DK148419B

DK148419B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergotderivater

Info

Publication number: DK148419B
Application number: DK375279AA
Authority: DK
Inventors: Sergio Mantegani; Giuliana Arcari; Anna Maria Caravaggi; Germano Bosisio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1978-09-08
Filing date: 1979-09-07
Publication date: 1985-07-01
Also published as: AU526764B2; AU5045579A; JPS5589282A; ATE1354T1; FI66613C; IE48550B1; FI66613B; JPS6221792B2; SU906377A3; EP0008802A1; FI792776A; IE791705L; ZA794682B; DK148419C; HU179450B; CS208135B2; GR71867B; DK375279A; US4252941A; DE2963371D1

Description

i 148419 o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af ergotderivater med formlen

H

5 CH,-C-C-R1 \ Z '3 " \ 0

,ο ε-Λ-^ I

<r>—( \^ R6 \n ^ R7

15 R

hvori R1 er en methyl-, piperidino-, 1-pyrrolidinyl- eller morpholinogruppe, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en aminogruppe eller en substitueret aminogruppe med formlen 20 NHR', hvor R' er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 3 cycloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenylgruppe, R er en cyanogruppe, en methylsulfonylgruppe, en acylgruppe med 4 2-5 carbonatomer eller en benzoylgruppe, R er en carbonhy-dridgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ er et hydrogenatom eller g 25 en methoxygruppe, R er hydrogen, halogen eller en methylgrup- 7 pe, og R er hydrogen eller en methylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et mellemprodukt med formlen U8A19 2

O

™20S02-'(_^>-®3 κ.

'N^ R7 4 5 6 7 15 hvor R , R , R og R er som ovenfor anført, kondenseres med et alkalisk salt af en forbindelse med formlen

H

H-C-C-R1 III

I O II

R 0 20 1 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, i et polært aprot opløsningsmiddel i nærværelse af kalium- eller natriumiodid ved en temperatur på 50 til 100°C i 2-10 timer til dannelse af rå kondensationsprodukter, hvorfra de 25 rene forbindelser med formlen I fås efter rensning ved chro-matografi på silicagel. Egnede polære aprote opløsningsmidler er dimethylsulfoxid og dimethylformamid.

Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er værdifulde antihypertensive midler 30 og har ligeledes moderat til god antiprolactinisk virkning.

Bedømmelse af antihypertensiv virkning 1. Spondant hypertensive rotter (MHS). Fire spontant hypertensive hanrotter af racen MHS, der vejer 250-300 g, 35 blev anvendt til hver gruppe. Dyrene behandles i fire på hin- 3 148419

O

anden følgende dage. Der Indgives præparater med mavesonde suspenderet i 5% gummi arabicum (Of2 ml/100 g legemsvægt), og blodtryk (BP) og pulsen (HR) måles ved halen med et blodtryksmåleapparat W + W. Blodtrykket og pulsen måles på be-5 handlingens 1. og 4. dag 1 time før og 1 og 5 timer efter præparatindgivelse. Resultaterne er anført i tabellerne I og II.

2. Rotter med normalt blodtryk (NR). Der foretages blodtryksmålinger på frie rotter ved bevidsthed og med nor-10 malt blodtryk, der vejer ca. 300 g, via et kateter indført i den venstre almindelige arteria carotis. Implanteringen af arteriekanylen foretages under anæstesi med natriumpentobar-bital (50 mg/kg intraperitonealt). Der lægges et 1 cm langt snit gennem bugsiden af halsen, der i forvejen er barberet, 15 og vævene, der dækker luftrøret, deles ved et stumpt snit, der blotter arteria carotis. Polyethylenkateteret, der anvendes, er fremstillet af polyethylen 50 rør, der i forvejen er fyldt med saltvandsopløsning indeholdende heparin (250 IE/ml). Eksperimenterne udføres to dage efter indgrebet.

20 Præparaterne indgives med mavesonde. Resultaterne er anført i tabeller III og IV.

Bedømmelse af toxiciteten (LD50) 10 hanmus i hver gruppe behandles oralt med præpara-25 ter på forskellige dosisniveauer til bestemmelse af dødelig dosis 50 (LD^q)· Musene iagttages i syv dage efter indgivelsen. Værdierne for LD^q er anført i tabel V.

imi9 4 05

O

Ό Αί · >)+ι HHinvoOint^Hoiminoocnn p ΜΗ ΓΟ (Ό CM rH rH m r-) r—4 r—i r—I r-i Η ΙΠ

4J QJ I I I I 1 I I I I I + I I I

Ό

O -P

rH

tjiii in ^ id (Τ' Ό Ή · ffi (d 05 \ • 0 g -a* tnO ε g — Ή · ρ -p lomcsr-^icso^ooonir'r'nji-i Ό) MH nj^CMHM^OOnjHH H 'd'

fid) I I I I I I I I I I + I I I

«4*

H

P · 0) 05

-P O

-P Ό 0 P ΛΙ · 1 >i-P OH(JtnHO>'flJtCl'il»(0«(0

C/5 p MH «3* »=1* I—J rH OJ CM rH ΓΟ Η CO

ffi -P0) I I I I I I I I I + I I I

S Ό

0 -P

05 H

Ο &1Λ 1Λ — A id tr

Ό M-t · K

Η -P (d 05 \ Φ »og η λ η ονα ε Φ X g ~ A >> -H · (CP ρ -p LnrHiDooO'^’fnmroincvitNfnin

En+) t) Ή CMincN'd'CMCNCMrHrHCM m Ό G Φ I I I I I I I I I J + I I + O (¾

rH A

A

rH

m (d O’ G 05

-Η O

P 05 T3 -H tr>

C iiiiNinMinNinoiiiiNinMinoO

(¾ Ο \ η O

D Ο H

s P < Φ -P G (¾

05 φ O

rH rH · GO

ΦΗ 01 -HI

Ό -H ,¾ N H

G -P Φ r~ in o 'Jt* 'd* id >i

•H 05 Η Η H A

A ε · a -P

P φ Οι P Φ Ο P rH Ό ε

pH m *H >1 I

•rl ® O

5 148419 • co

O

Ό X · >,+> (NOOOOOHiitnoiMiriin

km HnnHvocn'i''<3''i,'5r'a,nH

-P Q) I I I I I I I I I I I I 1 ti O 4->

H

cox5 m ~

(0 CO

Ti Ή . na cd CO \ • o s coti ε β ~ •Η · k 4J inacommor^cMoicTiHino

t) m Hcnm foinHinncMfOfncM

C Φ I I I 1 I I I I I I i I I

6a k 44 0)

+) H

•P

0 k cn S co S ,2 . ti

+> CD

cd o X · co X >i+> ooOcnHOt^ooocnooniDn •P km μονηημγ4γο·^·ηγοομ·^<

k 4J 44 (D I I I I i I I I I I I I I

O O ti IH X O 44

^ X H

>1 &!,£) Lf) h k cd Co 4J Om · m h t) cd co \ cd o og X! r-H r-4 COtJ g <d Λ fi E4 Ή · m k k Hooino^m^rmvoiicHOr^

cd ti 44 CMHHCNHCN ΙΟ H 04 m CN CO

β O I I I I I I I I I I I I I

Co 63 β 44

•H

k <—I

ti β 63

CO

o co

•H CO

co.iiuninincNinmHinLnLninLn'i' O \ Q Co

S

• k ¢)44 fi CO 0) rH I—I · CD H CO d'4 4i β 4-» (U r-lCMmOTlinVDOHCM^Lni^ •H CD rlrlNMMOIN(\| xi ε · k 0) Co

O k H fc 44 44 •H

6 148419 in 0

TJ

4J inoinr^roooc'iinincMroc'jcot''

[Qit-I CN H ni (O ι—I CM i—I H CO

^-1 <D I+ + +I I I I + I+ +I + G — Οι -P · g

G Ή in -H

ό g ε • \

• &1 U3 DI

<3* G O G •Η Ό H p m TJ * G +> cNininooocot'~or-o(oor'-r-' <U l + l I I I I I + I+ + + +

-P

1 -i to o P Ti <u .p · ooininooocooincMcococMinin i) +) co iHcsiHH hhcnhhio 0 ffl <H I+ + +I + I+ + +I+ + + P H (1) 1 3 — CO CU -P '

æ to G

h a g m m m h Ti (ti ε in · \ rH O 1 til W ti1 (1) X H G O (ti

Λ -H TJ H

G tn P tn H TJ · ' G G-P oinooonoincnr^oooinor^

n Km CM H (O CM N H -i ^ CD

(D +111 II+ + +I+ + m

G -P

ty H

G Ή P

TJ tn G in o

1¾ *H

co ϋΐΜΐ/ΐΝΐηΜΐηΜΐη(ΊΐηΜΐηοο OX ro O

Q \ H

Cn ε c

Oj

tu O

tn G Q

Η -Η I

φ HH

^ ^

Gp'in o m1 ^ N +5

-H H H « 4J

Λ £ ω p Tj ε

O >1 I

Ph tu a 7 148419

S

Ή •Ρ CM Ο LD Ο CM Ο

»—I

«tf I + + (Μ Οι β β ·Η •Η gO Ο Ο Ο Ο Γ" Η CM Η

Ό ο ι I I

β VD (0 CO

Λ <ΰ Λ - β !η -Μ i) g pi ο σι ο in m -Ρ CM Η i—i

1W Ο I I I I I I

φ «tf

CM

O' w · \ β O' g ·Η " g g Η Ο Ο Ο O t"

— CM CM ι—I r—i *H

O I I I I I 1 p X 00

0 > H

-P P

-P -P

Ο Ό · P 0 β 1 Η Ή

pj ,£J £ CM CO in in CM O

Z CM CM Η Η Η H

m ο ι ι ι ι ι ι in ιί m

0 H

Λ O' β ha: -h · H >« Ρ β

HP Ό -H

+) SgrOCMOOCMCO

^ CM CM CM CM Η H

0 Ο ο I I I I I I

Λ Η Ό

(3 rQ

M

m ctJ β ri co cm in o in σι

ΤΓ g CM CM ι—! Η ι—I

β I I I I I I

•Η O

P ro Ό β ea in m o

•H

tnOm in in in m m

o X

Q N.

a) in β

rH *H

φ ι—I

*0 ίΰ

β Γ" LD O "tf ^ N

•Η H rH Φ λ £ P Ti 0 >i

tP K

8 148419 g m -H V£> O O O O Γ0

4J H H

+ + + +

CM

d iji-Hco o in m m cm

£ S Η H rH

•H + + I + + +

H O 'd ID £ CO

rd Λ

<D

ά £

•HO O O O O H

d S Η Η H CM

<D + I I +

+> O

m 'i*

<U CM

£ · •h d g-HcM o o m in cn

d \ g CM CM *· H

Q) tn I I I I I + +) id o +) rH 00 0 m h d ^ PS tn Z h d

d ·Η (Μ O O O O H

tø 0. £ ^ CM ^ Γ0 i—I CM

O I I I I + + x! Ή o

id CM

> tn h H iH tT1 d d HQ -H · d d d j3 ih Ό-ΗΟ o in o o o cd cd dg** co ^ ro h μ es i i i i + + o o d d id d d gj -Hinominoo g CM CM CM Η Γ- I I I I + o ro tø tø o

•H

tø tJl LO LO LO LO LO LO

O X

Q \

<i> H

in d Η Ή

(U N

id fd C o o 'd •H _l _4 lu λ H h d 13 O >i &l ffi

O

9 148419

Tabel V

Akut toksicitet

LDC_ hos mus DO

5 (mm/kg per os)

Eksempel 7 >1000 5 >1000 10 500 10 4 500 14 125

Hydralazin 122 a-Methyl-DOPA 5300 15 Af de data, der er anført i tabel I, fremgår det, at forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medfører et vedvarende blodtryksfald hos spontant hypertensive rotter både ved dosis på 2 og 5 mg/kg. Denne nedsættelse af blodtrykket forekommer ikke blot på behandlin-20 gens første dag, men også på den fjerde dag og frembyder ingen tachyphylaxe. Desuden varer nedsættelsen mindst 5 timer.

I sammenligning med hydralazin og a-methyl-DOPA, to kendte antihypertensive præparater, er de nye forbindelser ved en dosis på 2 mg/kg mere aktive end hydralazin og mere end 15 gan-25 ge så aktive som α-methyl-DOPA. Ved en dosis på 5 mg/kg er de nye forbindelser mere aktive end hydralazin, især på fjerde dagen, og mere end 20 gange så aktive som a-methyl-DOPA. Når man betragter ændringen i pulsen (HR), fremgår det (tabel II), at de nye forbindelser kun fremkalder mindre ændringer, hvorimod 30 o-methyl-DOPA får den til at stige stærkt, især ved en dosis på 5 mg/kg.

Det ses, at de bedste resultater fås med forbindelserne fremstillet i eksempel 8 og i eksempel 6 nedenfor.

Derfor foretrækkes det at gå frem som i krav 2 og krav 35 3 angivet.

o 148419 ίο

De resultater, der fås med de normotensive rotter med indopereret kanyle (tabel III) bekræfter de nye forbindelsers antihypertensive aktivitet, der falder gunstigt ud i sammenligning med hydralazins. Desuden er ændringerne af pul-5 sen (tabel IV) begrænsede og snarere en gunstig nedsættelse end en ugunstig forøgelse heraf. Endelig er de nye forbindelsers toksicitet udtrykt som LD5Q (tabel V) ikke større end hydralazins, og i mange tilfælde langt mindre, og når man betragter det terapeutiske forhold (aktivitet versus 10 toksicitet), fremstår de nye forbindelser også som langt bedre antihypertensive midler end a-methyl-DOPA.

Eksempel 1 2-Cyano-3-(6-methylergolin-83)propionsyreethylester 15 I: R1 = OCH2CH3, R3 = CN, R4 = CH-j, R5 = R6 = R7 = H.

En blanding af 16,9 g natriumethylcyanoacetat, 41 g 6-methyl-83-tosyloxymethylergolin og 16 g kaliumiodid i 250 ml dimethylsulphoxid og 50 ml ethylcyanoacetat opvarmes under omrøring ved 70°C i 5 timer. Opløsningen hældes i 7 20 liter isafkølet vand, og det fremkomne bundfald filtreres fra, tørres og chromatograferes på en silicagel-kolonne, under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel, hvilket giver 24 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har et smeltepunkt på 200-202°C.

25

Eksempel 2 2-Cyano-3-(61-methylergolin-81β)-N-propionylmorpholin Is R1 = morpholin, R3 = CN, R4 = CH3, R5 = R6 = R7 = H.

En blanding af 0,85 g natriumcyanoacetylmorpholin, 30 2 g 6-methyl-83-tosyloxymethylergolin, 0,6 g natriumiodid i 10 ml dimethylsulphoxid og 2 g cyanoacetylmorpholin opvarmes under omrøring ved 80°C i 10 timer. Opløsningen hældes i 500 ml vand, og det fremkomne bundfald filtreres fra, tørres og chromatograferes over silicagel, hvilket giver 1,7 g af den 35 i overskriften nævnte forbindelse, der smelter ved 220-221°C.

11 148419 o

Eksempel 3 2-Cyano-3-(61-methylerqolin-813)-N-phenylpropionamid I: R1 = anilin, R3 = CN. R4 = CH3, R5 = R6 = R7 = H.

Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anven-5 der natriumcyanoacetanilid og får derved den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 60% og smeltepunkt 180-181°C.

Eksempel 4 10 2-Cyano-3-(6'-methylerqolin-8'3)-N-ethylpropionamid (355/1138) I: R1 = CH3CH2NH, R3 = CN, R4 = CH3, R5 = R6 = R7 = H.

Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anvender natrium-N-ethylcyanoacetamid og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 65% og med et smeltepunkt 15 på 225-226°C.

Eksempel 5 2-Cyano-3-(61-methylerqolin-813)-N-Benzylpropionamid (355/1131) I: R1 = CgH5CH2NH, R3 = CN, R4 = CH3, R5 = R6 = R? = H.

20 Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anven der natrium-N-benzylcyanacetamid og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 75% og et smeltepunkt pa 233-234°C.

25 Eksempel 6 2-Cyano-3-(6'-methylergolin-813)-N-propionylpiperidin I: R1 = piperidin, R3 = CN, R4 = CH3, R5 = R6 = R7 = H.

Man går frem som i eksempel 2 men anvender natrium-cyanoacetylpiperidin og får den i overskriften nævnte forbin-30 delse i et udbytte på 77% og et smeltepunkt på 252-253°C.

Eksempel 7 2-Cyano-3-(6'-methylerqolin-813)-propionamid (355/1057) I: R1 = NH2, R3 = CN, R4 = CH3, R5 . R6 = r7 = H.

35 Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men an- 148419 12

O

vender natriumcyanoacetamid og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 45% og med et smeltepunkt på 248-250°C.

5 Eksempel 8 2-Cyano-3-(61-ethylergolin-81β)-propionamid Is' R1 = NH2, R3 = CN, R4 = C2H5, R5 = R6 = R7 = H.

Man går frem som i eksempel 7, men anvender 6-e- thyl-8ø-tosyloxymethylergolin og får den i overskriften nævn-10 te forbindelse i et udbytte på 42% og et smeltepunkt på 243-245°C.

Eksempel 9 2-Cyano-3-(61-allylerqolin-81β)-propionamid 15 I: R1 = NH2, R3 = CN, R4 = allyl, R5 = R6 = R7 = H.

Man går frem som i eksempel 7, men anvender 6-al- lyl-83-tosyloxymethylergolin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 40%.

20 Eksempel 10 2-Cyano-3-(61-methylergolin-81β)-N-propionylpyrrolidin (355/ 1133) I; R1 = 1-pyrrolidiny1, R3 = CN, R4 = CH,, R5 = R6 = r7=h.

25 Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anven der natriumcyanoacetylpyrrolidin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 68% og med et smeltepunkt på 219-220°C.

30 Eksempel 11 2-Cyano-3-(1'/6'-dimethylerqolin-8r β)-propionamid I: R1 = NH2, R3 = CNr R4 = R7 = CH3, R5- = R6 = H. .

Man går frem som beskrevet i eksempel 7, men anvender l,6-dimethyl-8f3-tosyloxymethylergolin og får den i over-35 skriften nævnte forbindelse i et udbytte på 80% og et smeltepunkt på 196-197°C.

O

13 148419

Eksempel 12 2-Cyano-3-(61-methyl-10'-methoxyerqolin-8'β)-propionamid Is R1 = NH2, R3 = CN, R4 = CH3, R5 = CH-jO, R6 = R7 = H.

Man går frem som beskrevet i eksempel 7, men anven-5 der 6-methyl-10-methoxy-83-tosyloxymethylergolin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 45% og med et smeltepunkt på 207-208°C.

Eksempel 13 10 2-Cyano-3-(11,61-dimethy1-101-methoxyerqolin-81β)-propionamid Is R1 = NH2, R3 = CN, R4 = R7 = CH3, R5 = CH30, R6 = H.

Man går frem som i eksempel 7, men anvender 1,6--dimethyl-10-methoxy-83_tosyloxymethylergolin og får den i o-verskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 81% og med et 15 smeltepunkt på 238-240°C.

Eksempel 14 2-Cyano-3-^'-brom-e'-methylergolin-S'β)-propionamid (355/1139) I: R1 = NH2, R3 = CN, R4 = CH3, R6 = Br, R5 = R7 = H.

20 Man går frem som i eksempel 7, men anvender 2-brom- -6-methyl-83-tosyloxymethylergolin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 41% og med et smeltepunkt på 171-173°C.

25 Eksempel 15 2-Acetyl-3-(61-methylergolin-81β)-propionsyreethylester Χϊ R = OCH2CH3, R — CH3CO, R = CH3, — |^7 _ g

Man går frem som i eksempel 1, men anvender natrium-ethylacetoacetat og får den i overskriften nævnte forbindelse 30 i et udbytte på 70% og med et smeltepunkt på 178-179°C.

14 U8419 o

Eksempel IS

3-Acetyl-4-(61-methylerqolin-81β)-butanon I: R1 = R4 = CH3, R3 = CH3CO, R5 = R6 = R7 = H.

Man går frem som i eksempel 1, men anvender natrium-5 acetylacetone og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 75% og med et smeltepunkt på 210-212°C.

Eksempel 17 2-Cyano-3-(1*,61-dimethylergolin-81β)-N-ethylpropionamid 10 Man går frem som beskrevet i eksempel 4, men anven der 1,6-dimethyl-8£-tosyloxymethylergolin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 60% og med et smeltepunkt på 194-196°C.

Eksempel. 18 2-Cyano-3-(11,61-dimethylergolin-3'β)-N-propionylpyrrolidin Man går frem som beskrevet i eksempel 10, men anvender 1,6—dimethyl—8|3—tosy loxymethylergolin og får den i o-verskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 55% og med et smeltepunkt på 207-209°C.

Eksempel 19 2-Cyano-3- (1', 6' -dimethylergolin-3' β) -N-bensylpropionamid Man går frem som beskrevet i eksempel 5, men anvender l,6-dimethyl-8P-tosyloxymethylergolin og får den i o-25 verskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 40% og med et smeltepunkt på 175-177°C.

Eksempel 20 30 2-Methylsulfonyl-3-(6'-methylergolin-3|B)rpropionsyreethylester

Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men anvender natriumethyl-methylsulfonylacetat og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 70% og med et smeltepunkt på 199-201°C.

15 148419 o

Eksempel 21 2-Methylsulfonyl-3-(6'-methylergolin-3 ? β)-N-benzylpropionamid Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anvender natrium-N-benzylmethylsulfonylacetamid og får den i over-5 skriften nævnte forbindelse i et udbytte på 60% og med et smeltepunkt på 285-287°C.

Eksempel 22 2-Methylsulfonyl-3- (61 -methylergolin-fS1 β) -propionamid 10 Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anven der natriummethylsulfonylacetamid og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 65% og med et smeltepunkt på 242-244°C.

15 Eksempel 23 2-Methylsulfonyl-3- (61-methylergolin-3' β) -H-propionylpyrrolidin Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anvender natriummethylsulfonylacetylpyrrolidin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 69% og med et 20 smeltepunkt på 235-237°C.

Eksempel 24

2-Methylsulfonyl-3-(6'-methylergolin-31 3) -H-ethyloronionamid Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anven-25 der natrium-N-ethylmethylsulfonylacetamid og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 60% og med et smeltepunkt på 227-229°C

Eksempel 25 30 2-Acetyl-3-(6'-methylerqolin-31 β)-propionamid

Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anvender natriumacetylacetamid og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 40% og med et smeltepunkt på 225-227°C.

16 U8419 O'.

Eksempel 26 2-Cyano-3- (21 -chlor-61 -methylercro 1 in-31 (3) -propionamid

Man går frem som beskrevet i eksempel 7, men anvender 2-chlor-6-methyl-8|3--tosyloxymethylergolin og får den i 5 overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 45% og med et smeltepunkt på 245-246°C.

Eksempel 27 2-Benzoyl-3-(61-methylergolin-81β)-propionsvr^ethyiester.

10 (i, R1 = OC2H5, R3 = benzoyl, R4 = CH3/ R5 = R6 = R7 = H)

Man går frem som i eksempel 15·, men anvender na-triumethylbenzoylacetat og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 65% og med et smeltepunkt på 182-184°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergot-derivater med formlen 5 H CH9-C-c—R1 \ R 0 10 >-V / \ 4 / N-R I R-- \ /^ma ,6 '7 R hvor R1 er en methyl-, piperidino-, 1-pyrrolidinyl- eller 20 morpholinogruppe, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en aminogruppe eller en substitueret aminogruppe med formlen NHR' (hvor R' er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenylgruppe), 3 R er en cyanogruppe, en methylsulfonylgruppe, en acylgrup- 4 25 pe med 2-5 carbonatomer eller en benzoylgruppe, R er en 5 carbonhydridgruppe med 1-4 carbonatomer, R er et hydrogen- C atom eller en methoxygruppe, R er hydrogen, et halogenatom 7 eller en methylgruppe, og R er hydrogen eller en methyl-gruppe, kendetegnet ved, at et mellemprodukt med 30 · formlen O 148419 \_ II / -R4 R5—-\--Z^H 10 /~=\ / R6 R7 15 hvor R4, R5, R6 og R7 har de ovenfor anførte betydninger, kondenseres med et alkalisk salt af en forbindelse med formlen H » 1 H·-C-C-R III I O II

20. O 1 3 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, i et polært aprot opløsningsmiddel i næryærelse af kalium- eller natriumiodid og ved en temperatur på 50-100°C i 2-10 timer til dannelse 25 af rå kondensationsprodukter, hvorfra de rene forbindelser med formlen I fås efter rensning ved hjælp af chromatografi på silicagel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 30 2-cyano-3-(6'-methylergolin-8'0)-N-benzylpropionamid, kendetegnet ved, at 6-methyl-8β-tosyloxγmethylérgolin kondenseres med natrium-N-benzylcyanacetamid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 35 2-cyano-3-(6'-methylergolin-8'3)-propionamid, kende-