DE102006004111B4

DE102006004111B4 - Kontaktlinsenmaterial

Info

Publication number: DE102006004111B4
Application number: DE102006004111.9A
Authority: DE
Inventors: Dr. Polzhofer Kurt; Roland Fromme; Lothar Haase
Original assignee: Woehlk Contact Linsen GmbH
Current assignee: Woehlk Contact Linsen GmbH
Priority date: 2006-01-28
Filing date: 2006-01-28
Publication date: 2015-11-19
Anticipated expiration: 2026-01-29
Also published as: DE102006004111A1

Abstract

Kontaktlinsenmaterial mit einem in ein HEMA- oder Sulfobetain-Basismaterial einpolymerisiertem Alkylammoniumhalogenid-Derivat als Comonomer, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einpolymersieren eines Alkylammonium-Derivats mit der Strukturformeloderwobei R eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, oder durch Einpolymersieren von N-Methacryloylamidopropyl-N-(4-trimethoxysilethyl)-benzyl-N,N-dimethyl-ammoniumchlorid (AMSi)ein Wassergehalt in hydratisierter Form von 50–70 Gew.-% vorliegt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Kontaktlinsenmaterial nach dem Oberbegriff des Hauptanspruches. Kontaktlinsenmaterialien sollen bevorzugt einen hohen Wassergehalt, gute Sauerstoffdurchlässigkeit, ein gutes Wasserrückhalteverhalten, eine gut gleitende Oberfläche, gute optische Eigenschaften, gute Verarbeitungseigenschaften und gute mechanische Eigenschaften, wie Reißfestigkeit, besitzen. Dabei sollen die Kontaktlinsenmaterialien auch annähernd die Eigenschaften der Cornea des menschlichen Auges aufweisen.
Der Wassergehalt der Cornea liegt üblicherweise bei ca. 65 bis 75 Gew.-%, der auf ein außerordentlich hohes Wasserrückhaltevermögen der Cornea selbst zurückzuführen ist. Durch diese Wasserretention wird eine zu starke Abnahme der Oberflächenfeuchtigkeit in trockener Luft, wie etwa in kalter (Polar-)Luft, sowie auch in klimatisierten Räumen mit hoher Wasserverdunstung, wie etwa in Flugzeugen, vermieden. Dabei verhindert das hohe Wasserrückhaltevermögen gleichzeitig, dass die Konzentration der in der Tränenflüssigkeit gelösten Stoffe bei ansonsten hoher Verdunstung zu stark ansteigt und diese dann auskristallisieren.
In diesem Zusammenhang ist es bekannt, dass für das Wasserrückhaltevermögen der natürlichen Cornea Sulfoverbindungen, insbesondere Keratansulfate und Chondroitinsulfate, eine Rolle spielen.
Neben der besonderen Eigenschaft des Wasserrückhaltevermögens muss die Cornea auch eine hohe Sauerstoffdurchlässigkeit aufweisen, da die Cornea auf ihrer Innenseite eine endotheliale Zellschicht besitzt, deren Sauerstoffversorgung nicht durch Gefäße, sondern aus der Umgebungsluft durch die Cornea hindurch erfolgt. Ein immerwährendes Aussetzen der Cornea mit der Umgebungsluft würde jedoch trotz ihres hohen Wasserrückhaltevermögens zu ihrem Austrocknen führen. Um dies zu vermeiden, wird die Cornea daher durch Lidschlag permanent mit einer als Tränen bezeichneten Flüssigkeit benetzt, die Proteine, Lipoproteine, Lipide und Mucine gelöst enthält.
Durch die dauernde Neuzufuhr dieser Flüssigkeit und deren Verdunstung auf der Augenoberfläche müssten sich diese in der Tränenflüssigkeit gelösten Stoffe auf der Cornea ablagern und diese eintrüben. Damit dies nicht geschieht, hat die Natur Schutzmechanismen entwickelt, die jedoch noch nicht gänzlich aufgeklärt sind.
Es ist jedoch bekannt, dass in der Natur die Ablagerung der oben genannten Substanzen auf der Corneaoberfläche auch durch eine Betainstruktur innerhalb des Kollagens vermieden wird. Dabei enthält das Kollagen der Cornea als Aminosäuren Glycin, Prolin, Glutamin, Alanin, Arginin, Asparagin, Lysin, Leucin, Serin, Isoleucin sowie andere.
Bei der Anfertigung von Kontaktlinsen besteht deshalb die Notwendigkeit, darauf zu achten, dass die physiologischen Aufgaben der Cornea durch die auf die Cornea aufgesetzte Kontaktlinse und damit durch Abdecken eines Teilbereichs der Cornea im Wesentlichen nicht beeinträchtigt werden. Dieses kann dadurch erreicht werden, dass die Kontaktlinse annähernd die Eigenschaften der Cornea des Auges besitzt, wobei auch darauf geachtet werden muss, dass der Brechungsindex der Kontaktlinse dem Brechungsindex der Cornea von 1,37 angenähert sein sollte.
Aus der US 5,311,223 A ist eine Hydrogel-Kontaktlinse bekannt, deren Polymerzusammensetzung aus einem Reaktionsprodukt eines hydrophilen Methacrylamids sowie eines Acrylmonomers besteht, das in einer bevorzugten Ausführungsform ein zwitterionisches Monomer, wie z. B. ein Sulfobetain, z. B. N-(3-Sulfopropyl)-N-methacryloxyethyl-N,N-dimethylammoniumbetain (SPE) enthält, um das Wasserrückhaltevermögen zu verbessern. Darüber hinaus ist es aus der US 4,663,409 A bekannt, das Wasserrückhaltevermögen dadurch zu verbessern, dass in die Matrix einer Hydrogel-Kontaktlinse Aminosäuremonomere einpolymerisiert werden. Das Wasserrückhaltevermögen war jedoch in vielen Fällen immer noch nicht zufriedenstellend.
Kontaktlinsenmaterial für Hydrogelkontaktlinsen ist beispielsweise aus der US 4,463,149 A und der US 4,472,327 A bekannt, wobei Pflegemittel für Hydrogelkontaktlinsen beispielsweise in der EP 0 076 136 B1 und in der US 2005/0080245 A1 offenbart sind.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Material für Kontaktlinsen, insbesondere für Ein-Tages-Kontaktlinsen und bis zu einen Monat getragene Hydrogel-Kontaktlinsen, anzugeben, das eine vorteilhafte Kombination der genannten Eigenschaften aufweist. Eine Herstellung im Formgussverfahren wird in einer bevorzugten Ausführungsform angestrebt.
Zur Lösung der Aufgabe wird erfindungsgemäß ein Material mit den Merkmalen des Anspruches 1 vorgeschlagen, dass zudem in Kontaktlinsenform mit einem Pflegemittel gereinigt werden kann, dass dasselbe Material als wasserlösliches Lösungspolymerisat enthält.
Im Wesentlichen besteht die Erfindung darin, dass in das Basismaterial eines Kontaktlinsenmaterials wenigstens ein Alkylammoniumhalogenid-Derivat als Comonomer einpolymerisiert ist.
Dabei kann es sich bei dem Alkylammoniumhalogenid-Derivat um ein Alkylammoniumesterhalogenid der allgemeinen Formel
oder ein Alkylammoniumamidhalogenid der allgemeinen Formel
handeln, wobei R1: verzweigter oder unverzweigter, bevorzugt C2, Alken-Rest,
R2: verzweigter oder unverzweigter, bevorzugt C2-C3, Alkylen-Rest,
R3: verzweigter oder unverzweigter, bevorzugt C1-C12, Alkyl-Rest,
m: verzweigter oder unverzweigter, bevorzugt C1-C20, Alkylen-Rest,
R4: verzweigter oder unverzweigter, bevorzugt C1-C20, Alkoxycarbo- oder Phenyl- oder Alkoxysilyl-Rest
R5: Halogen
bedeutet.
Bevorzugt ist das Comonomer ein Alkyammoniumchlorid-Derivat, wobei aber auch andere Halogenide, beispielsweise Bromide oder Jodide, denkbar sind. Das Alkylammoniumchlorid-Derivat ist bevorzugt N-Carbomethoxymethyl-N-methacryloylamidopropyl-N,N-dimethylammoniumchlorid (AM1M) oder N-Carboxyethoxymethyl-N-methacryloylamidopropyl-N,N-dimethylammoniumchlorid (AM1E) oder ein anderes der im Anschluss an die Beschreibung in Tabelle 1 aufgeführten Alkylammoniumhalogenid-Derivate.
Das Basismaterial besteht bevorzugt aus Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und/oder Hydroxypropylmethacrylat (HPMA) und/oder einem Sulfobetain, besonders bevorzugt N,N-Dimethyl-N-(2-methacryloyloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-betain (SPE), oder einem Gemisch davon.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Kontaktlinsenmaterial durch Hitzepolymerisation oder durch Polymerisation mit UV-Licht hergestellt. Die aus diesem Material gefertigten Hydrogel-Kontaktlinsen sind weiterhin bevorzugt durch ein spanabhebendes Verfahren aus einem Stangenmaterial oder direkt durch Formgießen hergestellt.
Schließlich ist ein Pflegemittel für die erfindungsgemäße Hydrogel-Kontaktlinse vorgesehen, dass die erfindungsgemäßen unter Bedingungen der Lösungspolymerisation hergestellten Polymere als Lösungspolymerisat enthält.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert:
Ausgehend von einem zur Herstellung von Kontaktlinsen üblicherweise verwendeten Basismaterial, beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) oder N,N-Dimethyl-N-(2-methacryloyloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammoniumbetain (SPE), wurde ein Comonomer gesucht, das dem polymerisierten Kontaktlinsenmaterial die zur Weiterverarbeitung zur Kontaktlinse notwendigen eingangs genannten Eigenschaften verleiht.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Cholinchlorid als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Hydrogelmaterial eignet. Cholinchlorid ist eine hygroskopische Substanz, die in kristalliner Form als weißes Pulver vorliegt und in Wasser und in polaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, löslich ist. Cholinchlorid ist in der Physiologie auch als Vitamin B4 und wird vor allem als Futtermittelzusatz, beispielsweise zur Schweinemast, eingesetzt. Für den Menschen ist eine Tageseinnahmeempfehlung nicht festgelegt, da es zumeist ausreichend mit der Nahrung zugeführt wird.
Aufgrund seiner physiologischen Unbedenklichkeit, seiner guten Wasserlöslichkeit und seiner hygroskopischen Eigenschaft besitzt Cholinchlorid gegenüber den bekannten toxischen, flüssigen Monomeren, wie beispielsweise N-Vinyl-2-pyrrolidinon oder N,N-Dimethylacrylamid gute Voraussetzungen zum Einsatz in Kontaktlinsen.
Problematisch erschien zunächst allerdings, dass zur Herstellung eines als Kontaktlinsenmaterials geeigneten Polymers eine vinyloge Doppelbindung in das Cholinmolekül eingeführt werden muss ohne dessen Struktur im Wesentlichen zu verändern. Insbesondere muss die Ammoniumstruktur erhalten bleiben, um die Wechselwirkung zwischen dem Polymer und Wasser zu erhalten.
Prinzipiell wurde hierzu speziell auf die in der US 2,777,872 A und US 2,744,130 A offenbarten Verfahren zur Herstellung von Cholinesterchloriden zurückgegriffen. Dabei werden tertiäre Amine mit Chlormethylessigestern, Benzylchlorid oder Brommethylbenzophenon in acetonischer Lösung bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Methacrylat- bzw. Acrylatgruppe kann dabei als Ester oder Amid eingeführt werden:
Es wurde dabei gefunden, dass die so hergestellten Alkylammoniumchloride sehr gut in HEMA löslich sind und nach den bekannten Methoden zu Formguss-Kontaktlinsen und Stangen verarbeitet werden können. Vorteilhaft erwies sich bei dieser Methode auch, dass die Ausgangsprodukte relativ billig sind und die Ausbeute des Reaktionsprodukts sehr gut ist.
Zur Polymerisierung wurden die bereits in Tabelle 1 erwähnten, beispielhaft aufgeführten Alkylammoniumchloride verwendet, die entsprechend der nachstehend für das Alkylammoniumchlorid AM1M beispielhaft aufgeführten Anleitung aus den in der Tabelle mit A und B bezeichneten Ausgangsstoffen synthetisiert wurden.
Das Alkylammoniumchlorid AM1M wird aus dem Ausgangsstoff A: Methacrylsäure-(3-dimethylaminopropylamid) und dem Ausgangssstoff B: Chloressigsäuremethylester dargestellt. Hierzu werden 17,03 g (entspricht 0,1 Mol) Methacrylsäure-(3-dimethylaminopropylamid) [MW 170,25] in 40 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 11,94 g (entspricht 0,11 Mol) Chloressigsäuremethylester [MW 108,52] in 20 ml Aceton unter starkem Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Die über Nacht ausgefallenen Kristalle werden dreimal mit Aceton p. A. gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Das so entstandene Produkt AM1M (N-Carbomethoxymethyl-N-methacryloylamidopropyl-N,N-dimethylammoniumchlorid) wird bis zur weiteren Verarbeitung im Exsikkator über Calciumchlorid aufbewahrt.
Alle Alkylammoniumchloride konnten mit einer Ausbeute größer als 90% des theoretischen Wertes hergestellt werden. Bei allen Alkylammoniumchloriden handelt es sich um feste (kristalline) Substanzen, die in bekannten flüssigen Monomeren gelöst unkritisch in der Hitze polymerisiert werden konnten.
Zur Herstellung des Kontaktlinsenmaterials wurden neben einem Alkylammoniumhalogenid beispielsweise eine oder mehrere der Substanzen 2-Hydroxyethymethacrylat (HEMA), Ethylenglycoldimethacrylat (EGA), 2-(2'-Hydroxy-5'-methacryloyloxyethylphenyl)-2H-benzotriazol (UVA), Isobornylmethacrylat (IBMA), 2,2'-Azobis-(2,4-dimethylvaleronitril) (V-65), 2,2'-Azobis-(2-methylbutyronitril) (V59) und Poly-(ethylenglykol)-methacrylat (Poly-glykol-MA) den entsprechenden Produktionsansätzen entnommen und entweder zu Stangenmaterial oder direkt zu Kontaktlinsen verarbeitet. Beispielsweise bestand ein Produktionsansatz aus 83,7 Gew.-% HEMA, 15 Gew.-% AM2E, 0,4 Gew.-% EGA, 0,5 Gew.-% UVA und 0,4 Gew.-% V65.
Zur Herstellung von Stangenmaterial wurden Röhrchen aus Polypropylen (PP-natur, 16 × 13 mm, 235 mm; Fa. Gehr) mit einer Füllmenge von 16 g pro Rohr beladen. Nach dem Füllen wurden die Röhrchen mit Stickstoff für 10 Minuten begast und anschließend die Polymerisation mit folgendem Temperatur-/Zeit-Programm durchgeführt: 45°C/24 h; 60°C/24 h; 90°C/24 h. Nach deren Entformung wurden die Stangen bei 90°C/24 h getempert.
Zur direkten Herstellung von Kontaktlinsen wurde der Reaktionsansatz in Polypropylen-Förmchen eingefüllt und die Kontaktlinse während einer Stunde bei 100°C abgeformt. Die Polymerisation kann jedoch auch mit UV-Licht (λ = 300–400 nm, 3–6 mW/cm², für 3 Stunden bei Raumtemperatur) beispielsweise mit Darocur 1173 (Ciba-Geigy Corp.) als Photoinitiator durchgeführt werden. Die Monomermenge betrug durchschnittlich 70 μl pro Förmchen. Die Quellung erfolgte in physiologischer Kochsalzlösung unter Sterilisationsbedingungen (121°C während 20 min).
Das erfindungsgemäße Kontaktlinsenmaterial besitzt die im Folgenden für AM1E beispielhaft gezeigte Struktur:
Das Kontaktlinsenmaterial ist physiologisch gesehen als Polymer nicht toxisch. Die Extraktion von nicht polymerisierten Restmonomeren aus dem Kontaktlinsenmaterial gestaltet sich einfach, da die verwendeten Monomere voll wasserlöslich sind.
Bevorzugt können weitere Monomere oder auch Copolymere in das Basismaterial einpolymerisiert sein. Dieses sind zum einen UV-absorbierende Substanzen. Erfindungsgemäße Kontaktlinsen, die beispielsweise mit 0,5 Gew.-% UV-Absorber ausgerüstet sind, eine Lichttransmission von 2% UVB, 8% UVA und 98% sichtbarem Licht. Zum anderen besteht die Möglichkeit Substanzen mit bakterizider und/oder fungizider Wirkung einzupolymerisieren. Beispielsweise könnte hierzu ein bereits bei der Medikamentenherstellung eingesetzter Hilfsstoff (MetoHEXAL/Hexal) als Copolymeres, das u. a. aus N-Methacryloyloxyethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid hergestellt wird, Verwendung finden:
Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid
Als weiteres Beispiel könnte sich auch die bakterizide und fungizide Wirkung durch das copolymerisierte AMB ergeben, dessen Monomerstruktur dem bereits in Pflegemitteln als Bakterizid verwendetem Benzalkoniumchlorid ähnlich ist:
Der Vorteil von in das Kontaktlinsenmaterial polymerisierten funktionellen Gruppen mit bakterizider und/oder fungizider Wirkung besteht darin, dass die Wahrscheinlichkeit eines Bewuchses der erfindungsgemäßen Kontaktlinse mit (pathogenen) Organismen dauerhaft und von Anfang an verringert ist. Damit verbunden ist auch, dass die Kontaktlinsen nicht mehr intensiv mit Reinigungslösungen gereinigt werden müssen, die oftmals in der Kontaktlinsenmatrix verbleiben und beim Tragen der Kontaktlinse zu einer Reizung des Auges führen.
Die aus dem erfindungsgemäßen Kontaktlinsenmaterial gefertigte erfindungsgemäße Hydrogel-Kontaktlinse besitzt in hydratisierter Form einen Wassergehalt über 50 Gew.-%, bevorzugt zwischen 54 und 70 Gew.-%, mit gegenüber bekannten Hydrogel-Kontaktlinsen verbessertem Wasserrückhalteverhalten. Besonders vorteilhaft ist auch, dass sich die Oberfläche der Kontaktlinsen seifig anfühlt und damit zu einem angenehmen Tragegefühl beiträgt. Dabei ist die Kontaktlinse gleichzeitig äußerst reißfest und auch Hitze-sterilisierbar.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Kontaktlinsenmaterials ist, dass es sich dabei im Gegensatz zu den bekannten anionischen Kontaktlinsenmaterialien um kationische Polymere handelt. Im physiologischen pH-Wertebereich kann das Halogenid-Ion nämlich nicht abgespalten und durch andere Anionen (z. B. saure Proteine) ersetzt werden. Damit aber bleiben die Eigenschaften der Kontaktlinse konstant. So könnte beispielsweise eine Veränderung der Quellung oder eine verstärkte Adsorptionsfähigkeit des Kontaktlinsenmaterials für Proteine erst durch Behandlung mit einer 2n Natronlauge (pH > 12) erreicht werden, da erst bei diesem pH-Wert die OH^–-Form des Alkylammoniumhalegonids, das Salz einer schwachen Base und einer starken Säure ist, erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Kontaktlinsenmaterial kann auch als Silicon-Hydrogel Verwendung finden (siehe Tabelle 1: AMSi). Hierzu ist die Substitution einer Alkylgruppe des Ammoniumsalzes (Ammoniumchlrid, -jodid, -bromid etc.) durch eine Silicium-haltige organische Verbindung, z. B. Trimethoxysilan-(m,p-chlormethyl)-phenylethan, notwendig. Mit einer derartigen Substanz wird ein „multifunktionelles Monomer” erhalten, mit dem sowohl der Wassergehalt, der über die Ammoniumfunktion vorgegeben ist, als auch die Sauerstoffdurchlässigkeit (Dk-Wert) einzustellen ist, die durch den Siliciumgehalt des Polymers geregelt wird.
Außerdem ist der Einsatz von Silicium-haltigen Ammoniumsalzen für die Einstellung der hydrophilen Oberfläche von RGP(Rigid Gas Permeable)-Kontaktlinsen vorteilhaft. Im Gegensatz zur derzeit eingesetzten Methacrylsäure enthält das erfindungsgemäße hydrophile Monomer Silicium und erhöht dadurch neben der Hydrophilität, den Dk-Wert des Materials.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Polymere auch unter Bedingungen der Lösungspolymerisation als wasserlösliche Substanzen hergestellt und in Form eines Kontaktlinsen-Pflegemittels angeboten werden. Die Kontaktlinsen würden während der Pflege mit einer gleitfähigen Schicht überzogen und gleichzeitig bevorzugt durch ein makromolekulares Desinfektionsmittel, das nicht in die Kontaktlinsenmatrix eindringen kann, keimfrei gemacht.

Claims

Kontaktlinsenmaterial mit einem in ein HEMA- oder Sulfobetain-Basismaterial einpolymerisiertem Alkylammoniumhalogenid-Derivat als Comonomer, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einpolymersieren eines Alkylammonium-Derivats mit der Strukturformel
oder
wobei R eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, oder durch Einpolymersieren von N-Methacryloylamidopropyl-N-(4-trimethoxysilethyl)-benzyl-N,N-dimethyl-ammoniumchlorid (AMSi)
ein Wassergehalt in hydratisierter Form von 50–70 Gew.-% vorliegt.
Kontaktlinsenmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial
N,N-Dimethyl-N-(2-methacryloyloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammoniumbetain ist.
Kontaktlinsenmaterial nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung der Sauerstoffpermeabilität eine Alkylgruppe des Ammoniumchlorids durch eine siliziumhaltige organische Verbindung substituiert ist.
Kontaktlinsenmaterial nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung der Hydrophilität eine Beimengung siliziumhaltiger Ammoniumsalze besteht.
Kontaktlinsenmaterial nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
N-Benzyl-N-methacryloylamidopropyl-N,N-dimethylammoniumchlorid in das Basismaterial einpolymerisiert ist.