FR2792637A1

FR2792637A1 - Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: FR2792637A1
Application number: FR9905245A
Authority: FR
Inventors: Alexis Denis; Giuseppe Gigliotti
Original assignee: Hoechst Marion Roussel; Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2000-10-27
Anticipated expiration: 2019-04-26
Also published as: FR2792637B1

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un radical (CH2 ) m On (X) YArdans lequel m représente le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0 ou 1, X représente un radical (NH) a' CH2 ou SO2 avec a représentant le nombre 0 ou 1,Y représente un radical (CH2 ) b - (CH=CH) c - (CH2 ) d avec c = 0 ou 1, b + c + d <= 8, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (1) présentent des propriétés antibiotiques.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de L'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

L'invention a pour objet les composés de formule (I)

dans laquelle R représente un radical (CH2)mOn(X)YAr dans lequel m représente le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0 ou 1, S représente un radical (NH) a' CH2 ou SO2 avec a représentant .e nombre 0 ou 1 , : représente un radical (CH2)b- (CH=CH) c- (CH2) d avec c = 0 ou 1, @ + c + d # 8, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, r représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, tinsi que leurs sels d'addition avec les acides
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer .es sels formés avec les acides acétique, propionique, .rifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, )enzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les .cides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfonique.

Le radical aryle peut-être un radical phényle ou naphtyle.

Le radical hétérocylique substitué ou non peut-être le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, par exemple le radical 4-(3-pyridinyl) 1H-imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isopyrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle.

Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C#N, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, O-alkyle, 0-alkényle ou 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical

Ra et Rb identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical

-C-R3, R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, 0-aryle ou Saryle carboxyliques ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuel-lement substitués par un ou plusieurs des substituants mention-nés ci-dessous.

Comme hétérocycle préféré, on peut citer entre autres

et les radicaux hétéroycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411,596802, 676409 et 680987. Ces radicaux hétérocycliques préférés peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels.

Halogène représente de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome.

L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente en atome d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels RI représente un radical méthyle, ceux dans lesquels X représente un radical CH2.

L'invention a plus spécialement pour objet les composés dans lesquels R représente un radical (CH2)3 Ar, (CH2)4Ar ou (CH2) 5 Ar, Ar conservant sa signification précédente
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont la préparation détaillée est donnée ci-après dans la partie expérimentale.

Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germe sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.

Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis cidessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, le produit de l'exemple 1 et le produit de l'exemple 2 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut-être, par exemple, comprise entre 50mg et 1000 mg par jour par voie orale, par exemple de 300 à 900 mg chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé.de formule (II),

dans laquelle R, Z et W conservent leur signification pré- cédente à l'action d'un agent de déméthylation pour obtenir un mélange de composés de formule (I) déméthylé et didéméthylé correspondants, que l'on sépare pour obtenir le composé de formule I recherché.

Les composés déméthylé et didéméthylé sont séparés selon les procédés classiques par exemple par chromatographie. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont décrits notamment dans les brevets européens 0487411 596802 606024 614905 680967 Comme agent de diméthylation on peut utiliser l'azodicarboxy- late de diéthyle ; ou encore l'iode en présence d'acétate de sodium.

EXEMPLE 1 : N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-O-méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-6-Ométhyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-lHimidazol-1-yl] butyl] imino] ] -érythromycine.

On introduit 10 g de 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3- C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-

imidazol-1-yl) butyl)imino))-érythromycine dans 150 cm3 d'acétone. On agite le mélange réactionnel jusqu'à dissolution et introduit 3,83 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle. On maintient sous agitation pendant 3 heures, amène à sec et obtient 14,48 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange Chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque (90-10-1). On obtient 3,16 g de produit recherché brut. Après recristallisation dans l'héptane, on obtient le produit recherché. titre HPLC 86% Microanalyse C :62,3% 63,22%
H : 8,1% théorie 7,96%
N : 8,8% théorie 8,78% EXEMPLE 2 : N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl- 3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoleinyl)-propyl)hydrazono -érythromycine
En opérant comme précedemment à partir de la 11,12- dieoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-Lribohexo-pyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl- (2-(3-(4-quinoleinyl)propyl)hydrazono))-érythromycine, on a obtenu le produit recherché EXEMPLE 3 : N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C- méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl)oxy)-6-0-méthyl- 3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((4-phénylbutyl)imino))- érythromycine.

En opérant comme à l'exemple 1 à partir de la 11,12-

dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-alpha-L- ribohexopyrannosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl- ((4-phénylbutyl)imino))-érythromycine, on a obtenu le produit recherché. rf = 0,14 (éther isopropylique-méthanol-triéthylamine 80-10- 10) .

EXEMPLE 4 : N-didéméthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-

méthyl-3-0-méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O- méthyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H- imidazol-1-yl] butyl] imino] ] -érythromycine.

On ajoute à 20 25 C, 7,7 cm3 de diethylazodi- carboxylate dans une solution renfermant 20 g de 11,12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,ll-(oxycarbonyl- ((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl) butyl)-imino))- érythromycine dans 300 cm3 d'acétone. On agite 4 heures à 20 25 C. On amène à sec. On obtient 28,70 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène méthanol-ammoniaque 90-10-01. Or recueille la première fraction que l'on amène à sec et obtient 14 g de produit que l'on introduit dans un mélange de 140 cm3 de méthanol et 70 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 24 heures. On amène le pH à 7 par addition d'ammoniaque à 20%. On extrait au chlorure de méthylène. On reextrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques avec du sulfate de sodium. On filtre, amène à sec le filtrat. On obtient 14,4 g du produit que l'on chromatographie sur silice. On élue avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque 90- 10-01. On recueille le produit attendu brut, amené à sec par distillation sous vide. On obtient 5,4 g du produit recherché brut que l'on empâte dans l'heptane. On agite une heure à 20 25 C le produit obtenu, le lave, l'essore et le sèche. On Obtient 4,5 g de produit recherché.

Analyse C 41 H 61 N5 010
Calculé Trouvé C 62,82 62,5 H 7,84 7,9 N 8,93 8,9 EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
On a préparé des composés renfermant : Produit de l'exemple 1 300 mg Excipient q. s.p 1 g Détail de l'excipient . amidon, talc, stéarate de magnésium

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.

Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en microgrammes/cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus avec le produit de l'exemple 1 et de l'exemple 2 (lecture après 24 heures)

<tb>
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011UC4 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 300 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011UC4 <SEP> + <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 040 <SEP> 0.150
<tb> sérum <SEP> 50%
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011B18c <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011GR12c <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011G025i <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP> 0.600
<tb> S. <SEP> epidermidis <SEP> 012GOlli <SEP> oxa <SEP> S <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.300
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 011CB20c <SEP> oxa <SEP> R <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> epidermidis <SEP> 012G040c <SEP> oxa <SEP> R <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 02A1UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.800 <SEP> 0.040
<tb> S. <SEP> agalactiae <SEP> 02B1HT1 <SEP> ery <SEP> s <SEP> ≤0.02 <SEP> 0. <SEP> 020
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> 02D2UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> 0.040
<tb> E. <SEP> faecium <SEP> 02D3HT1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> 0. <SEP> 040
<tb> Streptococcus <SEP> gr. <SEP> G <SEP> 02GOGR5 <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.040
<tb> S. <SEP> mitis <SEP> 02MitCBl <SEP> ery <SEP> S <SEP> 0.080 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 02A1SJc <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> agalactiae <SEP> 02B1SJ1C <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 600 <SEP> 0.150
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> 02D2DU15c <SEP> ery <SEP> R <SEP> >40 <SEP> >20
<tb> Streptococcus <SEP> gr. <SEP> G <SEP> 02GOgr4c <SEP> ery <SEP> R
<tb> S. <SEP> sanguis <SEP> 02SgGrl0i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.150
<tb> S. <SEP> mitis <SEP> 02MitGR16i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0.080 <SEP> 0. <SEP> 080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 032UC1 <SEP> ery <SEP> S <SEP> ≤0.02 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030GR20 <SEP> ery <SEP> S <SEP> ≤0.02 <SEP> ≤0.01
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030SJ5i <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030CR18c <SEP> ery <SEP> R <SEP> 10. <SEP> 000 <SEP> 2.500
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030PW23c <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.080
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030ROli <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 150 <SEP> 0.300
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 030SJlc <SEP> ery <SEP> R <SEP> 0. <SEP> 080 <SEP> 0.150
<tb>

Claims

dans laquelle R représente un radical (CH2)mOn(X)YAr dans lequel m représente le nombre 0 ou 1, n représente le nombre 0 ou 1, X représente un radical (NH)a, CH2 ou SO2 avec a représentant le nombre 0 ou 1 , Y représente un radical (CH2) b- (CH=CH)c-(CH2) a avec c = 0 ou 1, b + c + d # 8, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué RI représente un atome d'hydrogène ou un radical méhtyle W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels Z représente en atome d'hydrogène.

REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I)
3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels W représente un atome d'hydrogène.
4) Les composés de formule I définis à la revendication 1,2 ou 3 dans lesquels RI représente un radical méthyle.

<Desc/Clms Page number 13>
5) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, 2,3 ou 4 dans lesquels X représente un radical CH2.
6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R représente un radical (CHz)3 Ar, (CH2)4Ar ou (CH2)5Ar, Ar conservant sa signification précédente
7) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels Az représente un radical
8) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent : - N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-0-méthyl-3-oxo- 12,11- [oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1- yl]butyl]imino]]-érythromycine, - N-déméthyl-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-méthyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(2-(3-(4-quinoleinyl)propyl)hydrazono))- érythromycine.
9) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
10) A titre de médicaments les composés de la revendication 8 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
11) Les compositions pharmaceutiques renferment comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 9 ou 10.
12) Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II),

<Desc/Clms Page number 14>

ians laquelle R, Z et W conservent leur signification précédente à l'action d'un agent de déméthylation pour obtenir un mélange de composés déméthylés et didéméthylés de Eormule (I) correspondant que l'on sépare pour obtenir le composé de formule I recherché.