FR2669337A1

FR2669337A1 - Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.

Info

Publication number: FR2669337A1
Application number: FR9014499A
Authority: FR
Inventors: Agouridas Constantin; Benedetti Yannick
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1992-05-22
Anticipated expiration: 2010-11-21
Also published as: ZA919186B; FR2669337B1

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) Ra et Rb représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbone. ou bien X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=O ou C=NOR1 , R1 = H, alkyle, alkényle, alkynyle, ou A1 -R dans lequel A1 représente un radical alkylène et R représente un radical hydrocarboné renfermant éventuellement un hétéroatome, ou un radical (CF DESSIN DANS BOPI) ou un ammonium quatermaire, ou un halogène, Y et Y' ont la même signification que X et X', A: OR'4 , R4 = H, ou radical hydrocarboné éventuellement substitué, ou (CF DESSIN DANS BOPI) B = H ou OR4 R2 = alkyle éventuellement substitué, R3 = H ou alkyle éventuellement substitué. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antibiotiques qui permettent leur utilisation en thérapeutique.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés descladinosylés de l'êrythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

L'invention a pour objet les composés de formule (I) :

dans laquelle, --- ou bien X représente un radical

R a et Rb identiques ou différents l'un de l'autre représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, Ra et Rb pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, Ra ou Rb pouvant former avec le radical A un cycle 9 N, 11 O, et X' représente un atome d'hydrogène, --- ou bien X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=O ou C=NOR1,
R1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alicyle alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical A1-R dans lequel A1 représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R représente - soit un radical alkyloxy, alkényloxy ou alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, - soit un radical alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, - soit un radical aryloxy, aralkyloxy, - soit un radical arylthio, aralkylthio, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupements suivants hydroxy, alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propargyloxy, vinylthio, allylthio, éthynylthio, propargylthio, halogène, amino, méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, azétidinyle, amidinyle, 1-pipérazinyle, 4-méthyl 1-pipérazinyle, 1-pipéridinyle, l-pyridinium, N-morpholino, 1-pyrrolyle, pyrrolidinyle, 1imidazolyle, l-pyridazinium, 1-pyrimidinium ; les radicaux aryloxy, arylthio, aralkyloxy et aralkylthio étant de plus éventuellement substitués par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, carbamoyle, aminométhyle, diméthylaminométhyle, aminoéthyle, dimêthylaminoéthyle, carboxyle, méthyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle, - soit R représente un radical

dans lequel R'1 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R'1 et R'2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi dans le groupe formé par 1-pipéridinyle, 1-pipêrazinyle, 4-méthyl 1-pipérazinyle, l-pyridinium, N-morpholinyle, 1-pyrrolyle, l-imidazolyle, l-pyridazinium, l-pyrimidinium, azétidinyle, - soit R représente un groupement ammonium quaternaire, - soit R représente un atome d'halogène, - soit R représente un groupement 1,2-époxyéthyle ou 2,2diméthyl 1,2-époxyéthyle ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un réactif nucléophile, - soit R représente un groupement

dans lequel B1 représente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, - soit un radical aryle, aralkyle, aryloxy ou aralkyloxy, - soit R représente un radical formyle libre ou protégé, un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié, un radical thiocyanate, un radical nitrile, acyle ou un radical carbamoyle, - soit R représente un groupement (CH2)nR', R' représentant le reste d'un acide aminé, et n représentant un nombre entier compris entre 0 et 6, --- Y et Y' identiques ou différents de X et X' ont la signification de X et X' --- B représente un atome d'hydrogène ou un radical OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou forme avec A un radical carbonate ou carbamate, --- A représente un radical OR'4, R'4 représentant un atome d'hydrogène ou forme avec B un radical carbonate, ou A représente un radical

R'5 et R'6 représentant un groupement C=O formant avec B un groupement carbamate, R'6 representant un groupement

R7 et R8 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusquà 8 atomes de carbone, --- A représente un radical

R9 et R10 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 R2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical CONH2 ou CONHCOR11 ou CONHSO2R11 dans lesquels R11 représente un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R3 R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical

dans lequel R12 et R13 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical

R14 et R15 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un hétéroatome ou un radical alkyle ou alkyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I).

Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique.

Lorsque R a et Rb représentent un radical hydrocarboné, il peut s'agir d'un radical alkyle renfermant jusqu'à 16 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, décyle ou dodécyle ou d'un radical insaturé comme le radical vinyle, allyle, éthynyle ou propynyle, il peut s'agir d'un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore par exemple, les radicaux -CHF2, -CH2F, -CHCl2 et
CH2Cl, il peut s'agir également d'amines de formule

a représentant un nombre entier variant de 0 à 6, r1 et r2 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, il peut s'agir également du reste d'un acide aminé par exemple un acide alpha-aminé,
Ra eut Rb peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi dans le groupe formé par le l-pipéridinyle, 1-pipérazinyle, 4-méthyl 1-pipérazinyle, 1-pyridinium, N-morpholinyle, 1-pyrrolyle, 1-imidazolyle, 1-pyridaz inium, l-pyrimidinium, lorsque R représente un radical (CH2)nR', n représentant un nombre entier variant de 0 à 4, R' représente le reste d'un acide amine de préférence un acide alpha-aminé pouvant être choisi par exemple dans le groupe constitué par Ala, Val,
Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met Lys,
Arg, Phe, Tyr, Trp, His et Pro, Nva, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D ou L ainsi que par Sar et Gly, tous les acides précédemment nommés pouvant être N-acylés ou N-alkylés.

On admettra par convention que les symboles des acides alpha-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie
Alanine sous forme D ou sous forme L).

Lorsque R7, R8, Rg, R10, R12, R13 R14 et R15 représente tent un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, ou d'un radical insaturé.

Lorsque R14 et R15 représentent ensemble un hétéroatome, il s'agit de préférence de l'azote. Dans le radical CONHCOR11 ou CONHSO2R11, R11 représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, par exemple un radical alkyle ou aryle renfermant jusqu'à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical alkyloxyalkyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical dérivé d'un acide organique carboxylique.

Parmi les valeurs de A1, on peut citer les radicaux alkylênes linéaires tels que méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène et les radicaux alkylènes ramifiés tels que

Parmi les valeurs de R on peut citer les valeurs mentionnées ci-dessous a) R = alkyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone
méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy,
isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy,
sec-pentyloxy, tert-pentyloxy, néopentyloxy, n-hexyloxy,
sec-hexyloxy, tert-hexyloxy.

b) R = alkylthio
les mêmes valeurs peuvent être reprises en remplaçant
l'atome d'oxygène par un atome de soufre, exemple
méthylthio, éthylthio .... De plus, l'atome de soufre
peut être oxydé, exemple : méthylsulfinyle, méthylsulfo
nyle ....

c) R = alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone
vinyloxy, 1-propényloxy, allyloxy, 1-butényloxy, 2-buté
nyloxy, 3-butényloxy, 2-méthyl, l-butényloxy, penté
nyloxy, hexényloxy, 3-méthyl 2-butényloxy.

d) R = alkénylthio ; les mêmes valeurs peuvent être reprises
en remplaçant l'oxygène par un soufre éventuellement
oxydé.

e) R = alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone
êthynyloxy, propargyloxy, propynyloxy, butynyloxy, penty
nyloxy, hexynyloxy.

f) R = alkynylthio
les mêmes valeurs peuvent être reprises en remplaçant
l'oxygène par un soufre éventuellement oxydé.

g) R = aryloxy
phényloxy, thiényloxy, furyloxy, thiazolyloxy, thiadiazo
lyloxy, oxazolyloxy, tétrazolyloxy, pyrrolyloxy, imidazo
lyloxy, pyrazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy,
triazolyloxy, thiatriazolyloxy, pyridyloxy, ainsi que les
groupements condensés suivants
benzothiényloxy, benzofuryloxy, indolyloxy, benzimida
zolyloxy.

h) Les groupements arylthio éventuellement oxydés correspon
dants peuvent bien entendu être utilisés, par exemple
phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle ...

i) R = aralkyloxy
benzyloxy, phényléthyloxy, phénylpropyloxy, thiénylmé
thyloxy, thiényléthyloxy, thiénylpropyloxy, furfuryloxy,
furyléthyloxy, furylpropyloxy, thiazolylméthyloxy, thia
zolyléthyloxy, tétrazolylméthyloxy, thiadiazolylméthyl
oxy, thiadiazolyléthyloxy.

j) Les groupements aralkylthio éventuellement oxydés corres
pondants peuvent bien entendu être utilisés.

Les groupements que peut représenter R et qui sont indiqués dans les chapitres a) à j), ci-dessus, peuvent être, en particulier substitués par un ou plusieurs des radicaux ou atomes suivants hydroxy, méthyloxy, éthyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propargyloxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, vinylthio, allylthio, éthynylthio, propargylthio, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, amidinyle, azétidinyle l-pipérazinyle, 4-méthyl 1-pipérazinyle, 1-pipéridinyle, l-pyridinium, N-morpholino, l-pyrrolyle, pyrrolidinyle, l-imidazolyle, l-pyridazinium, l-pyrimidinium.

Les substituants indiqués dans les chapitres g) à j) peuvent de surcroit être substitués par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, carbamoyle, aminométhyle, diméthylaminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoéthyle, carboxyle, méthyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle.

k) le radical

que peut représenter R, peut être un radical amino,
méthylamino, diméthylamino, hydroxyéthylamino, dihydroxy
éthylamino, l-pipéridinyle, l-pyridinium, N-morpholinyle,
l-pyrrolyle, l-imidazolyle, l-pyridazinium, l-pyrimi
dinium.

1) R peut également représenter un radical triméthyl
ammonium, ainsi que les ammoniums quaternaires dérivés
des radicaux hétérocycliques tels que l-pyridinium cités
au paragraphe k).

m) R peut également représenter un radical fluoro, chloro,
bromo ou iodo.

n) R peut représenter un radical 1-2-époxyéthyle

éventuellement substitué, tel que

ou un radical résultant de l'ouverture de la fonction
époxyde par un nucléophile.

Comme exemple de tels radicaux on peut citer les radicaux obtenus par action des amines, des sulfures, des phénates, substitués ou non, des alcoolates, ou encore d'un acide halohydrique tel que l'acide fluorhydrique.

On obtient alors, par exemple, les structures suivantes

Les valeurs de B1 peuvent être choisies dans les valeurs indiquées ci-dessus pour R lorsque R représente un radical alkyloxy, aryloxy, ou aralkyloxy éventuellement substitué.

Les valeurs alkyle, aryle, aralkyle éventuellement substituées peuvent être les valeurs correspondantes telles que méthyle, éthyle, propyle ... phényle, benzyle, etc.

Parmi les radicaux formyle protégés, on peut citer plus spécialement les radicaux du type acétal. On préfère les radicaux suivants : 1,3-dioxolan-2-yle, diméthoxyméthyle, diéthoxyméthyle.

Comme radicaux carboxyle estérifiés que peut représenter
R on peut citer les radicaux alcoxycarbonyle ayant au plus 7 atomes de carbone tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle.

On peut également citer les radicaux alkyloxyalcoxycarbonyle tels que méthoxyméthoxycarbonyle, isopropyloxyméthoxycarbonyle, les radicaux alkylthiométhoxycarbonyle tels que méthylthiométhoxycarbonyle, isopropylthiométhoxycarbonyle, les radicaux acyloxyalcoxycarbonyle tel que pivaloyloxyméthoxy carbonyle, acétoxyéthoxycarbonyle.

Parmi les sels formés avec le groupement carboxyle, on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium ou les sels formés avec les bases organiques aminées telles que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, le tris (hydroxyméthyl) aminométhane.

Parmi les radicaux acyle, on peut citer notamment les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valéryle, pivalyle.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer - les composés de formule (I) dans lesquels X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=NOR1, R1 conservant la même signification que précédemment, par exemple un radical (CH2)2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(CH3)2 - les composés de formule (I) dans lesquels R1 représentent un radical

- les composés de formule (I) dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=O, - les composés de formule (I) dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=NOR1, R1 conservant sa signification précédente et notamment un radical benzyle, - les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, - les composés de formule (I) dans lesquels R3, représente un atome d'hydrogène, - les composés de formule (I) dans lesquels A représente un radical OH, - les composés de formule (I) dans lesquels B représente un radical OH.

L'invention a tout spécialement pour objet les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et notamment les produits des exemples 1, 2 et 3.

Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram ffl telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érésipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigües primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigues, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme
Haemophilus influenzae, Rickettsies, Nycoplasma pneumoniae,
Chlamidia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :

dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leur signification précédente, à l'action d'un acide en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III)

que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2', pour obtenir un composé de formule (IV)

dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué, et les autres substituants conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation de la fonction hydroxyle en 3, pour obtenir le composé de formule (V)

que l'on soumet ou bien à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' ou bien d'abord à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction cétone béta-céto ester, et ensuite à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) recherché puis si désiré soumet le composé de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel, pour obtenir le composé de formule (IA) ::

c'est-à-dire un composé de formule (I) dans laquelle Y et Y' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, puis soumet si désiré, ce composé de formule (IA) à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction cétone ou béta-céto ester pour obtenir le composé de formule (I) recherché.

Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - l'hydrolyse du cladinose est réalisée au moyen de l'acide chlorhydrique aqueux ou dans le méthanol, - le blocage de l'hydroxyle en 2' est réalisé en utilisant un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide par exemple un anhydre d'acide, un halogénure d'acide, ou des dérivés du silicium, - l'oxydation de l'hydroxyle en 2' est effectué en utilisant l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique dilué selon la réaction d'oxydation de Jones, des diimides en présence de diméthylsulfoxyde (DMSO), - la fonctionnalisation de la cétone est réalisée au moyen d'un composé de formule R1ONH2 lorsque l'on veut obtenir des dérivés d'oximes, - la salification est réalisée au moyen d'acides selon les procédés classiques.

Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont préparés à partir des produits connus décrits dans les brevets européens 0216169, 41355 et 0180415 en utilisant les procédés décrits ci-après dans la partie expérimentale.

L'oxime de 6-O-méthyl érythromycine est décrite par exemple dans EP 0180415.

L'invention a également pour objet une variante du procédé précédent où les étapes sont effectuées dans un ordre différent.

Les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont nouveaux et sont en euxmêmes un objet de la présente invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

EXEMPLE 1 : 9-[0-12-(diméthylamino) éthyle oxime] de 3 dél(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyra nosyl) oxyl 6-O-methyl 3-ozo ârythroiycine
STADE A : 9- CO- C2-(diméthylamino) éthyl] oxime) de 3-O-dé(2,6didéoxy 3 -C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 6-Ométhyl érythromycine
On met en suspension dans 3 cm3 d'eau, 100 mg de produit obtenu à la préparation 1 et 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 22"Bé. On maintient la solution sous agitation pendant 3 heures à température ambiante.

On amène à pH basique en ajoutant quelques gouttes d'ammoniaque à 20 %, on ajoute 2 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle et du chloroforme. On sèche et évapore les solvants.

On chromatographie sur silice en éluant d'abord à l'acétate d'éthyle pur, puis avec le mélange acétate d'éthyletriéthylamine (98/2). On isole le produit de rf = 0,1.

On obtient ainsi 50 mg de produit recherché.

ANALYSES
IR : (Nujol sur Nicolet)
CO : 1733 cm'l
SM (FAB) (M + H)+ = 676+
STADE B : 9-(O-[2-(diméthylamino) éthyle oxime] de 3-dé((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
On met en suspension dans 2 cm3 d'acétone, 150 mg du produit préparé au stade précédent, 38 mg de carbonate de potassium et 33 microlitres d'anhydride acétique. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 20 heures.

On ajoute 1 cm3 de glace, agite pendant 5 minutes et sature avec du chlorure de sodium. On ajoute 1 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On obtient 110 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (96/4). On isole 110 mg de produit recherché.

ANALYSES
SM (FAB) (M + H) + = 718+
STADE C : 9-Ò-E2-(diméthylamino) ethyl] oxime) de 3-dé((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
Stade C1 : Oxvdation
On met en solution sous atmosphère d'argon, dans 2 cm3 de chlorure de méthylène 110 mg du produit prépare au stade précédent, 0,21 cm3 de diméthylsulfoxyde séché, 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-(diméthylamino) propyl] 3-éthyl carbodiimide (EDAC). On maintient la solution sous agitation pendant 20 minutes et ajoute 165 mg de trifluoroacétate de pyridinium. On ajoute au bout de 2 heures 70 microlitres de diméthylsulfoxyde et 55 mg d'EDAC.On continue d'agiter et ajoute au bout de 20 minutes 55 mg de trifluoroacétate de pyridinium.

On ajoute 2 cm3 d'eau à la solution obtenue, on agite 10 minutes, reprend avec du chlorure de méthylène et lave à l'eau. On lave avec du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On obtient 240 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle, triéthylamine (95/5). On obtient 85 mg de produit recherché de rf = 0,41.

Stade C2 : Libération de l'hydroxyle en 2'
On met en solution dans 3 cm3 de méthanol 85 mg du produit obtenu précédemment. On agite pendant 24 heures. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95/5). On obtient 75 mg de produit recherché rf = 0,28.

ANALYSES
IR : (CHC13 sur Nicolet)
OH : 3606, 3510, 3415 cm 1
C=O : 1744, 1714 cm
UV : max 287 nm e=10900
SM : (FD) M+ = 673+
RMN : (CDCl3, 400 MHz, s ppm) 3,86 (H2), 3,12 (H4), 4,31 (H5), 1,39 (CH3 en 6), 2,74 (OCH3 en 6), 3,56 (H8), 2,5-2,65 (H1o,.CH2~N), 3,89 (H11), 1,22 (12-CH3), 5,17 (H13), 0,86 (H15), 4,09 (O-CH2-CH2), 2,27 (CH3-N), 0,97-1,16-1,26-1,3-1,32 (CH3), 4,31 (H'1), 3,19 (H'2), 2,5 (H'3), 3,64 (H'5).

MICROANALYSE : pour C34H63N3O10 = 673,88
C H N % Calculés 60,60 9,42 6,23 % Trouvés 60,6 9,7 5,9 Falpha] = +4 (c = 0,5 % CHC13).

PREPARATION 1 : 9-Eo-E2-(diléthylaino) éthyl] osime] de 6-Ométhyl érythromycine
On met en solution sous atmosphère d'azote dans 1,5 cm3 de diméthylsulfoxyde, 160 mg de chlorhydrate de chloro 2-N,Ndiméthylamine. On ajoute 60 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote et ajoute 380 mg de 9-oxime de 6-O-méthyl érythromycine, 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne et 30 mg d'hydrure de sodium. On maintient la solution ainsi obtenue pendant 4 heures sous atmosphère d'azote.

On ajoute quelques gouttes d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en carbonate acide de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants. On obtient un résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de chloroforme, méthanol, ammoniaque 97/7/0,5. On obtient 200 mg de produit recherché.

[alpha]D = -99 (c = 1 %, chloroforme).

Spectre IR : (CHCl3)
OH : 3600 cm-1
C=O : 1728 cm-1
C=N : 1626 cm-1
Spectre de masse : (FAB) (M + H)+ = 834+
EXEMPLE 2 : 9-(O-((2-nétho:y étho:y) méthyle oxime] de 3dé[(2,6-didéoxy 3-C-methyl 3-0-méthyl alpha-L-ribo-hesopyra- nosyl) ozy 6-0-méthyl 3-ozo érythromycine
STADE A : 9-(O-((2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3-Odé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyra nosyl) 6-O-méthyl érythromycine
En opérant comme à l'exemple 1, stade A à partir de 1,7 g du produit obtenu à la préparation 2, on a obtenu 1,25 g du produit recherché.

(alpha] = -28 + 1,5 (c = 0,95 % CHC13).

Spectre IR : (CHC13 sur Nicolet)
OH : 3420 cm
C=O : 1725 cm-1
C=N : 1636 cm-1
Bande de Bohlman
Spectre de masse : (FAB) (M + H)+ = 693+
STADE B : 9-(O-((2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 2'-Oacétyl 3-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine
En opérant comme à l'exemple 1 stade B, à partir de 346 mg du produit obtenu au stade A, on a obtenu 351 mg du produit recherché.

ANALYSES
IR : (CHC13 sur Nicolet)
OH : 3620, 3600 cm-1
C=O : 1730 cm1
SM : (FAB) (M + H)+ = 735+ [alpha]D = -52,5 + 1 (c = 1 % CHCl3)
STADE C : 9-[O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 2'-Oacétyl 3-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
On met en solution dans 100 cm3 d'acétone, 4 g de produit préparé au stade B et 2,71 cm3 de réactif de Heilbron Jones.

On agite le mélange réactionnel 1 heure à 0 C.

On ajoute 10 cm3 de propanol-l et poursuit l'agitation à 0 C durant 20 minutes. On chasse l'acétone sous pression réduite dans un bain à 50 C. On reprend le résidu avec 50 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 d'eau. On amène à pH 8 avec du carbonate de potassium. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore à sec sous pression réduite. On obtient 4,5 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 98-2), on obtient 2,45 g du produit recherché.

Spectre IR : (CHCl3 sur Nicolet)
C=N : 1630 cm'l
C=O : 1742, 1716 cm-1
OH : 3510, 3410 cm
STADE D : 9-(O-((2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3 dé[ (2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-0-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
En opérant comme à l'exemple 1 Stade C2, à partir de 300 mg du produit obtenu au stade C, on obtient 0,27 g du produit recherché.

ANALYSES
IR : (CHCl3 sur Nicolet)
OH : 3430, 3505 cm
C=O : 1744, 1714 cm-1
RMN : (CDCl3, 400 MHz)
CH3 éthyle 0,86 ppm
CH3 non attribués 1,00-1,17 ppm
1,26-1,30-1,32 ppm
CH3 en 12 1,23 ppm
CH3 en 6 1,38 ppm
N(CH3)2 2,37 ppm
H10 et H3, 2,61 ppm
OCH3 en 6 2,73 ppm
H4 3,13 ppm
H2' 3,26 ppm
OCH3 de MEM 3,38 ppm
OCH2CH2O de MEM 3,53 ppm, 3,76 ppm
H5, 3,59 ppm
H8 3,70 ppm
H2 3,86 ppm
H11 3,91 ppm Hl, et H5 4,33 ppm
OCH2O 5,14 ppm
H13 5,18 ppm
SM : pic moléculaire (M+) : 690+
MICROANALYSE : pour C34H62N2012 = 690,88
C H N % Calculés 59,11 9,04 4,05 % Trouvés 59,1 9,1 4,0
PREPARATION 2 : 9-o-E(2-1éthozy éthoxy) iéthyl] oxime] de 60-méthyl érythromycine
A une solution de 15,2 g de 9-oxime de 6-O-méthyl érythromycine dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à +5 C, 1,35 g de méthylate de sodium, on agite 15 minutes à +5 C puis ajoute en 1 heure : 2,85 cm3 de chlorure de (2méthoxy éthoxy) méthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne ; on agite 30 minutes à +5"C puis laisse revenir à température ambiante. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec.On chromatographie le résidu 16,1 g sur silice (éluant : chlorure de méthylèneméthanol-ammoniaque 95-5-0,1) on obtient une première fraction de 8,1 g puis une seconde fraction de 3,56 g du produit recherché.

Spectre IR (CHCl3)
OH : 3600 cm 1
C=O : 1728 cm
C=N : 1630 cm 1
Spectre de masse (FAB) (M + H) + : 851+
EXEMPLE 3 : 3-déE < 2,6-didéo:y 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribo-hexopyranosyl) oxydé o-O-méthyl 3-oxo érythromycine
STADE A : 3-O-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribo-hexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine
On met en suspension dans 3 cm3 d'eau, 380 mg de 6-Ométhyl érythromycine. On ajoute 0,3 ml d'acide chlorhydrique 22"Bé. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures.

On amère à pH basique ( > 8) en ajoutant quelques gouttes d'ammoniaque à 20 C, puis dilue avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle.

On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On obtient 350 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (96-4). On obtient 200 mg de produit recherché rf = 0,25.

Spectre IR (CHCl3 sur Nicolet)
OH : 3450 cm 1
C=O : 1725, 1689 cm'l
Spectre de masse (FAB) (M + H)+ : 590+
STADE B : 2'-O-acétyl 3-O-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine
On met en solution sous agitation et sous atmosphère d'azote, dans 4 cm3 d'acétone 310 mg du produit préparé au stade précédent, 80 microlitres d'anhydride acétique et 90 mg de carbonate de potassium. Au bout de 12 heures à la température ambiante, on ajoute 20 microlitres d'anhydride acétique et 10 mg de carbonate de potassium. On agite à nouveau 12 heures à température ambiante.

On ajoute de la glace, agite et extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant.

On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (96-4). On obtient le produit recherché de rf = 0,32.

ANALYSE
Spectre de masse (FAB) (M + H)+ : 631+
STADE C : 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
Stade C1 : Oxvdation
On met en solution dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, 420 mg de produit préparé au stade précédent, 0,84 cm3 de diméthylsulfoxyde, 0,84 g de chlorhydrate de l-E3-(diméthyl- amino) propyl] 3-éthyl carbodiimide. On agite la solution obtenue pendant 4 heures à la température ambiante.

On ajoute 4 cm3 d'eau à la solution. On agite 10 minutes et reprend avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants.

On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-triéthylamine (9-1). On obtient 130 mg de produit recherché rf = 0,25.

Stace C2 : Hvdrolvse
En opérant comme au stade C2 de l'exemple 1, à partir de 130 mg du produit préparé ci-dessus, après chromatographie sur silice (éluant : éther isopropylique-triéthylamine (9-1)), on obtient 100 mg de produit recherché.

ANALYSES
IR : (CHCl3 sur Nicolet)
OH : 3475 cm-1
C=O : 1745, 1714, 1689 cm-1
SM : (M + H) + = 588+
RMN : (CDCl3, 300 MHz, s ppm) 3,86 (H2), 2,6 (H4), 1,35 (6-CH3), 2,7 (6-OCH3), 3,1 (H8), 2,97 (H10), 3,91 (H11), 1,22 (H12) 5,12 (H13), 0,86 (H15), 4,32 (H1), 3,18 (H'2), 2,46 (H'3), 2,26 (N-CH3), 3,57 (H'5).

MICROANALYSE : pour C30H53NO10 = 587,76
C H N % Calculés 61,3 9,08 2,38 % Trouvés 61,4 9,3 2,3
Pertes sous vide : 2,5 % à T.A.

(alpha] = +21 (c = 0,5 %, CHCl3)
EXEMPLE 4 : 9-[O-t(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3 dé E (2, 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxyl 6-O-méthyl 3-[(phénylméthoxy) iminol érythromycine
On met en solution dans 10 cm3 d'éthanol, 500 mg de produit préparé à l'exemple 2. On ajoute 172 microlitres de triéthylamine et 543 mg de chlorhydrate de 0-benzylhydroxylamine. On porte au reflux. On maintient le reflux pendant 4 jours. On ajoute 172 microlitres de triéthylamine et 543 mg de chlorhydrate de 0-benzyl hydroxylamine. On maintient le reflux pendant encore 3 jours. On filtre le milieu réactionnel. On évapore les solvants.On reprend le résidu au chlorure de méthylène et à l'eau. On neutralise avec de l'ammoniaque. On décante, extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, seche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec. On obtient 800 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice, en éluant d'abord à l'acétate d'éthyle seul, puis avec un mélange AcOEt/TEA (99-1). On récupère 500 mg d'un solide que l'on purifie par HPLC préparative.

Eluant : acétonitrile-acétate d'ammonium 0,2M (4-1)
On récupère : 130 mg du produit recherché.

RMN : (CDCl3) 300 MHz
CH3 éthyle 0,86 (t) ppm
Les autres méthyles 0,90 à 1,45
N(Me)2 2,27 (s) H10 2,90 (dq)
H3, -2,30 (m)
H4 ou H5, blindé -3,28 (m)
H2 4,52 (q) 6-OMe 2,70 (s)
OCH2CH2O de MEM 3,54 (m) et 3,76 (m)
OCH2O de MEM et OCH20 -5,13 H11 4,00 (s large)
H1, 4,59 (d) H2 3,18 (dd)
H5 4,01 (d)
H13 5,29 (dd)
Phényle -7,31
Spectre de masse :Pic moléculaire (M+H) + = 796+
Spectre IR : (CHCl3 sur Nicolet)
OH : -3600 cm 1 + associé complexe
C=O : 1730
C=N : -1636
1606
Aromatique : 1494
MICROANALYSE
% calculés % trouvés sur produit
séché à 800C
perte sous vide : 0,7 % % C 61,86 62,3 % H 8,74 9,0 % N 5,28 5,0
EXEMPLE 5 : 9-lO-1(2-méthoxy éthoxy) methyl] oxime de 3 dé E (2,6 -di déoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hasopyra- nosyl) oxy) 3-(hydroxyimino) 6-O-méthyl érythromycine
On met en solution dans 12,5 cm3 d'éthanol, 110 mg du produit préparé à l'exemple 4. On ajoute 52 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On maintient sous pression d'hydrogène pendant 2 jours. On filtre. On évapore.On obtient un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (90-55). On récupère 39 mg de produit recherché (1 isomère).

RMN : (CDCl3) 300 MHz
CH3 éthyle 0,87 (t) ppm
Les autres methyles 0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,40 (d) 12-Me 1,23 (s) 6-Me 1,36 (s) N(Me) 2 2,23 (s)
H10 2,90 (dq)
H3, + 1 autre H -2,30 (m)
H2 4,49 (q) 6-OMe 2,86 (s)
OMe de MEM 3,38 (s)
OCH2CH2O de MEM 3,54 (m) et 3,76 (m)
OCH2O de MEM 5,15
H1, 4,56 (d) H2, 3,27 (dd)
H5 et H11 4,05 (s large) 4,20 (d)
H13 5,31 (dd)
H mobiles -3,31 ; 4,39 (s) ; 1,80
SM :Pic moléculaire M+ = 705+
IR : (CHC13 sur Nicolet)
OH : -3590 cm-1 + associé
C=O : 1725
MICROANALYSE
% calculés % trouvés sur produit
séché à 60 C
perte sous vide : 2,0 % % C 57,85 62,3 * H 8,74 9,1 % N 5,95 6,3
EXEMPLE 6 : 9-[O- [(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3 dé (2, 6-didéoxy 3-c-léthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hesopyra- nosyl) oxy] 2-léthyl 6-0-léthyl 3-oxo érythromycine
STADE A :: 9-(O-( < 2-méthoxy éthoxy) méthyle oxime] de 2'-O acétyl 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-methyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 2-méthyl 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
On met en solution dans 1 cm3 de chlorure de méthylène, 0,1 g de produit préparé à l'exemple 2, stade B et 17 microlitres d'iodure de méthyle. On ajoute ensuite 0,046 g d'hydrogènosulfate de tétrabutylammonium, 0,20 cm3 d'eau et 0,27 cm3 d'une solution normale de soude. On agite pendant 5 heures. On extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau. On réunit les phases organiques, les sèches. On filre. On évapore à sec sous pression réduite. On reprend à l'acétate d'éthyle et filtre. On évapore à sec le filtrat. On obtient 130 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2). On obtient 49 mg de produit recherché rf = 0,2.

ANALYSES
RMN : (CDC13, 300 MHz)
On note la disparition du proton en 2 et une modification du proton H4.

CH3(-CH2) 0,85 ppm
CH3(-CH) 0,99 ppm
1,28
1,88
CH3(-C) 1,25
1,36
1,50
OAc 2,03
H4 3,30 " (dq, J = 3 et 7 hz)
OCH2CH2O 3,4 à 3,8 ppm
STADE B : 9-(O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3 dé[ (2, 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 2-méthyl 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
On met en solution dans 5 cm3 de méthanol, 0,095 g de produit préparé comme au stade A. On agite 24 heures à température ambiante. On obtient 0,95 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2). On obtient 46 mg de produit recherche. (rf = 0,22)
ANALYSES
RMN : (CDC13, 300 MHz)
On note la disparition des protons du groupe "OAc".

CH3 (-CH2) 0,85 ppm CH3 (-CH) 0,99 ppm
1,18
1,23
1,35 CH3 (-C) 1,26
1,32
1,37
1,52 6-OMe 2,82
OCH2CH2O 3,54 à 3,76 ppm
H mobiles 3,35 ppm
4,33 ppm
SM : (M+H)+ : 705+
MICROANALYSE : pour C35H64N2012
C H N % Theoriques 59,64 9,15 3,97 % Trouvés 59,3 9,2 3,8
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION.

A) Activité in vitro.

Méthode des dilutions en milieu liquide.

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à etudier, puis chaque tube est ensemence avec une souche bactérienne.

Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37"C, l'inhibition de la croissance est appréciee par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus 1) Produit de l'exemple 1
Lecture après : 24 h.

Staphylococcus aureus 011UC4 0,08
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 01lG0251 1,2
Streptococcus pyogènes S0,01
groupe A 02AlUCl
Streptococcus agalactiae S0,01
groupe B 02BlHTl
Streptococcus sp 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis S0,01
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,02
02mitCBl
Streptococcus mitis 0,03 02mitGRî6
Streptococcus pneumoniae 0,15 032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5 030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,15
030SJ5 2) Produit de l'exemple 2
Lecture après : 24 h.

Staphylococcus aureus 0llUC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 1,25
Streptococcus pyogènes 0,15
groupe A 02AlUCl
Streptococcus agalactiae 0,08
groupe B 02BlHTl
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,6
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,6
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15 02MitCB1
Streptococcus sp 5,0
groupe C 02COCB1
B) Activité in vivo.

Infection expérimentale à Stahvlococcus aureus ex. n" 54146.

On a étudié l'action du produit de l'exemple 2 sur une infection expérimentale à Staphylococcus aureus de la souris.

On a infecté des lots de dix souris mâles d'un poids de 18 à 20 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon à pH 7 de la souche de
Staphylococcus aureus n" 54 146, diluée au 1/6 par de l'eau physiologique.

On a administré per os au moment de l'infection et 4 heures après l'infection une quantité déterminée de produit.

Les résultats obtenus sont les suivants

<tb> MORTALITE <SEP> ANIMAUX <SEP>
<tb> POSOLOGIE <SEP> J1 <SEP> J2 <SEP> J3 <SEP> SURVIVANTS
<tb> en <SEP> mg <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> APRES <SEP> 3 <SEP> JOURS
<tb> Témoin <SEP> 9 <SEP> 1/10
<tb> 0,1 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 0/10
<tb> 0,3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 6/10
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 10/10
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 10/10
<tb>
DP50 Administration totale : 24,98 mg/kg (Méthode de Reed et Muench).

Conclusion : les produits de l'invention présentent une bonne activité antibiotique in vivo.

EXEMPLE 7 : Compositions pharmacologiques
On a préparé des composés renfermant
Produit de l'exemple 1 ........................ 150 mg
Excipient q.s.p. .............................. 1 mg
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium.

Claims

REVENDICATIONS

1) Les composés de formule (I)

dans laquelle, --- ou bien X représente un radical

Ra eut Rb identiques ou différents l'un de l'autre représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, Ra et Rb pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, Ra ou Rb pouvant former avec le radical A un cycle 9 N, 11 O, et X' représente un atome d'hydrogène, --- ou bien X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=0 ou C=NOR1,

R1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical A1-R dans lequel A1 représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R représente - soit un radical alkyloxy, alkényloxy ou alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, - soit un radical alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, - soit un radical aryloxy, aralkyloxy, - soit un radical arylthio, aralkylthio, l'atome de soufre etant éventuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupements suivants hydroxy, alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propargyloxy, vinylthio, allylthio, éthynylthio, propargylthio, halogène, amino, méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, azétidinyle, amidinyle, l-pipérazinyle, 4-méthyl l-pipérazinyle, l-pipéridinyle, l-pyridinium, N-morpholino, 1-pyrrolyle, pyrrolidinyle, 1-imidazolyle, l-pyridazinium, l-pyrimidinium ; les radicaux aryloxy, arylthio, aralkyloxy et aralkylthio étant de plus éventuellement substitués par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, carbamoyle, aminométhyle, diméthylaminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoêthyle, carboxyle, méthyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle, - soit R représente un radical

dans lequel R'1 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R'1 et R'2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi dans le groupe formé par l-pipéridinyle, 1-pipérazinyle, 4-méthyl 1-pipérazinyle, l-pyridinium, N-morpholinyle, l-pyrrolyle, 1-imidazolyle, l-pyridazinium, 1-pyrimidinium, azétidinyle, - soit R représente un groupement ammonium quaternaire, - soit R représente un atome d'halogène, - soit R représente un groupement 1,2-époxyéthyle ou 2,2diméthyl 1,2-époxyéthyle ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un réactif nucléophile, - soit R représente un groupement

Rg et R10 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 R2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical CONH2 ou CONHCOR11 ou CONHSO2R1l dans lesquels R11 représente un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R3 R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical

2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=NOR1, R1 conservant la même signification que précédemment.

3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels R1 représente un radical (CH2) 2-N(CH3) 2

4) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels R1 représente un radical

5) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=0.

6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=NOR1, R1 conservant sa signification précédente et notamment un radical benzyle.

7) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.

8) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7, dans lesquels R2 représente un radical méthyle.

9) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène.

10) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque 1 à 9 dans lesquels A représente un radical OH.

11) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lesquels B représente un radical OH.

12) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dont les noms suivent -- la 9-(O-(2-(diméthylamino) éthyl] oxime] de 3-déE(2,6-didé- oxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, -- la 9-(O-((2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3-dé((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, -- La 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine.

13) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

14) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 12 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

15) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 13 ou 14.

16) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)

que l'on soumet ou bien à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' ou bien d'abord à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction cétone béta-céto ester, et ensuite à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) recherché puis si désiré soumet le composé de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel, pour obtenir le composé de formule (IA) : :

c'est-à-dire un composé de formule (I) dans laquelle Y et Y' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, puis soumet si désiré, ce composé de formule (IA) à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la cétone ou béta-céto ester pour obtenir le composé de formule (I) recherché.

17) A titre de produits industriels nouveaux, les composes de formule (Il), (III), (IV) et (V) définis à la revendication 15.