FI66613C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat - Google Patents

Description

γβι rt«KUULUTU8JUL,tAI#u 7 ^ utlAgcningsskrift 6 661 3 C (4S) Patentti myönnetty 12 11 1934 Patent coddolat V ’ ^ (51) KvJk/tabCL3 C 07 D 457/02 SUOH I—FINLAND «*> ******** 792776 (22) Ηιί·ιΐ^ηΗ—^wBiwiwpin 07.09.79 'F*' (23) ΑΝηρβΜ—GNdglMtrtag 07.09. /9 (41) TMtae HkMoi —MMt effmiNg 09.03.80

Patentti» Ja rekbtarlhallitM ιλλ ----------------.--.------- ,, η-, o/.

I*a«an<> och mlmntynl—i ^ AimBIb» »d^d odi wdjfcrifc»l ^Htc«r»d (32K33K31) ^«qr MMikM-a^M prtortMt 08.09.78

Englanti-England(GB) 36080//8 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati n. 24, Milano, I tai ia- I taiien(IT) (72) Sergio Mantegani, Milano, Giuliana Arcari, Milano,

Anna Maria Caravaggi, Milano, Germano Bosisio, Milano, I taiia-ltaiien(IT) (74) Oy Heinänen Ab (54) Menetelmä ergoliinijohdannaiSten valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av ergolinderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan sellaisia yhdis teitä, joiden yleinen kaava on ?2

CH2-C -C -R

'V r3 O 1 /^—R.

Ov_* \ / 6 Y »-»o, *7 6661 3 jossa kaavassa R^ on piperidiino-, 1-pyrrolidinyyli-, morfoliino-tai 4-metyyli-l-piperatsinyyliryhmä, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jonka hiiliketjussa on 1-4 hiiliatomia, aminoryhmä, substituoitu aminoryhmä, jonka kaava NHR' (jossa R' tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, bentsyyliryhmää tai fenyyliryhmää) taikka substituoitua aminoryhmää, jonka kaava NR"R"1 (jossa kaavassa R" ja R"' tarkoittavat molemmat alkyyliryhmiä, joiden hiiliketjuissa on 1-4 hiiliatomia), R2 tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää, jonka hiiliketjussa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää,

Rg tarkoittaa syaani- tai metyylisulfonyyliryhmää, tai asyyliryh-mää, jonka hii1iketjussa on 2-5 hiiliatomia, tai bentsoyyliryhmää, R^ tarkoittaa hii1ivetyryhmää, jonka hii1iketjussa on 1-4 hiiliatomia, R& tarkoittaa vetyatomia tai metoksiryhmää, R„ tarkoittaa vetyä, halogeeniatomia tai metyyliryhmää, ja o R^ tarkoittaa vetyä tai metyyliryhmää, joilla yhdisteillä on anti-hypertensiivisiä ja antiprolaktiinisia ominaisuuksia.

FI-patenttihakemuksesta 773498, FI-patenttijulkaisusta 50528 ja julkaisusta Chemical Abstracts, voi. 98 (1977), 117984 m: Collect. Czech.Chem. Commun., voi 42, no. 4, s. 1407-1411 tunnetaan ennestään vastaavanlaisia ergoliinijohdannaisia, joissa substituentit 8-asemassa ovat kuitenkin aivan erilaisia kuin keksinnön mukaisesti valmistettavissa johdannaisissa. Kaikki mainituissa FI-julkaisuissa esitetyt ergoliinijohdannaiset ovat sellaisia, joissa on 8-asemassa ryhmä, jonka kaava on CHgCOA, jossa A on amino- tai alkoksiryhmä, kun taas keksinnön mukaisesti valmistetuissa johdannaisissa on vastaavassa asemassa ryhmä

CH--C-C-R

2 y 1 jonka substituenttien R^, R^ ja R^ merkitykset on määritelty edellä. Lisäksi mainituissa FI-julkaisuissa esitetyillä johdannaisilla ei ole samanlaista vaikutusta kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla, eli ne eivät vaikuta keksinnön mukaisesti valmistettujen johdannaisten lailla antihypertensiivisesti, kuten jäljempänä esitetystä lähemmin selviää.

3 66613 US-patenttijulkaisuissa 3 920 664, 3 985 752 ja 4 054 660 tunnetaan edelleen ergoliinijohdannaisia, joissa on 8-asemassa substituent-tina CHgCN, CH^ONH^ tai CHgR, jossa R on CH2R1 ’ NHR2, NOg tai iso-syano. Yhtäkään näistä ryhmistä ei esiinny 8-aseman substituenttina keksinnön mukaisesti valmistetuissa johdannaisissa. Mainituissa US-julkaisuissa ei ole myöskään mainintaa siitä, että esitetyillä johdannaisilla olisi antihypertensiivisiä ominaisuuksia, kuten on laita keksinnön mukaisesti valmistetuilla johdannaisilla.

Yleisen kaavan I mukaisia ergoliinijohdannaisia voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan II mukainen sopiva välituote \*°S02 ~0"CH3 R, \ /-R4 5 / \Π

/==\ / II

' N' l, jossa R_, R_, R_ ja R„ tarkoittavat samaa kuin mitä edellä on esi- 4 o o / tetty, kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen alkalisuolan kanssa r2

H-t-C-R. III

K * 1 jossa R^ , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin mitä edellä on esitetty, polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksi-dissa, dimetyyliformamidissa ja sen tapaisissa, natriumjodidin läsnäollessa sekä lämpötilassa 50-100°C 2-10 tunnin aikana, raakojen kondensaatiotuotteiden aikaansaamiseksi, joista kromatografi- sesti silikageelillä suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan sellaisia puhtaita yhdisteitä, joiden yleiskaava vastaa kaavaa I.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia kohonnutta verenpainetta alentavina aineina ja lisäksi niillä on keskinkertaisesta hyvään antiprolaktiivinen vaikutus.

4 66613

Kohonnutta verenpainetta vähentävän vaikutuksen arviointi 1. Spontaanisti kohonneen verenpaineen omaavat rotat (MHS)

Neljää urospuolista rottaa (kanta MHS), joilla oli luonnostaan kohonnut verenpaine ja joiden paino oli 250-300 g, käytettiin kussakin koeryhmässä. Eläimiä käsiteltiin neljänä peräkkäisenä päivänä. Lääkkeitä annettiin vatsaonteloon suspentoituna 5-prosentti-seen arabikumiin (0,2 ml/100 g kehon painosta) ja verenpaine (BP) ja sydämen lyöntinopeus (HR) mitattiin peräpäästä BP-piirturilla W + W. Verenpaine ja sydämen lyöntinopeus mitattiin ensimmäisenä ja neljäntenä päivänä käsittelystä tunnin jälkeen ja yhden ja viiden tunnin jälkeen lääkkeen antamisesta.

Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2.

2. Normaalin_verenpaineen_oraaava_eli_normotensiivinen_rotta (_NR^

Verenpaineen mittaukset tehtiin tajuissaan oleville, normotensiivi-sllle rotille, joiden paino oli suunnilleen 300 g, käyttämällä katetria, joka oli samanaikaisesti asetettu vasempaan suureen kaulavaltimoon. Vaitimokanyy1 in sovittaminen paikoilleen tehtiin nuku-tustilassa, jolloin oli nukutusaineena käytetty natriumpentobarbi-taalia (50 mg/kg ihonalaisesti). Yhden cm:n pituinen leikkaus tehtiin rotan kaulan ihon, josta oli etukäteen ajettu karvat pois, ja ne kudokset, jotka olivat henkitorven päällä, erotettiin toisistaan lyhyellä leikkauksella kaulavaltimon paljastamiseksi. Käytetty polyeteenikatetri oli tehty putkesta PE 50, joka oli etukäteen täytetty suolaliuoksella, joka sisälsi hepariinia 250 kansainvälistä yksikköä/ml. Kanyylin kärki työnnettiin ainakin 2 cm:n verran suonen sisälle kohti sydäntä. Tämän jälkeen kanyyli ommeltiin tiiviisti paikoilleen ja johdettiin ihon alla sillä tavoin, että se tuli ulos pienen leikkaamalla aikaansaadun aukion kautta rotan niskan kohdalta. Leikkauksen jälkeisenä aikana ja ennen kunkin seuraa-van käsittelyn alkamista kanyylia huuhdeltiin päivittäin suolaliuoksella, joka sisälsi hepariinia (250 kansainvälistä yksikköä/ml). Kokeet suoritettiin kaksi päivää leikkauksen jälkeen. Lääkkeitä annettiin vatsan sisäisesti. Tulokset ovat esitetyt taulukoissa 3 ja 4.

5 66613

Myrkyllisyyden (LD5Q) arviointi

Kymmentä urospuolista hiirtä jokaisessa ryhmässä käsiteltiin antamalla niille suun kautta lääkkeitä erilaisina annostasoina niiden tappavan annoksen määrittämiseksi 50(LD^q). Hiiriä tarkkailtiin seitsemän vuorokautta annostuksen jälkeen. LD.._. annokset ovat esi-

DU

tetyt taulukossa 5.

6

Vc I I 6661 3

O <D G <D C M

Π3 fH

:n5 (0 -ro P I—itH in vo om m η on oo m σ\ m •PC nm N Η Ή CN HH H H H CD iH 1/)

g § II II II II II +1 II

-P -P M 3 3 ~ m3 3 ι/o -P Cn > g as

(0 -H

ή rt c g ή am I c g •ρ a> u> <υ —- p m c o o 0 30 -p c m

P -n <0 C H

h Di fl rt 1 <D G -ro

2 <D -P

W P +> G

K Q) C Q) VDUOCNr^iHCNOVDOOCN CN r-l 5 >30) CN Π" CN »H CN Ν' 00 CN r-4 r-l Γ- O'

_Ρ -P·* II II II II II + I II

3 rH +)

f—I

a) +) ---------- J3

p I

(0 in C

> o a> c 0)

c CM

Φ (0 fH

<D 90 C (Ο-ro

"P 3 -p !—I 00 fH τΓ 0Ο"ϊ COCO (SCO

(0 90H-PC O-q· O) tf HOl ι-H Cl CN CN >—I 00 rH CO

6 III..........

0) rti+Λ P a.-P 3 ~ a) (0 m -p tri > c > sc a) I c c g -P 0) I c g «—I 90 (D (0 Cl '—· fc Ο Φ

-P C M

Μ -P (0 C «Ρ M 0) a< <0 »0 3 C C -n <h ω <u -ρ

3 P +) C

<0 <D C (l> LfOr—I vdoo on· oo m eoi/o cn E-( >30) (N I/O CN T CN CN (N CN iHCN CN ID 001/0 P * II II II II II +, 1 + 3 rH -ρ

Cn (0 * +> \ -p Cn 3 g C0 λ:

ID CN I/O CN 1/0 CN U0 CN I/O CN ID CN 1/) OO

O C oo o C 3 1-4 C 3 < 0) (0 $ _ _ % % ~ ~ p ~ £

O 4-) CD <£> -H ID 1-1 _3 I

•Ό CO Ij V, ‘3 -Η -Ο -Η -Η Ρ „ ΐί ·* C v* V ν' V* y ·“> p *p ·+ ·+ ·* + ·+ 4-) >4 4jjc> ρ ρ ρ p ® it tn s- ai a> <0 ai cd •j -ρ rj E TO \ -P * CO^ oo cn p g < δ δ 1 £ · 3 · ί · 3* 3* £ K § 7 wc ' 66613

Ο Φ G Φ G X

rj cvOiDOOO^-tiocntMr-iinin

)? r-imro.Hfocnrj^^v^jco.-H

π I 1 I I I I t I I t -I I I

-P G CO G Φ O 3 CO

•p -p a: G G —

at) 3 m 4J

> e k

(0 -H

-H ad G g >H Gj Φ I G g -h o ra φ - -P CO C O Φ

0 ad -H CX

M -n <d G «H

h araad * •S?1-' inoiOcoinot^cMCMOir-iino ΗΦ-Η Hmm ηιί)Ηΐηη(\ΐ(<)Ρ)Λΐ

w I I I I I I I I I I I I I

K Φ G Φ S > 3 co

P X

P 3 3 rH +)

rH

Φ •p--

X

•p I

(d co G

> O Φ G Φ G G X οοοσ><Η θΝοοθΓθωοο<οη

Φ ¢) H COCM<-HrHCOCMCO''a<H(’OCM<J

Φ ad I I I I I I I I I I I I I

C (0 -n

•H 3 -H

id ad >-H -P G

Λ > Φ G Φ G -H -P 3 to Φ ad JG -P .* P ä-H 3 Λ Φ »d m -p tn

> G > K

Φ 1 G G ε -H φ 1 G g Ή ad φ ιο Φ ^ g G Ο Φ o ε ή ex

^ 2 τ) it) CH

^ 2 to α id ad G -¾ G G -m rH -P W φ Ή 3® p+>G rHoomo^ain^fcoiDiOrH or' (ö ό m e m (\j .h r-ι cm cm <o <-·: cm co cm <o

EH1 >3W I I I II I I 1.1 I I I I

V X 3

•H -P

tn <d X -P \+j tn 3 ^ JJJ iDinincMintfirHininininm^ w O G G 3

SS

- e oiDc^fOTjinc^coo

•H (0 D rHCMCOf^rHrHrHCMCMCMCMCMOO

λ m +> -it JC H *rH Ή ·Η ·Η *H *H *(H ·Η Ή ·Η -H ·Η ·*Η P 3 0> iÄÄJiÄJiÄJiJiÄÄÄÄ

<U E -P

~ E m uui-,f^ui-,i-,uuh^uu, *-* ή <c ·η φφφφφφφφφφφφφ

Ww^E EEEEEEEEEEEEE

Φ C Ή H H τ-f -r-f ·Η Ή H ·Η Ή ·Η ·Η ·Η *Η 005 ωιοωιΟΜΜκωωωιοΜΜ C* I """ί > Οφφφφφφφφφφφφ o S 6 6 61 " n c ci v ' ^-

O G X

u m h 3 ao o cNinmcNmcNoor- 3(0-r-i ld (N in r- m vo iH cn mh (NiH r-ι m E -h ι + + + Il II +1 ++ ι + -p c c c o (D 3 01 Ό P M 3 3 —

aO Φ m -P G

> O, -H

-ho ε aO G \ 3 α-H I G J3 r-l +) m m - φ ω c o o

P »0 :0 G X

XJ -r-i >i G Ή •H h h ie sd in in oo o m r^o r- o m o r~ r- (0 Φ ( i γν cn in h n h rr cn tti—I h m c-~ > ZG-H I+IIIIII+I+++ +

Φ P G

G EGO)

Φ :¾ 3 W

Ό Ό -P λ; 3 >. 3

Φ WH 4J

Oi O

G__ •H ' 1 1

-P

G I

:0 CO G

o ω >—I CO G 0) o c .¾ G P (0 r-l Φ 3 a0 in o co m o fMrococNinm E 3(0-(-1 com m h cn i—i h in h h n h r-iio :<Ö E-H I+++ i+ I+++ I++ +

Ό -PC

>i G G Φ

CO 30 <U 3 W

> Ό P X

Ui -H 3 3 — IE 30 0) in -P c s a Ci -h

o E

G G G \ Φ 0) -H I G Xl •H G P CO Φ '—' -P -H G O Φ

-P :(0 :θ G M

0 g >» G Ή P E ·—i (0 äo o oo m m coomor- -H -Γ-l O in CN i—I ro O (N 00 Γ- r\| >H -rT rj- 00 1 COG-H +111 I I + + + | + +

G Φ -P G

IN W g G Φ

30 3 CO

o oux .* >1 3 X CO r-l -μ 3

r-H

3--_____-- (0 Cn (0

H X

\ 4J Cn 3 E (0 λ; co mm m in rs in rs in cn in cn tn oo O G m o G 3 γη G 3 < co

-H

G

-H I

-H -H

CO -H

r» -i-i >, Φ in m >i -PO rH .p CO iH (0 φ -h \-Hmoo<yiWg< Ό m m m m m t3 i Oi

X! in r-4 r-| .H r-l >, VO

>1 m rH ,-1 -4 r-l ö Q

6661 3 9 x: (n

«3· rH O in O CM O

— <Ν I + +

Cr> ffi nj i

I—I - O O

i—I O <N »H O O O ΓΗ C O | | I

-P (1) m 0 Φ

P AI

1 r-i es »o Z -n -P C o n en o 3 >1 OJ rH (Tl rH in m

rH rH CM I I I I I I

O) O)

P -P

X! -P

‘H "H

td tn t- > ad - ·

Ai O rH o o o o e 00 OJCNrHrHrHr-

0) -P rH I I I I I I

Φ <1) e co

•H

(0 o

Di 4J

C 3 O) 30 γη n in in (N o

P g «N {NmrHrHrHrH

Q) rH I I I I I I

> e <1> I 0) e Γ0 -rl (0- ro (N O O ΓΜ m

O Di O CM CM <N <N «H -H

Ai C o I I I I I I

a: cd

3 P

rH CD

3 > cd E-< - ro (N in o en

O CM CM H rH in rH

n i l i i i i tn <0 a: -p \ +j tn 3 E (0 a: in m in in m in in O e C 3 C 3 r< (0 ' ~~ ' e

•H

-H

CO

r- -p Φ in ro

-P O rH

CO rH fd •H \ rH ro 00 CTi p Ό in ro ro ro ro Ό X» in rH rH rH rH >,

i* ro rH rH rH rH X

6661 2 10 ,---- 'β •o B si o o Ή \ VD rH O, i—I Ο ΓΟ Ή Λ <N + + + + -p 0 c U <1) 1 0) « .* - Z rH o o in O)

TO id n >h m in ι-h rH

3 -noo + +1.+ + + a! c t *> >1

X! ·—I

H W

rt +>

> -P o o O O rH

Ή iH r—I r—I o O (N

β W ΓΜ + I I* + 0) :(0

V M

3 a) to & o 0 -p - C 3 0 cm o o m •H 3 CO CM (Ί f Η K) £Λ +1 E H ||l(| + β •Ό fi >ι O) Ή Ό 3

β ajoi Dj O (NOOOOiH

E O <N m· cm m· m .—i cm TO β rH I 1,,+ +

Ό -H

>1 -p m β

•JO

1 >1 ή o o m o o o •«r o m m iH Tr „ β VO I 11( + +

0 O

M I

3 Ό i—I >i 3 Ui m o m m o (0 O cm cm CM rH o ΓΗ ™ I I l l + tr (0 M +>

\ -P

jC 3

E «O

A! to in in ιΛ in m in O β β 3 β 3 < to I"· +»

a) m A

-p o »—i tO rH ' (0 Ή -H \ <H m ao CTi u c Ό in co co m co Ό -h

X in rH rH (—I I—I ^ >H

Γ0 rH r~l r—I I—I Ji (/) 11

Taulukko 5 - akuuttinen toksisuus 6 6 613

Hiirien LD^ (mg/kg suun kautta) 355/1057 .>1000 1131 >1000 1133 500 1138 500 1139 125 hydralatsiini 122 «=<-metyyli-DOPA 5300 i 6661 3

Taulukossa 1 esitetyistä arvoista käy selville, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat jatkuvasti verenpainetta alentavalla tavalla spontaanisti kohonneen verenpaineen omaavissa rotissa, jolloin lääkettä annetaan 2 ja 5 mg/kg per os. Tämä verenpaineen alentuma ei ilmene ainoastaan ensimmäisenä päivänä käsittelyn jälkeen vaan myöskin neljäntenä päivänä, mikä on osoitus taky-fylaksian puuttumisesta. Lisäksi alenema kesti ainakin 5 tuntia. Verrattaessa toisiinsa hydralatsiinia ja Λ-metyyli-DOPAa, kahteen tunnettuun verenpainetta alentavaan lääkkeeseen, keksinnön mukaiset uudet yhdisteet annostettuina 2 mg/kg tasolla, ovat suuremmassa määrin vaikuttavia kuin hydralatsiini ja enemmän kuin 15-kertaisesti niin aktiivisia kuin OG-metyy1i-DOPA. Annostustason ollessa 5 mg/kg ovat uudet yhdisteet enemmän aktiivisia kuin hydralatsiini, varsinkin neljäntenä päivänä, ja enemmän kuin 25-kertaisesti niin aktiivisia kuin OC-metyyli-DOPA. Mitä sydämen lyöntinopeuteen tulee (HR), on todettavissa (taulukko 2), että keksinnön mukaiset uudet yhdisteet aikaansaavat vain vähältä vaihtelua, kun taas CK-metyyli-DOPA suuressa määrin lisää sitä, varsinkin 5 mg/kg-tasolla.

sellaisilla normotensiivisilla rotilla, joihin on suoritettu inkany-lointi, (taulukko 3) saaduista tuloksista on todettavissa, että uusilla yhdisteillä on antihypertensiivinen eli verenpainetta alentava vaikutus, joka on parempi kuin hydralatsiini 11a aikaansaatava. Lisäksi sydämen lyöntinopeuden muutokset (taulukko 4) ovat vähäisemmät ja joka tapauksessa on todettavissa edullinen vähenemä verrattuja epäedulliseen sydämen lyöntinopeuden lisääntymiseen. Lopuksi uusien yhdisteiden myrkyllisyys lausuttuna suureena LD__, (taulukko 5) ei

dO

ole suurempi kuin hydralatsiinin vaan monissa tapauksissa huomattavasti pienempi, ja terapeuttisen suhteen (tehokkuus verrattuna toksisuuteen) huomioonottaen tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat suuressa määrin parempia antihypertensiivisiä eli verenpainetta alentavia aineita kuin Oc-metyyli-DOPA.

Esimerkkini 2-sy ano-3-^6^-me ty y 1 i^ergol i_i n i_n-8^_fl^-pr op i on iLhapon_e ty y 1 i es teri (I: R1 = OCH2CH3, R3 = CN, R4 = CHg, R2 = R5 = R6 = R7 =

Seos, jossa oli 16,9 g natrium-etyyli-syaaniasetaattia, 41 g 6-me- tyyli-8fl-tosyylioksimetyyliergoliinia ja 16 g kaliumjodidia 250 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekä 30 ml:ssa etyylisyaaniasetaattia, kuumennettiin sekoittaen lämpötilassa 70°C viisi tuntia. Liuos sekoitettiin 6661 3 7 litraan jäävettä ja saatu sakka poistettiin suodattamalla, kuivattiin ja kromatografoitiin piigeelikolonnissa, jolloin eluenttina eli muutosaineena käytettiin kloroformia. Tällöin saatiin 24 g otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 200-202°C.

Esimerkki 2

2-syano-3-(6'-metyyliergoliini-8 )-N-propionyylimorfOliini (I: Ηχ = morfoliino, R3 = CN, R4 = CH3, R2 - R^ = R^ R7 =" H

Seosta, jossa oli 0,95 g natriumsyaaniasetyylimorfoliinia, 2 g 6-me-tyyli-8/>-tosyylioksimetyyliergoliinia, 0,6 g natriumjodidia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 8 g:ssa syaaniasetyylimorfoliinia, kuumennettiin sekoittaen 80°C lämpötilassa 10 tuntia. Liuos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja tällöin saatu sakka poistettiin suodattamalla, kuivattiin ja kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 220-221°C.

Esimerkki 3 2-syano-3- (61 -metyyliergoliini-81 /£>) -N-f enyylipropioniamidi (I: R3 = aniliino, R3 = CN, R4 = CH3, R2 = R5 = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natrium-syaaniasetamidia, 2-syaani-3-(6-metyyliergoliino-8^5 -N-fenyy-lipropioniamidia, sulamispiste 180-181°, saatiin 60 %:n suuruinen saanto.

Esimerkki 4 2-syano-3-(6'-metyyliergoliini-8)-N-propionyyli-(Ν'-metyyli)-pipe-ratsiini (I: R^ = 4-metyyli-l-piperatsinyyli, R3 = CN, R4 = CH3, R2 Λ- = R6 = R7 “ H)

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumsyaaniasetyyli-N-metyyli-piperatsiinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 206-207°C, 60 %:n saantina.

Esimerkki 5 2-syano-3-(6'-metyyliergolilni-8'β )-N-etyylipropioniamidi (355/1138) (I: R3 = CH3CH2NH, R3 ^CN, R4 =CH3, R2 = R5 = Rg = R? =H)

Menettelemällä esimerkin 2 mukaisella tavalla, mutta käyttämällä 14 6661 3 natrium-N-etyylisyaanoasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 225-226°C, 65 %:n saantina.

Esimerkki 6 2-syano-3-(6'-metyyliergoliini-8'/£ )-N-bentsyylirpopioniamidi (355/1131 (I: R^ = CcH5CH2NH, R3 = CN, = CHj, R2 = R5 = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natrium-N-bentsyylisyanasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 233-234°C 75 %:n saantina.

Esimerkki 7 2-syano-3- (6 1 -metyyliergoliino-8'/i> )-N-propionyylipiperidiini (I: ^ = piperidiino, R3 = CN, R4 = CH3, R2 = R& = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumsyaaniasetyylipiperidiiniä, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 252-253°C 77 %:n saantina.

Esimerkki 8 2-syano-3- (61 -metyylierqoliino-8 '/$ )-propioniamidi (355/1057) (I: Rx = NH2, R3 = CN, R4 = CH3, R2 = R5 = Rg = R? - H)

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumsyaaniasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 248-250°C 45 %:n saantina.

Esimerkki 9 2-syano-3- (6 1 -etyyliergoliini-8 ) -propioniamidi (I: R± = NH2, R3 = CN, R4 = C^, R2 = R5 = Rfi = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 6-etyyli-8/3-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 42 %:n saantina, sulamispiste 243-245°C.

Esimerkki 10 2-syano-3- (6'-allyyllergoliini-8 '/3 )-propioniamidi (I: Rx = NH2, R3 = CN, R4 = allyyli, R2 έ R5 ύ ^ C R? £ H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä e-allyyli-e^-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainit- 6661 3 15 tua yhdistettä 40 %:n saantina.

Esimerkki 11 2-syano-3-(6'metyyliergoliini-S')-N-propionyylipyrrolidiini (355/1133)

(I: R·^ = 1-pyrrolidinyyli, = CN, = CH3, R2 = R5 = Rg = R^ = H

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumsyaaniasetyylipyrrolidiinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 219-220°C 68 %:n saantina.

Esimerkki 12 2-syano-3- (1* , e'-dimetyyliergoliini-S */3 )-propioniamidi (I: ^ = NH2, R3 = CN, R4 = R? = CH3, R2 = Rg = Rg = H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 1.6- dimetyyli-8^-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 196-197°C 80 %:n saantina.

Esimerkki 13 2-syano-3-(6'-metyyli-10'-metoksiergoliini-8 'β )-propioniamidi (I: Rx = NH2, R3 ^ CN, R4 = CH3, R$ = CH30, R2 = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 6-metyyli-10-metoksi-8^-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettlä, sulamispiste 207-208°C 45 %:n saantina.

Esimerkki 14 2-syano-3- (1' , 6'-dimetyyli-lO'-metoksiergoliini-8'/3> )-propioniamidi (I: R. = NH_, R0 = CN, R. — R_ = CH,, R,. = CH-,0, R„ = R, = H) 1 2 3 4 7 3 5 3 2 6

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1.6- dimetyyli-10-metoksi-8/$-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 238-240°C 81 %:n saantina.

Esimerkki 15 2-syano-3-(2'-bromi-e'-metyyliergoliini-S'/&)-propioniamidi (355/1139) , (I: Rx = NH2, R3 = CN" R4 = CH3, Rg = Br, R2 = R& = R? ^ H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 2-bromi-6-metyyli-8y3-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa 16 6661 3 mainittua yhdistettä, sulamispiste 171-173°C 41 %:n saantina. Esimerkki 16 2- asetyyli-3·- (6*-metyyliergoliini-8y3 )-propionihapon etyyliesteri (I: R± = OCH2CH3, R3 = CH3CO, R4 = CH3, R2 = R5 = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumetyyliasetoasetaattia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 178-179°C 70 %:n saantina.

Esimerkki 17 3- asetyyli-4-(6'-metyyliergoliini-8 'β )-butanoni (I: R1 = R4 = CH3, R3 = CH3C0, R2 = R& = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumasetyyliasetonia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 210-212°C 75 %:n saantina.

Esimerkki 18 2-syano-2-etyyli-3- (6' -metyyliergoliini-8 ^3 ) -propioniamidi (I: Rx = NH2, R2 = C2H5, R3 = CN, R4 = CH3, R5 = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumetyylisyaaniasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 217°C 43 %:n saantina.

Esimerkki 19 2-syano-2-fenyyli-3-(6'-metyyliergoliini-8 )-propioniamidi (I: Rx = NH2, R2 = C6H5, R3 = CN, R4 = CH3, Rg = Rg = R? = H)

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumfenyylisyaaniasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 232°C 45 %:n saantina.

Esimerkki 20 2-syano-3-(1',6'-dimetyyliergoliino-8 'β) )-N-etyyllpropinoamidi

Menettelemällä esimerkissä 5 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8/3-tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 194-196°C 60 %:n saantina.

1 / 6661 3

Esimerkki 21 2-syano-3-(1',6 '-dlmetyyliergolii.Tio-8'^) )-N-propionyyllpyrrolidilni

Menettelemällä esimerkissä 11 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8/5 -tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 207-209°C 55 %:n saantina.

Esimerkki 22 2Psyano-3- (1*, 6 * -dimetyyliergoliimi-S 'jb ) -N-bentsyylipropioniamidi

Menettelemällä esimerkissä 6 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8^ -tosyylioksimety^/liergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 175-177°C 40 %:n saantina.

Esimerkki 23 2-metyylisylfonyyli-3-(6' -roetyyliergoliino-81fb ) -propionihapon etyy-liesteri

Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumetyyli-metyylisulfonyyliasetaattia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 199-2201°C 70 %;n saantina.

Esimerkki 24 2-metyylisul f onyyli-3- (e'-metyyliergoliino-S'yffi )-N-bentsyylipropioniamidi

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natrium-N-bentsyyli-metyylisulfonyTyliasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 285-287°C 60 %:n saantina.

Esimerkki 25 2-metyylisulfonyyli-3- (6' -metyyliergoliini-81j& ) -propioniamidi

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natrium-metyylisulfonyyliasetamidiia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 242-244°C saannon ollessa 65 %.

Esimerkki 26 2-metyylisulfonyyli-3- (6 1 -metyyliergoliinl-8 ) -N-propionyylipyrro- lidiini

Menettelemässä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä ΙΟ 6 6 61 3 natrium-metyylisulfonyyliasetyylipyrrolidiinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 235-237°C 69 %:n saantina.

Esimerkki 27 2-metyylisulfonyyli-3-(6'-metyyliergoliini-8 'β )-N-etyylipropioniamidi

Menettelemässä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natrium-N-etyyli-metyylisulfonyyliasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 227-229°C 60 %:n saantina.

Esimerkki 28 2-asetyyli-3-(61-metyyliergoliini-8' jb )-propioniamidi

Menettelemällä esimerkissä 2 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä natriumasetyyliasetamidia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 225-227°C 40 %:n saantina.

Esimerkki 29 2-syano-3-(2'-kloori-61-metyyliergoliini-01)-propioniamidi

Menettelemällä esimerkissä 8 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 2-kloori-6-metyyli-8y$ -tosyylioksimetyyliergoliinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sulamispiste 245-246°C 45 %:n saantina.

Esimerkkiäkö (r1=oc2h5, r2=h, R3=C0Ph, R4=ch3, r5=r6=r7=h)

Meneteltiin kuten esimerkissä 16, mutta käytettiin natriumetyy1i-bentsoyyliasetaattia. Otsikossa mainitun yhdisteen saanto oli 65 %, sulamispiste 182-184°C.

E ε inner kk^_31 2-syaano-3z^6k-metyyl iergoli ini-8_^_klilz£ZlSl£!2£!i£ZZliP££Ei2Eli£i!li^i (Ri=sykloheksyyliamino, R3=CN, R4=CH3> R2=R5=Rg=R7=H)

Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta käytettiin natrium-N-syklo- 6661 3 19 heksyy 1 isyano-esetamidia . Otsikossa mainittua yhdistettä saatiin vaahtona saannon ollessa 45 %, Rf 0,57, TLC si1ikageeli1la 60 F254, eluentti kloroformi-metanoli 4:1.

Esimerkki:_32_ 2-svano-3-(^6^-nietyyliergoliini-8 ‘.3 )-N-dietyylipropioniamidi (R„=dietyy1iamino, R =CN, R =CH, R =R =R =R =H) 1 3 4 250/

Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta käytettiin natrium-N-dietyy-1isyano—asetamidia. Otsikossa mai.nittu yhdiste saatiin vaahtona saannon ollessa 52 %, Rf 0,61, TL.C silikageelillä 60 F254, eluentti kloroformi-metanoli 4:1.

Claims (2)

1. 20 6 6 61 3 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava I on seuraava: i2 CHr— c — C —R, \2 I B 1 \i ( N~R4 Qi-, , R7 jossa kaavassa R^ on piperidiino-, 1-pyrrolidinyyli-, morfoliino- tai 4-metyy1i-1-piperatsinyy1iryhmä , alkyyli- tai alkoksiryhmä, jonka hii1iketjussa on 1-4 hiiliatomia, aminoryh-mä, substituoitu aminoryhmä, jonka kaava NHR' (jossa R' tarkoittaa alkyy1iryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, bentsyyliryhmää tai fenyyliryhmää ) taikka substituoitua aminoryh-mää, jonka kaava NR"R"' (jossa kaavassa R" ja R"' tarkoittavat molemmat alkyyliryhmiä, joiden hiiliketjuissa on 1-4 hiiliatomia), R^ tarkoittaa vetyatomia, a 1 kyy 1iryhmää, jonka hii1ik etjussa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää, Rg tarkoittaa syaani- tai metyylisulfonyyliryhmää. tai asyyliryh-mää, jonka hii1iketjussa on 2-5 hiiliatomia, tai bentsoyyliryhmää, R^ tarkoittaa hii1ivetyryhmää, jonka hii1iketjussa on 1-4 hiili-atomia, R tarkoittaa vetyatomia tai metoksiryhmää, 5 R tarkoittaa vetyä, haiogeeniatomi a tai metyyliryhmää, ja 6 R? tarkoittaa vetyä tai metyyliryhmää, joilla yhdisteillä on antihypertensiivisiä ja antiprolaktiinisia ominaisuuksia, 6 6 61 3 tunnettu siitä, että kaavan II mukainen sopiva välituote ch2°s°2 _^_ch3 K /"x / 11 ' N' 1, jossa R , R_ , R_ ja R_ tarkoittavat samaa kuin mitä edellä on A D O / esitetty, kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen alkalisuo-lan kanssa H— C— C-kR, A, I jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin mitä edellä on esitet-
2. 1. O ty, polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyylisul-foksidissa, dimetyyliformamidissa ja sen tapaisissa, natriumjo-didin läsnä ollessa sekä lämpötilassa 50-100°C 2-10 tunnin aikana, raakojen kondensaatiotuotteiden aikaansaamiseksi, joista kro-matografisesti si 1ikagee1i11ä suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan sellaisia puhtaita yhdisteitä, joiden yleiskaava vastaa kaavaa I. 22 6661 3 Förfarande för framstä1I ning av sädana föreningar, vilkas a Ilma π n a formel Sr följande: I2 CH2-c — C -Rx \ i 1 \r3 o /V-R. \ , 4 R5---y~V" h \ / 6 ' N ' R7 ί vilken formel R^ är en piperidino-, 1 -pyrro 1idiny 1 - , morfolino-eller en ^-mety1 -1-piperaziny 1 grupp, en alkyl- eller en a 1koxi-grupp, I vars kolkedja finns 1-** kolatomer, en aminogrupp, en substituerad aminogrupp, vars fomel Sr NHR' (dar R1 avser en alkyl— grupp med 1-k kolatomer, en cyk1oa1 ky 1 grupp , en bensylgrupp eller en fenylgrupp) eller en substituerad aminogrupp, vars formel är NR''^111 (där R1' och R111 bSda avser a 1 ky 1 g ruppe r , i vilkas kolkedjor finns 1-4 kolatomer), R2 avser en väteatom, en alkylgrupp i vars kolkedja finns 1-^ kolatomer eller en fenylgrupp, R^ avser en cyan- eller en mety1 su 1 fongrupp, eller en acylgrupp i vars kolkedja finns 2-5 kolatomer, eller en bensoylgrupp, R^ avser en ko1vätegrupp, i vars kolkedja f inns 1-¾ kolatomer, Rj. avser en väteatom eller en metoxigrupp, R^ avser väte, en halogenatom eller en metylgrupp, och R^ avser väte eller en metylgrupp, vilka föreningar har anti-hypertensiva och antipro 1 a ktinska egenskaper, känneteck-