FI58329B

FI58329B - Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 5-(3'-alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-3,4-dihydrokarbostyrilderivat

Info

Publication number: FI58329B
Application number: FI753097A
Authority: FI
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Minoru Uchida; Hiroaki Oka
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-05
Publication date: 1980-09-30
Also published as: CH618430A5; NL181107C; DK144697B; DK144697C; NL181107B; US4072683A; SE428015B; GB1505899A; FR2290207B1; FR2290207A1; NO753739L; CH624673A5; FR2303801B1; DK502575A; GB1505900A; FR2303801A1; ATA850975A; AR215578A1; AT349020B; NO145238B

Description

ΓβΙ ^KUULUTUSJULKA.SU cQTOQ 3§Γλ -m <11> utlAggningsskiuft 5 8329 C « ρΓύΐΠα^’'” " l'n ^ (51) K».ik?/int.a.3 C 07 D 215/26 SUOM I—FI N LAN D Φ) 753097 (22) Halnmltpllrt—Amekninpdag 05.11.75 (23) AlkupUvl—GlMghttsdag 05.11.75 (41) Tulhit JulktMksI — Blhrit offwtllg 09.05.76

Patentti· ja rekisterihallitus NIhtivtiuipanon j« kuuL)ulk*l«un pvm.—

Patent* och registerst/relsen v ' AnaBkan utlagd och utl.skrlfem publkarad 30.09.00 (32)(33)(31) tty etuelkws—Begird priorltet 08.11.7»* O8.ll.7U Japani-Japan(JP) 129386/7»*, 129387/7»* (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda-Tsukasacho, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan (JP) (72) Kazuyuki Nakagawa, Tokushima-shi, Minoru Uchida, Komatsushima-shi,

Hiroaki Oka, Tokushima-shi, Japani-Japan(JP) (7l*) Oy Kolster Ab (5I*) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-asemassa substituoitujen 5- (3' -alkyyli amino-2' -hydroksi )propoksi-3, l+-dihydrokarbostyriili j ohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av i 8-ställning substituerade 5~(31-alkylamino-2’-hydroxi)propoxi-3,4-dihydrokarbostyril-derivat

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I

OH

och2chch2nhr2 Φα 0R1 mukaisten yhdisteiden tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli ja R2 on C^-C^-alkyyli.

2 58329

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on /3-adrenergistä salpaavaa aktiivisuutta ja hypotensiivista aktiivisuutta ja ne ovat käyttökelpoisia mm. angina pektoris-taudin, sykinnän epäsäännöllisyyden ja verenpainetaudin hoidossa.

Joillakin karbostyriilijohdannaisilla tiedetään olevan käyttökelpoista farmakologista aktiivisuutta. Esimerkkejä tämän tyyppisistä yhdisteistä esitetään mm. JA-patenttijulkaisuissa no:t 1182/196? ja 38?89/1971 ja julkaisussa Chemical Abstracts, voi. 62, l6212e (1965). Kuitenkaan ei yllä mainituissa viitteissä esitetä, että yhdisteillä, joilla on 3-substituoitu aminopropoksiryhmä karbo-styriiliosuuden 5~» 6-, J- tai 8-asemassa, olisi erinomaista salpaavaa aktiivisuutta /8-adrenergisiin hermoihin. Edelleen esitetään BE-patenttijulkaisussa n:o 79^ 669 kaavan v xE'

0-CH„CH-CH.N

V 2

R

mukaisia 3,4-dihydroksikarbostyriilijohdannaisia, ja näiden farmaseuttisesti .... 1 hyväksyttäviä happo-additiosuoloja, jossa kaavassa R on vety, C-C.-alkyyli, 3 .' . 3 aralkyyli tai C^-C^-alkenyyli, R2 on vety tai kaavan COR asyyli, jossa R on C^-C^-alkyyli, fenyyli tai Öjitjö-trimetoksifenyyli, ja R' ja R" voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vetyjä, C^C^-alkyylejä, aralkyylejä tai syklo-alkyylejä, tai R? ja R" yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet voivat muodostaa heterosyklisen ryhmän, joka lisäksi voi sisältää renkaan jäsenenä muun typpiatomin tai happiatomin kuitenkin niin, että kun substituutio on 5-ase-massa ja R ja R ovat vetyjä, eivät R' ja R" yhtä aikaa ole vetyjä eivätkä C^-C^-alkyylejä. Kaavan I mukaiset 3,1t-cLihydrokarbostyrii li johdannaiset kuuluvat yllä mainitun belgialaisen patenttijulkaisun yhdisteiden metabolisiin tuotteisiin.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II

OH

Il uu

OR* ^ H

3 58329

mukainen yhdiste, jossa RJ^ on C^-C^-alkyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan kaavan IV

CH - CHCH X

x / 2 (IV) xo

mukaisen epihalogeenihydriinin kanssa, jossa kaavassa X on halogeeni ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V

r2-nh2 (V) mukaisen alkyyliamiinin kanssa, jossa kaavassa R2 on edellä määritelty, ja tarvittaessa saatu yhdiste pelkistetään.

Kaavan (II) 3,^-dihydrokarbostyriilijohdannaiset, joita voidaan käyttää lähtömateriaalina tässä keksinnössä, ovat uusia yhdisteitä ja niitä saadaan esimerkiksi seuraavasti: no2 j Hitraus ^

0H H OH H

(X) (IX) nh2

Pelkistys .

OH H

(VIII) o

Hapetus ^ | | Pelkistys ^

0 H

n„ <VII) »H

OH j*

1 .. alkylointi tai yAsy/X

^ || ] bentsylointi v [ j

SA.A

T ’ OH'

Oli (VI) (II) jossa R'.| on edellä määritelty.

11 58329

Kaavan (X) mukainen tunnettu 8-hydroksi-3,l+-dihydrokarbostyriili saatetaan ensin reagoimaan nitrausaineen, kuten väkevän typpihapon, typpihappoanhydridin tai savuavan typpihapon, ja etikkahapon, etikkahappoanhydridin tai rikkihapon seoksen kanssa kaavan (IX) mukaisen 8-hydroksi-5-nitro-3,^-dihydrokarbostyriilin saamiseksi. Sitten kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistävän aineen, kuten stannokloridin, tinan, raudan tai sinkin, ja kloorivetyhapon tai rikkihapon seoksen kanssa, tai hydrataan katalysaattorin, kuten palladium-hiili-katalysaattorin läsnäollessa kaavan (VIII) mukaisen 8-hydroksi-5-amino-3,k-di-hydrokarbostyriilin saamiseksi. Sitten kaavan (Vili) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapettavan aineen, kuten ferrikloridin, kromihapon, kromaatin, (K^CrO^+H^SO^);n, (KMnO^+H^O):n tai (MnO^+H^SO^):n kanssa kaavan (VII) mukaisen 5.8- dioksi-3,k,5»8-tetrahydrokarbostyriilin saamiseksi. Sitten kaavan (VII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistävän aineen, kuten rikkidioksidin tai natriumbisulfiitin, tai sinkin ja etikkahapon kanssa kaavan (VI) mukaisen 5.8- dihydroksi-3,U-dihydrokarbostyriilin saamiseksi. Lopuksi kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen, kuten metyylijodidin tai dimetyyli-sulfaatin kanssa tai bentsyylikloridin kanssa hydroksiryhmän alkyloimiseksi tai bentsyloimiseksi 8-asemassa. Tavallisesti alkylointi tai bentsylointi tapahtuu vain 8-asemassa, mutta joskus sekä 5~ että 8-asemissa. Näin saadaan tässä keksinnössä lähtömateriaalina käytettäviä kaavan (II) mukaisia 3,^-dihydrokarbo-styriilijohdannaisia.

Tämän keksinnön mukaan saatetaan kaavan (II) mukaiset 3,^-dihydrokarbo-styriilijohdannaiset reagoimaan kaavan (IV) mukaisen epihalogeenihydriinin kanssa, ja saatu tuote saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen alkyyliamiinin kanssa.

Kaavan (II) mukaisten 3,^-dihydrokarbostyriilijohdannaisten reaktio kaavan (IV) mukaisen epihalogeenihydriinin kanssa, joka on ensimmäinen vaihe keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan suorittaa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää aikaiimetalleja, kuten metallista natriumia tai metallista kaliumia ja näiden hydroksideja ja karbonaatteja, sekä amiiniyhdis-teitä, kuten pyridiiniä tai piperidiiniä. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää alempia alkoholeja, kuten metanolia, etanolia ja isopropanolia, ketoneja, kuten asetonia ja metyylietyyli-ketonia, eettereitä, kuten dietyylieetteriä ja dioksaania, ja aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleeniä. Näistä liuottimista ovat edullisia metanoli ja etanoli. Reaktiossa voidaan käyttää kaavan (IV) mukaista 5 58329 epihalogeenihydriiniä ja kaavan (il) mukaista 3,l+-dihydrokarbostyriiliä stökio-metrisessa suhteessa, mutta edullisesti käytetään 5~10 moolia kaavan (IV) mukaista yhdistettä yhtä moolia kohti kaavan (il) mukaista 3,^-dihydrokarbostyriiliä. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0-150°C, mutta suoritetaan edullisesti lämpötilassa 50-J00°C.

Yllä kuvatussa ensimmäisen vaiheen reaktiossa saadaan välituotteena 5-(2',3!-epoksi )propoksi-3,^dihydrokarbostyriilijohdannaisia (III’) tai 5~(3* — halogeeni-2'-hydroksi)propoksi-3,^-dihydrokarbostyriilijohdannaisia (III"), joita esitetään kaavalla

OCH^Y

| (m)

\Ä A

γ n o

OR', H

jossa R' on C -C. alkyyli tai bentsyyli ja Y on -CH-CH„ tai -CHCH^X, \ 14 d t d

OH

jossa X on edellä määritelty. Tavallisesti saadaan yllä mainittujen yhdisteiden (lii’) ja (lii") seos. Yhdistettä (III’) saadaan vallitsevana, kun reaktio suoritetaan voimakkaiden emästen, kuten alkalimetallien ja alkalimetallihydroksi-dien läsnäollessa, ja yhdistettä (lii") saadaan vallitsevana, kun reaktio suoritetaan heikkojen emästen, kuten orgaanisten emästen läsnäollessa, erityisesti kun piperidiiniä ja epihalogeenihydriiniä käytetään ylimäärin.

Nämä tuotteet voidaan erottaa toisistaan tavallisin menetelmin, esimerkiksi jakokiteytyksellä, mutta erotetaan edullisesti pylväskromatografialla käyttäen aktiivisella alumiinioksidilla, piihappogeelillä tai vastaavalla täytettyä kolonnia. Molemmat näistä yhdisteistä voidaan muuttaa tämän keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla kaavan (V) mukaisen alkyyliamiinin kanssa, kuten myöhemmin kuvataan. Riippumatta yhdisteen (lii1) suhteesta yhdisteeseen (lii"), tuottaa näiden seoksen reaktio alkyyliamiinin kanssa kaavan (i) mukaisia yhdisteitä, eikä ei-toivottuja reaktioita, kuten esimerkiksi sivutuotteiden muodostumista tai pelkistymistä sanottavasti tapahdu. Tästä johtuen on tarpeetonta eristää yllä mainittuja kahta yhdistettä (lii'), (lii") ennen reaktiota kaavan (V) mukaisen alkyyliamiinin kanssa.

Näin voidaan yllämainittujen välituotteiden reaktio kaavan (V) mukaisen alkyyliamiinin kanssa toisena vaiheena suorittaa eristämällä mainitut välituotteet ensimmäisen vaiheen reaktiosysteemistä tai jättäen se tekemättä. Toisen vaiheen 6 58329 reaktio voidaan suorittaa joko ilman liuotinta tai sopivassa liuottimessa, koska reagenssina käytetty kaavan (V) mukainen alkyyliamiini voi toimia myös liuottimena. Liuottimena voidaan käyttää alempia alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja isopropanolia, eettereitä kuten dioksaania ja tetrahydrofuraania ja aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä ja tolueenia. Näistä liuottimista ovat edullisimpia metanoli ja etanoli. Reaktiossa käytetyn kaavan (V) mukaisen alkyyli-amiinin määrä voi olla huomattavan suuri verrattuna yllä mainittuihin välituotteisiin, mutta alkyyliamiinia käytetään edullisesti 6-8 moolia moolia välituotteita kohti. Reaktio voidaan suorittaa kuumentamatta, mutta se on edullista suorittaa noin palautusjäähdytyslämpötilassa (edullisesti 50-80°C).

Yllä mainitulla reaktiolla voidaan saada kaavan (i) mukaisia 3,^-dihydro-karbostyriilijohdannaisia. Nämä yhdisteet voidaan muuttaa ei-myrkyllisiksi veteen liukeneviksi happo-additiosuoloiksi, liuottamalla yhdisteet asetoniin ja lisäämällä sitten epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa tai bromivetyhappoa, tai orgaanista happoa, kuten oksaalihappoa, maleiini-happoa, fumaarihappoa, oksietyleenimeripihkahappoa, viinihappoa, sitruunahappoa tai askorbiinihappoa.

Kun halutaan 5“(3’-alkyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-hydroksi-3,U-di-hydrokarbostyriilijohdannaisia, pelkistetään saadut 5~(3'-alkyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi-8-bentsoksi-3,^-dihydrokarbostyriilijohdannaiset. Kun on kyseessä 5-(3'-alkyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-alkoksi-3,4-dihydrokarbostyriili, suoritetaan dealkylointi sekoittamalla yhdistettä HX- ylimäärän (jossa X on halogeeni) läsnäollessa huoneen lämpötilassa.

Pelkistäminen suoritetaan edullisesti hydraamalla yhdisteitä tunnetun hydrauskatalysaattorin läsnäollessa. Hydrauskatalysaattorina voidaan käyttää mm. palladium-mustaa, palladium-hiiltä, Raney-nikkeliä, platina-dioksidia.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää vettä, alempia alkoholeja, kuten metanolia, etanolia ja isopropanolia, ja etikka-happoa, Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100°C ilmakehän paineessa ja edullisesti lämpötilassa 20-50°C ilmakehän paineessa. Näin valmistetaan helposti haluttuja 5-(3’-alkyyliamino-21-hydroksi)propoksi-8-hydroksi-3, i+-dihydrokarbostyriilejä.

Yhdisteet voidaan muuttaa ei-myrkyllisiksi veteen liukeneviksi happoaddi-tiosuoloiksi liuottamalla yhdisteet liuottimeen, kuten isopropanoliin ja lisäämällä sitten epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa tai bromivetyhappoa tai orgaanista happoa, kuten oksaalihappoa, maleiini-happoa, fumaarihappoa, oksietyleenimeripihkahappoa, viinihappoa, sitruunahappoa 7 58329 tai askorbiinihappoa. Näin saadut 5-(3’-alkyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-hydroksi-3,U-dihydrokarbostyriilijohdannaiset voidaan tarvittaessa alkyloida tai bentsyloida vastaaviksi 5-(3J-alkyyliamino-2’-hydroksi)propoksi-8-alkoksi-tai bentsoksi-3,^-dihydrokarbostyriilijohdannaisiksi. Edellä mainittu dealkyloin-ti tai debentsylointi voidaan myös suorittaa 5~(2'^-epoksi)propoksi-3,*+-di-hydrokarbostyriiiijohdannaisille (III1) tai 5~(3J-halogeeni-2’-hydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaisille (lii").

Kuten edellä kuvattiin ovat tämän keksinnön mukaan saadut kaavan (I) mukaiset Sj^-dihydrokarbostyriilijohdannaiset ja niiden happo-additiosuolat uusia yhdisteitä, joilla on β-adrenergisiä hermoja salpaavaa aktiivisuutta ja hypo-tensiivista aktiivisuutta ja jotka ovat käyttökelpoisia mm. angina pektoris-taudin, sykinnän epäsäännöllisyyden ja verenpainetaudin hoidossa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen 3,^-dihydrokarbostyriilijohdannaisten ja tunnettujen vertailuyhdisteiden antagonistinen aktiivisuus isoproterenolia vastaan (osoituksena /3-adrenergisia hermoja salpaavasta aktiivisuudesta) mitattiin menetelmällä, jota ovat kuvanneet R.D. Robson ja H.R. Kaplan, "J. Pharmacol. Exp. Therap.", Voi. 175, s. 157 (1970) seuraavasti:

Molempia sukupuolia olevia sekarotuisia koiria, jotka painoivat 9,7-19,0 kg nukutettiin pentobarbitaali-natriumilla (30 mg/kg, i.v.) ja kiinnitettiin selälleen. Nukutusta ylläpidettiin ruiskuttamalla jatkuvasti suoneen pentobarbitaali-natriumia nopeudella 4 mg/kg tunti. Valtimoverenpaine mitattiin vasemmasta reisi-valtimosta painemittarilla (Nihon Kohden, RP-3). Vasen reisivaltimo kannuloitiin lääkkeiden intravenöösiä injektiota varten. Sydämen lyöntinopeus mitattiin tako-metrilla (San-ei, tyyppi 2130), joka oli tahdistettu ECG:n R-aaltojen suhteen (Lead II). Verenpaine ja sydämen lyöntinopeus taltioitiin samanaikaisesti muste-piirturilla (San-ei, tyyppi 1^5)·

Koelääkkeitä injektoitiin kumulatiivisesti 10 minuutin välein, sen jälkeen kun oli suoritettu reprodusoitavuuskoe submaksimaalisen annoksen (0,3 pg/kg) isoproterenolia aiheuttamien positiivisten kronotrooppisten ja hypotensiivisten vaikutusten suhteen. Hetkellä jolloin verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden reaktiot näihin koelääkkeisiin stabiloituivat, injektoitiin jälleen 0,3 pg/kg isoproterenolia noin 3 minuuttia injektion jälkeen. Koeyhdisteiden antagonistiset aktiivisuudet mitattiin vaikutuserosta isoproterenoliin ennen ja jälkeen koe-yhdisteen antamista ja ilmaistiin esto-#:ina.

Vastaavat kokeet tehtiin GB-patenttijulkaisusta n:o 1 021 522 tunnetuilla, saman vaikutunsuunnan omaavilla yhdisteillä annoksella 100 ug/kg.

Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: 8 58329

Taulukko I

Antagonistinen aktiivisuus isoprotere-nolia vastaan (muutosten esto-% verenpaineeseen (BP) ja sydämen lyöntinopeu-teen (HR))

Yhdiste ^g/kg (i-vJ

_0,1 1,0 10 100_ 5-(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi-prop- BP 18,1* 61+,6 9l+,8 100 ruii!Hcfr0kSi‘3’1,"aihydr0karll°Sty" m 5,1 97,5 100 5-(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)- BP 1*0,6 5^+,1+ 77,1 82,2 propoksi-e-metoksi-J.'.-aihydrokarbo- 86 39j8 8o>5 styrxili.HCl ’ * ’ ’ 5~( 3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)- BP 20,0 10,9 12,6 8,1* propoksi-8-bentsyylioksi-3,l.-dihyaro- k g k karbostyruli.HCl * ’ ’ ’ l*-( 3~isopropyyliamino-2-hydroksi)- BP 28,7 propoksikarbostyriili , _ (GB-patentti 1 021 522) ΆΗ 1-metyyli-l*-(3-isopropyyliamino-2- BP 13,2 hydroksi)propoksikarbostyriili p (GB-patentti 1 021 522) ’ l*-(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)- BP 2l+,9 propoksikarbostyriili (GB-patentti 1 021 522) “ 1-metyyli-l*-( 3~tert-butyyliamino-2- BP 9,8 hydroksi )propoksikarbostyriili if, o (GB-patentti 1 021 522) Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen 3,l+-dihydrokarbostyriilijohdannaisten ja vertailuyhdisteiden hypotensiivinen vaikutus mitattiin seuraavasti:

Molempia sukupuolia olevia sekarotuisia koiria, jotka painoivat 9,7-19,0 kg nukutettiin pentobarbitaali-natriumilla (30 mg/kg, i.v.) ja kiinnitettiin selälleen. Nukutusta ylläpidettiin jatkuvalla intravenöösillä ruiskutuksella pento-barbitaali-natriumia nopeudella 1+ mg/kg/h. Sen jälkeen kun vasempaan reisivalti-moon oli kiinnitetty vinyyliputki, injektoitiin intravenöösisti hepariini-natriumia (1 000 yks./kg) veren hyytymisen estämiseksi. Valtimoverenpaine mitattiin vasemmasta reisivaltimosta paineen ilmaisijalla (Nihon Kohden, RP-3). Koeyhdisteitä liuotettiin 0,9 $:iseen fysiologiseen suolaliuokseen ja annettiin sitten intravenöösisti kumulatiivisesti 5-10 minuutin välein. Vastaavat kokeet tehtiin FI-patenttijulkaisusta n:o 53 703 ja US-patenttijulkaisusta n:o 3 919 239 tunnetuilla saman vaikutussuunnan omaavilla yhdisteillä.

Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: S 58329

Taulukko II

Hypotensiivinen vaikutus (verenpaine mmHg)

Yhdiste Annos re/k8 (i.v.) _ 0.1 1,0 10 100 5~(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)- -1,6 -5,h -11,8 -30,6 propoksi-8-hydroksi-3,^-dihydro-karbostyriili,HC1 5~(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)- 0,0 -2,0 -3,5 ~5,5 propoks i-8-metoks i-3,U-dihydrokarbo-styriili.HC1 5~(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi)- -1,0 -U,5 -10,5 -16,0 propoksi-8-bentsyylioksi-3,1+-dihydro- karbostyriili 1-metyyli-5-(3-tert-butyyliamino-2- 0 -1,0 -4,2 -6,3 hydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriili.maleaatti (FI-patentti 53 703) 5-( 3-isopropyyliarnino-2-hydroksi)- -1,0 -2,7 “5,3 ”7,8 propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili.

HOI (FI-patentti 53 703) 8-(3-isopropyyliamino-2-hydroksi)- - 0 ”3,7 ”5,5 propoksi-3,4-dihydrokarbostyriili (FI-patentti 53 703) 5~(3-bentsyyliamino-2-hydroksi)- - - 0 -5,5 propoksi-3,4-dibydrokarbostyriili (FI-patentti 53 703) 3-tert-butyyli-5((3,^-dihydro-5- 0 ”2,0 ”2,8 -3,2 karbostyriili)oksimetyyli)-oksatso-lidinoni-(2).HC1 (US-patentti 3 919 239) 3-isopropyyli~5((1-etyyli-3,4-dihyd- 0 -1,5 “3,0 -3,7 ro-5-karbostyriili)oksimetyyli)-oksatsolidinoni-2HCl (US-patentti 3 919 239)

Kuten on selvää yllä esitetystä taulukosta, aikaansaivat tämän keksinnön mukaiset 3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaiset (0,1-100 jig/kg) annoksesta riippuvan aleneman valtimoverenpaineeseen.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen 3,U-dihydrokarbostyriilijohdannaisten akuutti myrkyllisyys (LD,_q) oli seuraava: 10 58329

Taulukko III

Akuutti myrkyllisyys LD(-r (rag/kg)

Yhdiste — — i.V. p.O.

______ _ ^ pCHgCHCH^lHCCffljij 9lf 13g0

OH

JpCH2CIICH2KHC(CH3)3 . , T LL HC1 83 '1210 0CH3

OH

. 0CHoCHCHoNHC(CH,),

j 2 2 J J

HC1 80 1150 y;x0

oa^_Q

Seuraava yleisesimerkki kuvaa kaavan (II) 3,4-dihydrokarbostyriili-johdannaisten valmistusta, jotka yhdisteet ovat tässä keksinnössä käytettyjä lähtöaineita.

Yleisesimerkki

Valhe 1 16,3 g 8-hydroksi-5,4-dihydrokarbostyriiliä suspendoitiin 75 mitään etikkahappoanhydridiä ja jäähdytettiin lämpötilaan 0°C. Suspensioon lisättiin 7>8 gin savuavaa typpihappoa liuos 50 mltssa jääetikkaa tipoittain pitäen samalla lämpötila alle 50°C. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin lämpötilassa alle 5°C 2 tunnin ajan. Lisättiin 20 g murskattua jäätä ja erottunut saostuma koottiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin diok- 11 58329 saanista. Näin saatiin 8,5 g keltaista amorfista ainetta, jonka sulamispiste oli suurempi kuin 300°C. Tuote identifioitiin 5“nitro-8-hydroksi-3*4“ dihydrokarbostyriiliksi NMR-, IR-(N02: 1570 cm \ 1320 cm 1) ja alkuaine-analyysien tulosten perusteella.

Vaihe 2 3 grammaa stannokloridia liuotettiin 5 mls aan väkevää kloorivetyhap-poa. Kiehuvalla vesihauteella olevaan liuokseen lisättiin sekoittaen 1 gramma 5-nitro- 8-hydroksi-3,U-dihydrokarbostyriiliä. Erottunut saostuma koottiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja uudelleen kiteytettiin vedestä. Näin saatiin 0,9 grammaa neulamaisia kiteitä, joiden sulamispiste oli suurempi kuin 300°C. Tuote identifioitiin 5-amino-8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyrii-li-hydrokloridiksi NMR-, IE- (NH2 hydrokloridi: 3280, 2600, 1590, 1500 cm”1) ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Vaihe 5 1,0 grammaa 5“Sunino-8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia liuotettiin 0,1 ml in kloorivetyhappoa ja 40 mlin vettä seokseen. Liukenemisen jälkeen liuos suodatettiin välittömästi. Suodos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuokseen lisättiin yhtenä eränä voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisälsi 3 grammaa ferrikloridia 1 ml:n kloorivetyhappoa ja 3 ml:n vettä seoksessa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Erottuneet kiteet koottiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatista. Näin saatiin 0,6 grammaa keltaisiä neulamaisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 185 - 188°C (hajoten). Tuote identifioitiin 5*8“ dioksi-3,4,5»8-tetrahydrokarbostyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Vaihe 4 0,8 grammaa 5,8-dioksi-3,4,5*8-tetrahydrokarbostyriiliä suspendoi-tiin 30 ml:aan vettä ja sitten suspensioon johdettiin huoneen lämpötilassa sekoittaen rikkidioksidia. Erottuneet kiteet koottiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin vedestä. Näin saatiin 0,5 grammaa värittömiä neulamaisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 228 - 250°C. Tuote identifioitiin 5,8-dihydroksi-3,4“dihydrokarbo8tyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella. /

Valhe 5 1,8 grammaa 5*8-dihydroksi-3»4-dihydrokarboetyriiliä ja 1,6 grammaa kaliumkarbonaattia suspendoitiln 150 ml:n asetonia ja 50 ml:n vettä seokseen. Suspensioon lisättiin 1,0 grammaa dimetyylisulfaattia. Seosta kuumennettiin refluksoiden 8 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen asetoni 12 58329 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Lisättiin vettä ja reaktio-tuote uutettiin kloroformiin. Kloroformikerrosta pestiin laimealla natrium-hydroksidin vesiliuoksella ja vedellä. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös uudelleen kiteytettiin metanolista 0,5 gramman värittömiä prismamaisia kiteitä saamiseksi, joiden sulamispiste oli 171 - 173*5°C. Tuote identifioitiin 5*8-dimetoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella. Yllä mainitut pesunesteet puhdistettiin, tehtiin happamiksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös uudelleen kiteytettiin etanolista 1,0 gtn värittömiä neulamaisia kiteitä saamiseksi, joiden sulamispiste oli 202 - 204°C. Tuote identifioitiin 5-bydroksi-8-metoksi-3*4-dihydrokarbosty-riiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.

Esimerkki 1 1,5 grammaan 5-hydroksi-8-metoksi-3*4-dihydrokarboetyriiliä lilät- tiin 4*5 g epikloorihydriiniä ja 3 tippaa piperidiiniä. Seosta kuumennettiin o lämpötilassa 90 - 95 C 2 tunnin ajan. Reaktioneste väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuosta pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa 1,2 gin välituotetta saamiseksi, joka erotettiin kromatograafisesti kahdeksi komponentiksi, jotka identifioitiin 5-(2*,3'-epokei)propoksi-8-metoksi-3*4-dihydrokarbostyriiliksi ja 5-(3’-kloori-2'-hydroksi)propoksi-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella. 1,2 grammaa yllä mainittua välituotetta liuotettiin 20 mitään metanolia ja tähän lisättiin 2,5 grammaa tertiääristä butyyli-amiinia. Seosta kuumennettiin refluksoiden 5 tunnin ajan. Reaktioneste väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin laimeaan kloorivetyhappoon. Liuosta pestiin kloroformilla, neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin etanoliin. Etanoli poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin ja lisättiin maleiinihapon asetoniliuosta. Erotetut kiteet koottiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin etanolista 0,5 gramman valkoista jauhemaista tuotetta saamiseksi, jonka sulamispiste oli 201 - 202°C (hajoten). Tuote identifioitiin 5-(3,“tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimaleaatiksi NMR-, IR- ” 5 8 3 2 9 ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Esimerkki 2 4.0 grammaan 5-hydroksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 8,5 grammaa epikloorihydriiniä ja 10 tippaa piperidiiniä. Seosta kuumennettiin lämpötilassa 90 - 95°C 2 tunnin ajan. Reaktioneste väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuosta pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa 4,0 gramman öljymäistä välituotetta saamiseksi, joka identifioitiin 5-(2’,3'-epoksi)propoksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydro-karbostyriilin ja 5-(3,“kl°ori“2,-hydroksi)propoksi-8-bentsyyliok8i-3,4-dihydrokarbostyriilin seokset NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella. 4,0 grammaa yllä mainittua välituotetta lisättiin 40 ml:aan metanolia ja tähän lisättiin 6,5 grammaa tertiääristä butyyliamiinia.

Seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tunnin ajan. Reaktioneste väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös uudelleen kiteytettiin isopropanolista 2,0 gramman värittömiä liuskemaisia kiteitä saamiseksi, joiden sulamispiste oli 124 - 126°C. Tuote identifioitiin 5-(3,-tert.-butyyliamino-2,-hydroksi)-propoksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Esimerkki 5 4.0 grammaa välituotetta, joka oli saatu samalla tavalla kuin esimerkissä 2 liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja tähän lisättiin 6 grammaa isopropyyliamiinia. Seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tunnin ajan. Samanlaiset käsittelyt kuin esimerkissä 2 tuottivat 2,0 grammaa värittömiä levymäisiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 132 - 135°C· Tuote identifioitiin 5-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-bentsyylioksi-3»4-dihydro-karbostyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Esimerkki 4 1,4 grammaa 5“hydroksi-8-bentsyylioksi-3*4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,4 grammaa nat-riumetylaattia. Seosta kuumennettiin refluksoiden 30 minuutin ajan ja lisättiin 1,6 grammaa epikloorihydriiniä. Seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tunnin ajan. Reaktioneste väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuosta pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa 1,0 gramman öljymäistä välituotetta saamiseksi. Tuote identifioitiin 5-(2',3'-epoksi) 14 58329 propoksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriilin ja 5~(5'~kloori-2'-hydroksi)propoksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriilin seokseksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella. 1,0 grammaa yllämainittua välituotetta liuotettiin 20 mlsaan metanolia ja lisättiin 2 grammaa sekundääristä butyyliamiinia. Seosta kuumennettiin refluksoi-den 3 tunnin ajan. Reaktioneste väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uudelleen kiteytettiin isopropanolista 0,6 gramman värittömiä liuskemaisia kiteitä saamiseksi, joiden sulamispiste oli 111 - 112°C. Tuote identifioitiin 5-(3'-sek.-butyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-bentsyylioksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Esimerkki 5 1,5 grammaa 5-( 3 ’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-bentsyyli-oksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 30 mlsaan metanolia ja vetyä imeytettiin liuokseen 0,2 gramman 10 $> palladium-hiilikatalysaattoria läsnäollessa huoneen lämpötilassa, samalla liuosta sekoittaen. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin isopropanoliin ja tähän lisättiin maleiinihapon liuosta asetonissa. Erottuneet kiteet koottiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin etanolista 1,0 gramman värittömiä neulamaisia kiteitä saamiseksi, joiden sulamispiste oli 187 - 190°C (hajoten). Tuote identifioitiin 5“ (3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-hydroksi-3»4-dihydrokarboety-riili-maleaatiksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Esimerkki 6 1,0 grammaa 5-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-bentsyyli-oksl-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 30 mlsaan metanolia ja liuokseen imeytettiin vetyä 0,13 gramman 10 *$> palladium-hiilikatalysaattoria läsnäollessa huoneen lämpötilassa samalla liuosta sekoittaen. Vastaavat käsittelyt kuin esimerkissä 5 tuottivat 0,3 grammaa värittömiä neulamaisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 162 - 165°C (hajoten). Tuote identifioitiin 5-(3'-isopnopyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-hydroksi-3,4-dihydro-karbostyriili-maleaatiksi NMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Esimerkki 7 0,2 grammaa 5-(3'-sek»-butyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-bentsyyli-oksi-3,4-dihydrokarbostyrliliä liuotettiin 20 mlsaan metanolia ja liuokseen imeytettiin vetyä 0,05 gramman 10 # palladium-hiilikatalysaattoria läsnäollessa huoneen lämpötilassa, samalla liuosta sekoittaen. Vastaavat käsittelyt kuin esimerkissä 5 tuottivat 0,1 grammaa värittömiä neulamaisia 15 5 8 3 2 9 kiteitä, joiden sulamispiste oli 175 " 178 ^ (hajoten). Tuote identifioitiin 5-(5'-sek.-butyyliamino-2'-hydroksi)propoksi-8-hydroksi-3 > 4-dihyd-rokarbostyriili-maleaatiksi HMR-, IR- ja alkuaineanalyysien tulosten perusteella.

Claims

'6 58329 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I OH och2chch2nhr2 (I> N ^0 K H mukaisen tai sen happo-additiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa on vety, C^C^-alkyyli tai bentsyyli ja R2 on C^C^-alkyyli, tunnettu siitä, että kaavan II OH ^ Il I (II) \ N "^0 OR' ^ H mukainen yhdiste, jossa R'^ on C^-C^-alkyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan kaavan IV ch2 - chch2x (iv) ^o' mukaisen epihalogeenihydriinin kanssa, jossa kaavassa X on halogeeni ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V r2-nh2 (V) mukaisen alkyyliamiinin kanssa, jossa kaavassa R2 on edellä määritelty, ja tarvittaessa saatu yhdiste pelkistetään.