FI72648B - Foerfarande foer framstaellning av fasta, laett resorberande och laongtidsverkande laekemedelspreparat innehaollande nifedipin. - Google Patents

Description

1 72648

Menetelmä kiinteiden, helposti imeytyvien ja pitkävaikutteisten, nifedipiiniä sisältävien lääkevalmisteiden valmis-tamineksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä kiinteiden, nifedi-5 piiniä sisältävien lääkevalmisteiden valmistamiseksi, jotka ovat helposti imeytyviä ja pitkävaikutteisia.

On jo tunnettua, että yhdisteellä niferdipiini on hyvin voimakkaita verenkiertoon kohdistuvia vaikutuksia, (vert. GB-patenttijulkaisuun 1 173 862). Nifedipiinin valo-10 herkkyydestä ja vaikealiukoisuudesta johtuen erikoislääke-muotojen galeenisessa valmistuksessa ilmenee joukko vaikeuksia, kuten on havaittavissa lukuisista patenteista ja patenttihakemuksista jotka koskevat vaikutusaineen spesifisten seosmuotojen valmistusta. Siten esimerkiksi US-pa-15 tentti 3 784 684 käsittelee spesifisiä nifedipiiniä sisältäviä gelagiinipurukapseleita, joita käyttäen nifedipiinin vaikutusta sepelvaltimoon voidaan edullisesti käyttää hyväksi. GB-patenttijulkaisussa 1 456 618 kuvataan edelleen kiiteitä lääkevalmisteita, jotka myös takaavat nifedipiinin 20 hyvän biosaatavuuden elimistössä. Myös julkaisussa DE-OS-2 822 882 selostetaan kiiteitä lääkemuotoja, joissa nifedipiinin vaikealiukoisuutta on pyritty kompensoimaan käyttämällä tiettyjä liukoisuutta välittäviä ja pinta-aktiivisia aineita. Myös eurooppalaisen hakemusjulkaisun 1 247 mukai-25 sesti nefidipiinin imeytyvyyden pitäisi parantua käyttämällä polyetyleeniglykolia ja tiettyjä huokoisia kantaja-aineita.

Kaikkiin tähänastisiin yrityksiin kompensoida nifedipiinin heikkoliukoisuus tietyin toimenpitein ja taata samalla hyvä biosaatavuus elimistön hyväksikäytön kannalta, liit-30 tyy joukko varjopuolia. Pinta-aktiivisten aineiden, liukenemista välittävien aineiden ja tiettyjen kantaja-aineiden käyttö, joiden pinta-ala on erityisen suuri ja jotka ovat esimerkiksi huokoisia, johtaa usein antomuotoihin, joissa preparaattien koko on toivottua suurempi. Nielemisen hel-35 pottamiseksi sellaiset tabletit tai kapselit tehdään usein tietyn muotoisiksi, kuten esimerkiksi ellipsoidien muotoi- 2 72648 siksi tai pitkulaisiksi, mikä toimenpide ei kuitenkaan myöskään johda tyydyttäviin tuloksiin valmisteiden osalta, joiden paino on suurempi kuin 400 mg. Myöskään useammin tapahtuva pienempien valmisteiden ottaminen ei näytä tyydyttäväl-4 tä ratkaisulta.

Lääkevalmisteiden osalta pätee se seikka, että apuja kantaja-aineiden sekä lukumäärä että pitoisuus on pidettävä mahdollisimman vähäisenä. Kahta lääkemuotoa verrattaessa etusija annetaan aina valmisteelle, joka vaikutusaineen 10 ohella sisältää mahdollisimman vähän apuaineita ja lisäaineita, jotta vältyttäisiin mahdollisimman paljon ei-toivotta-vilta biologisilta vaikutuksilta.

Tähän saakka tunnettujen nifedipiiniä sisältävien valmisteiden lisävarjepuolena on kallis valmistusmenetelmä, 15 mikä koskee etenkin nestemäisiä valmisteita ja kapselival-misteita. Nifedipiinin suuri valoherkkyys ja vaikealiukoi-suus edellyttävät kalliita menetelmään liittyviä toimenpiteitä, jotka edellyttävät erityisesti nestevalmisteiden osalta valonsuojaa, suojaamista päivänvalolta ja natrium-20 valon käyttöä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan kiinteitä, nifedipiiniä sisältäviä lääkevalmisteita, jotka sisältävät nifedipiinikiteitä, joiden ominaispinta-ala on 2 2 0,5-6 m /g, edullisesti 1-4 m /g.

25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista että, kemiallisesta synteesistä saadut nifediinikiteet saatetaan jauhamalla kideseoksen muotoon, jossa kiteiden 2 keskimääräinen ominais-pinta-ala on 0,5-6 m /g ja näistä spesifisistä nifedipiinikiteistä valmistetaan käyttäen apu-30 ja kantoaineita helposti resorboituvia lääkevalmisteita, joilla on korkea biosaatavuus.

Kiinteinä lääkevalmisteina mainittakoon lähinnä : tabletit, pillerit, lääkerakeet, kapselit, shaketit ja useampifaasiset valmisteet kuten esimerkiksi kaksikerroksi-35 set tabletit.

3 72648

Keksinnön mukaisesti käytettävien nefidipiinikiteiden 2 valmistus, joiden spesifinen pinta-ala on 0,5-6 m /g, tapahtuu jauhamalla nifedipiinin synteesissä saatuja kidesokeria. Jauhaminen voi tapahtua esimerkiksi kankimyllyillä tai vasa-5 ramyllyillä. Vaihtelemalla myllyn kierroslukua, sisään vir-taavan tuotteen määrää ja/tai jauhatusaikaa voidaan saada halutun pinta-alan omaavaa nifedipiiniä.

Haluttaessa tuotetta, jonka ominaispinta-ala on 2 suurehko (esimerkiksi 5 m /g), jauhaminen on edullista suo- 10 rittaa ilmasuihkumyllyillä. Kiteitä, joiden spesifinen 2 pinta-ala on pieni (esimerkiksi 0,5 m /g), on edullista valmistaa seulomalla hienojakoisin sihdein, joissa sihdin reikien läpimitat ovat edullisesti välillä 0,1-0,2 mm. Kaikissa tapauksissa on myös mahdollista saada halutun ominaispinta-15 alan omaava tuote sekoittamalla keskenään nifedipiini-eriä, joilla on erilainen ominaispinta-ala.

Ominaispinta-ala määritetään kaasuadsorptiomenetel-mällä (BET-menetelmä: vrt. S. Brunauer: The Adsorption of Gases and Vapours, Princeton (1945). Yllättäen on osoit-20 tautunut, että elimistö voi odottamattoman hyvin käyttää hyväkseen keksinnön mukaisia kiinteitä valmisteita. Julkaisussa I. Sugimoto ym., Drug Development and Industrial Pharmacy, 6(2), 137-160 (1980), korostetaan voimakkaasti (s. 139), että nefidipiini absorboituu kiteisessä muodossa 25 suun kautta annettuna huonosti ja elimistö voi käyttää sitä hyväkseen vain hyvin vähäisessä määrässä. Sen vuoksi ei ollut odotettavissa, että annettaessa suun kautta keksinnön mukaista valmistetta, joka sisältää kiteistä nifedipiiniä, plasmakonsentraatio nousee nopeasti ja säilyttää korkean 30 arvonsa useita tunteja. Tapauksissa, jolloin nifedipiiniä on otettava pitkien aikojen kuluessa, tämän hyvin pitkän vaikutusajan ansiosta on riittävää, jos päivittäin annetaan 1 tai 2 tablettia. Toisena oleellisena etuna on se, että voidaan valmistaa suuren vaikutusainepitoisuuden omaavia 35 hyvin pieniä tabletteja, koska liukenemista välittävistä aineista, pinta-aktiivisista aineista ja lisäapuaineista voidaan huomattava määrä jättää pois.

4 72648

Tablettien pieni koko ja keksinnön mukaisen seosmuo-don yllättävän pitkä vaikutusaika mahdollistavat nifedipiinin sepelvaltimosairauksien hoitoon pitkien ajanjaksojen ajan ja mahdollistavat myös sen käytön ennalta ehkäisevänä aineena, 5 ja sen lisäksi tämä seosmuoto antaa mahdollisuuden käyttää nifedipiinin verenpainetta alentavaa vaikutusta hypertonian hoitamiseen. Keksinnön mukaisen seosmuodon avulla saavutettava kauan kestävä vaikutusaineen vaikutus verenkuvaan merkitsee nifedipiinin käyttömahdollisuuksien laajennusta 10 käytännössä ja merkitsee samalla helpotusta potilaiden kannalta .

Alan tekniikan tason tuntien, jonka perusteella havaitaan, että alan asiantuntijat ovat vuosia pyrkineet löytämään käyttökelpoisia valmistemuotoja vaikeasti formuloi-15 tavaa vaikutusainetta nifedipiiniä varten, on todella yllättävää panna merkille, että valitsemalla juuri tietty vaikutusaineen spesifinen pinta-ala löydettiin erittäin yksinkertainen ja toimiva periaate galeenisen valmisteen muodostamiseksi.

20 Keksinnön mukaiset kiinteät valmistemuodot merkitsevät potilaiden kannalta applikoinnin helpottumista ja lisäävät samalla hoidon varmuutta.

Keksinnön mukaisten lääkevalmisteiden edullisen vaikutuksen osoittamiseksi kussakin tapauksessa 8 henkilöltä 25 määritettiin usean tunnin kuluttua applikoinnista plasma-konsentraatio. Arvot ovat nähtävissä seuraavassa taulukossa: 5 72648 LT) 00 'J· V k k

LO O rH

CM rH rH

oo co o ~ rH rH 00 i—I '—f Γ'- oo vo in -a· cm rH rr

KO ro CN

ro σ\ ro

^ CO rH

KO LΠ ro ^ ·» * ro LO o

O LD KO

M

44 i-ι ro *. »*

O CM VO VO

oo vo

rH

3

00 rH

ItJ k m cm

En rH O LO

I—I

rH C '—' 3 I Cn h G 3 -h g '-k -h <n co

tr Ai 0) -H O

3 VH 3 rH CM

^ d> -P CO'-' g -P 3

O -H 0) X cd C

H CO C -π -P

-P 0) C C d) -P

(0 rö d) -P 3

3 C CU H-> CO

-k M 3 -P —> Λί d> Λ!

CÖ *P ,Μ rH O' rH rH

•n C O g :<Ö Λ C

dl d) C t~i fö 3 P CO Q) rd O -P 3

C C 0) TH CM e CO

3 O X 0) ~ d) CM

-P X rH +J CO 3

3 :eö -P (0 C -P

g -Γ-l d) -P - ·Η -P

cO en rH «p e X d)

X nj G JO 3 gPC

•H H dl (fl Bj rdd)C

C & m +J x en g m 6 72648

Seuraavat suoritusmerk.it valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 200 g nifedipiinikiteitä, joiden spesifinen pinta-ala 2

^ on 4 m /g, sekoitetaan 348 gramman kanssa mikrokiteistä selluloosaa, 100 gramman kanssa laktoosia, 10 gramman kanssa tuo-B

tetta Twen 80, 70 gramman kanssa tärkkelystä ja 2 gramman kanssa magnesiumstearaattia. Lisäksi 70 grammasta tärkkelystä valmistetaan veden kanssa tunnetulla tavalla liisteriä, joka gra-nuloidaan tavalliseen tapaan em seoksen kanssa, kuivataan ja puristetaan sen jälkeen tableteiksi, joiden kunkin paino on 80 mg. Tämän jälkeen nämä tabletit leimataan, niiden läpimitta on 6 mm.

800 gramman tablettierän lakkaukseen käytetään esimer-2^ kiksi suspensiota, josssa on 18 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 6 g polyetyleeniglykolia 5,4 g titaanidioksidia 0,6 g rautaoksidia ja 2Q 370 g vettä tai etanolia.

Esimerkki 2 200 g nifedipiinikiteitä, joiden spesifinen pinta-ala 2 on 1 m /g, puristetaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mg:n tableteiksi, joiden läpimitta on 6 mm.

25

Esimerkki 3 200 g nifedipiiniä, jonka spesifinen pinta-ala on 2 1,2 m /g, sekoitetaan 800 gramman kanssa laktoosia, 960 gramman kanssa tärkkelystä ja 40 gramman kanssa magnesiumstearaattia.

30 Seosta pannaan kovagelatiinikapseleihin, kokoa 3, 100 mg. Kapselia kohden nifedipiiniä on silloin läsnä 10 mg. Vaihtelemalla kapselin kokoa ja sisällön painoa voidaan valmistaa kapseleita, joissa annokset ovat erilaiset, esimerkiksi sisältävät vaikutus-ainetta välillä 5 mg - 40 mg kapselia kohden.

7 72648

Esimerkki 4

Valmistetaan kaksikerroksisia tabletteja. Toisessa kerroksessa on 7,5 mg nifedipiiniä, jonka spesifinen pinta-2 ala on 6 m /g, 7,5 mg laktoosia, 30 mg tärkkelystä, 3 mg poly- ^ vinyylipyrrolidonia ja 2 mg magnesiumstearaattia (yhteensä 100 mg), toisen kerroksen koostumus on sama, mutta nifedipii- 2 nin spesifinen pinta-ala on kuitenkin 0,6 m /g. Yhteenpuris-tetut kaksikerroksiset tabletit, joiden kokonaispaino on 200 mg, voidaan varustaa jakolovituksella jotta potilaalle voidaan antaa yksilöllisiä annoksia.

Claims (3)

8 72648

1. Förfarande för framställning av fasta, nifedipin innehällande läkemedelpreparat, vilka resorberas lätt ooh har fördröjd verkan, kännetecknat därav, 25 att man bringar ur en kemisk syntes erhällna nifedipinkris- taller genom malning tili en form av en kristallblandning, där kristallerna har en genomsnittlig specifik yta av 0,5 -2 6 m /g, och ur dessa specifika nifedipinkristaller under användning av hjälp- och bärarämnen framställer lätt resor-30 berande läkemedelpreparat med hög biotillgänglighet.

1. Menetelmä kiinteiden, nefedipiiniä sisältävien lääkevalmisteiden valmistamiseksi, jotka ovat helposti 5 resorboituvia ja pitkävaikutteisia, tunnettu siitä, että kemiallisesta synteesistä saadut nifedipiinikiteet saatetaan jauhamalla kideseoksen muotoon, jossa kiteiden 2 keskimääräinen ominais-pinta-ala on 0,5-6 m /g ja näistä spesifisistä nifedipiinikiteistä valmistetaan käyttäen 10 apu- ja kantoaineita helposti resorboituvia lääkevalmisteita, joilla on korkea biosaatavuus.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att malningen utförs medelst en stängkvarn, hammarkvarn eller luftsträlskvarn.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhaminen suoritetaan kanki-myllyllä, vasaramyllyllä tai ilmasuihkumyllyllä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään nifedipiini-kiteitä, joiden keskimääräinen ominaisuuspinta-ala on 1-4 ip2/g.

20 Patentkrav

3. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e - 35 tecknat därav, att där används nifedipinkristaller 2 med en genomsnittlig specifik yta av 1-4 m /g.