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DE3222367A1 - Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung - Google Patents

Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung

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DE3222367A1
DE3222367A1 DE19823222367 DE3222367A DE3222367A1 DE 3222367 A1 DE3222367 A1 DE 3222367A1 DE 19823222367 DE19823222367 DE 19823222367 DE 3222367 A DE3222367 A DE 3222367A DE 3222367 A1 DE3222367 A1 DE 3222367A1
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DE
Germany
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dihydropyridines
carbon atoms
stand
nitro
alkyl
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Horst Dipl.-Chem. Dr. 5657 Haan Böshagen
Horst Dipl.-Chem. Dr. Meyer
Friedel Dr. Seuter
Egbert Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Wehinger
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Bayer AG
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Bayer AG
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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich lAJUPJ 1982
Patente, Marken und Lizenzen KS/bc/c
II (Pha)
Verwendung von 1,4-Dihydropyridinen in Antiarteriosklerotika und deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten 1,4-Dihydropyridinen zur Bekämpfung von atherosklerotischen GefäßVeränderungen in Form fibromuskuloelastischer Plaques, diese enthaltende Antiarteriosklerosemittel und deren Herstellung. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen und ihre gefäßdilatierende, blutdrucksenkende und coronaraktive Wirkung sind teilweise bekannt (vgl, DE-OS 2 117 571; DE-OS 1 670 827; DE-OS 2 117 573; 10· DE-OS 2 549 568 und DE-OS 2 841 667).
Es ist ebenfalls bekannt geworden, daß die Verbindung Nifedipin (vgl. DE-OS 1 670 827) und andere Calciumantagonisten den Ca-Eintritt in die Zellen der glatten Muskulatur hemmen. Für Nifedipin ist mittlerweile auch bekannt geworden, daß es die Cholesterineinlagerung in die Gefäßwand bei cholesteringefütterten Kaninchen unterdrücken kann (vgl. P.D. Henry und Bentley, K.I.: J. Clin. Invest. 68, 1366-9, 1981).
Le A 21 534
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Dihydropyridine als Antiarteriosklerotika, welche die durch Gefäßwandschädigung verursachte Bildung fibromuskuloelastischer Plaques, die durch eine proliferierende intima entstehen/ hemmen, ist bisher noch nicht bekannt geworden.
Herz- und Kreislauferkrankungen, die in den Industrieländern für mehr als 50 % der Todesfälle in der Sterbestatistik als Ursache diagnostiziert werden, haben sehr häufig ihre Ursache in arteriosklerotischen Veränderungen im arteriellen Teil des Gefäßsystems. In der Äthiologie der Atherogenese werden Intimaproliferationen als wichtige Frühstadien angesehen. Derartige arteriosklerotische Veränderungen, die zu einem teilweise oder vollständigen Verschluß des Gefäßes führen können, ver-Ursachen Gewebsschäden und können bis zum lokalen Gewebstod, dem Infarkt, z.B. in Herz und Gehirn, führen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
1 2
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl oder Alkoxyalkyl mit bis zu 12 C-Ato men stehen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist, und
Le A 21 534;
R für ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen oder Cyano stehen,
zur Verwendung bei der Bekämpfung von Arteriosklerose,
Besonders geeignet sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
12
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, und R für ein oder zwei Substituenten in ortho- oder meta-Position aus der Gruppe Nitro, Chlor oder Trifluormethyl stehen.
Ganz besonders hervorgehoben se'ien Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 und R2 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
stehen und
R3 für Nitro steht.
Bei Kenntnis des Standes der Technik konnte nicht er wartet werden, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine so vorteilhafte antiarteriosklerotische Wirkung besitzen. ■
Arteriosklerose ist eine komplexe Erkrankung, deren Entstehung häufig durch folgende Prozesse beeinflußt oder verursacht werden kann:
Le A 21 534
- y-
a) Eine Gefäßwandschädigung mit nachfolgender Proliferation glatter Muskelzellen und Entstehung einer fibromuskoelastischen Läsion,
b) eine Lipideinlagerung in diese Läsiön und
c) eine murale Thrombenbildung und deren Einlagerung in die Gefäßwand.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen beispielhaft die vorteilhafte spezifische proliferationshemmende Wirkung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen.
Le A 21 534
(=*■"■■*
Durch Gefäßläsion werden bei.Ratten Intimaproliferationen induziert. Durch Unterkühlung der Arteria carotis (2 Minuten; . 100C-) kommt es zu.ei.ner partiellen, bzw. vollständigen Endothelabschilferung in einem lokal begrenzten -Bereich.. Intimaproliferationen treten nach; einem kurzen Zeitraum von ca. 10 Tagen auf und,entsprechen weitgehend den Frühstadien arteriosklerotischer Plaques beim Menschen·-. Die Proliferationszonen;.werden abpräpariert und gewogen.Das Feuchtgewicht, beträgt in dem unterkühlten Segment ,von T cm ca, 200 bis 3OQ^g-._ Den Tieren wird zusätzlich eine fettreiche Diät (3 % Cholesterin) verabreicht.
Die Fetteinlagerungen werden mit dem fettlöslichen Farbstoff Sudan IV angefärbt und können als zusätzlicher Parameter bestimmt werden (vgl. F. Seuter et al., Experimentally induced thromboatherosclerosis. Folia angiologica 28>, 85 (1980)).
Überraschenderweise sind die in der folgenden Tabelle beispielhaft angegebenen Verbindungen auch nach oraler Verabreichung antiarteriosklerotisch wirksam, indem die Intimaprofileration signifikant gehemmt wird.
Le A 21 534
Tabelle
■ %
Substanz Dosis it die) Proliferation Reduktion
(mg/kg,. (ng) (%)
Konstrolle - 309 -
Bay e 5009 30 ρ.ο. 159 49
10 p.ο. 270 13
Bay a 1040 100 p.ο. 73 44
30 p.ο. 109 16
Kontrolle
130
in zwei geteilten Dosen
Neben alkylierend wirkenden Zytostatika und Glucocorticoiden, die die Zellproliferation unspezifisch hemmen, war bisher nur Heparin nach parenteraler Verabreichung in diesem Modell wirksam. Lipidsenkende Substanzen wie Cholestyramin, Neomycin und Nikotinsäure waren unwirksam. Die dosisabhängige Wirkung von Heparin, die im vorliegenden Fall als Referenz-Standard dient, ist bereits bekannt (vgl. R. Sitt et al., Suppression by Heparin of intimal profileration in .the injured carotid artery (rat)., Arch. Pharmacol-, Suppl. 311, Abstr. 188, 1980) .
Le A 21 534
J.
Heparin besitzt den wesentlichen Nachteil der parenteralen Applikation. Nach oraler Verabreichung tritt praktisch keine Wirkung auf. Die orale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist überraschend und konnte bei Kenntnis des Standes der Technik nicht erwartet werden.
Le A 21 534
< /Io ·
Herstellungsbeispiele
DHP-Derivate als Antiatherosklerotika
Beispiel 1
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-l,4 dihydropyridin
CH3O2Cx IcO2 CH3
XX
' ^N
CH3 £ CH3
Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ecm Acetessigsäuremethylester, 75 ecm Methanol und 3 2 ecm Ammoniak mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Schmp. 172 bis 1740C.
Beispiel 2
4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di-(carbonsäure-ß-. propoxyethylester)-1,4-dihydropyridin
NO2
CH3 CH2 CH2 OCH2 CH2 O2 C InCO2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH3
Le A 21 534
Man erhitzt 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 19 g Acetessigsäure-ß-propoxyethylester und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol 6 bis 8 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen 21 g gelbe Kristalle, die aus Ligroin unter Zusatz von etwas Benzol umkristallisiert werden. Schmp. 83 bis 86°C.
Beispiel 3
2,6-Dimethyl-4- (3' -nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3 ,5- ";j dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester
NO2
H5C2O2C^ ^L, CO2GH3
CH3
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 31-Nitrobenzylidenacetessigsäureethy!ester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Ethanol wurde der 2/6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-ethylester vom Schmp. 1580C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 67 % der Theorie.
Beispiel 4
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,S-dicarbonsäure-decyl-ethylester
Le A 21 534
H5C2O2C
CO2-(CH2)9-CH3
Eine Lösung, von 263 g (1 Mol) 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäuifeethylestsr und 2 41 g (1 Mol) ,^-Aminocrotonsäuredecylester in 2,4 1 abs. Ethanol wurde 18 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde heiß filtriert und avf ca. die Hälfte des Volumens im Vakuum eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde eisgekühlt, wobei ein dicker Kristallbrei ausfiel. Dieser wurde abgesaugt, aus Ethanol umkristallisiert und nach Waschen mit 0,5 1 η-Hexan im Vakuumtrockenschrank bei 6O0C getrocknet. Schmp. 106 bis 1080C, Ausbeute: 337 g (69,5 %■) .
Beispiel 5
2, ö-Dimethyl-S-methoxycarbonyl^- (2'-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobuty!ester
H,C
HC-H2C-OOC
H3C
H3C £ CH3
NO2
COOCH3
Le A 21 534
./Ii-
14,6 g (50 mmol) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester wurden zusammen mit 5,8 g (50 mmol) ß-Aminocrotonsäuremethylester in 80 ml Ethanol 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. "Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Ethanol durchmischt. Das Produkt kristallisierte nach kurzer Zeit durch,
wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp.-151 bis 152°C, Ausbeute: 15,2 g (78 %).
Le A 21 534

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
    FTOOC. JL COOR (I)
    in welcher
    R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl oder Alkoxyalkyl mit bis zu 12 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist, und
    R für 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen oder Cyano stehen,
    zur Verwendung bei der Bekämpfung von Arteriosklerose.
  2. 2) 1,4-Dihydropyridine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    2
    R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, und
    Le A 21 534
    ti #
    R für 1 oder 2 Substituenten in ortho- oder metaPosition aus der Gruppe Nitro, Chlor oder' Trifluormethyl stehen.
  3. 3) 1 ,4-Dihydropyridine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    12
    R und R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    stehen und
    R für Nitro steht.
  4. 4) 2,6-Dimethyl-4-(3■-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-0 3', S-dicarbonsäure-S-methyl-S-ethylester
    NO2
    zur Verwendung bei der Bekämpfung von Arteriosklerose.
  5. 5) Verwendung von 1,4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Arteriosklerose.
  6. 6) Verfahren zur Herstellung von Arteriosklerosemitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikatxonsform überführt.
    Le A 21 534
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