CN1039585A - 苯骈吖庚因benzazepine和苯骈噻吖庚因衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式化合物的制备方法，其结构式为：式中X是-S-，或-CH2-；R1，R2，R3和R4分别为各种取代基。
Description
本发明是1988年6月20日申请的美国专利（申请号208，521）的接续部分。
式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐具有有效的血管扩张作用，式Ⅰ是：
式Ⅰ中和整个说明书中的符号定义如下：
X是-CH2-或-S-;
R1是
或-O-Y3;
当X是-CH2-时，R2是
R3和R4各自分别是氢，卤素，烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳烷基，氰基，羟基，烷酰氧基，
NY8Y9，氟代烷氧基，氟代烷基，（环烷基）烷氧基，-NO2，-NY10Y11，-S（O）m烷基，-S（O）m芳基，
n或n′分别是0，1，2或3;
m是0，1或2;
Y1和Y2分别是氢或烷基，Y1是氢和Y2是链烯基，链炔基，芳基，杂芳基或环烷基，或Y1和Y2与连接它们的碳原子共同组成环烷基;
Y3是氢，烷基，烷酰基，链烯基，芳酰基，杂芳酰基或
NY8Y9;
Y4和Y5各自分别是氢，烷基，芳基，芳烷基，其前提是：如两者均存在时，其中一个不应是氢，如果两者与同一个碳原子相连，它们均不应是氢;
Y6和Y7各自分别是氢，烷基，环烷基或芳烷基，或者Y6和Y7同与它们相连的氮原子共同构成氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基;
Y8和Y9各自分别是氢，烷基，芳基或杂芳基，或者Y8和Y9同与它们相连的氮原子共同构成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基;
Y10和Y11各自分别是氢，烷基，烷酰基，芳酰基，杂芳酰基或
NY8Y9;
Y12是羟基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷氨基或二烷氢基;
Y13是烷基，烷氧基或芳氧基;和
Y14是羟基，烷氧基，芳氧基或芳烷氧基。
描述本发明苯骈吖庚因的各种术语定义如下。不管这些术语在说明书中单独出现还是作为大基团的一部分，下述的定义均适用（除非另有限定）。
“烷基”和“烷氧基”指的是直链和支链基团，（最好含1-10个碳原子）。
“链烯基”指的是直链和支链烯基（最好含2-10个碳原子）。
“芳基”指的是苯基和取代苯基。取代苯基的例子是具有下述取代基的苯基：1、2或3个氨基，烷氨基，二烷基氨基，硝基，卤素，羟基，三氟甲基，烷基（C1-C4），烷氧基（C1-C4），烷硫基（C1-C4），烷酰氧基，酰基或羧基。
“烷酰基”指的是烷基
（最好含2-11个碳原子）。
“杂芳基”指环中至少含一个杂原子的芳香杂环基，优选基团是吡啶基，吡咯基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基或噻唑基。
“环烷基”指环中含3，4，5，6或7个碳原子的环烷基。
“卤素”指氟，氯，溴，碘。
“氟代烷基”和“氟代烷氧基”指烷基和烷氧基（定义如前）中的一个或几个氢为氟原子取代的基团，例如，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，氟代甲氧基，二氟甲氧基等。
式Ⅰ化合物能与无机和有机酸形成酸成盐。这些酸成盐通常视为从反应混合物中分离产物的有用手段，即，在盐不溶的介质中形成盐。然后中和（如用NaOH中和）可得到游离碱。该游离碱与合适的无机或有机酸可形成各种盐，如卤化氢特别是氯化氢和溴化氢盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，硼酸盐，醋酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，丁二酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等。
在式Ⅰ化合物中，苯骈吖庚因核的3-位和4-位碳原子，以及苯骈噻吖庚因核的2-位和3-位碳原子是不对称碳原子。因此，式Ⅰ化合物存在对映异构体和非对映异构体，并以外消旋混合物存在。所有这些异构体及其混合物均属于本发明的范畴。一般认为式Ⅰ化合物的顺式构型活性最强，故为优选化合物。
式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐是心血管药物，它们阻断钙通道起到血管扩张剂的作用，特别适合用作抗高血压药物。于是，将含有一种（或几种）本发明化合物的组合物给予患高血压的哺乳动物（如人类），其血压便降低。每天给药剂量为每公斤体重0.1至100mg，最好为约1-50mg，一次或分2-4次给药对降血压是合适的。最好为口服给药，也可非肠道，如皮下，肌肉或静脉给药。
式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐由于具有阻断钙通道的作用，除用作抗高血压药外，还可用作抗心律失常药，抗心绞痛药，抗心纤维颤动药，抗哮喘药，抗局部缺血药，增加HDL胆固醇与血清总胆固醇比率的药物及减轻心肌梗塞的药物。
此外，本发明的化合物也可用于治疗充血性心衰和末梢血管病（雷诺病），用作抗血栓形成药和抗动脉粥样硬化药，用于治疗心脏肥大（如肥大性心肌病）和肺动脉高血压，用作心肺分流术中心麻痹溶液的添加剂和血栓溶解治疗剂的辅剂。
本发明的化合物还可用于治疗中枢神经系统血管病，例如用作抗中风药和抗偏头痛药，用于治疗脑局部缺血和蛛网膜下出血，以及用于治疗中枢神经系统行为失调，如用于治疗精神病症状（抑郁，狂躁，焦虑和精神分裂）或用于治疗癫痫或狂想症（cognitionbenefit）。
另外，本发明化合物还可用作抗腹泻药，治疗痛经，耳鸣和其它听觉障碍和前庭障碍，减轻各种类型水肿，逆转阿霉素抗性，调节细胞生长，治疗青光眼、肾衰、肝中毒（如肝硬变）、各种内分泌腺的高分泌状态（如糖尿病，嗜铬细胞瘤），药物诱发的延迟性运动障碍，过敏症，肌肉营养不良和癌症。
本发明的化合物也可与下列药物组方制剂，这些药物是：β-肾上腺素能药或抗心律失常药，利尿药如氯噻嗪，双氢克尿噻，三氟甲噻嗪，双氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲氯噻嗪，三氟甲噻嗪，多噻嗪或苄噻嗪及利尿酸，tricrynafen，氯噻酮，速尿灵，musolimine，丁尿胺，氨苯喋啶，氨氯吡脒和安体舒通及上述化合物的盐，血管紧张肽转变酶抑制剂如巯甲丙脯酸，zofenopril，fosinopril，enalapril，dela-pril，pentopril，quinapril，ramipril，lisinopril及它们的盐，血栓溶解药如组织纤维蛋白溶酶原活化剂（tPA），重组tPA，溶栓酶，尿激酶，原尿激酶，茴香酰纤维蛋白溶酶原溶栓酶活化剂复合物（APSAC，Eminase，Beccham.Laboratories）。如果组方制剂产品剂量固定，其中本发明化合物的剂量范围如前所述，而其它活性成份按其允许剂量组方。
用于降血压的式Ⅰ化合物可制成口服的片剂，胶囊或
剂，或非胃肠道给药的灭菌溶液或混悬液。式Ⅰ化合物也可通过皮肤吸收的膏药或鼻吸入溶液给药。约10-500mg式Ⅰ化合物与生理学可接受的运载物，载体，赋形剂，混合剂，防腐剂，稳定剂，调味剂等混合，通过适当的制药方法制成需要的单元剂量。在上述组合物或制剂中活性物质的量是给定范围内的一个适合的剂量。
从具有式Ⅱ结构的相应化合物可制备式Ⅰ化合物，式Ⅱ为：
当X是CH2时，式Ⅱ化合物的外消旋体和非外消旋体的制备见1988年6月21日授权的美国专利4，752，645（其中化合物的R1是
）和1988年5月31日授权的美国专利4，748，239（其中化合物的R1是-OY3和Y3是氢）。当X是S和R1是OY3时，式Ⅱ化合物的制备见1971年2月9日授权的美国专利3，562，257。当X是S和R1是
时，式Ⅱ化合物的制备见1987年9月15日授权的美国专利4，694，002。R1是-OY3和Y3不是氢的式Ⅱ化合物，可用相应的式Ⅱ化合物（其中R1是OH）通过烃基化或酰化（用常规技术）制得。
R1是OH的式Ⅱ化合物，其非外消旋体可由如下方法制备：
用常规的酰化技术（如碳化二亚胺）和催化剂（如二乙氨基吡啶），将R1是OH的式Ⅱ化合物外消旋体与非外消旋的酸或氨基酸
（其中Z和Z1不同）反应，得到非对映异构体的式Ⅱ化合物（其中R1是
）的混合物。用本专业熟知的方法，色谱技术或结晶可分离该混合物。用碱如NaOH或NaOCH3水解纯化的非对映异构体可得到R1是OH的式Ⅱ非外消旋化合物。
在惰性溶剂（如二甲基甲酰胺或二甲亚砜）中，用碱（如氢化钠或碳酸铯）处理式Ⅱ化合物，然后再与式Ⅲ化合物反应，得到相应的式Ⅰ化合物。式Ⅲ为R2-L，其中L是离去基团，如卤素或甲苯磺酸基。
此外，式Ⅰ化合物还可用下法制备;在碱（如氢氧化钡或氢氧化钠）和催化剂（如苄基三甲基铵氯化物，硫酸氢四正丁基铵）存在下，于水和二氯甲烷或甲苯的混合溶剂中，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行相转移反应。
用常规的技术烃化或酰化R1是OH的式Ⅰ化合物，可制得R1是-OY3和Y3不是氢的式Ⅰ化合物。
当式Ⅰ化合物中R2为
时，其另一制备方法包括在惰性溶液剂（如二甲基甲酰胺或二甲亚砜）中，用碱金属氢化物（如NaH）处理式Ⅱ化合物，然后与式Ⅳ反应，得到相应的式Ⅴ化合物。
还原（如用催化氢化，铑-氧化铝）式Ⅴ化合物，可得相应的具有式Ⅵ结构的式Ⅰ产物。式Ⅵ为：
用化学还原剂（如氰基硼氢化钠），使式Ⅵ化合物与适当的醛或酮进行还原胺化，产生相应的具有式Ⅶ结构的式Ⅰ化合物，其中Y6和Y7至少有一个不是氢。
当式Ⅰ化合物中R2是
时，其制备方法是：在惰性有机溶剂（如二甲基甲酰胺或二甲亚砜）中，用碱金属氢化物（如NaH）处理式Ⅱ化合物，然后与适宜的式Ⅷ化合物反应。所得为式Ⅸ化合物，后者在惰性溶剂（如卤代烃）中与臭氧反应，然后还原（如，用化学还原剂如甲硫醚），得相应的式Ⅹ化合物。式Ⅷ为Ra-L
其中Ra是
在还原剂（如氢和催化剂钯-碳，或化学还原剂如氢基硼氢化钠）的存在下，用适宜的式Ⅺ胺处理式Ⅹ化合物，可得相应的式Ⅰ化合物。式Ⅺ为：HNY6Y7。
用式Ⅻa或Ⅻb的化合物与式Ⅱ化合物反应，也可得到Rb为
的式Ⅹ中间体。式Ⅻa和Ⅻb分别为
式Ⅰ化合物中R2为
时，其合成方法是：将式Ⅱ化合物与烷化剂（如氯乙腈）反应，得R2为-CH2CN的式Ⅰ化合物，然后在催化剂（如HCl或CH3CH2ONa）存在下，将其与醇（如乙醇）反应，得R2为
的式Ⅰ化合物，再用具H2N-CH2（CH2）nNHY6结构的二胺处理该化合物，得到式Ⅰ化合物，其中R2为：
本发明的优选化合物是下列化合物：R3位于苯骈吖庚因核的6-或7-位，或位于苯骈吖庚因核的8-或9-位，而且R3为卤素，三氟甲基或甲氧基;R4位于与之相连的苯环的4-位，R4为烷氧基。最好的化合物是下述化合物：在苯骈吖庚因核上R3为6-三氟甲基或7-甲氧基或在苯骈吖庚因核上R3为8-甲氧基，R4为甲氧基。
下述实施例是本发明的具体实施例。
实例1
〔1-（反式），3，4〕-1-〔2-（二甲氨基）环己基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐
将2.0g（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（5.73mmol）固体一次加入由0.3gNaH（6.3mmol，50%油分散相）和20ml无水二甲基甲酰胺构成的混悬液中，搅拌45分钟，然后滴入由1.59g（6.3mmol）（反式）-1-碘-2-（二甲基氨基）-环己烷和12ml无水二甲基甲酰胺构成的溶液，15分钟滴完，室温搅拌20分钟，然后加热至75℃，反应70分钟。再加入0.15gNaH和0.8g（反式）-1-碘-2-（二甲氨基）-环己烷，继续加热30分钟，冷却，减压除去二甲基甲酰胺，加水溶解残留物，用乙酸乙酯提取水溶液两次，合并有机相，用盐水洗涤，干燥（MgSO4），得3.15g半固体。硅胶层析，用1%三乙胺：2%甲醇：二氯甲烷洗脱，得0.74g标题化合物的游离碱，白色发泡固体。将该游离碱溶于乙醚，加入HCl饱和过的乙醚，得白色沉淀，蒸发溶剂，用乙醚洗两次除去过量的HCl，残留的白色固体于异丙醇-异丙醚中重结晶，得0.68g标题化合物，m.p.＞250℃。
元素分析C27H34ClF3N2O2·1.5H2O
计算值：C，62.51;H，6.77;N，5.40;Cl，6.83;F，10.99
测定值：C，62.59;H，6.84;N，5.30;Cl，6.70;F，10.99。
实例2
（顺式）-1-〔2-（二甲氨基）丙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，单盐酸盐
在搅拌下先用1.7g（10.75mmol）N，N-二甲基-2-氯-1-（甲基）乙胺，再用3.0g（2.17mmol）碳酸钾粉处理由3.0g（8.69mol）（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮和90ml2-丁酮构成的溶液，并加热至回流。加热约2天后仍有大量的（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟乙基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮存在，再加入1.2gN，N-二甲基-2-氯-1-（甲基）乙基胺和2.2gK2CO3，继续加热一天。冷却，滤除固体，用2-丁酮洗固体，合并滤液，蒸发溶剂，残留物用90ml乙酸乙酯和30ml水振摇，分层，分出乙酸乙酯层，用水和盐水各30ml洗涤，MgSO4干燥，蒸发，残留物溶于乙醚，再次蒸发，减压抽干，得3.86g固体。于异丙醚中结晶两次，得1.05g固体，m.p.154-157℃（S.152℃）.TLC：主产物，Rf0.51，付产物Rf0.42（90∶10二氯甲烷∶甲醇）;主产物Rf0.27，付产物Rf0.17（30∶70丙酮∶己烷）。
上述物质于40g Baker硅胶上层析，用30∶70的丙酮-己烷液洗脱，得0.6g单异构体，无色固体，m.p.159-161℃。
元素分析C24H29F3N2O2
计算值：C，66.34 H，6.73 N，6.45
测定值：C，66.50 H，7.02 N，6.32
将第二次异丙醚结晶的残留物和上述富含异构体A的层析液合并，再次层析又得0.36g同一物质。
两批产品合并（共0.92g），混悬于25ml甲醇中，用0.45ml 5N乙醇氯化氢液（获得的溶液）处理，蒸发溶剂，得浆状残留物，于乙醚中研磨，蒸发，减压抽干，上述过程重复一次，得0.92g标题化合物，无色、无吸湿性的盐酸盐，m.p.101-104℃（发泡），88℃熔结。TLC：Rf0.40（40∶60丙酮∶己烷），Rf0.25（8∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸）。
元素分析：C24H29F3N2O2·HCl·0.5H2O
计算值：C，60.05;H，6.51;N，5.84;Cl，7.39;
测定值：C，59.93;H，6.87;N，6.04;Cl，7.14.
实例3
（顺式）-1-〔2-（二甲氨基）丙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
蒸发实例2异构体A游离碱结晶后的异丙基醚母液，残留物用油泵抽干，得2.4g蜡状残留物，TLC（40∶60丙酮∶己烷）表明该物质为异构体A和B的混合物（40∶60）。
该混合物于Baker硅胶上层析，用40∶60的丙酮-己烷液税，得0.49g异构体B游离碱，蜡状固体。TLC∶Rf0.19（40∶60丙酮∶己烷）。将上述B碱（0.48g）溶于甲醇，用0.24ml 5N盐酸乙醇液处理，蒸发溶剂，残留物于乙醚中研磨，蒸发，减压抽干，上述过程重复一次，得0.50g无色，微吸湿的标题化合物，m.p.83-86℃（发泡），76℃熔结，TLC∶Rf0.22（40∶60丙酮∶己烷）。
元素分析：C24H29F3N2O2·HCl·0.5H2O
计算值：C，60.05 H，6.51 N，5.84 Cl，7.39
测定值：C，60.30 H，7.00 N，5.62 Cl，7.17
实例4
（顺式）-1-（2-氨基-1-甲基乙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
A）（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-α，3-二甲基-2-氧-6-（三氟甲基）-1H-1-苯骈吖庚因-1-乙腈，移动较快的异构体
将1.50g（4.29mmol）（顺式）-3-甲基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮加入由0.22gNaH（5.37mmol，60%油分散相）和15ml无水二甲基甲酰胺构成的混悬液中，室温搅拌15分钟，冷却至0℃，加入0.42ml（5.37mmol）纯净的2-氯丙腈，于0℃搅拌10分钟，升至室温保持15分钟，加热至45℃保温90分钟，再加入50mg NaH和0.15ml氯丙腈，45℃搅拌20分钟。用1M氯化铵液终止反应，稍加温，于高真空下除去二甲基甲酰胺，残留物用乙醚和1M氯化铵液溶解，分出有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发溶剂后得棕色发泡固体，与1.68mmol规模的相似反应中得到的粗产品合并，该粗产品含两种非对映异构体，即移动较快的异构体（FMI，Rf＝0.74 50%乙酸乙酯/己烷）和移动较慢的异构体（SMI，Rf＝0.66 50%乙酸乙酯/己烷）。该固体用硅胶（60%乙醚/己烷）层析，得0.90g纯净的FMI，白色固体。色层析还得到0.34g几乎纯净的SMI，将其溶于含5%异丙醚的热己烷中，冷却，得0.29g纯净的SMI，六角棱柱体，m.p.166-168℃混合部分层析又给出0.44g纯净的FMI（共1.34g）和0.31g纯净的SMI（共0.60g）。
B）（顺式）-1-（2-氨基-1-甲基乙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
将0.87g（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-二甲基-2-氧-6-（三氟甲基）-1H-苯骈吖庚因-1-乙腈（移动较快的异构体，2.16mmol）和0.87g5%铑-氧化铝置于125ml甲醇∶氨饱和甲醇（1∶1）中，在50Psi氢气压力下氢化25小时，溶液经硅藻土过滤，用甲醇将硅藻土洗两次，合并滤液，蒸发，将半固体残留物溶于二氯甲烷中，经硅藻土过滤，蒸发溶剂，得0.89g白色发泡固体。取0.34g该物质溶于乙醚，加入HCl饱和过的乙醚，溶液变成乳浊液，蒸发，残留物溶于甲醇中，再蒸发，再溶于1ml甲醇中，加入20ml乙醚，20ml己烷，冷却。滤出白色固体，干燥得0.30g标题化合物，白色固体，m.p.157-162℃（发泡）。
元素分析：C22H26ClF3N2O2·0.21H2O
计算值：C，59.15;H，5.96;N，6.27;Cl，7.93;F，12.76;
测定值：C，59.15;H，6.10;N，6.04;Cl，7.84;F，12.78。
实例5
（顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-1-甲基乙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体β，单盐酸盐
将0.62g（顺式）-1-（2-氨基-1-甲基乙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（异构体B）单盐酸盐（1.52mmol，见实例4）和1.3ml 37%甲醛水溶液溶于10ml乙腈中，将该溶液在搅拌下加入0.31g固体氰基硼氢化钠，然后加入0.16ml乙酸，室温搅拌2小时，再加入0.16ml乙酸，室温搅拌2小时，再加入0.16ml乙酸，再搅拌30分钟。加入乙醚和5%K2CO3溶液。分层，分出有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，得到0.84g粘稠油状物，硅胶层析，用2%甲醇∶1%三乙胺∶二氯甲烷洗脱，得0.30g纯净的标题化合物游离碱，将其溶于乙醚中，加入HCl饱和的乙醚，得白色混悬液，蒸发，残留物溶于甲醇并蒸发两次得透明固体，加入热异丙醚，并滴入热乙醇，使固体溶解，过滤，加入热异丙醚至溶液混浊，冷却并冷冻，滤出蜡样沉淀，减压干燥得220mg标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃。
元素分析：C24H30ClF3N2O2·0.60H2O
计算值：C，59.84;H，6.53;N，5.81;Cl，7.36;F，11.83;
测定值：C，59.84;H，6.52;N，5.76;Cl，7.27;F，11.93。
实例6
（顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-1-甲基乙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，单盐酸盐
A）（顺式）-1-（2-氨基-1-甲基乙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将0.60g（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-α，3-二甲基-2-氧-6-（三氟甲基）-1H-1-苯骈吖庚因-1-乙腈（移动较慢的异构体，1.49mmol）和0.49g 5%铑-氧化铝溶于125ml甲醇∶氨饱和甲醇（1∶1）中，于50Psi氢气压力下氢化20小时，用硅藻土过滤，甲醇洗硅藻土两次，合并滤液，蒸发，残留的半固体溶于二氯甲烷，用硅藻土过滤，蒸除溶剂得0.56g标题化合物，白色发泡固体。
B）（顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-1-甲基乙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，单盐酸盐
将0.56g（顺式）-1-（2-氨基-1-甲基乙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮粗品（1.38mmol）溶于10ml含1.2ml 37%甲醛液的乙腈中，搅拌下在该溶液中加入0.28g固体氰基硼氢化钠（4.44mmol）然后加入0.145ml乙酸，搅拌2小时后再加入0.145ml乙酸，再搅拌30分钟，用乙醚和10%K2CO3溶液提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得0.70g油，该油经硅胶闪层析（1%甲醇/0.5%三乙胺/二氯甲烷）得0.32g纯净的标题化合物游离碱，白色发泡固体。将其溶于乙醚，并加入HCl饱和的乙醚，产生白色沉淀，蒸去乙醚，固体溶于甲醇中，蒸去甲醇，再溶于甲醇，经硅藻土过滤，蒸去甲醇，固体溶于2ml热甲醇中，加入热异丙醚至溶液混浊，冷却，过滤出固体，得0.27g标题化合物，白色结晶，m.p.＞220℃。
元素分析：C24H30ClF3N2O2·HCl
计算值：C，61.20;H，6.42;N，5.95;Cl，7.53;F，12.10;
测定值：C，61.15;H，6.52;N，5.88;Cl，7.71;F，11.78。
实例7
〔3（R）-〔1（〔＊〕），3α，4α）〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（R）-（-）-N-（t-丁氧酰基）-2-吡咯烷甲醇
将（R）-（-）-2-吡咯烷甲醇（5.0g，50mmol）溶于无水二氯甲烷（125ml）中，于0℃滴入二碳酸二叔丁酯（13g，59.5mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液，15分钟滴完，即有CO2逸出，移去冷却浴，室温搅拌6小时，减压浓缩，得到标题化合物，亮黄色粘油（13g）。该粗品勿需纯化，用于下步反应。
B）（R）-（-）-N-甲基-2-吡咯烷甲醇
将无水四氢呋喃（200ml）冷至0-5℃，一点一点地加入氢化锂铝（7.6g，200mmol）然后在剧烈搅拌下，滴入（R）-（-）-N-（t-丁氧酰基）-2-吡咯烷甲醇13g，粗品，50mmol）的无水四氢呋喃（100ml）溶液，45分钟滴完。于0℃反应30分钟后，加热回流16小时。将该反应混合物冷至0℃，慢慢加入饱和硫酸钠溶液以破坏过量的氢化物，直到所有无机盐以白色粉状固体沉淀，用乙酸乙酯稀释混合物，MgSO4干燥，过滤，浓缩得到标题化合物（无色油）（5.7g），该粗产物无须纯化直接用于下步反应。
C）（R）-2-（氯甲基）-1-甲基吡咯烷，盐酸盐
将（R）-（-）-N-甲基-2-吡咯烷甲醇（2.0g，17.4mmol）溶于氯仿（18ml）中，于0℃滴入亚酰氯（0.74g，52.1mmol）。将该反应混合物加热回流2小时，冷至室温，减压浓缩，残留物于丙酮-乙醚中重结晶得到标题化合物，淡黄色固体（1.14g）。
D）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-（羟基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2-1-苯骈吖庚因-2-酮
将NaH（0.19g，8.1mmol）加入（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.05g，3.0mmol）的无水二甲基甲酰胺（30ml）溶液中，室温搅拌1小时，同时加入（R）-2-（氯甲基）-1-甲基吡咯烷盐酸盐（0.78g，4，5mmol）。将反应混合物加热至80℃反应1小时，冷却，用饱和的KHCO3液终止反应，用乙酸乙酯提取三次。合并提取液，用10%LiCL液洗，MgSO4干燥，浓缩，得黄色液状粗品，硅胶柱层析，用含1-3%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物，粘稠液体（0.24g），
E）〔3（R）-〔1（R〔＊〕），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
在室温下将由〔3（R＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-（羟基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.24g，0.54mmol），乙酐（0.27g，2.68mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.07g1.07mmol）及无水二氯甲烷（6ml）构成的溶液搅拌60小时。然后将该反应混合物吸附于硅胶（60-200目）上，并装入硅胶柱中，用含1-3%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物的游离碱，将该粘稠油溶于乙醚，用HCl饱和的乙醚处理，得到的白色沉淀于甲苯-己环中重结晶，得标题化合物，白色固体（0.23g），m.p.158-162℃。〔α〕D＝+126.8°（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C26H30F3ClN2O4·1.0H2O
计算值：C，57.31;H，5.92;N，5.14;F，10.46;Cl，6.51;
测定值：C，57.63;H，5.68;N，5.23;F，10.21;Cl，6.34.
实例8
〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯丙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（S）-2-（二甲氨基）-3-苯基-1-丙醇
将（S）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇（6.0g，4.0mmol）和37%甲醛水溶液（20ml）溶于乙腈（200ml）中，搅拌下一点一点地加入氰基硼氢化钠（4.0g，64mmol），搅拌30分钟，同时滴入冰醋酸至反应该液呈中性，然后浓缩，残油用2N KOH液（250ml）稀释，用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用1N KOH液洗3次，用1N HCl液提取3次，合并酸提取液，用固体KOH中和后，乙酸乙酯提取3次，合并提取液，无水硫酸镁干燥，浓缩得标题化合物，粘稠油（6.48g）。
B）（S）-1-氯-2-（二甲氨基）-3-苯基丙烷盐酸盐
将（S）-2-（二甲氨基）-3-苯基-1-丙醇（3.0g，16.7mmol）溶于氯仿（20ml），于0℃滴入亚硫酰氯（5.97g，50.2mmol），加热回流2小时，减压蒸干，残留物于丙酮-乙醚中重结晶，得标题化合物，米色固体（2.38g，m.p.167.5-168.5℃）。
C）〔3（R）-〔1（S〔＊〕〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.05g，3.0mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（30ml）中，加入NaH（0.22g，9.0mmol），室温搅拌1小时，加入（S）-1-氯-2-（二甲氯基）-3-苯基丙烷盐酸盐（0.89g，4.5mmol），加热至85℃反应2小时，冷却，加水终止反应，用乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用10%LiCl液洗3次，再用盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗产物，于硅胶柱上层析，10-30%乙酸乙酯-己烷洗脱，得标题化合物，白色发泡物（1.16g）。
D）〔3（R）-〔1（S〔＊〕），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯基丙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐
将〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯丙基〕-3-（羟基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.16g，2.26mmol），乙酐（1.16g，11.32mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.55g，4.53mmol）溶于无水二氯甲烷（25ml）中，于室温搅拌16小时，反应液吸附于硅胶（60-200目）上，并装入硅胶柱中，用5-25%乙酸乙酯-己烷液洗脱，得标题化合物的游离碱，白色发泡体。将该碱溶于乙醚中，加入过量的氯化氢乙醚液，得标题化合物，白色固体（0.96g），m.p.144-147℃。〔α〕D＝+52.40°（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C31H34ClF3N2O4·0.76H2O
计算值：C，61.59;H，5.92;N，4.63;Cl，5.86;F，9.42;
测定值：C，61.60;H，6.00;N，4.59;Cl，5.93;F，9.23.
实例9
〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（R）-（+）-2-（二甲氨基）-3-苯基-1-丙醇
搅拌下将氰基硼氢化钠（4.0g，64mmol）一点一点地加入（R）-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇（6g，40mmol）和37%甲醛液（20ml）的乙腈溶液（200ml）中，搅拌30分钟，滴入冰醋酸至反应液呈中性，室温搅拌2小时，不时加入冰醋酸维持中性PH，浓缩，残留油用2N KOH液（250ml）稀释，乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用1N KOH液洗，1N盐酸液提取3次，合并酸提取液，用固体KOH中和，用乙酸乙酯提3次，合并提取液，无水硫酸镁干燥，浓缩得标题化合物，粘稠油（6.23g）。
B）（R）-1-氯-2-（二甲氨基）-3-苯丙烷盐酸盐
将（R）-（+）-2-（二甲氨基）-3-苯基-1-丙醇（3.0g，16.7mmol）溶于氯仿（20ml），于0℃滴入亚硫酰氯（6.0g，50.2mmol），加热回流2小时后减压蒸干，残留物于丙酮-乙醚中重结晶，得标题化合物，米色固体（2.27g，m.p.170-171.5℃）。
C）〔3（R）-〔1（R〔＊〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯丙基〕-3-（羟基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.70g，2.0mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（20ml）中，加入NaH（0.13g，5.4mmol），室温搅拌一小时后加入（R）-1-氯-2-（二甲氨基）-3-苯丙烷盐酸盐（0.60g3.0mmol），反应液加热至86℃反应2.5小时，冷却，加水终止反应，用乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用10%LiCl液洗3次，盐水洗1次，过滤，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产物于硅胶柱上层析，20-50%乙酸乙酯-己烷洗脱，得标题化合物，白色发泡物（0.60g）。
D）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐，
将〔3（R）-〔〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-3-苯丙基〕-3-（羟基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.0g，1.95mmol），乙酐（1.0g，9.8mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.48g，3.90mmol）溶于无水二氯甲烷（20ml），室温下搅拌14小时，反应液吸附于硅胶（60-200目）上并加入硅胶柱中，用5-25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得游离碱，白色泡沫。将其溶于乙醚中，加入过量的氯化氢乙醚液，得标题化合物，白色固体（0.61g），m.p.146-150℃。〔α〕D＝+137.3°（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C31H34ClF3N2O4·0.56H2O
计算值：C，61.93;H，5.89;N，4.66;Cl，5.90;F，9.48;
测定值：C，62.02;H，6.21;N，4.67;Cl，5.83;F，9.33。
实例10
（3（R）顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-2-甲基丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
下述制备在氩气环境中进行。
搅拌下用0.3g（7.5mmol）60%NaH处理（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2.5g，7.12mmol）的二甲基甲酰胺（75ml）溶液，并搅拌1小时，加入1-氯-2-（二甲氨基）-2-甲基丙烷〔用K2CO3将其3.75g（21.8mmol）盐酸盐中和，并溶入甲苯〕的无水甲苯溶液。反应混合物于油浴中加热至71-78℃（浴温）反应1.25小时，冷却后于旋转蒸发器中减压至0.2mm除去大部分二甲基甲酰胺，残留物用125ml乙酸乙酯和50ml水提取，分出有机层，水洗（50ml，二次），盐水洗（25ml），MgSO4干燥，蒸去溶剂，残留固体混悬于乙醚中，反复蒸发，减压抽干，得残留物重3.33g，与来自前面的，通过溶于乙醚、过滤、蒸发而得的0.64g产物合并。该固体残留物（3.94g）用60ml乙酸乙酯和40ml水（其中含17ml 1N盐酸）振摇，分出有机相，用40ml水提取，合并水相，用乙醚洗（洗液弃去），用40ml乙酸乙酯分层，加入19ml N NaOH液，振摇，分离，水相用乙酸乙酯提取（2次，30ml），合并乙酸乙酯液，用盐水洗涤（20ml），MgSO4干燥，最后于0.2mm真空下蒸去溶剂，得3.66g固体，从25ml热异丙醇中结晶，得标题化合物的游离碱（无色），重2.36g，m.p.157-159℃（155℃熔结）。
元素分析：C24H29F3N2O3
计算值：C，63.98;H，6.49;N，6.22;F，12.65;
测定值：C，64.17;H，6.53;N，6.08;F，12.93.
上述碱（2.34g）溶于50ml乙酸乙酯中，用1.2ml氯化氢乙醇液处理，最后于0.2mm真空度下蒸除溶剂，用乙醚研磨几乎是固体的残留物，蒸发，减压抽干得2.67g标题化合物，无色固体，m.p90-93℃（发泡），82℃熔结，〔α〕D＝+114℃（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C24H29F3N2O3·HCl·0.5H2O
计算值：C，58.12;H，6.30;N，5.64;Cl，7.15;
测定值：C，58.06;H，6.53;N，5.37;Cl，7.00。
实例11
（3（R）顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯乙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，单盐酸盐
使3.59gN，N-二甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐在15ml甲苯和100ml NaHCO3溶液之间重新分布，由此制得含其游离碱的甲苯溶液。水相用10ml甲苯洗，合并甲苯相，MgSO4干燥，过滤。搅拌下将5.0g（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（14.2mmol）固体一次加入0.75g NaH（15.6mmol 50%油分散）的无水二甲基甲酰胺（30ml）溶液中，室温搅拌1小时后加热至70℃，滴入含N，N-二甲基-2-氯-2-苯基乙胺的甲苯液，两小时滴完。将1g上述化合物的盐酸盐（4.5mmol）和0.51g叔丁醇钾（4.5mmol）于5ml二甲基酰胺中搅拌2分钟后加到上述烃化反应液中。该混合液于70℃再搅拌2.25小时，用NaHCO3液终止反应，高真空下稍加热蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯和NaHCO3液提取，有机相用盐水洗，MgSO4干燥，过滤，蒸发，得亮黄色发泡胶状物，将其溶于25ml乙醚中，加入晶种（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，冷却，过滤得0.25g回收的（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮。蒸发母液，得7.23g发泡固体，硅胶层析（2%甲醇/0.5%三乙胺/二氯甲烷），得1.90g纯净的FMI（移动较快的异构体），亮黄色发泡固体。将0.41g纯净FMI溶于乙醚中，用HCl饱和的乙醚处理，滤出白色固体，乙醚洗两次，自然干燥得0.41g白色固体。该固体溶于2ml异丙醇/6ml异丙醚中，温热，滤除少量不溶物，用己烷处理滤液，过滤收集生成的白色固体，干燥得0.39g标题化合物，m.p.136-142℃，〔α〕D＝+146.2℃（C＝1.0，甲醇）
元素分析：C28H30ClF3N2O3·0.52H2O
计算值：C，61.77;H，5.75;N，5.14;Cl，6.51;F，10.47;
测定值：C，61.77;H，6.02;N，5.26;Cl，6.46;F，10.63。
实例12
（3（R）-顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯乙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
通过层析（3（R）-顺式）-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯乙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1苯骈吖庚因-2-酮异构体A单盐酸盐得到含有不纯净SMI（移动较慢异构体）的组份。将含SMI（污染有FMI和（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮）的馏分合并，蒸发，得3.40gSMI粗品，再于硅胶柱上层析（2%甲醇/0.5%三乙胺/二氯甲烷），得0.81gSMI，含微量FMI和显量的（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮。上述物质用6块制备薄板层析（5%甲醇/二氯甲烷）将主要谱带刮出，用5%甲醇/1%三乙胺/二氯甲烷提取两次，合并提取液，蒸发，用四氯化碳驱除溶剂三次，得0.41g纯净标题化合物游离碱。将该物质溶于乙醚，经硅藻土过滤除去不溶物后，加入HCl饱和过的乙醚，滤出生成的白色沉淀，乙醚洗2次，自然干燥，得0.42g标题化合物，白色固体，m.p.165-171℃，〔α〕D＝+221.8℃（C＝1，甲醇）
元素分析：C28H30N2O2ClF·0.49H2O
计算值：C，61.84;H，5.74;N，5.15;Cl，6.51;F，10.48;
测定值：C，61.84;H，5.81;N，5.07;Cl，6.12;F，10.18。
实例13
〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）N-（苄氧羰基）-2-吡咯烷基甲醇
搅拌下将无水K2CO3粉加入（S）-2-吡咯基甲醇（6g，59.32mmol）的丙酮（120ml）液中，冷至0℃，滴入氯甲酸苄酯（16.94ml，118.6mmol），40分钟后用乙酸乙酯和水稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，MgSO4干燥，浓缩，粗油于硅胶柱上层析，用含25%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题化合物（12.22g），淡黄色油。
B）（S）-1-（苯甲氧酰基）-2-（溴甲基）-吡咯烷
将三苯基膦（4.46g，17mmol）和四溴化碳（5.64g，17mmol）加入N-（苄氧酰基）-2-吡咯烷甲醇（2g，8.5mmol）的乙醚（100ml）溶液中，室温搅拌19小时，冷却，滤除沉淀出的固体，用己烷洗。滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，用含10-20%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题化合物（2.11g）无色油。
C）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（苄氧酰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将NaH（0.066g，2.7mmol）混悬于二甲基甲酰胺（23ml）中，加入（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.8g，2.3mmol），室温反应一小时后加入（S）-1-（苄氧酰基）-2-（溴甲基）吡咯烷（0.97g，3.4mmol），于65℃加热2.5小时，再加入NaH（0.028g，1.14mmol）和（S）-1-（苄氧酰基）-2-（溴甲基）-吡咯烷，再于65℃反应1小时后冷却，用水稀释，用乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用10%LiCl液洗，MgSO4干燥，浓缩，得到的残留物于硅胶柱上层析，用含20-40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题化合物（0.8g）
D）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-乙酰氧基-1-〔（1-苄氧酰基-2-吡咯烷基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（苄氧酰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.14g，1.85mmol）和乙酐（0.87ml，9.24mmol）溶于二氯甲烷（20ml），加入N，N-二甲氨基吡啶（0.45g，3.7mmol），室温下搅拌4天后吸附于硅胶（60目），于硅胶柱上闪层析，用含10-40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题化合物（0.68g）（粘油）。
E）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将钯-炭（0.05g）和〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-乙酰氧基-1-〔（1-苄氧酰基-2-吡咯烷基）甲基〕-1，2，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.48g，0.73mmol）混悬于甲醇（10ml）中，加入甲酸铵（0.23g，3.64mmol），加热回流30分钟，冷却，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗残留固体，浓缩滤液，得到白色发泡物，将其溶于乙醚，用过量的HCl饱和乙醚处理，浓缩醚液，于甲苯/己烷中结晶，得标题化合物（0.325g），米色固体，m.p.217-219℃，〔α〕D＝+78.7°（C＝1.0，甲醇）
元素分析：C25H27F3N2O4·HCl·0.29H2O
计算值：C，58.06;H，5.37;N，5.42;Cl，6.86;F，11.02;
测定值：C，58.37;H，5.57;N，5.54;Cl，7.05;F，10.58。
实例14
〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔（-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐
A）（S）-（+）-N-（t-丁氧酰基）-2-吡咯烷甲醇
将二碳酸二叔丁酯（20g，119mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液于0-5℃滴入（S）-（+）-2-吡咯烷甲醇（10g，100mmol）的无水二氯甲烷（250ml）溶液中，30分钟滴完，室温反应6小时后，浓缩得标题化合物（23.5g），粘稠油。
B）（S）-（+）-N-甲基-2-吡咯烷甲醇
将（S）-（+）-N-（t-丁氧酰基）-2-吡咯烷甲醇（17.5g，粗产品，87mmol）的无水四氢呋喃（100ml）液，于0-5℃滴入氢化锂铝（11.4g，300mmol）的混悬液中，加热回流16小时，冰浴冷却，滴入饱和Na2SO4液除去过量的氢化物，用乙酸乙酯稀释，通过无水MgSO4过滤，用乙酸乙酯彻底洗固体物，合并滤液，减压浓缩得黄色油，蒸馏得标题化合物b.p.97℃/50mmHg。
C）（S）-2-（氯甲基）-1-甲基吡咯烷
将亚硫酰氯（3.28ml，45mmol）于0-5℃滴入（S）-（+）-N-甲基-2-吡咯烷甲醇（1.73g，15mmol）的氯仿（15ml）溶液中，加热回流2小时，浓缩，残留物于丙酮/乙醚中结晶得标题化合物盐酸盐（1.48g）。
D）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.7g，2mmol）加入NaH（0.13g，5.4mmol）的二甲基甲酰胺（20ml）混悬液中，室温搅拌1小时，于0℃冷却，加入（S）-2-（氯甲基）-1-甲基吡咯烷（0.52g，3mmol）的盐酸盐，于室温搅拌1小时，再加入NaH（0.012g，0.5mmol），再搅拌3小时，用水稀释，乙酸乙酯提取，提取液用10%LiCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产品于硅胶柱上层析，用含2-5%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物（0.65g），白色发泡物。
E）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐
将〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-甲基-2-吡咯烷基）-甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.75g，1.67mmol）和乙酐（0.79ml，8.4mmol）溶于二氯甲烷（18ml）中，加入N，N-二甲氨基吡啶（0.41g，3.34mmol），室温下搅拌24小时后，吸附于粗硅胶上，于硅胶柱上闪层析，用含2-3%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物的游离碱。将其溶于乙醚中，用过量的HCl饱和乙醚液处理，再加入20ml乙醚，滤出沉淀出的盐，70℃真空干燥，得标题化合物（0.536g）白色固体，m.p.151-154℃，〔α〕D＝+80.0°（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C26H29F3N2O4·HCl·0.63H2O
计算值：C，58.00;H，5.85;N，5.20;Cl，6.59;F，10.59;
测定值：C，57.74;H，5.56;N，4.93;Cl，7.01;F，10.16。
实例15
〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（R）-N-（苄氧羰基）-2-吡咯烷甲醇
将无水K2CO3粉（13.7g，99mmol）和（R）-2-吡咯烷甲醇（2g，19.8mmol）混悬于丙酮（100ml）中，于0℃滴入氯甲酸苄酯（6ml，39.5mmol），反应1小时后，用水和乙酸乙酯稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次，合并有机提取液，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得粗油，于硅胶柱上层析，用20-60%乙酸乙酯-己烷液洗脱，得标题化合物（4.57g）。
B）（R）-1-（苄氧羰基）-2-（溴甲基）-吡咯烷
将（R）-N-（苄氧羰基）-2-吡咯烷甲醇（4.55g，19.3mmol），三苯基膦（10.2g，38.7mmol）和四溴化碳（12.8g，38.7mmol）的乙醚（200ml）溶液于室温搅拌过夜，用己烷稀释，过滤，浓缩滤液，残留物于硅胶柱层析，用含5-10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题化合物（3.59g），无色固体。
C）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-苄氧羰基-2-吡咯烷）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2.46g，7mmol）加入NaH（0.25g，10.5mmol）的二甲基甲酰胺（70ml）混悬液中，室温搅拌1小时，加入（R）-1-（苄氧羰基）-2-（溴甲基）吡咯烷（3g，10.5mmol），于80℃加热4小时，再加入NaH（0.08g，3.5mmol），于80℃再反应2小时，冷却，用水终止反应，用乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用10%LiCl溶液洗涤，MgSO4干燥，浓缩，残留物于硅胶柱上层析，用含1%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物（4.32g），污染有未反应的（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮。
D）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
将10%钯-炭（1g）和〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-苄氧羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5，-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（3.5g，5.66mmol）混悬于甲醇（60ml）中，加入甲酸铵（1.8g，28.3mmol），加热回流1.5小时，冷却，通过硅藻土过滤，残留固体用氯仿洗，合并滤液，浓缩，残留物经硅胶柱层析，用含3-10%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物的游离碱，将其溶于乙醚，用过量的HCl饱和乙醚处理，减压浓缩，最后真空抽干，得标题化合物（0.21g），白色固体，m.p.147-151℃，〔α〕D＝+108.5°（C＝1.0，甲醇）
元素分析：C23H25F3N2O3·HCl·1.0H2O
计算值：C，56.50;H，5.77;N，5.73;Cl，7.25;F，11.66;
测定值：C，56.76;H，5.74;N，5.50;Cl，7.12;F，11.36。
实例16
〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（1-苄氧羰基-2-吡咯基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.41g，4mmol）加入NaH（0.19g，4.8mmol）的二甲基甲酰胺（40ml）混悬液中，反应一小时后，加入（S）-1-（苄氧羰基）-2-（溴甲基）吡咯烷（1.7g，6mmol），加热至80℃反应1.5小时，再加入NaH（0.05g，2mmol）和（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.57g2mmol），再加热反应2小时，冷却，加水终止反应，用乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用10%LiCl液洗，MgSO4干燥，浓缩，残留物于硅胶柱上层析，用含30-50%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题化合物（1.12g），白色发泡体。
B）3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
将10%钯-炭（0.34g）和〔3（R）-〔1（S＊）3α，4α〕〕-1-〔（1-苄氧羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.12g，1.82mmol）混悬于甲醇（40ml）中，加入甲酸铵（0.57g，9.1mmol），加热回流30分钟，冷却，通过无水MgSO4过滤，用乙酸乙酯洗残留固体，合并滤液，浓缩，于硅胶柱上层析，先用含2-5%甲醇的乙酸乙酯，后用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物游离碱（0.72g），将其溶于乙酸乙酯，用过量的HCl饱和乙醚液处理，浓缩，70℃真空干燥，得标题化合物（0.64g），m.p.159-163℃〔α〕D＝+71.3°（C＝1.0，甲醇）
元素分析：C23H25F3N2O3·HCl·0.5H2O
计算值：C，57.56;H，5.67;N，5.84;Cl，7.39;F，11.88;
测定值：C，57.34;H，5.84;N，5.62;Cl，7.31;F，12.17。
实例17
（3（R）-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）-2-甲基丙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将1.9g（3.9mmol）（3R-顺式）-1-〔-（二甲氨基）-2-甲基丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐（见实例10）溶于50ml乙酐，搅拌下于110-124℃油浴加热。酰化反应相当慢，约4.25小时后TLC上才看不见起始原料。同时在加热期间，一个高Rf′副产物逐渐生成，冷却，用旋转蒸发器在0.2mm真空下除去大部分乙酐，残留的油（3.6g）溶于10ml乙酸乙酯。因无结晶生成，蒸去乙酸乙酯，残留物于乙醚中研磨，得一固体，倒去大部分乙醚，加入新鲜乙醚研磨，冷却过夜，
在氩气下滤出胶状固体，用乙醚洗（吸水），真空干燥，当溶剂抽干后，固体不再吸湿了，可暴露于空气中，重1.23g，m.p.88-91℃（起泡）;81℃熔结。〔α〕D＝+104°（C＝1.0甲醇）。
元素分析：C26H31N2O4·HCl·H2O
计算值：C，57.09 H，6.26 N，5.12 Cl，6.48
测定值：C，57.46 H，6.46 N，4.84 Cl，6.33
实例18
（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（二甲氨基）甲基〕丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单酸酸盐
A）（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将10g（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（28.5mmol）和4.85g咪唑（71.2mmol）溶于10ml无水二甲基甲酰胺，搅拌下于35℃加入5.10g t-丁基二甲基甲硅氯，于35℃搅拌过夜，冷至室温，用乙醚和水提取，有机层用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸除溶剂得14.2g标题化合物，不定形固体，m.p.114-116℃。
B）（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1-〔1-（氰基）丙基〕-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将4g（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（8.6mmol）固体于搅拌下一次加入0.54gNaH（11.2mmol，50%油分散）的无水二甲基甲酰胺（10ml）混悬液中，搅拌30分钟，加入1.33g 2-氯丁腈（12.9mmol），加热至75℃反应一小时，再加入0.15g NaH和0.3g 2-氯丁腈，于75℃再加热45分钟，用1M氯化铵液终止反应，减压温热除去二甲基甲酰胺，残留物用乙醚和1M氯化铵液提取，有机相分别用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得4.68g棕色胶状物，薄板层析（50%乙醚/己烷）表明：它是产品的非对映异构体混合物（3∶2），即移动较快异构体（Rf＝0.63）和移动较慢异构体（Rf＝0.56）。用硅胶闪层析（30%乙醚/己烷）得1.10g标题化合物（移动较快异构体），白色固体，m.p.54-57℃。
C）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（氨基）甲基〕丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将1.10g（3（R）-顺式）3（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1-〔1-（氰基）丙基〕-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.06mmol）和0.27g铑-氧化铝的氨饱和甲醇（100ml）溶液于50Psi氢气压力下氢化6小时，再加入0.10g铑-氧化铝，用氨再饱和反应液，并于50Psi氢气压力下再氢化2小时，用硅藻土过滤，用甲醇洗硅藻土2次，合并滤液，蒸发得1.17g发泡固体，硅胶闪层析（2%甲醇/0.5%三乙胺/二氯甲烷）得0.70g胶状标题化合物。
D）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（二甲氨基）甲基〕-丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将0.70g（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（氨基）甲基〕丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.30mmol）和1.2ml 37%甲醛溶液溶于10ml乙腈中，搅拌下于0℃将此溶液一点一点地加入0.26g氰基硼氢化钠固体中，然后加入0.14ml纯净的乙酸，移去冰浴，搅拌2小时，再加入0.05ml乙酸，再搅拌30分钟，用乙醚和10%K2CO3液提取，用盐水洗醚层，MgSO4干燥，蒸发得0.91g粘稠油，经硅胶闪层析（1%甲醇/0.2%三乙胺/二氯甲烷），得0.49g透明胶状标题化合物。
E）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（二甲氨基）甲基〕丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
将0.55g四丁基铵氟化物的三分子水合物（1.74mmol）固体一次加入0.4g（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（二甲氨基）甲基〕丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.87mmol）的无水二甲基甲酰胺（10ml）溶液中，搅拌20分钟，用乙醚和水提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得0.49g半固体，用制备薄板层析（3块板，5%甲醇/二氯甲烷），得0.35g标题化合物的游离碱，白色结晶，将其混悬于乙醚中，加乙酸乙酯至溶解，加入HCl饱和的乙醚，过滤收集生成的白色固体，醚洗，减压干燥，得0.24g标题化合物，白色固体，m.p.144-148℃，〔α〕D＝+89.60°（C＝1，甲醇）
元素分析：C24H30ClF3N2O3·1.06H2O
计算值：C，56.96;H，6.38;N，5.45;F，11.11;Cl，7.24;
测定值：C，56.96;H，6.40;N，5.54;F，11.46;Cl，7.00。
实例19
（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（二甲氨基）甲基〕丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，单盐酸盐
A）（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1-〔1-（氰基）丙基〕-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
从制备（3（R）-顺式）-1-〔1-（二甲氨基）甲基〕丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐（见实施例18）的乙腈混合物的层析中得到不纯的移动较慢异构体（SMI）。合并含SMI的馏分，蒸发得1.91g固体，于硅胶柱上闪层析（25%乙醚/己烷）得1.21g几乎纯净的标题化合物SMI，白色固体。
B）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（氨基）甲基〕丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将1.21g（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1-〔1-（氰基）丙基〕-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2.27mmol）和0.30g 5%铑-氧化铝的氨饱和甲醇（75ml）液于50Psi氢气压力下氢化5小时，用硅藻土过滤，甲醇洗硅藻土两次，合并滤液，蒸发得1.36g标题化合物粗品，透明胶状。
C）（3（R）-顺式）-1-〔1-（二甲氨基）甲基〕-丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将1.36g（3（R）-顺式）-1〔1-（氨基）甲基〕丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2.27mmol）和2.1ml37%甲醛液的乙腈（20ml）溶液于0℃搅拌下一点一点地加入0.46g氰基硼氢化钠固体（7.26mmol）中，然后加入0.3ml纯净乙酸。移去冰浴，搅拌2小时，再加入0.15ml乙酸，再搅拌2小时，用乙醚和10%K2CO3液提取，醚层用10%K2CO3液和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得1.31g透明胶状物，用硅胶闪层析（1%甲醇/0.5%三乙胺/二氯甲烷）得1.02g含标题化合物的白色发泡固体，将其用6块制备薄板层析（25%乙酸乙酯/己烷），将Rf＝0.52谱带刮下，用5%甲醇/二氯甲烷提取，过滤提取液，蒸发，得0.44g标题化合物，黄色胶状物。
D）（3（R）-顺式）-1〔1-〔（二甲氨基）甲基〕-丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，单盐酸盐
将0.44g（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（二甲氨基）甲基〕丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.78mmol）溶于10ml无水二甲基甲酰胺中，一次加入0.49g氟化四丁基铵三水合物（1.56mmol），搅拌25分钟后用乙醚和水提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得0.45g棕黄色胶状物，经制备薄板层析（3块板，2%甲醇/二氯甲烷），得0.36g标题化合物游离碱，白色结晶，将其溶于乙醚，用硅藻土过滤，加入HCl饱和的乙醚，过滤收集生成的白色固体，乙醚洗2次，真空干燥，得0.35g标题化合物，白色固体，m，p.126-131℃，〔α〕D＝+106.8（C＝1，甲醇）。
元素分析：C24H30ClF3N2O3·0.78H2O
计算值：C57.54，H6.35，N5.59，Cl7.08，F11.38
测定值：C57.54，H6.39，N5.64，Cl6.96，F11.09
实例20
（3（R）-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔1-甲基-2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐，
A）（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1-（1-氰基乙基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（4g，8.6mmol，见实例18）溶于无水二甲基甲酰胺（40ml），搅拌下加入NaH（380mg，9.50mmol，60%油分散），室温搅拌30分钟，加入2-氯丙腈，加热至50℃反应1小时，再加入0.02gNaH和0.07ml2-氯丙腈，反应液于50℃加热3小时，冷至室温，减压除去二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯和水提取褐色残留物，有机相用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发，硅胶柱层析，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.76g标题化合物，移动较快的异构体和1.0g移动较慢的异构体。
B）（3（R）-顺式）-1-〔1-（氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1-（1-氰基乙基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.8g，1.5mmol）的甲醇（100ml）溶液于0℃用氨气饱和5分钟，加入5%铑-氧化铝（0.2g），于45Psi氢气压力下氢化1.5小时，再加入100mg催化剂，于55Psi氢气压力下氢化1小时，用硅藻土垫过滤，甲醇洗滤垫，合并滤液，蒸发，得0.75g标题化合物。
C）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（三氟乙酰氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.76g，1.46mmol）和吡啶（0.37ml，4.66mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，加入三氟乙酸酐（0.41ml，2.91mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，室温搅拌过夜，再加入吡啶（0.37ml，4.66mmol）和三氟乙酸酐（0.41ml）的二氯甲烷（5ml）溶液，搅拌20分钟，用水和盐水提取，有机相用MgSO4干燥，蒸发得0.77g标题化合物，红色油。
D）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（（三氟乙酰基）甲基氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将NaH（44.9mg，1.12mmol，60%油分散体）加入（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（三氟乙酰氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（570mg，0.94mmol）的无水二甲基甲酰胺（5ml）溶液中，室温搅拌30分钟，加入碘甲烷（0.07ml，1.12mmol）室温搅拌2小时，用乙酸乙酯和水提取，用水和盐水洗有机相，MgSO4干燥，蒸发得450mg标题化合物，红色油。
E）（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（甲氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（（三氟乙酰基）甲氨基）-甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（450mg，0.72mmol）和Na2CO3（0.5g4.72mmol）的甲醇（20ml）液回流过夜，冷至室温，蒸发，用二氯甲烷和水提取残留物，用水和盐水洗有机相，MgSO4干燥，蒸发，残留物用3块制备硅胶板层析（5%甲醇/二氯甲烷为展开剂），刮下含产品的部分，用5%甲醇/二氯甲烷/0.5%三乙胺提取，用硅藻土垫过滤提取液，二氯甲烷洗滤垫，合并滤液，蒸发，用甲苯驱赶尽残留物中溶剂，得230mg标题化合物，黄色油。
F）（3（R）-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔1-甲基-2-（甲氨基）-乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
将氟化四丁基铵三水合物，（1.06g，3.36mmol）加入（3（R）-顺式）-1-〔1-〔（甲氨基）甲基〕乙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.2g，2.24mmol）的无水四氢呋喃（50ml）溶液中，搅拌过夜，蒸发，用二氯甲烷和水提取残留物，用水和盐水洗有机相，MgSO4干燥，蒸发，得0.86g黄色油，用4块制备硅胶板层析，用10%甲醇/二氯甲烷展开，刮下含产品部分，用15%甲醇/二氯甲烷/0.5%三乙胺提取。将提取化合物溶于乙醇中加入HCl饱和的乙醚，滤出生成的白色固体，用醚洗，得320mg纯的标题化合物，m.p.178-180℃，〔α〕D＝+63.90（C＝1，乙醇）
元素分析：C22H25F3N2O3·HCl·0.98H2O
计算值：C，55.45 H，5.90，N，5.73 Cl，7.94 F，11.61
测定值：C，55.45 H，5.91，N，5.88 Cl，7.44 F，11.96
实例21
（顺式）-1-（2-氨基苯基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（顺式）-1-（2-硝基苯基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将1.0g（2.86mmol）（顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮加入125mg NaH（3.15mmol，60%油分散体）的无水二甲基甲酰胺（5ml）溶液中，室温搅拌35分钟，滴入0.32ml（3.0mmol）2-氟硝基苯，室温搅拌105分钟，加热至45℃反应40分钟，高真空，微热下除去溶剂，残留物用乙醚和1M NH4Cl液提取，有机层用水洗2次，盐水洗一次，干燥，蒸发，得黄色发泡固体，将其溶于25ml乙醚中，加175ml己烷，冷却过夜，得0.78g标题A化合物（58%），黄色结晶。
B）（顺式）-1-（2-氨基苯基）-1，2，3，4-四氢-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题A化合物0.73g（1.15mmol）和146mg 10%钯-碳于50ml无水乙醇中氢化4.25小时，用硅藻土过滤，用乙醇洗硅藻土两次，合并滤液，蒸发，残留物溶于CCl4并蒸发，重复操作一次，得0.73g白色发泡固体，1H和13C NMR谱表明为几乎纯净的标题化合物游离碱，将其溶于50ml乙醚中，用硅藻土滤除不溶物，加入HCl-饱和的乙醚，放置30分钟，过滤收集白色沉淀，醚洗两次，75℃真空干燥几天，得0.58g（79%）标题化合物，白色粉状，m.p.165-170℃。
元素分析：C25H23F3N2O2·0.9HCl·0.19H2O
计算值：C，63.00 H，5.13 N，5.88 F，11.96 Cl，6.69
测定值：C，63.00 H，4.87 N，6.03 F，11.79 Cl，6.55
实例22
（3（R）-顺式）-1-〔2-（二甲氨基苯基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（3（R）-顺式）-1-（2-硝基苯基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-羟基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将60%油分散体的NaH（230mg，5.69mmol）加入（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2g，5.69mmol）的无水二甲基甲酰胺（10ml）溶液中，室温搅拌1小时后，将其滴入1-氟-2-硝基苯（1.2ml，11.38mmol）的二甲基甲酰胺（5ml）溶液中，2小时滴完，室温搅拌过夜，减压除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯和1N HCl溶液提取，有机相用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得黄色油，将其溶于热乙酸乙酯中，滤出结晶出的黄色固体，用冷乙酸乙酯洗，得1.68g（63%）标题A化合物。
B）（3（R）-顺式）-1-（2-硝基苯基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将吡啶（0.32ml，3.92mmol）搅拌下加入标题A化合物（1.68g，3.56mmol）和4-二甲氨基吡啶（50mg）的四氢呋喃（50ml）溶液中，室温搅拌过夜，乙酸乙酯和水提取，水相再用乙酸乙酯提取（3×50ml），合并有机相，分别用水、1N NaHCO3液和盐水洗，MgSO4干燥，减压除去溶剂，得0.85g（46%）标题B化合物，黄色固体。
C）（3（R）-顺式）-1-（2-氨基苯基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将10%钯-炭（0.2g）加入标题B化合物（0.85g1.65mmol）的乙腈（100ml）溶液中，于50Psi氢气压力下氢化3小时，用硅藻土垫过滤，用乙腈洗硅藻土垫，合并滤液，蒸发得0.60g（75%）标题C化合物。
D）（3（R）-顺式）-1-（2-二甲氨基苯基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题C化合物（120mg，0.25mmol）和37%甲醛液（0.6ml）的乙腈（5ml）溶液加入固体NaCNBH3（62mg，0.98mmol）中，室温搅拌5分钟后加入0.1ml乙酸，2小时后再加入0.1ml乙酸，用乙酸乙酯和K2CO3液提取，用K2CO3液、水和盐洗涤有机相，MgSO4干燥，蒸发，残留物溶于乙醚，加入HCl饱和的乙醚，得白色固体，通过1H NMR测定，有部分乙酰基水解。
E）（3（R）-顺式）-1-〔2-（二甲氨基）苯基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题D化合物（420mg，0.79mmol）和K2CO3（2g）于甲醇（30ml）中充氩下回流5小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物用一氯甲烷提取，用水和盐水洗有机相，MgSO4干燥，蒸发，残留物用4块制备硅胶薄板层析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，刮下含产品部分，用二氯甲烷提取，用硅藻土垫过滤，二氯甲烷洗滤垫，合并滤液，蒸发，所得黄色固体溶于乙醚，加入HCl饱和的乙醚，滤出亮黄色固体，醚洗，得302mg（74%）纯净的标题化合物〔α〕D＝+243.3℃（C＝1.3，乙醇），m.p.217-220℃。
元素分析：C26H25F3N2O3·HCl·0.72H2O
计算值：C，60.07 H，5.31 N，5.38 Cl，6.81 F，10.96
测定值：C，60.07 H，5.27 N，5.18 Cl，6.89 F，10.62
实例23
（3（R）-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡啶甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
用2.8g（0.0171mol）2-氯甲基吡啶盐酸盐和5.0g（0.0362mol）K2CO3粉处理5.0g（0.0142mol）（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮的丁酮（150ml）溶液，搅拌并加热回流过夜，用TLC（95∶5 CH2Cl2∶MeOH）跟踪反应。与以前的0.5g反应物合并，滤除固体，丁酮洗固体，用旋转蒸发器除去大量溶剂，残留物用150ml乙酸乙酯和50ml水振摇，分出有机层，用水和盐水各50ml洗涤，MgSO4干燥，蒸去溶剂，最后真空度为0.2mm，得7.3g亮黄色发泡固体，放置过周末后将其溶于乙醚，滤除不溶的有机物，蒸发，减压干燥，得6.9g亮黄色易碎发泡物，TLC∶Rf0.65（95∶5CH2Cl2∶MeOH）。
将上述碱溶于50ml甲醇中，用3.5ml 5N HCl乙醇液处理，减压蒸发溶剂，最后压力为0.2mm，部分残留物于乙醚中研磨，蒸去溶剂，抽干得8.3g淡黄色固体，于90ml热异丙醇中结晶，得无色产品6.95g（93%）;m.p.184-186℃（发泡）S.170℃，〔α〕D＝+97.0°（C＝1.0，MeOH）
元素分析：C24H21N2F3O3·HCl·0.75H2O
计算值：C，58.54 H，4.81 N，5.69 Cl，7.20
测定值：C，58.46 H，5.15 N，5.34 Cl，7.24
实例24
异构体A
（3（R）-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-哌啶甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体，单盐酸盐
用0.30gpt O2处理3.00g（6.09mmol）实例23标题化合物的乙醇（200ml）液，并置于Parr装置50＃氢气下2小时，此时TLC表明吡啶基全部还原。氮气环境中滤除催化剂并蒸除溶剂，得到的固体残留物溶于30ml乙腈中，用330ml乙醚稀释，沉淀出固体，冷却过夜，过滤得1.29g（43%）异构体A，m.p.177-180℃（S.160℃）将其溶于20ml热异丙醇中，用过滤器Cel过滤（除去微量的催化剂），冷却过夜，过滤得0.72g几乎无色固体，〔α〕D＝+112°（C＝1.0，MeOH），于18ml热异丙醇中重结晶，得产品0.63g（21%），m.p.177-180℃（S.160℃），〔α〕D＝113℃（C＝1.0，MeOH），Rf0.59（80∶20 CH2Cl2∶MeOH）。
元素分析：C24H27F3N2O3·HCl·0.25H2O
计算值：C，58.89 H，5.87 N，5.72 Cl，7.24
测定值：C，58.82 H，5.90 N，5.68 Cl，7.23
异构体B
（3（R）-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-哌啶甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
将第一次异构体A结晶的滤液蒸发得1.46g异构体粗品，转变为它的游离碱，用35g硅胶柱层析，用15∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得0.48g纯的异构体，将其溶于5ml氯仿中，用0.22ml 5.1N HCl乙醇液的氯仿（3ml）液处理，减压除去溶剂得固体，于乙醚中研磨，得0.54g产品，〔α〕D＝+66.0°（C＝1.0，MeOH），m.p.130-140℃
元素分析：C24H27F3N2O3·HCl·1.25H2O
计算值：C，56.80 H，6.05 N，5.52 Cl，6.98
测定值：C，56.77 H，5.77 N，5.39 Cl，6.93
实例25
〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-哌啶基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-〔（苄基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮和
B）〔（3R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-（苄基-3-哌啶基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将NaH（1.44g，59.9mmol）于搅拌下加入（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）乙基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐（10g，28.5mmol）的二甲基甲酰胺（250ml）溶液，室温反应1小时后冷至0℃，一次加入（S）-1-苄基-2-（氯甲基吡咯烷（7.36g，30mmol），温至室温，搅拌4小时，用饱和KHCO3液稀释，用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用10%LiCl液洗，MgSO4干燥，过滤浓缩，将桔黄色固体溶置于最小量的0.5N HCl液中，用乙醚提取3次，除去未反应的（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（二甲氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮单盐酸盐，加入NaCl固体，水层用乙酸乙酯提取3次，合并提取液，MgSO4干燥，过滤，浓缩得标题A化合物和标题B混合物粗品，淡桔色固体。这种标题A和标题B混合物目前不能分离，未经纯化，直接用于下步反应。
C）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，和
D）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-（3-哌啶基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将甲酸铵（9.58g，151.9mmol）于氩气环境中加入10%钯-炭（3.7g）及标题A和标题B混合物（18.5g33mmol）的无水甲醇（350ml）混悬液中，加热回流5小时，冷却并用无水MgSO4过滤，用甲醇认真洗固体物，滤液浓缩，溶于最小量水中，乙醚洗3次后用KHCO3液碱化，乙酸乙酯提取3次，合并提取液，水洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得标题C化合物和标题D化合物的混合物（10.9g，76%）淡黄色发泡体，该异构体混合物不能分离，不纯化直接用于下一步反应。
E）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（苄氧羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮和
F）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-（苄氧羰基-3-哌啶基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将氯甲酸苄酯于室温下滴入标题C和标题D混合物（7.07g 16.3mmol）的1.4-二噁烷（80ml）溶液及饱和的KHCO3液（30ml）中后，立即用水稀释，乙酸乙酯提取3次，合并提取液用盐水洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得黄色液状粗产物，用硅胶柱层析，用含15-30%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题E化合物（7.89g，85%，Rf0.38（硅胶，50%乙酸乙酯/己烷））和标题F化合物（0.87g，9.4%Rf0.50（硅胶，50%乙酸乙酯/己烷））。
G）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-哌啶基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
搅拌下将氢氧化钯-碳（16mg）加入标题F化合物（800mg，1.41mmol）的乙酸乙酯（25ml）和三氟乙酸（1ml）溶液中，反应瓶上安装氢气球，减压，并充入氢气（3次），室温搅拌过夜，除去氢气，加入无水硫酸镁，减压滤除固体物，用乙酸乙酯仔细洗固体，滤液用KHCO3液洗涤（3次），水层合并，用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，MgSO4干燥，过滤，浓缩，残留物用20ml乙醚研磨，滤出沉淀的游离胺，干燥得白色固体（420mg），将其溶于5ml CH2Cl2中，加入HCl醚液（5ml），减压浓缩，最后抽真空，得标题化合物（450mg，68%），白色固体，m.p.183-188℃〔α〕D＝+102.6（C＝1，MeOH）
元素分析：C23H25F3N2O3·HCl·H2O
计算值：C，56.51 H，5.77 N，5.73，Cl，7.25
测定值：C，56.58 H，5.75 N，5.53 Cl，7.02
实例26
〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-哌啶基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-（苄氧羰基-3-哌啶基）-3-乙酰氧基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将实例25的标题F化合物（880mg，1.53mmol）溶于20ml乙酸乙酯中，滴入乙酰氯（700μl），加热至70℃反应24小时，冷却，加2ml甲醇除去过量的乙酰氯，用乙酸乙酯稀释，KHCO3液洗（3次），合并水洗液，用乙酸乙酯提取1次，有机相合并，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得标题A化合物（920mg，100%），白色发泡体。
B）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-哌啶基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题A化合物（920mg，1.53mmol）溶于乙酸乙酯（25ml）和三氟乙酸（1ml）中，搅拌下加入200mg氢氧化钯-碳（Pearlman′s催化剂），反应瓶安装氢气球，减压充氢气（3次），室温搅拌过夜，移去氢气球，加入无水MgSO4，用MgSO4垫过滤乙酸乙酯认真洗固体物，滤液用KHCO3液洗3次，合并水层，乙酸乙酯提取2次，合并有机层，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得褐色油状残留物（770mg），用硅胶柱（1%NEt3预处理）层析，含5%甲醇的乙酸乙酯洗脱，得游离胺（430mg），白色发泡物，将其溶于CH2Cl2加入过量的HCl乙醚液，减压浓缩得标题化合物（420mg，65%）白色固体，m.p.177-180℃，〔α〕D＝+107.9°（C＝1.0，MeOH）。
元素分析：C25H27F3N2O4·HCl·0.81H2O
计算值：C，56.91 H，5.66，N，5.31 Cl，6.72 F，10.80
测定值：C，56.84 H，5.67 N，5.38 Cl，6.41 F，10.79
实例27
〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-6-氯-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
A）（S）-N-t-丁氧羰基-2-吡咯烷基甲醇
将（S）-（+）-2-吡咯烷基甲醇（15g，148.3mmol）和二碳酸二叔丁酯（40g，178mmol）溶于二氯甲烷（500ml），室温搅拌5小时，减压蒸除溶剂，不纯化，粗产物用于下步反应（B）。
B）（S）-N-t-丁氧羰基-2-（溴甲基）吡咯烷
将标题A化合物（29.8g，148.3mmol），三苯基膦（77.8g，297mmol）和四溴化碳（99g，297mmol溶于乙醚（1000ml）中，室温下搅拌18小时，滤除固体，用己烷充分洗固体，滤液浓缩，得一黄色液体，硅胶柱层析，用含0-5%乙酸乙酯的己烷洗脱，得标题B化合物（17.49g45%），无色液体。
C）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（t-丁氧羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（顺式）-6-氯-4-（4-甲氧苯基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（3.0g，9.44mmol）加入NaH（0.27g，11.33mmol）的二甲基甲酰胺（95ml，用4A分子筛处理过）混悬液中，搅拌1小时，加入标题B化合物（3.0g，11.33mmol）加热至80℃反应3小时，冷却，加水终止反应，乙酸乙酯提取3次，合并提取液，用10%LiCl液洗3次，MgSO4干燥，浓缩，得黄色液体，硅胶柱层析，5-20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题C化合物（0.65g，13.7%，〔α〕D＝+135.2°（C＝1.0，甲醇））。
D）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-6-氯-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题C化合物（0.67g，1.34mmol）和三氟乙酸（1ml，13.1mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，室温搅拌6小时，加入饱和KHCO3液碱化反应混合物，用水稀释，乙酸乙酯提取3次，合并提取液，MgSO4干燥，过滤，浓缩得粗产品，于制备硅胶板上层析，得标题化合物（0.28g，52%，淡黄色发泡物，m.p.80-84℃，〔α〕D＝+148.0°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C22H25ClN2O3·O·42H2O
计算值：C，64.70 H，6.38 N，6.86 Cl，8.68
测定值：C，64.96 H，6.34 N，6.60 Cl，8.78
实例28
〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-6-氯-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
A）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-〔（t-丁氧羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将实例27标题C化合物（0.72g，1.44mmol）和乙酐（0.68ml，7.2mmol）溶于二氯甲烷（20ml）中，加入N，N-二甲氨基吡啶（0.35g，2.88mmol）室温下搅拌18小时后吸附于硅胶（60-200目）上，于硅胶柱上层析，用10-20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题A化合物（0.66g，85%），白色发泡物。
B）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-6-氯-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题A化合物（0.65g，1.20mmol）和三氟乙酸（1.37ml，18.0mmol）溶于二氯甲烷（15ml）中，室温搅拌1.5小时，先后加入饱和KHCO3液和水，乙酸乙酯提取3次，MgSO4干燥，过滤，浓缩得标题化合物（0.53g100%），白色发泡物，m.p.74-78℃，〔α〕D＝+130.0°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C24H27ClN2O4·0.29H2O
计算值：C，64.33 H，6.20 N，6.25 Cl，7.91
测定值：C，64.61，H，6.09 N，5.97 Cl，7.51
实例29
〔3（R）-〔1〔（2R＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯基丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
A）1（S），2（R）-2-（N，N-二甲氨基）-1-苯基-1-丙醇
将20g1（S），2（R）-（+）降麻黄碱盐酸盐（106mmol）混悬于50ml乙醚中，加入21g50%甲醇钠甲醇溶液（100mmol），再加入50ml甲醇，搅拌几分钟，过滤，白色沉淀用醚洗几次，合并滤液，蒸发得16.6g1S，2R-（+）-降麻黄碱，透明油（100%），将其溶于125ml乙腈中，加入42ml 37%甲醛液，冰浴中间歇冷却下一点一点地加入10.5g氰基硼氢化钠（167mmol），然后一边间歇冷却，一边滴入冰醋酸至反应液PH降至8，室温搅拌30分钟，蒸发，残留物溶于2N NaOH液中，用乙醚提取3次，合并醚提液，用0.5N NaOH液洗后用10%HCl液提取3次，合并酸提液，用固体NaOH中和，醚提取3次，合并醚提取液，盐水洗，K2CO3干燥，蒸发得15.6g标题A化合物（82%）白色结晶。
B）1（R），2（R）-2-（N，N-二甲氨基）-1-苯基-1-氯丙烷。
将20.6ml亚硫酰氯（282mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液滴入标题A化合物（15.2g，70.5mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液中，1小时滴完，加入200ml四氯化碳，冷却至0℃，无固体析出，蒸除二氯甲烷，剩下的溶液冷却过夜，得标题B化合物的1（R），2（R）和1（S），2（R）异构体混合物（1∶1），过滤，己烷洗3次，空气干燥，得粉色固体，于150ml丙酮∶5ml甲醇中重结晶，得0.98g标题B化合物，异构体A，亮棕黄色棱柱状结晶，〔α〕D＝-110.9°（C＝1，MeOH）
C）〔3（R）-〔1〔2（R＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A
将0.75g〔3（R）-顺式〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮的3-t-丁基二甲基甲硅基醚（1.61mmol）加入93mgNaH（1.93mmol，50%油分散体）的无水二甲基甲酰胺（4ml）混悬液中，搅拌10分钟，加热至70℃，加入0.87g标题B化合物（3.22mmol）和0.36gKOtBu（3.22mmol）的无水二甲基甲酰胺（2ml）溶液，继续加热并搅拌70分钟，再加入45mg NaH和0.22g标题B化合物，再加热90分钟，用K2CO3液终止反应，高真空微加热除去二甲基甲酰胺，残留物用乙醚和K2CO3液提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得1.51g亮黄色油，硅胶闪层析（40%乙酸乙酯/己烷）得0.58g标题C化合物，白色发泡体，其中约含有20%在该酰胺的羰基氧烃化时产生的中间体。
D）〔3（R）-〔1〔2（R＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A
将0.68g氟化四丁基铵三水合物固体（1.56mmol）一次加入0.58g标题C化合物（＜1.02mmol）的无水四氢呋喃（25ml）液中，搅拌20分钟，用乙醚和水提取，水层用乙醚洗，合并有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得0.51g透明胶状物，于制备硅胶薄片上层析（5%甲醇/二氯甲烷），相应于Rf＝0.48（10%甲醇/二氯甲烷）的部分，用10%甲醇/二氯甲烷/0.5%三乙胺提取，提取液过滤，蒸发得0.37g标题化合物的游离碱，白色发泡体，该碱溶于乙醚，用硅藻土垫过滤后，加入HCl饱和的乙醚，滤出生成的白色沉淀，乙醚洗，干燥得205mg标题化合物，白色粉末，m.p.＞220℃，〔α〕D+180°（C＝1.0，MeOH）
元素分析：C29H31F3N2O3·HCl·1.26H2O
计算值：C，60.92 H，6.09，N，4.90 F，9.97 Cl，6.20
测定值：C，60.92 H，6.05 N，4.74 F，9.76 C，6.11
实例30
〔3（R）-〔1〔2（R＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
A）〔3（R）-〔1〔2（R＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B
将1.08g NaH（22.6mmol，50%油分散体）混悬于10ml无水二甲基甲酰胺中，加入3.5g〔3（R）-顺式〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-H-1-苯骈吖庚因-2-酮（7.52mmol），搅拌30分钟，加入3.05g 1（R），2（R）-和1（S），2（R）-（N，N-二甲氨基）-1-苯基-1-氯丙烷的混合物（1∶1）（13mmol，见实例29），搅拌并加热至65℃反应1小时用NaHCO3液终止反应，高真空稍加热除去二甲基甲酰胺，残留物用乙醚和K2CO3液提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得6.18g褐色粘稠油，硅胶闪层析（先75%乙醚/己烷，然后75%乙酸乙酯/己烷洗脱），得1.18g标题A化合物粗品（Rf＝0.41，50%乙酸乙酯/己烷），其中含少量移动较快异构体（实例29化合物C），用硅胶闪层析（50%乙酸乙酯/己烷），得0.84g标题A化合物（18%），黄色发泡固体。
B）〔3（R）-〔1〔2（R＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
将0.90g氟化四丁基铵三水合物（2.86mmol）固体一次加入0.84g标题A化合物（1.34mmol）粗品的无水四氢呋喃（25ml）液中，搅拌30分钟，用乙醚和水提取，水层用乙醚洗，合并乙醚层，盐水洗，MgSO4干燥，蒸发得0.85g透明胶体，将该物用4块制备硅胶薄板层析（75%乙酸乙酯/己烷），相应于Rf＝0.19（75%乙酸乙酯/己烷）的谱带部分用5%甲醇/二氯甲烷提取，提取液过滤，蒸发得0.50g标题化合物游离碱，白色发泡体，将其溶于乙醚，用硅藻土垫过滤，加入HCl饱和的乙醚，过滤出生成的白色沉淀，乙醚洗，干燥，但似乎放置便吸湿。该固体溶于甲醇，蒸发，混悬于热异丙醚中，滴入甲醇至溶解，冷却，过滤收集生成的白色固体，干燥得0.42g标题化合物，白色粉末，m.p.191-192℃，〔α〕D＝+242.6（C＝1.05，MeOH）
元素分析：C29H31F3N2O3·HCl·0.22H2O
计算值：C，62.98 H，5.91 N，5.06 Cl，6.41 F，10.30
测定值：C，62.98，H，5.79 N，5.04 Cl，6.21 F，10.58
实例31
〔3（R）-1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐，
A）1（R），2（S）-2-（N，N-二甲氨基）-1-苯基-1-丙醇
将1R，2S-（-）降麻黄碱（25g，0.165mmol）和50ml甲醛（37%）溶液溶于乙腈（150ml）中，于0℃搅拌下分几次加入氰基硼氢化钠（16.3g，0.26mmol）滴入35ml冰乙酸，20分钟滴完，室温搅拌1小时，浓缩至1/3体积，用1N NaOH液调PH至10，乙醚提取3次（每次100ml），合并醚提取液，用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发，于乙醇/水中重结晶，得7.01g（24%）标题A化合物。
B）1（R），2（S）-2-（N，N-二甲氨基）-1-苯基-1-氯丙烷
将亚硫酰氯（8.89ml，122mmol）的氯仿（15ml）液滴入标题A化合物（2.19g，12.22mmol）的氯仿（25ml）液中，5分钟滴完，搅拌15分钟，蒸发，得黑色残留物，用氯仿（2×100ml）驱赶，并于1∶1的乙醚/己烷（3×100ml）研磨，得2.28g（80%）标题B化合物，黄色固体，含15% 1S、2S异构体。
C）〔3（R）-〔1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B
将NaH的60%油分散体（0.39g，9.67mmol）搅拌下加入实例18标题A化合物（1.5g，3.22mmol）的无水二甲基甲酰胺（20ml）液中，于室温充氩条件下搅拌1小时，加入标题B化合物（0.76g，3.22mmol），于50℃搅拌过夜，冷至室温，蒸发，用水和二氯甲烷提取，有机相用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发，残留物用硅胶柱层析，乙醚∶己烷（1∶1）洗脱，得1.18g标题C化合物（56%）。
D）〔3（R）-〔1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐
将标题C化合物（1.18g，1.78mmol）溶于无水四氢呋喃中，加入氟化四正丁基铵三水合物（1.12g，3.56mmol），室温搅拌1小时，用乙醚稀释，有机相用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发，残留物用硅胶柱层析，乙醚洗脱，得一固体，将其溶于乙醚，加入HCl饱和的乙醚，过滤，乙醚洗，得白色固体，470mg纯净的标题化合物m.p.148-151℃，〔α〕D＝+167.7（C＝0.75，CH3OH）
元素分析：C29H31F3N2O3·HCl·1.87H2O
计算值：C，59.77 H，6.18 N，4.80 Cl，6.08 F，9.78
测定值：C，59.37 H，5.78 N，4.90 Cl，6.51 F，9.84
实例32
〔3（R）-〔1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐，异构体A
A）1（S），2（S）-2-（N，N-二甲氨基）-1-苯基-1-氯丙烷
将亚硫酰氯（8.89ml，122mmol）的氯仿（15ml）液搅拌下滴入实例31标题A化合物（2.19g，12.22mmol）的氯仿（25ml）溶液中，5分钟滴完，室温搅拌1小时，蒸发，用氯仿（3×100ml）驱赶杂质，残留物于乙醚/己烷（4×100ml）中研磨，得1（R），2（R）和1（S），2（S）异构体的混合物（1∶1）黄色无定形固体。于丙酮中重结晶得0.8g纯的标题A化合物。
B）〔3（R）-〔1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-3-（t-丁基二甲基甲硅氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-12H-1-苯骈吖庚因-2-酮，异构体A，
将标题A化合物（0.4g，1.72mmol），实例18标题A化合物（0.8g，1.42mmol），Cs2CO3（1.7g，5.16mmol）和10ml无水二甲基甲酰胺的混合物加热至55℃反应2小时，真空浓缩，残留物于水中研磨，收集固体并溶于乙酸乙酯中，MgSO4干燥，蒸发，残留物硅胶层析，用1∶1乙醚/己烷洗脱，得0.7g纯净的标题B化合物。
C）〔3（R）-〔1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-（二甲氨基）-1-苯丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题B化合物（0.7g，1，12mmol）溶于无水四氢呋喃（20ml）中，搅拌下加入氟化四正丁基铵三水合物（0.35g 1，12mmol），室温搅拌2小时，蒸发，残留物用乙酸乙酯和水提取，有机相用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸发，残留物用4块制备硅胶板层析，二氯甲烷展开，刮下含产品部分，用10%甲醇/二氯甲烷提取，得到的化合物溶于乙醚，加入HCl饱和的乙醚，蒸发，用甲醇驱尽溶剂，得380mg纯的标题化合物，白色固体，m.p.233-235℃。
元素分析：C29H31F3N2O3·HCl·0.8H2O
计算值：C，61.83 H，6.01 N，4.97 Cl，6.29 F，10.12
测定值：C，61.77 H，5.81 N，5.03 Cl，6.54 F，10.00
实例33
〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-吡咯烷基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
A）3（R）-1-苄基-3-（P-甲苯磺酰氧基吡咯烷
将3（R）-1-苄基-3-羟基吡咯烷（1g，5.6mmol）和P-甲苯磺酰氯（1.6g，8.4mmol）于10ml吡啶中搅拌4小时，用NaHO3液和二氯甲烷提取，有机层用NaHCO3液洗，然后用盐水洗，Na2SO4干燥，先低真空浓缩，后高真空除去微量的吡啶，得黄色残留物于5×25cm的SiO2柱上层析，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，含纯产品的馏分浓缩得933mg标题A化合物，无色油
B）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-（1-苄基-3-吡咯烷基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将〔3（R）-顺式〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（911mg，2.60mmol），标题A化合物（900mg，2.72mmol）Cs2CO3（4.23g，13mmol）和26ml蒸馏过的MEK（甲乙酮）的混合物回流18小时，加入60ml乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩，残留物于5×25cm SiO2柱上层析，按下述方式洗脱：2升乙酸乙酯/己烷（1∶1）;1升乙酸乙酯/己烷（3∶1）;500ml 1%甲醇/乙酸乙酯。含纯产品馏分浓缩，得1.24g米色固体，于乙醚中重结晶得935mg标题B化合物（71%），白色粉末，m.p.147-149℃
C）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1-（3-吡咯烷基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题B化合物（865mg，1.7mmol），甲酸铵（552mg，8.76mmol）和10%钯-炭（150mg）于25ml MeOH/AcOH中回流4小时后，再加入甲酸铵（220mg，3.5mmol）和10%钯-炭（120mg），再回流30分钟，用硅藻土过滤除去催化剂，用甲醇充分洗固体物，滤滤真空浓缩，残留物用Na2CO3液和乙酸乙酯提取，用盐水洗有机层，MgSO4干燥，浓缩，残留物于经CH2Cl2∶MeOH∶Et3N（94∶5∶1）预处理过的5×20cmSiO2柱上层析，先用2升5%MeOH∶CH2Cl2，后用2升10%MeOH∶CH2Cl2洗脱，含纯产品的馏分浓缩得60mg（84%）标题C化合物，无色发泡体。
D）〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-吡咯烷基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
将标题C化合物（600mg，1.43mmol）溶于5ml甲醇中，加入富马酸（166mg，1.43mmol）的热甲醇溶液，浓缩至干，固体于甲醇/乙醚中结晶得650mg标题化合物（86%），无色结晶，m.p.228-231℃，〔α〕25 D＝+57.8°（C＝1.0 HOAc）
实例34
〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-吡咯烷基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸（1∶1）盐
A）3（S）-1-苄基-3-（苯酰氧基）吡咯烷
将3（R）-1-苯基-3-羟基吡咯烷（3.5g，20mmol），三苯基膦（7.86g，30mmol）和苯甲酸（6.12g，50mmol）溶于200ml四氢呋喃中，于室温搅拌下滴入偶氮二羰酸二乙酯（4.8ml，30mmol）搅拌1.5小时后真空除去四氢呋喃，残留物用1N HCl液和乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层再用1N HCl液提取，合并酸液，用固体Na2CO3碱化后用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗乙酸乙酯层，Na2SO4干燥，浓缩，残留物于5×30cmSiO2柱上闪层析，用乙酸乙酯/己烷（1∶3）作流动相含纯产品的馏出物浓缩，得3.30g标题A化合物（59%），无色油。
B）3（S）-1-苄基-3-羟基-吡咯烷
将1N NaOH液（25ml，25mmol）加入标题A化合物（3.15g，11.2mmol）的甲醇（100ml）液中，反应液立即混浊，30分钟后澄清，再搅拌30分钟，减压除去甲醇，残留的水混合物用乙酸乙酮提取，先后用水和盐水洗有机相，Na2SO4干燥后，减压除去乙酸乙酯得1.5g（77%）标题B化合物，无色油。
C）3（S）-1-苄基-3-（P-甲苯磺酰氧基）-吡咯烷
将标题B化合物（1.45g，8.2mmol）和对-甲苯磺酰氯（2.35g，12.3mmol）于16ml吡啶中室温下搅拌20小时后，用乙酸乙酯和Na2CO3液提取，有机层用Na2CO3液洗，然后用水和盐水洗，Na2SO4干燥后，先低真空浓缩，后高真空除去微量的吡啶，残留物于5×25cm SiO2柱上闪层析，用乙酸乙酯/己烷（1∶3）洗脱，含纯产品部分浓缩得2.31g（85%）标题C化合物，亮黄色油。
D）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1-（苄基-3-吡咯烷基）-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题C化合物（2.2g，6.64mmol），〔3（R）-顺式〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.86g，5.31mmol）和Cs2CO3（8.65g，26.5mmol）于75ml MEK中回流18小时，冷却，用150ml乙醚稀释，用硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物于5×25cm SiO2柱上闪层析，用乙酸乙酯/己烷（3∶1）洗脱，由于一次不能完全纯化，故浓缩得2.35g（88%）粗品，于5×25cm SiO2柱上再层析一次，用2.5%MeOH/CH2Cl2作洗脱剂。含纯产品馏分浓缩，得1.64g（61%）标题D化合物，白色发泡体。
E）〔3（R）-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-吡咯烷基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
将标题D化合物（1.58g，3.1mmol）溶于30ml冰醋酸中，加入20%pd（OH）2/C，安装氢气球，于室温下氢化3小时，滤除催化剂，用15ml冰醋酸洗固体物，用150ml水稀释滤液，用Na2CO3固体碱化，乙酸乙酯（150ml）提取，有机层用盐水洗，MgSO4干燥，浓缩，残留物于5×25cm SiO2柱上闪层析（用CH2Cl2∶MeOH∶Et3N＝94∶5∶1的混合溶剂装柱），先用2升5%MeOHCH2Cl2，后用1升10%MeOH/CH2Cl2洗脱，用硅藻土过滤，滤液浓缩，得1.173g（90%）游离碱，白色发泡体。
将游离碱（1.08g，2.57mmol）溶于甲醇中，加入富马酸（298mg，2.57mmol）的热甲醇液，浓缩得白色泡体，于热异丙醇中结晶，过滤，真空干燥得925mg（68%）标题化合物，白色结晶，m.p.214-216℃，〔α〕25 D＝+58.9°（C＝0.50，MeOH）。
元素分析：C22H23N2F3O3·C4H4O4·0.1C3H8O（异丙醇）
计算值：C，58.22 H，5.17 N，5.16 F，10.51
测定值：C，58.07;H，5.11 N，5.26 F，10.44
实施例35
本实施例用以说明实施例16标题化合物的制备，但是，提供了制备实施例16标题A化合物的另一方法。
〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）S-1-（苄氧基羰基）-2-〔（4-甲基苯基磺酰氧基）-甲基〕吡咯烷
缓慢地将对甲苯磺酰氯（102.8g，539mmol）加到0℃下的S-1-（苄氧基羰基）-2-吡咯烷甲醇（105.7g449mmol）的吡啶（400ml）溶液中。将该反应混合物温热至室温，总共搅拌20小时。减压下，除去一半吡啶，然后用水稀释，用醚（X3）提取。合并的提取液用稀盐酸水溶液-CuSO4水溶液（X3）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩得到粗制的粘性液体。用热己烷（X3）萃取该液体。这一暗橙色粘性液体（147.7g，84%）于5℃下缓慢固化，形式呈浅红紫色固体状的标题A化合物。
B）〔3（R）-〔1（S＊）3α，4α〕〕-1-〔（1-苄氧基羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（25g，71.2mmol）、碳酸铯（34.8g，106.7mmol）和含标题A化合物（34.6g，89.0mmol）的DMF（200ml）加热至50℃。8小时后，另外加入标题A化合物（2.8g，7.2mmol），并继续搅12小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtoAc（X3）提取。合并的提取液，用10%LiCl（X3）水溶液洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩。用醚（100ml）将该浅黄色的固体研制30分钟，然后加入己烷（100ml），再次搅拌30分钟。过滤得到呈浅黄色粉状的标题B化合物（34.5g）。
C）〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题B化合物（35g，61.6mmol）、氢氧化钯-炭（7g）、乙酰氯（35ml）和无水乙醇（700ml）置于帕尔摇动装置内，在50lb的氢气压力下摇振1小时40分钟。在抽除了全部H2后，加入无水MgSO4，吸滤该反应混合物，以除去催化剂。用无水乙醇充分洗涤所得固体，残余物用饱和的KHCO3水溶液稀释，用EtoAc（X3）提取。将合并的提取液干燥（MgSO4），过滤，浓缩，形成浅黄色的泡沫状物质，将它溶解于MeOH（350ml），过滤。加入富马酸（7.15g61.6mmol），在蒸汽浴上加热，形成均质溶液。使该溶液冷却，结晶过夜。
将白色结晶固体过滤，用EtOAc充分洗涤，得到标题化合物的富马酸盐（29.76g，88%）。用饱和的KHCO3水溶液洗涤，将富马酸盐转化为游离碱，并用乙醚/EtOAc（X3）提取。将过量乙醚HCl加到溶解在乙醚中的游离碱中。收集白色沉淀物，干燥得到标题化合物（21.6g，按富马酸盐计算100%），m.p.165-167℃，〔α〕D＝+75.3°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C23H25F3N2O3·HCl·0.73H2O
计算值：C，57.07;H，5.72;N，5.79;Cl，7.32;F，11.78;
测定值：C，57.31;H，5.56;N，5.55;Cl，7.42;F，12.03。
实施例36
〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基甲氧基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
A）〔3R-〔1S＊，3α，4α〕〕-1-〔（N-苄氧基羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-7-（甲氧基甲氧基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将顺式-3-羟基-7-甲氧基甲氧基-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.5g，4.37mmol）无水碳酸铯（2.84g，8.75mmol）、实施例35的标题A化合物（2.55g，6.56mmol）和DMF（50ml）的混悬液加热至58℃，持续28小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用EtOAc（X3）提取。合并有机提取液，用10%氯化锂水溶液洗涤，干燥（MgSO4）：过滤，浓缩，得到粗制产物。通过一系列硅胶柱来分离所期望的（+）异构体，标题A化合物第一柱用20%EtOAc-CH2Cl2洗脱，分离纯的（±）非对映体。第二柱用1-10%醚-CH2Cl2洗脱，得到标题A化合物的快速移动异构体（0.44g，Rf＝0.64）（50%醚-CH2Cl2），〔α〕D＝+161.31°（C＝1.0，MeOH）），缓慢移动异构体（0.08g，Rf0.55（50%醚-CH2Cl2），〔α〕D＝-81.81°（C＝1.0，MeOH）），以及若干混合组分（0.57g）。对混合组分进行最终层析，用4-10%醚-CH2Cl2洗脱，另得到快速移动异构体（0.33g）。快速移动异构体的总得量为0.77g。
B）〔3R-〔1S＊，3α，4α〕〕-1-〔（1-苄氧基羰基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-7-（甲氧基甲氧基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
充氩、室温下，将标题A化合物（0.70g，1.25mmol）4-二甲基氨基吡啶（0.31，2.5mmol）和乙酐（0.64g，6.24mmol）搅拌14小时。将反应混合物吸附在硅胶（60-200目）上，并在硅胶（60-200目）上层析。利用硅胶柱层析，用20-40%EtOAc-己烷洗脱，得到呈白色泡沫状的标题B化合物（0.74g）。
C.〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基甲氧基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
搅拌下，将氢氧化钯-炭（130mg）加到标题B化合物（0.64g，1.06mmol）的EtOAc（10ml）溶液中。反应烧瓶备有充满氢气的气球。减压下，将反应烧瓶抽空，充填氢气。接着，于室温下，剧烈地搅拌混合物6小时，然后除去H2，加入无水MgSO4。吸滤移出固体，用EtOAc充分洗涤。减压浓缩滤液，残留物溶解于EtOAc。用KHCO3水溶液洗涤有机层，分层。用EtOAc（X2）萃取水层，合并有机层，干燥（MgSO4），过滤，浓缩，得到呈浅橙色泡沫状的游离胺（0.32g）。将游离胺溶解于甲醇（20ml），加入富马酸（79.3mg，0.68mmol），搅拌，直至溶液呈均质。浓缩后，得到浅黄色泡沫状的标题化合物（0.41g），m.p.126-130℃，〔α〕D＝+89.7°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C26H32N2O6·C4H4O4·0.6H2O
计算值：C，60.50;H，6.30;N，4.71;
实测值：C，60.44;H，6.00;N，4.74.
实施例37
〔3R-〔1（2S＊，4R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔〔4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A.（2S，4R）-4-羟基-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷羧酸
用350ml 1N的NaOH逐步处理20.0g（0.152mole）反式-4-羟基-L-脯氨酸，38.0g（0.174mole）二-叔丁基二碳酸酯于250ml二恶烷中的混悬液，然后于室温下搅拌24小时。减压下将混合物浓缩至大约200ml，然后用150ml H2O稀释。用EtOAc洗涤后，水溶液用6N HCl酸化，用NaCl饱和，随后用EtOAc（2X）萃取。用水和盐水洗涤有机溶液，干燥，蒸发，得到30.9g褐色固体状的标题A化合物，m.p.104-106℃。
元素分析：C10H17NO5
计算值：C，51.94;H，7.40;N，6.05;
测定值：C，51.31;H，7.65;N，5.67.
B）（2S，4R）-4-（苯基甲氧基）-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷羧酸
用0.38g（0.009mole）60%NaH处理7.04g（0.030mole）标题A化合物、5.2g（0.030mole）苄基溴（苄基氯具有同样的作用）的70ml DMF（-78℃浴）的溶液，并在室温下搅拌3小时，然后将其倒在冰上。用EtOAc洗涤该溶液，利用经过NaCl饱和的6N HCl酸化。用EtOAc（2X）萃取，得到7.16g油。用EtOAc闪层析，得到4.44g标题B化合物。
元素分析：C17H23NO5
计算值：C，63.53;H，7.21;N，4.35;
测定值：C，63.08;H，7.38;N，4.06
C）（2S，4R）-4-（苯基甲氧基）-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷甲醇
滴加1.40g（0.013mole）Et3N的10ml THF溶液，处理4.40g（0.013mole）标题B化合物、1.47g（0.013mole）氮甲酸乙酯的65ml THF（151ml）溶液。室温下搅拌一小时之后，将混合物直接滤入三颈烧瓶中。搅拌下，滴加含有0.75g（0.020mole）NaBH4的8ml H2O溶液，处理上述溶液。一小时后，蒸发溶剂，残留物溶于EtOAc，依次用1N HCl、H2O、1N NaOH、H2O和盐水洗涤。将溶液干燥，蒸发，得到3.23g油，经闪层析，EtOAc/己烷（1∶2）洗脱，得到2.76g标题C化合物，〔α〕25 D＝-28.3°，C＝1.86（CHCl3）。
D）（2S，4R）-4-（苯基甲氧基）-1-（叔丁氧羰基）-2-（溴甲基）吡咯烷
室温下，将2.7g（0.0087mole）标题C化合物、5.8g（0.0174摩尔）CBr4、4.5g（0.0174mole）三苯膦的150ml醚溶液搅拌过夜。滗析掉醚，用热己烷（2X）洗涤残留固体。将己烷萃取液与醚液合并，蒸发溶剂，得到半固体状物质，然后用沸己烷（2X）萃取之。己烷蒸发后，将残油溶解于EtOAc，用贝克硅胶（60-200目）进行处理。蒸发溶剂，将粉末置于相同的SiO2柱上，用己烷洗脱，以除去过量的CBr4。用EtOAc/己烷洗脱，得到2.3g所期望的标题D化合物，〔α〕25 D＝-37.9°，C＝2.59（CHCl3）。
E）（3R-〔1（2S＊4R＊）3α，4α〕〕-1-〔〔1-叔丁氧羰基）-4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕-甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
搅拌下，用0.13g（0.0033mole）KH（0.39ml 35%油混悬液）对0.93g（0.0026mole）（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮的10mlDMF溶液进行处理。一小时后，逐渐地将含有1.23g（0.0033mole）标题D化合物的2ml DMF溶液加到上述反应混合物中，然后加热（60℃油浴）18小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用水（2X）和盐水洗涤。蒸发经过干燥的溶液，得到2.2g半固体状的物质。将这一粗制产物溶解于5ml甲苯，冷冻1小时，然后过滤，得到0.28g起始原料。用400ml SiO2对剩余溶液进行闪层析，用EtOAc/己烷（1∶1.5）洗脱，得到0.57g玻璃状的固体：标题E化合物，〔α〕25 D＝+116.9°，C＝1.95（CHCl3）
F）〔3R-〔1（2S＊，4R＊）3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔〔4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将标题E化合物（0.95g，0.00148mole）溶解于含0.84g（0.0074mole）CF3COOH的8ml CH2Cl2中。室温下将该溶液搅拌过夜。蒸发溶剂。将残留物溶解于甲苯，减压蒸发溶剂，除去过量的酸。依次用1N NaOH、H2O和盐水洗涤EtOAc中的残余物。将溶液干燥，蒸发，得到0.51g呈油状物的标题化合物，〔α〕25 D＝+137.0°，C＝1.0（CHCl3）。
元素分析：C30H31N2F3O4
计算值：C，66.65;H，5.77;N，5.18;
测定值：C，65.13;H，5.69;N，5.04.
将上述化合物溶解于15ml乙醚中，用一当量的乙醚HCl处理，形成0.42g无色产物，m.p.184-186℃，〔α〕25 D＝+50.4℃，C＝1.15（MeOH）。
元素分析：C30H31F3N2O4·HCl
计算值：C，60.55;H，5.93;N，4.70;Cl，5.95
测定值：C，60.79;H，5.59;N，4.43;Cl，6.04，
实施例38
〔3R-〔1（2S＊，4R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔（4-羟基-2-吡咯烷基）甲基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
用0.5g 10% Pd/C处理1.9g（0.0035mole）实施例37标题化合物和25ml HOAc组成的混悬液，并于大气压下氢化24小时。TLC（20%MeOH/EtOAc）显示反应程度约为60%。另外加入0.2g催化剂，继续反应48小时。将催化剂过滤，用EtOH洗涤。减压（40℃）蒸发溶剂，用饱和的NaHCO3洗涤EtOAc中的残留物。由此形成不溶于水层和有机层的固体产物。将1.3g这种物质溶解于7ml热EtOH，然后滤过hyflo（＃50纸）。蒸发溶剂，用CH3CN处理残留物，形成0.77g无色固体，m.p.212-214℃，〔α〕25 D＝+74.1°，C＝0.72（MeOH）。
将上述产物溶解于3ml MeOH，用1当量乙醚HCl处理。蒸发溶剂，用CH3CN处理残留物，形成0.61g无色固体，m.p.214-216℃。通过溶于热甲醇，并随着煮沸除去MeOH，逐渐加入CH3CN，得到分析纯的物质。将混浊的悬浮液冷却，过滤产生0.45g无色标题化合物，m.p217-218℃，〔α〕25 D＝+75.2°，C＝1.0（MeOH）。
元素分析：C23H25F3N2O4·HCl·0.75H2O
计算值：C，55.21;H，5.54;N，5.60;Cl，7.09;F，11.39;
测定值：C，55.24;H，5.50;N，5.62;Cl，7.29;F11.37.
实施例39
〔3R-〔1（2S＊，4S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔〔4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（2S，4S）-4-羟基-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷羧酸
于30分钟内，滴加入偶氮二羧酸二异丙酯（10.9ml，11.1g，0.055mole）的50ml THF溶液，用以处理20℃，充氩下的N-Boc-4-反式-羟基-L-脯氨酸（11.55g，0.05mole）和三苯膦（14.4g，0.055mole）的450ml（无水THF溶液，接着搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩至100ml，然后用100ml1N NaOH处理。搅拌15分钟后，除去THF，用EtOAc洗涤残留水溶液。用6N HCl将水层酸化至PH1.5，用NaCl饱和，用EtOAc（X2）萃取。用盐水洗涤有机组分，干燥（MgSO4），减压浓缩，得到13g粘性油。用热IPE研制，冷却，得到10.2g标题A化合物，m.p.147-148.5℃，〔α〕25 D＝-47.1°，C＝0.92（EtOH）
B）（2S，4S）-4-（苯基甲氧基）-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷羧酸
于充氩下，将标题A化合物（10.1g，0.0439mole）和苄基氯（5.55g，0.0438mole）的60ml无水DMF溶液冷却至-78℃，立即用氢化钠（3.50g，0.087mole，60%在MO中）处理。移去冷却浴，将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物倒在冰上，用EtOAc（X2）洗涤。用6N HCl将碱性水溶液酸化至PH2.0，用NaCl饱和，EtOAc（X2）萃取。用盐水洗涤有机组分，合并，干燥（MgSO4），减压浓缩，得到18.6g油。用1700ml LPS-SiO2进行闪层析，以EtOAc/HOAc（200∶1）洗脱，得到9.35g标题B化合物（粗制固体）。用IPE重结晶，得到7.75g标题B化合物，m.p.110-111℃，〔α〕25 D＝-28.8℃＝0.96（EtOH）。
C）（2S，4S）-4-（苯基甲氧基）-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷甲醇
充氩下，于15-20℃，10至15分钟内，滴加含三乙胺（2.44g，0.024mole）的10ml THF，用以处理标题B化合物（7.75g，0.024mole）和氯甲酸乙酯的150ml无水THF溶液。搅拌2小时后，将固体过滤，用新鲜THF洗涤。将合并的萃取液和洗涤液冷却于15℃的水浴中，滴加入含NaBH4（1.36g，0.036mole）的10ml水溶液进行处理。室温下搅拌4小时后，减压除去挥发物，依次用1N HCl、H2O、1N NaOH、H2O和盐水洗涤残余物（溶解在EtOAc中）。将有机组分干燥（MgSO4），减压浓缩，得到7.2g粗制产物。经1升LPS-1SiO2的闪层析，用4升EtOAc/己烷（3∶7）和2升EtOAc/己烷（1∶1）洗脱，得到6.15g油状的标题C化合物，〔α〕25 D＝-18.5°，C＝1.5（CHCl3）。
D）（2S，4S）-4-（苯基甲氧基）-1-（叔丁氧羰基）-2-〔4-（甲基苯基磺酰氧基）-甲基〕吡咯烷
用甲苯磺酰氯（2.05g，10.7mmol）处理标题C化合物（3.0g，9.6mmol）的15ml无水吡咯溶液，并于室温、充氩下搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，先用1N HCl洗涤，直至含水洗涤液呈酸性（3至4次），然后用水、NaHCO3和盐水洗涤。将有机组分干燥（MgSO4），减压浓缩，得到4.55g油，经800ml LPS-1SiO2的闪层析，用EtOAc/己烷（1∶4）洗脱，得到3.9g标题D化合物，〔α〕25 D＝-8.01°，C＝1.76（CHCl3）。
E）〔3R-〔1（2S＊4S＊）3α，4α〕〕-1-〔〔1-（叔丁氧羰基）-4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕-甲基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
充氩下，用碳酸铯（3.26g，10.05mmol）处理（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2.35g，6.7mmol）和标题D化合物（3.50g，7.6mmol）的25ml无水DMF溶液，然后于50℃加热过夜。虽然甲苯磺酸盐被消耗掉，但仍有未反应的苯骈吖庚因存在。补加0.4g（0.8mmol）甲苯磺酸盐，将混合物于60℃下搅拌两天以上。用EtOAc稀释该反应混合物，相继用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4），减压浓缩，得到4.87g油。经1000mlLPS-1SiO2的闪层析，用甲苯/EtOAc（5∶1）洗脱，得到3.36g标题E化合物，〔α〕25 D＝+113.2°，C＝0.84（CHCl3）。
F）〔3R-〔1（2S＊，4S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔〔4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
充氩、室温下，用TFA（7.6ml，0.1mole）处理标题E化合物（3.1g，4.84mmol）的10ml CH2Cl2溶液，在轻度回流温度下加热1小时。减压除去挥发物，残留物溶解于EtOAc，依次用NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机组分干燥（MgSO4），减压浓缩，得到2.5g油。经800ml LPS-1 SiO2闪层析，用EtOAc/MeOH（93∶7）洗脱，得到2.08g油状标题化合物，〔α〕25 D＝+141.1°，C＝0.88（CHCl3）。
将上述游离碱（700mg，1.3mmol）溶于15mlCH3CN，用过量乙醚HCl处理之。减压除去挥发物，残留物用IPE研制，得到730mg呈灰的色粉状的盐，m.p.120-140℃（泡沫），〔α〕25 D＝+78.6°，C＝0.90（MeOH）。
元素分析：C30H31F3N2O4·HCl·0.2H2O
计算值：C，62.03 H，5.63 N，4.82 F，9.81 Cl，6.10
测定值：C，61.93 H，5.77 N，4.92 F，9.79 Cl，6.01
实施例40
〔3R-〔1（2S＊，4S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔（4-羟基-2-吡咯烷基）甲基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
将实施例39的标题化合物（1.25g，2.31mmol）溶于含400mg10%pd/C的15ml甲醇中，然后用甲酸铵（730mg，11.6mmol）处理该溶液，并将所得混合物加热回流过夜。TLC分析显示，反应不完全。补加10%pd/c（200mg）和甲酸铵（300mg），继续加热过夜。通过硅藻土滤除催化剂，并减压除去溶剂。将残留物溶于EtOAc，依次用NaOH，水和盐水洗涤。干燥（MgSO4）有机溶液，减压浓缩，得到0.75g油。经200ml LPS-1SiO2（经CH2Cl2/Et3N-100∶1预处理）闪层析，用CH2Cl2/MeOH（95∶5）洗脱，得到0.50g呈泡状的标题化合物，m.p.75-90℃，〔α〕25 D＝±148.9°C＝0.85（CHCl3）。
用过量乙醚HCl处理上述溶解在10ml CH3CN中的游离碱（0.48g，1.06mmol），使盐沉淀。收集这种盐，用CH3CN和醚洗涤，于100℃下，用P2O5减压干燥，得到436mg产物，m.p.252-255℃，〔α〕25 D＝+84.8°，C＝0.56（MeOH）。
元素分析：C23H25F3N2O4·0.5H2O
计算值：C，56.73 H，5.38 N，5.75 Cl，7.28 F，11.71
测定值：C，56.55 H，5.26 N，5.70 Cl，7.48 F，11.74
实施例41
〔3R-〔1（3S＊，5S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔5-（羟甲基）-3-吡咯烷基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
A）（2S，4R）-4-羟基-2-吡咯烷羧酸甲酯
将乙酰氯（7.6ml;107mmol）慢慢加到MeOH（70ml）中，产生放热反应。加入（2S，4R）-4-羟基-2-吡咯烷羧酸（10g;76.2mmol），将混合物回流4小时。这时，再加入3ml乙酰氯（溶解在30ml MeOH中）。将混合物再回流3小时。将反应物冷却至室温，加入约750ml Et2O。将所得无色结晶过滤，干燥，得到11.89g标题A化合物。
B）（2S，4R）-4-羟基-1-（苯基甲基）-2-吡咯烷羧酸甲酯
将标题A化合物（11.85g;65.2mmol）、Et3N（18.55ml，130.04mmol）和苄基氯（15ml;130.04mmol）的混合物于60ml CH2Cl2中回流7小时。将所得混悬液于CHCl3和1N NaOH间分层。先后用1N NaOH和盐水洗涤有机层。然后干燥（Na2SO4）有机层，浓缩。粗制残留物经（12×35cm）SiO2柱闪层析，按以下顺序洗脱：1）2升CH2Cl2;2）4升3%MeOH/CH2Cl2，以及4升5%MeOH/CH2Cl2。将纯净的组分浓缩，得到15.3g呈无色油状的标题B化合物。
C）（2S，4R）-4-羟基-1-（苯基甲基）-2-吡咯烷甲醇
将含有氢化锂铝（5g，126mmol）的250mlEt2O混悬液冷却至0℃。将标题B化合物（9.88g;42mmol）溶于150ml Et2O中，将所得溶液滴加到上述混悬液中。0℃下搅拌1小时后，通过加入5ml水、5ml 15%NaOH和15ml水，使反应骤停。室温下搅拌1小时后，将混悬液通过硅藻土过滤，用Et2O彻底地洗涤滤饼。将滤液浓缩，用甲苯（2×100ml）共蒸发，得到7.97g呈无色油状的标题C化合物。
D）（2S，4R）-4-羟基-1-（苯基甲基）-2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）吡咯烷
0℃下，将氯代叔丁基二苯基硅甲烷（11.05ml;42.5mmol）滴加到标题C化合物（7.97g;38.5mmol）的20ml吡啶溶液中。0℃下搅拌1小时后，将反应混合物于Et2O和H2O之间分层。用H2O（2X50ml）洗涤有机层，干燥（MgSO4），浓缩。粗制残留物经（2.5×40cm）SiO2柱闪层析，相继用CH2Cl2（2l）和5%MeOH/CH2Cl2（2l）洗脱。将全部纯净组份浓缩，得到9.88g标题D化合物。
E）（2S，4R）-4-〔（4-甲基苯基磺酰氧基）-甲基〕-1-（苯基甲基）-2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-吡咯烷
0℃下，将对甲苯磺酰氯（3.10g;16.3mmol）加到标题D化合物（4.56g;10.9mmol）的12ml吡啶溶液中。0℃下搅拌1小时，室温下搅拌4小时，随后将反应混合物于NaHCO3溶液和Et2O之间分层。干燥（MgSO4）有机层，浓缩。TLC表明存在大量的标题D化合物。将残留物重新溶解于吡啶（12ml），加入对甲苯磺酰氯（2g;11mmol）。将反应物再搅拌18小时。按前述方式处理后，得到粗制残留物（5.8g），使后者经5×25cm SiO2柱闪层析，用己烷∶EtOAc（4∶1）洗脱。将纯净的馏分浓缩，得到4.442g呈浅黄色油状的标题E化合物。
F）〔3R-〔1（3S＊5S＊）3α，4α〕〕-1-〔5-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-（苯基甲基）-3-吡咯烷基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
在45ml经蒸馏的甲基乙基酮中，将（3R-顺式-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.58g，4.5mmol）、标题E化合物（3.00g;5mmol）和碳酸铯（7.34g;22.5mmol）的混合物回流18小时。冷却至室温后，加入50ml Et2O，并使该混悬液经硅藻土过滤。用Et2O充分地洗涤滤饼，将滤液浓缩成暗橙色的油。将该粗制产物经5×25cmSiO2柱闪层析，用15%EtOAc/己烷洗脱。将纯净馏分浓缩，得到2.4g无色泡状的标题F化合物。
G）〔3R-〔1（3S＊5S＊）3α，4α〕〕-1-〔5-（羟甲基）-1-（苯基甲基）-3-吡咯烷基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将含有氟代四丁基铵（2.90g;9.18mmol）的15ml THF溶液于搅拌下加到含标题F化合物（3.19g 4.17mmol）的35ml THF溶液中。搅拌两小时后，用Et2O（100ml）稀释反应物，用水（50ml）和盐水（50ml）洗涤Et2O层。将有机层干燥（MgSO4），浓缩残留物经5×30cmSiO2柱闪层析，用MeOH/CH2Cl2洗脱。将净馏分合并，合并的馏分经5×30cm柱再层析，采用以下洗脱步骤：1升CH2Cl2，1升1%MeOH/CH2Cl2，1升2%MeOH/CH2Cl2，500ml3%MeOH/CH2Cl2，以及500ml 5%MeOH/CH2Cl2。将上述步骤中获得的净馏分浓缩，得到1.788g呈白色泡状的标题G化合物。
H）〔3R-〔1（3S＊，5S＊）3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔5-（羟甲基）-3-吡咯烷基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
用气球装置，利用20%Pd（OH）2/C（175mg）于EtOAc（30ml）中将标题G化合物（1.55g;2.87mmol）氢化。此时，TLC显示存在大量起始原料。补充加入20%的pd（OH）2/C（175mg），继续氢化48小时。反应仍未完成，于是使反应物经硅藻土过滤，用MeOH（约150ml）充分地洗涤滤饼。将滤液浓缩成暗色的残留物，并再次溶解于MeOH（30ml）（新鲜瓶装的）。加入20%Pd（OH）2/C（370mg），如前所述，将混合物氢化8小时。此后，将该反应物过滤，浓缩滤液。残留物经5×25cmSiO2柱层析，采用以下洗脱条件：2升CH2Cl2∶MeOH∶Et3N，94∶5∶1;1升CH2Cl2∶MeOH∶Et3N，89∶10∶1。将馏分浓缩成灰色的固体，用甲苯∶MeOH，1∶1（50ml）和EtOAc∶MeOH，1∶1（2×50ml）共蒸发，得到1.04g标题化合物。
将游离碱（972mg;2.158mmol）溶解于MeOH并以热甲醇溶液的形式加入富马酸。将该溶液浓缩成泡状，然后将其溶解于MeOH、I、P.A.、和EtOH的混合物，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩成黄色结晶固体，用热IPA研制，得到1.15g呈白色结晶固体状的标题化合物，m.p.212-214℃（分解），168℃（软化），185℃（变黑）。TLC∶Rf＝0.19，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，95∶4∶1（游离碱）。〔α〕25 D＝+66.8（C＝1.0，MeOH）。
元素分析：C23H25F3N2O4·C4H4O4·0.5C3H8O
计算值：C，57.38 H，5.58;F，9.55 N，4.67
测定值：C，57.33 H，5.59 F，9.41 N，4.73
实施例42
〔3R-〔1（3R＊，5S＊）3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔5-（羟甲基）-3-吡咯烷基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
A）（2S，4S）-4-（苯基羰基氧基）-1-（苯基甲基）-2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）吡咯烷
搅拌及室温下，于5分钟内，将偶氮二羧酸二乙酯（2.80ml;16.8mm）滴加到实施例41的标题D化合物（5g;11.2mmol）、三苯膦（4.41g;16.8mmol）和苯甲酸（3.14g;28mmol）的110mlTHF溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物于乙醚和饱和的碳酸钠溶液之间分层。用饱和的盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4），浓缩。残留物经5×25cm硅胶柱闪层析两次，用5∶95EtOAc∶己烷作洗脱液。将最为纯净的馏分浓缩，得到3.97g呈浅黄色油状的标题A化合物。
B）（2S，4S）-4-羟基-1-（苯基甲基）-2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）吡咯烷
将标题A化合物（3.95g;7.2mmol）、1N NaOH（72ml;72mmol）、72ml THF和72mlMeOH的混合物回流1小时。将反应混合物于盐水和EtOAc之间分层。用盐水洗涤EtOAc层，干燥（MgSO4），浓缩。残留物经5×20cm硅胶柱层析，用EtOAc∶己烷，1∶3作洗脱剂。将净馏分浓缩，得到1.85g呈无色油状的标题B化合物。
C）（2S，4S）-4-〔（4-甲基苯磺酰氧基）-甲基〕-1-（苯基甲基）-2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）吡咯烷
室温下，将标题B化合物（1.85g;4.15mmol）和对甲苯磺酰氯（1.2g;6.25mmol）在5ml吡啶中的混合物搅拌18小时。将反应混合物于饱和的碳酸钠溶液和乙醚之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4），浓缩。残留物经5×25cm硅胶柱闪层析，用EtOAc∶己烷（1∶9）作洗脱剂。将净馏分浓缩，得到2.13g呈无色油状的标题C化合物。
D）〔3R-〔1（3R＊5S＊）3α，4α〕〕-1-〔5-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-（苯基甲基）-3-吡咯烷基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题C化合物（2g;3.33mmol）、碳酸铯（5.4g;16.7mmol）、（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（1.2g;3.33mmol）和MEK（甲基乙基酮）（30ml）的混合物回流20小时。将反应混合物冷却至室温加入50ml乙醚。将形成的粘稠混悬液经硅藻土过滤，并将滤液蒸干。残留物经5×35cm硅胶柱闪层析，用EtOAc∶己烷（1∶4）作洗脱剂。将净馏分浓缩，得到980mg标题D化合物。将混合馏分浓缩，得到800mg不纯物，将其经5×35cm柱闪层析，按以下条件洗脱：3升15%EtOAc/己烷，1升25%EtOAc/己烷。将净馏分同第一柱的净馏分合并，得到1.45g呈无色油状的标题D化合物。
E）〔3R-〔1（3R＊5S＊）3α，4α〕〕-1-〔5-（羟甲基）-1-（苯基甲基）-3-吡咯烷基〕-3-羟基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
室温下，将1N的四正丁基氟化铵（3.65ml;3.65mmol）溶液加到含标题D化合物（1.395g;1.83mmol）的20ml THF溶液中。室温下搅拌一小时后，用50ml Et2O稀释反应混合物，所形成的有机层用水（50ml）洗涤。用盐水洗涤及干燥（MgSO4）后，将滤液浓缩成黄色泡沫，经5×30cm硅胶柱闪层析，用EtOAc∶己烷（3∶1）作洗脱剂。浓缩净馏分，得到0.85g呈白色泡状的标题E化合物。
F）〔3R-〔1（3R＊，5S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔5-（羟甲基）-3-吡咯烷基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
利用气球装置，于室温下，将标题E化合物（0.80g，1.48mmol）、20%Pd（OH）2/炭和20mlAcOH的混合物氢化18小时。通过硅藻土过滤，除去催化剂，用20ml AcOH洗涤滤饼。减压除去AcOH，得到一种油将其于饱和的碳酸钠和EtOAc之间分层。用饱和盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4），浓缩成白色泡状后，将其经5×20cm硅胶柱闪层析，按以下条件洗脱：1升5%MeOH/CH2Cl3，1升10%MeOH/CH2Cl2，500ml MeOH∶CH2Cl2，1∶1。浓缩净馏分，得到595mg（89%）呈白色泡状的标题化合物的游离碱。
将这种游离碱（405mg，0.9mmol）溶解于3ml MeOH，加入含富马酸（104mg;0.9mmol）的2ml热MeOH溶液。将形成的混合物浓缩成固体，用Et2O研制，于50℃、0.5mmHg下干燥，得到532mg呈白色粉末状的标题化合物，m.p.121-130℃（分解）;〔α〕25 D＝+68.0°（C＝0.54，MeOH）。
元素分析：C28H29F3N2O8·1.41H2O
计算值：C，54.78 H，5.42 F，9.63 N，4.73
测定值：C，55.16 H，5.27 F，9.24 N，4.79
实施例43
（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）2-氯甲基咪唑啉
将大约75ml无水乙醚加到含2-氯甲基咪唑啉盐酸盐（3g，19.4mmoles）〔其制备方法见Helv.Chim.Acta，27，1773（1944）〕的5ml冷却水溶液中。将过量的固体碳酸钾加到上述溶液中，并将所形成的混合物搅拌10分钟。滗析掉醚层，余下的浆体用大约75ml无水乙醚洗涤四遍。合并乙醚层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到1.89g呈白色泡状的标题A化合物，m.p.63-64℃。
B）（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（4.44g，12.6mmoles）、60%NaH（0.62g，15.5mmoles）在矿物油中的分散体以及70ml无水DMF（4A筛）的溶液在70℃加热30分钟。然后加入2-氯甲基咪唑啉（1.08g，9.1mmoles）。将该混合物于70℃下搅拌16小时。用冰水将反应混合物洗涤两遍。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发，得到呈黄色的残留物。将残留物溶解于乙酸乙酯，进行闪层析，（800ml硅胶，经10∶1∶1EtOAc/MeOH/Et3N溶液预处理）。用10∶1∶0.1的EtOAc/MeOH/Et3N洗脱，得到2.55g标题B化合物，〔α〕25 D＝+116.5°，C＝1.07（MeOH）。
C）（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
用过量的乙醚HCl处理标题B化合物（1.02g，23.5mmoles）的30ml乙腈溶液。减压蒸发除去溶剂，残留物用无水乙醚研制，得到标题化合物（1.03g）。用二氯甲烷和异丙醚将标题化合物（0.96g，2.04mmoles）重结晶，得到0.86g标题化合物，m.p.128-130℃，〔α〕25 D＝+90.6°，C＝0.98（MeOH）。
元素分析：C22H22F3N3O3·HCl·1.2H2O
计算值：C，53.77 H，5.21 N，8.55 Cl，7.21 F，11.60
测定值：C，53.77 H，4.91 N，8.55 Cl，7.14 F，11.38
实施例44
顺式-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-（甲氧基甲氧基）-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
采用实施例43中所述的方法，但用顺式-3-羟基-7-甲氧基甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮代替该实施步骤B中的（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，制得标题化合物，m.p.200-210℃（分解）。
元素分析：C23H27N3O5·C4H4O4·0.83H2O
计算值：C，58.28;H，5.91;N，7.55
测定值：C，58.46;H，5.73;N，7.37
实施例45
（3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔（1H-咪唑-2-基）甲基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（3R-顺式）-1-〔（1H-3-苯基甲基-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将（3R-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（2.02g，5.74mmoles）、1-苯基甲基-2-氯甲基-咪唑盐酸盐（1.67g，6.87mmoles）（其制备方法见JACS，71，383（1949）中所述）和60%NaH的矿物油（0.59g，14.8mmoles，2.6eq）分散体的溶液搅拌过夜。
用1N HCl使反应骤停，然后用50%NaOH将反应物中和至PH-11。用EtOAc提取该反应混合物两次。合并有机层，用2×50ml饱和的NaHCO3洗涤，接着用2×50ml盐水洗涤。减压除去溶剂，得到红棕色的油。经800ml LPS-1硅胶闪层析，用20∶1EtOAc/MeOH洗脱，得到1.11g呈白色固体泡状的标题A化合物，〔α〕25 D＝+105.0°，C＝1.01（MeOH）。
B）（3R-顺式）-1-〔（1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
在常压下，将标题A化合物（1.09g，1.95mmoles）和10%Pd/C（0.24g）的5ml 95%醇溶液氢化过夜。
将反应混合物过滤，减压除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc用1N NaOH洗涤。用EtOAc将水相萃取三次。将合并的有机层，干燥（MgSO4），减压浓缩，得到0.6660g呈白色固体泡状的标题B化合物
C （3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔（1H-咪唑-2-基）甲基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
用过量乙醚HCl处理标题B化合物（0.52g，1.21mmoles）的乙腈溶液。减压除去挥发物，得到白色固体。将该固体与IPE一起研制，在100℃下用P2O5减压干燥，得到0.45g标题化合物，m.p.188-191℃，〔α〕25 D＝+101.0°，C＝1.02（MeOH）。
元素分析：C22H20F3N3O3·HCl·0.2H2O
计算值：C，56.03 H，4.58 N，8.91 Cl，7.52 F，12.09
测定值：C，56.20 H，4.35 N，8.92 Cl，7.15 F，11.71
实施例46
〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
A）S-1-（叔丁氧羰基）-2-〔（4-甲基苯基磺酰氧基）-甲基〕-吡咯烷
充氩，搅拌下，于室温时，将对甲苯磺酰氯（23.4g，122.8mmol）加到S-1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷甲醇（20.6g，102.4mmol）的吡啶（100ml）中。5小时后，再次加入对甲苯磺酰氯（9.8g，51.2mmol）。总共搅拌23小时之后，用EtOAc稀释反应混合物，并用饱和的CuSO4水溶液（X3）洗涤。干燥（MgSO4）有机层，过滤，浓缩。所得黄色液体经硅胶柱层析，用10-30%EtoAc-己烷洗脱，得到呈粘性无色液体状的标题A化合物（32.1g）。
B）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-5-（1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮
将（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮（3.56g，11.81mmol）、碳酸铯（5.77g，17.72mmol）和标题A化合物（6.30g，17.72mmol）的DMF（40ml）溶液加热至50℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用醚（X3）萃取。合并的萃取液用10% LiCl（X3）水溶液洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩。使黄色泡沫体经硅胶柱层析，用10-25%EtOAc/己烷洗脱，得到呈黄色泡状的标题B化合物（4.51g）。
C）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-（乙酰氧基）-2-（4-甲氧苯基）-5-（1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮
充氩、室温下，将标题B化合物（1.0g，2.06mmol）、4-二甲基氨基吡啶（0.50g，4.13mmol）和乙酐（1.05ml，10.3mmol）在CH2Cl2（20ml）中搅拌15小时。将反应溶液吸附在硅胶（60-200目）上，经硅胶柱层析，用5-20%EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体状的标题C化合物（0.94g）。
D）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-2-（4-甲氧苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮单盐酸盐
室温、充氩下，将标题C化合物（0.84g，1.60mmol）在三氟乙酸（5ml）和CH2Cl3（5ml）中搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，然后用KHCO3水溶液稀释，用EtOAc（X3）萃取。将合并的萃取液干燥（MgSO4），过滤，浓缩。将所得黄色泡状体溶解于EtOAc，并加入过量的乙醚氯化氢。浓缩，随后用醚（50ml）研制，得到白色泡沫状的标题化合物（0.75g），m.p.132-135℃，〔α〕D＝+66.06°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C23H26N2O4S·HCl·0.73H2O
计算值：C，58.01 H，6.03 N，5.88 Cl，7.44 S，6.73
测定值：C，58.00 H，6.06 N，5.89 Cl，7.18 S，6.48
实施例47
〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
采用上述实施例46的步骤，但用顺式-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-8-甲氧基-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮代替该实施例B部分中的（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，制备得到标题化合物，m.p.147-154℃，〔α〕D＝50.0°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C24H28N2O5S·HCl·0.89 H2O
计算值：C，56.63 H，6.09 N，5.51 Cl，6.97 S，6.30
测定值：C，56.72;H，5.94 N，5.42 Cl，7.15 S，6.30
实施例48
〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
A）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-5-（1-（苄氧基羰基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮
将（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮（1.25g4.15mmol）、碳酸铯（2.03g，6.22mmol）、S-1-（苄氧羰基）-2-〔（4-甲基苯基磺酰氧基）-甲基〕-吡咯烷（2.02g，5.19mmol）和DMF（20ml）的混合物加热至50℃。23小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用醚（X3）萃取。合并的萃取液用10%LiCl（X3）水溶液洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩。所形成的黄色粘性油经硅胶柱层析，用15-30%EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体状的标题A化合物（1.74g）。
B）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
将标题A化合物（1.2g，2.31mmol）、10%Pd/C（1.2g，100%（W/W））、甲酸铵（1.2g 19.0mmol）和甲醇（40ml）的混合物加热回流。5小时后，再次加入Pd/C（0.6g），继续搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，加入无水MgSO4，然后过滤除去催化剂。用MeOH充分地洗涤固体，浓缩滤液，用饱和的KHCO3水溶液稀释残留物，用EtOAc（X3）萃取。将合并的萃取液干燥（MgSO4），过滤，浓缩，得到浅黄色的泡沫体，将它溶解于CH2Cl2。将过量的乙醚HCl加到上述溶液中。减压除去挥发物，接着用2∶1的乙醚-CH2Cl2混合物研制所形成的固体，得到呈非晶白色固体状的标题化合物（0.35g），m.p.＞240℃（分解），〔α〕D＝+91.6°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C21H24N2O3S·1.1HCl·0.46H2O
计算值：C，58.26;H，6.06;N，6.47;Cl，9.01;S，7.41;
实测值：C，58.45;H，5.76;N，6.28;Cl，9.35;S，7.41。
实施例49
〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-2-（4-甲氧苯基）-3-（2-甲基-1-氧丙氧基）-5-（2-吡啶烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
A.〔2S-〔α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-（2-甲基-1-氧丙氧基）-2-（4-甲氧基苯基）-5-（1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮
室温下，将〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-5-（1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-1，5-苯骈吖庚因-4（5H）-酮（847mg，1.75mmol）、N，N-二甲基氨基吡啶（427mg，3.5mmol），异丁酐（600ml，3.6mmol）的CH2Cl2（25ml）溶液搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，残留物经硅胶柱层析。用10-20%EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色泡状的标题A化合物（0.870g）。
B）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-2（4-甲氧基苯基）-3-（2-甲基-1-氧丙氧基）-5-（2-吡咯基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
室温下，将含有标题A化合物（102g，1.84mmol）的CH2Cl2（5ml）和三氟乙酸（5ml）搅拌15分钟。然后减压浓缩该反应混合物，将所形成的残留物溶解于EtOAc，并用饱和的KHCO3洗涤。用EtOAc萃取（3次）水层，将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩。所得黄色固体经硅胶柱（经1%Et3N预处理）层析，用7%MeOH/CH2Cl2洗脱。将游离胺溶解于醚，通过加入过量的乙醚HCl使之转化为盐酸盐。浓缩后，得到浅黄色的泡沫体，用醚充分地研磨之，并过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物（0.70g），m.p.197-199℃（分解），〔α〕D＝+34.86（C＝1，MeOH）。
元素分析：C25H30N2O4S·HCl·0.3H2O
计算值：C，60.47;H，6.42;N，5.64;Cl，7.14;S，6.46;
测定值：C，60.32;H，6.38;N，5.76;Cl，6.80;S，6.55。
实施例50
〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-3-〔〔（甲基氨基）羰基〕氧基〕-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
A）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-〔〔（甲基氨基）羰基〕氧基〕-2-（4-甲氧基苯基）-5-（1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷基〕-甲基〕-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮
于0℃、搅拌下，将三乙胺（116ml，0.82mmol）和异氰酸甲酯（0.19g，3.30mmol）加到〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧苯基）-5-（1-（叔丁氧羰基）-2-吡咯烷基〕甲基〕-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮（1.0g，2.06mmol）的无水CH2Cl2（15ml）溶液中。将该反应混合物温热至室温。10小时后，再次加入异氰酸甲酯（0.19g，3.39mmol），继续搅拌5小时。加水，用EtOAc（X3）萃取该含水混合物。将合并的有机萃取液干燥（MgRO4），过滤，浓缩。粗制的白色泡状体经硅胶柱层析，用10-20%EtOAc/己烷洗脱，得到白色泡状的标题A化合物（0.89g）。
B）〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-氢-2-（4-甲氧基苯基）-3-〔〔（甲基氨基）羰基）氧基〕-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
室温下，将标题A化合物、CH2Cl2（5ml）和三氟乙酸（5ml）的溶液搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，形成的残留物溶解于EtOAc，用饱和的KHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用EtOAc（X2）萃取水层。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩。将游离碱溶解于乙醚，并加入最低量的EtOAc，以保证得到均质的溶液。加入过量的乙醚HCl，减压除去挥发物，得到呈黄色固体状的标题化合物（0.66g），m.p.170-177℃，〔α〕D＝+37.02°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C23H27N3O4S·HCl 1.0H2O
计算值：C，55.70;H，6.10;N，8.47;Cl，7.15;S，6.46;
测定值：C，55.79;H，5.81;N，8.49;Cl，7.03;S，6.50。
实施例51
〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
利用顺式-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，采用实施例13的步骤，制得标题化合物，m.p＞250℃，〔α〕D＝+92.17°（C＝1，MeOH）。
元素分析：C25H30N2O5·HCl·0.2H2O
计算值：C，62.74;H，6.61;N，5.86;Cl，7.41;
测定值：C，62.88;H，6.70;N，6.04;Cl，7.26.
实施例52
〔2S-（2α，3α）〕-2，3-二氢-5-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
利用（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，采用实施例43的步骤，制得标题化合物。用乙醇使所得产物结晶，m.p.＝252℃（分解），〔α〕D＝+94.0°（C＝1.0，MeOH）;Rf0.28（18∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶AcOH）。
元素分析：C20H21N3O3S·HCl·0.7H2O
计算值：C，55.53 H，5.45 N，9.71 Cl，8.20;S，7.41
测定值：C，55.38 H，5.64 N，9.68 Cl，8.50 S，7.55
实施例53
〔2S-（2α，3α）〕-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐
在110-115℃下，将实施例23的标题化合物与乙酐一起加热3小时，制得标题化合物。用乙腈结晶后，得到无色产物，熔点为200-202℃（分解）;〔α〕D＝+137°（C＝1.0，MeOH）。
元素分析：C24H22N2O4S·HCl·1.5H2O
计算值：C，57.88;H，5.26;N，5.63;Cl，7.12;S，6.44;
测定值：C，58.09;H，5.20;N，5.62;Cl，7.48;S，6.52.
实施例54
（3R-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（3-R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1-（叔丁氧羰基）-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
用叔丁氧羰基酐（2.77g，12.7mmol，1.4eq）和DMAP（0.11g，0.90mmol，10mol）处理实施例43标题化合物（3.83g，8.84mmol）的30ml无水CH2Cl2溶液。将溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩至大约15ml，经大约800mlLPS-1硅胶闪层析，用2∶1己烷/EtOAc作移动相。减压除去溶剂，得到1.51g呈白色固体泡状的标题A化合物，m.p.114-116℃。
B）（3-R-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔（4，5-二氢-1-（叔丁氧羰基）-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
用乙酐（1.66g，16.2mmol，5.8eq）和DMAP（0.68g，5.7mmol，2eq）处理标题A化合物（1.50g，2.8mmol）在30ml无水CH2Cl2中的溶液。将溶液搅拌过夜。将反应混合物吸附在约30ml硅藻土上，经350ml LPS-1硅胶层析（1.5∶1∶0∶0.1己烷/EtOAc/MeOH）。减压除去溶剂，得到0.96g呈白色泡状的标题B化合物，m.p.105-108℃。
C）（3-R-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
用10ml三氟乙酸处理标题B化合物（0.87g，1.5mmol）的10ml无水CH2Cl2溶液。室温下，将反应混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，形成的油溶解于EtOAc。依次用饱和的K2CO3和盐水将EtOAc层洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，减压除去溶剂，得到0.770g白色泡状体，m.p.109-111℃。用过量的乙醚HCl处理上述游离碱（0.740g 1.6mmol）的EtOAc溶液。收集所形成的固体，用EtOAe洗涤四遍。用CH3CN使固体溶液并过滤，减压除去溶剂，得到0.42g（51%）白色固体状的标题化合物，m.p.260-261℃，〔α〕D＝+84.6，C＝1.11（MeOH）。
元素分析：C24H24F3N3O4·HCl·1.43H2O
计算值：C，53.72;H，5.04;N，7.83;Cl，10.62;F，6.61;
测定值：C，53.87;H，5.14;N，7.68;Cl，10.70;F，6.79.
实施例55
（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）2-〔2-（5-甲氧基-2-硝基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在1小时内，搅拌下，将3-甲基-4-硝基茴香醚（17.25g，0.097mole）的150ml无水二甲基甲酰胺溶液，滴加到对甲苯甲氧基苄撑丙二酯（50g，0.20mole）和60%氢化钠（8g，0.20mole）分散体的300ml无水二甲基甲酰胺的混悬液中。室温下，将暗色的反应混合物搅拌10小时然后用冰醋酸使反应骤停。用水稀释该浅黄色的溶液，然后用乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残留物于冰水浴中冷却2小时，过滤所沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到19.4g米色固体状的标题A化合物。
B）2-〔2-（2氨基-5-甲氧基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基〕丙二酸，二甲酯
在氢气氛下，将标题A化合物（19.4g，46.5mmole）和10%钯-炭（2g）的300ml乙酸乙酯混悬液搅拌过夜。将混合物滤过无水硫酸镁填塞，残留固体用乙酸乙酯洗涤三次。减压浓缩合并的滤液，得到17.85g白色固体状的标题B化合物。
C）1，3，4，5-四氢-7-甲氧基-3-（甲氧基羰基）-4-（4-甲氧基苄基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
用25%的甲醇钠-甲醇（15ml，69.45mmole）溶液处理含标题B化合物（17.85g，42.8mmole）的200ml甲醇混悬液。将该混合物回流3小时，冷却至室温，然后置于冰水浴中，用冰醋酸处理。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯提取三次。合并乙酸乙酯萃取液，依次用饱和的碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用200ml乙酸乙酯-醚（2∶1）研制，将白色沉淀物过滤，用醚洗涤，干燥，得到14.73g标题C化合物。
D）1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-3-（甲氧基羰基）-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮。
于-78℃下，滴加1.8M叔戊酸钾的甲苯（94ml，169.2mmole）溶液，用以处理标题C化合物（14.7g，41.4mmole）、200ml甲苯和200ml无水二甲基甲酰胺的溶液。30分钟后，加入亚磷酸三甲酯（20.5ml），并连续将氧气通入反应混合物2小时。在78℃下，将混合物搅拌4小时后，通过加入1N盐酸水溶液（200ml），使反应骤停。移去冷却浴，用水稀释混合物。用乙酸乙酯将混合物萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，分别用偏亚硫酸钠水溶液、10%氯化锂水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将沉淀的白色固体过滤，用醚洗涤，减压干燥，得到12.6g标题化合物。将母液浓缩，经硅胶柱层析，依次用己烷、20-70%乙酸乙酯/己烷洗脱，另外得1.5g标题D化合物。
E）（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
搅拌下，将无水碘化锂（19.21g，143.5mmole）加到标题D化合物（13.64g，36.77mmole）的200ml吡啶溶液和2ml水中。将混合物回流7小时，冷却，减压蒸馏除去大部分吡啶。暗色的残留物用250ml乙酸乙酯稀释，用偏亚硫酸钠水溶液洗涤。用200ml乙酸乙酯将含水萃取液萃取一次。合并乙酸乙酯萃取液，用1N盐酸水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物用乙酸乙酯研制，过滤所沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到7.96g含微量反式异构醇的题目醇。将母液浓缩，然后经硅胶柱层析，用10-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，另外得到1.05g标题E化合物。
F）〔3R-（3α，4α，3S＊）〕-3-（2-苄氧基羰基氨基-3-苯基）丙酰-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
先用2S-N-苄氧羰基氨基苯基丙氨酸（8.60g，28.88mmole），然后用水溶的碳化二亚胺（8.82g，46.2mmole）处理含标题E化合物（7.24g，23.1mmol）的70ml四氢呋喃混悬液。一小时后，加入N，N-二甲基氨基吡啶（566mg），室温下，将该均质溶液搅拌1.5小时。将250ml醚加到反应混合物中，并将所得混合物过滤。用各为250ml的1N盐酸水溶液，饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶柱层析，先用50-75%乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱，得到10.5g白色泡状体，进一步将其层析，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.4g非对映异构（3S-顺式）产物和4.6g（3R-顺式）标题F化合物。
G）（3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
搅拌下，用25%的甲醇钠-甲醇（5.52ml，23.19mmole）溶液处理标题F化合物（4.69，7.73mmole）的85ml甲醇混悬液。在5至10分钟内，所有固体变成溶液。30分钟后，将混合物倒入250ml 1N酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩残留物用乙酸乙酯-己烷（1∶1）研制，过滤所沉淀的固体，减压干燥，得到1.73g标题化合物。将母液浓缩，然后经硅胶柱层析，用50-70%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到350mg呈白色固体状的标题G化合物，m.p.为171至173℃，〔α〕D＝187°（C＝0.55，甲醇）。
H）（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
搅拌下，将氢化钠（100mg，4.14mmole）加到标题G化合物（1.08g，3.45mmole）的15ml无水二甲基甲酰胺溶液中。30分钟后，加入2-氯甲基咪唑啉（490mg，4.14mmole）。室温下，将混合物搅拌1.5小时，然后加水，使反应骤停。用乙酸乙酯将混合物萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用10%氯化锂溶液洗涤三遍。然后，依次用稀盐酸水溶液和水洗涤乙酸乙酯萃取液。将含水萃取液合并，用固体碳酸氢钾碱化，用二氯甲烷萃取5次。合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1.32g呈白色固体状的标题化合物的游离碱。滴加过量乙醚氯化氢，用以处理含游离碱（1.8g）的三氯甲烷-乙酸乙酯溶液，并将沉淀的白色固体过滤，用乙酸乙酯和乙醚各洗涤两次，减压干燥，得到1.64g标题化合物，熔点为183-188℃;〔α〕D＝+155.5°（C＝1.0甲醇）。
元素分析：C22H25N3O5·HCl·0.62H2O
计算值：C，59.78;H，5.98;N，9.51;Cl，8.02;
测定值：C，59.36;H，6.14;N，9.43;Cl，7.92.
实施例56
（3R-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-甲基〕-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
按实施例54所述的方法，从（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4（4-甲氧基苯基）-2H-苯骈吖庚因-2-酮制得标题化合物，m.p.＞270℃;〔α〕D＝+95.0℃（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C24H27N3O5·HCl0.72H2O
计算值：C，59.19;H，6.09;N，8.63;Cl，7.28;
测定值：C，59.36;H，5.75;N，8.46;Cl，7.05.
实施例57
〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔〔N-苄氧基羰基）吡咯烷-2-基〕-甲基-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
按实施例38中所述的A部分制备标题化合物的方法，从（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（实施例55的E部分）制备得到上述标题化合物。
B）〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
按实施例16中所述制备标题化合物的方法，从〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔〔（N-苄氧基羰基）吡咯烷-2-基〕-甲基〕-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮制得上述标题化合物，m.p.＝179-181℃，〔α〕D＝+109.4°（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C24H28N2O4·HCl·0.48H2O
计算值：C，62.55;H，6.84;N，6.35;Cl，8.03;
测定值：C，62.86;H，6.88;N，6.04;Cl，8.23.
实施例58
〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
A）〔2S-〔2α，3α，3（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-（2-苄氧基羰基氨基-3-苯基）丙酰-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮
室温，充氩下，搅拌将（2-S）-苄氧羰基氨基苯基丙氨酸（6.88g，22.99mmol）加到顺式-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈吖庚因-4-（5H）-酮（6.09g，18.4mmol）的无水二甲基甲酰胺（55ml）溶液中。先加入水可溶的碳化二亚胺（7.05g，36.7mmol），1小时后加入二甲胺吡啶（0.45g，3.7mmol）。继续搅拌75分钟，用醚（280ml）稀释混合物，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。先后用色谱法、反相HPLC法提纯混合物，得到标题C化合物（1.30g）。
B）（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮
充氩下，用25%甲醇钠-甲醇（1.0ml，4.3mmol）处理含标题A化合物（1.30g，2.12mmol）的甲醇（21ml）。继续搅拌90分钟，用水（100ml）稀释混合物，再次搅拌30分钟。过滤收集无色固体产物，熔点：180至193℃（分解），〔α〕D＝+85.4°（C＝0.79，二甲基甲酰胺）。
C 〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
按实施例46B和D部分中所述的步骤，由（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮制得标题化合物。m.p.121-124℃（分解;〔α〕D＝+62.9°（C＝1.08，甲醇）。
元素分析：C22H26N2SO4·HCl·2.14H2O
计算值：C，53.98 H，6.44 N，5.72 Cl，7.24 S，6.55
测定值：C，53.99 H，6.02 N，5.71 Cl，7.75 S，6.65
实施例59
（2S-顺式）-5-〔4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
按实施例43中所述的方法，由（2S-顺式）-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮制得标题化合物，m.p.192-199℃，〔α〕D＝+62.9°（C＝1，甲醇）。
元素分析：C21H22N3O4S·HCl·0.66H2O
计算值：C，54.30 H，5.30 N，9.05 Cl，8.40 S，6.90
测定值：C，54.16 H，5.52 N，9.19 Cl，8.04 S，6.92
实施例60
（2S-顺式）-3-乙酰氧基-5-〔4，5-二氧-1H-咪唑-2-基）甲基〕-2，3-二氢-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
按实施例54中所述的步骤，由（2S-顺式）-5-〔4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮（实施例59的标题化合物）制得标题化合物，m.p275℃，〔α〕D＝+65.19（C＝1.0甲醇）。
元素分析：C23H25N3ClSO5·HCl·0.93H2O
计算值：C，54.29 H，5.52 N，8.26 Cl，6.97 S，6.30
测定值：C，54.68 H，5.32 N，7.72 Cl，7.42 S，5.95
实施例61
（顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲硫基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）2-〔2-（5-甲硫基-2-硝基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基〕丙二酸，二甲酯
将氢化钠（13.65g，54.6mmol）（60%在矿物油中的分散体）和4-甲氧基苄撑丙二酸二甲酯（3.23g，80.8mmol，1.5eq）的100ml无水二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃。在二十分钟内，加入5-甲硫基-2-硝基甲苯（10.0g，54.6mmol）的无水二甲基甲酰胺溶液。添加完毕后，移去冰浴，室温下搅拌反应混合物，并使反应物于室温搅拌过夜。
加冰醋酸（7ml）使反应骤停，将浆体倒在大约300ml冰/水混合物上。用乙酸乙酯（四次）萃取含水相，用无水硫酸镁干燥有机层。减压除去溶剂，得到红-棕色的油/液体混合物。由100ml热异丙醇将油/液体重结晶，得到17.76g（75%）亮黄色晶体，m.p.126-128℃。
B）2-〔2-（2氨基-5-甲硫基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基〕丙二酸，二甲酯
将标题A化合物（17.75g，40.9mmol）加到含SnCl2水（47.12g，209mmol，5.1eq）的750ml 9∶1甲醇/12M盐酸溶液中。将该溶液搅拌60小时。分别将硅藻土、乙酸乙酯（770ml）、饱和的碳酸钾（315ml）和碳酸钾固体（200g）加到反应混合物中。将混合物搅拌5分钟，先滤过C-多孔载体，然后滤过M-多孔载体。减压洗提反应混合物，直至产物开始沉淀出来。滤掉产物，将清彻的滤液再次减压浓缩，得到另一批结晶。将两批晶体合并，依次用甲醇和70/30水/甲醇洗涤。用P2O5减压干燥结晶体，得到13.25g灰白色固体，m.p.126-127℃。
C）1，3，4，5-四氢-7-甲硫基-3（用氧基羰基）-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
用甲醇钠（25%的在甲醇中的溶液，8.5ml，37.2mmol）处理标题B化合物（12.55g，31.1mmol）的甲醇（130ml）溶液。将形成的溶液加热回流2.5小时。
将溶液冷却至0℃，然后，快速搅拌下加入1N盐酸（130ml）。1小时后，收集所形成的褐色固体，用冷水洗涤。用P2O5减压干燥固体，得到10.51g（91%）浅黄色固体，m.p.158-160℃。
D）1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲硫基-3-（甲氧基羰基）-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题C化合物（3.21g，8.6mmol）的无水二甲基甲酰胺（16ml）溶液加热至60℃，使反应物完全溶液。
先将溶液冷却至室温，然后冷却至-78℃。加入甲苯（23ml）。将溶液维持在-78℃，同时加入叔戊酸钾（13.8ml 1.8M的甲苯溶液，24.8mmol）。将溶液于-78℃下搅拌1小时，加入三甲基膦（3.58g，28.8mmol），并将氧气通入到溶液中。一旦氧气流通入，反应混合物便温热至0℃。将反应物维持在0℃1.5小时。
将反应混合物倒入水（25ml）中，用乙酸乙酯将水层萃取两次。合并有机层，用10%盐酸洗一次，用澄清的碳酸氢钠和盐水各洗两次。用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到净黄色的油，这种油在室温、减压下固化。
用乙醚使粗制的混晶体重结晶，得到2.18g（65%）白色粉末，m.p.172-174℃
E）（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲硫基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将标题D化合物（2.00g，5.2mmol）在吡啶/水混合物中的溶液冷却至0℃。加入LiH（2.75g，20.6mmol），将溶液温热至室温，然后回流（油浴温度125℃）三小时。
将反应混合物倒入水中，用6N盐酸酸化，直至PHX2。用乙酸乙酯将水层萃取两次。合并的有机层，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体。
用95%的醇使粗制产物重结晶，得到1.07g（63%）呈白色固体状的顺式异构体，m.p.190-191℃。
F）（顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲硫基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
按实施例43中所述的步骤，以标题E化合物制得标题化合物，m.p.195-198℃。
元素分析：C22H25N3O3S·HCl·0.64H2O
计算值：C，57.50 H，5.98 N，9.15 Cl，7.72 S，6.98
测定值：C，57.60 H，6.19 N，9.05 Cl，7.63 S，6.84
实施例62
（顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲基亚硫酰基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲基亚硫基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1苯骈吖庚因-2-酮
5℃下，用间一氯过氧苯甲酸（0.615g，3.04mmol）处理实施例61标题E化合物（1.0g，3.04mmol）的无水二氯甲烷（30ml）溶液。30分钟后，反应完全，用乙酸乙酯稀释反应混合物，分别用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层过滤，减压浓缩，得到固体残留物（1.02Xg）。用热乙酸乙酯研制，冷却，过滤，得到产物（600mg）m.p.214-216℃。减压浓缩母液，经LPS-1硅层析（二氯甲烷/甲醇洗脱）。合并产品馏分，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯结晶，产生200mg产物。
B）（顺式）-1-〔（4，5-二-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲基亚硫酰基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
采用实施例43中所述的步骤，从标题A化合物制得标题B化合物，m.p.195-205℃。
元素分析：C22H26ClN3O4S·1.3H2O
计算值：C，54.21 H，5.91 N，8.62 S，6.58 Cl，7.27
测定值：C，54.48 H，5.77 N，8.35 S，6.33 Cl，7.62
实施例63
〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-（2-氮杂环丁基甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
A）（S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-羧酸
搅拌下，一次地将二-叔丁基二碳酸酯（2.18g，9.9mmol）加到（L）-氮杂环丁烷-2-羧酸（1.0g;9.9mmol），三乙胺（2.12ml;15.0mmol）、10ml丙酮和10ml水的混合物中。室温下，将形成的反应混合物搅拌4小时后，即刻使混合物于乙酸乙酯（100ml）和水（100ml）之间分层。加10%柠檬酸溶液，将水层酸化至PH3。用2×200ml乙酸乙酯萃取所形成的酸性混合物，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，得到呈无色油状的标题A化合物（2.0g）。
B）（S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯
充氩、室温下，将（S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）-羰基〕-氮杂环丁烷-2-羧酸（20g;9.9mmol）、碳酸钾（6.9g;50.0mmol）、碘甲烷（6.25ml;100.0mmol）和20ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌1天。将过量的碘甲烷抽到干燥冷却收集器中，余下的混合物倒入水中，用300ml乙醚萃取。用2×150ml盐水洗涤有机萃取液，干燥（硫酸镁），浓缩，得到1.85g呈无色液体状的标题B化合物，〔α〕25 D＝-114.8°（C＝2.5，氯仿）。
C）（R，S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-羧酸，1，1-二甲乙酯
室温下，将18.8ml叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加到（S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯（1.83g;8.5mmol）的38ml叔丁醇溶液中。将反应混合物搅拌5小时后，即用200ml乙醚稀释之。依次用各为100ml的盐水，FN盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤所形成的混合物。将有机萃取液干燥（硫酸镁），浓缩，得到1.63g呈无色液体状的标题C化合物。
D）（R，S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-甲醇
0℃下，一次地将硼氢化锂（0.23g;10.5mmol）加到（R，S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-羧酸、1，1-二甲乙酯（1.59g;6.19mmol）的20ml四氢呋喃溶液中。使反应物温热至室温，搅拌18小时后，即使其在盐水和乙酸乙酯之间分层。用1N盐酸和盐水洗涤有机萃取液，干燥（硫酸镁），浓缩，得到0.92g呈无色油状的标题D化合物，〔α〕25 D＝0
E.（R，S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氮杂环丁烷-2-甲基（4-甲苯）-磺酸酯
室温下，将（R，S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-甲醇（0.9g;4.9mmol）、对甲苯磺酰氯（1.87g;9.8mmol）和10ml吡啶的混合物搅拌60小时，此后即补加入0.5g（2.6mmol）对甲苯磺酰氯，将反应物再搅拌2小时。然后加入10ml饱和的碳酸氢钠，将混合物搅拌30分钟，此后使其在100ml乙酸乙酯和100ml饱和的碳酸氢钠之间分层。用2×70ml 1N盐酸、50ml饱和的碳酸氢钠和50ml盐水洗涤有机层，干燥（硫酸镁），浓缩。粗制的残留物经闪层析提纯（5×12cm;4∶1己烷/乙酸乙酯），得到1.43g呈黄色油状的标题E化合物。
F）〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氮杂环丁基-2-甲基〕-6-（三氟甲基（-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（6）和〔3R-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氮杂环丁基-2-甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
60℃下，将（R，S）-1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕-氮杂环丁烷-2-甲基（4-甲苯）-磺酸酯（0.492g1.46mmol）、（3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.46g;1.3mmol）、碳酸铯（0.977g;30.0mmol和4ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌18小时，此后即将反应混合物于100ml乙酸乙酯和100ml水之间分层。用2×50ml水和50ml盐水洗涤有机萃取液，然后干燥（硫酸镁），浓缩。经闪层析提纯粗制的浅黄色残留物，分离异构体（5×12cm;5升3∶1己烷∶乙酸乙酯，1升1∶1己烷∶乙酸乙酯），得到0.2g（30%）呈白色泡状的〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氮杂环丁基-2-甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，和呈白色泡状的0.232g（34%）〔3R-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔1-〔（1，1-二甲乙氧基）-羰基〕氮杂环丁基-2-甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，以及0.15g混合馏分。
G）〔3R-〔（1-S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-氮杂环丁基甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）室温下，将〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-甲氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔1-〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氮杂环丁基-2-甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（0.55g;1.06mmol）、3.3ml三氟乙酸和3.3ml氯代甲烷的混合物搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。加入甲苯，并将混合物再浓缩成黄色的油，于乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分层。用盐水洗涤有机萃取液，干燥（硫酸镁），浓缩，得到0.424g粗制的游离碱，经闪层析提纯之。m.p.155℃（软化），162至170℃（分解）;〔α〕D＝+62.8（C＝0.50，甲醇）。
元素分析：C22H23N2F3O3·C4H4O4·0.49H2O
计算值：C，57.26 H，5.17 N，5.14 F，10.45
测定值：C，57.24 H，5.05 N，5.16 F，10.61
实施例64
〔3R-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-氮杂环丁基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）
采用实施例63G部分中所述的方法，从〔3R-〔1（R＊）3α，4α〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔1-〔（1，1-二甲乙氧基）-羰基〕氮杂环丁基-2-甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（按实施例63F部分的步骤制备），制得标题化合物。
m.p.112℃（软化），140-146℃（分解）;〔α〕D＝+90.2°（C＝0.55，甲醇）。
元素分析：C22H23N2F3O3·C4H4O4·0.99H2O
计算值：C，56.33 H，5.27 N，5.05 F，10.28
测定值：C，56.21 H，5.22 N，5.17 F，10.55
实施例65
（3（R）-顺式）-1-〔（1-甲基-4，5-二氢-咪唑-2-基）甲基〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
A）（3（R）-顺式）-1-（氰基甲基）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
将5.0g（3（R）-顺式）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮加到0.60g氢化钠（14.9mmol 60%油分散体）的150ml无水四氢呋喃混悬液中。室温下，将溶液搅拌15分钟，冷却至0℃，滴加入含1.03ml碘乙腈（14.2mmol）的10ml无水四氢呋喃溶液。在2小时内，使溶液温热至室温，并于水和醚之间分层。用醚洗涤水层，合并的醚萃取液用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）。将溶液蒸发至约20ml，加入10ml己烷，将溶液冷却，得到0.74g（3（R）-顺式）-1-（氰基甲基）-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（浅黄色的结晶固体）。从母液中得到2.04g产物。
B）（3（R）顺式）-1-〔（1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基甲基〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
0℃下，将氯化氢气体通入到1.95g（3（R）-顺式）-1-氰基甲基-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（5.0mmol）的含0.31ml无水乙醇（5.24mmol）20ml醚混悬液中，直至固体溶解。将溶液封盖，在5℃下贮藏4天，-20℃下贮藏6天。从浓厚的沉淀油状残留物中滗析醚，将无水醚加到残留物中，得到白色固体。滗析出醚，用醚洗涤白色固体。将白色固体溶于25ml二甲基甲酰胺中，并将12.5ml该溶液滴加到0℃下的0.33mlN-甲基乙二胺（3.75mmol）的5ml无水二甲基甲酰胺溶液中。室温下，将溶液搅拌90分钟，加碳酸钾水溶液，用醚将溶液萃取两次。合并的醚萃取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥（碳酸钾），蒸发，得到0.77g白色固体。将固体溶解于醚，加入氯化氢饱和的醚，得到白色固体。将固体过滤，用醚轻洗两遍，溶解于碳酸钾水溶液、醚和二噁烷的均质混合物中。加入醚，以实现相分离，另外用醚洗涤水层，用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥（碳酸钾），蒸发，得到0.66g白色固体。用5%甲醇/二氯甲烷在三块制备性薄层层析板（预先已经5%三乙胺/二氯甲烷洗脱）层析固体。切下主带，用10%甲醇/二氯甲烷提取两次，蒸发所合并的溶液，得到0.27g浅黄色泡状固体。将固体溶解于乙酸乙酯，加入氯化氢饱和的乙醚，得到蜡状固体。将溶液蒸发，用醚赶尽。将固体溶于20ml（1∶1）甲醇∶异丙醚中，加入150ml异丙醚。将固体过滤风干，得到235mg褐色固体状的（3（R）-顺式）-1-〔（1-甲基-4，5-二氢-咪唑-2-基）甲基〕-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，m.p.＞240℃，〔α〕D＝98.2（C＝1，甲醇）
元素分析：C23H25N3O3F3Cl·1.70H2O
计算值：C，53.68 H，5.56 N，8.16 F，11.07 Cl，6.89
测定值：C，54.08 H，5.46 N，7.90 F，10.68 Cl，6.90
实施例66
（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-6-氯-4-（4-甲氧苯基）-2H-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
A）（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-〔（2-羧基苯基）羧基〕-6-氯-4-（4-甲苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
搅拌下，依次用含三乙胺（5.55g，55mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液、二甲氨基吡啶（1.0g）和邻苯二甲酸酐（8.2g，55mmol）处理（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-6-氯-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（按实施例61的方法制备）的二氯甲烷（100ml）混悬液。固体迅速溶解，室温下，将形成的溶液搅拌两小时。用1N盐酸（83ml）分批处理混合物，产生大量沉淀物。搅拌并冷却30分钟后，将产物过滤，用25ml水洗涤（5次），干燥，得到标题A产物（22.58g）。m.p.165-167℃。用乙腈重结晶后，得到熔点为220-222℃的试样。
B）（3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-〔（2-羧基苯基）-6-氯-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，苯骈吖庚因-2-酮，（S）-（-）-α-甲基苄胺盐
搅拌下，将（顺式）-1，3，4，5-四氢-3-〔（2-羧基苯基）羧基〕-6-氯-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮（22.17g，47.5mmol）的甲醇（250ml）混悬液温热，并用S-（-）-α-甲基苄胺（5.80g，47.5mmol）的甲醇（50ml）溶液处理。将混合物加热回流，产生的溶液随后开始结晶。室温下静置过夜后，将结晶产物过滤，用甲醇（3×20ml）洗涤，干燥，得到标题B化合物（12.03g），m.p.160℃，〔α〕D＝-15.5℃（C＝1.0，HOAc）。
C）（3-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-6-氯-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮
搅拌下，将标题B化合物（11.85g，20.5mmol）加到氢氧化锂。水（3.40g，81mmol）的水（113ml）溶液中。用甲醇（11ml）处理所形成的溶液，加热回流。分离大量沉淀物。于60至70℃下，将该混悬液加热一小时，用水（100ml）稀释，冷却，搅拌2小时。将固体过滤，用水洗涤，干燥，得到无色固体状的标题C化合物（5.76g）。m.p.191-193℃。〔α〕D＝+83.4°（C＝1.0，HOAc）。
D）（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-6-氯-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
按实施例43中所述的方法，从标题C化合物制得标题D化合物。m.p.196-200℃，〔α〕D＝+80.4°（C＝1，甲醇）。
元素分析：C21H22Cl2N3O3·1.06H2O
计算值：C，55.38 H，5.56 N，9.23 Cl，15.57
测定值：C，54.98 H，5.15 N，8.87 Cl，15.95
实施例67
〔3R-〔1（R＊）3α，4α〕〕-3-乙酰氧基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-三氟甲基-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
按实施例46中所述的方法，从R-1-（叔丁氧羰基）-2-〔（4-甲基苯基磺酰氧基）甲基〕-吡咯烷和（3R-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-三氟甲基-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，制得了标题化合物，m.p.153-157℃，〔α〕D＝+104.8°（C＝1.0，甲醇）。
元素分析：C25H27N2O4F3·HCl·0.32H2O
计算值：C，57.88 H，5.57 N，5.40 Cl，6.83 F，10.99
测定值：C，57.78 H，5.89 N，5.50 Cl，6.88 F，10.61
Claims (41)
1、一种制备下式化合物及其药物上可接受的盐的方法，
R3和R4各自分别是氢，卤素，烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳烷基，氰基，羟基，烷酰氧基，
，氟代烷氧基，氟代烷基，(环烷基)烷氧基，-NO2，-NY10Y11，-S(O)m烷基，-S(O)m芳基，
n或n′分别是0，1，2或3；
m是0，1或2；
Y1和Y2分别是氢或烷基，Y1是氢和Y2是链烯基，链炔基，芳基，杂芳基或环烷基，或Y1和Y2与连接它们的碳原子共同组成环烷基；
Y3是氢，烷基，烷酰基，链烯基，芳酰基，杂芳酰基或
Y4和Y5各自分别是氢，烷基，芳基，芳烷基，其前提是：如两者均存在时，其中一个不应是氢，如果两者与同一个碳原子相连，它们均不应是氢；
Y6和Y7各自分别是氢，烷基，环烷基或芳烷基，或者Y6和Y7同与它们相连的氮原子共同构成氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
Y8和Y9各自分别是氢，烷基，芳基或杂芳基，或者Y8和Y9同与它们相连的氮原子共同构成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
Y10和Y11各自分别是氢，烷基，烷酰基，芳酰基，杂芳酰基或
Y12是羟基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷氨基或二烷氢基；
Y13是烷基，烷氧基或芳氧基；和
Y14是羟基，烷氧基，芳氧基或芳烷氧基。
该方法包括：
在溶剂中，用碱处理下式化合物
以及此后将经过这种处理的化合物同式R2-L的化合物或其被护形式的化合物反应，形成相应的所期望的产物，式R2-L中的L为离去基团，例如卤素或用苯磺酰氧基。
2、按权利要求1的方法，其中R1是
3、按权利要求1的方法，其中R1为-O-Y3。
4、按权利要求1的方法，其中R2为;
5、按权利要求1的方法，其中R2为
6、按权利要求1的方法，其中R2为
7、按权利要求1的方法，其中R2为
8、按权利要求1的方法，其中R2为
9、按权利要求1的方法，其中R2是
10、按权利要求1的方法，其中R3为甲氧基或三氟甲基，R4位于与之连接的苯基环的4位上，R4是烷氧基。
11、按权利要求1的方法，其中R4为4-甲氧基。
12、按权利要求1的方法，其中R3为甲氧基或三氟甲基。
13、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
14、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3（R）-〔1（S＊），3α，4α）〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，或其药物上可接受的盐。
15、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-6-氯-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮。
16、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-（1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-6-氯-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮。
17、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-1（2S＊），3α，4α〕〕-1-〔（2-二甲基氨基）-1-苯基丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，异构体B，单盐酸盐。
18、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3（R）-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）-1-苯基乙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮异构体B，单盐酸盐。
19、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3（R）-〔1〔2（S＊）〕，3α，4α〕〕-1-〔2-二甲基氨基）-1-苯基丙基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮异构体A，单盐酸盐。
20、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（3-吡咯烷基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）盐。
21、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（2S＊，4R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔〔4-（苯基甲氧基）-2-吡咯烷基〕-甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
22、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（2S＊，4R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-1-〔（4-羟基-2-吡咯烷基）甲基〕-4-（4-甲氧基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
23、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1-（2S＊，4S＊），3α，4α〕-1，3，4，5，-四氢-3-羟基-1-〔（4-羟基--2-吡咯烷基）甲基〕-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
24、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
25、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-8-甲氧基-2-（4-甲氧苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐。
26、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-2-（4-甲氧苯基）-3-（2-甲基-1-氧丙氧基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1-5-苯骈噻吖庚因-4（5H）-酮，单盐酸盐。
27、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
28、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3R-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
29、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
30、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3R-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
31、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1-（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
32、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔2S-〔2α，3α，5（R＊）〕〕-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧苯基）-5-（2-吡咯烷基甲基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
33、按权利要求1的方法，用于制备化合物（2S-顺式）-5-〔4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-2，3-二氢-3-羟基-8-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
34、按权利要求1的方法，用于制备化合物（2S-顺式）-3-乙酰氧基-5-〔4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-2，3-二氢-8-甲氧基-2-（4-甲氧苯基）-1，5-苯骈噻吖庚因-4-（5H）-酮，单盐酸盐
35、按权利要求1的方法，用于制备化合物（顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲基-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐
36、按权利要求1的方法，用于制备化合物（顺式）-1-〔（4，5）-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-7-甲基亚硫酰基-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
37、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（S＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-氮杂环丁基甲基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马盐酸（1∶1）盐
38、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（R＊），3α，4α〕〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-氮杂环丁基甲基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，富马酸盐（1∶1）盐。
39、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3（R）-顺式-1-〔（1-甲基）-4，5-二氢-咪唑-2-基）-甲基〕-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮。
40、按权利要求1的方法，用于制备化合物（3R-顺式）-1-〔（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基〕-1，3，4，5-四氢-3-羟基-6-氯-4-（4-甲氧基苯基）--2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
41、按权利要求1的方法，用于制备化合物〔3R-〔1（R＊），3α，4α〕〕-3-乙酰氧基-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-（2-吡咯烷基甲基）-6-三氟甲基-2H-1-苯骈吖庚因-2-酮，单盐酸盐。
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