FI78789B - Foerfarande foer att goera en vattenhaltig oftalmisk kontaktlinsloesning antimikrobiellt och en vattenhaltig oftalmisk loesning. - Google Patents

Description

1 78789

Menetelmä vesipitoisen oftalmisen piilolinssiliuoksen tekemiseksi antimikrobiseksi ja vesipitoinen oftalminen liuos Tämä keksintö koskee desinfioivia ja säilyttäviä of-5 talmisia liuoksia. Tarkemmin ilmaistuna tämä keksintö koskee vesipitoisia antimikrobisia oftalmisia liuoksia pehmeiden piilolinssien käsittelemiseksi ja desinfioimiseksi, sekä menetelmää tällaisten liuosten valmistamiseksi.

Pehmeät piilolinssit ovat suhteellisen uusi keksin-10 tö. Pehmeät piilolinssit voidaan jakaa kahteen laajaan ryhmään, nimittäin hydrofiilisiin ja hydrofobisiin piilolin-seihin. Näiden kumpienkin linssien hoidossa on omat ongelmansa .

Hydrofiiliset pehmeät piilolinssit ovat hydratoidus-15 ta geelistä valmistettuja linssejä, jotka valmistetaan ko-polymeroimalla hydrofiilisiä orgaanisia polymeerejä, joilla on olefiininen kaksoissidos ja pieni määrä ristisidoksia muodostavaa ainetta, tavallisesti sellaista, joka sisältää kaksi polymeroituvaa kaksoissidosta, keskenään. Näiden lins-20 sien perusaineina ovat tavallisesti polyhydroksialkyylimet-akrylaatit, kuten polyhydroksietyylimetakrylaatti, ristisi-dottuina esimerkiksi hydroksietyylidimetakrylaatilla. Hyd-ratoidusta geelistä valmistettujen linssien hydroksyyliryh-mät tekevät linssit hydrofiilisiksi, so. saavat ne kostu-25 maan helposti ja absorboimaan vettä. Tämän veden absorption mukana linssit saattavat myös imeä veteen liuenneita kemikaaleja.

Hydratoidusta geelistä valmistetut linssit voivat geelirakenteensa ja/tai materiaalien adsorbointi- tai absor-30 bointitaipumuksensa takia kompleksoida ja konsentroida useimpia tunnettuja säilöntäaineita, joita käytetään desinfioitaessa ja suojatessa linssejä. Tavallisimmat säilöntäaineet ovat thimerosal, bentsalkoniumkloridi ja klooriheksi-diini. Nämä yhdisteet ovat silmälle myrkyllisiä ja saatta-35 vat aiheuttaa sarveiskalvon eroosiota ja haavautumia, jotka johtavat kipuun ja paljastuneisiin hermojen päihin. On ha- 2 78789 vaittu, että nämä säilöntäaineet konsentroituvat linsseihin riittävässä määrin, jotta, kun linssi sijoitetaan silmään, puhdistus- ja desinfiointiliuoksesta peräisin olevat kon-sentroituneet säilöntäaineet vapautuvat ja aiheuttavat 5 usein silmän ärtymistä. Tämä ongelma on erityisen vakava kvaternaarisilla ammoniumyhdisteillä, jotka konsentroituvat yli 400-kertaisiksi hydrofiilisten linssien vaikutuksesta.

Piilolinssit voidaan desinfioida käyttämällä lämpö-densinfiointia. Tämä pehmeiden piilolinssien desinfiointi-10 menetelmä käytettynä säilöntäainetta sisältävän fysiologisen suolaliuoksen yhteydessä tappaa patogeenit, muttei itiöitä. Lämpödesinfiointi ei lisäksi ole helppokäyttöinen. Linssien saattaminen alttiiksi toistuville kuumennussyk-leille saattaa myös lujittaa kerrostuneita proteiineja ja 15 muita linssien käytön aikana niille kerrostuneita aineita. Kun niiden on kerran annettu akkumuloitua, vaatii niiden poistaminen huomattavasti työtä.

Vetyperoksidia on käytetty pehmeiden piilolinssien puhdistamiseen ja sillä on hyvä mikrobien vastainen vaiku-20 tus. Vetyperoksidin pH on noin 3. Siksi on välttämätöntä neutraloida linssit natriumbikarbonaatilla tai muulla tavalla, ennen kuin linssejä voidaan käyttää. Tämä on hankala ja mahdollisesti vaarallinen menettely.

Klooriheksidiiniä sisältäviä isotonisia sterilointi-25 liuoksia on käytetty piilolinssiliuosten säilöntään. Monet peptidit, proteiinit ja rasva-aineet, jotka ovat luonnosta peräisin, inaktivoivat klooriheksidiiniä ja se muodostaa liukenemattomia saostumia viimeksi mainittujen kanssa. Tämä ilmiö vaikuttaa steriilin ja mukavan piilolinssin aikaan-30 saamisen vastaisesti. Klooriheksidiini on myös myrkyllistä suurina pitoisuuksina. Hydrofiiliset piilolinssit konsentroivat klooriheksidiinin yli 100-kertaiseksi, mikä johtaa silmän vaurioitumisen mahdollisuuteen.

On ilmeisen toivottavaa löytää koostumus, jota voi-35 daan käyttää piilolinssin desinfiointi- tai säilytysaineena ilman myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Kaikki tällä hetkellä 3 78789 tunnetut, silmissä käytettävät säilytys- ja desinfiointiaineet aiheuttavat jossakin määrin silmien ärsytystä.

Vaikka tähän mennessä tunnetut pehmeät piilolinssit sitovat tai absorboivat säilytys- ja desinfiointiaineita, 5 ei tämän keksinnön mukaista säilytys- ja desinfiointimenetelmää käytettäessä ole käytännöllöisesti katsoen mahdollisuutta silmien ärtymiseen tai aineiden sitoutumiseen pehmeisiin piilolinsseihin. Keksintöä voidaan käyttää vaihtoehtoisesti sekä lämpödesinfiointijärjestelmissä että kelo miallisissa desinfiointijärjestelmissä kaiken tyyppisille piilolinsseille. Keksinnöllä on merkittäviä etuja myrkyllisyyden kyseessä ollen verrattuna kaikkiin tällä hetkellä käytössä oleviin säilytys- ja desinfiointiaineisiin, joita käytetään piilolinssien desinfiointiin ja piilolinssiliuos-15 ten säilytysaineina. Pyrkimättä sitoutumaan mihinkään teoriaan, uskotaan, että kuvatulla säilytys- ja desinfiointiaineella on suurimolekyylinen polymeerinen rakenne, joka estää absorboitumisen, adsorboitumisen tai fysikaalisen sitoutumisen piilolinssimateriaaleihin. Koska keksintöön ei 20 liity käytännöllisesti katsoen ollenkaan mahdollisuutta silmien ärsytykseen, se on erityisen käyttökelpoinen sili-konista tai muusta kaasuja läpäisevästä aineesta valmistetuille piilolinsseille sekä pehmeille hydrofiilisestä geelistä valmistetuille piilolinsseille.

25 Nyt on havaittu, että vesipitoinen oftalminen liuos pehmeiden piilolinssien desinfioimiseksi ja säilyttämiseksi voidaan tehdä antimikrobiseksi siten, että siihen lisätään noin 0,00001 - 3,0 % (paino/tilavuus) polymeeristä, kvater-naarista ammoniumsuolaa, joka on Ä-4-£l-tris(2-hydroksi-30 etyyli)ammoniumkloridi-2-butenyyli7poly(1-dimetyyliammo-niumkloridi-2-butenyyli)-w-tris(2-hydroksietyyli)ammonium-kloridi, jonka molekyylipaino on riittävän suuri olennaisesti estämään adsorption, absorption tai fysikaalisen sitoutumisen pehmeään piilolinssiin.

35 Tällä ammoniumsuolalla on yleinen kaava: 4 78789 ch3 (HOCH2CH2)3-N+-CH2CH=CHCH2/N-iH2CH=CHCH27n ch3 n^ch2ch2oh) 3(n+2)Cl"

Viimeksi mainittu yhdiste tunnetaan myös nimellä 5 Onamer M, joka on Onyx Chemical Companyn, Jersey City,

New Jersey, rekisteröity tavaramerkki. Kuten yllä olevasta kaavasta ilmenee, kvaternaarinen ammoniumsuola on polymeerinen. Sen keskimääräinen molekyylipaino on 1200 - 3100, kuitenkin niin kauan kun yhdisteen molekyylipaino on kyllin 10 suuri, jotta absorptio, adsorptio tai fysikaalinen sitoutuminen pehmeisiin piilolinsseihin suurimmaksi osaksi estyy, toimii Onamer M parannettuna desinfiointiliuoksena samoin kuin tällaisten linssien yhteydessä käytettävien vesiliuosten säilytysaineena.

15 On havaittu, että Onamer M:a sisältäviä piilolinssi- liuoksia voidaan käyttää ympäristön lämpötilassa piilolinssien tehokkaaseen desinfioimiseen. Onamer M -liuoksia voidaan käyttää kaiken tyyppisille linssimateriaaleille PMMA, HEMA, silikoni-PMMA-kopolymeerit, silikoni, selluloosa-ase-20 taattibutyraatti ja glyserolimetyylimetakrylaattia sisältävät kopolymeerit mukaan luetteuina silmien ärtymisvaaran tai linssin vaurioitumisvaaran ollessa hyvin pieni. Kyseessä oleva kvaternaarinen ammoniumsuola soveltuu yhteen ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden, kationisten pinta-ak-25 tiivisten aineiden, etyleenidiamiinitetraetikkahapon suolojen, polyvinyylialkoholien, polyvinyylipyrrolidonin, hydrok-simetyyliselluloosan, natriumkloridin ja muiden piilolinssien puhdistus-, huuhtomis-, kostuttamis-, liottamis- ja desinfiointiliuoksissa käytettävien yhdisteiden kanssa.

30 Kyseessä oleva kvaternaarinen ammoniumsuola on yhteensopiva muiden mikrobien vastaisten aineiden, thimerosal, bentsal-koniumkloridi ja klooriheksidiini mukaan luettuina, kanssa. Lisäksi kyseessä oleva kvaternaarinen ammoniumsuola soveltuu yhteen fosfaatti-, boraatti-, karbonaatti- ja sitraat-35 tipuskurisysteemien kanssa pH-arvoissa 3-11. Jotta saataisiin aikaan haluttu antimikrobinen teho piilolinssinesteitä 5 78789 varten, voidaan Onamer M:a käyttää pitoisuuksina 0,00001 -3 % Onamer M:a edullisen pitoisuusalueen desinfiointiliuos-ta varten ollassa 0,001 - noin 0,1 % Onamer M:a ja edullisen pitoisuusalueen Onamer M:a käytettäessä säilytysainee-5 na ollessa noin 0,0001 - noin 0,005 %; kaikki prosenttiosuudet ovat tässä paino/tilavuus eli g/100 ml liuosta.

Keksinnön mukaiset ammoniumsuolaa sisältävät piilo-linssiliuokset soveltuvat pehmeille piilolinsseille desinfioitaessa kuumentamalla lämpötiloissa 60-100°C ja desin-10 fioitaessa kemiallisesti ympäristön lämpötilassa. Piilolinssien käyttäjä voi siirtyä lämpödesinfioinnista kemialliseen desinfiointiin vaurioittamatta linssiä tai tarvitsematta pelätä mahdollista silmien ärtymystä käytettäessä kvaternaarista ammoniumsuolaa sisältäviä piilolinssiliuok-15 siä. Pieni valmisteen aiheuttaman silmien ärtymisen mahdollisuus käytettäessä kvaternaarista ammoniumsuolaa tekee mahdolliseksi sen, että suolalla voidaan saada aikaan turvallinen ja tehokas desinfektiomenetelmä pehmeille piilolinsseille. Seuraavassa kuvataan tutkimusta, joka koskee 20 silmien ärtymistä käytettäessä neljää piilolinssien kemiallisessa desinfioinnissa käytettävää vesipitoista koostumusta.

Esimerkki I

Bentalkoniumkloridi 0,01 % 25 EDTA, dinatriumsuola 0,1 %

Natriumkloridi 0,75 %

Natriumboraatti lisätään, kunnes pH = 7,5

Boorihappo 0,35 %

Esimerkki II

30 Onamer M 0,01 % EDTA, dinatriumsuola 0,1 %

Natriumkloridi 0,75 %

Natriumboraatti lisätään, kunnes pH = 7,5

Boorihappo 0,35 % 6 78789

Esimerkki III

Klooriheksidiinidiglukonaatti 0,005 %

Thimerosal 0,001 % EDTA, dinatriumsuola 0,1 % 5 Natriumkloridi 0,75 %

Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti lisätään, kunnes pH=7,0

Esimerkki IV

Normol, kaupallinen liuos, jota myy Burton, Parsons 10 & Company, Inc., ja joka sisältää 0,005 % klooriheksidiini- diglukonaattia, 0,001 % thimerosalia ja 0,1 % EDTA:a.

Esimerkkien I-IV mukaisten neljän koostumuksen aiheuttama silmän ärsytys tutkittiin. Koesuunnitelma oli (1) 10 polymacon-piilolinssien liotussykliä (8-12 h/sykli) kus-15 sakin neljästä koostumuksesta siirtäen linssit tuoreeseen koostumukseen kunkin syklin välissä; ja (2) linssien sijoittaminen kaniinin oikeaan silmään, kuusi kaniinia koostumusta kohden, noin 10 tunnin ajaksi kahtena peräkkäisenä päivänä. Ensimmäisen linssin käyttöpäivän jälkeen linssit 20 upotettiin tuoreeseen liuokseen yön ajaksi. Kaniinien silmät tutkittiin biomikroskooppisesti kunkin käyttöjakson jälkeen (1. ja 2. päivänä) samoin kuin noin 16 tuntia (3. päivä) ja 40 tuntia (4. päivä) toisen käyttöjakson jälkeen.

25 Tuloksena oli, että ärsytyksen aiheuttamat, kliini sesti odotettavissa olevia vakavammat silmämuutokset olivat harvinaisempia ja vähemmän vakavia kaniineilla, jotka pitivät kyseessä olevalla kvaternaarisella ammoniumsuolakoos-tumuksella käsiteltyjä polymacon-piilolinssejä kuin kanii-30 neilla, jotka pitivät esimerkkien mukaisilla muilla koostumuksilla käsiteltyjä piilolinssejä.

Lisäkokeessa, joka koski silmien ärsytystä ja sen tutkimista kaniinin silmässä, tutkittiin seuraavat kaksi kvaternaarista ammoniumsuolaa sisältävää koostumusta.

7 78789

Esimerkki V

Onamer M 3,0%

Dinatrium-EDTA 0,1 %

NaCl 0,75 % 5 Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti 0,1 %

Puhdistettu vesi täytetään pH 7,5

Esimerkki VI

10 Onamer M 0,3 %

Dinatrium-EDTA 0,1 %

NaCl 0,75 %

Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti 0,1 % 15 Puhdistettu vesi täytetään pH 7,5

Esimerkkien V ja VI mukaiset kaksi koostumusta, jotka sisälsivät kvaternaarisia ammoniumsuolaa, tutkittiin silmien ärsytyksen suhteen. Koemenettely oli 1) polymaconpiilo-20 linssien liottaminen jommassakummassa koostumuksessa noin 90 tuntia? 2) linssien sijoittaminen kuuden kaniinin oikeaan silmään noin 10 tunnin käyttöjaksoksi kahtena peräkkäisenä päivänä. Ensimmäisen linssien käyttöpäivän jälkeen ne upotettiin tuoreeseen koostumukseen yön ajaksi. Kaniinien sil-25 mät tutkittiin biomikroskooppisesti kunkin linssien käyttö-jakson jälkeen (1. ja 2. päivänä) samoin kuin noin 16 tuntia (3. päivä) toisen linssien käyttöjakson jälkeen.

Kaniinien silmissä, joissa oli pidetty 3,0 % Onamer M:a sisältävällä koostumuksella käsiteltyjä pehmeitä piilo-30 linssejä, esiintyi minimaalista-keskinkertaista verentungosta sidekalvossa, minimaalista sidekalvon turvotusta, minimaalista sarveiskalvon sameutta ja yhdessä tapauksessa punoitusta. Minimaalista-keskinkertaista verentungosta, minimaalista turvotusta, minimaalista sidekalvovuotoa ja mi-35 nimaalista sarveiskalvon sameutta havaittiin kaniineilla, jotka pitivät 0,3 % Onamer M:a sisältävällä koostumuksella käsiteltyjä linssejä.

8 78789

Kvaternaarisen ammoniumsuolan kyky vastustaa orgaanisen lian (seerumin ja tapettujen hiivasolujen seos) aiheuttamaa tuhoutumista määritettiin tutkimalla 0,01 %, 0,001 % ja 0,0001 % suolaa sisältävien koostumusten vaikutus 5 Staphylococcus aureusta ja Pseudomonas aeruginosaa vastaan seerumin ja tapettujen hiivasolujen läsnäollessa. Vertailu-näytteinä tutkittiin saman väkevyiset bentsalkoniumkloridi-liuokset. 0,0001 % kvaternaarista ammoniumsuolaa sisältävän liuoksen vaikutus sekä Staphylococcus aureusta että Pseu-10 domonas aeruginosaa vastaan tuhoutui orgaanisen lian vaikutuksesta. 0,01 % kvaternaarista ammoniumsuolaa sisältävän koostumuksen antimikrobinen vaikutus kummankaan organismin suhteen ei tuhoutunut. Samanlaisia tuloksia saatiin bents-alkoniumkloridipitoisuuksilla 0,0001 % ja 0,01 %. Koetulok-15 set, jotka koskevat Onamer M:n kykyä vastustaa orgaanisen lian aiheuttamaa tuhoutumista, on annettu taulukossa I.

Taulukko I

Onamer M:n kyky vastustaa orgaanisen lian aiheuttamaa tuhoutumista 20 Aika (min), joka kuluu organismien määrän vähentämi seen l/1000:ksi

Ei orgaanista likaa Orgaaninen lika* Pitoisuus S. P. S. P.

aureus aeruginosa aureus aeruginosa 25 0,01 %

Onamer M <10 <10 <10 <10 0,001 %

Onamer M 30 <10 60 >240 0,0001 % 30 Onamer M >240 >240 >240 >240 0,01 % bentsalkoniumkloridi <10 <10 <10 <10 0,001 % bentsalkoniumkloridi <10 <10 <10 >240 35 0,0001 % bentsalkoniumkloridi >240 >240 >240 >240 ♦Orgaaninen lika = seerumia ja tapettuja hiivasoluja.

9 78789

Kvaternaarisen ammoniumsuolan säilyttävä suojausvaikutus määritettiin liuoksilla, jotka sisälsivät 0,001 %, 0,01 % ja 0,1 % suolaa. Vertailunäytteenä käytettiin bents-alkoniumkloridin 0,01-%:ista liuosta. Kaikki liuokset si-5 sälsivät 0,05 % EDTArn dinatriumsuolaa, 0,75 % natriumklo-ridia ja boraattipuskuria, pH 7,5. Kaikki liuokset tutkittiin sekä USP XIX että FDA-säilytystehokokeilla.

Kaikki kvaternaarisen ammoniumyhdisteen kolme pitoisuutta täyttivät sekä USP XIX että FDA-säilytystehokokeiden 10 vaatimukset kaikkia tutkittavia organismeja vastaan. 0,01 % bentsalkoniumkloridivertailuliuos täytti myös molempien kokeiden vaatimukset.

Onamer M -koostumukset vähensivät tehokkaasti Staphylococcus aureus, C. albicans, Pseudomonas aerugiosa 15 ja E. coli -pitoisuudet alle 0,1 %:ksi alkupitoisuudesta 14 päivän jälkeen.

Onamer M -koostumukset vähensivät myös tehokkaasti A. niger:in alkupitoisuuden sadasosaan kummassakin kokeessa .

20 Taulukossa II esitetään Onamer M -koostumusten ja bentsalkoniumkloridin antimikrobiset tehokkuudet toisiinsa verrattuna. Kokeessa, jonka tulokset esitetään taulukossa II, saatettiin noin 10 000 tai 1 000 000 organismia alttiiksi 1 ml:lie esitettyjä erilaisia koostumuksia. Kunkin 25 tyyppisen organismin populaatio oli sama organismin suhteen tutkituille erilaisille koostumuksille. Taulukossa olevat luvut ovat aikoja, jotka vaadittiin kullakin koostumuksella tappamaan kaikki läsnä olevat eliöt. Kuten taulukosta ilmenee, Onamer M tehosi 30 minuutissa Staphylococcus epider-30 midisiin, Serratia marcescensiin, Pseudomonous aeruginosaan ja Candida albicansiin.

’O 78789

Taulukko II

Onamer M:n ja bentsalkoniumkloridin mikrobien vastainen vaikutus toisiinsa verrattuna

Aika, joka kului organismien määrän vähentämiseen 5 1/10 000 - 1/1 000 000:ksi (min)

Liuos S. S. P. C. A.

epidermidis marcescens aeruginosa albicans fumigatus 0,001 %

Onamer M <10 30 <10 <10 >240 10 0,0001 %

Onamer M 30 30 30 <10 >240 0,00001 %

Onamer M 120 >240 >240 >240 >240 0,0001 % 15 BAC <10 30 <10 <10 240 0,00001 % BAC <10 240 30 240 >72 h

Sen määrittämiseksi, sitovatko ja vapauttavatko pehmeät piilolinssit Onamer M:a, tehtiin estovyöhykekokeet.

20 Vertailukokeet tehtiin sijoittamalla noin 10 000 eliötä/ml agargelatiiniin. Kukin polymacon-pehmeä piilolinssi liotettiin Onamer M, bentsalkoniumkloridi tai kaupallisessa Flexsol-liuoksessa (myyjä Burton, Parsons & Company, Inc.) 24 tuntia ennen estovyöhykkeen määrittämistä. Liotuksen 25 jälkeen linssit huuhdottiin puhtaaksi liuosjäämistä tislatulla vedellä ja sijoitettiin mikro-organismeja sisältäviin agargelatiineihin. S. aureusin kasvun estovyöhykkeet käytettäessä Onamer M:a, bentsalkoniumkloridia ja kaupallista Flexsol-liuosta, annetaan toisiinsa verrattuna taulukossa 30 m. Kokeiden mukaan piilolinssi sitoo ja/tai vapauttaa Onamer M:a vähän, jos ollenkaan. Kokeet osoittavat myös, että syntyy merkittävät estovyöhykkeet Flexsol-(kloorihek-sidiini-)liuoksessa ja bentsalkoniumkloridiliuoksessa liotetuilla linsseillä, mikä osoittaa, että piilolinssit sito-35 vat ja vapauttavat näitä kahta antimikrobista ainetta.

11 78789

Taulukko III

Estovyöhyketulokset S. Aureusia vastaan Onamer M -liuoksissa liotetuilla linsseillä

Estovyöhyke (mm) S. aureusia 5 Liuos vastaan 0,01 % Onamer M 0 0,001 % Onamer M 0 0,001 % BAC 22

Plexsol 24 10 Onamer M:ssa ja bentsalkoniumkloridissa liotettujen pehmeiden piilolinssien solumyrkyllisyys määritettiin in vitro kokein. Hiiren kudossoluja kasvatettiin perussuola-väliaineessa tavanomaisia kudosviljelymenetelmiä käyttäen.

Hiiren solut saatiin yhtiöstä Microbiological Associates, 15 4733 Bethesda Avenue, Bethesda, Maryland. Solut identifioi tiin hiiren L929-soluiksi. Soluja kasvatettiin, kunnes saatiin yhtenäinen kasvusto. Pehmeitä piilolinssejä liotettiin seitsemän kahdeksan tunnin jaksoa vaihtaen liuos tuoreeseen jaksojen välillä, ennen kuin ne saatettiin koske-20 tukseen hiiren solujen kanssa. Liotuksen jälkeen linssit huuhdottiin vedellä. Hiiren solujen annettiin olla kosketuksessa kunkin linssin kanssa 24 tuntia, minkä jälkeen solu-kasvusto tutkittiin mikroskooppisesti ja värjäysmenetelmin. Bentsalkoniumkloridin 0,1 % vesiliuoksen ja Onamer M:n 0,3 % 25 vesiliuoksen vaikutukset on esitetty taulukossa IV.

Taulukko IV

Bentsalkoniumkloridissa ja Onamer M:ssa liotettujen pehmeiden piilolinssien sytotoksisuus hiiren L929-soluille, vertailu 30 Linssien Sytotoksinen vaste Päätelmä liotusliuos* Solujen hajoa- Kuolleiden solujen minen vyöhyke (mm) 0,1 % bensalkon ium- 35 kloridi kyllä 60 myrkyllinen 0,3 %

Onamer M ei ei vyöhykettä ei myrkyllinen 12 78789

Lisäkokeet osoittavat, että Onamer M on aktiivinen bakteereja ja hiivoja vastaan, mutta vain staattisesti aktiivinen sieniä vastaan. Onamer M -koostumuksen fungisidista vaikutusta voidaan kuitenkin parantaa lisäämällä thimerosalin 5 ja polyvinyylialkoholin (PVA) seoksia samoin kuin lisäämällä polyvinyylipyrrolidonia (PVP). Tarkemmin ilmaistuna kokeet osoittavat, että fungisidinen vaikutus kaksinkertaistui A. nigeriä ja A. fumigatusia vastaan, kun lisättiin 0,01 -0,2 % PVP:a Onamer M:n 0,2 % liuokseen. Kun lisättiin 0,01 -10 0,2 % PVA:a liuokseen, jossa oli 0,2 % Onamer M:a ja 0,001 -0,005 % thimerosalia, kasvoi liuoksen fungisidinen vaikutus A. nigeriä vastaan kaksinkertaiseksi ja hieman A. fumingatusia vastaan. Lisättäessä 0,001 - 0,002 paino-% thimerosalia Onamer M -liuoksiin, ei liuoksen aktiivisuus A. fumingatusia 15 vastaan kuitenkin parantunut merkittävästi. Onamer M -liuokset eivät osoittaneet A. fumingatusia tappavaa vaikutusta neljässä tunnissa pitoisuuden ollessa 30 %.

Esimerkit VII-IX ovat esimerkkejä piilolinssiliuok-sista, joissa säilytysaineena on Onamer M, joihin liuoksiin 20 sisältyvät säilytysainetta sisältävät fysiologiset suolaliuokset, puhdistusliuokset ja piilolinssien käyttömuka-vuutta lisäävät tippaliuokset.

Esimerkki VII

Säilytysainetta sisältävä fysiologinen suolaliuos 25 Onamer M 0,001 %

NaCl 0,75 % EDTA:n dinatriumsuola 0,05 %

Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti 0,1 % 30 Vesi täytetään pH 7,0-7,5

Esimerkki VIII Puhdistusliuos

Onamer M 0,001 % 35 EDTA:n dinatriumsuola 0,05 %

Pluronic F68 5,0 %

Pluronic L64 1,0 % ,3 78789

Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti 0,5 % (pH 8,0)

Vesi täytetään

Esimerkki IX

5 Käyttömukavuutta lisäävä tippaliuos

Onamer M 0,001 % EDTA:n dinatriumsuola 0,1 %

Hydroksipropyylimetyy-liselluloosa 0,4 % 10 NaCl 0,75 %

Kaliumkloridi 0,12 %

Vesi täytetään

Natriumhydroksidi pH 7,5

Esimerkkien VII-IX mukaiset koostumukset ovat vain 15 kuvaavia esimerkkejä liuoksista, joissa voidaan käyttää säilytysaineena Onamer M:a. Nämä liuokset voivat myös sisältää, seuraaviin rajoittumatta, aineosia haluttujen liuos-ominaisuuksien aikaansaamiseksi: natriumfosfaattia, propy-leeniglykoli 4000:a, PVP:a, PVP:a, trietanoliamiinia ja ei-20 ionisia pinta-aktiivisia aineita mukaan luettuina Pluronic (joka on Wyandotte Chemicals Corprin rekisteröity tavaramerkki) P65, F65, P123, L63 ja Tween 80 (joka on Atlas Powder Companyn rekisteröity tavaramerkki).

Esimerkit X ja XI ovat esimerkkejä piilolinssien de-25 sinfiointiliuoksista, jotka sisältävät Onamer M:a yksinään tai yhdistettynä muihin mikrobien vastaisiin aineisiin. Esimerkki X

Onamer M 0,01 %

Natriumkloridi 0,2 % 30 Propyleeniglykoli 1,2 % EDTA:n dinatriumsuola 0,05 %

Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti 0,3 %

Vesi täytetään 35 pH 7,0 - 7,5 14 78789

Esimerkki XI

Onamer M 0,01 %

Thimerosal 0,001 % EDTA:n dinatriumsuola 0,05 % 5 PVP 0,2 %

Natriumkloridi 0,85 %

Boorihappo 0,35 %

Natriumboraatti 0,4 %

Vesi täytetään 10 pH 7,0-7,5

Thimerosalin lisääminen esimerkin XI mukaiseen koostumukseen parantaa Onamer M:n fungisidista aktiivisuutta. Esimerkkien X ja XI mukaiset koostumukset ovat vain valaisevia ja ne voivat myös sisältää, seuraaviin rajoittumatta, 15 muita aineosia haluttujen liuosominaisuuksien aikaansaamiseksi: natriumfosfaattia, propyleeniglykolia, PVP:a, PVA:a, ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita, Pluronic P65, F65, P123 ja L63 sekä Tween 80 mukaan luettuina sekä mikrobien vastaisia aineita fenyylimerkurinitraatti, fenyylimerkuri-20 asetaatti ja fenyylietyylialkoholi mukaan luettuina.

On nähtävissä, että keksintöä voidaan käyttää desinfiointi- ja säilytysaineena silmäliuoksissa linssien desinfiointi-, liotus- ja säilytyskoostumukset, joita käytetään epäpuhtauksien poistamiseen sekä kovista että pehmeistä 25 piilolinsseistä, mukaan luettuina. Keksintöä voidaan käyttää myös desinfioimisaineena piilolinssien puhdistus-, kostutus-ja voiteluliuoksissa. Onamer M:a voidaan lisäksi käyttää säilytysaineena silmäkoostumuksissa, joita käytetään dila-taatiossa, viherkaihin hoidossa, mikrobien vastaisessa hoi-30 dossa, silmätulehduksien hoidossa, anestesiassa, kuivan silmän hoidossa, diagnostisissa tutkimuksisa, kirurgisina apuaineina, kelatoivina aineina ja hylkimistä vastustavina aineina.

Keksintö ei laajemmassa merkityksessään rajoitu esi-35 tettyihin ja kuvattuihin erityisiin yksityiskohtiin, vaan is 78789 tällaisista yksityiskohdista voidaan poiketa liitteenä olevien patenttivaatimuksien rajoissa poikkeamatta keksinnön periaatteista ja uhraamatta sen etuja.

Claims (25)

1. Menetelmä vesipitoisen oftalmisen pehmeiden piilolinssien käsittelyliuoksen tekemiseksi antimikrobiseksi, 5 tunnettu siitä, että muodostetaan vesipitoinen of-talminen liuos ja lisätään siihen noin 0,00001- 3,0 paino/ tilavuus-% d-4-£l-tris(2-hydroksietyyli)ammoniumkloridi-2- butenyyli7 poly/Cl“dimetyyliammoniumkloridi-2-butenyyljL7“w~ tris(2-hydroksietyyli)ammoniumkloridia antimikrobiseksi 10 aineeksi, jonka ammoniumkloridin molekyylipaino on riittävän suuri olennaisesti estämään adsorption, absorption tai fysikaalisen sitoutumisen pehmeään piilolinssiin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antimikrobinen aine saa aikaan liu- 15 oksen säilymisen ja että sitä on liuoksessa noin 0,0001 -0,005 paino/tilavuus-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antimikrobisen aineen molekyylipaino on suurempi kuin noin 1200.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että antimikrobista ainetta on liuoksessa noin 0,001 - 0,01 paino/tilavuus-% ja että liuos desin-fektoi piilolinssin.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n - 25. e t t u siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään myös muita antimikrobisia aineita, nimittäin timerosaalia, bent-salkoniumkloridia, klooriheksidiiniä tai näiden seoksia.

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään myös 30 noin 0,01 - 0,2 paino/tilavuus-% polyvinyylialkoholia ja noin 0,001 - 0,005 paino/tilavuus-% timerosaalia.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään myös noin 0,01 - 0,2 paino/tilavuus-% polyvinyylipyrrolidonia.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään edel- 17 78789 leen dinatriumedetaattia, natriurakloridia ja puskuria, ja että oftalmisen liuoksen pH on noin 5,0 - 8,5.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään edel- 5 leen antimikrobisia aineita, nimittäin timerosaalia, bent-salkoniumkloridia, klooriheksidiiniä tai näiden seoksia.

10. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään edelleen noin 0,01 - 0,25 paino/tilavuus-% polyvinyylipyrroli- 10 donia.

11. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää noin 0,01 - 0,2 paino/tilavuus-% polyvinyylialkoholia ja noin 0,001- 0,005 paino/tilavuus-% timerosaalia.

12. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että oftalmiseen liuokseen lisätään edelleen dinatriumedetaattia, natriumkloridia ja puskuria, ja että oftalmisen liuoksen pH on noin 5,0 - 8,5.

13. Menetelmä pehmeän piilolinssin desinfektoimisek- 20 si, tunnettu siitä, että valmistetaan vesipitoinen oftalminen liuos, joka sisältää noin 0,001 - 0,01 paino/ tilavuus-% OC-4-/l-tris(2-hydroksietyyli)ammoniumkloridi- 2-butenyyli7poly/l-dimetyyliammoniumkloridi-2-butenyyli7-w-tris(2-hydroksietyyli)ammoniumkloridia antimikrobisena 25 aineena, jonka ammoniumkloridin molekyylipaino on suurempi kuin noin 1200, joka on riittävän suuri olennaisesti estämään adsorption, absorption tai fysikaalisen sitoutumisen pehmeään piilolinssiin, ja että piilolinssi saatetaan kosketukseen tämän liuoksen kanssa.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että antimikrobisen aineen molekyylipaino on noin 1200 - 3100.

15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oftalmista liuosta ja piilolinssiä 35 kuumennetaan noin 60-100°C:ssa.

16. Vesipitoinen oftalminen liuos, tunnettu is 78789 siitä, että se sisältää noin 0,00001 - noin 3,0 paino/tila-vuus-% tX;-4-/i-tris (2-hydroksietyyli) ammoniumkloridi-2-bu-tenyyli7poly/l-dimetyyliammoniumkloridi-2-butenyyli_7-w-tris-(2-hydroksietyyli)ammoniumkloridia.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että ,:*-4-/"l-tris(2-hydroksietyyli)-ammoniumkloridi-2-butenyyli_7poly/"i-dimetyyliammoniumkloridi-2-butenyyli_7-w-tris (2-hydroksietyyli) ammoniumkloridin mole-kyylipaino on riittävän suuri olennaisesti estämään adsorp-10 tion, absorption tai fysikaalisen sitoutumisen pehmeään piilolinssiin.

18. Patenttivaatimuksen 16 tai 17 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että */-4-/l-tris(2-hyd-roksietyyli) ammoniumkloridi-2-butenyyli_7poly/~l-dimetyyli- 15 ammoniumkloridi-2-butenyyli_7-w-tris (2-hydroksietyyli) ammoniumkloridin molekyylipaino on noin 1200 - noin 3100.

19. Patenttivaatimuksen 16 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi muuta anti-mikrobista ainetta, joita ovat timerosaali, bentsalkonium- 20 kloridi, klooriheksidiini ja niiden seokset.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että se sisältää noin 0,001 - noin 0,005 paino/tilavuus-% timerosaalia.

21. Patenttivaatimuksen 16 mukainen oftalminen liuos, 25 tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää 0,01 - 0,2 paino/tilavuus-% polyvinyylialikoholia.

22. Patenttivaatimuksen 16 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi noin 0,2 paino/tilavuus-% polyvinyylipyrrolidonia.

23. Patenttivaatimuksen 16 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi dinatrium-edetaattia, natriumkloridia ja puskuria, desinfiointiaineen pH:n ollessa noin 5,0 - noin 8,5.

24. Vesipitoinen oftalminen piilolinssiliuos, t u n-35 n e t t u siitä, että se sisältää noin 0,0001 - noin 3,0 paino/tilavuus-% &C-4-/l-tris(2-hydroksietyyli)ammoniumklo- 19 78789 ridi-2-butenyyli_7poly/"l-dimetyyliammoniumkloridi-2-bute-nyyli7-w-tris(2-hydroksietyyli)ammoniumkloridia, jonka mo-lekyylipaino on suurempi kuin 1200, natriumkloridia määrän, joka on riittävä tekemään liuoksen isotoniseksi, ja puskuria 5 määrän, joka on riittävä oftalmisesti hyväksyttävän pH:n aikaansaamiseksi .

25. Patenttivaatimuksen 17 mukainen oftalminen liuos, tunnettu siitä, että kvaternaarisen ammoniumyhdis-teen molekyylipaino on noin 1200 - noin 3100. » 20 7 8 7 8 9