FI101700B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101700B FI101700B FI913774A FI913774A FI101700B FI 101700 B FI101700 B FI 101700B FI 913774 A FI913774 A FI 913774A FI 913774 A FI913774 A FI 913774A FI 101700 B FI101700 B FI 101700B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propyl
- dimethylphenyl
- propanamide
- pyridyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
101700
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amino-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -N- [3- (3-pyridyy-li)-propyyli]propanamidin happoadditiosuolan valmistamiseksi 5
Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]pro-panamidin happoadditiosuolan valmistamiseksi jolla on kaa-10 va I
ch3
| COOH
r„ COCHNH , |
,3 I (R) RiO*-C-H
I /N . | (I)
15 rY CH2CH2CH2 -[^f| H-C-OR
CH3 N COOH
jossa R1 on vetyatomi, bentsoyyliryhmä tai toluoyyliryhmä ja (R) : llä merkitty hiiliatomi tarkoittaa R-konfiguraa-20 tiomuodossa olevaa hiiliatomia.
Farmakologisesti aktiivista yhdistettä, jossa on asymmetrinen hiiliatomi, on käytetty raseemisen seoksen muodossa aktiivisena ainesosana, mutta viime aikoina on kuitenkin käytetty farmakologisen aktiivisen yhdisteen 25 optisesti aktiivisia yhdisteitä aktiivisena ainesosana sivuvaikutusten välttämiseksi.
US-patenttijulkaisussa 4 696 930 esitetään seuraa-van kaavan mukaiset substituoidut aniliiniyhdisteet 30 R2
f=\ . CH_- alkyleeni-A
R< r3 35 101700 2 joissa R2 on alkyleeni1-NH2 tai alkyleeni ' -A1 ; R2/ R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai metyyliryhmä; A ja A' ovat toisistaan riippumatta substituoimaton tai alemmalla alkyylillä tai aryylillä substituoitu pyridinyy-5 li- tai pyrimidinyyliryhmä; alkyleeni ja alkyleeni' ovat toisistaan riippumatta alkyleeniosien suora ketju, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jotka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammilla 1-5 hiiliatomia sisältävillä al-kyylisubstituenteilla, tai kun läsnä on asymmetrinen hii-10 li, niiden enantiomeeri tai raseeminen seos; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, ja jotka yhdisteet ovat hyödyllisiä antiarrytmisinä aineina.
Itse asiassa kuvataan kaavan IV mukainen ras.-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyy-15 li]propanamidi, joka liittyy läheisesti käsillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin C«3
COCHNH
CH3 I 2 20 JL^N^ (IV)
OC CH2CH2CH2tD
CH'3 "U
Kuitenkin yllä esitetyn kaavan IV mukainen yhdiste on ra-25 semaatti eikä optisesti aktiivinen yhdiste.
Kaavan (IV) mukaisessa vapaassa muodossa oleva optisesti puhdas alaniinianilidiyhdiste on öljyinen aine, jonka vuoksi optisesti puhdas yhdiste on erittäin vaikeaa formuloida farmaseuttiseksi koostumukseksi.
30 Lisäksi sen kloorivetyhapon suolalla on erittäin hygroskooppinen ominaisuus ja mainitussa yhdisteessä oleva veden määrä vaihtelee riippuen kosteudesta ilmakehässä, jossa mainitun yhdisteen annetaan olla. Ilmakehässä, jossa on korkea kosteuspitoisuus, mainittu yhdiste vetistyy.
101700 3
Niinpä mainitun yhdisteen nettopaino vaihtelee sen hygroskooppisen ominaisuuden vuoksi, koska yhdiste absorboi kosteutta ilmakehästä. Ottamalla huomioon se, että farmaseuttisen koostumuksen tulee aina sisältää aktiivista 5 ainetta määrätyssä suhteessa, jotta saavutetaan haluttu teho ja turvallisuus, mainittu yhdiste ei välttämättä ole haluttu valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia.
Laajan tutkimustyön ja kokeellisen työn avulla havaittiin, että tällainen ongelma on ratkaistavissa täysin 10 käyttämällä yllä esitetyn kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Kaavan (I) mukainen yhdiste ei ole hygroskooppinen ja siitä syystä sillä on vakio nettopaino ja stabiilisuus, joihin ilmakehän sisältämä kosteus ei vaikuta.
Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön kaavan (I) 15 mukaisen, optisesti aktiivisen alaniinianilidiyhdisteen happoadditiosuolan, joka on käyttökelpoinen lääkkeenä, erityisesti hoidettaessa rytmihäiriöitä, veritulppia tai iskeemisiä sydämen vajaatoimintoja.
Erityisesti käsillä oleva keksintö antaa kaavan (I) 20 mukaisen, optisesti aktiivisen alaniinianilidiyhdisteen happoadditiosuolan, jolla ei ole sopimattomia ominaisuuksia, kuten hygroskooppista ominaisuutta, valmistettaessa farmaseuttista koostumusta.
Täten kaavan (I) mukaisella optisesti aktiivisen 25 alaniinianilidiyhdisteen happoadditiosuolalla ei ole hyg roskooppista ominaisuutta ja se on stabiili ilmakehässä, jossa on noin 50 %:n suhteellinen kosteus lämpötilassa noin 25 - 26 °C.
Niinpä happoadditiosuolalla on aina vakio nettopai-30 no, johon ilmakehän sisältämä kosteus ei vaikuta, ja hap- *: poadditiosuolaa sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa helposti ja saadut farmaseuttiset koostumukset voivat olla korkealaatuisia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukai-35 sen optisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi on tun- 4 101/00 nusomaista, että a) optisesti aktiivisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidin vapaa amiinimuoto, jolla on kaava
5 CH
COCHNH I (R) 2 10 ^“3 " saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen viinihappojohdannaisen kanssa, joka on D-viinihappo, dibentsoyyli-D-viinihappo tai ditoluoyyli-D-viinihappo, tai 15 b) raseemisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N- [3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidin vapaa amiinimuoto, jolla on kaava <=H3 20 | COCHNH-CH3 I 2 1 .N. (IV) LT CH2 CH2CH2-f) CH3 25 « saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen viinihappojoh-dannaisen kanssa, joka on D-viinihappo, dibentsoyyli-D-30 viinihappo tai ditoluoyyli-D-viinihappo, minkä jälkeen saatu raaka happoadditiosuola jakokiteytetään halutun optisesti aktiivisen suolan saamiseksi.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa samanlaisella tavalla kuin edellä mainitussa US-patenttijul-35 kaisussa 4 696 930 on kuvattu.
101700 5
Esimerkiksi N-karboetoksiftaalimidin annetaan reagoida alaniinin kanssa, jolloin saadaan 2-ftaalimidopro-pionihappo, ja sitten reaktiotuote muutetaan reaktiiviseksi funktionaaliseksi johdannaiseksi, kuten happokloridik-5 si, ja happokloridin annetaan reagoida N-[3-(3-pyridyy- li)propyyli]-2,6-dimetyylianiliinin kanssa, jolloin saadaan 2-ftaalimido-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyri-dyyli)propyyli]propanamidia, ja sitten tuotetta käsitellään emäksellä, kuten metyyliamiinilla, halutun kaavan 10 (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Jos yllä kuvatussa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytetään optisesti aktiivista D-alaniinia lähtöaineena, voidaan haluttu optiivisesti aktiivinen yhdiste saada erittäin puhtaana. Jos näin valmistettua yh-15 distettä käytetään lähtöaineena valmistettaessa kaavan (I) mukaisia happoadditiosuoloja, voidaan haluttu happoaddi-tiosuola puhdistaa saadusta raa'asta happoadditiosuolasta hyvin yksinkertaisella puhdistustavalla.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saaduista hap-20 poadditiosuoloista edullisin on (R)-2-amino-N-(2,6-dime- tyylifenyyli)-N- [3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidi-D-tartraatti, voidaan esittää seuraavalla kaavalla (II) CH3
I COOH
25 CH COCHNH I
^η3 I (R) H0»-C-«H
I n . i (ID
ζΎ' C»2CH2CI,2 Λ H-C-OH
CH3 N COOH
30 joissa (R):llä merkityllä hiiliatomilla on sama merkitys • kuin edellä on kuvattu.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat, kaavan (I) mukaiset, optisesti aktiivisten alaniinianilidiyh-disteiden happoadditiosuolat osoittavat antiarrytmisiä 35 vaikutuksia, tromboksaani-A2-syntetaasia inhiboivia vaiku- 101700 6 tuksia ja verihiutaleiden kasautumista estäviä vaikutuksia samoin kuin kaavan (IV) mukainen rasemaatti tai sen happo-additiosuola, ja siten ne ovat hyödyllisiä lääkkeissä, joilla hoidetaan rytmihäiriöitä, veritulppia tai iskeemi-5 siä sydämen vajaatoimintoja.
Keksinnön mukaisesti saatavien, optisesti aktiivisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden terapeuttinen teho on sama tai parempi kuin vastaavalla tunnetulla raseemisella yhdisteellä.
10 Hakija on verrannut keksinnön mukaisesti saatavan, kaavan (I) mukaisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli] propanamidin optisesti aktiivisen R-muodon D-viinihapon happoadditiosuolan rytmihäiriöiden vastaista antiarrytmi-vaikutusta vastaavan, julkaisuista 15 US-4 696 930 ja EP-198 325 tunnetun, kaavan (IV) mukaisen raseemisen yhdisteen dihydrokloridin vastaavaan vaikutukseen. Saatujen tulosten perusteella, jotka esitetään seu-raavassa taulukossa, voidaan todeta, että keksinnön mukaisesti saatavalla uudella kaavan I mukaisella optisesti 20 aktiivisella yhdisteellä (R-muoto) on tältä osin sama te rapeuttinen vaikutus kuin vastaavalla tunnetulla raseemisella yhdisteellä.
101700 7
Taulukko: Optisesti aktiivisen R-muodossa olevan D-viini-hapon happoadditiosuolan ja vastaavan tunnetun raseemisen yhdisteen vaikutukset oraalisesti gelatiinikapseleissa annosteltuina kaksivaiheisella sepelvaltimon sidonnalla 5 aiheutettuihin rytmihäiriöihin koirilla
Yhdiste Käsittely Rytmihäiriöiden vastaisen (mg/kg, p.o.) vaikutuksen esiintyminen* A 25 4/7 100 5/6 B 10 0/2 30 4/5 100 4/5 10 A = keksinnön mukaisesti saatava, kaavan (I) mukainen, optisesti aktiivinen, R-muodossa oleva 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3 -(3-pyridyyli)propyyli]pro-15 panamidin D-viinihapon happoadditiosuola B = vastavan tunnetun, kaavan (IV) mukaisen raseemisen yhdisteen dihydrokloridi a: niiden koirien lukumäärä, joilla arrytminen suhde aleni vähemmän kuin 0,5/koe-eläinten lukumäärä 20 Kun käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavia kaavan (I) mukaisia happoadditiosuoloja käytetään hoidettaessa potilasta, voidaan formuloida mitä tahansa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät yhdistettä aktiivisena aineosana, kuten tabletit, kapselit, jauheet, 25 rakeet, siirapit ja injektoitavat valmisteet, ja niitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti. Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan formuloida tavanomaisilla formulaatiotavoilla.
Yhdisteen annostus voidaan määrittää potilaan suku-30 puolen, iän ja painon perusteella sekä taudin laadun ja 101700 8 sairauden asteen mukaan, ja se voi olla 1-1 000 mg päivässä oraalisessa annossa aikuisella ja 0,1 - 100 mg päivässä parenteraalisessa annossa aikuisella.
Käsillä olevaa keksintöä kuvataan lisäksi yksityis-5 kohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä ja viite-esimerkeis sä. Saatujen tuotteiden sulamispisteet ovat korjaamattomia. Tuotteiden optiset puhtaudet laskettiin kiraalisella HPLCilla [Kolonni: SUMICHIRAL OA-4600 (Sumitomo Chemical
Co., Ltd.) 5 μιη, 4 mm i.d. x 25 cm; eluentti: n-heksaani: 10 dikloorietaani:etanoli (80:15:5); virtausnopeus: 1,0 ml/ min; detektio: UV 260 nm] . Näytteet käsiteltiin asetanhyd-ridillä niiden muuttamiseksi asetaateikseen ennen kroma-tografointia.
Viite-esimerkki 1 15 (R)-2-ftaalimidopropionihappo
Liuokseen, jossa oli 50 g D-alaniinia 500 ml:ssa vettä, lisättiin 78 ml trietyyliamiinia, ja 123 g N-karbe-toksiftaalimidiä lisättiin seokseen pieninä annoksina jää-jäähdytyksessä ja seosta sekoitettiin seuraavat 30 minuut-20 tia. Saostuvat aineet suodatettiin pois ja suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 - 2 6N suolahapolla ja sitten se jäähdytettiin 5 °C:seen kiteiden saostamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin kaksi kertaa 100 ml:lla vettä ja kuivattiin 40 °C:ssa alipaineessa, 25 jolloin saatiin 93 g (R)-2 - ftaalimidopropionihappoa val koisina kiteinä.
Saanto: 77 %
Sulamispiste: 148 - 149 °C
Spesifinen rotaatio: [a]o5= +26,8° (c = 1,044, MeOH) 30 Viite-esimerkki 2 (R)-2-ftaalimido-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3- pyridyyli)propyyli]propanamidihydrokloridi
Suspensioon, jossa oli 10 g (R)-2-ftaalimidopropio-nihappoa 10 ml:ssa tionyylikloridia, lisättiin 1,8 ml kui-35 vaa dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämmössä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, 50 ml 101700 9 kuivaa dikloorietaania lisättiin jäännökseen ja seos konsentroitiin tyhjössä; sama menettely toistettiin kaksi kertaa tionyylikloridin ylimäärän poistamiseksi täydellisesti ja happokloridin saamiseksi.
5 Saatu happokloridi liuotettiin 50 ml:aan kuivaa dikloorietaania, ja liuos, jossa oli 9,97 g N-[3-(3-pyri-dyyli)propyyli]-2,6-dimetyylianiliinia 5 ml:ssa kuivaa dikloorietaania, kaadettiin liuokseen pitämällä liuoksen lämpötila 3-5 °C:ssa ja reaktioseosta sekoitettiin huo-10 neenlämmössä yön yli.
Saostumat suodatettiin pois ja ne pestiin kahdesti 50 ml :11a kuivaa dikloorietaania, suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 22,6 g (R)-2-ftaalimido-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidi-15 hydrokloridia amorfisena jauheena.
Optinen puhtaus: 98 % ee IR (KBr) : VCO 1715, 1660 cm'1
Viite-esimerkki 3 (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyri-2 0 dyyli) propyyli] propanamidi
Liuokseen, jossa oli 22,6 g viite-esimerkissä 2 saatua (R)-2-ftaalimido-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidihydrokloridia 113 ml:ssa metanolia, lisättiin 82 ml 40-%:ista metyyliamiinimetano-25 liliuosta ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, sakka liuotettiin 100 ml:aan 2N suolahappoa ja liuos pestiin kahdesti 70 ml :11a metyleeni-kloridia. Vesikerros neutraloitiin pH-arvoon 8 natriumbikarbonaatilla ja liuosta uutettiin 3 kertaa 70 ml :11a me-30 tyleenikloridia.
Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,4 g (R)-2-amino-N-(2,6-dime-tyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidia.
101700 10
Optinen puhtaus: 98 % ee IR (puhdas) : vco 1650 cm'1 Esimerkki 1 (R) -2-amino-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -N- [3- (3-pyri-5 dyyli)propyyli]propanamidi-D-tartraatti
Seos, jossa oli 8,4 g (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli) -N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidia ja 3,2 g D-viinihappoa, liuotettiin 33,5 ml:aan 3-%:iseen vesipitoiseen etanoliin, autenttinen näyte lisättiin ja liuoksen 10 annettiin seistä yön yli huoneenlämmössä.
Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 8,2 g (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli) propyyli] propanamidi-D-tartraattia valkoisina ki-15 teinä.
Optinen puhtaus: 100 % ee Sulamispiste: 150 - 151 °C
Spesifinen rotaatio: [α]ο°= -58,7° (c = 1,000, H20)
Esimerkki 2 20 (R) -2-amino-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -N- [3- (3-pyri- dyyli) propyyli] propanamidi -dibentsoyyli-D-tartraat-ti
Seos, jossa oli 10 g (RS)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli) -N- [3- (3-pyridyyli) propyyli] propanamidia ja 11,5 g 25 dibentsoyyli D-viinihappoa, liuotettiin 100 ml:aan etano lia ja autenttinen näyte lisättiin liuokseen ja liuoksen annettiin seistä yön yli 60 °C:ssa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne kuivattiin, jolloin saatiin 9,92 g (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-30 (3-pyridyyli)propyyli]propanamidi-dibentsoyyli-D-tartraat- tia (saanto: 46,1 %; optinen puhtaus: 92,6 % ee) .
Kiteet liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 100 ml kloroformia ja 200 ml etanolia, ja liuosta kuumennettiin refluksilämpötilassa kloroformin täydelliseksi 35 poistamiseksi. Etanolia lisättiin jäännösseokseen, jolloin 101700 11 valmistettiin tilavuudeltaan noin 200 ml etanoliliuos, ja liuoksen annettiin seistä yön yli 60 °C:ssa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne kuivattiin, jolloin saatiin 8,18 g (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyy-5 li)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidi-dibentsoyyli-D- tartraattia.
Saanto: 38,1 %
Optinen puhtaus: 100 % ee Sulamispiste: 166 - 167 °C
10 Spesifinen rotaatio: [a]”= +38,7° (c = 1,005, MeOH)
Esimerkki 3 (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyri-dyyli)propyyli]propanamidi-D-tartraatti 50 ml kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbo-15 naattiliuosta lisättiin 8,18 g:aan esimerkissä 2 saa tuun (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyy-1i)propyy1i]propanamidi-dibentsoyy1i-D-1artraa11iin (optinen puhtaus: 100 % ee) ja seosta uutettiin kolme kertaa 50 ml :11a, 20 ml :11a ja 20 ml :11a metyleenikloridia.
20 Orgaaninen kerros pestiin perättäin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, ja se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,90 g (R)-2-amino-N- (2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]-2 5 propanamidia.
Seos, jossa oli 3,90 g edellä saatua vapaata amiinia ja 1,86 g D-viinihappoa, liuotettiin 15 ml:aan 3-pro-senttista vesipitoista etanolia, autenttinen näyte lisättiin liuokseen ja liuoksen annettiin seistä yön yli huo- 30 neenlämmössä.
·. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne kuivattiin, jolloin saatiin 5,84 g (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidi-D-tartraattia. Tuotteen sulamispisteet ja optinen rotaatio 35 olivat identtiset esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen kan ssa .
101700 12
Esimerkki 4 (R) -2-ami no-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -N- [3- (3-pyri-dyyli)propyyli]propanamidi-di-p-toluoyyli-D-tart-raatti 5 Seos, jossa oli 500 mg (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyy lifenyyli) -N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidia ja 620 mg di-p-toluoyyli D-viinihappoa, liuotettiin 5 ml:aan isopropanolia ja autenttinen näyte lisättiin liuokseen ja liuoksen annettiin seistä yön yli huoneenlämmössä. Saostu-10 neet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne kuivat tiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin 608 mg (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidi-di-p-toluoyyli-D-tartraattia valkoisina kiteinä.
Optinen puhtaus: 100 % ee 15 Sulamispiste: 126 - 128 °C
Spesifinen rotaatio: [α]η5= +62,8° (c = 1,031, MeOH) Viite-esimerkki 4 Hygroskooppisuuden määritystesti (R)-2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyri-20 dyyli) propyyli] propanamidihydrokloridin (jäljempänä yhdis teeseen viitataan R-muotoisen yhdisteen hydrokloridi), (R) - 2- amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)-propyyli]propanamidi-D-tartraatin, dibentsoyyli-D-tartraa-tin ja di-p-toluoyyli-D-tartraatin (jäljempänä viitataan 25 R-muotoisen yhdisteen D-tartraatti, R-muotoisen yhdisteen • t dibentsoyyli-D-tartraatti ja R-muotoisen yhdisteen di-p-toluoyyli-D-tartraatti) hygroskooppisuudet määritettiin seuraavasti.
Kukin näyte-erä punnittiin noin 0,1 g tai 0,2 g 30 punnitusastiaan, jonka halkaisija oli noin 2,7 - 3,0 cm.
Näytteiden annettiin seistä vakiokosteisessa astiassa, joka sisälsi kyllästettyä vesipitoista kalsiumnit-raattiliuosta ja jonka suhteellinen kosteus oli 51 % lämpötilassa noin 25 - 26 °C.
101700 13
Painonmuutos kunkin näytteen kohdalla mitattiin ja kunkin näytteen hygroskooppisuus määritettiin seuraavan kaavan mukaisesti 5 W3 - W2
Hygroskooppisuus (%) =-------x 100 W2 - W3 W3 = tyhjän punnitusastian paino (g) 10 W2 = punnitusastian paino + näyte ennen seisotusta (g) W3 = punnitusastian paino + näyte seisottamisen jälkeen (g) R-muotoisen yhdisteen D-tartraatin (näyte B) , R-muotoisen yhdisteen dibentsoyyli-D-tartraatin (näyte C) ja R-muotoisen yhdisteen di-p-toluoyyli-D-tartraatin (näy-15 te D) hygroskooppisuus (%) määritettiin verrattuna R-muo toisen yhdisteen hydrokloridiin (näyte A).
Seisotusaika Näyte A Näyte B Näyte C Näyte D 20 (h) (%) (%) (%) (%) 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,5 4,39 - 1 5,77* 0,89 0,13 0,61 25 2 7,54* - 3 - 1,16 0,17 0,95 5 - 1,25 6 8,51* - 0,18 1,13 9 1,33 3 0 _ .* * tarkoittaa vetistyvää
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amino-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -N- [3- (3-5 pyridyyli) propyyli] propanamidin happoadditiosuolan valmis tamiseksi, jolla on kaava I f3 I COOH COCHNH, . I 10 ,3 I (R) RO “C - H I N · | , (I) CH2CH2CH2 ~ΐ^]) H»-C-OR ^^«3 ^ COOH 15 jossa R1 on vetyatomi, bentsoyyliryhmä tai toiuoyyliryhmä ja (R) :llä merkitty hiiliatomi tarkoittaa R-konfiguraatio-muodossa olevaa hiiliatomia, tunnettu siitä, että a) optisesti aktiivisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli) -N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidin vapaa 20 amiinimuoto, jolla on kaava CH COCHNH I 3 I (R) 1 saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen viinihappojoh-30 dannaisen kanssa, joka on D-viinihappo, dibentsoyyli-D- viinihappo tai ditoluoyyli-D-viinihappo, tai b) raseemisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyyli]propanamidin vapaa amiinimuoto, jolla on kaava 101700 CH- ,.B COCHNH, 5 <-**3 I l 1 . Ν' (IV) ΓΤ CWH2^]) CH'3 vn 10 saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen viinihappojohdannaisen kanssa, joka on D-viinihappo, dibentsoyyli-D-viinihappo tai ditoluoyyli-D-viinihappo, minkä jälkeen saatu raaka happoadditiosuola jakokiteytetään halutun op-15 tisesti aktiivisen suolan saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan optisesti aktiivisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)propyy-li] propanamidin happoadditiosuola, jolla on kaava II 20 CH3 I COOH COCHNH, I I (R) HO C H I N · I (ID CH-CH-CH-h»c-*oh • 25 Uk 2 X) i CH3 N COOH jossa (R):llä merkityllä hiiliatomilla on edellä esitetty merkitys. 101700
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21120890 | 1990-08-08 | ||
| JP2211208A JP2514855B2 (ja) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | 光学活性なアラニンアニリド誘導体の酸付加塩 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913774A0 FI913774A0 (fi) | 1991-08-08 |
| FI913774A FI913774A (fi) | 1992-02-09 |
| FI101700B true FI101700B (fi) | 1998-08-14 |
| FI101700B1 FI101700B1 (fi) | 1998-08-14 |
Family
ID=16602123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913774A FI101700B1 (fi) | 1990-08-08 | 1991-08-08 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amino-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-[3-(3-pyridyyli)-propyyli]propanamidin happoadditiosuolan valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0472325B1 (fi) |
| JP (1) | JP2514855B2 (fi) |
| KR (1) | KR100192531B1 (fi) |
| AT (1) | ATE116296T1 (fi) |
| AU (1) | AU646276B2 (fi) |
| CA (1) | CA2048714A1 (fi) |
| DE (1) | DE69106276T2 (fi) |
| DK (1) | DK143991A (fi) |
| ES (1) | ES2066363T3 (fi) |
| FI (1) | FI101700B1 (fi) |
| HK (1) | HK1003787A1 (fi) |
| HU (1) | HU213210B (fi) |
| NO (1) | NO913004D0 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9320273D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-11-17 | Fisons Corp | Compound useful in therapy |
| ZA942140B (en) * | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Fisons Corp | Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy |
| SA109310013B1 (ar) | 2008-12-24 | 2013-07-28 | Astrazeneca Ab | مركبات إيثان أمين وطرق لتحضيرها |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786875A (fr) * | 1971-07-28 | 1973-01-29 | Astra Pharma Prod | Amide, methode pour sa preparation et ses compositions therapeutiques |
| US4696930A (en) * | 1985-04-12 | 1987-09-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-(heteroarylalkyl)acylanilide derivatives as antiarrhythmic agents |
| JPS6452797A (en) * | 1987-01-06 | 1989-02-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of crystalline trh-tartrate |
-
1990
- 1990-08-08 JP JP2211208A patent/JP2514855B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-30 AU AU81458/91A patent/AU646276B2/en not_active Ceased
- 1991-08-01 NO NO913004A patent/NO913004D0/no unknown
- 1991-08-07 EP EP91307249A patent/EP0472325B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 ES ES91307249T patent/ES2066363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 HU HU912640A patent/HU213210B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 DE DE69106276T patent/DE69106276T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 AT AT91307249T patent/ATE116296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 KR KR1019910013652A patent/KR100192531B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 DK DK143991A patent/DK143991A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 CA CA002048714A patent/CA2048714A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-08 FI FI913774A patent/FI101700B1/fi active
-
1998
- 1998-04-02 HK HK98102795A patent/HK1003787A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0472325A3 (en) | 1992-03-04 |
| DK143991D0 (da) | 1991-08-07 |
| CA2048714A1 (en) | 1992-02-09 |
| DE69106276T2 (de) | 1995-05-18 |
| JP2514855B2 (ja) | 1996-07-10 |
| ATE116296T1 (de) | 1995-01-15 |
| KR100192531B1 (ko) | 1999-06-15 |
| AU8145891A (en) | 1992-02-13 |
| DE69106276D1 (de) | 1995-02-09 |
| HK1003787A1 (en) | 1998-11-06 |
| FI913774A0 (fi) | 1991-08-08 |
| ES2066363T3 (es) | 1995-03-01 |
| FI913774A (fi) | 1992-02-09 |
| KR920004334A (ko) | 1992-03-27 |
| HU912640D0 (en) | 1992-01-28 |
| DK143991A (da) | 1992-02-09 |
| JPH0495072A (ja) | 1992-03-27 |
| HUT58292A (en) | 1992-02-28 |
| NO913004D0 (no) | 1991-08-01 |
| EP0472325B1 (en) | 1994-12-28 |
| EP0472325A2 (en) | 1992-02-26 |
| HU213210B (en) | 1997-03-28 |
| FI101700B1 (fi) | 1998-08-14 |
| AU646276B2 (en) | 1994-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5268902B2 (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| CS228119B2 (en) | Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| HU178362B (en) | Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof | |
| FI101700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi | |
| JPS5839148B2 (ja) | Ｎ−置換２−ピロリジノンおよび同製造法 | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| JP2003048894A (ja) | イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離に用いる修飾されたパークルタイプの相 | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1997009301A1 (fr) | Derives de 2-acylaminobenzamide, preventif et remede contre des maladies causees par une surmultiplication des cellules vasculaires de l'intima | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU605253B2 (en) | Optically active oxo-isoindolinyl derivatives | |
| FI77028C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. | |
| FI61687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ala-metyl-3,4-dihydroxifenylalaninderivat | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| NO178621B (no) | Syreaddisjonssalter av optisk aktive alaninanilidforbindelser og farmasöytiske blandinger som inneholder dem | |
| FR2536071A1 (fr) | Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPS6289686A (ja) | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 | |
| RO115800B1 (ro) | Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine | |
| US4425351A (en) | Therapeutically useful oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorenes | |
| US5053424A (en) | 2-(n-acyl)amino-6,7-dimethoxy tetralines, and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |