FI81809C

FI81809C - Foerfarande foer framstaellning av 16,17 -acetaler av pregnanderivat och foereningar erhaollna fraon dessa.

Info

Publication number: FI81809C
Application number: FI852093A
Authority: FI
Inventors: Peter Macdonald
Original assignee: Sicor Spa
Priority date: 1984-06-11
Filing date: 1985-05-24
Publication date: 1990-12-10
Also published as: EP0164636B1; ES8705462A1; DK243085D0; FI852093A0; EP0164636A3; FI852093L; ATE56725T1; CA1336513C; DK163433C; US4695625A; NO852327L; DK243085A; EP0164636A2; IT8421343A0; DK163433B; NO164905B; FI81809B; US4835145A; IT8421343A1; DE3579750D1

Description

81 809

Menetelmä pregnaanin johdannaisten 16,17-asetaalien valmistamiseksi ja niistä saadut yhdisteet Förfarande för framställning av 16,17-acetaler av pregnanderivat och föreningar erhällna frän dessa

Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten pregnaanin johdannaisten 16,17-asetaalien valmistamiseksi

CH X

·.·. (I) *2 joiden kaavassa Rx merkitsee C1-C12-alkyyli-ryhmää, X on OH, Cl, F tai -OCOR-ryhmä, jossa R merkitsee C1-C12-··· alkyyli - ryhmää; R2 on vety, fluori tai metyyli; R3 on vety, fluori tai kloori.

Vielä nimenomaan, kyseessä olevan keksinnön mukainen menetelmä on sopi-vasti käytettävissä 16a,17a-butylideenidioksi-110,21-dihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionin synteesiin, jota kuvataan US-patentissa n:o 3,929,768 sekä GB-patentissa n:o 1,429,922 ja joka on budesonidina tunnettu, ihmisten hoitoon soveltuva yhdiste sekä samanlaatuisten yhdisteiden synteesiin.

Analogisia yhdisteitä, joita voidaan saada kyseessä olevan keksinnön 81 809 2 mukaisella menetelmällä, kuvataan myös Euroopan patenttihakemuksessa n:o 0 054 010 kesäkuun 16. päivänä, 1982.

Kyseessä oleva keksintö koskee ennen kaikkea uusia pregnaanijohdannaisten 16,17-asetaaleja, jotka saadaan mainitulla menetelmällä ja keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.

Tunnetut menetelmät mainittujen pregneeni- tai pregnadieeni-16,17-asetaalien valmistamiseksi perustuvat 16a,17a-diolien reaktioihin alde-hydien kanssa (butyraldehydin kanssa budesonidia koskevassa esimerkissä) , happojen läsnäollessa, ja niiden haitat ovat yhteydessä 16a,17a -diolien käyttöön lähtöaineina, sillä nämä yhdisteet ovat vaikeita valmistaa ja puhdistaa ja ne ovat epästabiileja, koska niillä on taipumus isomeroitua D-homo-steroideiksi. Tunnetuilla menetelmillä ei kuitenkaan ole selektiivisyyttä, koska kahta epimeeriä saadaan lähes yhtä suuressa määrin.

Ennen kaikkea, mainitut asetaalit ovat olemassa epimeerien muodostamina pareina, jotka ovat vaikeasti erotettavissa hankalin menetelmin, joita on vaikea soveltaa teollisesti, kuten esimerkiksi pylväskromato-grafian, HPLC:n (suurpaine nestekromatografiän) tai geelisuodatuksen avulla, kuten on kuvattu GB-patentissa n:o 1,428,416 sekä US-paten-tissa n:o 3,928,326. Edelleen, budenosidin erityistapauksessa, toisen kahdesta epimeeristä (tässä yhteydessä myöhemmin merkitty "B":ksi) todettiin olevan aktiivisemman kuin toinen.

: Sen tähden käy selvästi ilmi, miten tärkeää on saada teollisesti käyt tökelpoinen menetelmä, jonka avulla on mahdollista saada edullinen isomeeri erittäin selektiivisesti ja huomattavasti alhaisemmin kustannuksin kuin tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kyseessä olevan keksinnön mukainen menetelmä tekee mahdolliseksi voittaa aiemman menetelmän haitat, ja se käsittää suoran aldehydien trans -kelatointi-reaktion 16,17-asetonideille halogeenivetyhappojen läsnäollessa.

On tunnettua, että steroidiasetaalit tai sykliset ketaalit voidaan hydrolysoida dioli-yhdisteiksi käsittelemällä niitä vettä sisältävällä

II

81 809 3 HF:llä tai HCl:llä, lämpötiloissa, jotka ovat -30° - +25°C (US-patentti -julkaisun uusintapainos n:o 26877, 12-5-1970).

Saksalaisessa patenttijulkaisussa n:o 2,448,548 kuvataan 16,17-asetaa-leja tai -ketaaleja, jotka on valmistettu aldehydien ja ketonien avulla halogeenivetyjen läsnäollessa käyttämällä lähtöaineina 9,11-epoksi-16,17-diolej a.

Jokseenkin yllättävästi, yllä esimerkkeinä mainittujen dokumenttien suhteen ja sen suhteen, mitä kyseessä olevalla tutkimusalueella tiedetään, kyseessä olevan keksinnön mukaiset saannot ovat lähes kvantitatiivisia ja mikä vielä hämmästyttävämpää, saadaan melkein yksinomaan aktiivisempaa epimeeriä.

Steeristä selektiivisyyttä voidaan myös sopivasti säädellä reaktio-olosuhteita muuntamalla. Erityisesti, muuttamalla reaktiolämpötilaa, on mahdollista saada tuotteita, jotka sisältävät aktiivisempaa epimeeriä (B-epimeeriä) 50 %:sta 90 %:iin tai sitä enemmän.

Eräs toinen kyseessä olevan keksinnön näkökohta on pregnaani-johdan-naisten 16,17-asetaalin vähemmän aktiivisen epimeerin transformaatio aktiivisemmaksi epimeeriksi.

Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että vastaavat 16,17-asetonidit reagoivat aldehydien kanssa, joilla on kaava RjCHO, jossa R^llä on sama merkitys kuin kaavassa I, vettä sisältävässä fluorivety- tai kloorivetyhapossa.

Kyseessä olevan keksinnön eräs olennainen lisäpiirre perustuu 16,17-ketaalien, mieluummin 16,17-asetonidien käyttöön lähtöaineina, jotka eri tavoin kuin 16,17-dioli-yhdisteet, joita tähän mennessä on pidetty vastaavien asetaalien valmistuksen yksinomaisina prekursoreina, ovat pysyviä, helposti saatavissa olevia yhdisteitä, jotka voidaan helposti puhdistaa. Asetonideja, yllä mainituista syistä, käytetään usein dioli-en puhdistukseen, ja niitä voidaan siitä syystä pitää viimeksi mainittujen prekursoreina, eikä päinvastoin, ja niiden valmistuskustannukset ovat ennenkaikkea alhaisemmat.

4 81 809 1 Sen johdosta, kyseessä olevan keksinnön mukainen menetelmä on erityisen tarkoituksenmukainen, jättäen myös poikkeuksellisen korkeat saannot, jotka on saatu vastasuorituksista, ja on mahdollista valmistaa uusia yhdisteitä, joita alemmin oli mahdotonta valmistaa, koska vastaavia dioleja el ollut 5 saatavissa tai ne olivat epästabiileja.

Monet kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat uusia.

Erityisesti uusia yhdisteitä ovat: 10 6-fluori-16 o<,17o4-butylideenidioksi-11β ,21-dihydroksipregna-l,4-dieeni- 3.20- dioni; 9-fluori-21-kloori-16 o*·, 17o*—butylideenidioksi-1 ljS-hydroksipregna-4-eeni- 3.20- dioni; 15 9-kloori-16 et,17 o*—butylideenidioksi-1 i/3 ,21-dihydroksipregna-l,4-dieeni- 3.20- dioni; 6 -fluori-16 ot, 17ct-butylideenidioksi-1 i/3 ,2l-dihydroksipregna-4-eeni- 3.20- dioni; 9 -fluori-16d, 1761-butylideenidioksi-llβ,21-dihydroksipregna-4-eeni-20 3,20-dioni; 21-asetoksi-16oi,17ol-butylideenidioksi-ll^-hydroksipregna-4-eeni-3,20-dioni; 6ct-fluori-9oC-kloori-budesonidi 21-asetaattl; 6ol ,9oi-difluori-budesonidi 21-asetaattl.

25

Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti 16,17-asetonidit reagoivat aldehydien kanssa, joilla on kaava R^CHO, moolisuhtelssa, alueella 1:1-1:5, mieluummin 1:1-1:1,1, vettä sisältävässä fluorlvetyhapossa ja konsentraatloalu-eella 20 Z:sta 90 Z:iin, mieluummin konsentraatloalueella 50-70 Z, 30 -70° - 20°C:n lämpötilassa, jolloin lämpötila on valittu siten, että saadaan toivottu epimeeri-suhde.

Kyseessä oleva tuote eristetään yksinkertaisella vesilaimennuksella, erittäin puhtaana.

Vaikka työskennellään steroidi-substraatin ja karbonyyli-yhdisteen stökiö-

II

35 .1 5 81809 1 metrisillä yksikkösuhteilla, reaktio tapahtuu lähes kvantitatiivisin saannoin.

Vaihtoehtoisesti on fluorivedyn sijasta mahdollista käyttää kloorivety-5 happoa. Tässä tapauksessa kuitenkin, reaktio on vähemmän selektiivinen isomeerien väliseen suhteeseen nähden, ja saatu tuote on vähemmän puhdas.

Tulisi huomioida, että kyseessä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä asetonidi voidaan syrjäyttää vastaavalla dioli-johdannaisella. Näissä olo-10 suhteissa asetaalia valmistetaan aina B-epimeerin ylimäärin, mutta selek-tiivisyys on alhaisempi.

Eräs toinen keksinnön näkökohta, joka on yhtä tärkeä, koskee 16,17-asetaa- lin vähemmän aktiivisen epimeerin muuttamista aktiivisemmaksi epimeeriksi.

‘ : 15 Esimerkiksi, ainoastaan 30 Z:a B-epimeeriä sisältävä budesonidin seos saa- tettuna yllä mainittuihin olosuhteisiin budesonidin valmistamiseksi vas- taavasta asetonidista, transformoidaan budesonidiksi, jossa on enemmän ; kuin 90 % B-epimeeriä. Tämä menetelmä on erittäin käyttökelpoinen aktiivi- • · sen tuotteen takaisin saamiseksi emäliuoksesta (jolloin se on peräisin • · 20 kiteytyksestä), A-epimeerin suhteen rikastettuna. Budesonidin kaltaisten • · * yhdisteiden epiraerisaatioon fluorivetyhapolla suoritettu käsittely yksi nään on riittävä, mutta, tavallisesti, aldehydin (budesonidin tapauksessa, butyraldehydiä) määrää (alempi kuin stökiömetrinen määrä) lisätään 16,17-diolin muodostumisen välttämiseksi.

25 : Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, ne eivät rajoita sitä. US paten- . tin n:o 3,928,326 mukaisesti käytetään nimitystä "A-epimeeri" tai "B-epi- meeri", ja epimeerien suhde määritettiin HPLC-pylväällä, käyttämällä kään-teisfaasipyIvasta RP-18, eluoimalla 40 Etisellä asetonitriilillä.

30 ESIMERKKI 1 50 g desonidia (16 -hydroksiprednisoloni-16,17-asetonidia) sekä välittö-_ mästi tämän jälkeen 12,5 ml· butyraldehydiä lisättiin 500 mitään 70 %:sta 35 fluorivetyhapon liuosta, -5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa yhden tunnin ajan, ja sitten se kaadettiin 0°C:ssa 5 litraan vettä, josta suolat oli poistettu. Saostuma suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kui- 8180$ 6 Ί vattiin tyhjiössä, jotta saatiin 51 g puhdasta budesonidia, jonka A/B- epimeerisuhde oli 9/91.

ESIMERKKI_2 5

Esimerkissä 1 esitetty menetelmä toistettiin, paitsi että desonidi korvattiin muilla asetonideilla. Butyraldehydin avulla saatiin vastaavat asetaa-lit lähes kvantitatiivisin saannoin sekä epimeerisuhtein, jotka on ilmoitettu seuraavassa taulukossa.

10 15 20 25 30 n 35 81809 7 C C -h Φ *H J-i *H oj 0) V-j > QJ *H /—\

0) 6 *H (/) *H

0/ *H *H 4-) ^ μ 6 U CL (/>>%<1> *H (/) Q> M Q) (X :q3 >£000 OO m

0) 0) N IT) 0\ > ‘H H rl ·Η 00 -h 0> 0> COO

I Ό CO CO CO H (/) ft) (U ON ^ ^ -H*^l

CQ ,£ ft) ^ (/) > 0) CM \ O O O LO

^3 m —h (/) >^ ' *-h cr* < —* c ·—< <"ζ (0 *—H i—i ^ I *-~l I 0) I I li 0) *H O *3- (/) -H Tj I C CM r-ι (0 I c c ο <υ - —I (¾ I O I I ο ·Η cm <y m I u I »H ·Η ·Η *H I * Ό I *H 0)

I Ό C (/) XJ -H fO ·Η *Η (Λ CO

•H<D^I*HI«-HC^<TJ I

C4)00>t-H>tO)OI I

4) -Η -Η CM 3-, G >\ 0) rl ^

I j 4) 13 13 > 43 4) 43 | 13 CM I

I I 131 -H cc> 3 4) 3 μΓ -H I I

I ·Η < Cl 3 I 3 I C -Η -H

I I r-l « 4) -H I MT ICO 41 G 13

I >1—1 41 G y I y G 4) o -H

j I u I XI 4) O (0 «00 X) ·Η G

I I -H 3« -H 4) C- C C- 0) -H 13 O -H

I 13 3 C »Hl h ÖC -H G »—I I <Λ 13

I I -H 160 ^,<r»(u - G. >-,0 4) -h I

I I C 4) 43 | y G V -H *3 CM X) C

I I -HO 25 G 3 (0 ° O. 0(3 3-3 o I

I 43 (3 r-- o. 33 C vO I (O 3! 3 cl 3 <3 I

<» t j Ή ft) *rH ^ ·γΗ I 00 «h »H ή O III ft) I

*. I (0 13 13 13 (3 y 0) I (3 I*-1 y Ή -H 13 I

(0 -H 3 -H - M O G ·Η Tl fl O C H C I

4J c 33 G V O up, μ Ο G >T r-D O 33

T * . 4) O I O ° G -Μ ·Η O G 033 < 4) O I

*- 0) (3 (3 -H (3 M3 13 (3013 O-H " I Ή ·Η * 4J # « I» « h >33 »H >, »H 13 V Grf >1

·" O IU0i3l33^y03»i33 .X I υ I I O

; 3 -h333-H-H-H°CII l>i vOnjy- 3 -· - «J (M JO H 3 G XJ C Ό X> —I _ -3 CM —I C Ή . . 1 (H I OIO »1 >, N CM IÖ0O0 Ή ·Η

-- O C -rl -Η -Η -H 3 —t ·Η I 33 I —3 I j-i -H 41 I -HU

NS 4) X) G X) G iH CM X) ·Η -Η ·Η -3 Ή ^ (3 G ·Η X> 43 ί*ί c -ηοιοή-ι c i3 ci g -3 3 a v- ie .. O *H C 3 y 3 I sn O OI O-H O -3 O-H O -3 «0 J -3 O H ä H y CM 3-3 3(3 31 43 (3 3 ÖHl * 5 »H DIhCMh 5h. HN H3 iH-H 4) ,X <H 0 4) * <. 3 1)1--1 νΟΓ-ιΓΟΉ-ΉΟ-ΗΉΙΟ-Η (30 Ή (3 H O. Oy-yv'-' I Λ I -H C I .X G <0 G I " «

- O 3 o O O y^y-OOyOO I fl v X I

J (3 O (O (C O—(0-H-HO-H-H-—»>tÖ —'

\Ω —< Ov C 3 <T>T313 CM 33 M3 M3 CM

---1 ; i

-H -H I

13 C I (3 I

. I >, O O 3

' O 33 "H H O I

. H -H 13 Ou H I

. CL 13 I O 13

* OIO (33-, I

* -H (3 -< CM -H 33 I

13 -H Ή CM > I I I I

„ -H -H 13 1 " <Ό V SI -H 'H ! I 43 C "H _ ¢, I ύ <$- H 43

- 430C δ^-ΉΙ— '—» O 43 I

el 43 o ^ e »-1 o (β I

dl043 r-1-—»l)>|rH(TJ I

t 43(31) «|l)-y-H3i4J

(Ddts -H -y -H I β (3 | 1) I (31(0 13 «(3-<r03i!yt3 (O-H I -H (0^1-(00¾

I C -H ^ —l O «0 I -H O- I -H

—H O C -H O I -H C -H -o I ·— Ό

H) »H O 13 C -H -H 13 60 (3 -H -H O) -H I

1) O Ή -H 1) 13 μ -H 1) C »3 I C I

C -HCO»H |J -H OCHODO-HO

H 13-HCO 13 C 31)0.431) CO C

(0 -H (3 -H (3 C O »H 1) I 1) 13 »H -H -H

:θ C β (3 -H (0 C (4-ll3-HC0-Hl»3C(3

43 onioc C -H I -H (3 (0 »H I O O

33 (3 -H 33 3 (3 -y»H3«:i>~.y<33 (CO 1) μ H H »H -H °>,0 —l>, ° 4> Ή Q H >X [μ Pm -< OTO.I-1CMO.O13- .....

II 43 (3

•H

X) 3= (0 33 O 13 «Mm 60 33-H-ih >-»__CM CM CM CM_CM_CM_CM_CM_CJ_CJ_ 8 81809 1 ESIMERKKI 3

Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, paitsi että reaktio suoritettiin -78°C:ssa (sekä tukahduttaen reaktio 12 tunnin kuluttua tässä lämpö-5 tilassa). Budesonidi saatiin (Λ/Β-suhde Λ7/53) yhdessä reagoimattoman desonidin kanssa (noin 40 %).

ESIMERKKI 4 10 Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta butyraldehydi korvattiin isobutyraldehydillä. Saatiin 16 -hydroksiprednisoloni-16,17-asetaa-li, selvästi ainoastaan yksi epimeeri.

ESIMERKKI 5 15

Samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 16 -hydroksi-• progesteronia desonidin tilalla, saatiin budesonidi (Λ/Β-suhde 16/84), : ES1MERKKI_6 : 20 ; Samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä budesonidia (A/B-suhde 70/50) desonidin tilalla, saatiin budesonidi, jonka A/B-suhde oli 10/90.

25 30

II

35

Claims

9 81 809
1. Menetelmä kaavan I mukaisten pregnaanin johdannaisten 16,17-asetaa-lien valmistamiseksi ch2x "N* (I) *2 joiden kaavassa Rx merkitsee C1-C12-alkyyli-ryhmää, X on OH, Cl, F tai -OCOR-ryhmä, jossa R merkitsee (^-Cj^-alkyyli-ryhmää; R2 on vety, fluori tai metyyli; R3 on vety, fluori tai kloori; tunnettu siitä, että vastaavat 16,17-asetonidit reagoivat alde-hydien kanssa, joilla on kaava R^HO, jossa R^llä on sama merkitys kuin kaavassa I, vettä sisältävässä fluorivety- tai kloorivetyhapossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että molaarinen suhde steroidiasetonidin ja aldehydin välillä on 1:1-1:5, edullisesti 1:1-1,1.
3. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vettä sisältävässä fluorivetyhapossa, 20-90 %:n konsentraatioissa. 81 80* 10
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että reaktio suoritetaan vettä sisältävässä fluorivetyhapossa, 50-70 Z:n konsentraatloissa sekä -10° - 0°C:n lämpötiloissa.
5. Menetelmä 16o4,17ol-butylideenidioksi-11^6 ,21-dihydroksipregna-l,4-di- eeni-3,20-dionin (budesonidin) B-epimeerin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että ekvimolaariset määrät butyraldehydiä ja 16o< , 17o(-iso-propylideenidioksi-11β,21-dihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia (deso-nidea) reagoivat keskenään. 10
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vettä sisältävässä fluorivetyhapossa tai vettä sisältävässä kloorlvetyhapossa. j5 7. Menetelmä kaavan I mukaisten pregnaanlasetaall-johdannaisten B-isomee-rin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vastaava A-eplmeeri reagoi vettä sisältävän fluorlvetyhapon kanssa, edullisesti vastaavan aldehydin läsnäollessa, käyttäen molaarisia suhteita, jotka ovat alueella 0,1-1,0 moolia/mooli asetaalia. 20
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä budenosidin B-epimeerin valmistamiseksi, käyttämällä lähtöaineena vastaavaa A-epimeeriä. 25 30 II 35 11 81 809