FI108725B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (6R, 7R)-7-[2-(2aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin puhtaan, poolisemman diastereomeerin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (6R, 7R)-7-[2-(2aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin puhtaan, poolisemman diastereomeerin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108725B FI108725B FI923966A FI923966A FI108725B FI 108725 B FI108725 B FI 108725B FI 923966 A FI923966 A FI 923966A FI 923966 A FI923966 A FI 923966A FI 108725 B FI108725 B FI 108725B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- diastereomer
- preparation
- pure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i 108725
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (6R, 7R)-7-[2-(aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihappo-l-(isopropoksikarbonyylioksi) etyyliesterin puhtaan, poolisemman diastereomeerin valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on enteraalisesti imeytyvän kaavan I mukaisen (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem- 4-karbonihappo-l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin 10 puhtaan, poolisemman diastereomeerin ja sen fysiologisesti vaarattomien suolojen
N__C . conätYS
H2«v IS ’ * / ''
5 CO-CHOCOCH
2I « \ J CH- 0 CH-
1 valmistus. * J
US-patentissa nro 4 486 425 selostetaan (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-20 3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihapon estereitä. Näis- I . tä on erityisen mielenkiintoinen kaavan I mukainen esteri 1 koska se imeytyy hyvin enteraalisesti erilaisissa eläinla- jeissa ja ihmisessä ja hajaantuu imeytymisen jälkeen kehon ‘ omien entsyymien vaikutuksesta jälleen nopeasti ja täydel- : 25 lisesti antibioottisesti aktiiviseksi kefalosporiiniksi, ·’,*· jossa on vapaa karboksyyliryhmä. Tämä yhdiste tunnetaan : ; : nimellä Cefpodoxim Proxetil (Drugs of the Future 14, 73 (1989)).
Kaavan I mukaisessa esterissä on kaksi kulloinkin .*··, 30 (R)-konfiguroitunutta asymmetristä hiiliatomia kefem-run- gon 6- ja 7-asemassa sekä asymmetrinen hiiliatomi etyyli-oksiesteriryhmän -O-CH (CH3) -O- 1-asemassa. US-patentissa 4 486 425:ssä selostetut yhdisteet esiintyvät 1-etyyliok-siesteriryhmän -O-CH (CH3)-O- asymmetrisen hiiliatomin suh-35 teen diastereomeerien seoksina. Vastaavia diastereomeerien I t 2 108725 seoksia esiintyy esim. myös Cefotiam-Hexetilin (Drugs of the Future 13, 230 (1988)), Cefuroxim-Axetilin (Drugs of the Future 10, 112 (1985)), Baccefuzonamin (N.A. Kuck et ai., Proc. 14th Int. Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)) ja 5 BMY28271:n (The Journal of Antibiotics 43, 1564 (1990)) yhteydessä.
Tähänastisten kokeiden tämänkaltaisten kefem-esi-lääke-esterien enteraalisen imeytymisen mekanismin osalta konfiguraatiolla etyyliesteriryhmän -0-CH( CH3)-0- 1-asemas- 10 sa ei ole mitään vaikutusta enteraalisen imeytyvyyden suu- i ruuteen. Tämä voitiin osoittaa kokeellisesti esimerkiksi Cefotiam-Hexetilin diastereomeerien osalta (T. Nishimura ym., The Journal of Antibiotics 40, 81 - 90 (1987)).
Cefotiam-Hexetilin tapauksessa molemmat diastereo-15 meerit erotettiin kromatografisesti. Tämä tapa on kuitenkin menestyksetön eikä yleisesti käyttökelpoinen koska kummankin diasrereomeerin fysikaaliset ominaisuudet, kuten esimerkiksi Cefpodoxim Proxetilin yhteydessä, ovat liian samanlaiset kromatograafisen erottamisen mahdollistamisek-20 si. Lisäksi molemmat diastereomeerit tai diastereomeeri-seos ovat pylväskromatografian olosuhteissa hajaantuvia.
Molempia Cefpodoxim Proxetilin erotettuja diaste-::: reomeereja ei ole sen vuoksi toistaiseksi selostettu.
Myöskään ei ole tunnettu mitään preparatiivista menetelmää 25 valmistaa määrätietoisesti molempia kefalosporiiniesteri- .·. : esilääkkeen diastereomeereja, jotka kuten Cefpodoxim
Proxetil olisivat 1-etyylioksiesteritähteen -0-CH( CH3 )-0-johdannaisia.
Sen vuoksi oli yllättävää, että kaavan I mukaisilla 30 erotetuilla diastereomeereilla osoittautuu olevan selviä ·;* eroja enteraalisen imeytymisen osalta siten, että paremmin imeytyvällä diastereomeerilla osoittautui olevan parempi ·:··· bio-käyttökelpoisuus kuin diastereomeeriseoksella Cefpo- doxim Proxetililla.
I I
tl*·· I · : 3 108725 Tämän keksinnön kohteena on sen vuoksi poolisemman diastereomeeripuhtaan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa ryhmä =N-OCH3 on syn-asemassa. Poolisemman dia-stereomeerin bio-käyttökelpoisuus on parempi.
5 Tämän keksinnön kohteena on lisäksi yleiskaavan II
mukaisten puhtaiden, poolisempien diastereomeerisuolojen valmistus
N-rrC-CONHi-j-rSvJ
10 „ „ |l 1) N-OCH, I * J-CH2OCH, · HX
: 3 <f^ 'γ 2 JCb3 (II)
CO^CHOCOCH
I CH3 o CH3 15 joissa HX merkitsee yksi- tai useampiemäksistä happoa ja jolloin X voi olla epäorgaaninen tai orgaaninen fysiologisesti vaaraton anioni.
Epäorgaanisena happona HX merkitsee esimerkiksi stökiömetristä määrää happoa HC1, HBr, HJ, HBF4, HNO3, 20 HCLO4, H2SO4 tai H3PO4. Orgaanisena happona HX merkitsee alifaattisia tai aromaattisia sulfonihappoja. Epäorgaani-'···’ set hapot HCl, HBr ja H2SO4, samoin kuin orgaaniset hapot ! metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfoni- > · » I · '· : happo, p-tolueenisulfonihappo ja 4-etyylibentseenisulfoni- 1 :'· : 25 happo ovat erityisen ensisijaisia.
• · :\· Tämän keksinnön kohteena oleva menetelmä kaavojen ,·.*. I ja II mukaisten puhtaiden, poolisempien diastereomee- riyhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaa-van III mukaista » · 30 h2n—- · i^x^i-CH2OCH3 (J11)> T * /ch3
CO-CHOCOCH
: ·’ 35 \ CS3 O ^CH3 108725 4 tai kaavan IV mukaista välivaihetta __S.
h2n~tT Ί
Q)—Nv^?j-CH2OCH3 . HY
5 I , /CH3 (IV)
CO-CHOCOCH
* I M V
Oi3 O CH3 valmistetaan diastereomeeripuhtaassa muodossa ja muutetaan 10 kaavan I tai kaavan II mukaisiksi puhtaiksi diastereomee- , reiksi.
1 Siten saadut kaavan I mukaiset puhtaat poolisemmat diastereomeerit muutetaan kaavan II mukaisiksi suoloiksi tunnetuin menetelmin, joita esimerkiksi analogisten yhdis-15 teiden osalta on selostettu.
Kaavan III mukaista yhdistettä tai sen yleiskaavan IV mukaisia suoloja valmistetaan tunnetuin menetelmin, joita on selostettu eimerkiksi JP-patenttihakemukses-sa 60 004 190A, diastereomeerien seoksena.
20 Diastereomeerit voidaan erottaa fraktiokiteyttämäl- | lä kaavan IV mukaisia suoloja. Yleiskaavassa IV HY merkit- | , •J,1 see yksi- tai useampiemäksistä happoa, jolloin Y voi olla : epäorgaaninen tai orgaaninen anioni.
Epäorgaanisena happona HY merkitsee esimerkiksi 25 happoa HC1, HBr, HJ, HF, HN03, HC104, HSCN, H2S04 tai H3P04.
: Orgaanisena happona HY merkitsee alifaattisia tai aromaat- tisia sulfonihappoj a, karbonihappo j a tai fosfonihapoj a. Siten voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia orgaanisia happoja: bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, 30 4-etyylibentseenisulfonihappo, 4-klooribentseenisulfoni- happo, 4-bromibentseenisulfonihappo, 2-mesityleenisulfoni-happo, 4-bifenyylisulfonihappo, naftaliini-1,5-disulfoni- t · happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, dodekyyli-sulfonihappo, kamferisulfonihappo, oksaalihappo.
• » 5 108725
Ensisijaisina happokomponentteina on pidettävä happoja: HCl, HBr, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfoni-happo, 4-etyylibentseenisulfonihappo ja 4-bifenyylisulfo-nihappo.
5 Kaavan IV mukaisen suolan valmistus tapahtuu yhdis tämällä kaavan III mukaisen diastereomeeriseoksen liuos ja happokomponentin HY liuos. Orgaanisina liuottimina voidaan käyttää esim. estereitä, eettereitä, alkoholeja, ketoneja, nitriilejä, kloorattuja hiilivetyjä ja hiilivetyjä samoin 10 kuin niiden seoksia. Ensisijaisia liuottimia ovat esim. bentseeni, tolueeni, etyyliasetaatti, butyyliasetaatti, metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, tert.butano-li, di-isopropyylieetteri, asetoni, asetonitriili ja di-kloorimetaani ja niiden seokset.
15 Epäorgaanisten happojen liuottimena voidaan lisäksi käyttää vettä kun orgaaninen liuotin on veden kanssa sekoittuva. HCl:n ja HBr:n liuoksia orgaanisiin liuottimiin voidaan valmistaa esimerkiksi johtamalla niihin klooarive-ty- tai bromivetykaasua. HCl:n ja HBr:n liuoksia orgaani-20 sissa liuottimissa voidaan myös valmistaa asetyyliyhaloge-nideista, fosforihalogenideista ja fosforioksihalogeni-, deista ja alkoholista (halogeeni = Cl, Br) .
Tärkeätä diastereomeerien erottamisen kannalta on kaavan III mukaisen emäksen suhde happokomponentteihin. 25 Ekvivalenttimäärään kaavan III mukaista diastereomee-'. riseosta on käytettävä 0,2 - 2,0, ensisijaisesti 0,4 - 1,5 ekvivalenttia happokomponentteja.
Menetelmän kannalta on oleellista, että yleiskaavan IV mukaisten puhtaiden diastereomeerien saostaminen tapah-30 tuu kahdessa perättäisessä osavaiheessa. Siten esimerkiksi ,· yhdistämällä kaavan III mukaisen diastereomeeriseoksen ·, ; liuos happokomponentin HY liuoksen kanssa saostuu ensin t * ‘ '· yleiskaavan IV mukainen vaikeampiliukoinen diastereomeeri, erotetaan suodattamalla, ja sen jälkeen suodosliuoksesta : V 35 saostetaan helppoliukoisempi yleiskaavan IV mukainen 6 108725 diastereomeeri. Toisiaan seuraavien osavaiheiden yhteydessä happokomponentti HY voi olla samanlainen tai erilainen, jolloin erilaisten happokomponenttien HY lisäysjärjestys on mielivaltainen. Siten voidaan esimerkiksi valitsemalla 5 sopivasti happokomponentti HY saostaa ensin poolisempi yleiskaavan IV mukainen diastereomeeri tai poolittomampi ! yleiskaavan IV mukainen diastereomeeri vaikeampiliukoisena suolana.
Valitsemalla happokomponentit voidaan siten saada 10 kumpaakin kaavan IV mukaista diastereomeeria puhtaassa muodossa. Siten saadaan esim. käyttämällä kloorivetyä tai bromivetyä ensisijaisesti ensin poolisempaa diastereomeeria, kun taas käyttämällä bentseenisulfonihappoa, 4-etyylibentseenisulfonihappoa, bifenyylisulfonihappoa tai 15 p-tolueenisulfonihappoa saadaan ensisijaisesti poolitto- mampaa diastereomeeria.
Suodattamisen jälkeen saadut suolat puhdistetaan, tarvittaessa, edelleen kiteyttämällä. Tähän käytetään edellä selostettuja liuottimia ja niiden seoksia. Optimi-20 liuottimen valinta riippuu käytettävistä happokomponen- teista. Siten ovat esim. p-tolueenisulfonihapposuolaa var-; : ten ja hydrokloridia varten erityisen sopivia metanoli, : etanoli, n-propanoli, isopropanoli, asetonitriili, etikka- ;·. esteri ja dikloorimetaani.
25 Happokomponenttien lisääminen tapahtuu noin -10 °C:ssa - +50 °C:ssa, ensisijaisesti +10 °C:ssa - +30 °C:ssa. Happokomponenteista ja liuottimesta riippuen saos-tumisen täydellistämiseksi sekoitetaan vielä sen jälkeen enintään noin 10 tuntia. Saostumisen täydellistämiseksi on
: t I
‘ 30 mahdollisesti jäähdytettävä huoneen lämpötilan ja noin - .· 78 °C:n välillä oleviin lämpötiloihin.
.: Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisia diastereomee- ; t » riseoksia voidaan saada myös lähtemällä kaavan V mukaisista yhdisteistä i ] 7 108725 I , /CH3
5 CO-CHOCOCH
21 *t \ CH30 ch3
Ryhmä R1 merkitsee tällöin peptidikemiassa tavallista aminosuojaryhmää, kuten esim. formyyliryhmää, tert.bu-10 toksikarbonyyliryhmää, klooriasetyyliryhmää, fenoksiase-tyyliryhmää, fenyyliasetyyliryhmää, allyylioksikarbonyyli-ryhmää, bentsyylioksikarbonyyliryhmää ja 4-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliryhmää.
Suojaryhmien lohkaiseminen tapahtuu tunnetuin mene-15 telmin. Siten formyyliryhmä ja tert.butoksikarbonyyliryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi hapolla. Fenoksiasetyyliryh-mä ja fenyyliasetyyliryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi fosforipentakloridilla tai entsymaattisesti penisilliini-asylaaseilla. Ailyylioksikarbonyy liryhmän yhteydessä loh-20 kaisu voi tapahtua Pd[P(C6H5)3] :n kanssa. Bentsyylioksikar-bonyyliryhmä ja 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä voi-. daan poistaa hydrogenolysoimalla.
• Lohkaistaessa fenoksiasetyyliryhmä tai fenyyliase- ·;·. tyyliryhmä fosforipentakloridilla saadaan poolisempaa 25 diastereomeeria hydrokloridina myös ilman kloorivetyli- säystä. Kloorivetylähteinä toimivat jatkokäsittelyssä poistamattomat fosforihappoesterikloridit, joista vapautuu hitaasti kloorivetyä.
Lähtemällä kaavan V mukaisista yhdisteistä voidaan ”· 30 saada diastereomeeripuhtaita kaavan III mukaisia tai ' ,,,· yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä suorittamalla ensin ; diastereomeerien erottaminen, lohkaisemalla suojaryhmä ja t * t * »
mahdollisesti saostamalla yleiskaavan IV mukainen diaste-. reomeeriseos happokomponentti HY:n ylimäärällä. Kaavan V
• 35 diastereomeerien erottaminen voi tapahtua kiteyttämällä 8 108725 tai kromatografloimella, jolloin täsmälliset olosuhteet riippuvat suojaryhmästä R'. Esim. R':n merkitessä fenoksi-asetyyliryhmää, diastereomeerit voidaan erottaa kromato-grafioimalla silikageelillä orgaanisen liuotinseoksen 5 kanssa.
Lähtemällä kaavan IV mukaisista diastereomeeri-puhtaista suoloista tunnetuin menetelmin valmistetaan kaavan III mukaisia diastereomeeripuhtaita emäksiä ja nämä muutetaan, kuten esimerkiksi JP-patenttihakemuksessa 10. 60 004 189A diastereomeeriseoksen osalta on selostettu, puhtaiksi kaavan I mukaisiksi diastereomeereiksi.
Tätä varten kaavan III mukaisten diastereomeeri-puhtaiden yhdisteiden voidaan antaa reagoida esimerkiksi yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa
15 N-j- C - COZ
N-OCH3 (VI) jolloin R1 merkitsee vetyä tai sillä on edellä kaavan V 20 mukaisten yhdisteiden osalta selostettu merkitys, ja Z merkitsee B-laktaamikemiassa tavallista aktivoivaa ryhmää, kuten esim. kloridia, p-tolueenisulfonyyliä, 1-bentsotri-"! atsolyylioksia tai merkaptobentsotiatsolyyliä.
;;; Tämän keksinnön odottamattomiin, edullisiin ominai- ’ 25 suuksiin sisältyy kaavan I mukaisen polaarisen diastereo- ! meerin korostuneempi enteraalinen resorptio, kuten tauluk- ·. *: ko 1 osoittaa.
* I · V · Taulukko 1 ;**: 30 Diastereomeerikoostumus Takaisin· saatu erä
Diastereomeeri A (esim. 7) 25 % . Diastereomeeri B (esim. 8) 45 % » * · *1 9 108725
Taulukko 1 esittää koirien virtsassa takaisin saatua (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-(metoksi-imino)-asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karboniha-! pon erää (0-24 tuntia) sen jälkeen kun diastereomeerista 5 esilääke-esteriä oli annettu suun kautta (Annos: 10 mg/kg biologisesti aktiiviseksi vaikutusaineeksi laskien).
Yleiskaavan I mukaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta tavallisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa, kuten esim. kapseleina, tabletteina, 10 jauheina, siirappeina tai suspensioina. Annos riippuu po- I tilaan iästä, oireista ja kehon painosta samoin kuin kä- j sittelyn kestosta. Se on kuitenkin yleensä välillä noin 0,2 g ja noin 5 g päivässä, ensisijaisesti välillä noin 0,5 g ja noin 3 g päivässä. Yhdisteitä annetaan ensisijai-15 sesti jaettuina annoksina, esimerkiksi 2-4 kertaa päi vässä, jolloin yksittäinen annos voi sisältää esimerkiksi 50 - 500 mg vaikutusainetta.
Suun kautta annettavat valmisteet voivat sisältää tavallisia kantaja-aineita ja/tai laimennusaineita. Siten 20 tulevat esimerkiksi kapseleissa tai tableteissa kysymykseen sideaineet, kuten esim. gelatiini, sorbitoli, polyvi-nyylipyrrolidoni tai karboksimetyyliselluloosa, laimennus-: aineet, kuten esim. laktoosi, sokeri, tärkkelys, kalsium- | fosfaatti tai polyetyleeniglykoli, liukuaineet, kuten 25 esim. talkki tai magnesiumstearaatti . Nestemäisiin valmis- ; teisiin, esim. vesi- tai öljysuspensioihin sopivia ovat siirapit tai näiden kaltaiset tunnetut valmistemuodot.
Seuraavien keksinnön mukaisesti valmistettavissa olevien kaavan I ja kaavan II mukaisten diastereomeeripuh- i i f 30 taiden yhdisteiden valmistusesimerkkien tarkoituksena on ,* valaista edelleen keksintöä, niihin kuitenkaan rajoit- j tumatta.
108725 j ίο
Kokeellinen osa
Esimerkki 1 (6R, 7R) -7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboni-happo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri-p-toluee-5 nisulfonaatti (diastereomeeriseos) 1,22 g (5 mmoolia) (6R,7R)-7-amino-3-metoksimetyy-li-3-kefem-4-karbonihappoa suspendoitiin argonatmosfäärin suojaamana 15 ml:aan dikloorimetaania ja liuotettiin lisäämällä 0,75 ml (5 mmoolia) DBU:ta. 0 °C:ssa lisättiin | 10 1,43 g (5,5 mmoolia) 1-jodietyylioksi (isopropoksikarbo- nyyli)esteriä (The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)), sekoitettiin vielä 40 minuuttia 0 °C:ssa ja 30 minuuttia 20 °C:ssa ja laimennettiin jatkokäsittelyä varten 50 ml:11a etyyliasetaattia. Pestiin kyllästetyllä NaHC03:n 15 vesiliuoksella ja NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raaka-tuote liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia ja 20 °C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 1,0 g (5,3 mmoolia) p-tolueeni-sulfonihappo-monohydraattia 5 ml:ssa etyyliasetaattia. 20 Lisättiin vielä 10 ml di-isopropyylieetteriä, jäähdytet-j tiin 0 °C:seen ja erottunut tuote suodatettiin erilleen.
Saanto: 1,93 g (71 % teoreettisesta).
: 1H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CH3)2); 1,50 (d, 3H, CH-CH3); 2,30 (s, 3H, aryyli-CH3); 3,23 (s, 25 3H, CH2OCH3; 3,70 (2H, m, S-CH2); 4,21 (m, CH2OCH3); 4,81 (m, 1H, 0-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 ja H-7); 6,81 ja 6,85 (2xq, 1H, 0-CH(CH3)-0); 7,11 ja 7,48 (2xd, 4H, aryyli-H); 9,05 (br s, 2H, NH2). DC (tolueeni/etikkaesteri 1 + 1): Rf = 0,34 (diastereomeeri A) ja 0,26 (diastereomeeri B).
30 HPLC: C18 Nukleosil 7 pm; vesi (+0,1 % NH40Ac) + (metanoli-vesi 80:20 (+0,1 % NH40Ac)) 45:55, 1 ml/min = ; 10,8 min (diastereomeeri A), 9,1 min (diastereomeeri B).
n 108725
Esimerkki 2 ( 6R, 7R)-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboni-happo-l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri (diaste-reomeeriseos) 5 2,53 g (4,6 mmoolia) esimerkin 1 diastereomeeri- seosta liuotettiin etyyliasetaatin ja 5-%risen NaHC03:n vesiliuoksen seokseen ja sekoitettiin 5 min. Faasit erotettiin, orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaClrn vesiliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kui-10 viin vakuumissa.
Saanto: 1,74 g (100 % teoreettisesta).
Esimerkki 3 I) (6R,7R)-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-kar-bonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri-p-to-15 lueenisulfonaatti (diastereomeeri A) 1,74 g (4,63 mmoolia) esimerkin 2 diastereomeeri-seosta liuotettiin 4 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin liuos, jossa oli 0,44 g (2,32 mmoolia) p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia 3 ml:ssa etyyliasetaattia. Lisättiin 20 vielä 3 ml di-isopropyylieetteriä ja saostunut tuote suodatettiin erilleen. Suodatusliuosta käytettiin edelleen kuten esimerkissä 3 (II) on selostettu.
. Saanto: 0,904 g (36 % teoreettisesta) diastereomee- ;·. ria A (p-tolueenisulfonaatti ).
» 1 :/t 25 1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CH3)2); 1,50 (d, 3H, CH-CH3); 2,30 (s, 3H, aryyli-CH3); 3,23 (s, :,/ 3H, CH2OCH3); 3,69 (2H, ABq, S-CH2); 4,21 (m, CH2OCH3); 4,79 (m, 1H, 0-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 ja H-7); 6,81 (q, 1H, 0-CH(CH3)-0); 7,11 ja 7,48 (2xd, 4H, aryyli-H), 8,9 (br s, t 30 2H, NH2).
' ’· DC (tolueeni/etikkaesteri 1 + 1); Rf = 0,34.
,·, ; HPLC: C18 Nukleosil 7 pm; vesi (+0,1 % NH40Ac) + t · » ' ! (metanoli-vesi 80:20 (0,1 % NH40Ac)) 45:55, 1 ml/min = 10,8 t » , min (diastereomeeri A).
I ( · i · ( 1 I t · » » » I 12 1 08725 i ( II)(6R,7R)-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-kar-bonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri-p-to-lueenisulfonaatti (diastereomeeri B) I Esimerkistä 3 (I) saatuun suodatusliuokseen lisät- 5 tiin liuos, jossa oli 0,44 g (2,32 mmoolia) p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia 3 ml:ssa etyyliasetaattia ja saostunut tuote suodatettiin erilleen. Saanto: 0,534 g (21 % teoreettisesta) diastereomeeria B (p-tolueenisulfo-naattia).
10 ^-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CH3)2); 1,50 (d, 3H, CH-CHj); 2,30 (s, 3H, aryyli-CH3); 3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,69 (2H, m, S-CH2); 4,21 (m, CH2OCH3); 4,79 (m, 1H, 0-CH(CH3)2; 5,25 (m, 2H, H-6 ja H-7); 6,84 (q, 1H, 0-CH(CH3)-0); 7,11 ja 7,48 (2xd, 4H, aryyli-H); 8,9 (br s, 15 2H, NH2).
DC (tolueeni/etikkaesteri 1+1): Rf = 0,26.
! HPLC: C18 Nukleosil 7 pm; vesi (+0,1 % NH40Ac) + metanoli-vesi 80:20 (+0,1 % NH40Ac)) 45:55, 1 ml/min = 9,1 min (diastereomeeri B).
20 Esimerkki 4 i | I) (6R,7R)-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-kar- ,bonihappo-1- (isopropoksikarbonyylioksi )etyyliester i-hydro-: : kloridi (diastereomeeri B) 1,71 g (4,57 mmoolia) esimerkin 2 diastereomeeri-C.·; 25 seosta liuotettiin 4 ml: aan etyyliasetaattia ja siihen .·. : lisättiin 0,914 ml (2,28 mmoolia) 2,45-mol suolahapon iso- propanoliliuosta. Syntynyt sakka suodatettiin erilleen ja suodatusliuosta käytettiin edelleen kuten esimerkissä 4 . (II) on selostettu.
•Ml» 30 Saanto: 0,628 g (41 % teoreettisesta) diastereomee ria B (hydrokloridia).
1H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CH3)2; • » 1,48 (d, 3H, CH-CH3); 3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,68 (2H, m, S-CH2; 4,21 (s, CH2OCH3); 4,81 (m, 1H, 0-CH(CH3)2; 5,21 (q, • * · » · » » * * » I 13 108725 2H, H-6 ja H-7); 6,85 (q, 1H, 0-CH(CH3)-0); 9,2 (br s, 2H, NH2).
DC (tolueeni/etikkaesteri 1+1): Rf = 0,26.
HPLC: C18 Nukleosil 7 μιη; vesi (+0,1 % NH4OAc) + 5 (metanoli-vesi 80:20 (+0,1 % NH40Ac)) 45:55, 1 ml/min = 9,1 min (diastereomeeri B).
II)(6R,7R)-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-kar-bonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri-p-to-lueenisulfonaatti (diastereomeeri A) 10 Esimerkissä 4 (I) saatuun suodatusliuokseen lisät tiin liuos, jossa oli 0,573 g (3,0 mmoolia) p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia 3 ml:ssa etyyliasetaattia ja saostunut tuote suodatettiin erilleen. Saanto: 0,808 g (38 % teoreettisesta) diastereomeeria A (p-tolueenisulfo-15 naattia, identtistä esimerkistä 3 (I) saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 5 (6R, 7R) -7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboni-happo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri (diaste-20 reomeeri A) 4,83 g (8,8 mmoolia) esimerkin 4 (II) diastereomee-ria A liuotettiin seokseen, jossa oli 80 ml etyyliasetaat-: tia ja 153 ml vettä 0,96 gramman kanssa (11,45 mmoolia)
NaHC03:a ja sekoitettiin 5 minuuttia. Faasit erotettiin, 25 orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaCl:n vesiliuok-.·. : sella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuu- , missä. Saanto: 3,29 g (100 % teoreettisesta).
Esimerkki 6 (6R, 7R)-7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karboni-’ ’ 30 happo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri (diaste reomeeri B) :\! 4,99 g (12,0 mmoolia) esimerkin 4 (I) diastereomee- I « . ..j ria B liuotettiin seokseen, jossa oli 110 ml etyyliase- taattia ja 219 ml vettä 1,3 gramman kanssa (16,28 mmoolia) ·' 35 NaHC03:a ja sekoitettiin 5 minuuttia. Faasit erotettiin, ; i4 1 08725 f j orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaClrn vesiliuok- t sella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuu- | missä.
| Saanto: 4,49 g (100 % teoreettisesta).
5 Esimerkki 7 (6R, 7R) -7- [ 2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) -2 (Z) - (metoksi-imino)asetamido]-3-metoksimetyyli~3-kefem-4-karbonihappo- 1- (isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri (diastereomeeri A) 10 3,29 g (8,8 mmoolia) esimerkin 5 diastereomeeri A:ta liuotettiin 22 ml:aan kuivaa dikloorimetaania argon-atmosfäärin suojaamana ja lisättiin 3,19 g (9,11 mmoolia) 2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)merkapto-bentsotiatsolyyliasetaattia. Suspensiota sekoitettiin vie- 15 lä tunnin ajan 20 °C:ssa, laimennettiin sitten 200 ml:lla etyyliasetaattia, uutettiin kahdesti vedellä, kuivattiin MgSo4:lla ja liuotin imettiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatograafisesti (Si02, tolueeni/etyy-liasetaatti).
; 20 Saanto: 1,1 g (22 % teoreettisesta) diastereomeeri j A:ta.
I 1H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): d = 1,23 (dd, 6H, C (CH3) 2); 1,49 (d, 3H, CH-CH3); 3,21 (s, 3H, CH2OCH3); 3,48 .T: (2H, ABq, S-CH2; 3,83 (s, 3H, N-0CH3); 4,14 (s, CH2OCH3) ; :**: 25 4,80 (m, 1H, 0-CH(CH3)2); 5,21 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,72 (s, 1H, tiatsoli-H); 6,80 (q, 1H, 0-CH( CH3)-0) ; 7,2 (br s, 2H, NH2; 9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C18 Nucleosil, 7 pm; vesi + 1,2-dimetoksi-. etaani (+EDTA:ta 10 mg/1, + 0,2 % n-metyylimorfoliinia, 30 + HC104:ää, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12,6 min (diaste- ;*’ reomeeri A).
• ·
· t I
* 1 > I 15 1 08725
Esimerkki 8 (6R, 7R) -7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karbonihappo- 1- (isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri (diastereomeeri i 5 B) 4,49 g (12,0 mmoolia) esimerkin 6 diastereomeeri B:tä liuotettiin 30 ml:aan kuivaa dikloorimetaania argon-atmosfäärin suojaamana ja lisättiin 4,39 g (12,42 mmoolia) 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)merkapto- 10 bentsotiatsolyyliasetaattia. Suspensiota sekoitettiin vie lä tunnin ajan 20 °C:ssa, laimennettiin sitten 200 ml:11a etyyliasetaattia, uutettiin kahdesti vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin imettiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa (Si02, tolueeni/- I 15 etyyliasetaatti).
Saanto: 4,6 g (69 % teoreettisesta) diastereomeeri B: tä.
1H-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): d = 1,25 (dd, 6H, C (CH3) 2); 1,50 (d, 3H, CH-CH3); 3,21 (s, 3H, CH2OCH3); 3,53 20 (2H, ABq, S-CH2); 3,85 (s, 3H, N-0CH3); 4,14 (s, CH2OCH3); 4,81 (m, 1H, 0-CH(CH3)2; 5,19 (d, 1H, H-6); 5,81 (dd, 1H, \.V H-7); 6,72 (s, 1H, tiatsoli-H); 6,83 (q, 1H, 0-CH(CH3)-0); ! :,i.: 7,2 (br s, 2H, NH2); 9,59 (d, 1H, CONH) .
I , t # . : : HPLC: C18 Nucleosil, 7 pm; vesi + 1,2-dimetoksi- 25 etaani (+EDTA 10 mg/1, +0,2 % n-metyylimorfoliinia, +HC104, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 9,7 min (Diastereomeeri B). .··.·. Esimerkki 9 (6R, 7R) -7- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2 (Z) - (metoksi-imino) asetamido]-3-metoksimetyyli-3-kefem-4-karbonihappo- i * ,,, 30 1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesteri(diastereomeeri- ;·’ seos, Cefpodoxim Proxetil) > t'*j 4,26 g (17,5 mmoolia) ( 6R, 7R)-7-amino-3-metoksime- :··: tyyli-3-kefem-4-karbonihappoa suspendoitiin argon-atmos- f äärin suojaojmana 40 ml: aan dikloorimetaania ja liuotet-‘ 35 tiin lisäämällä 2,65 g (17,5 mmoolia) DBU:ta. 0 °C:ssa 16 1 08725 lisättiin 4,96 g (19,2 mmoolia) 1-jodietyylioksi(isopro-poksikarbonyyli)esteriä (The Journal of Antibiotics 40, I 370 (1987)), sekoitettiin vielä 60 minuuttia 0 °C:ssa ja \ 20 minuuttia 20 °C:ssa, Sitten lisättiin 6,4 g (18,3 mmoo-5 lia)2-(2-aminotiätsoi-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)merkap- tobentsotiatsolyyliasetaattia. Suspensiota sekoitettiin vielä 2 tuntia 20 °C:ssa, sitten laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, uutettiin kahdesti vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin imettiin pois vakuumissa. Jäännös puh-10 distettiin kromatograf ioimalla kolonnissa ( Si02, tolueeni/-etyyliasetaatti).
Saanto: 3,42 g (35 % teoreettisesta) diastereomee-riseosta A+B.
lH-NMR (DMS0-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CH3)2; 15 1,49 (m, 3H, CH-CH3); 3,21 (s, 3H, CH2OCH3); 3,54 (2H, ABq, S-CH2); 3,85 (s, 3H, N-0CH3); 4,14 (s, CH2OCH3); 4,8 (m, 1H, 0-CH(CH3)2); 5,21 (m, 1H, H-6); 5,82 (m, 1H, H-7); 6,72 (s, 1H, tiatsoli-H); 6,80 ja 6,83 (2xq, 1H, 0-CH(CH3)-0); 7,2 (br s, 2H, NH2); 9,6 (m, 1H, CONH).
20 HPLC: C18 Nucleosil, 7 pm; vesi + 1,2 dimetoksi- ! etaani (+EDTA 10 mg/1, +0,2 % n-metyylimorfoliinia, +HC104, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12,6 min (diastereomeeri A), : : ; 9,7 min (diastereomeeri B).
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen i (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-(metoksi- 5 imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihap-po-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin puhtaan, pooliseimnan diastereomeerin valmistamiseksi, jolla on kaava n—\Tcn ~ C0**-r-|^S
10 H2N_^S^ N-OCH3 i~Nv^CH2OCH3 * / ^ (I) CO-CHOCOCH 2\ » \ CH3 O CH3 15 ja sen puhtaiden poolisempien diastereomeerisuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava N rr C -CONH-j-r" S > !,JlJ N-OCH3 -K
20. S ° I , XCH3 (II) CO-CHOCOCH • · · * i rt N. ,7*. 0¾0 CH3 ‘ jossa HX merkitsee yksi- tai useampiemäksistä happoa, joi- «· · i 25 loin X merkitsee epäorgaanista tai orgaanista fysiologi- sesti vaaratonta anionia, tunnettu siitä, että • « · ; : : yhdiste, jolla on kaava n^7-ch2och3 30 j( * CH- 1 * / 3 (m) ,·. : CO-CHOCOCH »· * i tt S. CH- O '^CH, ;·; 3 3 tai kaava φ s i ί 108725 18
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I tai II mukaisten diastereomeeripuhtaiden yhdisteiden 15 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdistettäessä yksi ekvivalentti kaavan III mukaisen diastereomeeri-seoksen liuosta 0,2-2 ekvivalentin kanssa happokomponen-tin HY liuosta saostuu ensin vaikeampiliukoinen yleiskaavan IV mukainen diastereomeeri, joka erotetaan suodatta-20 maila, minkä jälkeen suodatusliuoksesta saostetaan helpom-piliukoinen yleiskaavan IV mukainen diastereomeeri, jol-loin toisiaan seuraavissa osavaiheissa happokomponentti HY ;;; voi olla sama tai erilainen, ja erilaisten happokomponent- | tien HY lisäysjärjestys on mielivaltainen, ja saadut suo- ' ·’ 25 lat puhdistetaan mahdollisesti edelleen kiteyttämällä.
2 J-J"^Lch2och (IV) O 2 3 · HY I . /CH3
5 CO CHOCOCH ^ t it v CH3 o ch3 jossa HY merkitsee yksi- tai useampiemäksistä happoa, jolloin Y merkitsee epäorgaanista tai orgaanista anionia, 10 valmistetaan diastereomeeripuhtaassa muodossa ja muutetaan kaavan I tai kaavan II mukaiseksi puhtaaksi, poolisemmaksi diastereomeeriksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä · kaavan I tai II mukaisten diastereomeeripuhtaiden yhdis teiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että HX merkitsee HCl:a, HBr:a ja H S0.:a sekä metaanisulfoni- * * *. 30 happoa, etaanisulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa, p- / t tolueenisulfonihappoa ja 4-etyylibentseenisulfonihappoa. 19 1 08725
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129771 | 1991-09-07 | ||
| DE4129771 | 1991-09-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI923966A0 FI923966A0 (fi) | 1992-09-04 |
| FI923966A FI923966A (fi) | 1993-03-08 |
| FI108725B true FI108725B (fi) | 2002-03-15 |
Family
ID=6440090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI923966A FI108725B (fi) | 1991-09-07 | 1992-09-04 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (6R, 7R)-7-[2-(2aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin puhtaan, poolisemman diastereomeerin valmistamiseksi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5461043A (fi) |
| EP (1) | EP0531875B1 (fi) |
| JP (1) | JP2667943B2 (fi) |
| KR (1) | KR100239253B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040002C (fi) |
| AT (1) | ATE262533T1 (fi) |
| AU (1) | AU647307B2 (fi) |
| BR (1) | BR9203464A (fi) |
| CA (1) | CA2077562C (fi) |
| CZ (1) | CZ282320B6 (fi) |
| DE (1) | DE59209994D1 (fi) |
| DK (1) | DK0531875T3 (fi) |
| EG (1) | EG20237A (fi) |
| ES (1) | ES2215161T3 (fi) |
| FI (1) | FI108725B (fi) |
| HR (1) | HRP920310A2 (fi) |
| HU (1) | HU219588B (fi) |
| IL (1) | IL103064A (fi) |
| MA (1) | MA22646A1 (fi) |
| MX (1) | MX9205081A (fi) |
| NO (1) | NO302122B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ244224A (fi) |
| PH (1) | PH30743A (fi) |
| PL (1) | PL171644B1 (fi) |
| PT (1) | PT531875E (fi) |
| RS (1) | RS49877B (fi) |
| RU (1) | RU2075480C1 (fi) |
| SI (1) | SI9200204B (fi) |
| SK (1) | SK279013B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA926710B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Noble-3- Compounds Transformed Carbamoylloxy |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
| TW212181B (fi) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| ATE164378T1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-04-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur spaltung von cephalosporin prodrugestern zu 7-amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| US5817351A (en) * | 1995-04-07 | 1998-10-06 | Abbott Laboratories | Calcium fortified low pH beverage |
| US5928691A (en) * | 1997-05-01 | 1999-07-27 | Nestec S.A. | Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium |
| US6024994A (en) * | 1997-11-06 | 2000-02-15 | Nestec S.A. | Calcium complexes for fortification of foods and process of making |
| AT413383B (de) * | 1998-01-09 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil |
| US6036985A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-14 | Nestec S.A. | Calcium complex and food fortified therewith |
| US6039986A (en) * | 1998-07-10 | 2000-03-21 | Nestec S.A. | Fortification of foodstuff |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| AU7224300A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
| IN191496B (fi) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6740344B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-25 | General Mill, Inc. | Calcium fortified products and methods of preparation |
| US7045618B2 (en) * | 2001-02-27 | 2006-05-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Cefpodixime proxetil |
| EP1590353B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-10 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (fi) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| US4688783A (en) * | 1983-04-20 | 1987-08-25 | Dubois R Clark | Bottom feed sheet feeding apparatus |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
| JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3910093A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
-
1992
- 1992-09-02 AT AT92114982T patent/ATE262533T1/de active
- 1992-09-02 DK DK92114982T patent/DK0531875T3/da active
- 1992-09-02 PT PT92114982T patent/PT531875E/pt unknown
- 1992-09-02 EP EP92114982A patent/EP0531875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 DE DE59209994T patent/DE59209994D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 ES ES92114982T patent/ES2215161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,367 patent/US5461043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 CZ CS922761A patent/CZ282320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 SK SK2761-92A patent/SK279013B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 NZ NZ244224A patent/NZ244224A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 ZA ZA926710A patent/ZA926710B/xx unknown
- 1992-09-04 CA CA002077562A patent/CA2077562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 FI FI923966A patent/FI108725B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RU SU925052750A patent/RU2075480C1/ru active
- 1992-09-04 HR HR920310A patent/HRP920310A2/hr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 PH PH44890A patent/PH30743A/en unknown
- 1992-09-04 NO NO923452A patent/NO302122B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RS YUP-813/92A patent/RS49877B/sr unknown
- 1992-09-04 MX MX9205081A patent/MX9205081A/es unknown
- 1992-09-04 IL IL10306492A patent/IL103064A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 BR BR929203464A patent/BR9203464A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-04 PL PL92295834A patent/PL171644B1/pl unknown
- 1992-09-05 KR KR1019920016174A patent/KR100239253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-05 EG EG52192A patent/EG20237A/xx active
- 1992-09-05 CN CN92110493A patent/CN1040002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 MA MA22936A patent/MA22646A1/fr unknown
- 1992-09-07 JP JP4280421A patent/JP2667943B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 SI SI9200204A patent/SI9200204B/sl unknown
- 1992-09-07 HU HU9202861A patent/HU219588B/hu unknown
- 1992-09-08 AU AU22183/92A patent/AU647307B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,229 patent/US5550232A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-22 US US08/447,249 patent/US5614623A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108725B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (6R, 7R)-7-[2-(2aminotiatsol-4-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-(metoksimetyyli)-3-kefem-4-karbonihappo-1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliesterin puhtaan, poolisemman diastereomeerin valmistamiseksi | |
| US7405294B2 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| EP0408034B1 (en) | 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives | |
| HU191911B (en) | Process for producing intermediate of cephtazidim | |
| EP0449515B1 (en) | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI108435B (fi) | Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten 3-kefem-4-karboksyylihappo-1-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-etyyliesterin poolittomamman diastereomeerin kiteisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| AU613164B2 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| KR100576336B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0949262B1 (en) | Cephem compounds | |
| US7544797B2 (en) | Processes for the preparation of cephem derivatives | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| KR100576334B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JP2004505896A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製造方法 | |
| LT3870B (en) | Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |