Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532266A (hu)
EP (1) EP0569802B1 (hu)
JP (1) JP3210771B2 (hu)
KR (1) KR100241637B1 (hu)
CN (1) CN1041087C (hu)
AT (1) ATE168368T1 (hu)
AU (1) AU662051B2 (hu)
BR (1) BR1100581A (hu)
CA (1) CA2095797C (hu)
CZ (1) CZ289961B6 (hu)
DE (2) DE4215213A1 (hu)
DK (1) DK0569802T3 (hu)
ES (1) ES2121030T3 (hu)
HU (1) HU214578B (hu)
NO (1) NO179789C (hu)
PL (1) PL173779B1 (hu)
RU (1) RU2125041C1 (hu)
SK (1) SK282646B6 (hu)
TW (1) TW372961B (hu)
UA (1) UA32543C2 (hu)
ZA (1) ZA933222B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137571A (en) * 1990-06-05 1992-08-11 Rohm And Haas Company Method for improving thickeners for aqueous systems
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
WO1996006078A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1997046549A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
NZ500438A (en) * 1997-07-14 2001-11-30 Adolor Corp Compositions containing a compound having kappa opioid agonist activity for treatment of pruritis (itchiness)
DE19827633A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
TW593241B (en) * 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
AU2007207867B2 (en) * 2001-04-05 2009-09-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases
DE10116978A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
EP2074997A1 (en) 2002-05-17 2009-07-01 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of Asimadoline for the treatment of digestive disorders
DE10259245A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1680115A1 (en) * 2003-10-30 2006-07-19 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
ES2308471T3 (es) * 2004-03-12 2008-12-01 Eli Lilly And Company Antagonistas de receptores de opioides.
DK2136801T3 (da) 2007-03-30 2012-12-17 Tioga Pharmaceuticals Inc Kappa-opiat-agonister til behandling af diarré-dominerende og afvekslende irritabel tarmsyndrom
WO2011062052A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 日本ゼオン株式会社 フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する安定化剤及び組成物
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
WO2018033918A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP3558300B1 (en) 2016-12-21 2021-11-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
WO2019122361A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192883A (en) * 1976-04-09 1980-03-11 Pierre Fabre, S.A. Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
JPH02138254A (ja) * 1988-02-23 1990-05-28 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH05501551A (ja) * 1989-11-24 1993-03-25 スミスクライン　ビーチャム　ファルマシューティッチ　エッセ　ピ　ア アザ環式誘導体
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
HK1011990A1 (en) 1999-07-23
DE4215213A1 (de) 1993-11-11
PL298845A1 (en) 1994-01-10
JP3210771B2 (ja) 2001-09-17
CZ289961B6 (cs) 2002-05-15
KR100241637B1 (ko) 2000-03-02
BR1100581A (pt) 2000-08-01
SK282646B6 (sk) 2002-10-08
DE59308763D1 (de) 1998-08-20
CN1041087C (zh) 1998-12-09
NO179789C (no) 1996-12-18
CA2095797C (en) 2007-09-18
RU2125041C1 (ru) 1999-01-20
SK46893A3 (en) 1994-04-06
HU9301325D0 (en) 1993-09-28
EP0569802B1 (de) 1998-07-15
CN1079219A (zh) 1993-12-08
NO931681D0 (no) 1993-05-07
KR930023340A (ko) 1993-12-18
AU3834193A (en) 1993-11-11
CZ82393A3 (en) 1994-02-16
ZA933222B (en) 1993-12-08
TW372961B (en) 1999-11-01
NO179789B (no) 1996-09-09
JPH0649022A (ja) 1994-02-22
HUT70172A (en) 1995-09-28
DK0569802T3 (da) 1999-04-19
EP0569802A1 (de) 1993-11-18
NO931681L (no) 1993-11-10
UA32543C2 (uk) 2001-02-15
AU662051B2 (en) 1995-08-17
ATE168368T1 (de) 1998-08-15
PL173779B1 (pl) 1998-04-30
CA2095797A1 (en) 1993-11-10
US5532266A (en) 1996-07-02
ES2121030T3 (es) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214578B (hu) Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP0345808B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
AU682242B2 (en) Acetamides
SK129590A3 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
EP0096838B1 (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
SK282476B6 (sk) Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU8959998A (en) D-proline derivatives
CA1242439A (en) 1-¬(AMINOALKYL AND AMINOALKYLAMINO)CARBONYL AND THIOCARBONYL|-.alpha.,.alpha.-DIARYLPYRROLIDINE, PIPERIDINE AND HOMOPIPERIDINEACETAMIDES AND ACETONITRILES
US4902684A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
HUT72294A (en) Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
KR20010013750A (ko) 3-벤질피페리딘
JPH09507472A (ja) アミノスルホニル−フェニル−１ｈ−ピロール誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用
JPH09508404A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
SK77494A3 (en) Piperidines and piperazines
EP0329169A1 (en) N-(lower alkyl)-2-(3'-ureidobenzyl)-pyrrolidines
JPH07188218A (ja) 大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物
AU2005217043B2 (en) Piperidine derivatives
HK1011990B (en) Arylacetamides
JPWO2002096891A1 (ja) ジヒドロジアリールオキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: TIOGA PHARMACEUTICALS, INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK PATENT GMBH., DE