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ES2918589T3 - Inhibidores de bromodomios BET bicíclicos y usos de los mismos - Google Patents

Inhibidores de bromodomios BET bicíclicos y usos de los mismos Download PDF

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ES2918589T3
ES2918589T3 ES16810193T ES16810193T ES2918589T3 ES 2918589 T3 ES2918589 T3 ES 2918589T3 ES 16810193 T ES16810193 T ES 16810193T ES 16810193 T ES16810193 T ES 16810193T ES 2918589 T3 ES2918589 T3 ES 2918589T3
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ES
Spain
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dimethylisoxazol
quinazolin
mmol
alkyl
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Active
Application number
ES16810193T
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Inventor
Jeffrey William Strovel
Makoto Yoshioka
David J Maloney
Shyh Ming Yang
Ajit Jadhav
Daniel Jason Urban
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US Department of Health and Human Services
ConverGene LLC
Original Assignee
US Department of Health and Human Services
ConverGene LLC
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Publication date
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos que se unen y modulan la actividad de las proteínas que contienen bromodominio, con procesos para preparar estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los métodos de uso de estos compuestos para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de bromodomios BET bicíclicos y usos de los mismos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio del No. de serie de los EE UU 62/259.894, presentada el 25 de noviembre, 2015.
Declaración respecto a investigación o desarrollo federalmente patrocinados
Esta invención se creó en la realización de una Investigación Cooperativa y Acuerdo de Desarrollo con los Institutos Nacionales de Salud (NIH), una agencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en esta invención.
Los nombres de las partes a un acuerdo de investigación conjunto
Esta invención es el objeto de un acuerdo de investigación conjunto entre ConverGene, LLC y los Institutos Nacionales de Salud (NIH), una agencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto que inhibe que proteínas que contienen bromodominios se unan a proteínas acetiladas, una composición farmacéutica que comprende este compuesto, y el compuesto o la composición farmacéutica según la invención para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en donde el compuesto inhibe la actividad de proteínas que contienen bromodiominios al unirse a proteínas acetiladas.
También se divulga en el presente documento en el contexto de la invención compuestos adicionales que inhiben que proteínas que contienen bromodominios se unan a proteínas acetiladas, procesos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de usar estos compuestos para tratar una amplia variedad de afecciones médicas, enfermedades o trastornos.
Antecedentes de la invención
La remodelación de cromatina epigenética es un mecanismo central para la regulación de expresión génica. La modulación farmacológica del cambio epigenético representa un nuevo modo de intervenciones terapéuticas para cáncer e inflamación. Evidencia nueva sugiere que tales modulaciones epigenéticas también pueden proporcionar un medio terapéutico para el tratamiento de obesidad, así como enfermedades metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas, psiquiátricas e infecciosas.
El genoma eucariota está organizado en una unidad de empaquetamiento básica llamada nucleosoma, que está compuesta de aproximadamente 147 pares de bases de hélice de ADN bicatenario enrollada alrededor de un octámero de histona, que, a su vez, consiste en dos subunidades cada una de proteínas H2A, H2B, H3 y H4. Los nucleosomas están adicionalmente empaquetados en estructuras de cromatina, que pueden existir en un estado relativamente suelto de eucromatina o en una estructura de heterocromatina firmemente empaquetada. La transición de heterocromatina a eucromatina permite la transcripción de genes, aunque no todos los genes en la estructura de eucromatina se transcriben. Esta transición de heterocromatina a eucromatina está controlada por modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas, incluyendo acetilación de residuos de lisina en las proteínas H3/H4. La acetilación de histona está catalizada por histonas acetiltransferasas (HAT), que producen estructuras de eucromatina abierta que permite la transcripción de genes incluyendo genes supresores tumorales. Por el contrario, la desacetilación de histonas produce la supresión de tales genes y esta actividad está catalizada por histona desacetilasas (HDAC). La inhibición de las histonas desacetilasas es una manera de tratamiento de cáncer y se ha mostrado que vorinostat (Zolinda®), un inhibidor de histona desacetilasa, es un fármaco eficaz para linfoma cutáneo de células T en seres humanos.
La acetilación de histonas también está modulada por proteínas que contienen bromodominios. Un bromodominio es un haz de aproximadamente 110 aminoácidos de longitud evolutivamente conservado de cuatro hélices alfa que se une a residuos de acetillisina de proteínas acetiladas. Estos dominios están presentes en un número de proteínas asociadas a cromatina incluyendo las HAT. Los bromodominios se identificaron por primera vez como un novedoso motivo estructural en la proteína brahma, un regulador de genes homeóticos de Drosophila, pero también se encuentran en proteínas en seres humanos y levadura ya sea como dominios de copia única o contiguamente repetidos, y se piensa que confieren especificidad para el patrón complejo de modificaciones epigenéticas conocido como el código de histona (Cell. 7 Feb 1992;68(3):561-72; J. Biomol. Screen. Dic 2011;16(10):1170-85). El genoma humano codifica aproximadamente 50 proteínas que contienen bromodominios (Bioinformatics. 12 Jun 2004;20(9):1416-27), algunas de las cuales pueden estar implicadas en etiología de cáncer, inflamación, obesidad, enfermedades metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas, psiquiátricas e infecciosas (Med. Chem. Commun.
4 Enero 2012 3(2):123-134; Curr. Opin. Drug Discov. Devel. Sep 2009;12(5):659-65; Discov. Med. Dic 2010;10(55):489-99; FEBS Lett. 4 Agosto 2010;584(15):3260-8; J. Virol. Sep 2006;80(18):8909-19; J Virol. Jul 2005;79(l4):8920-32; Curr. Opin. Pharmacol. Feb 2008;8(1):57-64). Por tanto, la inhibición y/o modulación de proteínas que contienen bromodominios puede presentar un nuevo modo de intervención farmacológica para tales enfermedades.
De aproximadamente 50 proteínas que contienen bromodominios codificadas por el genoma humano, las proteínas BET representan una pequeña familia de proteínas que incluyen BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT. Las proteínas BET contienen dos bromodominios en tándem seguidos por un dominio extraterminal (ET) para interacción proteínaproteína en la región carboxi terminal (J. Biol Chem. 4 Mayo 2007;282(18):13141-5). Las proteínas BET se unen a nucleosomas acetilados y se piensa que funcionan abriendo la estructura de la cromatina y/o facilitando el inicio transcripcional (Front. Biosci. 1 Agosto 2001;6:D1008-18).
Previamente, la inhibición de BRD4, ya sea por un ARNi específico de BRD4 o por un inhibidor de BET de molécula pequeña (JQ1), se mostró inequívocamente que inducía supresión del oncogén MYC (Nature 3 agosto 2011;478(7370):524-8). Esta supresión indirecta de la expresión génica de MYC como un efecto secundario de la inhibición de BRD4 comprende el mecanismo central de acción ejercida por un inhibidor de BET.
Se mostró que la inhibición de las proteínas BET era una manera eficaz de intervención en modelos de roedores de carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt y leucemia mieloide agua al suprimir la expresión del gen MYC (Nature 23 Dic 2010;468(7327):1067-73; Cell. 16 Sep 2011;146(6):904-1; Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 4 Oct 2011;108(40):16669-74), así como el gen MYCN (Cancer Discov. Mar 2013: 3(3) 308-23). MYC y genes homólogos son algunos de los genes más sobreexpresados en cánceres humanos; sin embargo, no ha habido un compuesto farmacéutico que directamente antagonice la actividad de proteínas codificadas por el gen MYC y genes homólogos hasta la fecha en parte debido a la falta de sitios de unión de fármaco eficaces. Por tanto, existe una necesidad para un medio de supresión indirecta de la expresión de MYC y genes homólogos inhibiendo los bromodominios de las proteínas BET que proporcione un modo eficaz de tratamiento para varias enfermedades, trastornos o afecciones médicas, incluyendo varios cánceres.
El documento WO 2011/054846 se refiere a derivados de imidazo [4,5-c] quinolina y sales de los mismos como inhibidores de bromodominios, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y su uso en terapia.
El documento WO 2015/015318 se refiere a quinazolinas como inhibidores de bromodominios, que son útiles para la inhibición de la función de proteínas BET al unirse a bromodominios, y su uso en terapia.
El documento WO 2012/143416 se refiere a compuestos de quinolina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y su uso en terapia.
La publicación de Z.-G. Gao et al. en Molecular Pharmacology, vol. 63, no. 6, páginas 1021-1031 se refiere a la identificación de residuos esenciales implicados en la modulación alostérica del receptor de adenosina A3 humano.
El documento WO 2016/120808 se refiere a heteroarilaminoisoquinolinas, así como a un método para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, y el uso de las misma para el tratamiento y/o la prevención de afecciones asociadas con la alteración de la actividad de p-galactosidasa, especialmente galactosidasa beta-1 o GLB1, incluyendo gangliósidos GM1 y síndrome de Morquio, tipo B.
El documento EP 1012 166 B se refiere a derivados de 1-amino-7-isoquinolina como inhibidores de serina proteasas.
El documento EP 0 393 926 se refiere a derivados de 1-aminoisoquinolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia como inhibidores de secreción de ácido gástrico.
La publicación de Yang S.H. et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 20, no. 17, páginas 5277-5281 se refiere a la síntesis, evaluación in vivo e in vitro de 3-arilisoquinolinaminas como potentes agentes antitumorales.
La publicación de Bhavin Marvania et al. en European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 83, páginas 695-708 se refiere a la síntesis y evaluación biológica de agentes alquilantes dirigidos a ADN, conjugados de fenilo N-mostaza-4-anilinoquinolina que contienen un enlazador de urea.
El documento WO 2006/121767 se refiere a compuesto de 4-aminoquinolina, composiciones farmacéuticas de tales compuestos, kits que comprenden tales compuestos, y usos de tales compuestos para preparar medicamentos y tratar afecciones relacionadas con virus en animales.
El documento EP 2 072 502 se refiere a quinolina sustituida con sulfoximida y derivados de quinazolina como inhibidores de quinasas.
El documento US 3755332 se refiere a indazolaminoquinolinas sustituidas, sales de adición ácida de las mismas, así como a N-óxidos de las mismas como agentes antiinflamatorios, antihipertensivos y antipalúdicos.
El documento EP 1430030 B1 se refiere a antagonistas de canales de calcio de tipo N para el tratamiento de dolor. El documento WO 2008/117079 se refiere a compuestos antimicrobianos basados en 4-aminoquinolina.
El documento WO 93/03030 se refiere a derivados de quinolina como inmunoestimulantes.
El documento WO 2008/141843 se refiere a quinazolina sustituida con sulfoximina y derivados de quinazolina como inhibidores de quinasas.
El documento WO 2011/140442 se refiere a amino-quinolinas como inhibidores de quinasas.
La publicación de Moyer M.P. et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, no. 12, páginas 1589-1594 se refiere a la síntesis e identificación de derivados de 4,6-diaminoquinolina como inmunoestimulantes.
La publicación de Abouzid K. et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 16, no. 16, páginas 7543-7551 se refiere al diseño, síntesis y actividad antitumoral in vitro de derivados de 4-aminoquinolina y 4-aminoquinazolina que se dirigen a la tirosina quinasa EGFR.
El documento WO 2014/089546 se refiere a inhibidores covalentes, irreversibles de molécula pequeña que modifican la forma sulfenilo (es decir, ácido sulfénico, RSOH y sulfenamida, RSNR'2) de proteínas terapéuticamente importantes (en particular, quinasas y fosfatasas), donde las composiciones incluyen un compuesto que tiene una estructura central arilo o heterocíclica sustituida que fomenta las interacciones de unión con una proteína específica, y un centro de reacción nucleófilo (carbono, nitrógeno, azufre o fósforo) que es capaz de formar un enlace covalente con un residuo de cisteína modificado con ácido sulfénico o sulfenamida en la proteína.
El documento WO 2013/003586 se refiere a quinazolinas como compuestos terapéuticos y métodos relacionados de uso, y describe tratar trastornos usando compuestos que modulan tirosina fosfatasa enriquecida en el estriado (STEP). Los trastornos ejemplares incluyen esquizofrenia y deficiencia cognitiva.
El documento EP 3 056 207 se refiere a compuestos terapéuticos y métodos de tratar trastornos usando tales compuestos que modulan tirosina fosfatasa enriquecida en el estriado (STEP). Los trastornos ejemplares incluyen esquizofrenia y deficiencia cognitiva.
El documento WO 2012/040499 proporciona compuestos útiles para tratar enfermedades, incluyendo neoplasias y enfermedades metabólicas. Los compuestos modulan la función de GLUTI y/o actividad AMPK.
El documento EP 2 221 301 se refiere a derivados de quinazolina heteroariloxi y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un efecto de activación de glucoquinasa y son útiles en el campo de medicinas para el tratamiento para diabetes y obesidad.
El documento WO 2012/125913 se refiere a métodos y usos de moléculas en forma de pinza que construyen enzimas bifuncionales. Los compuestos son agentes útiles para inhibir trastornos proliferativos de células, especialmente esos trastornos caracterizados por sobreactividad y/o actividad inapropiada de un EGFR, incluyendo cánceres relacionados con EGFR.
El documento EP 2650286 se refiere a derivados de quinazolina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones que contienen tales compuestos, así como métodos para usar los compuestos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
El documento WO 2008/054599 se refiere a inhibidores de ROCKI y ROCK2, que pueden ser selectivos para ROCK2, y métodos de modular las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de tales compuestos. También se proporcionan métodos de inhibir ROCKI y/o ROCK2. También se proporcionan tratamientos que combinan inhibidores de ROCKI y/o ROCK2 con estatinas.
El documento EP 1865958 B1 se refiere a inhibidores de ROCKI y ROCK2 y métodos de modular las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de tales compuestos. También se proporcionan métodos de inhibir ROCKI y/o ROCK2 que son útiles para el tratamiento de enfermedad.
El documento EP 1854789 se refiere a derivados de quinazolina que tienen actividad inhibidora de tirosina quinasa. Los compuestos inhiben tanto el receptor tirosina quinasa de EGF como la tirosina quinasa HER2.
La publicación de Timothy J. Stuhlmiller et al. en Cell Reports, vol. 11, no. 3, páginas 390-404 se refiere a la inhibición de la reprogramación del quinoma inducida por lapatinib en cáncer de mama positivo para ERBB2 dirigiéndose a los bromodominios de la familia BET.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto, que es (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección, en donde el compuesto inhibe la actividad de proteínas que contienen bromodominios al unirse a proteínas acetiladas.
En algunas formas de realización, (a) la proteína acetilada es una histona acetilada; o (b) la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cordoma, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, infección por VIH, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfocítica aguda.
Se describen formas de realización de la invención a la largo de la presente especificación.
La presente divulgación incluye, en el contexto de la invención, compuestos que se unen a proteínas que contienen bromodominios y posteriormente modulan la unión de proteínas acetiladas a proteínas de contienen bromodominios. En un aspecto, la divulgación proporciona compuestos de fórmula I,
Figure imgf000005_0001
en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, L1, X, Y, y Z es como se define y describe en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, isómeros y profármacos de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Según un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la invención, un compuesto tiene la estructura de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos e isómeros del mismo:
Figure imgf000005_0002
en donde
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), Cl, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4- 10 miembros, OR5, NR6R7, -C(O)Rn , -C(O)ORn , -C(O)NRh R^, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos heterocicloalquilo de 4-10 miembro y heteroarilo de 5-10 miembros incluyen uno o más átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S); en donde dichos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros pueden cada uno estar opcionalmente sustituidos por uno o más R8;
L1 es -(CRgR ^ n-, C(O) o S(O)2;
n es 0, 1, 2, o 3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5-10 miembros incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde cada uno de dicho arilo de C6-10 y heteroarilo de 5- 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R2 es H, alquilo de C1-6, -C(O )R ii, -CH2C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, -S(O)2NRnRi2, o -C(O )O Rii, en donde dicho alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
u opcionalmente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, -OR11, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)ORn, -OC(O)NRh R12, -C(O)NRh R12, -NR11R12, -NRnC(O)R12, -NRnC(O)OR12, -NRnS(O)2R12, -NRh C(O)OR12R13, -S(O)2NRh R12, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde cada uno de dichos heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde dichos alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10, o heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R5 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dichos heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde cada uno de dichos alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
u opcionalmente, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno incluido, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo es un anillo monoo bicíclico que tiene opcionalmente desde uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R8 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, SH, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -OC(O)NRh R12, -C(O)NRh R12, -NR11R12, -NRnC(O)R12, -NRnC(O)OR12, -NRh S(O)2R12, -N R h C(O )O R^R13, -(CH2)m-R16, -(CH2)q-R17, -S(O)Rn, -S(O)2Rh , alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R14;
m es 1, 2 , 304 ;
q es 2 , 3 o 4 ;
R9 y R10 se seleccionan independientemente en cada aparición de H o alquilo de C1-6, en donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
u opcionalmente, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno incluido, pueden formar un sistema de anillos carbocíclico de 3, 4 , 5, o 6 miembros;
R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, o heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;
u opcionalmente, R11 y R12, o R12 y R13, junto con el nitrógeno incluido, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo es un anillo mono o bicíclico que opcionalmente tiene desde uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho sistema de anillos heterocíclico o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R14 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, OR18, SH, SR18, halógeno, CN, CF3, NO2, C(O)R18, C(O)OR18, OC(O)NR18R19, C(O)NR18R19, NR18R19, NR18C(O)R19, NR18S(O)2R19, NR18C(O)OR19R20, S(O)R18, S(O)2R18, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, o heteroarilo de 5-10 miembros pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más R15;
R15 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, halógeno, -CN, -CF3, -NH2, -N(CH3)2, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), y -C(O)N(CH3)2; cada R16 es independientemente -CO2H o -C(O)NR6R7;
cada R17 es independientemente OH o -NR6R7; y
cada R18, R19 y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), Cl, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OR5, NR6R7, arilo y heteroarilo, en donde dichos heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen uno o más átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S); en donde dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo puede cada uno estar opcionalmente sustituidos por uno o más R8;
Li es -(CRgRio)n-, C(O) o S(O)2;
n es 0, 1, 2, o 3;
Ri se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en donde dicho heteroarilo incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 es H, alquilo, -C(O)Ri i , -CH2C(O)ORi i , -C(O)NRi i Ri2, -S(O)2NRi i Ri2, o -C(O)ORi i , en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
opcionalmente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico puede incluir uno o más átomos adicionales de N, O o S; y en donde dicho sistema de anillos heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo, -OR11, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)ORn , -OC(O)NRn R12, -C(O)NRi i Ri2, -NR11R12, -NRi i C(O)Ri2, -NRi i C(O)ORi2, -NRn S(O)2R12, -NRn C(O)OR12R13, -S(O)2NRi i Ri2, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de dichos heterocicloalquilo y heteroarilo incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dichos heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen uno o más átomos de N, O o S; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
opcionalmente, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno incluido, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico es un anillo mono- o bicíclico que tiene opcionalmente desde uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R8 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, SH, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -C(O)ORn , -OC(O)NRn R12, -C(O)NRi i Ri2, -NR11R12, -NRi i C(O)Ri2, -NRi i C(O)ORi2, -NRnS(O)2R12, -NRnC(O)NR12R13, -(CH2)m-R16, -(CH2)q-R17, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Ri4;
m es 1, 2, 304;
q es 2, 3 o 4;
Rg y R10 se seleccionan independientemente para cada aparición de H o alquilo, en donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
opcionalmente, Rg y Rio, junto con el átomo de carbono incluido, pueden formar un sistema de anillos carbocíclico de 3, 4, 5, o 6 miembros;
R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;
opcionalmente R11 y R12, o R12 y R13, junto con el nitrógeno incluido, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico es un anillo mono- o bicíclico que opcionalmente tiene desde uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;
R14 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, OR18, SH, SR18, halógeno, CN, CF3, NO2, C(O)Ri 8, C(O)ORi 8, OC(O)NRi 8Rig, C(O)NRi 8Rig, NR18R19, NRi 8C(O)Rig, NRi 8C(O)ORig, NRi8S(O)2Rig, NRi8C(O)NRigR2o, S(O)Ri8, S(O)2Ri8, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más de Ri5;
R15 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, halógeno, -CN, -CF3, -NH2, -N(CH3)2, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), y -C(O)N(CH3)2; cada Ri 6 es independientemente -CO2H o -C(O)NR6R7;
cada R17 es independientemente OH o -NR6R7; y
cada Ri 8, Rig y R20 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), Cl, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OR5, NR6R7, arilo y heteroarilo, en donde dichos heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen uno o más átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S); en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede cada uno estar opcionalmente sustituido por uno o más R8;
Li es -(CRgRi0)n-, C(O) o S(O)2;
n es 0, i, 2, o 3;
Ri se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en donde dicho heteroarilo incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 es H, alquilo, -C(O)Rn , -CH2C(O)ORn , -C(O)NRn R12, -S(O)2NRn R12, o -C(O)ORn , en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
opcionalmente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico puede incluir uno o más átomos adicionales de N, O o S; y en donde dicho sistema de anillos heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R3 y R4se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo, -OR11, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)ORn , -OC(O)NRn R12, -C(O)NRn R12, -NR11R12, -NRn C(O)R12, -NRn C(O)OR12, -NRn S(O)2R12, -NRn C(O)NR12R13, -S(O)2NRn R12, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de dichos heterocicloalquilo y heteroarilo incluye uno o más átomos de N, O o S; en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dichos heterocicloalquilo o heteroarilo incluyen uno o más átomos de N, O o S; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
opcionalmente, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno incluido, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico es un anillo mono- o bicíclico que tiene opcionalmente desde uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R8 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, SH, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -C(O)ORn, -OC(O)NRnR12, -C(O)NRnR12, -NR11R12, -NRnC(O)R12, -NRnC(O)OR12, -NRnS(O)2R12, -NRnC(O)NR12R13, -(CH2)m-R16, -(CH2)q-R17, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Ri4;
m es 1, 2, 3 o 4;
q es 2, 3 o 4;
Rg y R10 se seleccionan independientemente para cada aparición de H o alquilo, en donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
opcionalmente, Rg y R10, junto con el átomo de carbono incluido, pueden formar un sistema de anillos carbocíclico de 3, 4, 5, o 6 miembros;
R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;
opcionalmente, R11 y R12, o R12 y R13, junto con los átomos incluidos, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde dicho sistema de anillos heterocíclico es un anillo mono- o bicíclico que opcionalmente tiene desde uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R14 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, OR11, SH, SR11, halógeno, CN, CF3, NO2, C(O)ORi i , OC(O)NRi i Ri2, C(O)NRi i Ri2, NR11R12, NRi i C(O)Ri2, NRi i C(O)ORi2, NRi i S(O)2Ri2, NRi i C(O)NRi2Ri3, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar además opcionalmente sustituido con uno o más de R15;
R15 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, halógeno, -CN, -CF3, -NH2, -N(CH3)2, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), y -C(O)N(CH3)2;
Ri 6 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es independientemente OH o -NR6R7.
En algunos aspectos, R8 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, SH, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -C(O)Ri i , -C(O)ORi i , -OC(O)NRi i Ri2, -C(O)NRi i Ri2, -NR11R12, -NRi i C(O)Ri 2, -NRi i C(O)ORi 2, -NRi i S(O)2Ri2, -NRi i C(O)NRi 2Ri 3, -(CH2)m-R ia, -(CH2)q-R i 7, -S(O)Ri i , -S(O)2Ri i , alquilo de Ci -6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R14;
siempre que cuando R8 está unido a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, un átomo de nitrógeno de R1, R2, o un grupo heterocicloalquilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1 ) R8 se selecciona de R21, en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn , -C(O)ORn , -C(O)NRn R12, o -S(O)2Rn , en donde dichos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R14.
En algunos aspectos, el alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo de R21 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -C(O)Rn , -C(O)ORn , -C(O)NRn R12, o -S(O)2Rn , en donde dicho alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos R21 es alquilo de C1-6, -C(O)Rn , -C(O)ORn , -C(O)NRn R12, o -S(O)2Rn , en donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2, o C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3 o S(O)2CH3.
En algunos aspectos, R8 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, OH, SH, halógeno, -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -C(O)Rn , -C(O)ORn , -OC(O)NRn R12, -C(O)NRn R12, -NR11R12, -NRh C(O)R12, -NRh C(O)OR12, -NRh S(O)2R12, -NRh C(O)NR12R13, -(CH2)m-R16, -(CH2)q-R17, -S(O)Rn , -S(O)2Rn , alquilo de C1.6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo de C1-6, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R14;
siempre que cuando R8 está unido a un átomo de carbono (por ejemplo, un átomo de carbono de R1, R2, o un grupo heterocicloalquilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1) R8 se selecciona de R8a, en donde R8a es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dichos alquilo de C1-6, fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 R14 independientemente seleccionados. En algunos aspectos, R8a es bencilo, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo o tienilo, en donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido por 1,2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4; y dicho tienilo puede opcionalmente estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4.
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos,
Figure imgf000009_0001
En algunos aspectos,
Figure imgf000009_0002
En algunos aspectos, L1 es -(CH2)- o -(CH(CH3))-.
En algunos aspectos, L1 es -(CH2)-.
En algunos aspectos, R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, R1 es arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, R1 es arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, Ri es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH ay -OCH3.
En algunos aspectos, Ri es fenilo, tienilo, o piridilo, en donde dicho fenilo, tienilo o piridilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CHay -OCH3. En algunos aspectos, Ri es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, L1R1 es CH2-fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, L1R1 es CH2-piridilo, en donde dicho piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, L1R1 es CH2-tienilo, en donde dicho tienilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, L1R1 es CH2-CH2-fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, L1R1 es - 1,1 -ciclopropil-fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3.
En algunos aspectos, R2 es H, CH3 o ciclopropilo.
En algunos aspectos, R2 es H o CH3.
En algunos aspectos, R2 es H.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en donde dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un anillo acetidinilo, pirrolodinilo, piperidinilo, piperacinilo, o morfolinilo, en donde dicho anillo acetidinilo, pirrolodinilo, piperidinilo, piperacinilo, o morfolinilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0001
en donde R2i es alquilo de Ci -6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Ri i , -C(O)ORi i , -C(O)NRi i Ri2, o -S(O)2Ri i , en donde dicho alquilo de Ci -6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, o 3 Ri4 independientemente seleccionados.
i0
En algunos aspectos R21 es alquilo de C1-6, -C(O )Rii, -C(O )O Rii, -C(O )N RiiRi2, o -S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2, o C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3 o S(O)2CH3.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0001
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O )Rii, -C(O )O Rii, -C(O )N RiiRi2, o -S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0002
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O )Rii, -C(O )O Rii, -C(O )N RiiRi2, o -S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con i, 2 , o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0003
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O )Rii, -C(O )O Rii, -C(O )N RiiRi2, o -S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -C(O )R ii, -C(O )O Rii, -C(O )N RiiRi2, o -S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2, o C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3 o S(O)2CH3.
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
en donde R8 es fenilo; y
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o -S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
en donde R8 es fenilo; y
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o -S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0003
en donde R8 es fenilo; y
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o -S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo, está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o -S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1.6 puede estar opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2, o C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos R21 es C(O)CH3 o S(O)2CH3.
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
En algunos aspectos, Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0002
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0003
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000015_0001
En algunos aspectos, R3y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R8. En algunos aspectos, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo de C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos arilo de C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R8.
En algunos aspectos, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo de C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos arilo de C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 R8 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3, o 4 R8 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R3 es isoxazolilo, pirazolilo, 2-oxopiridinilo, 2-hidroxipiridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo.
En algunos aspectos, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
Figure imgf000015_0002
y
Figure imgf000015_0003
En algunos aspectos, R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0004
¡ y R4 es H.
En algunos aspectos, X es CH.
En algunos aspectos, X es N.
En algunos aspectos, Z es CH.
En algunos aspectos, Z es N.
En algunos aspectos, X es CH y Z es N.
En algunos aspectos, tanto X como Z son N.
En algunos aspectos, X es N; y Z es CH.
En algunos aspectos, Y se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)NRnR12, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8. En algunos aspectos, Y se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)NRnR12, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 R8 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, Y es NR6R7.
En algunos aspectos, Y es -C(O)Rn.
En algunos aspectos, Y es -C(O)NRnR12.
En algunos aspectos, Y es heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, Y es heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, ¿(O^R-n, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados;
cada R11 de OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, S(O)2Rn se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados;
cada R12 de -C(O)NRnR12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6; y cada R14 unido a R8 o R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR18R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, y heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos metilo.
En algunos aspectos, Y es heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)NHRn, S(O)2CH3, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
en donde cada R11 de -C(O)Rn, y -C(O)NHRn se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados; y
en donde cada R14 unido a R8 o R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, metilo, OH, N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 1-metil-1H-imidazolilo, 1,3-dimetil-1H-pirazolilo, y 1-metilacetidinilo.
En algunos aspectos, Y es heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, Y es heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados;
cada R11 de OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, S(O)2Rn se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 de -C(O)NRnR12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6; y cada R14 unido a R8 o R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR18R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos metilo.
En algunos aspectos, Y es heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)NHRn, S(O)2CH3, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
en donde cada R11 de -C(O)Rn, y -C(O)NHRn se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados; y
en donde cada R14 unido a R8 o R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, metilo, OH, N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 1-metil-1H-imidazolilo, 1,3-dimetil-1H-pirazolilo, y 1-metilacetidinilo.
En algunos aspectos, Y es cloro, metilo, metoxi, NHR7, -C(O)Rn, -C(O)NHRn, piridinilo, piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, tienilo, isoxazolilo, 1,2 ,3,6-tetrahidropiridinilo, diacepanilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 4 ,5,6 ,7-tetrahidropirazolo[4 ,3-c]piridinilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-onilo, y 4 ,5,6 ,7-tetrahidroimidazo[4 ,5-c]piridinilo, en donde dicho piridinilo, piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, tienilo, isoxazolilo, 1,2 ,3,6-tetrahidropiridinilo, diacepanilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 4 ,5,6 ,7-tetrahidropirazolo[4 ,3-c]piridinilo, 7 azaespiro[3.5]nonanilo, 1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-onilo, y 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos Re independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Ri i , -C(O)NHRi i , y S(O)2CH3, en donde dicho alquilo de Ci-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
en donde cada R11 de -C(O)Ri i , y -C(O)NHRi i se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados; y
en donde cada R14 unido a Re o R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, metilo, OH, N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 1-metil-1H-imidazolilo, 1,3-dimetil-1H-pirazolilo, y 1-metilacetidinilo.
En algunos aspectos, Y es H, -C(O)Ri i , -C(O)NHRi i , piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo o tienilo, en donde dicho piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, tienilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos Re independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Ri i , -C(O)NHRi i , y S(O)2CH3, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
en donde cada R11 de -C(O)Ri i , y -C(O)NHRi i se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R14 independientemente seleccionados; y
en donde cada R14 unido a Re o R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, metilo, OH, N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 1-metil-1H-imidazolilo, 1,3-dimetil-1H-pirazolilo, y 1-metilacetidinilo.
En algunos aspectos, Y se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es CH o N;
Z es CH o N, con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona de heterocicloalquilo, heteroarilo o NR6R7, en donde dicho heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
L1 es -CH2- o -CH(CH3)-;
R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3;
R2 es H o CH3;
R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición de H, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde:
X es CH o N;
Z es CH o N, con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y es -C(O)NR-i-iR12, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o NR6R7, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R8 independientemente seleccionados;
Li es -CH2- o -CH (CH s)-;
Ri es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -O CH3;
R2 es H o CH3;
R3 es un heteroarilo de 5-6 miembros que está sustituido con i o 2 grupos metilo; y
R4 es H.
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es CH o N;
Z es CH o N, con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Figure imgf000019_0001
oalquilo o heteroarilo seleccionado de:
Figure imgf000019_0002
en donde:
n es i o 2 ;
p es 0, i o 2 ;
R8 es alquilo de C1-C6 o -(CH2)m-Ri6 o -(CH2)q-Ri7;
m es i, 2, 3, o 4 ;
q es 2 , 3, o 4 ;
Ri6 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es OH o NR6R7.
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es CH o N;
Z es CH o N, con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Figure imgf000019_0003
en donde:
n es i o 2 ;
p es 0, i o 2 ;
R8 es H, alquilo de C1-C6 o -(CH2)m-Ri6 o -(CH2)q-Ri7;
m es i, 2, 3, o 4 ;
q es 2 , 3, o 4 ;
Ri6 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es OH o NR6R7.
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es CH o N;
Z es CH o N, con la condición de ue cuando X es CH, Z no es también CH
Figure imgf000020_0001
en donde:
n es 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
R8 es H, alquilo de C1-C6 o -(CH2)m-R16 o -(CH2)q-R17;
m es 1, 2, 3, o 4 ;
q es 2 , 3, o 4 ;
R16 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es OH o NR6R7.
R1 es arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH ay -O C H 3;
R2 es H o CH3; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición de H, arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es CH o N;
Z es CH o N, con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
L1 es -CH2- o -CH (CH 3)-;
Y es un heterocicloalquilo o heteroarilo seleccionado de:
Figure imgf000020_0002
en donde:
n es 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
R8 es H, alquilo de C1-C6 o -(CH2)m-R16 o -(CH2)q-R17;
m es 1, 2, 3, o 4 ;
q es 2 , 3, o 4 ;
R16 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es OH o NR6R7.
R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3;
R2 es H o CH3; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición de H, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es N;
Z es N;
L1 es -CH2- o -CH (CH 3)-;
Y es -C(O)NRnR12 o un heterocicloalquilo o heteroarilo seleccionado de:
Figure imgf000021_0001
en donde:
n es 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
R8 es H, alquilo de C1-C6 o -(CH2)m-R16 o -(CH2)q-R-i7;
m es 1, 2, 3, o 4 ;
q es 2 , 3, o 4 ;
R16 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es OH o NR6R7.
R1 es arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH ay -OCH3;
R2 es H o CH3; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición de H, arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho arilo de C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos aspectos, en el presente documento se divulga en el contexto de la invención un compuesto de fórmula I en donde:
X es N;
Z es N;
L1 es -CH2- o -CH (CH 3)-;
Y es un heterocicloalquilo o heteroarilo seleccionado de:
Figure imgf000021_0002
en donde:
n es 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
R8 es H, alquilo de C1-C6 o -(CH2)m-R16 o -(CH2)q-R17;
m es 1, 2, 3, o 4 ;
q es 2 , 3, o 4 ;
R16 es -CO2H o -C(O)NR6R7; y
R17 es OH o NR6R7;
R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3 y -OCH3;
R2 es H o CH3; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición de H, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas formas de realización:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, alquilo de C1-6, OR5, NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo de C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 R8 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-6 y fenilo, en donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, fenilo, CN, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRh R12, -NR11R12, y S(O)2Rh , en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de C1-6, CN, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)OR18, C(O)NR18R19, S(O)2R18, cicloalquilo de C3.6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y fenilo, en donde dicho cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 5 R15 independientemente seleccionados; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH3, halógeno y CN;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste
Figure imgf000022_0001
en H y alquilo de C1-6.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, alquilo de C1-6, NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-6 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR18R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R15;
cada R15 es CH3 o CN;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)NRnR12, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-6 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O )N RnR^, S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR^R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R15 independientemente seleccionados;
cada R15 es CH3 o CN;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)NRnR12, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000023_0001
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-6 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O )N RnR^, S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y fenilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR^R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R15 independientemente seleccionados;
cada R15 es CH3 o CN;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y
en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o -S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, NR6R7, -C(O)Rn, -C(O)NRnR12, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-6 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O )N RnR^, S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR^R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R15 independientemente seleccionados;
cada R15 es CH3 o CN;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y
R21 se selecciona del grupo que consiste en C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2 y C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, NR6R7, -C(O )Rii, -C(O)N RiiRi2, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembrospuede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0001
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-6 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O )R ii, -C(O )O Rii, -C(O)N RiiRi2, S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O )Ri8, C(O)NRi8Ri9, y S(O)2Ri8, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R15 independientemente seleccionados;
cada R15 es CH3 o CN;
cada R i8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, NHR7, -C(O )R ii, -C(O )N HRii, piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, y tienilo, en donde dicho piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, y tienilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R8 independientemente seleccionados;
Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y Li, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
R3 es isoxazolilo, pirazolilo, 2-oxopiridinilo, 2-hidroxipiridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-6 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1o 2 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, OR11, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR^, S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, OR18, NR18R19, C(O)R18, C(O)NR18R19, y S(O)2R18, en donde dicho fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R15 independientemente seleccionados;
cada R15 es CH3 o CN;
cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6; y
cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-6.
En algunos aspectos:
X es CH o N;
Z es CH o N; con la condición de que cuando X es CH, Z no es también CH;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, NHR7, -C(O)Rn, -C(O)NHRn, piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, y tienilo, en donde dicho piperacinilo, pirazolilo, piperidinilo, y tienilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R8 independientemente seleccionados;
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000026_0002
R3 es isoxazolilo, pirazolilo, 2-oxopiridinilo, 2-hidroxipiridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo;
R4 es H;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-3;
cada R7 es un grupo alquilo de C1-3 independientemente seleccionado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1o 2 R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn , -C(O)NHRn , S(O)2CH3, en donde dicho alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14 independientemente seleccionados; y
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, metilo, OH, N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, 1-metil-1H-imidazolilo, 1,3-dimetil-1H-pirazolilo, y 1 -metilacetidinilo.
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000027_0001
En algunos aspectos, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido y L1, forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000027_0002
En algunos aspectos, en el presente documento se divulgas en el contexto de la invención compuestos de fórmula I en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente para cada aparición del grupo que consiste en:
Figure imgf000027_0003
En algunos aspectos, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000028_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000028_0002
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000028_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es un número entero de 0 a 4 y Q es CH o N.
Figure imgf000028_0004
En algunos aspectos, p es un número entero de 0 a 2.
En algunos aspectos, p es 0.
En algunos aspectos, p es 1.
En algunos aspectos, p es 2.
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000028_0005
Fórmula IV
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn , -C(O)ORn , -C(O)NRn R12, o S(O)2Rh , en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnRi2, o S(O)2Rii, en donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos, R21 es C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2 o C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos, R21 es C(O)CH3 o S(O)2CH3.
En algunos aspectos;
Figure imgf000029_0001
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000029_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o S(O)2Rh , en donde dicho alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R14 independientemente seleccionados; y
R8a es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es bencilo, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo o tienilo, en donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4; y dicho tienilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4.
En algunos aspectos, R21 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRnR12, o S(O)2Rn, en donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con NR11R12.
En algunos aspectos, R21 es C(O)CH3, S(O)2CH3, CH2CH2N(CH3)2 o C(O)NH(ciclopropilo).
En algunos aspectos, R21 es C(O)CH3 o S(O)2CH3.
En algunos aspectos,
Figure imgf000029_0003
.
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula Va:
Figure imgf000030_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula Vb:
Figure imgf000030_0002
Fórmula Vb
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000030_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8a es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es bencilo, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo o tienilo, en donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4; y dicho tienilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4.
En algunos aspectos,
Figure imgf000030_0004
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula VIa:
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula VIb:
Figure imgf000031_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula VII:
Figure imgf000031_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el grupo R8 unido al anillo piperidinilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluiso y L1, es R8a, en donde R8a es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo o tienilo, en donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4; y dicho tienilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4.
En algunos aspectos,
Figure imgf000031_0004
En algunos aspectos, el compuesto es un compuesto de fórmula VIII:
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8a es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho alquilo de C1-6, fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 R14 independientemente seleccionados.
En algunos aspectos, R8a es fenilo o tienilo, en donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4; y dicho tienilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, Me, Et, ciclopropilo, OMe, OEt, CF3, CN, NH2, -NHC(O)-alquilo de C1-4, y -NHC(O)-alquenilo de C1-4.
En algunos aspectos,
Figure imgf000032_0002
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula VIIIa:
Figure imgf000032_0003
Fórmula Villa
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula VIIIb:
Figure imgf000032_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina;
N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metilquinolin-4-amina;
N4-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-metilquinazolina-2 ,4-diamina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-metilpiperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
N4-(3-dorobenciI)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolina-2,4-diamina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metilquinazolin-4-amina;
N4-(3-dorobenciI)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(2-morfolinoetil)quinazolina-2,4-diamina;
N4-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(2-(4-metilpiperacin-1-il)etil)quinazolina-2,4-diamina;
N-(3-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
3-((4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)amino)propan-1-ol;
N-(3-dorobencil)-2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina;
6-bro iT io-N-(3-dorobendl)-2-(3,5-diiT ietilisoxazol-4-il)quinoNn-4-aiT iina;
N-(3-dorobenciI)-2-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dinnetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)(cidopropil)metanona;
(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)(1-metil-lH-pirazol-4-il)metanona; 6-bromo-N-(3-dorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanol;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-isopentilpiperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
N4-(3-dorobencil)-N2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-metilquinazolina-2,4-diamina;
(1-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-4-il)metanol;
(1-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-3-il)metanol;
(1-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-2-il)metanol;
N-(3-dorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina
N-(3-dorobenciI)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-2-amina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina;
(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)(piridin-4-il)metanona;
2-(1-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-4-il)etanol;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1,4-diacepan-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1,4-diacepan-1-il)etanol;
N-(3-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)(piridin-3-il)metanona;
1-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-2-hidroxietanona;
1 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-2-(dimetilamino)etanona; 2 - doro-N-(3-dorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanol;
N-(3-dorobenciI)-2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(1-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-il)etanol;
N-(3-dorobenciI)-3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-ii)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-1-amina;
2-(4-(1-((3-dorobencil)amino)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-3-il)piperacin-1-il)etanol;
1 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol;
(R) -1-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol;
(S) -1-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol;
2 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-N)-N-metilacetamida;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida;
2 - amino-1-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanona;
1 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
3 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo;
N-(3-dorobencil)-2-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-N)-2-metilpropan-1-ol;
(5-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piridin-2-il)metanol;
N-(3-dorobencN)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-N)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)piridin-2-ol;
2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)quinazolin-4-amina;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-metoxibencil)quinazolin-4-amina; 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-metoxibencil)quinazolin-4-amina;
N-(2-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-bromobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-iI)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(2-(dimetilamino)etii)piperadn-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-fluorobendl)quinazolin-4-aiT iina;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-fluorobencil)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(5-metilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(furan-2-ilmetil)quinazolin-4-amina;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)quinazolin-4-amina;
N-((5-doropiridin-3-il)metil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina; N-((4-doropiridin-2-il)metil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina; 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-fluoropiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((4-metilpiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; N-(3-dorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-iI)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-iI)-N-metilquinazolin-4-amina;
5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-iI)-3-fluoropiridin-2-ol;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((4-metiltiofen-2-il)metil)quinazolin-4-amina; 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)quinazolin-4-amina; 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-(tiofen-2-il)etil)quinazolin-4-amina;
N-(1-(3-dorofenil)etil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-iI)-3-metilpiridin-2-ol;
N-bencil-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3-metilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina; (93)
N-((5-dorotiofen-2-il)metil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-dorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
4- (4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)piridin-2-ol;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(4-fluorobencil)quinazolin-4-amina;
5 - (2-doro-4-((3-dorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida; 5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
3 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo; 5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-hidroxiacetil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(2-(4-(2-aminoacetil)piperacin-1-il)-4-((3-dorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida;
2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N-metilacetamida; 2-(4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
(S)-5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-hidroxipropil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-doro-N-((5-doropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
5-(2-doro-4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-metilpiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 4- (4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N-metilacetamida; 2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanol;
5 - (4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-hidroxietil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-((3-dorobendl)amino)-2-(4-(1-metiMH-pirazol-4-carboml)piperadn-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 5-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(4-(2-hidroxietil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihdropiridin-3-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N-metilacetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
N-((5-doropiridin-3-il)metil)-2-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina; 2-amino-1-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanona; 1-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-2-hidroxietanona; y 5-(2-(4-(2-aminoacetil)piperacin-1-il)-4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-((3-dorobencil)amino)-2-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperacin-1-il)quinazolin-6-iI)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-2-metilpropan-2-ol; 1 - (4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-2-metilpropan-2-ol;
2 - (4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol; 1 - (4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol; 2 - (4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida; 2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
5-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(l-metil-6-oxo-1,6-dihydropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida;
5-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropiI)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
5 - (4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-(1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-(4-(4-((4-dorofenil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol;
6 - bromo-2-doro-N-(4-dorofenil)quinazolin-4-amina;
N-((5-doropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)quinazolin-4-amina;
N-((5-doropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)quinazolin-4-amina;
N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
1-(4-((3-d orobend l)amino)-6-(3,5-diiT ietilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-4-iT ietilpipen dina-4-carbomtn lo;
1 - (4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-4-metilpiperidina-4-carbonitrilo; N-(4-dorofenil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
5-(4-((4-dorofenil)amino)quinazolin-6-iI)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
N-(4-dorofenetil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
2 - (4-(4-(3-bencilacetidin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
N-(4-dorofenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
ácido 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico;
2-(4-(4-((1-(3-dorofenil)cidopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-iI)-1H-pirazol-1-il)etanol;
(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)metanona; ácido 2-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acético;
N4-(3-clorobencil)-N2-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2,4-diamina;
N-(4-clorobenciI)-4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
N-(3-clorobencil)-2-(4-clorofenoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina;
N-(1-(3-clorofenil)ciclopropiI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-iI)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina; 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
(S)-2-((2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)amino)-2-feniletanol;
2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpirrolidin-1-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-N,N-dimetiletanamina;
2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiperidin-1-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-N,N-dimetiletanamina;
2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
N-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
N2-((1H-imidazol-2-il)metil)-N4-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2,4-diamina;
2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilacetidin-1-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina;
2-(4-(4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-iI)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida; 1-(4-(4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-iI)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)quinazolina-2-carboxamida; 1-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanona;
1-(4-(4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanona;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((4-metilpiridin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-N-((4-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-N-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-N-((5-doropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-fluoropiridin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-metilpiridin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida; 1-(4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanona;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((6-metilpiridin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilacetidin-3-il)quinazolina-2-carboxamida;
N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metilacetidin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-N-((2-doropiridin-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-N-((6-doropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-N-((2-doropiridin-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-N-((3-doropiridin-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolina-2-carboxamida; N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina; 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-metiltiazol-2-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((3-fluoropiridin-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-metiloxazol-2-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((3-metilpiridin-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(4-metilpiridin-3-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)quinazoline-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-N-(6-doropiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-fluoropiridin-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida;
4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metilacetidin-3-il)metil)quinolina-2-carboxamida;
4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metilacetidin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilacetidin-3-il)quinolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)quinolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina-2-carboxamida;
4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilacetidin-3-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((1-(3-dorofenil)cidopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metilacetidin-3-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
1.1 -dióxido de 4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)tiomorfolina;
4-((1-(3-dorofenil)cidopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilacetidin-3-il)quinazolina-2-carboxamida; 1.1 -dióxido de 4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)tiomorfolina;
4-(4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-N,N-dimetilpiperacina-1-carboxamida;
4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-(4-(((5-doropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-N,N-dimetilpiperacina-1-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((2-metilpiridin-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobendl)amino)-6-(3,5-diiT ietNisoxazol-4-N)-N-((trans)-4-hidroxiddohexN)quinazoNna-2-carboxaiT iida;
4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)quinazolina-2-carboxamida; 4-((3-dorobencil)amino)-N-(4,4-difluorocidohexil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-dorobendl)amino)-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-N-((trans)-3-hidroxiddobutN)quinazoNna-2-carboxamida; ácido 1-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxílico;
4-((3-dorobendl)ammo)-N-((3,3-difluoroddobutil)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-N-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxamida; 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((4-metiltiazol-5-il)metil)quinazolina-2-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida; 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)quinazolina-2-carboxamida; ácido 1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxílico;
(S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (cubierto por las reivindicaciones adjuntas);
(R) -1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S) -2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
(R)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
1-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida; (R) -4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S) -4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;
4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)quinazolina-2-carboxamida;
(S)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-4-((S)-3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida;
4- ((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((trans)-4-hidroxicidohexil)quinolina-2-carboxamida;
(S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida;
(S)-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5 - il)Tetanona;
(S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilacetidin-3-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida;
N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinazolin-4-aTina;
(S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida; (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida;
(S)-N-((1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-femlmorfolino)quinazolina-2-carboxamida; (S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina; (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metilacetidin-3-il)metil)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida;
(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metanona;
(S)-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metanona;
(4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metanona;
(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metanona;
(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-2-il)(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)metanona;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinazolin-4-amina; (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
(S)-5-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-metilpiperacin-1-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-feniImorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etan-1-ona;
(S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
(S)-1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;
(S)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
(S)-1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-N-etilpiperacina-1-carboxamida;
(S)-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanona; (S)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilacetamida; (S)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol;
(S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-2-hidroxietan-1-ona;
(s)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol;
(S)-2-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida;
(S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((S)-3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol;
(s)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacin-1-il)etan-1-ona;
(S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-(metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(3-metil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
1-(4-(4-((3-dorobencil)(cidopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-iI)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
(S)-7-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-ol;
(S)-8-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
(S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida;
(S)-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)(2-hidroxi-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; (S)-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-iI)(l-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S)-4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo;
(S)-8-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona;
(S)-(5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piridin-2-il)metanol;
(S)-N-ciclopropil-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxamida;
(S)-(5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)tiofen-2-il)metanol;
(s)-1-(3-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetidin-1-il)etan-1-ona; (s)-4-(2-(l-(acetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S)-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)tiofen-2-il)metanol;
(s)-1-(4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etan-1-ona; (s)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S)-8-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona;
(S)-8-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
(S)-N-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida; 1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;
(S)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(s)-4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(l-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina;
(S)-3-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo;
(S)-8-(4-(4-acetil-2-fenilpiperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
(S)-8-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-(metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-2-il)-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
(S)-5-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropiI)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-morfolinoquinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol;
(S)-5-(4-(4-acetil-2-fenilpiperacin-1-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el compuesto se puede seleccionar del grupo de compuestos proporcionados en la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos aspectos, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) puede ser una sal de ácido trifluoroacético. En una forma de realización de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol es una sal de ácido trifluoroacético.
Ciertos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales (por ejemplo, incluyendo la especie de compuesto de los ejemplos a menos que se indique otra cosa por el nombre químico), o pueden ser capaces de otra manera de existir como múltiples estereoisómeros. El ámbito de la presente divulgación incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enantiomérica y/o diastereoméricamente enriquecidas. En algunos aspectos, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estar presente como el enantiómero (S). En algunos aspectos, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estar presente como el enantiómero (R). También se incluyen en el ámbito de la presente divulgación los estereoisómeros individuales de compuestos representados por la fórmula I, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente divulgación también incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más de los centros quirales están invertidos.
En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención se proporcionan como sales farmacéuticamente aceptables que incluyen sales no tóxicas de los compuestos enunciados en el presente documento (como se define en las reivindicaciones adjuntas). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tal como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos tal como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos tal como aspartato y glutamato; sales de metales alcalinos tal como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tal como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, y sal de N,N-dibenciletilendiamina; y sales como aminoácidos básicos tal como sal de lisina y sal de arginina.
Las sales proporcionadas pueden en algunos casos ser hidratos o solvatos. La presente invención incluye una sal o solvato de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo combinaciones de los mismos tal como un solvato de una sal. Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas o en complejo con etanol, así como insolvatadas, y la presente invención abarca todas de tales formas. Las sales de la presente divulgación pueden ser sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables como se proporcionan en el presente documento pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y tales formas polimórficas (“polimorfos”) están en el ámbito de la presente divulgación. El polimorfismo, en general, se puede producir como respuesta a cambios en la temperatura, presión, o ambas. El polimorfismo también puede resultar de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica, tal como patrones de difracción de rayos x, solubilidad, y punto de fusión.
Aunque es posible administrar los compuestos de la presente divulgación en forma de una sustancia química activa a granel, se prefiere administrar el compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica. Por tanto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y uno o más soportes, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Formas de realización adicionales de la invención proporcionan un proceso para la preparación de una composición farmacéutica incluyendo mezclar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con uno o más soportes, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos que se unen a y de otra manera modulan proteínas acetiladas que se unen a proteínas que contienen bromodominios (como se define en las reivindicaciones adjuntas). Tales compuestos incluyen al menos un compuesto seleccionado de la fórmula I como se proporciona en el presente documento. Los compuestos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, esos compuestos enunciados previamente por nombre.
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada al inhibir que proteínas que contienen bromodominios se unan a proteínas acetiladas (como se define en las reivindicaciones adjuntas). En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada al inhibir que proteínas que contienen bromodominios se unan a proteínas acetiladas (como se define en las reivindicaciones adjuntas).
En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por inhibición de la unión de proteínas acetiladas a proteínas que contienen bromodominios (como se define en las reivindicaciones adjuntas). En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por inhibición de la unión de proteínas acetiladas a proteínas que contienen bromodominios (como se define en las reivindicaciones adjuntas).
También se divulga en el presente documento en el contexto de la invención un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad que incluye la etapa de administrar un compuesto proporcionado en el presente documento para inhibir la actividad de proteínas que contienen bromodominios.
También se divulga en el presente documento en el contexto de la invención un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad que incluye la etapa de administrar un compuesto proporcionado en el presente documento para inhibir la actividad de proteínas que contienen bromodominios inhibiendo la unión a proteínas acetiladas. También divulgado en el presente documento en el contexto de la invención, el método puede ser un método para tratar una enfermedad que incluye la etapa de administrar un compuesto proporcionado en el presente documento para inhibir la actividad de proteínas que contienen bromodominios inhibiendo la unión a proteínas acetiladas.
En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto o sal del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por inhibición de proteínas que contienen bromodominios inhibiendo la unión a proteínas acetiladas (como se define en las reivindicaciones adjuntas). En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto o sal del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por inhibición de proteínas que contienen bromodominios inhibiendo la unión a proteínas acetiladas (como se define en las reivindicaciones adjuntas).
En algunas formas de realización, la proteína acetilada es una histona acetilada.
En algunas formas de realización, la proteína acetilada es una histona acetilada implicada en la regulación o disregulación de expresión génica.
Los compuestos de la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar o prevenir una amplia variedad de afecciones o trastornos (como se define en las reivindicaciones adjuntas). En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar una amplia variedad de afecciones o trastornos (como se define en las reivindicaciones adjuntas).
En algunas formas de realización, la enfermedad o afección objeto de prevención o tratamiento incluye carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cordoma, artrosis, artritis reumatoide (por ejemplo artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Alzheimer, e infección por VIH. En algunas formas de realización, la enfermedad o afección objeto de tratamiento incluye carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cordoma, artrosis, artritis reumatoide (por ejemplo artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Alzheimer, e infección por VIH.
En algunas formas de realización, la enfermedad o afección objeto de prevención o tratamiento incluye carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, artrosis, artritis reumatoide (por ejemplo artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Alzheimer, e infección por VIH. En algunas formas de realización, la enfermedad o afección objeto de tratamiento incluye carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, artrosis, artritis reumatoide (por ejemplo artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Alzheimer, e infección por VIH.
En algunas formas de realización, la enfermedad o afección objeto de prevención o tratamiento incluye linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfocítica aguda. En algunas formas de realización, la enfermedad que se va a tratar se selecciona de linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfocítica aguda.
También se divulga en el presente documento en el contexto de la invención un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por proteínas que contienen bromodominios que incluye la etapa de administrar un compuesto proporcionado en el presente documento, incluyendo, por ejemplo, (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. También divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención, el método puede ser para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por proteínas que contienen bromodominios e incluye la etapa de administrar un compuesto proporcionado en el presente documento. Cualquiera de los métodos o usos proporcionados en el presente documento pueden incluir administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, incluyendo una sal o polimorfo del mismo, o una composición farmacéutica que incluya tales compuestos, sales, o polimorfos.
La forma en que los compuestos, incluyendo, por ejemplo, (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, o su composición farmacéutica enunciado en el presente documento se puede administrar puede variar. En algunas formas de realización, los compuestos se pueden administrar por vía oral. Las composiciones farmacéuticas preferidas se pueden formular para la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, jarabes, soluciones, y suspensiones. Tales formulaciones orales se pueden proporcionar en formas farmacéuticas de liberación modificada tal como formulaciones de comprimido y cápsula de liberación con el tiempo. Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar a través de inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal e intracerebroventricular. La administración intravenosa es un método preferido de inyección. Los soportes adecuados para inyección los conocen bien los expertos en la materia e incluyen soluciones de dextrosa al 5 % , solución salina, y solución salina tamponada en fosfato.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar usando otros medios, por ejemplo, administración rectal. Las formulaciones útiles para la administración rectal, tal como supositorios, las conocen bien los expertos en la materia. Los compuestos también se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, en forma de un aerosol; por vía tópica, tal como, en forma de loción; por vía transdérmica, tal como, usando un parche transdérmico (por ejemplo, usando tecnología que está comercialmente disponible de Novartis y Alza Corporation); por inyección de polvo; o por absorción yugal, sublingual o intranasal. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de dosis unitaria o en dosis múltiples o subunitarias.
La administración de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede ser intermitente, o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano. Además, el momento del día y el número de veces al día que la composición farmacéutica se administra pueden variar.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección caracterizada por unión de proteínas que contienen bromodominios a proteínas acetiladas y alteración de la expresión génica normal. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por unión de proteínas que contienen bromodominios a proteínas acetiladas y alteración de la expresión génica normal (como se define en las reivindicaciones adjuntas). Los métodos para tratar, prevenir, retrasar el inicio de, o ralentizar la evolución de trastornos mediados por proteínas acetiladas implicadas en la regulación o disregulación de la expresión génica, en mamíferos en necesidad de tal tratamiento también se proporcionan en el contexto de la invención. Los métodos implican administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, incluyendo una sal del mismo, o una composición farmacéutica que incluye tales compuestos.
Los métodos para tratar, prevenir, retrasar el inicio de, o ralentizar la evolución de trastornos mediados por proteínas acetiladas implicadas en la regulación o disregulación de la expresión génica, en mamíferos en necesidad de tal tratamiento incluyen la administración de al menos un compuesto proporcionado en el presente documento incluyendo, pero no limitado a, los compuestos proporcionados según la fórmula I, tal como, por ejemplo, (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.
Los compuestos solos o en una composición farmacéutica proporcionados en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de una variedad de trastornos y afecciones y, como tal, se pueden usar en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento o profilaxis de esos trastornos o afecciones. Por tanto, en el contexto de la invención, la presente divulgación incluye la administración del compuesto de la presente divulgación en combinación con otros compuestos terapéuticos. Tal combinación de agentes farmacéuticamente activos se puede administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración se puede producir simultanea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos o agentes y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de alcanzar el efecto terapéutico deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente divulgación con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación por administración al mismo tiempo en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye dos o más compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluye cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial en donde un agente de tratamiento se administra primero y el otro segundo. Tal administración secuencial puede estar cercana en el tiempo o lejana en el tiempo.
En el contexto de la invención, la presente divulgación incluye terapia de combinación que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto de la presente divulgación y una o más de otra terapia incluyendo quimioterapia, terapia de radiación, terapia génica, o inmunoterapia.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para mediar la prevención o tratamiento de varias afecciones o trastornos mediados inhibiendo que proteínas que contienen bromodominios se unan a proteínas acetiladas. Según esto, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para mediar el tratamiento de varias afecciones o trastornos mediados inhibiendo que proteínas que contienen bromodominios se unan a proteínas acetiladas. Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de varios tipos de cáncer, inflamación, obesidad, enfermedades metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas, psiquiátricas e infecciosas. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer, inflamación, obesidad, enfermedades metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas, psiquiátricas e infecciosas.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis e infecciones víricas. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis e infecciones víricas.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas tal como oftalmopatía de Graves, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, artritis reumatoide (por ejemplo, artritis reumatoide juvenil), artrosis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematosos sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica, neumonitis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades de la piel bullosas, nefritis, vasculitis, ateroesclerosis, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes de tipo I y rechazo de órganos trasplantados. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias proporcionadas en el presente documento. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de una amplia variedad de afecciones inflamatorias agudas tal como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis incluyendo nefritis lúpica, vasculitis con implicación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con implicación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones inflamatorias agudas proporcionadas en el presente documento.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tal como septicemia, síndrome septicémico, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociado con infecciones víricas tal como gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, proporcionadas en el presente documento.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de afecciones asociadas con lesión de isquemia-reperfusión tal como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (ictus), síndromes coronarios agudos, lesión de reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonares, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o de miembros periféricos. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con lesión de isquemiareperfusión proporcionadas en el presente documento.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de metabolismo lipídico a través de la regulación de APO-A1 tal como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos de metabolismo lipídico proporcionados en el presente documento, a través de la regulación de APO-A1.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de afecciones fibróticas tal como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formación de queloides, esclerodermia, fibrosis cardiaca, inflamación pulmonar por fibrosis quística, y fibrosis hepática. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de afecciones fibróticas tal como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formación de queloides, esclerodermia, fibrosis cardiaca. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de afecciones fibróticas tal como inflamación pulmonar por fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis hepática. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de afecciones fibróticas proporcionadas en el presente documento.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de síndrome de Rubinstein-Taybi. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de síndrome de Rubinstein-Taybi.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide juvenil, inflamación pulmonar por fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, síndrome de Guillain-Barré, y síndrome de Rubinstein-Taybi. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide juvenil, inflamación pulmonar por fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, síndrome de Guillain-Barré, y síndrome de Rubinstein-Taybi.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de infecciones víricas tal como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones víricas proporcionadas en el presente documento.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica incluyendo septicemia, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia e isquemia. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica proporcionadas en el presente documento.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de SIRS, el inicio de choque, síndrome de disfunción multiorgánica, que incluye el inicio de lesión pulmonar aguda, SDRA, lesión renal, hepática, cardiaca y gastrointestinal agua y mortalidad. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de SIRS, el inicio de choque, y síndrome de disfunción multiorgánica.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de septicemia, síndrome septicémico, choque séptico y endotoxemia, pancreatitis aguda o crónica, infecciones y reactivaciones por herpes simple, herpes labiales, infecciones y reactivaciones por herpes zoster, varicela, culebrilla, virus del papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones de adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda, infecciones por poxvirus tal como viruela vacuna y viruela y virus de la fiebre porcina africana y para el tratamiento de infecciones del virus del papiloma humano de la piel o epitelio cervical. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de septicemia, síndrome septicémico, choque séptico y endotoxemia, pancreatitis aguda o crónica, infecciones y reactivaciones por herpes simple, herpes labiales, infecciones y reactivaciones por herpes zoster, varicela, culebrilla, virus del papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones de adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda, infecciones por poxvirus tal como viruela vacuna y viruela y virus de la fiebre porcina africana y para el tratamiento de infecciones del virus del papiloma humano de la piel o epitelio cervical.
En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de varias formas de cáncer, leucemias y linfomas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mutante NPM1c, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfoblástica de células T y otros cánceres hematológicos que implican translocaciones de gen de leucemia de linaje mixto (MLL); tumores sólidos tal como carcinoma hepatocelular, glioblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cordoma, tumores neuroendocrinos incluyendo los que implican el páncreas y el timo (PanNETS y NETs), y carcinoma de células de Merkel (MCC) y cáncer de próstata; artrosis y artritis reumatoide (por ejemplo, artritis reumatoide juvenil); enfermedad de Alzheimer; e infección por VIH. En algunas formas de realización, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas (como se definen en las reivindicaciones adjuntas) son particularmente útiles en el tratamiento de varias formas de cáncer, leucemias y linfomas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mutante NPM1c, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfoblástica de células T y otros cánceres hematológicos que implican translocaciones de gen de leucemia de linaje mixto (MLL); tumores sólidos tal como carcinoma hepatocelular, glioblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cordoma, tumores neuroendocrinos incluyendo los que implican el páncreas y el timo (PanNETS y NETs), y carcinoma de células de Merkel (MCC) y cáncer de próstata; artrosis y artritis reumatoide (por ejemplo, artritis reumatoide juvenil); enfermedad de Alzheimer; e infección por VIH. En algunas formas de realización, la enfermedad se selecciona del carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cordoma, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer e infección por VIH. En algunas formas de realización, la enfermedad se selecciona del carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer e infección por VIH.
Se contempla y por tanto está dentro del ámbito de la presente invención que cualquier característica que se describe anteriormente se puede combinar con cualquier otra característica que se describe anteriormente.
Definiciones
Se pretende que las siguientes definiciones clarifiquen, pero no limiten, los términos definidos. Si un término particular usado en el presente documento no se define específicamente, tal término no se debe considerar indefinido. Más bien, los términos se usan dentro de sus significados aceptados.
Como se usa a lo largo de esta especificación, el número preferido de átomos, tal como átomos de carbono, estará representado por, por ejemplo, la frase “alquilo de Cx-Cy”, que se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará similar terminología para otros términos e intervalos preferidos también. Así, por ejemplo, alquilo de C 1 -6 representa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos adicionales incluyen C 1 -4 , C 1 - 3 , y similares.
Como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de “alquilo” como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, tert-butilo, isopentilo, y n-pentilo. Por ejemplo, el grupo alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “alqueno” se refiere a un hidrocarburo insaturado que incluye uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El término “alqueno inferior” se refiere a un alqueno que incluye de cinco a veinte átomos de carbono, tal como de dos a diez átomos de carbono, mientras el término “alqueno superior” se refiere a un alqueno que incluye más de veinte átomos de carbono, tal como desde veintiuno a cien átomos de carbono. El término “alqueno sustituido” se refiere a un alqueno que tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más grupos sustituyentes, tal como halógeno. Por ejemplo, al grupo alqueno puede contener de 2 a 6, de 2 a 4, o de 2 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “alquino” se refiere a un hidrocarburo insaturado que incluye uno o más triples enlaces carbono-carbono. El término “alquino inferior” se refiere a un alquino que incluye de cinco a veinte átomos de carbono, tal como de dos a diez átomos de carbono, mientras el término “alquino superior” se refiere a un alquino que incluye más de veinte átomos de carbono, tal como desde veintiuno a cien átomos de carbono. El término “alquino sustituido” se refiere a un alquino que tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más grupos sustituyentes, tal como halógeno. Por ejemplo, al grupo alquino puede contener de 2 a 6, de 2 a 4, o de 2 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado completamente saturado monocíclico, bicíclico, espirocíclico o en puente, opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Preferiblemente, el anillo tiene de tres a doce miembros, más preferiblemente, de cinco o seis miembros. Los grupos “cicloalquilo” ejemplares como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (por ejemplo, C(O) o C(S)). En algunas formas de realización, el cicloalquilo es un cicloalquilo de C 3 -10 monocíclico o bicíclico. Por ejemplo, el cicloalquilo puede ser un cicloalquilo de C 3 -10 monocíclico.
Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi” se refiere a un grupo -O R a, donde Ra es “alquilo” como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, npropoxi e isopropoxi), tert-butoxi, y similares. Por ejemplo, el grupo alcoxi puede tener de 1 a 6, de 1 a 4, o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “heterocidoalquilo” o “heterocido” o “heterocidilo” se refiere a un sistema de anillos mono- o policíclico opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene uno o más grados de insaturación, y también contiene uno o más heteroátomos, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los heteroátomos ejemplares incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos. Preferiblemente, el anillo tiene de tres a doce miembros, preferiblemente cinco o seis miembros y está o completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Tales anillos pueden estar opcionalmente fusionados a uno o más de otro(s) anillo(s) heterocíclico(s) o anillo(s) de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos “heterocíclicos” como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, pirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno. Por ejemplo, el heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos mono o bicíclico, que puede ser espirocíclico, que tiene de 4-10 miembros de anillo, en donde 1 o 2 miembros de anillo del sistema de anillos monocíclico o 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo del sistema de anillos bicíclico se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a un único anillo de benceno o sistema de anillos de benceno fusionados que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos “arilo” como se usa incluyen, pero no están limitados a, fenilo, bencilo, 2-naftilo, 1-naftilo, antraceno, y fenantreno. Los anillos arilo preferidos tienen de cinco a diez miembros. El término “arilo” también incluye un sistema de anillos de benceno fusionados, es decir, donde un hidrocarburo cíclico o heterocíclico (por ejemplo, un anillo de ciclohexano o dioxano) o heteroarilo (por ejemplo, piridina) está fusionado con un anillo aromático (arilo, tal como un anillo de benceno). Por ejemplo, los grupos arilo pueden tener de 6 a 10 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros, un sistema de anillos aromáticos bicíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución, o a un sistema de anillos bicíclico fusionado, es decir, donde un cicloalquilo o heterociclo (por ejemplo, un anillo ciclohexano o dioxano) se fusiona con un anillo heteroarilo. Preferiblemente, los anillos heteroarilo contienen de cinco o diez miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno. En ciertas formas de realización, los anillos heteroarilo contienen de uno a tres átomos de nitrógeno, de uno a tres de oxígeno, o uno o dos de azufre. Son permisibles sustituciones de heteroátomos de N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos. Los ejemplos de grupos “heteroarilo” como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridacina, piracina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzofurano, benzoxazol, benzotiofeno, indol, indazol, bencimidazol, imidazopiridina, pirazolopiridina y pirazolopirimidina. Por ejemplo, el heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono o bicíclico que tiene de 5-10 miembros, en donde 1, 2 o 3 miembros de anillo del sistema de anillos monocíclico o 1, 2,3 o 4 miembros de anillo del sistema de anillos bicíclico se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se usa en el presente documento, el término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos “haloalquilo” de cadena ramificada o lineal como se usa en el presente documento incluyen, pero no está limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo. El término “haloalquilo” se debe interpretar que incluye tales sustituyentes como grupos perfluoroalquilo tal como -C F 3. Por ejemplo, el grupo haloalquilo puede tener de 1 a 6, de 1 a 4, o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “sulfhidrilo” se refiere a un grupo -SH.
Como se usa en el presente documento, el término “tioalcoxi” se refiere a un grupo -S R a, donde Ra es “alquilo” como se ha definido en el presente documento. Por ejemplo, el grupo alcoxi puede tener de 1 a 6, de 1 a 4, o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “carboxiamido” se refiere a -NH-C(O)-W, en donde W es hidrógeno o un grupo alquilo, alqueno, alquino, cicloalquilo, arilo o heterociclo sin sustituir o sustituido.
Como se usa en el presente documento, al término “amina” se da su significado ordinario e incluye aminas primarias (por ejemplo, -NH2 ), secundarias (por ejemplo, -NHR) y terciarias (por ejemplo, -NRR).
Como se usa en el presente documento, el término “amido” se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NR'R”, en donde R' y R” son alquilo, cicloalquilo o heterociclo sustituido o sin sustituir, o R' y R” pueden formar cicloalquilo o heterociclo.
Como se usa en el presente documento, el término “sulfamido” se refiere a un grupo -S O 2 NR'R”, en donde R' y R” son como se han definido en la definición de “amido”.
Como se usa en el presente documento, “opcionalmente sustituido”, los grupos pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo sustituyente (o de sustitución) puede incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos: alquilo inferior (C 1 -6 ), alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi inferior, ariloxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, alquiltio, ariltio, heteroariltio, oxo, oxa, carbonilo (-C(O)), carboxiésteres (-C(O)OR), caboxamido (-C(O)NH2 ), carboxi, aciloxi, -H, halo, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SH, -OH, -C(O)CH 3 , perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, ésteres, amidas, fosfonatos, ácido fosfónico, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, tioalquilos. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar sin sustituir (por ejemplo, -CH 2 CH 3 ), completamente sustituido (por ejemplo, -C F 2 C F 3 ), monosustituido (por ejemplo, -C H 2 CH 2 F) o sustituido a un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -C H 2 C F 3 ). Por ejemplo, un grupo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 grupos independientemente seleccionados (por ejemplo, los grupos arilo y heteroarilo de R 1 pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R8 independientemente seleccionados). Por ejemplo, un grupo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 grupos independientemente seleccionados (por ejemplo, los grupos arilo y heteroarilo de R 1 pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 grupos R8 independientemente seleccionados). Por ejemplo, un grupo puede estar opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos independientemente seleccionados (por ejemplo, los grupos arilo y heteroarilo de R 1 pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 o 2 grupos R8 independientemente seleccionados). Por ejemplo, un grupo puede estar opcionalmente sustituido por 1 grupo (por ejemplo, los grupos arilo y heteroarilo de R 1 pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 grupo R8).
Como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a soporte(s), diluyente(s) o excipiente(s) o formas salinas de los compuestos de la presente divulgación que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación de la composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, el término “composición farmacéutica” se refiere a un compuesto de la presente divulgación opcionalmente mezclado con uno o más soportes, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas preferiblemente muestran un grado de estabilidad a condiciones medioambientales de modo que las hacen adecuadas para fines de fabricación y comercialización.
Como se usa en el presente documento, los términos “cantidad eficaz”, “cantidad terapéutica”, y “dosis eficaz” se refieren a una cantidad del compuesto de la presente divulgación suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, produciendo de esta manera una prevención o tratamiento eficaz de un trastorno. El tratamiento de un trastorno se puede manifestar retrasando o previniendo el inicio o evolución del trastorno, así como el inicio o evolución de los síntomas asociados con el trastorno. El tratamiento de un trastorno también se puede manifestar por una disminución o eliminación de los síntomas, reversión de la evolución del trastorno, así como cualquier otra contribución al bienestar del paciente. La dosis eficaz puede variar, dependiendo de factores tales como el estado del paciente, la gravedad de los síntomas del trastorno, y la manera que se administra la composición farmacéutica.
El término “profármaco” como se usa en el presente documento se pretende que abarque una clase de análogos de los compuestos de la presente invención en donde una fracción metabólicamente lábil se une a dicho compuesto de la invención a través de una funcionalidad NH, C(O)H, COOH, C(O)NH2 , OH o SH disponible. Las fracciones que forman profármacos se eliminan por procesos metabólicos y liberan los compuestos activos que tienen el grupo NH, C(O)H, COOH, C(O)NH2 , OH o SH libre in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar tales propiedades farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el aparato digestivo, biodisponibilidad, penetración de tejidos, y velocidad de depuración. Los expertos en la materia conocen el diseño y preparación de varias formas de profármacos, y se describe en, por ejemplo:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996).
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); 33.
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Métodos generales para la preparación de compuestos
La presente invención también proporciona un método para la síntesis de compuestos de la presente divulgación y la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. También se divulga en el presente documento en el contexto de la invención un método para la síntesis de compuestos útiles como intermedios en la preparación de compuestos de la presente divulgación y la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos se pueden preparar según los métodos descritos posteriormente usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles. En estas reacciones, se pueden emplear variantes que ellas mismas son conocidas para los expertos en esta materia, pero no se describen en detalle en el presente documento. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica apreciarán que existen múltiples medios de producir compuestos de la presente divulgación. Los métodos sintéticos ilustrativos, incluyendo los dirigidos a compuestos específicos, seleccionados indicados en la tabla 2, son como se muestra en el presente documento.
Se apreciará que donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones las puede determinar un experto en la materia por procedimientos de optimización rutinarios.
Un experto en la materia de síntesis orgánica entiende que fracciones vulnerables tal como fracciones C(O)OH, C(O) y C(O)H, NH, C(O)NH2 , OH y SH se pueden proteger y desproteger, según sea necesario. Los grupos protectores para fracciones C(O)OH incluyen, pero no están limitados a, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, tert-butilo, etilo, metilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares. Los grupos protectores para las fracciones C(O) y C(O)H incluyen, pero no están limitados a, 1,3-dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1,3-ditianilcetal, O-metiloxima, O-feniloxima y similares. Los grupos protectores para fracciones NH incluyen, pero no están limitados a, acetilo, benzoilo, bencilo (fenilmetilo), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), tert-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluenosulfonilo y similares. Los grupos protectores para las fracciones OH y SH incluyen, pero no están limitados a, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, tert-butilo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1,1,-dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluenosulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y simialres.
Se proporciona una discusión de grupos protectores en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York (1999).
Ejemplos
Protocolos sintéticos generales
La síntesis se describirá ahora además con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a menos que se manifieste otra cosa, (i) todas las reacciones sensibles al aire o humedad se realizaron a presión positiva de nitrógeno con material de vidrio secado en horno; (ii) los reactivos químicos y solventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron como están; (iii) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente (RT), es decir, en un intervalo de 18-25°C; (iv) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio o magnesio anhidro a menos que se manifieste de otra manera; la evaporación de solvente orgánico se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida; (v) cromatografía en columna significa cromatografía rápida en gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; (vi) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC o cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS) y los tiempos de reacción se dan para ilustración solo; (vii) la purificación preparativa se realizó en un HPLC semipreparativo Waters con una columna Phenomenex Luna C 18 (5 micrómetros, 30 x 75 mm) a una velocidad de flujo de 45 ml/min, la fase móvil consistía en acetonitrilo y agua (cada uno contenía ácido trifluoroacético al 0 ,1% ); se usó un gradiente de acetonitrilo del 10 % al 50 % durante 8 minutos durante la purificación; la recogida de fracciones se desencadenó por detección con UV (220 nm); (viii) el análisis analítico para pureza se determinó por dos métodos diferentes indicados como Métodos final Q C 1 y 2; Método 1: el análisis se realizó en un HPLC Agilent 1290 Infinity Series; UHPLC gradiente largo equivalente del 4 % al 100 % de acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,05%) en agua durante 3 minutos, tiempo de carrera de 4,5 minutos con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min; se usó una columna Phenomenex Luna C 18 (5 micrómetros, 3 x 75 mm) a una temperatura de 50°C; Método 2: el análisis de realizó en un Agilent 1260 con un gradiente de 7 minutos de acetonitrilo de 4 % al 100 % (que contenía ácido trifluoroacético al 0,025%) en agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%) durante 8 minutos de tiempo de carrera a una velocidad de flujo de 1 ml/min; se usó una columna Phenomenex Luna C 18 (3 micrómetros, 3 x 75 mm) a una temperatura de 50°C; la determinación de la pureza se realizó usando un detector de haz de diodo de Agilent tanto para el método 1 como para el método 2; la determinación de masa se realizó usando un espectrómetro de masas Agilent 6130 con ionización de electrospray en modo positivo; todos los análogos para ensayo tienen una pureza mayor del 95 % basado en ambos métodos analíticos; (ix) la espectrometría de masas de alta resolución se registró en un sistema Agilent 6210 tiempo de vuelo LC/MS; (x) los productos finales tienen espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones y/o datos de espectro de masas satisfactorios; (xi) cuando se dan, los datos de RMN está en forma de valores delta para protones diagnósticos principales, dados en partes por millón (ppm) relativas a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, y se obtuvieron en espectrómetros Varian 400 (100) y 600 MHz en el solvente indicado; (xii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; (xiii) en el caso de que la nomenclatura asignada a un compuesto determinado no se corresponda a la estructura del compuesto representada en el presente documento, al estructura controlará; (xiv) la proporción de solventes se da en términos de volumen:volumen (v/v); (xv) los rendimientos se dan para ilustración solo y no son necesariamente los que se pueden obtener por desarrollo de proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requería más material.
Esquemas sintéticos representativos
Esquema 1
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.
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K2C 03l dioxano/H20
R = arilo o heteroarilo
Se pueden preparar compuestos de fórmula I en donde Y es NR6R7 , arilo o heteroarilo según el esquema 1. Se puede dejar que un dicloruro 1 reaccione con una amina, R1 -L1 -NH-R2 , en solución etanólica, para proporcionar un compuesto 2. El acoplamiento de 2 se puede realizar con un ácido borónico o éster boronato en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto 3. El tratamiento de 3 con una amina R6R7 NH en solución etanólica proporcionará una amina de fórmula I en donde Y es NR6R7 , mientras el acoplamiento de 3 se puede realizar con ácido aril o heteroaril borónico o éster boronato en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde Y es arilo o heteroarilo.
Esquema 2
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En la alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula I en donde X y Z son N e Y es NR6 R7 según el esquema 2. Se puede dejar que un dicloruro 1 reaccione con tert-butóxido de potasio para dar un éter t-butílico 4. El acoplamiento de 4 se puede realizar con un ácido borónio o éster boronato en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto 5. El tratamiento de 5 con una amina en solución etanólica, seguido por desprotección en presencia de ácido trifluoroacético, proporcionará una amina 6, que se puede acoplar con una amina, R 1 -L 1 -NH-R2 , en presencia de un agente activador adecuado tal como PyBrOP, para dar un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la presente divulgación preparados según el esquema 1 o el esquema 2 se presentan en la tabla 1, y se proporcionan detalles adicionales de su preparación posteriormente en los siguientes procedimientos sintéticos.
Tabla 1
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n-
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Procedimientos sintéticos detallados
Ejemplo 1.2-cloro-N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
ETAPA 1: 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina
A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina (278 mg, 1,0 mmol) y (3-clorofenil)metanamina (142 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) se añadió Et3 N (0,209 ml, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2O (5 ml/5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se trituró con hexano y se secó para dar 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (360 mg, 0,94 mmol, rendimiento del 94%) como un sólido blanco. MS (M+H)+ = 384.
ETAPA 2: 2-cloro-N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (345 mg, 0,9 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (127 mg, 0,9 mmol), PdCh(dppf) (65,9 mg, 0,09 mmol) y K2 CO3 (311 mg, 2,250 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La orgánica combinada se secó (Na2 SO4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se trituró con CH2 O 2 al 50%/hexano para dar 48 mg de un producto sólido puro. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAC al 20-40%/hexano como el eluyente, después se trituró el producto con CH2 Cl2 al 5%/hexano para dar 170 mg de un producto sólido puro. Se obtuvieron un total de 218 mg de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (218 mg, 0,546 mmol, rendimiento del 60,7%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 -7,28 (m, 3H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (M+H)+= 400.
Ejemplo 2. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
ETAPA 1: 6-bromo-N-(3-clorobenc¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 6-bromo-4-cloroquinazolina (243 mg, 1,0 mmol) y (3-clorofenil)metanamina (142 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) se añadió Et3 N (0,21 ml, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 3 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2O (5 ml/5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO4) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se trituró con hexano y se secó para dar 6-bromo-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (342 mg, 0,98 mmol, rendimiento del 98%) como un sólido blanco. MS (M+H)+ = 350.
ETAPA 2: N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (69,7 mg, 0,2 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (42,3 mg, 0,3 mmol), PdCh(dppf) (14,6 mg, 0,02 mmol) y K2 CO3 (83 mg, 0,6 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La orgánica combinada se secó (Na2 SO4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20-40%/hexano como el eluyente para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (61,5 mg, 0,169 mmol, rendimiento del 84%). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,44 - 2,34 (m, 3H), 2,21 (d, J = 0,6 Hz, 3H); MS (M+H)+= 365.
Ejemplo 3. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡n-4-am¡na
ETAPA 1: 6-bromo-N-(3-clorobenc¡l)qu¡nol¡n-4-am¡na
En un tubo de microondas se colocó 6-bromo-4-cloroquinolina (242 mg, 1,0 mmol), (3-clorofenil)metanamina (283 mg, 2,0 mmol), DMSO (1 ml) y base de Hunig (0,349 ml, 2,0 mmol). El tubo se selló y calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se echó en EtOAc/H2O (30 ml/30 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (30 ml), se secó (Na2 SO4) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se trituró con CH2 Cl2 al 2%/hexano y después se secó para dar 6-bromo-N-(3-clorobencil)quinolin-4-amina (238 mg, 0,685 mmol, rendimiento del 68,5%). MS (M+H)+ = 349.
ETAPA 2: N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-N-(3-clorobencil)quinolin-4-amina (87 mg, 0,25 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (70,5 mg, 0,5 mmol), PdCh(dppf) (18,29 mg, 0,025 mmol) y K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5%/EtOAc como el eluyente para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina (88,5 mg, 0,243 mmol, rendimiento del 97%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,51 (dd, J = 5,5, 1,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 7,23 (m, 3H), 6,44 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,60 (dd, J = 5,6, 1,9 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 1,9 Hz, 3H); MS (M+H)+= 364.
Ejemplo 4. N-(3-clorobencil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metilquinolin-4-amina
ETAPA 1: 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-met¡lqu¡nol¡n-4-am¡na
En un tubo de microondas se colocó 6-bromo-4-cloro-2-metilquinolina (257 mg, 1 mmol), (3-clorofenil)metanamina (283 mg, 2,0 mmol), DMSO (1 ml) y base de Hunig (0,349 ml, 2,0 mmol). El tubo se selló y calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (30 ml/30 ml). La fase orgánica se lavó con H2 O (30 ml), se secó (Na2 SO 4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se trituró con CH 2 O 2 al 2%/hexano y después se secó para dar 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-metilquinolin-4-amina (211 mg, 0,583 mmol, rendimiento del 58,3%). MS (M+H)+ = 363.
ETAPA 2: N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metilquinolin-4-amina
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-metilquinolin-4-amina (90 mg, 0,25 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (70,5 mg, 0,5 mmol), PdCh(dppf) (18,29 mg, 0,025 mmol) y K2 CO 3 (138 mg, 1,0 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5%/EtOAc como el eluyente para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metilquinolin-4-amina (88,4 mg, 0,234 mmol, rendimiento del 94%). MS (M+H)+ = 378.
Ejemplo 5. N4-(3-clorobencil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-metilquinazolina-2.4-diamina
A una suspensión de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) en EtOH (1 ml) se añadió metanamina (1,0 ml, 2,0 mmol) (2 M en THF). El tubo se selló y calentó a 75°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N4-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-metilquinazolina-2,4-diamina, 2TFA (15,9 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 25,6%). MS (M+H)+ = 394.
Ejemplo 6. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 33,9 mg, 0,085 mmol) y 1-metilpiperacina (102 mg, 1,02 mmol) se añadió EtOH (1 ml). El tubo se selló y calentó a 75°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-metilpiperacin-1-il)quinazolin-4-amina, 2TFA (23,1 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 39,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,14 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,86-7,23 (m, 6 H), 4,76 (m, 4H), 4,20-2,95 (m, 6 H), 2,79 7(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 463.
Ejemplo 7. N4-(3-clorobenc¡I)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N2-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2.4-d¡am¡na A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 33,9 mg, 0,085 mmol) y 1-metilpiperidin-4-amina (116 mg, 1,02 mmol) se añadió EtOH (1 ml). El tubo se selló y calentó a 85°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N4-(3-clorobenciI)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolina-2,4-diamina, 2TFA (17 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 28,4%). MS (M+H)+= 477. Ejemplo 8. N-P-clorobencih^-P^-dimetilisoxazoM-ih^-metoxiquinazolin^-amina
A 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 33,9 mg, 0,085 mmol) se añadió metóxido de sodio (1405 mg, 6,5 mmol) (25 % en peso en MeOH, aprox. 6,5 M). El tubo se selló y calentó a 75°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y después se añadió H2 O ( 6 ml). El sólido blanco se recogió, trituró en agua (2 ml x 2) y hexano (2ml), y después se secó para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxiquinazolin-4-amina (29 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 8 6 % ). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,77 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 3H), 6,24 (br s, 1H, NH), 4,88 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS (M+H)+= 395.
Ejemplo 9. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-met¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
ETAPA 1: 6-bromo-N-(3-clorobenc¡l)-2-met¡lqu¡nazolin-4-am¡na
A una mezcla de 6-bromo-2-metilquinazolin-4-ol (120 mg, 0,5 mmol) y hexafluorofosfato de bromotri(p¡rrol¡d¡n-1-il)fosfonio (253 mg, 2,5 mmol) bajo N2 se añadió 1,4-dioxano (4 ml) y después trietilamina (253 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 1 h y se añadió (3-clorofenil)metanamina (142 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 24 h. A la mezcla se añadió H2 O (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20-40%/hexano como el eluyente para dar 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-metilquinazolin-4-amina ( 6 6 mg, 0,182 mmol, rendimiento del 36,4%). MS (M+H)+= 364.
ETAPA 2: N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-2-met¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-metilqu¡nazol¡n-4-am¡na (60 mg, 0,165 mmol), ácido (3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)borónico (30,3 mg, 0,215 mmol), PdCh(dppf) (12 ,11 mg, 0,017 mmol) y K2 CO 3 (6 8 , 6 mg, 0,496 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,3 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 35-60%/hexano como el eluyente para dar N-(3-clorobenc¡l)-6-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-2-met¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na (52,4 mg, 0,138 mmol, rendimiento del 84%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,85 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29 (qd, J = 4 ,1,2 ,0 Hz, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (M+H)+= 379.
Ejemplo 10. N4-(3-clorobenc¡I)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N2-(2-morfol¡noet¡l)qu¡nazol¡na-2.4-d¡am¡na
A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y 2-morfolinoetanamina (130 mg, 1,0 mmol) se añadió EtOH (1 ml). El tubo se selló y calentó a 90°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N4-(3-clorobenc¡I)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-N2-(2-morfol¡noet¡l)qu¡nazol¡na-2,4-d¡am¡na, 2TFA (23,1 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 32,0%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,00 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 3,46 (m, 12H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 493.
Ejemplo 11. N4-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N2-(2-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l)qu¡nazol¡na-2.4-d¡am¡na
A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y 2-(4-metilpiperac¡n-1-¡l)etanam¡na (143 mg, 1,0 mmol) se añadió EtOH (1 ml). El tubo se selló y calentó a 90°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N4-(3-clorobenc¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-N2-(2-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l)qu¡nazol¡na-2,4-diamina, 2TFA (28,6 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 39,0%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,81 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,62 (d, J = 141,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 4,83 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,43-2,67 (m, 15H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (d, J = 1,4 Hz, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 12. N-(3-clorobenc¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimet¡l-2-(p¡perac¡n-1-¡l)etanamina (157 mg, 1,0 mmol) se añadió EtOH (1 ml). El tubo se selló y calentó a 90°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N-(3-clorobenc¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡peracin-1-¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-amina, 2TFA (21 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 28 ,1% ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 4,80 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,82 (m, 6 H), 3,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 6 H), 2,72-2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 13. 3-((4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)propan-1-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y 3-aminopropan-1-ol (75 mg, 1,0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,33 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,44 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,69 (d, J = 58,0 Hz, 2H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 438.
Ejemplo 14. N-(3-clorobenc¡l)-2.6-b¡s(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 4,4'-(4-doroquinolina-2,6-diil)bis(3,5-dimetilisoxazol) (53,1 mg, 0,15 mmol) y (3-clorofenil)metanamina (212 mg, 1,5 mmol) se añadió DMSO (1 ml). El tubo se selló y calentó a 160°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se filtró después a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N-(3-dorobencil)-2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina, 2TFA (17,9 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 17,37%). MS (M+H)+= 459.
Ejemplo 15. 6-bromo-N-(3-clorobenc¡l)-2-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 4-(6-bromo-4-cloroquinolin-2-il)-3,5-dimetilisoxazol (50,6 mg, 0,15 mmol) y (3-clorofenil)metanamina (212 mg, 1,5 mmol) se añadió DMSO (volumen: 1 ml). El tubo se selló y calentó a 160°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se filtró después a través de un filtro y se sometió a purificación para dar 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina, 2TFA (15,9 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 15,80%). Ms (M+H)+= 442, 444.
Ejemplo 16. N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-3-(piperacin-1-il)propan-1-amina (48,2 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 8 9,67 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 3,70 (m, 8H), 3,06 (m, 4H), 2,82-2,73 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (bs, 2H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo________ 17________ (4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), ciclopropil(piperacin-1-il)metanona, HCl (47,7 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,044 ml, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43-7,28 (m, 3H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01-3,34 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 1H), 0,80-0,66 (m, 4H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 18. (4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)(piperacin-1-il)metanona, HCl (57,7 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,044 ml, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,99 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44-7,28 (m, 3H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 557.
Ejemplo 19. 6-bromo-N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (19,15 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (39,3 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,96 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 4,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (br s, 4H), 3,23 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,71-2,50 (m, 6H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 505.
Ejemplo 20. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 2-(piperacin-1-il)etanol (32,5 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 493.
Ejemplo 21. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-¡sopent¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 1-isopentilpiperacina (39,1 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 22. N4-(3-clorobencil)-N2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-metilquinazolina-2.4-diamina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (25,5 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 465.
Ejemplo 23. (1-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-4-il)metanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y piperidin-4-ilmetanol (28,8 mg, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,72 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,50 (br s, 3H), 3,23 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3 ,11 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,76 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,10 (d, J= 12,5 Hz, 2H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 478.
Ejemplo 24. (1-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-3-il)metanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y piperidin-3-ilmetanol (28,8 mg, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,74 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 4,78 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,51 (m, 4H), 3,07 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,80-1,22 (m, 5H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 478.
Ejemplo 25. (1-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperidin-2-il)metanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y piperidin-2-ilmetanol (28,8 mg, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 478.
Ejemplo 26. N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina
A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina (59,7 mg, 0,15 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (236 mg, 1,5 mmol) se añadió DMF (1 ml). El tubo se selló y calentó a 180°C durante 1,5 h con irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina, 2 TFA (2 1 , 6 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 19,27%). 1 H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 11,72 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 6,02 (s, 1H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,61 (m, 6 H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 27. N-(3-clorobenciI)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-2-amina
A una mezcla de 4-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-2-amina (59,7 mg, 0,15 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (236 mg, 1,500 mmol) se añadió DMF (1 ml). El tubo se selló y calentó a 180°C durante 1,5 h con irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N-(3-clorobenciI)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolin-4-amina, 2 TFA (2 2 , 8 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 20,34%). 1 H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 12,61 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 37,4 Hz, 6 H), 2,79 (m, 12H), 2,44 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 28. N-(3-clorobencil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina
En un matraz de 2 cuellos se colocó 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol), 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina (61,4 mg, 0,2 mmol), aducto PdCh(dppf)-cH2 Cl2 (8,17 mg, 10,00 pmol) y K2 C O 3 (69,1 mg, 0,5 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). El orgánico se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro y se sometió a purificación para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina, 2TFA (15,2 mg, 0,22 mmol, rendimiento del 19,69%). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,98 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,26 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (m, 10H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 544.
Ejemplo 29. (4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(p¡r¡d¡n-4-il)metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), piperacin-1-il(piridin-4-il)metanona, 2HCl (66,0 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,175 ml, 1,0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,84-8,49 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,24 (m, 3H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01-3,70 (m, 6 H), 3,38 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 554.
Ejemplo 30. 2-(1-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 2-(piperidin-4-il)etanol (32,3 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 -11,54 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41-7,26 (m, 3H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,46 (m, 3H), 3,53-2,92 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,16-0,96 (m, 2H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 492.
Ejemplo 31. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na ETAPA 1: 4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de tert-butilo
En un matraz de 2 cuellos se colocó 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 399 mg, 1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (464 mg, 1,5 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) y K2 CO 3 ( 6 2 2 mg, 4,5 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 6 ml) y agua (3 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20-40-50%/hexano como el eluyente para dar 4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (403 mg, 0,738 mmol, rendimiento del 73,8%). m S (M+H)+= 546.
ETAPA 2: N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)quinazolin-4-amina
A una solución de 4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (403 mg, 0,738 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 2 ml). La mezcla se agitó a RT durante 2 h. Después, se añadió hexano (20 ml) y se eliminó cuidadosamente el solvente (repetir 3 veces). Después el sólido se secó al vacío para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina, 2HCl (390 mg, 0,752 mmol, rendimiento crudo del 102%), El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Sometidos 25 mg a purificación para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina, 2TFA (como sal TFA) para cribado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,08 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7 ,12 (s, 1H), 4,83 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,30 (br s, 2H), 2,79 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 446.
Ejemplo_____ 32_____ N-(3-clorobenc¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 2-(1,4-diacepan-1-il)-N,N-dimetiletanamina (42,8 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,79 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95-2,81 (m, 12H), 2,75 (s, 6 H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (br s, 1H), 1,69 (br s, 1 H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 33. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)etanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 2-(1,4-diacepan-1-il)etanol (36,1 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,98 (s, 1H), 10 ,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,79 (d, J = 19,6 Hz, 3H), 4,35 (s, 1H), 3,53 (m, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (m, 2H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 507.
Ejemplo 34. N-(3-clorobenc¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)etanamina (39,1 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 . 1H r MN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 9,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 4,87-4,67 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,56­ 2,93 (m, 4H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 6 H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,82-1,42 (m, 5H), 1,16 (m, 2H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 35. (4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y piperacin-1 -il(piridin-3-il)metanona (47,8 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,99 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,78-8,49 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 14,7, 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 3H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 (m, 8 H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). incluye 1 sal NH); MS (M+H)+= 554.
Ejemplo 36. (4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 2-hidroxi-1-(piperacin-1-il)etanona (36,0 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,93 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 3H), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4 ,12 (s, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,96 (s, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 507.
Ejemplo_____37_____1-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-2-(d¡met¡lam¡no)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(dimetilamino)-1-(piperacin-1-il)etanona, 2HCl (61,0 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,175 ml, 1,0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,04 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 4,79 (s, 2H), 4,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,85-3,60 (m, 8 H), 2,80 (d, J = 4,1 Hz, 6 H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 38. 2-cloro-N-(3-clorobenc¡l)-7-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
En un matraz de 2 cuellos se colocó 7-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (383 mg, 1 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (223 mg, 1,000 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) y K2 CO 3 (415 mg, 3,0 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 25-60%/hexano como el eluyente para dar 2-cloro-N-(3-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (370 mg, 0,927 mmol, rendimiento del 93%). Se sometieron 25 mg de material para purificación por HPLC para dar la sal TFA para cribado. MS (M+H)+= 399.
Ejemplo 39. N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-7-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (19,96 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-2 -(piperacin-1 -il)etanamina (39,3 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 40. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-7-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (19,96 mg, 0,05 mmol) y 2-(piperacin-1-il)etanol (32,5 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 493.
Ejemplo 41. N-(3-clorobencih-2-(4-((dimetilamino)metinpiperidin-1-ih-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-ihquinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-1-(piperidin-4-il)metanamina (35,6 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,38-8,10 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2 ,12 (s, 1H), 1,79 (s, 2H), 1,18 (m, 2H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 505.
Ejemplo 42. 2-(1-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-il)etanol A una mezcla de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)etanol (28,0 mg, 0,250 mmol) y K2 CO 3 (34,6 mg, 0,25 mmol) se añadió DMF (volumen: 1 ml). El tubo se selló y calentó a 150°C durante 1,5 h con irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro, y se sometió a purificación para dar 2-(1-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-il)etanol, 2TFA (0,6 mg, 0,854 pmol, rendimiento del 1,707%). MS (M+H)+= 475.
Ejemplo 43. N-(3-clorobenciI)-3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-iI)-7-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-1-amina
A una mezcla de 3-cloro-N-(3-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-1-amina (0,02 g, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (0,157 g, 1,0 mmol) se añadió DMF (1 ml). El tubo se selló y calentó a 200°C durante 2 h con irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro, y se sometió a purificación para dar N-(3-clorobencM)-3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-N)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-1 -amina, 2T f A. MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 44. 2-(4-(1-((3-clorobencil)amino)-7-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-3-il)piperacin-1-il)etanol A una mezcla de 3-cloro-N-(3-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-1-amina (0,02 g, 0,05 mmol) y 2-(piperacin-1 -il)etanol (0,13 g, 1,0 mmol) se añadió DMF (1 ml). El tubo se selló y calentó a 200°C durante 2 h con irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro, y se sometió a purificación para dar 2-(4-(1-((3-clorobencil)amino)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)isoquinolin-3-il)piperacin-1-il)etanol, 2TFA. MS (M+H)+= 492.
Ejemplo 45. 1-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y 1-(piperacin-1-il)propan-2-ol (36,1 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 . MS (M+h )+= 507.
Ejemplo 46. (R)-1-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1 , 19,96 mg, 0,05 mmol) y (R)-1 -(piperacin-1 -il)propan-2 -ol (36,1 mg, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 3H), 5,51 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,29 (m, 8 H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 3H).; MS (M+H)+= 507.
Ejemplo 47. (S)-1-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1 , 19,96 mg, 0,05 mmol) y (S)-1 -(piperacin-1 -il)propan-2 -ol (36,1 mg, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 507.
Ejemplo 48. 2-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (23,81 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-cH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 3H, incluyendo 1 OH), 4,26 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).; MS (M+H)+= 475.
Ejemplo 49. N-(3-clorobenc¡n-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,o5 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (20,81 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 |jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 445.
Ejemplo 50. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acetam¡da El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (25,1 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 488.
Ejemplo 51. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-7-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acetam¡da El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (25,1 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,48 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,40-7,20 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,51 (m, 3H), 2,31 (s, 3H).; MS (M+H)+= 488.
Ejemplo 52. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)acetamida (42,8 mg, 0,250 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 .1H r MN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,05 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 h ), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,40-7,22 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,30 (m, 6 H), 2,91 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).; MS (M+H)+= 534.
Ejemplo____ 53____ 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-N-met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), N-metil-2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (48,4 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,175 ml, 1,0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,10 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 3,48 (m, 10H), 2,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).; MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 54. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)acetam¡da El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (44,9 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,175 ml, 1,0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01-7,52 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,41-7,25 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,14-2,86 (m, 10H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).; MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 55. 2-am¡no-1-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-amino-1-(piperacin-1-il)etanona, HCl (44,9 mg, 0,25 mmol) y base de Hunig (0,175 ml, 1,0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,06 (s, 1H), 10 ,15 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 3H), 7,78 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 3,98-3,72 (m, 6H), 3,37 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 2 sal NH); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 56. 1-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (2 6 , 6 mg, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 503.
Ejemplo______57______ 3-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)propanon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo (24,71 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 |jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 484.
Ejemplo 58. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (25,2 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 jm ol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,91-7,81 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 489.
Ejemplo 59. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)aceton¡tr¡lo El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo (23,31 mg, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-cH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 470.
Ejemplo 60. N-(3-clorobenc¡l)-2-(1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina (0,027 g, 0 , 1 0 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,47 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 4,98 (br s, 2H), 4,63 (br s, 2H), 3,62 (br s, 2H), 2,82 (s, 6 H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).; MS (M+H)+= 502.
Ejemplo 61. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(oxetan-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (25,01 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 jm ol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 487.
Ejemplo 62. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡I)-2-met¡lpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,96 mg, 0,1 mmol), 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (53,2 mg, 0,20 mmol), aducto pdch(dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 jmol) y K2 CO 3 (83 mg, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 8 8 , 8 5 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,60 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,49 (s, 6 H).; MS (M+H)+= 503.
Ejemplo 63. (5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), ácido (6-(hidroximetil)piridin-3-il)borónico (15,29 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,45 (br s, 1H), 9,38 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7,96 - 7,81 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,3 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,30 (s, 3H). (Un pico de Se me solapa con DMSO.); MS (M+H)+= 472.
Ejemplo 64. N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na ETAPA 1: 6-bromo-N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una suspensión de 6-bromo-2-doro-N-(3-dorobencil)quinazolin-4-amina (575 mg, 1,5 mmol) en EtOH ( 6 ml) se añadió N,N-dimetil-2 -(piperacin-1 -il)etanamina (314 mg, 1,995 mmol) y después base de Hunig (0,348 ml, 1,995 mmol). El tubo se selló y calentó a 90°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se echó en EtOAc/H2 O (50 ml/50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se secó al vacío para dar 6-bromo-N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-quinazolin-4-amina (760 mg, 1,508 mmol, rendimiento del 101% ), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+H)+= 505.
ETAPA 2: N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(1 H-pirazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-amina
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-quinazolin-4-amina (0,025 g, 0,05 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de tert-butilo (0,029 g, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 C O 3 (0,041 g, 0,30 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se filtró a través de una resina PL-Tio, se eluyó con EtOAc, se secó, disolvió en DMF, y se sometió a purificación usando condiciones básicas para dar N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)quinazolin-4-amina, 2TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,05 (br s, 1H), 11,78 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,07 (br s, 3H), 7,63 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,54 (br s, 4H). (incluyendo 1 sal NH.); MS (M+H)+= 491.
Ejemplo 65. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-amina
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de tertbutilo (32,2 mg, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 CO 3 (0,041 g, 0,30 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 1 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante la noche. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se filtró a través de una resina PL-Tio, se eluyó con EtOAc, se secó. Después se añadió TFA (0,5 ml) y se agitó durante 10 min para ayudar a la desprotección completa. Después la mezcla se concentró para eliminar la mayoría del TFA, se disolvió en DMF, y se sometió a purificación usando condiciones básicas para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina, 2 TFA (3 mg, 4,02 pmol, rendimiento del 8,03%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,83 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 4,79 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (br s, 4H), 3,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,20 (s, 6 H); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 66. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡I)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (23,51 mg, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2(4,08 mg, 5,0 pmol) y K2CO3(41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,88 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 6,56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,22 ( br s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,64 (br s, 2H), 2,55 (s, 4H). (incluyendo 1 sal NH.); MS (M+H)+= 532.
Ejemplo 67. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)p¡r¡d¡n-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobenciI)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ol (22,11 mg, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,55 (s, 4H). (incluyendo 1 sal NH.); MS (M+H)+= 518.
Ejemplo 68. 2-(4-(2-d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-ol
ETAPA 1: 6-bromo-4-(tert-butox¡)-2-cloroqu¡nazolina
A una suspensión parcial de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina (3,47 g, 12,5 mmol) en THF (12 ml) a 0°C se añadió KOtBu (13,75 ml, 13,75 mmol) (solución 1 M en t Hf ). La mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 h. La mezcla se echó en H2 O/NH4CUC (25 ml/25 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-5-10%/hexano como el eluyente para dar 6-bromo-4-(tert-butoxi)-2-cloroquinazolina (3,91 g, 12,39 mmol, rendimiento crudo del 99%). Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
ETAPA 2: 4-(4-(tert-butox¡)-2-cloroqu¡nazol¡n-6-¡l)-3.5-dimet¡l¡soxazol
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-4-(tert-butoxi)-2-cloroquinazolina (1515 mg, 4,8 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (1178 mg, 5,28 mmol), ), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (392 mg, 0,48 mmol) y K2 C O 3 (2189 mg, 15,84 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (12 ml) y agua ( 6 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1,5 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se secó al vacío para dar 4-(4-(tert-butoxi)-2-cloroquinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (890 mg, 2,68 mmol, rendimiento del 55,9%) (1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,92 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8 ,6 , 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,75 (s, 9H), y 4,4'-(4-(tertbutoxi)quinazolina-2,6-diil)bis(3,5-dimetilisoxazol) (158 mg, 0,403 mmol, rendimiento del 8,39%) (1H r Mn (400 Mh z , cloroformo-d) 8 7,96 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8 ,6 , 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,77 (s, 9H).
ETAPA 3: 2-(4-(4-(tert-butox¡)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡letanam¡na
A una suspensión de 4-(4-(tert-butoxi)-2-cloroquinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (890 mg, 2,68 mmol) en EtOH ( 6 ml) se añadió N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (464 mg, 2,95 mmol) y después base de Hunig (0,703 ml, 4,02 mmol). El tubo se selló y calentó a 90°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para eliminar la mayoría del EtOH y después se echó en EtOAc/H2 O/Na2 C O 3 (ac) (50 ml/30 ml/20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4) y filtró. Después de eliminar el solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10-20%/EtO Ac como el eluyente para dar 2-(4-(4-(tert-butoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina (1030 mg, 2,276 mmol, rendimiento del 85%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,72 (dd, J = 2,0, 0,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8 ,6 , 2,1 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,03 (s, 2H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (s, 6 H), 2,64 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,68 (s, 9H). MS (M+H)+= 453.
ETAPA 4: 2-(4-(2-d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-ol. 2HCl
A una solución de 2-(4-(4-(tert-butoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina (1240 mg, 2,74 mmol) en CH 2 C l2 ( 6 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 12 ml). La suspensión se agitó vigorosamente a RT durante 5 h. A la mezcla se añadió hexano (40 ml). El sólido se filtró y lavó con hexano (5 ml x 3). Después el producto se transfirió a un vial (hidroscópico) y se secó al vacío para dar 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl como un solido blancuzco. El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+H)+= 397.
Ejemplo 69. 2.6-b¡s(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
ETAPA 1: 2.6-b¡s(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-ol. HCl
A una solución de 4,4'-(4-(tert-butoxi)quinazolina-2,6-diil)bis(3,5-dimetilisoxazol) (500 mg, 1,274 mmol) en CH 2 C l2 (2 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 6 ml). La suspensión se agitó vigorosamente a RT durante 3 h. A la mezcla se añadió hexano (20 ml). El sólido se filtró y lavó con hexano (3 ml x 3). Después el producto se transfirió a un vial y se secó al vacío para dar 2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, HCl (395 mg, 1,060 mmol, rendimiento del 83%) como un sólido blancuzco. m S (M+H)+= 337.
ETAPA 2: 2.6-b¡s(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una suspensión de 2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, HCl (37,3 mg, 0,1 mmol) y hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (93 mg, 0,20 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió Et3 N (0,139 ml, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 2 h y después se añadió tiofen-2-ilmetanamina (22,64 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante otras 5 h. La mezcla se concentró, se disolvió en DMF (2 ml), se filtró a través de un filtró y se sometió a purificación para dar 2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)quinazolin-4-amina, 2TFA (14,1 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 21,38 % ). MS (M+H)+= 432.
Ejemplo 70. N-(3-clorobenc¡l)-2.6-b¡s(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una suspensión de 2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, HCl (37,3 mg, 0,1 mmol) y hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (93 mg, 0,200 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió Et3 N (0,139 ml, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 2 h y después se añadió (3-clorofenil)metanamina (28,3 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante otras 5 h. La mezcla se concentró, se disolvió en DMF (2 ml), se filtró a través de un filtró y se sometió a purificación para dar N-(3-dorobencil)-2,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina, 2TFA (15,4 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 22,38%). MS (M+H)+= 460.
Ejemplo 71. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)qu¡nazol¡n-4-amina
A una suspensión de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol) y hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,100 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió Et3 N (0,139 ml, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 2 h y después se añadió tiofen-2-ilmetanamina (11,32 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante otras 5 h. La mezcla se concentró, se disolvió en DMF (2 ml), se filtró a través de un filtró y se sometió a purificación para dar 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)quinazolin-4-amina, 2TFA (11,6 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 32,2%). MS (M+H)+= 492.
Ejemplo 72. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(2-metox¡benc¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (2-metoxifenil)metanamina (13,72 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 73. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(3-metox¡benc¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (3-metoxifenil)metanamina (13,72 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 6 , 8 8 - 6,76 (m, 1H), 4,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 74. N-(2-clorobenc¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (2-clorofenil)metanamina (14,16 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 75. N-(3-bromobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (3-bromofenil)metanamina (18,60 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 566.
Ejemplo 76. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(2-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (2-fluorofenil)metanamina (12,51 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 504.
Ejemplo 77. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(3-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (3-fluorofenil)metanamina (12,51 mg, 0,100 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 504.
Ejemplo 78. N-(3-clorobenc¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(5-met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (20,9 mg, 0,10 mmol), ), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 |jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,90 (s, 1 H), 10,08 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (q, J = 4,8 Hz, 3H), 4,81 (s, 2H), 3,81 (br s, 4H), 3,22 (br s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,68 - 2,60 (m, 5H), 2,54 (br s, 4H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 79. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(furan-2-¡lmet¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y furan-2-ilmetanamina (9,71 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,91 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,47 -6 ,33 (m, 2H), 4,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,89 (br s, 4H), 3,24 (br s, 2H), 2,81 (s, 6 H), 2,72-2,54 (m, 6 H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 476.
Ejemplo 80. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y piridin-3-ilmetanamina (9,71 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,77 (d, J = 37,0 Hz, 3H), 7,42-7,32 (m, 1H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,81 (br s, 4H), 3,22 (br s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2 ,71­ 2,60 (m, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 487.
Ejemplo 81. N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (5-cloropiridin-3-il)metanamina (14,26 mg, 0,10 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. Ms (M+H)+= 521.
Ejemplo 82. N-((4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (4-cloropiridin-2-il)metanamina (14,26 mg, 0,10 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. Ms (M+H)+= 521.
Ejemplo_____83_____2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (5-fluoropiridin-3-il)metanamina (12,61 mg, 0,10 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 505.
Ejemplo_____ 84_____ 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (4-metilpiridin-3-il)metanamina (12,22 mg, 0,10 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,95 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,82 (br s, 4H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 (s, 6 H), 2,73-2,52 (m, 6 H), 2,41 (br s, 6 H), 2,24 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH.); MS (M+H)+= 501.
Ejemplo_____ 85_____ N-(3-clorobenc¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-6-(3.5-dimet¡l¡soxazol-4-¡I)-N-metilquinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y 1-(3-clorofenil)-N-metilmetanamina (15,56 mg, 0,100 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 86. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡I)-3-fluorop¡r¡d¡n-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ol (0,024 g, 0,10 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. MS (M+H)+= 536.
Ejemplo_____ 87_____ 2-(4-(2-(d¡met¡larn¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((4-met¡ltiofen-2-¡l)met¡l)qu¡nazolin-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (4-metiltiofen-2-il)metanamina (12,72 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 506.
Ejemplo_____ 88_____ 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((5-met¡ltiofen-2-¡l)met¡l)qu¡nazolin-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (5-metiltiofen-2-il)metanamina (12,72 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 89. 2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-(t¡ofen-2-¡l)et¡l)qu¡nazol¡n-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y 1-(tiofen-2-il)etanamina (12,72 mg, 0,10 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 506.
Ejemplo_____ 90_____ N-(1-(3-clorofen¡l)et¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)quinazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y 1-(3-clorofenil)etanamina (15,56 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 91. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡I)-3-met¡lp¡r¡din-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), ácido (6-hidroxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (15,29 mg, 0,100 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,93 (s, 2H), 10,07 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,8, 1,3 Hz, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (br s, 4H), 3,22 (br s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,70-2,51 (m, 6 H), 2,06 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 532.
Ejemplo 92. N-benc¡l-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y fenilmetanamina (10,72 mg, 0,10 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 486.
Ejemplo 93. N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3-metilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (20,90 mg, 0,10 mmol), aducto Pdch(dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 |jmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,93 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 3,81 (br s, 4H), 3,22 (br s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,70-2,50 (m, 6 H), 2,42 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 94. N-((5-clorotiofen-2-il)metil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (5-clorotiofen-2-il)metanamina, HCl (18,41 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 526.
Ejemplo 95. N-(4-clorobencil)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (4-clorofenil)metanamina (0,014 g, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 96. 4-(4-((3-clorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)piridin-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ol (22,11 mg, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,41-7,26 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 br (s, 2H), 3,82 (br s, 4H), 3,22 (br s, 2H), 2,79 (s, 6 H), 2,71-2,51 (m, 6 H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 518.
Ejemplo 97. 2-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), N-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (26,5 mg, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6 ) 8 10,42 (s, 1H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,26 (d, J = 71,6 Hz, 3H), 7,91 (d, J = 36,9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,62 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 502.
Ejemplo 98. 2-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N.N-dimetilacetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 19,96 mg, 0,05 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (27,9 mg, 0 , 1 0 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (8,17 mg, 1 0 , 0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6 ) 8 10,39 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (br s, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 99. 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(4-fluorobencil)quinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 23,47 mg, 0,05 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (46,6 mg, 0,10 mmol) y (4-fluorofenil)metanamina (12,51 mg, 0,10 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 504.
Ejemplo 100. 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)quinazolin-4-amina (766 mg, 2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (517 g, 2,200 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (163 mg, 0,20 mmol) y K2 CO 3 (912 mg, 6 , 6 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 6 ml) y agua (3 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió H2 O (20 ml) y el sólido se filtró, se lavó con H2 O (3 ml x 2), y después se secó. El sólido seco se puso en EtOAc al 5 % hexano (30 ml), se agitó vigorosamente durante 30 min, y después se filtró para dar 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (741 mg, 1,441 mmol, rendimiento crudo del 72 ,1% ) como un sólido amarillo. El material de pureza de aprox. el 80 % se usó sin purificación adicional. Se sometieron 20 mg del material crudo a purificación para cribado. MS (M+H)+= 411.
Ejemplo 101.2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 0,039 g, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,038 g, 0,150 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12 mg, 15 pmol) y K2 CO 3 (62 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 500.
Ejemplo 102.2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-N-met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 1 0 0 , 0,039 g, 0,075 mmol), N-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazoM-il)acetamida (39,8 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 ( 1 2 mg, 15 pmol) y K2 CO 3 (62 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 514.
Ejemplo 103. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 0,039 g, 0,075 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (39,9 mg, 0,150 mmol), aducto PdCh(dppf)-cH2 C l2 (12 mg, 15 pmol) y K2 CO 3 (62 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 515.
Ejemplo 104.3-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)propanon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 0,039 g, 0,075 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo (37,1 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (12 mg, 15 pmol) y K2 CO 3 (62 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 496.
Ejemplo 105. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(1-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 0,039 g, 0,075 mmol), 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (39,9 mg, 0,150 mmol), aducto PdCh(dppf)-cH2 C l2 (12 mg, 15 pmol) y K2 CO 3 (62 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 515.
Ejemplo 106. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-h¡drox¡acet¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol) y 2-hidroxi-1-(piperacin-1-il)etanona (54,1 mg, 0,375 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 . MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 107. 5-(2-(4-(2-am¡noacet¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-4-((3-clorobenc¡l)am¡no)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 1 0 0 , 38,6 mg, 0,075 mmol), 2 -amino-1 -(piperacin-1 -il)etanona, 2 HCl (0,081 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 518.
Ejemplo 108. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), 2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (67,4 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 518.
Ejemplo 109. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-il)-N-metilacetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), N-metil-2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (72,6 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 532.
Ejemplo 110. 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)acetamida (64,2 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 546.
Ejemplo 111. (S)-5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-h¡drox¡prop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), (S)-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol, HCl (0,068 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 112. 2-cloro-N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
ETAPA 1: 6-bromo-2-cloro-N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina (1,946 g, 7 mmol) en THF (volumen: 20 ml) se añadió (5-cloropiridin-3-il)metanamina (0,998 g, 7,0 mmol) y después Et3 N (1,463 ml, 10,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y después se calentó a RT durante 1,5 h (completo por TLC). La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (50 ml/50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se y algo de EtOAc (5-10 ml), sonicó, y después se añadió hexano (200 ml) lentamente. El sólido se filtró y trituró con hexano y después se secó para dar 6 -bromo-2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina (2,31 g, 6,01 mmol, rendimiento del 8 6 % ) como un sólido.
ETAPA 2: 2-cloro-N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina (0,960 g, 2,5 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (0,613 g, 2,75 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH 2 C l2 (0,204 g, 0,25 mmol) y K2 CO 3 (1,140 g, 8,25 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (9 ml) y agua (4,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y se filtró. El producto se trituró con EtOAc al 10%/hexano y se secó para dar 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina cruda (1,5 g, 2,249 mmol, rendimiento crudo del 90%). El material crudo contenía alguna impureza se usó sin purificación adicional. Se sometieron 40 mg de material a purificación para cribado. MS (M+H)+= 400.
Ejemplo 113. 5-(2-cloro-4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina (1,152 g, 3 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (0,776 g, 3,30 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (0,245 g, 0,300 mmol) y K2 CO 3 (1,368 g, 9,90 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió H2 O (20 ml) y el sólido se filtró, se lavó con H2 O (5 ml x 2), y después se secó. Después, el producto se trituró con EtOAc al 10%/hexano y se secó para dar 5-(2-cloro-4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona crudo (1,52 g, 2,77 mmol, rendimiento del 92%). El material crudo contenía alguna impureza se usó sin purificación adicional. Se sometieron 40 mg de material a purificación para cribado. MS (M+H)+=412.
Ejemplo 114. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 0,039 g, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (35,7 mg, 0,150 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (12 mg, 15 pmol) y K2 C O 3 (62 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. MS (M+H)+= 487.
Ejemplo_____115._____2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-metilpiridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 46,9 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (93 mg, 0,2 mmol) y (5-metilpiridin-3-il)metanamina (24,43 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 501.
Ejemplo 116. 4-(4-((3-clorobencil)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(3-clorobencil)-2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)quinazolin-4-amina (25,2 mg, 0,05 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (0,024 g, 0,10 mmol), aducto PdCh(dppf)-cH2 C l2 (4,08 mg, 5,0 pmol) y K2 CO 3 (41,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 65. MS (M+H)+= 532.
Ejemplo 117. 2-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (67,4 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 507.
Ejemplo 118. 2-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N-metilacetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N-metil-2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (72,6 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 521. Ejemplo 119. 2-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N. N-dimetilacetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)acetamida (64,2 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 535. Ejemplo 120. 2-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-(piperacin-1-il)etanol (48,8 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 494.
Ejemplo 121. 5-(4-((3-clorobencil)amino)-2-(4-(2-hidroxietil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), 2-(piperacin-1-il)etanol (48,8 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, O, 75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 505.
Ejemplo 122. 5-(4-((3-clorobencil)amino)-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)(piperacin-1-il)metanona, HCl (87 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 569.
Ejemplo 123. 5-(4-((3-clorobencil)amino)-2-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 38,6 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-3-(piperacin-1-il)propan-1-amina (0,064 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 546.
Ejemplo 124. 5-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazolin-6-¡l)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (0,059 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 533.
Ejemplo 125. 5-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-2-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazolin-6-¡l)-1- metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-3-(piperacin-1-il)propan-1-amina (0,064 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 547.
Ejemplo 126. 5-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-2-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-(piperacin-1-il)etanol (0,049 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 127. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazolin-2-il)p¡perac¡n-1-¡l)acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (0,067 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 128. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡hdrop¡r¡d¡n-3-¡l)quinazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-il)-N-met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N-metil-2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (0,073 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 533. Ejemplo 129. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)quinazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-il)-N.N-d¡met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)acetamida (0,064 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 547.
Ejemplo 130. N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡metil¡soxazol-4-¡l)quinazol¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-3-(piperacin-1-il)propan-1-amina (64,2 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 535.
Ejemplo 131. 2-am¡no-1-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)piperac¡n-1-¡l)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-amino-1-(piperacin-1-il)etanona, 2HCl (0,081 g, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 507. Ejemplo 132. 1-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2- hidroxietanona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-hidroxi-1-(piperacin-1-il)etanona (54,1 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 508.
Ejemplo 133. 5-(2-(4-(2-am¡noacet¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)quinazol¡n-6-¡l)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-amino-1-(piperacin-1-il)etanona, 2HCl (81 mg, 0,375 mmol) y base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 134. 5-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-2-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡I)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-((3-clorobencil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 100, 30,8 mg, 0,075 mmol) y 2-metil-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol, 2HCl (52,0 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 .1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,30 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8 , 2 0 (d, = 2,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,41-7,28 (m 2H), 6,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,68-2,78 (m, 10H), 3,51 (s, 3H), 1,24 (s, 6 H); MS (M+H)+= 533.
Ejemplo 135. 5-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-2-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazolin-6-¡l)-1- met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropindin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113 , 30,9 mg, 0,075 mmol) y 2-metil-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol, 2HCl (52,0 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 .1 H RMN (400 m Hz , DMSO-d6 ) 8 9,27 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06-7,93 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,66-2,85 (m, 10H), 3,51 (s, 3H), 1,24 (s, 6 H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 136. 1-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2- metilpropan-2-ol, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 30,0 mg, 0,075 mmol) y 2-metil-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol, 2HCl (52,0 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2. 1 H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 9,27 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 1 , 8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,70 — 2,82 (m, 10H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (s, 6 H); MS (M+H)+= 522.
Ejemplo 137. 1-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-2-metilpropan-2-ol. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 0,03 g, 0,075 mmol) y 2-metil-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol, 2HCl (0,052 g, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 9,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,22 (m, 3H), 5,26 (s, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,67-2,76 (m, 10H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (s, 6 H); MS (M+H)+= 521.
Ejemplo 138. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-il)-2-metilpropan-1-ol, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 4 6 , 2 mg, 0,075 mmol), 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (39,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,38 (s, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,05 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,53 (s, 6 H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 504.
Ejemplo 139. 1-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 4 6 , 2 mg, 0,075 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (39,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,35 (s, 1H), 8,69-8,68 (m, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,10 (s, 6 H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 504.
Ejemplo 140. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡n-N.N-dimetilacetamida. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (41,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 C l2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,42 (s, 1 H), 8 , 6 8 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,33 (s, 2H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 141. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-N-met¡lacetam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), N-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazoM-il)acetamida (39,8 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,39 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8 , 6 8 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,63 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 503.
Ejemplo 142. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acetam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 4 6 , 2 mg, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (37,7 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,35 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8 , 6 8 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 489.
Ejemplo 143. 5-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113, 30,9 mg, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (35,7 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 8 10,34 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,05 (br s, 3H), 4,26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H); MS (M+H)+= 488.
Ejemplo 144. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 46,2 mg, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (35,7 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,34 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 476.
Ejemplo 145. 2-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡hvdrop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acetam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113, 30,9 mg, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (37,7 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-cH2 C l2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,39 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz 2H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,34 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,53 (s, 3H); MS (M+H)+= 501.
Ejemplo 146. 2-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N.N-dimetilacetamida. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropindin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113 , 30,9 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (41,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,38 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 -8,50 (m, 2H) 8,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,85 (s, 3H); MS (M+H)+= 529.
Ejemplo 147. 2-(4-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropindin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113 , 30,9 mg, 0,075 mmol), N-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (39,8 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,36 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 30,2 Hz, 2H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 4,5, 2,8 Hz, 3H); MS (M+H)+= 515.
Ejemplo 148. 5-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropiI)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropindin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113, 30,9 mg, 0,075 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1 -il)propan-2 -ol (39,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Ch (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 C O 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,37 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 1,09 (s, 6 H); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo_____ 149._____ 5-(4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-(1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-cloro-4-(((5-cloropindin-3-il)metil)amino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 113, 30,9 mg, 0,075 mmol), 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1 -il)propan-1 -ol (39,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Ch (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 C O 3 (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,35 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 1,53 (s, 6 H); MS (M+H)+= 516.
Ejemplos 150-151.2-(4-(4-((4-clorofenil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol.
2TFA (ejemplo 150) y 6-bromo-2-cloro-N-(4-clorofenil)quinazolin-4-amina (ejemplo 151)
ETAPA 1: 6-bromo-2-cloro-N-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina ( 1,112 g, 4 mmol) y 4-cloroanilina (0,765 g, 6,0 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se añadió tert-butóxido de potasio (5,0 ml, 5,0 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (50 ml/50 ml). la fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se trituró con CH 2 Ch al 10%/hexano y después se secó para dar 1,25 g de producto crudo que se usó sin purificación adicional. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0 - 2 0 %/hexano como el eluyente para dar 1 0 0 mg adicionales de producto crudo. Total, se obtuvieron ~ 1,35 g de 6-bromo-2-cloro-N-(4-clorofenil)quinazolin-4-amina cruda (1,35 g, 2,93 mmol, rendimiento del 73 ,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,85­ 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m, 2H); MS (M+H)+= 369.
ETAPA 2: 6-bromo-2-doro-N-(4-dorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (ejemplo 151)
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-2-cloro-N-(4-clorofenil)quinazolin-4-amina (738 mg, 2 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (491 mg, 2,2 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (163 mg, 0,2 mmol) y K2 CO 3 (912 mg, 6 , 6 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (7 ml) y agua (3,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. El producto se trituró con EtOAc al 70%/hexano y se secó para dar 280 mg de producto crudo que se usó sin purificación adicional. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 1 0 - 2 0 % /C H 2 Cl2 como la elución para dar 165 mg adicionales de producto crudo. En total se obtuvieron 445 mg de 2-doro-N-(4-dorofenil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (1,16 mmol, rendimiento del 57,8%). Se purificaron 20 mg para dar la sal T f A para cribado. MS (M+H)+= 386.
ETAPA 3: 2-(4-(4-((4-clorofen¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol. 2TFA El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(4-clorofenil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (48.2 mg. 0.1 mmol). 2-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (47.6 mg. 0.20 mmol). aducto PdCl2 (dppf)-CH2 C l2 (16.33 mg. 0.02 mmol) y K2 CO 3 (83 mg. 0.60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 10.67 (s. 1H). 8.56 (s. 1H). 8.46 (s. 1H). 8.18 (s. 1H). 7.96 (d. J = 8 . 6 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 8 . 6 Hz. 3H). 7.60 - 7.52 (m. 2H). 4.26 (t. J = 5.4 Hz. 2H). 3.77 (t. J = 5.4 Hz. 2H). 2.47 (s. 3H). 2.29 (s. 3H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 461.
Ejemplo_____ 152._____ N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112. 61.6 mg. 0.1 mmol) y 1-(metilsulfonil)piperacina (49.3 mg. 0.30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.05 (s. 1H). 10.09 (s. 1H). 8.60 (d. J = 1.8 Hz.
1H). 8.53 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.97 (s. 1H). 7.82-7.71 (m. 2H). 4.83 (s. 2H). 3.92 (s. 4H). 3.19 (s. 4H). 2.87 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (s. 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 529.
Ejemplo 153. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1. 39.9 mg. 0.1 mmol) y 4-(metilsulfonil)piperacina (49.0 mg. 0.30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 11.90 (s. 1H). 10.08 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.73 (s. 1H). 7.48 (s. 1H). 7.40-7.28 (m. 3H). 4.79 (s. 2H). 4.65 (br s. 1H). 3.46 (br s. 2H). 3.19 (br s. 2H). 2.92 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (s. 3H). 2.11 (d. J = 12.7 Hz. 2H). 1.59 (br s. 2H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 527.
Ejemplo_____ 154._____ N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112. 61.6 mg. 0.1 mmol) y 4-(metilsulfonil)piperidina (49.0 mg. 0.30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 11.92 (s. 1H). 10.06 (s. 1H). 8.60 (d. J = 1.8 Hz.
1H). 8.52 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.98 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.72 (s. 1H). 4.83 (d. J = 5.4 Hz. 2H).
4.63 (s. 1H). 3.44 (m. 2H). 3.16 (m. 2H). 2.91 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (s. 3H). 2.10 (m. 2H). 1.58 (s. 2H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 528.
Ejemplo 155. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1. 39.9 mg. 0.1 mmol) y 1-(metilsulfonil)piperacina (49.3 mg. 0.30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.02 (s. 1H). 10.11 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.82-7.72 (m.
2H). 7.48 (s. 1H). 7.41- 7.27 (m. 3H). 4.79 (s. 2H). 3.92 (s. 4H). 3.19 (s. 4H). 2.87 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (s. 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 528.
Ejemplo 156. 1-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡na-4-carbon¡tr¡lo. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1. 39.9 mg. 0.1 mmol) y 4-metilpiperidina-4-carbonitrilo. HCl (48.2 mg. 0.30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 11.92 (s. 1H). 10.08 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.91­ 7.77 (m. 1H). 7.72 (s. 1H). 7.48 (s. 1H). 7.39-7.28 (m. 3H). 4.78 (d. J = 5.6 Hz. 2H). 4.50 (s. 2H). 3.27 (s. 2H). 2.42 (s.
3H). 2.25 (s. 3H). 1.98 (d. J = 13.6 Hz. 2H). 1.56 (s. 2H). 1.34 (s. 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 487. Ejemplo_______ 157.________1-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡na-4-carbon¡tr¡lo. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112. 61.6 mg. 0.1 mmol) y 4-metilpiperidina-4-carbonitrilo. HCl (48.2 mg. 0.30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H r Mn (400 MHz. DMSO-d6) 8 11.94 (s. 1H). 10.08 (s. 1H). 8.60 (d. J = 1.9 Hz. 1 H). 8.53 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 8.20 (s. 1H). 7.97 (t. J = 2.2 Hz. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.73 (s. 1H). 4.84 (d. J = 5,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,34 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 488.
Ejemplo 158. N-(4-clorofen¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazolin-4-am¡na.2TFA
ETAPA 1. 6-bromo-N-(4-clorofenil)qu¡nazol¡n-4-am¡na
Se preparó 6-bromo-N-(4-clorofenil)quinazol¡n-4-am¡na a partir de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina y (3-clorofenil)metanamina según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , etapa 1 .
ETAPA 2. N-(4-clorofen¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(4-clorofenil)quinazol¡n-4-am¡na (50,2 mg, 0,15 mmol), 3,5-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡soxazol (66,9 mg, 0,30 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 CO 3 (124 mg, 0,90 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 151. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,71 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); ME (M+H)+= 351.
Ejemplo 159. 5-(4-((4-clorofen¡l)am¡no)qu¡nazol¡n-6-¡I)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-N-(4-clorofenil)quinazol¡n-4-am¡na (ejemplo 158, etapa 1, 50,2 mg, 0,15 mmol), 1-met¡l-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡nd¡n-2(1H)-ona (35,3 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 C O 3 (124 mg, 0,90 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 151. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,74 (s, 1H), 8,80-8,71 (m, 2H), 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,89-7,76 (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 9,4, 0,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H); MS (M+H)+= 363.
Ejemplo 160. N-(4-clorofenet¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-d¡met¡lam¡no)et¡l)piperac¡n-1-¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(p¡rrol¡din-1-¡l)fosfon¡o (186 mg, 0,40 mmol) y 2-(4-clorofenil)etanamina (62,2 mg, 0,40 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,75 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8 , 8 8 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,94 - 2,88 (m, 10H), 2,81 (s, 6 H), 2,72 -2,53 (m, 6 H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). (incluyendo dos sales NH); MS (M+H)+= 535.
Ejemplo 161. 2-(4-(4-(3-benc¡lacet¡d¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-d¡met¡lamino)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(p¡rrol¡din-1-¡l)fosfon¡o (186 mg, 0,40 mmol) y 3-bencilacetidina, HCl (73,5 mg, 0,40 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 -11,51 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7 ,32-7,17 (m, 5H), 5,01 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,41 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3 ,13 (q, J = 6 , 8 Hz, 1H), 3,05-2,52 (m, 4H), 2,80 (s, 6 H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,71 (q, J = 4,0 Hz, 4H). (incluyendo dos sales NH); MS (M+H)+= 526.
Ejemplo 162. N-(4-clorofen¡l)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(4-clorofenil)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (ejemplo 151, 72,2 mg, 0,15 mmol) y N,N-dimet¡l-2 -(p¡perac¡n-1 -¡l)etanam¡na, 2 HCl (173 mg, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1 H R m N (400 Mh z , DMSO-d6) 8 9,05 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,97­ 7,55 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,93-2,51 (m, 12H), 2,79 (s, 6 H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS (M+H)+= 507.
Ejemplo 163. ác¡do 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co. TFA ETAPA 1: 6-bromo-4-((3-clorobenc¡l)amino)qu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo
A una suspensión de 6-bromo-4-hidroxiqu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo (0,891 g, 3 mmol) y hexafluorofosfato de bromotri(pirrol¡d¡n-1 -il)fosfonio (2,10 g, 4,50 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se añadió Et3 N (1,254 ml, 9,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió (3-clorofenil)metanamina (0,85 g, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 h. La mezcla se echó en hexano/H2 O (10 ml/10 ml). El sólido se filtró y trituró con EtOAc al 3%/hexano y después se secó para dar 6-bromo-4-((3clorobencil)amino)quinazolina-2-carboxilato de etilo (1,2 g, 2,85 mmol, rendimiento del 95%). El material se usó sin purificación adicional. MS (M+H)+= 421.
ETAPA 2: 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)qu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-4-((3-clorobencil)amino)quinazolina-2-carboxilato de etilo (1,69 g, 4 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (1,34 g, 6,0 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (0,33 g, 0,40 mmol) y K2 CO 3 (2,49 g, 18,06 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (16 ml) y agua ( 8 ml) y se agitó a 85°C (precalentado) durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 50-75-90%/hexano como el eluyente para dar 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxilato de etilo (1,7 g, 3,89 mmol, rendimiento del 97%). MS (M+H)+= 437. ETAPA 3: ácido 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co
A una solución de 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxilato de etilo (1,7 g, 3,89 mmol) en THF (11 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH 1 M (ac) (11,7 ml, 11,7 mmol, 3 equiv). La mezcla se agitó después a 50°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl 1 N (ac) hasta que el pH de la fase acuosa fue ~ 4. El producto se volvió una goma pegajosa en la superficie del matraz y el producto se separó cuidadosamente del solvente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y concentró. El residuo junto con la goma pegajosa se secó al vacío durante 1 h. Al producto crudo se añadió CH 2 C l2 (20 ml), la mezcla se sonicó, y después se añadió hexano (40 ml). El sólido se filtró y trituró con CH 2 C l2 al 2%/hexano (3 ml x 3), y después se secó para dar ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (1,11 g, 2,72 mmol, rendimiento del 69,8%). El material se purificó para dar la sal TFA para cribado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,47 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (q, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 3H), 4,90 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (OH de ácido no mostrado); MS (M+H)+= 409.
Ejemplo 164.2-(4-(4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡I)-1H-p¡razol-1-il)etanol, 2TFA
ETAPA 1: 2-cloro-N-(1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
Se preparó 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina a partir de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina y 1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-amina según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1. ETAPA 2. 2-(4-(4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡I)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (63,8 mg, 0,15 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (71,4 mg, 0,30 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 C O 3 (124 mg, 0,90 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DM So-d6 ) 8 10,53 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1 H), 4,26 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 3 H), 2,30 (s, 3H), 1,59 (s, 2H), 1,44 (s, 2H); MS (M+H)+= 501.
Ejemplo 165. (4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l) p¡perac¡n-1-¡l)metanona.2TFA
A una mezcla de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 136 mg, 0,15 mmol, pureza aprox. 45%), HATU (114 mg, 0,30 mmol) se añadió una solución de N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (47,2 mg, 0,30 mmol) en DMF (1 ml) y después se añadió base de Hunig (0,105 ml, 0,60 mmol). la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un filtro y se purificó para dar (4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)metanona, 2TFA (15,8 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 13,75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,25 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H, 7,37 - 7,26 (m, 3H), 4,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,77 (s, 6 H), 2,70 - 2,51 (m, 6 H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 548.
Ejemplo 166. ác¡do 2-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acét¡co. TFA
En un matraz de 2 cuellos se colocó 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 80 mg, 0,2 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (112 mg, 0,40 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (32,7 mg, 0,04 mmol) y K2 CO 3 ( 1 6 6 mg, 1,20 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se disolvió en THF/MeOH (1 ml/0,3 ml) y después se añadió NaOH 1 N (ac) (1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó a pH ~4-5 y después el solvente se eliminó soplando aire para dar el producto crudo. El producto se disolvió en MeOH y se filtró a través de resina PL-tiol MP y se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en DMF, se filtró y purificó para dar ácido 2-(4-(4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acético, TFA (27,2 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 22,6%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 13 ,32-13,25 (m, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (br s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,03-4,96 (m, 2H), 2,46 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 489.
Ejemplo 167. N4-(3-clorobenc¡l)-N2-(4-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2.4-d¡am¡na.2TFA El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y (4-clorofenil)metanamina (42,5 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,59 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38-7,03 (m, 8 H), 4,89 - 4,70 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 505.
Ejemplo 168. N-(4-clorobenc¡I)-4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 136 mg, 0,15 mmol), (4-clorofenil)metanamina (42,5 mg, 0,30 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol) y base de Hunig (0,105 ml, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,88 (br s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 7H), 5,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 533.
Ejemplo 169. N-(3-clorobenc¡l)-2-(4-clorofenox¡)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.2TFA
En un tubo de microondas se colocó 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 0,04 g, 0,1 mmol), 4-clorofenol (0,026 g, 0,20 mmol) y K2 CO 3 (0,028 g, 0,20 mmol). Después, se añadió DMF (1 ml) y el tubo se selló y calentó a 160°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se filtró a través de un filtro y se purificó para dar N-(3-clorobencil)-2-(4-clorofenoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina, 2TFA. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,48­ 7,37 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,13 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H); MS (M+H)+= 492.
Ejemplo 170. N-(1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡I)-2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 164, etapa 1 , 0,064 g, 0,15 mmol) y N,N-dimetil-2 -piperacin-1 -il)etanamina, 2 HCl (0,173 g, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,00 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 4H), 3,64 (d, J = 73,6 Hz, 8 H), 3,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 6 H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (s, 2H), 1,40 (s, 2H). (incluyendo dos sales NH); MS (M+H)+= 546.
Ejemplo_____ 171._____ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 136 mg, 0,15 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), piridin-4-ilmetanamina (16,22 mg, 0,15 mmol), y base de Hunig (0,105 ml, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,93 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 — 7,29 (m, 2H), 5,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 499.
Ejemplo 172. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 136 mg, 0,15 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (17 ,13 mg, 0,15 mmol), y base de Hunig (0,105 ml, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,57 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05-7,88 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44-7,26 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,06-3,93 (m, 1H), 3,47 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 505.
Ejemplo 173. (S)-2-((2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)am¡no)-2-feniletanol, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (186 mg, 0,40 mmol) y (S)-2-aminofeniletanol (54,9 mg, 0,40 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,92 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,37 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,94-3,67 (m, 6 H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3 ,11 (s, 1H), 2,80 (s, 6 H), 2,71-2,49 (m, 6 H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 174. 2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(2-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (186 mg, 0,40 mmol) y 2 -fenilpirrolidina (59,8 mg, 0,40 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,92 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,07 (m, 5H), 5,41 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,78 (s, 6 H), 2,68-1,50 (m, 17H). (incluyendo dos sales NH); MS (M+H)+= 526.
Ejemplo 175. 2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(2-fen¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡I)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (186 mg, 0,40 mmol) y 2 -fenilpiperidina (64,5 mg, 0,40 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 540.
Ejemplo_____ 176._____ 2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (186 mg, 0,40 mmol) y 3-fenilmorfolina (65,3 mg, 0,40 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 542.
Ejemplo 177. N-((1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 136 mg, 0,15 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (1H-imidazol-2-il)metanamina, 2HCl (25,5 mg, 0,15 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 6 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,51 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,38 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,30 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (un NH no mostrado); MS (M+H)+= 488.
Ejemplo 178. N2-((1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-N4-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2.4-d¡am¡na.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y (1H-imidazol-2-il)metanamina, 2HCl (51,0 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,36-7,21 (m, 3H), 7 ,17 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). (un NH no mostrado); MS (M+H)+= 460.
Ejemplo 179. 2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(2-fen¡lacet¡d¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-(2-dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-ol, 2HCl (ejemplo 6 8 , 94 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (186 mg, 0,40 mmol) y 2 -fenilacetidina (0,053 g, 0,40 mmol) durante la noche según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 71. MS (M+H)+= 512.
Ejemplo____ 180.____ N-(1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 164, etapa 1, 63,8 mg, 0,15 mmol) y 1-(metilsulfonil)piperacina, 2HCl (178 mg, 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 . 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12 ,13 (s, 1 H), 10,20 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 3H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3 ,13 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,51 (s, 2H), 1,38 (s, 2H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 553.
Ejemplo 181.2-(4-(4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡I)-1H-p¡razol-1-¡l)-N-met¡lacetam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1 6 4 , etapa 1,42 ,5 mg, 0,1 mmol), N-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetamida (53,0 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y K2 CO 3 (83 mg, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 8.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,47 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,62 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,59 (s, 2H), 1,45 (s, 2H); MS (M+H)+= 528.
Ejemplo 182. 1-(4-(4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡I)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1 6 4 , etapa 1, 42,5 mg, 0,1 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (53,2 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y K2 CO 3 (83 mg, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4 ,12 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,09 (s, 6 H); MS (M+H)+= 529.
Ejemplo________ 183.________ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol, pureza aprox. 45%), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina (22,23 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,59 (s, 1H), 9,43 (d, J = 6, 6 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,38 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 5,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 502.
Ejemplo 184. 1-(4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanona.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y 1-(piperacin-1-il)etanona, 2HCl (101 mg, 0,50 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,97 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,43-7,26 (m, 3H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 491.
Ejemplo 185. 1-(4-(4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanona. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 164, etapa 1,42 ,5 mg, 0,1 mmol) y 1-(piperacin-1-il)etanona, 2HCl (101 mg, 0,50 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 1 2 , 0 2 (s, 1 H), 10,16 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42-7,14 (m, 4H), 3,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,38 (s, 2H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 186. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU ( 1 l4 mg, 0,30 mmol), y (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (22,23 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 6 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,10 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 4H), 5,19-5,08 (m, 2H), 4,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 502.
Ejemplo 187. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (4-metilpiridin-3-il)metanamina (24,43 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,83 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 5,07 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo 188. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (4-cloropiridin-2-il)metanamina (28,5 mg, 0 , 2 0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 2H), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo_____189._____ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y piridin-3-ilmetanamina (21,63 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,95 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,70 - 8,60 (m, 1H), 8,58-8,49 (m, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H), 5,11 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 499. Ejemplo_____190._____ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((1.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (25,03 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 191. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (5-cloropiridin-3-il)metanamina (28,5 mg, 0 , 2 0 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1 0 , 1 2 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 6 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,15 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 192. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (5-fluoropiridin-3-il)metanamina (25,2 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 6 ,6 , 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 5,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 193. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (5-metilpiridin-3-il)metanamina (24,43 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,96 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7, 1.7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5 ,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo_______194._______4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1.3.5-tr¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 91 mg, 0,1 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol), y (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (27,8 mg, 0,20 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,43 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 4,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (M+H)+= 530.
Ejemplo 195. 1-(4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanona. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 66,7 mg, 0,1 mmol) y 1-(piperacin-1-il)etanona, 2HCl (101 mg, 0,50 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 2 . 1 H R m N (400 Mh z , DMSO-d6) 8 11,93 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 492.
Ejemplo 196. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((2-met¡lt¡azol-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (2-metiltiazol-4-il)metanamina (19,23 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMsO-d6 ) 8 10,19 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,63-4,53 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 197. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (6-metilpiridin-3-il)metanamina (18,33 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,95 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 3H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo 198. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1-metilacetidin-3-amina (12,92 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,62 (s, 1H), 9,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 3H), 4,96 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 4,91-4,68 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 2,90 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 477.
Ejemplo 199. N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (21,33 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,16 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,29 (m, 3H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,83 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,22 -3 ,08 (m, 1H), 2,67 (td, J = 11,9, 10,4, 3,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87­ 1,45 (m, 4H); MS (M+H)+= 533.
Ejemplo 200. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (1-metilacetidin-3-il)metanamina (15,02 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,64 (br s, 2H), 9,14 (s, 1H), 8,34 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45-7,25 (m, 3H), 5,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18 (ddd, J = 11,2 , 8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,09 (dt, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,92 (td, J = 11,2 , 10,1, 5,0 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 11,0, 8 ,8 , 6 , 6 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,12-2,92 (m, 1H), 2,81 (d, J = 5,2 Hz, 1,5H), 2,72 (d, J = 5,1 Hz, 1,5H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 491.
Ejemplo 201. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina (26,7 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,87 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,59 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,90-2,83 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,93-1,67 (m, 4H); MS (M+H)+= 569. Ejemplo 202. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (2-cloropiridin-4-il)metanamina (21,39 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 5,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 203. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (6-cloropiridin-3-il)metanamina (21,39 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,85 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01-7,92 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 3H), 5,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo 204. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1,1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (22,38 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,05 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 5,18­ 4,96 (m, 2H), 4,32-4,18 (m, 1H), 3,39 (td, J = 13,6, 3,5 Hz, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 5H), 2,08 (d, J = 12,5 Hz, 2H); MS (M+H)+= 540.
Ejemplo_____ 205._____ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), HATU (86 mg, 0,225 mmol) y (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (18,78 mg, 0,15 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,20 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,52 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 206. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-N-((2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
ETAPA 1. ácido 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co
Se preparó el ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico a partir de 6-bromo-4-hidoxiquinazolina-2-carboxilato de etilo y (5-cloropiridin -3-il)metanamina según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 163.
ETAPA 2. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-N-((2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2 TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (30,7 mg, 0,075 mmol), (2-cloropiridin-4-il)metanamina (21,39 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H R m N (400 MHz, DMsO-d6 ) 8 10,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 8,06-7,97 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 535.
Ejemplo 207. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1,30 ,7 mg, 0,075 mmol), piridin-4-ilmetanamina (16,22 mg, 0,15 mmol) y Ha TU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,97 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,72-8,67 (m, 2H), 8 , 6 6 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 500.
Ejemplo 208. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((3-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (3-cloropiridin-4-il)metanamina, 2HCl (32,3 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,09 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 5,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo______209.______ 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (17 ,13 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,55 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 4,98 y 4,94 (dos conjuntos de d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07-3,53 (m, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,22-3,02 (m, 2H), 2,83 y 2,77 (dos conjuntos de d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2 ,15 -1,77 (m, 4H). (2 rotámeros e incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 210. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(met¡lsulfon¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na.2TFA
A una suspensión de N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina, HCl (ejemplo 31, 48,2 mg, 0,1 mmol) en CH 2 O 2 (3 ml) se añadió Et3 N (0,139 ml, 1,0 mmol) y después cloruro de metanosulfonilo (34,4 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O/Na2 CO 3 (ac) (10 ml/5 ml/5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y concentró. El residuo se disolvió en DMF, se filtró y purificó para dar N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina, 2TFA (9,3 mg, 0,012 mmol, rendimiento de 12,4%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,32 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,90 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,37 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (NH es muy ancho a aprox. 9,80 ppm); MS (M+H)+= 524.
Ejemplo 211.4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-met¡l-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), N,1-dimetilpiperidin-4-amina (19,23 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 212. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((2-met¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (2-metiltiazol-5-il)metanamina (19,23 mg, 0,15 mmol) y Ha TU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,21 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,45-7,28 (m, 3H), 5,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 213. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((5-met¡lt¡azol-2-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (5-metiltiazol-5-il)metanamina (19,23 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6 ) 8 10,02 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,27 (m, 4H), 5,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 214. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((4-met¡lt¡azol-2-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (4-metiltiazol-2-il)metanamina (19,23 mg, 0,15 mmol) y Ha TU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,04 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (q, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7 ,17 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 5 ,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 215. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (3-fluoropiridin-4-il)metanamina (18,92 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,20 (s, 1 H), 9,77 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,9, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 4H), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 216. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((5-met¡loxazol-2-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (5-metiloxazol-2-il)metanamina (16,82 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,98 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 , 6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,22 (m, 2H), 6,76 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 5 ,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1,3 Hz, 3H); MS (M+H)+= 503.
Ejemplo 217. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((3-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (3-metilpiridin-4-il)metanamina (18,33 mg, 0,15 mmol) y HATU (86 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,85 1H), 9,68 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,41 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 5,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo____218._____4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 2-metilpiridin-4-amina (16,22 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,51 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,53 J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (M+H)+= 499.
Ejemplo____219._____4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 6-metilpiridin-3-amina (16,22 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,90 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (M+H)+= 499.
Ejemplo____220.____4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 4-metilpiridin-3-amina (16,22 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,62 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (M+H)+= 499. Ejemplo 221. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 5-fluoropiridin-3-amina (16,82 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 2,9, 1,3 Hz, 1H), 8,44-8,35 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8 ,8 , 3,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (M+H)+= 503.
Ejemplo____222.____4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 6-cloropiridin-3-amina (19,28 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,80 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,94-8,76 (m, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 223. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 3-fluoropiridin-4-amina (16,82 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. MS (M+H)+= 503.
Ejemplo 224. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 0,031 mg, 0,075 mmol), 2,6-dimetilpiridin-4-amina (0,018 g, 0,15 mmol) y h At U (0,086 g, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,43 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 2H), 8,00 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 4,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,64 (s, 6 H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo 225. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (14,57 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,84 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (M+H)+= 488.
Ejemplo 226. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (15 ,17 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 11,6, 3,4 Hz, 2H), 3,40 (ddd, J = 14,1, 8 ,1,4 ,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,73 (td, J = 10,5, 9,3, 3,8 Hz, 4H); MS (M+H)+= 492.
Ejemplo_____ 227._____ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
ETAPA 1: 6-bromo-4-cloro-N-(1-met¡lp¡per¡din-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da
A una mezcla de ácido 6-bromo-4-cloroquinolina-2-carboxílico (573 mg, 2 mmol) y HATU (1141 mg, 3,0 mmol) se añadió 1-metilpiperidin-4-amina (343 mg, 3,0 mmol) en DMF ( 6 ml) y después se añadió base de Hunig (0,524 ml, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se dejó caer en H2 O (150 ml) agitada. El sólido resultante se lavó con H2 O (2 x 5 ml) y después se secó para dar 6-bromo-4-cloro-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida (587 mg, 1,534 mmol, rendimiento del 77%). MS (M+H)+= 383.
ETAPA 2: 6-bromo-4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-(1-met¡lp¡per¡din-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da
A una solución de 6-bromo-4-cloro-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida (153 mg, 0,4 mmol) en DMF (1 ml) se añadió (3-clorofenil)metanamina (283 mg, 2,0 mmol). El tubo se selló y calentó a 165°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (50 ml/50 ml). La fase acuosa se lavó con H2 O (50 ml), se secó sobre Na2 SO 4, y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 10-40%/EtOAc como el eluyente para dar 6-bromo-4-((3-clorobencil)amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida (pureza ~50%). El material se usó sin purificación adicional.
ETAPA 3: 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(1-met¡lpiper¡d¡n-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxamida, 2TFA
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-4-((3-clorobencil)amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida (146 mg, 0,15 mmol, pureza ~50%), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2(1H)-ona (70,5 mg, 0,30 mmol), aducto pdch(dppf)-CH2 C l2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y K2 C O 3 (124 mg, 0,90 mmol). El aire se eliminó y volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 85°C (precalentado) durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró, redisolvió en DMF, se filtró y después purificó para dar 4-((3-clorobencil)amino)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolina-2-carboxamida, 2TFA (26,7 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 23,92%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,41 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,19-8,00 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,08-3,94 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,08-1,75 (m, 4H); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo_____228._____4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxamida, 2TFA
ETAPA 1: 6-bromo-4-((3-clorobenc¡l)am¡no)quinol¡na-2-carbox¡lato de metilo
A una suspensión de 6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroqu¡nol¡na-2-carbox¡lao de metilo (846 mg, 3 mmol) y hexafluorofosfato de bromotri(p¡rrol¡din-1-¡l)fosfon¡o (2098 mg, 4,50 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se añadió Et3 N (1,254 ml, 9,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió (3-clorofenil)metanamina (850 mg, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se calentó después a 60-65°C durante la noche. Después la reacción se calentó a 95-100°C durante otras 24 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (50 ml/50 ml). La fase orgánica se lavó con H2 O (30 ml), se secó sobre Na2 SO 4, y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20-70%/hexano como el eluyente para dar producto. El producto se trituró con EtOAc al 5%/hexano y se secó para dar 6-bromo-4-((3-clorobencil)amino)qu¡nol¡na-2-carboxilato de metilo (571 mg, 1,408 mmol, rendimiento del 46,9%). (M+H)+= 406.
ETAPA 2: 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)qu¡nol¡na-2-carbox¡lato de metilo
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-4-((3-clorobencil)amino)qu¡nol¡na-2-carbox¡lato de metilo (0,487 g, 1,2 mmol), 3,5-dimet¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)isoxazol (0,402 g, 1,80 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH 2 C l2 (0,098 g, 0,12 mmol) y K2 CO 3 (0,746 g, 5,40 mmol). El aire se eliminó y el matraz se volvió a llenar con N2 (dos veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 6 ml) y agua (2 ml) y se agitó a 80°C (precalentado) durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró para dar 4-((3-clorobenc¡l)amino)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carbox¡lato de metilo crudo. El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. (M+H)+= 422.
ETAPA 3: ácido 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxíl¡co
A una suspensión de 4-((3-clorobenc¡l)amino)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carbox¡lato de metilo (506 mg, 1,2 mmol) (crudo de la etapa 2) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH 1 N (ac) (4,8 ml, 4,8 mmol, 4 equiv). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaOH 1 N (ac) lentamente hasta que el pH de la fase acuosa fue ~3. Después se añadió hexano (30 ml) lentamente. El solvente se eliminó y el producto se secó al vacío durante 1 h. El sólido se agitó en EtOAc al 5%/hexano durante 30 min y se filtró. El producto se secó para dar ácido 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxíl¡co (470 mg, 1,152 mmol, rendimiento del 96%) como un sólido amarillo-marrón. (M+H)+= 408.
ETAPA 4: 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)am¡no)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxílico (30,6 mg, 0,075 mmol), 1-metilpiper¡d¡n-4-am¡na (17 ,13 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,31 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 -7 ,28 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,16 - 3,01 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07-1,76 (m, 4H); MS (M+H)+= 504.
Ejemplo____ 229.____ 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-clorop¡rid¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)quinazol¡na-2-carboxíl¡co (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (7,59 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,07 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (quint, J = 7,7 Hz, 1H), 3,89 (dt, J = 11,5 , 3,4 Hz, 2H), 3,41 (ddd, J = 11,6, 7,6, 5,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,77 -1,71 (m, 4H); MS (M+H)+= 493.
Ejemplo 230.4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)am¡no)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 30,6 mg, 0,075 mmol), (1,3-dimet¡l-1H-p¡razol-4-¡l)metanamina (18,78 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,90-9,20 (br s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,51 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 7,37 (tt, J = 5,2, 3,1 Hz, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H); MS (M+H)+= 515.
Ejemplo 231. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-dorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolina-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 30,6 mg, 0,075 mmol), (1-metilacetidin-3-il)metanamina (7,51 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9,60 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,18 (ddd, J = 10,9, 8,5, 6,2 Hz, 1H), 4,06 (dt, J = 12,3, 6,4 Hz, 1H), 3,92 (td, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,78 (dt, J = 11,0, 8 , 6 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,10-2,91 (m, 1H), 2,80 y 2,75 (dos conjuntos de d, J = 5,2 Hz, 3H, debido a la conformación de acetidina), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (M+H)+= 490.
Ejemplo 232. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), (1-metil-1H-imizadol-5-il)metanamina (16,67 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,64 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,01 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,31 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,04-7,91 (m, 3H), 7,55 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,61 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 503.
Ejemplo______ 233.______ 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), (1-metilacetidin-3-il)metanamina (7,51 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,65 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8 , 6 6 (t, J= 1,4 Hz, 1H), 8,56-8,52 (m, 1H), 8,33 (dd, J= 3,6, 1,8 Hz, 1H), 8,09-7,85 (m, 3H), 5,07 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 4,19 (ddd, J= 11,1, 8 ,6 , 6,2 Hz, 1H), 4,10 (dt, J= 12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,94 (td, J= 11,3 , 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,59 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 3,53 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 3,13-2,95 (m, 1H), 2,82 y 2,74 (2 conjuntos de d, J= 5,1 Hz, 3H, debido a la conformación de acetidina), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) (no se describió un pequeño conjunto de rotámeros); MS (M+H)+= 492.
Ejemplo_____234._____4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolina-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 30,6 mg, 0,075 mmol), 1-metilacetidin-3-amina (6,46 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. 1H RMN (400 MHz, Dm S O ^ ) 8 9,54 (s, 2H), 8,39-8,31 (m, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8 , 6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 4,81 (tt, J= 16,4, 8,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,42 (dq, J= 16,1, 8,3, 7,5 Hz, 2H), 4,23-4,10 (m, 2H), 2,89 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (M+H)+= 476.
Ejemplo 235. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolina-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 30,6 mg, 0,075 mmol), 1,1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (11,19 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,00-9,50 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 7,33 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,37 (dt, J = 14,5, 8,2 Hz, 2H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,15 (td, J = 8,5, 3,1 Hz, 4H); MS (M+H)+= 539.
Ejemplo 236. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolina-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 30,6 mg, 0,075 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (7,59 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,00-9,46 (br s, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,457,15 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 4,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,40 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 491.
Ejemplo 237. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1-metilacetidin-3-amina (6,46 mg, 0,075 mmol) y HATU (86 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9,62 (s, 1H), 9,40 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8 , 6 6 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (q, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99-7,87 (m, 2H), 4,97 (dd, J = 12 ,1, 5,6 Hz, 2H), 4,78 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 2,91 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 478.
Ejemplo 238. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-N-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (18,78 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,32 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 239. 4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), 1,1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (11,19 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10 ,11 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31-4,20 (m, 1H), 3,39 (td, J = 13,7, 3,6 Hz, 2H), 3,17-2,99 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36-2,21 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10-2,06 (m, 2H); MS (M+H)+= 541.
Ejemplo_____ 240._____ 4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
ETAPA 1. ácido 4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co
Se preparó el ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico a partir de 6-bromo-4-hidroxiquinazolina-2-carboxilato de etilo y 1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-amina según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 163.
ETAPA 2. 4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (32,6 mg, 0,075 mmol), (1-metilacetidin-3-il)metanamina (7,51 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,54 (s, 1H), 9,45 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,56-8,44 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dtt, J = 8 ,6 , 4,3, 1,9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 2H), 7,22 (dq, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 4,14 (ddc J = 11,1, 8 ,6 , 6,1 Hz, 1H), 4,01 (dt, J = 12,3, 6,4 Hz, 1H), 3,89 (td, J = 11,2 , 10,1, 5,0 Hz, 1H), 3,75-3,40 (m, 3H), 3,05-2,88 (m, 1H), 2,81 y 2,70 (2 conjunto de d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H; 2,30 (s, 3H), 1,58-1,33 (m, 4H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 241. 1.1.-d¡óx¡do de 4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)t¡omorfol¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 20,01 mg, 0,05 mmol) y 1,1 -dióxido de tiomorfolina, 2HCl (52,0 mg, 0,25 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12 ,16 (s, 1H), 10 ,15 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,55 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,22 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 3,18 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 499. Ejemplo_____ 242.______4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 240, etapa 1, 32,6 mg, 0,075 mmol), 1-metilacetidin-3-amina (6,46 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,58 y 9,51 (2 conjuntos de br s, 1H), 9,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,13 (dd, J = 19,8, 7,2 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,45 (dt, J = 4,4, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (ddt, J = 6,9, 3,9, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 7,8, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42-4,40 (m, 2H), 4,21-4,08 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,48-1,32 (m, 4H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 503.
Ejemplo 243. 1,1-dióxido de 4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)t¡omorfolina.
2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-doro-N-(3-dorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina, 2HCl (104 mg, 0,500 mmol) con irradiación de microondas según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12 ,15 (br s, 1H), 10 ,15 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 29,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,21 (br s, 4H), 3,18 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 498.
Ejemplo 244. 4-(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-N.N-d¡met¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 39,9 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetilpiperacina-1-carboxamida, 2HCl (115 mg, 0,50 mmol) con irradiación de microondas según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,91 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (br s, 4H), 3,22 (br s, 4H), 2,76 (s, 6 H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 520.
Ejemplo 245. 4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-N-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 240, etapa 1, 32,6 mg, 0,075 mmol), (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (18,78 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,93 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,24 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,53-1,36 (m, 4H); MS (M+H)+= 542.
Ejemplo 246. 4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 240, etapa 1, 32,6 mg, 0,075 mmol), 1,1-dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (11,19 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,67 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,22 (dt, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 4 ,13­ 4,00 (m, 1H), 3,39-3,24 (m, 2H), 3,09 - 2,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2 ,12 -1,88 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 2H), 1,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H); MS (M+H)+= 566.
Ejemplo 247. 4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 240, etapa 1, 32,6 mg, 0,075 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (7,59 mg, 0,075 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,72 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,97-7,86 (m, 2H), 7,36 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 5,9, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 11,7 , 3,9 Hz, 2H), 3,47­ 3,31 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,72 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 5,0, 4,3 Hz, 2H), 1,45 -1,15 (m, 4H); MS (M+H)+= 518.
Ejemplo______248.______4-(4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-N.N-d¡met¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-((5-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 112 , 20,01 mg, 0,05 mmol) y N,N-dimetilpiperacina-1-carboxamida, 2HCl (57,5 mg, 0,25 mmol) con irradiación de microondas según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,33-3,19 (m, 4H), 2,76 (s, 6 H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). (incluyendo 1 sal NH); MS (M+H)+= 521.
Ejemplo 249. 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((2-metilpiridin-4-il)metil)quinazolina-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (2-metilpiridin-4-il)metanamina (18,33 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,72 (s, 2H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,57 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,23 (m, 3H), 5,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo 250. 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)quinazolina-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (trans)-4-aminociclohexanol (17,28 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,09 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45-7,25 (m, 3H), 5,14 - 4,96 (m, 2H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,41 (td, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,71 (m, 4H), 1,60 - 1,39 (m, 2H), 1,39 1,13 (m, 2H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo________ 251.________ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-il)metil)quinazolina-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina (16,67 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,54 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 , 6 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 502.
Ejemplo 252. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-(4.4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), 4,4-difluorociclohexanamina (20,27 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 3H), 5,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,68 (m, 8 H); MS (M+H)+= 526.
Ejemplo 253. 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((trans)-3-hidroxiciclobutil)quinazolina-2-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (trans)-3-aminociclobutanol (13,07 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,05 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,44-7,30 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 4,52 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 4,37-4,23 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2 ,22-2,15 (m, 2H); MS (M+H)+= 478.
Ejemplo 254. ácido l-té-^-té-ídimetilaminotetihpiperacin-l-in^-P^-dimetilisoxazol^-ihquinazolin^-¡npiperidina-4-carboxílico, 2TFA
ETAPA 1. 1-(2-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazolin-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo
Se preparó 1-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxilato de metilo a partir de 6 -bromo-2,4-dicloroquinazolina y piperidina-4-carboxilato de metilo según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1. ETAPA 2. ácido 1-(2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carboxílico, 2TFA
A una mezcla de 1-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxilato de metilo (40,1 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina, 2HCl (115 mg, 0,50 mmol) se añadió MeOH (2 ml) y base de Hunig (0,087 ml, 0,50 mmol). El tubo se selló y calentó a 901C durante 3 h. El solvente se eliminó soplando aire hasta que permanecieron ~0,5 ml. Después, se añadieron THF (1 ml) y NaOH 1 N (ac) (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaOH 1 N (ac) gota a gota hasta que el pH de la fase acuosa fue ~7. El solvente se eliminó soplando aire. El residuo se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro, y después se purificó para dar ácido 1-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperacin-1-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxílico, 2TFA (19,4 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 26,4%). MS (M+H)+= 508.
Ejemplo 255. ácido 1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carboxílico, 2TFA
En un matraz de 2 cuellos se colocó 1-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxilato de metilo (ejemplo 254, etapa 1, 40,1 mg, 0,01 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (47,6 mg g, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 |jmol) y K2 C O 3 (83 mg, 0,60 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 95°C (precalentado) durante 1,5 h. La fase orgánica se separó y filtró a través de una resina PL-Tiol MP con Na2 SO 4, y después se eluyó con EtOAc y MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en THF/MeOH (1 ml/0,5 ml) y se añadió NaOH 1 N (ac) (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaOH 1 N (ac) gota a gota hasta que el pH de la fase acuosa fue ~7. El solvente se eliminó soplando aire. El residuo se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro, y después se purificó para dar ácido 1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)piperidina-4-carboxílico, 2TFA (2,2 mg, 3,19 jmol, rendimiento del 3 ,19%). MS (M+H)+= 463.
Ejemplo 256. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (3,3-difluorociclobutil)metanamina, HCl (23,64 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,08 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 1H), 7,57­ 7,52 (m, 1H), 7,42 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 5,13 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,68­ 2,55 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,50-2,34 (m, 4H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 512.
Ejemplo_____ 257._____ 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-N-((3.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (18,78 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20-7,90 (m, 2H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,41-7,26 (m, 3H), 5,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). (se describieron dos rotámeros e isómero principal, NH de pirazol no se muestra); MS (M+H)+= 516.
Ejemplo 258. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((4-met¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (4-metiltiazol-5-il)metanamina (19,23 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10 ,17 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8 , 8 6 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 6,5, 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 5,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (M+H)+= 519.
Ejemplo 259. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da.2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metanamina (18,92 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,08 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43-7,27 (m, 3H), 5,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (M+H)+= 517.
Ejemplo 260. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((2.4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 30,7 mg, 0,075 mmol), (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanamina (21,33 mg, 0,15 mmol) y HATU ( 8 6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10 ,11 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,53 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 6,2, 3,0, 1,6 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 5,13 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (M+H)+= 533.
Ejemplo 261. ácido 1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carboxíl¡co
ETAPA 1. 1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo
Se preparó 1-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo a part¡r de 6-bromo-4-cloroqu¡nazol¡na y p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 1. ETAPA 2. ác¡do 1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de 1-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo (105 mg, 0.287 mmol) en THF (3 ml)/MeOH (1 ml) se añad¡ó NaOH 1 N (ac) (1.5 ml, 1.5 mmol. aprox. 5 equ¡v). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Se añad¡ó NaOH 1 N (ac) lentamente hasta que el pH de la fase acuoso fue ~ 6-7. Se añad¡ó hexano (20 ml). El sól¡do se f¡ltró, se lavó con H2 O (2 x 3 ml) y hexano (2 x 3 ml). y después se secó. El sól¡do se secó ad¡c¡onalmente a 60°C al vacío cub¡erto durante la noche para dar ác¡do 1-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡na-4-carboxíl¡co (87 mg. 0.247 mmol. rend¡m¡ento del 8 6 % ). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,29 (s. 1H). 8.61 (s. 1H). 7,95-7,73 (m. 3H). 4.18 (dt. J = 13,4, 3.8 Hz. 2H). 3,37-3,21 (m. 2H). 2,60 (tt, J = 10,7, 4.0 Hz. 1H). 2,46 (s. 3H). 2,27 (s. 3H). 1.96 (dd. J = 13,1, 3.7 Hz. 2H). 1,77 (qd. J = 10.9. 5.6 Hz. 2H); MS (M+H)+= 353.
Ejemplo 262. (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol (cubierto por las re¡v¡nd¡cac¡ones adjuntas)
ETAPA 1. (S)-4-(6-bromo-2-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na
A una mezcla de 6-bromo-2,4-d¡cloroqu¡nazol¡na (4169 mg. 15 mmol) y (S)-3-fen¡lmorfol¡na (2571 mg. 15,75 mmol) en THF (25 ml) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (2277 mg. 22,50 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (60 ml/60 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2 SO 4 y se f¡ltró. Después de la el¡m¡nac¡ón del solvente el producto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce usando EtOAc al 30-70%/hexano como el eluyente para dar (S)-4-(6-bromo-2-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (5611 mg. 13,86 mmol. rend¡m¡ento del 92%). MS (M+H)+= 405.
ETAPA 2. (S)-4-(2-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na
En un matraz de 2 cuellos se colocó (S)-4-(6-bromo-2-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (2428 mg. 6 mmol). 3,5-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡soxazol (1472 mg. 6,60 mmol). aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (490 mg. 0,60 mmol) y carbonato de potas¡o (2736 mg. 19,80 mmol). El a¡re se el¡m¡nó y se volv¡ó a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añad¡ó una mezcla de 1,4-d¡oxano (20 ml)/agua (10 ml) y se calentó a 75-80°C durante 1.5 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2 SO 4 y se f¡ltró. Después de la el¡m¡nac¡ón del solvente. el producto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce usando EtOAc al 20-70%/hexano como el eluyente para dar (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (2414 mg. 4,88 mmol. rend¡m¡ento del 81% ). (pureza ~ 85 % con ~ 15 % de producto d¡-acoplado (MW: 481)). El mater¡al se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (M+H)+= 421.
ETAPA 3. (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol En un matraz de 2 cuellos se colocó (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (210 mg.
0.5 mmol). 2-met¡l-1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)propan-2-ol (200 mg. 0,75 mmol). aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (40.8 mg. 0,05 mmol) y carbonato de potas¡o (311 mg. 2,25 mmol). El a¡re se el¡m¡nó y se volv¡ó a llenar con N2 (3 veces). Después se añad¡ó una mezcla de 1,4-d¡oxano (4.5 ml)/agua (1.5 ml) y se calentó a 90°C durante 1.5 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se f¡ltró a través de una res¡na PL-T¡ol MP y después se eluyó con MeOH. El f¡ltrado se concentró y después se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce usando EtOAc al 40-100%/hexano como el eluyente para dar (S)-1-(4-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol (201 mg. 0,383 mmol. rend¡m¡ento del 77 % ) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. 1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8,25 (d. J = 0.7 Hz. 1H). 7,97 (d. J = 0.6 Hz. 1H). 7,87 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7,83 (dd. J = 8.6.
0.6 Hz. 1H). 7,79 (dd. J = 8.6. 1.8 Hz. 1H). 7,56-7,48 (m. 2H). 7,29 (dd. J = 8.4. 7.0 Hz. 2H). 7,23-7,15 (m. 1H). 5,33 (t. J = 4.6 Hz. 1H). 4,74 (s. 1H). 4,06 (s. 2H). 4,14-3,64 (m. 6 H). 2,35 (s. 3H). 2 ,17 (s. 3H). 1,08 (s. 6 H); MS (M+H)+= 525. Una porc¡ón del producto crudo se pur¡f¡có por HPLC sem¡preparat¡va para dar (S)-1-(4-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol, 2TFA. 1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8,56 (s.
1H). 8,25 (s. 1H). 7,94-7,89 (m. 3H). 7,63-7,54 (m. 2H). 7,47-7,24 (m. 3H). 5,80 (s. 1H). 4,39 (s. 1H). 4 ,12 (s. 2H). 4,00­ 3,23 (m. 6 H). 2,30 (s. 3H). 2 ,13 (s. 3H). 1,09 (s. 6 H).
Ejemplo 263. (R)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol. 2TFA
ETAPA 1. (R)-4-(2-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na
Se preparó (R)-4-(2-doro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina a partir de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina y (R)-3-fenilmorfolina según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262, etapas 1-2. ETAPA 2. (R)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol, 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-4-(2-doro-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (42,1 mg, 0.01 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (53,2 mg, 0.20 mmol). aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (8.17 mg. 1 0 . 0 jmol) y K2 CO 3 (83 mg. 0.60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DIVISOR) 8 8.57 (s. 1H). 8.25 (s. 1H). 7.96 7.90 (m. 3H).
7.65 - 7,54 (m. 2H). 7,45 - 7,24 (m. 3H). 5,88 (s. 1H). 4.39 (s. 1H). 4 ,12 (s. 2H). 4,05 - 3,26 (m. 6 H). 2,28 (s. 3H). 2 ,12 (s. 3H). 1.09 (s. 6 H); MS (M+H)+= 525.
Ejemplo 264. 4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. 2TFA
ETAPA 1. 4-(6-bromoquinazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na
A una mezcla de 6-bromo-4-cloroquinazolina (365 mg. 1.5 mmol) en THF ( 6 ml) se añadió 3-fenilmorfolina (318 mg.
1,95 mmol) y después Et3 N (0,418 ml. 3.0 mmol) a 70°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (40 ml/40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 30-70%/hexano como el eluyente para dar 4-(6-bromoquinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (230 mg. 0,621 mmol. rendimiento del 41,4%). MS (M+H)+= 525.
ETAPA 2. 4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na, 2TFA
En un matraz de 2 cuellos se colocó 4-(6-bromoquinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (37,0 mg. 0.1 mmol). 3,5-dimetil-4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (44,6 mg. 0,20 mmol). aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8.17 mg. 10,0 |jmol) y K2 CO 3 (83 mg. 0,60 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1.5 ml) y agua (0.5 ml) y se agitó a 85°C (precalentado) durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. la fase orgánica se separó y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-Tiol MP con Na2 SO 4 y se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró. redisolvió en DMF, filtró y después purificó por HPLC semipreparativa para dar 4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina, 2TFA (14,6 mg. 0,024 mmol. rendimiento del 23,76%). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8,85 (s. 1H).
7,99 (dd. J = 8.7. 1.7 Hz. 1H). 7,92 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7,88 (s. 1H). 7,55 (dd. J = 8.0. 1.5 Hz. 2H). 7,44-7,36 (m. 2H).
7,36-7,29 (m. 1H). 5,87 (s. 1H). 4,50-4,36 (m. 2H). 3,98-3,89 (m. 2H). 3,84-3,68 (m. 2H). 2,27 (s. 3H). 2,10 (s. 3H); MS (M+H)+= 387.
Ejemplo 265. (S)-2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
A una mezcla de (S)-4-(2-cloro-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (ejemplo 262, etapa 2. 63,1 mg. 0,15 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (118 mg. 0,75 mmol) se añadió DMF ( 1 ml). El tubo se selló y calentó a 90°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se filtró a través de un filtro. y se purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-2-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina. 2TFA (37,8 mg. 0,049 mmol. rendimiento del 32,7%). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 7,76-7,69 (m. 3H). 7,49 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 7,42-7,19 (m. 3H). 5,55 (br s. 1H). 4,62-2,51 (m. 18H), 2,80 (s. 6 H). 2,29 (s. 3H). 2 ,11 (s. 3H); MS (M+H)+= 542.
Ejemplo 266. (R)-2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡letanam¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-4-(2-cloro-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (ejemplo 263, etapa 1. 63,1 mg. 0,15 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)etanamina (118 mg. 0,75 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 7,76-7,69 (m. 3H). 7,49 (d. J= 7.6 Hz. 2H). 7,41-7,23 (m. 3H). 5,56 (s. 1H). 4,40-2,51 (m. 18H), 2,80 (s. 6 H). 2,28 (s. 3H). 2 ,11 (s. 3H).; MS (M+H)+= 542.
Ejemplo____ 267._____1-(2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1 -¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da.2TFA
ETAPA 1. 1-(2-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da
Se preparó 1-(2-cloro-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida a partir de 6 -bromo-2,4-dicloroquinazolina y N-metilpiperidina-4-carboxamida según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
ETAPA 2. 1-(2-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxamida, 2TFA
El compuesto del título se preparó a part¡r de 1-(2-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da (80 mg, 0.1 mmol. pureza ~50%) y N,N-d¡met¡l-2-(p¡perac¡n-1-¡l)etanam¡na (79 mg, 0.50 mmol) según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 265. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,06 (s. 1H). 8.91 (s. 1H). 7.92 7.61 (m, 3H). 4,61-2,58 (m, 17H). 2.80 (d. J = 2.2 Hz. 6 H). 2,55 (d. J = 4.5 Hz. 3H). 2,42 (s. 3H). 2,24 (s. 3H). 1,92­ 1,63 (m, 4H). (¡ncluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 521.
Ejemplo_____ 268.______ (R)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fenilmorfolina, 2TFA
El compuesto del título se preparó a part¡r de (R)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (Ejemplo 263, etapa 1. 42,1 mg. 0,01 mmol) y 1-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡na (82 mg. 0,50 mmol) según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 265. 1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 7,77-7,69 (m. 3H). 7.50 (d. J = 7.7 Hz. 2H). 7,45­ 7.22 (m. 3H). 5,58 (s. 1H). 4,38-2,99 (m. 14H), 2,87 (s. 3H). 2,28 (s. 3H). 2,10 (s. 3H; MS (M+H)+= 549.
Ejemplo_____ 269.______ (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. 2TFA
El compuesto del título se preparó a part¡r de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (Ejemplo 262, etapa 2. 42,1 mg. 0,01 mmol) y 1-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡na (82 mg. 0,50 mmol) según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 265. 1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 7,84-7,77 (m. 3H). 7,50 (d. J = 7.7 Hz. 2H). 7,37­ 7,29 (m. 3H). 5,52 (s. 1H). 4,55-2,99 (m. 14H), 2,87 (s. 3H). 2,28 (s. 3H). 2 ,11 (s. 3H; MS (M+H)+= 549.
Ejemplo 270. 1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da.2TFA
ETAPA 1. 1-(6-bromoqu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da
Se preparó 1-(6-bromoqu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da a part¡r de 6-bromo-4-d¡cloroqu¡nazol¡na y N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 1. etapa 1.
ETAPA 2. 1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da, 2TFA
En un matraz de 2 cuellos se colocó 1-(6-bromoqu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da (69,8 mg. 0.2 mmol).
3,5-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡soxazol (89 mg. 0,40 mmol). aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (16.33 mg. 0,02 mmol) y K2 CO 3 (166 mg. 1,20 mmol). El a¡re se el¡m¡nó y se volv¡ó a llenar con N2 (2-3 veces). Después se añad¡ó una mezcla de 1,4-d¡oxano (1.5 ml) y agua (0.5 ml) y se ag¡tó a 85°C (precalentado) durante 1.5 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se f¡ltró a través de una res¡na PL-T¡ol MP con Na2 SO 4 y se eluyó con MeOH. El f¡ltrado se concentró. red¡solv¡ó en DMF. f¡ltró y después pur¡f¡có para dar 1-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da, 2TFA (54,7 mg. 0,092 mmol. rend¡m¡ento del 46,1%). 1 H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 8,81 (s. 1H). 8,02 (dd. J = 8.6. 1.8 Hz. 1H). 7,99 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7,87 (d. J = 8 .6 Hz. 1H). 7,82 (q. J = 4.5 Hz. 1H).
4,64 (d. J = 13,1 Hz. 2H). 3,62 (t. J = 12 ,2 Hz. 2H). 2,62-2,52 (m. 1H). 2,56 (d. J = 4.6 Hz. 3H). 2,45 (s. 3H). 2,27 (s.
3H). 1,97-1,70 (m. 4H); (M+H)+= 366.
Ejemplo 271. 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1.1-d¡ox¡dot¡etan-3-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. TFA
El compuesto del título se preparó a part¡r de ác¡do 4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co (ejemplo 163, 30,7 mg. 0,075 mmol). 1 ,1 -d¡óx¡do de 3-am¡not¡etano (18,17 mg. 0,15 mmol) y Ha TU ( 86 mg.
0,225 mmol) según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,70 (s.
1H). 9,40 (s. 1H). 8,36 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 8,03 (dd. J = 9.3. 3.0 Hz. 1H). 8,00-7,92 (m. 1H). 7,53 (d. J = 1.8 Hz. 1H).
7,42 (dt. J = 7.5. 1.6 Hz. 1H). 7,36 (t. J = 7.6 Hz. 1H). 7,32 (dt. J = 7.9. 1.8 Hz. 1H). 5,05 (d. J = 5.1 Hz. 2H). 4,65 (dt. J = 13,8, 7.0 Hz. 1H). 4,60-4,52 (m. 2H). 4,50 - 4,41 (m. 2H). 2,46 (s. 3H). 2,28 (s. 3H); MS (M+H)+= 512.
Ejemplo 272. (S)-2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-N-met¡lacetam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (Ejemplo 262, etapa 2. 63,1 mg. 0,15 mmol). N-met¡l-2-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acetam¡da (80 mg. 0,30 mmol). aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg. 0,015 mmol) y carbonato de potas¡o(124 mg.
0,90 mmol) según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,33 (d. J = 0.8 Hz. 1H). 8,03 (q. J = 4.3 Hz. 1H). 7,99 (d. J = 0.7 Hz. 1H). 7,86 (d. J = 1.8 Hz. 1 H). 7,83 (dd. J = 8.6.0.6 Hz. 1H).
7,80 (dd. J = 8.7. 1.8 Hz. 1H). 7,53 (dd. J = 8.0. 1.3 Hz. 2H). 7,34-7,26 (m. 2H). 7,24-7,17 (m. 1H). 5,38 (t. J = 4.4 Hz.
1H), 4,82 (s, 2H), 4 ,12 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 4,02-3,79 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 11,3, 6,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2 ,17 (s, 3H); MS (M+H)+= 524.
Ejemplo 273. 6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-4-((S)-3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida, TFA
ETAPA 1: (S)-6-bromo-4-(3-fen¡lmorfol¡no)quinazol¡na-2-carbox¡lato de etilo
A una mezcla de 6-bromo-4-oxo-3,4-dihidroqu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo (891 mg, 3 mmol) y hexafluorofosfato(V) de bromotri(p¡rrol¡din-1-¡l)fosfon¡o (2098 mg, 4,50 mmol) se añadió 1,4-dioxano (12 ml) y después trietilamina (1366 mg, 13,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h y se añadió (S)-3-fenilmorfolina (588 mg, 3,60 mmol). La mezcla se calentó después a 70°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se echó en EtOAc/H2 O (15 ml/15 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 30-70%/hexano como el eluyente para dar (S)-6-bromo-4-(3-fenilmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carboxilato de etilo (1190 mg, 2,69 mmol, rendimiento del 90%). MS (M+H)+= 443.
ETAPA 2: (S)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfolino)qu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo
En un tubo de microondas se colocó (S)-6-bromo-4-(3-fenilmorfolino)qu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo (1190 mg, 2,69 mmol), 3,5-dimet¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)isoxazol (900 mg, 4,04 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH 2 C l2 (220 mg, 0,269 mmol) y K2 CO 3 (1673 mg, 12 ,11 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 50-100%/hexano como el eluyente para dar (S)-6-(3,5-dimetil¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fenilmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo (1225 mg, 2,67 mmol, rendimiento del 99%). MS (M+H)+= 459.
ETAPA 3: ácido (S)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfolino)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co
A una solución de (S)-6-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carbox¡lato de etilo (1225 mg, 2,67 mmol) en THF (10 ml) se añadió LiOH (ac) (1,5 N, 7,13 ml, 10,69 mmol, 4 equiv). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió HCl (ac) (1 N) lentamente hasta que el pH de la fase acuosa fue ~5. Se eliminó algo de solvente orgánico soplando aire y después se añadió hexano (30 ml). La mezcla se agitó durante 15 min. El sólido se filtró, se lavó con H2 O (3 ml x 2) y hexano (5 ml x 2), y después se secó para dar ácido (S)-6-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co (980 mg, 2,277 mmol, rendimiento del 85%). MS (M+H)+= 431.
ETAP ^ J :6 ; í^ i5; dimetilisoxazo^4; i]); N^(;tran^^[; hidroxicicJoh^<il);4;((^); 3; feniJmorfolin^¡qiuin^zolin^;2; carboxamid^ TFA
A una mezcla de dar ácido (S)-6-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carboxíl¡co (32,3 mg, 0,075 mmol), (trans)-4-aminociclohexan-1-ol (25,9 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) se añadió DMF (1 ml) y después base de Hunig (0,131 ml, 0,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un microfiltro y se purificó por HPLC semipreparativa para dar 6-(3,5-dimetil¡soxazol-4-¡l)-N-((trans)-4-h¡drox¡ciclohex¡l)-4-((S)-3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da, TFA (5,9 mg, 9,20 pmol, rendimiento del 12,26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,29 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,4, 6 , 8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,37-4,21 (m, 2H), 3,94 (td, J = 12 ,1, 11,0, 4,1 Hz, 2H), 3,86-3,30 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2 ,15 (s, 3H), 1,92-1,68 (m, 4H), 1,57-1,34 (m, 2H), 1,25 (dtd, J = 13,1, 9,7, 3,2 Hz, 2H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 528.
Ejemplo 274. 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)quinolina-2-carboxamida, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobenc¡l)amino)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡na-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 30,6 mg, 0,075 mmol), (trans)-4-aminociclohexan-1-ol (25,9 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (p, J = 7,2 Hz, 4H), 4,82 (s, 2H), 3,84-3,18 (m, 2H), 2,47 (s, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (d, J = 11,4 Hz, 4H), 1,43 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 1,25 (q, J = 11,1 Hz, 2H). (OH no mostrado); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo___________ 275.___________ (S)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1,1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (33,6 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,35-4,26 (m, 2H), 4,25-4,13 (m, 1H), 3,97­ 3,90 (m, 2H), 3,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,41-3,29 (m, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28-1,96 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); MS (M+H)+= 562.
Ejemplo 276. (S)-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)(1-met¡l-1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clpir¡d¡n-5-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, HCl (26,0 mg, 0,15 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,96-7,82 (m, 3H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,41-7,19 (m, 3H), 5,60 y 5,49 (dos conjuntos de br s, 1H), 4,72-3,57 (m, 8 H), 3,75 y 3,70 (dos conjuntos de s, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,31 y 2,29 (dos conjuntos s, 3H), 2,14 y 2 ,12 (dos conjuntos de s, 3H). (dos conjuntos de rotámeros); (M+H)+= 550.
Ejemplo____ 277.____ (S)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilacetidin-3-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1-metilacetidin-3-amina (19,38 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,57 (s, 1H), 9,32 (dd, J = 11,7 , 7,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,38 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,91-4,71 (m, 1H), 4,53-4,26 (m, 4H), 4,18 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,96-3,85 (m, 2H), 3,73 (q, J = 9,9, 9,2 Hz, 2H), 2,91 (cuatro conjuntos de s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 499.
Ejemplo 278. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-metil-1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)quinazol¡n-4-am¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 29,9 mg, 0,075 mmol) y 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, HCl (26,0 mg, 0,15 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,94 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 4,93-4,71 (m, 4H), 4,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,69 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); TFA; MS (M+H)+= 501.
Ejemplo 279. (S)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)met¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carboxamida. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1-(metil-1H-imidazol-5-il)metanamina (0,025 g, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,66-4,50 (m, 2H), 4,34 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 2H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H); MS (M+H)+= 524. Ejemplo 280. (S)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (25,7 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,25 (s, 1H), 8,49 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98-7,85 (m, 2H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 7,27 (dtd, J = 8,7, 6,5, 5,6, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,37-2,99 (m, 11H), 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2 ,15 (s, 3H), 2 ,11-1,68 (m, 4H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 527.
Ejemplo___________ 281.___________ (S)-N-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina (28,2 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9,10 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,40 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 3,97-3,87 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H); MS (M+H)+= 538.
Ejemplo 282. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)qu¡nazol¡n-4-il)-3-fenilmorfolina, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-doro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2HCl (73,5 mg, 0,375 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,22 (s, 1H), 7,80 (br s, 3H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,73 ( br s, 1H), 4,88 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,99-3,88 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). (dos protones son anchos y no se han asignado.); MS (M+H)+= 508.
Ejemplo 283. (S)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-((1-met¡lacet¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡na-2-carboxam¡da. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), (1-metilacetidin-3-il)metanamina (0,023 g, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,57 (s, 1H), 8,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59­ 7,49 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,35 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 4,24-4,02 (m, 2H), 3,96-3,86 (m, 3H), 3,84-3,42 (m, 5H), 3,12-2,92 (m, 1H), 2,82 y 2,76 (dos conjuntos de d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo 284. (4-(((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(((5-cloropiridin-3-il)metil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 206, etapa 1, 30,7 mg, 0,075 mmol), 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2HCl (44,1 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. MS (M+H)+= 515.
Ejemplo 285. (S)-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 0,032 g, 0,075 mmol), 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2HCl (0,044 g, 0,225 mmol) y h At U (0,114 g, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,94-7,82 (m, 3H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,41-7,14 (m, 3H), 5,60 y 5,50 (2 conjuntos de s, 1H), 4,74­ 2,51 (m, 12H), 2,31 y 2,29 (2 conjuntos s, 3H), 2 ,13 y 2 ,12 (2 conjuntos de s, 3H). (dos rotámeros; NH de pirazol no mostrado); MS (M+H)+= 536.
Ejemplo____286._____(4-((1-(3-clorofen¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 240, etapa 1, 32,6 mg, 0,075 mmol), 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2HCl (44,1 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,51 y 9,59 (2 conjuntos de s, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 7,94-7,78 (m, 2H), 7,52­ 7,02 (m, 5H), 4,58 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2 ,31­ 2,28 (m, 4h ), 1,48-1,40 (m, 4H). (NH de pirazol no mostrado; un CH 3 está solapado con DMSO); MS (M+H)+= 540.
Ejemplo 287. (4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 163, 0,031 g, 0,075 mmol), 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2HCl (0,044 g, 0,225 mmol) y HATU (0,114 g, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. MS (M+H)+= 514.
Ejemplo_____288._____(4-((3-clorobenc¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-((3-clorobencil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinolina-2-carboxílico (ejemplo 228, etapa 3, 0,031 g, 0,075 mmol), 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2 HCl (0,044 g, 0. 225 mmol) y HATU (0,114 g, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 228. MS (M+H)+= 513.
Ejemplo 289. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-met¡l-1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-doro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, HCl (26,0 mg, 0,15 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 165. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,16 (s, 1H), 8,00-7,05 (m, 9H), 5,73 (br s, 1H), 4,95-3,17 (m, 11H), 3,75 (s, 3H), 2,86-2,60 (m, 1H), 2,26 (br s, 3H), 2,09 (br s, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 522.
Ejemplo 290. N-(3-clorobenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (ejemplo 1, 29,9 mg, 0,075 mmol) y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2HCl (29,4 mg, 0,15 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 12. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 2H), 7,41-7,28 (m, 3H), 4,83 (t, J = 3,0 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS (M+H)+= 486.
Ejemplo 291. (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol. TFA
ETAPA 1: (S)-4-(6-bromo-2-cloroqu¡nazolin-4-¡l)-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo
A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina (834 mg, 3 mmol) y (S)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo ( 8 6 6 mg, 3,30 mmol) en THF ( 6 ml) se añadió trietilamina (455 mg, 4,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (40 ml/40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10-50%/hexano como el eluyente para dar (S)-4-(6-bromo-2-cloroquinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (1151 mg, 2,285 mmol, rendimiento del 76%). MS (M+H)+= 504.
ETAPA 2: (S)-4-(2-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazolin-4-¡l)-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo En un tubo de microondas se colocó (S)-4-(6-bromo-2-cloroquinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (1151 mg, 2,285 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (561 mg, 2,51 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (187 mg, 0,228 mmol) y carbonato de potasio (1042 mg, 7,54 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 8 ml)/agua (4 ml) y se calentó a 75-80°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20-50%/hexano como el eluyente para dar (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (975 mg, 1,312 mmol, rendimiento del 57,4%, pureza aprox. 70%). MS (M+H)+= 520.
ETAPA 3: (S)-4-(2-cloro-4-(2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-3.5-d¡met¡l¡soxazol. 2HCl
A una solución de S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (975 mg, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 3 ml, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añadió hexano (15 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 min. El solvente se eliminó por pipeta y después se añadió hexano (15 ml). Este proceso se repitió 3 veces. El residuo sólido se secó al vacío para dar (S)-4-(2-cloro-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol, 2HCl (756 mg, 1,273 mmol, rendimiento del 97%, pureza ~83%) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+H)+= 420.
ETAPA 4: (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-01, TFA
En un tubo de microondas se colocó (S)-4-(2-cloro-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol, 2HCl (59,4 mg, 0,1 mmol, pureza ~83%), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)propan-2-ol (53,2 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y carbonato de potasio(83 mg, 0 , 6 0 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA (11,1 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 17 ,41% ). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,94 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,05 - 3,30 (m, 6 H), 2,34 (s, 3H), 2 ,17 (s, 3H), 1,09 (d, J = 1.5 Hz, 6 H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 524.
Ejemplo 292. (S)-5-(2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, TFA
ETAPA 1: (S)-5-(2-cloro-4-(3-fen¡morfol¡no)qu¡nazolin-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
En un tubo de microondas se colocó (S)-4-(6-bromo-2-cloroquinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (809 mg, 2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-(1H)-ona (517 mg, 2,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (163 mg, 0,20 mmol) y carbonato de potasio (912 mg, 6,60 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 6 ml)/agua (3 ml) y se calentó a 75-80°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0 -10%/EtO Ac como el eluyente para dar (S)-5-(2-cloro-4-(3-fenimorfolino)quinazolin-6 -il)-1 -metilpiridin-2 (1 H)-ona (636 mg, 1,469 mmol, rendimiento del 73,5%). Ms (M+H)+= 433. ETAPA 2: (S)-5-(2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)quinazol¡n-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona, TFA
En un tubo de microondas se colocó (S)-5-(2-cloro-4-(3-fenimorfolino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (43,3 mg, 0,1 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)propan-2-ol (53,2 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-5-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, TFA (13 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 19,98%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 8,36-7,88 (m, 5H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 38,1 Hz, 3H) 6,41 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,02-4,56 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,09 (s, 6 H) (un pico CH 2 no se muestra debido a solapamiento con pico de agua); MS (M+H)+= 537.
Ejemplo 293. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1-metilpiperacina (22,54 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,69 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,55 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,16-2,91 (m, 12H), 2,78 (s, 3H), 2,36-2,26 (m, 3H), 2,14 (s, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 485.
Ejemplo 294. (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡Imorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etan-1-ona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1-(piperacin-1-il)etan-1-ona (28,8 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 6 5.1 H RMn (400 m Hz , DMSO-d6) 8 7,76 (br s, 3H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 3H), 5,73 (br s, 1H), 4,47-3,18 (m, 14H), 2,25 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS (M+H)+= 513.
Ejemplo_____295._____(S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2-metilpropan-2-ol, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 2-metil-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol, 2HCl(52,0 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1 H R m N (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,14 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,43 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 4 ,15-3,22 (m, 10H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,35-2,25 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,24 (s, 6 H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 543.
Ejemplo 296. (S)-1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxamida, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-doro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y N-metilpiperidina-4-carboxamioda (32,0 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. MS (M+H)+= 527.
Ejemplo 297. (S)-2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acetam¡da. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)acetamida (37,7 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (6,12 mg, 7,50 pmol) y carbonato de potasio(62,2 mg, 0,445 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H R m N (400 MHz, DM So-d6) 8 8,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47-7,21 (m, 4H), 5,73 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,52­ 3,19 (m, 6 H), 2,30 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H); MS (M+H)+= 510.
Ejemplo 298. (S)-1-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡na-4-carboxam¡da, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y N-metil-2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (43,6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H R m N (400 Mh z , DMSO-d6) 8 10 ,13 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,27-2,93 (m, 14H), 2,66 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 542.
Ejemplo_____299._____(S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-N-et¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y N-etilpiperacina-1-carboxamida, HCl (43,6 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,99 (s, 1H), 7,77 (s, 3H), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,08-5,40 (m, 1H), 4,54-3,13 (m, 14H), 3 ,11-2 ,97 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 542.
Ejemplo 300. (S)-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y (1-metil-1H-pirazol-4-il)(piperacina-1-il)metanona, 2HCl(60,1 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,09 (s, 1H), 7,75 (br s, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55-3,17 (m, 14H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); MS (M+H)+= 579.
Ejemplo 301. (S)-2-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-N.N-d¡met¡lacetam¡da. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolil)acetamida (41,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Ch (6,12 mg, 7,50 pmol) y carbonato de potasio(62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01-7,71 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46-7,24 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,56-3,35 (m, 6 H), 3,04 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,36-2,20 (m, 3H), 2 ,12 (s, 3H); MS (M+H)+= 538.
Ejemplo 302. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-((met¡lsulfon¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol), 1-((metilsulfonil)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (42,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (6,12 mg, 7,50 pmol) y carbonato de potasio(62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 8 8 , 6 6 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (br s, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,72 (br s, 1H), 4,42-3,40 (m, 6 H), 3,07 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS (M+H)+= 545.
Ejemplo 303. (S)-2-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-ih-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-ihpiperacin-1-ih-N.N-dimetilacetamida, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-doro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperacin-1-il)acetamida, 2HCl (54,9 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4 ,11-2,96 (m, 12H), 2,90 (s, 6 H), 2,32 (s, 3H), 2 ,15 (s, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 556.
Ejemplo 304. (S)-2-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol), 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (39,9 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (6,12 mg, 7,50 pmol) y carbonato de potasio(62,2 mg, 0. 445 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H R m N (400 MHz, DMsO-d6 ) 8 8,49 (br s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,95-7,88 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 28,8 Hz, 3H), 5,09 (s, 1H), 4,47-3,02 (m, 7H), 3,61 (s, 2H), 2,34 (br s, 3H), 2 ,17 (br s, 3H), 1,51 (s, 6 H); MS (M+H)+= 525.
Ejemplo_____305._____(S)-1-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-iI)-2-hidroxietan-1-ona, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 2-hidroxi-1-(piperacin-1-il)etan-1-ona (32,4 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,75 (s, 3H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 3H), 6,09-5,20 (m, 1H), 4 ,12 (s, 2H), 4,03-3,16 (m, 15H), 2,30 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H); MS (M+H)+= 529.
Ejemplo 306. (S)-2-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol (35,7 mg, 0,15 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (6,12 mg, 7,50 pmol) y carbonato de potasio (62,2 mg, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 35,3 Hz, 3H), 5,97-5,33 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,23 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,77 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 2,40-2,21 (m, 3H), 2 ,13 (s, 3H) (un conjunto de CH 2 no mostrado debido a solapamiento con pico de agua); MS (M+H)+= 497.
Ejemplo 307. (S)-2-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)acetamida. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 2-(piperacin-1-il)acetamida, HCl (40,4 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,697,67 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,20-2,96 (m, 14H), 2,31 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2 ,14 (s, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 528.
Ejemplo 308. (S)-1-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((S)-3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)piperacin-1-il)propan-2-01. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y (S)-1-(piperacin-1-il)propan-2-ol (32,4 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,54 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72­ 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,59 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,29-2,68 (m, 15H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 3H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 529.
Ejemplo 309. (S)-1-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacin-1-il)etan-1-ona. TFA
ETAPA 1: (S)-1-(4-cloro-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)quinazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)etan-1-ona
A una solución de (S)-4-(2-cloro-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol, 2HCl (ejemplo 291, etapa 3, 178 mg, 0,3 mmol) en CH 2 C l2 (3 ml) se añadió Et3 N (0,418 ml, 3,00 mmol) y después cloruro de acetilo (70,6 mg, 0,90 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se echó en CH 2 Ch/H 2 O (10 ml/10 ml). La fase orgánica se lavó con H2 O (10 ml), se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se secó al vacío para dar (S)-1-(4-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacin-1-il)etan-1-ona (172 mg, 0,309 mmol, rendimiento del 103%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+H)+= 462.
ETAPA 2: (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-pirazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fenilp¡perac¡n-1-¡l)etan-1-ona, TFA
En un tubo de microondas se colocó (S)-1-(4-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacin-1-il)etan-1 - ona (85 mg, 0,15 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)propan-2-ol (80 mg, 0,30 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio (124 mg, 0,90 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacin-1-il)etan-1-ona, t Fa (23 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 22,56%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,48 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00-7,83 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 33,6, 6,5 Hz, 3H), 5,89 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 5,05-3,17 (m, 9H), 2,33 (br s, 3H), 2,16 (br s, 3H), 1,94 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1,08 (s, 6 H); MS (M+H)+= 566.
Ejemplo 310. (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(4-(met¡lsulfon¡l)-2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA
ETAPA 1: (S)-4-(2-cloro-4-(4-met¡lsulfon¡l)-2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
A una solución de (S)-4-(2-cloro-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol, 2HCl (ejemplo 291, etapa 3, 178 mg, 0,3 mmol) en CH 2 C l2 (3 ml) se añadió Et3 N (0,418 ml, 3,00 mmol) y después cloruro de metanosulfonilo (103 mg, 0,90 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se echó en CH 2 C l2/H 2 O (10 ml/10 ml). La fase orgánica se lavó con H2 O (10 ml), se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se secó al vacío para dar (S)-4-(2-cloro-4-(4-metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (177 mg, 0,291 mmol, rendimiento del 97%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+H)+= 498.
ETAPA 2: (S)-1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(4-(met¡lsulfon¡l)-2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2 - metilpropan-2-ol, TFA
En un tubo de microondas se colocó (S)-4-(2-cloro-4-(4-metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (74,7 mg, 0,15 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)propan-2-ol (80 mg, 0,30 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio (124 mg, 0,90 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-(metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, T f A (18,9 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 17,60%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 3H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,97-3,16 (m, 9H), 2,88 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2 ,14 (s, 3H), 1,09 (s, 6 H); MS (M+H)+= 602.
Ejemplo 311. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(3-met¡l-3.4.6.7-tetrah¡dro-5H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡n-5-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina, 2HCl (47,3 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1 H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 8 8,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,97 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,23-3,37 (m, 9H), 3,82 (s, 3H), 2,72 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2 ,15 (s, 3H); MS (M+H)+= 522.
Ejemplo 312. 1-(4-(4-((3-clorobenc¡lHc¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡I)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol. TFA
ETAPA 1: 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobenc¡l)-N-c¡clopropilqu¡nazol¡n-4-am¡na
A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina (2223 mg, 8 mmol) y N-(3-clorobencil)cilopropanamina, HCl (1832 mg, 8,40 mmol) en THF (25 ml) se añadió trietilamina (1214 mg, 12,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se echó en EtOAc/H2 O (60 ml/60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-40%/hexano como el eluyente para dar 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)-N-ciclopropilquinazolin-4-amina (2927 mg, 6,92 mmol, rendimiento del 8 6 % ). MS (M+H)+= 424.
ETAPA 2: 2-cloro-N-(3-clorobenc¡l)-N-c¡cloprop¡l-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)qu¡nazol¡n-4-am¡na
En un matraz de 2 cuellos se colocó 6-bromo-2-cloro-N-(3-clorobencil)-N-ciclopropilquinazolin-4-amina (1058 mg, 2,75 mmol), 3,5-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (613 mg, 2,75 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH 2 C l2 (204 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (1140 mg, 8,25 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml)/agua (4 ml) y se calentó a 75-80°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20-70%/hexano como el eluyente para dar 2-cloro-N-(3-clorobencil)-N-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (1013 mg, 2,306 mmol, rendimiento del 92%). MS (M+H)+= 440.
ETAPA 3: 1-(4-(4-((3-clorobenc¡l)(c¡cloprop¡l)am¡no)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡I)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-metilpropan-2-ol, TFA
En un tubo de microondas se colocó 2-cloro-N-(3-clorobencil)-N-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-amina (65,9 mg, 0,15 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)propan-2-ol (80 mg, 0,30 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio (124 mg, 0,90 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-Tiol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar 1-(4-(4-((3-clorobencil)(ciclopropil)amino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-iI)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, TFA (23,6 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 23,94%). MS (M+H)+= 543.
Ejemplo 313. (S)-7-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-7-azaespiror3.51nonan-2-ol. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 7-azaespiro[3.5]nonan-2-ol, HCl (40,0 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,98 (s, 1H), 7,85-7,60 (m, 3H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44-7,25 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,00-2,96 (m, 12H), 2,35-1,83 (m, 8 H), 1,71 -1,31 (m, 6 H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 526.
Ejemplo 314. (S)-8-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1.8-diazaespiror4.5ldecan-2-ona, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1,8-diazaespiro[3.5]decan-2-ona, HCl (42,9 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44-7,21 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 4,77-2,99 (m, 10H), 2,35-2,16 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 1,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,62 (s, 4H); MS (M+H)+= 539.
Ejemplo 315. (S)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1.1-dioxidotietan-3-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1,1 -dióxido de 3-aminotioetano (27,3 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,76-3,72 (m, 11H ), 2,29 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H); MS (M+H)+= 534.
Ejemplo________ 316.________ (S)-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)(2-hidroxi-7-azaespiror3.51nonan-7-il)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 7-azaespiro[3.5]nonan-2-ol, HCl (39,1 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,93-7,86 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 5,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 12,4, 3,8 Hz, 1H), 4,16-3,32 (m, 9H), 2,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 5H), 1,64-1,14 (m, 6 H); MS (M+H)+= 554.
Ejemplo 317. (S)-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡I)(1-met¡l-1.4.5.7-tetrah¡dro-6H-p¡razolor3.4-clpir¡d¡n-6-¡l)metanona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 32,3 mg, 0,075 mmol), 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, HCl (39,1 mg, 0,225 mmol) y HATU (114 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 7,97-7,81 (m, 3H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,41-7,20 (m, 3H), 7,28 y 7,02 (dos conjuntos de s, 1H), 5,60 y 5,49 (dos conjuntos de br s, 1H), 4,37-3,67 (m, 10H), 3,66 y 3,64 (dos conjuntos de s, 3 h ), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,81-2,49 (m, 1H), 2,30 y 2,29 (dos conjuntos de s, 3H), 2 ,13 y 2 ,12 (dos conjuntos de s, 3H) (dos rotámeros); MS (M+H)+= 550.
Ejemplo 318. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-met¡l-1.4.5.7-tetrah¡dro-6H-p¡razolor3.4-clp¡r¡d¡n-6-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, HCl (47,3 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7,92-7,62 (m, 3H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45-7,23 (m, 4H), 5,80 (br s, 1H), 4,82 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,52-3,17 (m, 12H), 2,78 (br s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS (M+H)+= 522.
Ejemplo 319. (S)-4-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
ETAPA 1: (S)-4-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazolin-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carboxilato de tert-butilo
En un matraz de 2 cuellos se colocó (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 168 mg, 0,4 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (226, 0,60 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (32,7 mg, 0,04 mmol) y carbonato de potasio (249 mg, 1,80 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml)/agua (1 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 40-100%/hexano como el eluyente para dar (S)-4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1 -il)piperidina- 1 -carboxilato de tert-butilo (221 mg, 0,348 mmol, rendimiento del 87%). MS (M+H)+= 636. ETAPA 2: (S)-4-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. HCl A una solución de (S)-4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (221 mg, 0,348 mmol) en C H 2 C l2 (2 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2,78 mmol, 0,7 ml, 8 equiv). la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió hexano (15 ml) y se agitó durante 15 min. El solvente se eliminó después por pipeta. Se añadió hexano adicional (15 ml) y se eliminó 3 veces. El sólido restante se secó para dar (S)-4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-fenilmorfolina, HCl (195 mg, 0,341 mmol, rendimiento del 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,36-8,75 (m, 4H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,42-7,33 (m, 3H), 5,73 (br s, 1H), 4,72­ 4,35 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 3H), 3,12-3,03 (m, 3H), 2,42-1,90 (m, 10H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 536.
Ejemplo________320.________(S)-8-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-2-met¡l-2.8-d¡azaesp¡ror4.5ldecan-1-ona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona, HCl (46,1 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,00 (s, 1H), 7,85-7,65 (m, 3H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,43-7,25 (m, 3H), 5,76 (br s, 1H), 4,58-3,11 (m, 12H), 2,71 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,69-1,47 (m, 4H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 553.
Ejemplo 321. (S)-(5-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol. TFA El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 42,1 mg, 0,1 mmol), ácido (6-hidroximetil)piridin-3-il)borónico (30,6 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 12,0, 4,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,04-3,72 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (M+H)+= 494.
Ejemplo 322. (S)-N-ciclopropil-4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxamida. TFA
ETAPA 1: (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-c¡cloprop¡l-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da A una soluc¡ón de (S)-4-(2-cloro-4-(2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol, 2HCl (ejemplo 291, etapa 3, 0,178 mg, 0,3 mmol) en CH 2 O 2 (3 ml) se añad¡ó EtaN (0,418 ml, 3,0 mmol) y después ¡sot¡oc¡anatoc¡clopropano (0,075 g, 0,90 mmol) lentamente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se concentró y se añad¡ó EtOAc/H2 O (5 ml/5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2 SO 4 y se f¡ltró. Después de la el¡m¡nac¡ón del solvente, el producto se secó al vacío para dar (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-c¡cloprop¡l-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da, que se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (M+H)+= 503.
ETAPA 2: (S)-N-c¡cloprop¡l-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3- fen¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da, TFA
En un tubo de m¡croondas se colocó (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-N-c¡cloprop¡l-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da (92 mg, 0,15 mmol), 2-met¡l-1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-¡l)propan-2-ol (80 mg, 0,30 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potas¡o(124 mg, 0,90 mmol). El a¡re se el¡m¡nó y se volv¡ó a llenar con N2 (3 veces). Después se añad¡ó una mezcla de 1,4-d¡oxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se f¡ltró a través de una res¡na PL-T¡ol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la el¡m¡nac¡ón del solvente, el producto crudo se d¡solv¡ó en DMF, se f¡ltró y pur¡f¡có por HPLC sem¡preparat¡va para dar (S)-N-c¡cloprop¡l-4-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carboxam¡da, TFA (8,9 mg, 0,012 mmol, rend¡m¡ento del 8,23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,78 (br s, 1H), 4,09 (s, 2H), 5,022,91 (m, 7H), 2,50-2,00 (m, 7H), 1,08 (s, 6 H), 0,55-0,38 (m, 2H), 0,38 - 0,17 (m, 2H); MS (M+H)+= 607.
Ejemplo 323. (S)-(5-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)tiofen-2-il)metanol. TFA El compuesto del título se preparó a part¡r de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (Ejemplo 262, etapa 2, 42,1 mg, 0,1 mmol), ác¡do (5-h¡drox¡met¡l)t¡ofen-2-¡l)borón¡co (31,6 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 pmol) y carbonato de potas¡o (83 mg, 0,60 mmol) según un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,89-7,78 (m, 4H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 4,30-3,63 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H); MS (M+H)+= 499.
Ejemplo 324 y 326. (S)-1-(3-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetidin-1-il)etan-1-ona. TFA (ejemplo 324) y (S)-4-(2-(1-(acetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4- il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina. TFA (ejemplo 326)
ETAPA 1: (S)-3-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
En un matraz de 2 cuellos se colocó (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na (Ejemplo 262, etapa 2, 168 mg, 0,4 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-¡l)acet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (210, 0,60 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (32,7 mg, 0,04 mmol) y carbonato de potas¡o(249 mg, 1,80 mmol). El a¡re se el¡m¡nó y se volv¡ó a llenar con N2 (3 veces). Después se añad¡ó una mezcla de 1,4-d¡oxano (3 ml)/agua (1 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la fase se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2 SO 4 y se f¡ltró. Después de la el¡m¡nac¡ón del solvente, el producto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce usando EtOAc al 40-100%/hexano como el eluyente para dar (S)-3-(4-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (220 mg, 0,362 mmol, rend¡m¡ento del 91% ). MS (M+H)+= 608. ETAPA 2: (S)-4-(2-(1-(acet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA (ejemplo 326)
A una soluc¡ón de (S)-3-(4-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (220 mg, 0,362 mmol) en CH 2 Ch ( 2 ml) se añad¡ó H cl (4 M en 1,4-d¡oxano, 2,89 mmol, 0,72 ml, 8 equ¡v). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2h. Después, se añad¡ó hexano (15 ml) y se ag¡tó durante 15 m¡n. El solvente se el¡m¡nó por p¡peta. Se añad¡ó hexano ad¡c¡onal (15 ml) y se el¡m¡nó 3 veces. El sól¡do restante se secó para dar 191 mg de sal HCl (~97%). Se disolvieron aproximadamente 40 mg del producto en DMF y se purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-4-(2-(1-(acetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina, TFA (2 mg, 3,22 |jmol, rendimiento del 0,889%). El resto del material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,85 (s, 3H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,66-5,35 (m, 2H), 4,49-3,43 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 508.
ETAPA 3: (S)-1-(3-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazolin-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)acet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona, TFA (Cpto.324)
A una solución de (S)-4-(2-(1-(acetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina, HCl (40,8 mg, 0,075 mmol) en CH 2 O 2 (1 ml) se añadió EtsN (0,063 ml, 0,45 mmol) y después cloruro de acetilo (0,016 g, 0,225 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró y después se añadió EtOAc/H2 O/Na2 CO 3 (ac) (3 ml/2 ml/2 ml). La fase acuosa (básica) se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-1-(3-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetidin-1-il)etan-1-ona, TFA (4,7 mg, 7,08 jmol, rendimiento del 9,44%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,73 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,75 (br s, 1H), 5,35 (ddd, J = 10,3, 8,1, 5,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (dt, J = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 4,37-4,25 (m, 1H), 4,13 (dt, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,04-3,58 (m, 6 H), 2,30 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); MS (M+H)+= 550.
Ejemplo 325. (S)-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)t¡ofen-2-¡l)metanol. TFA El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 42,1 mg, 0,1 mmol), ácido (5-hidroximetil)tiofen-3-il)borónico (31,6 mg, 0,20 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 10,0 jm ol) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,39 (s, 1H), 8,00-7,83 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,26 (q, J = 6 , 6 Hz, 1H), 5,69 (br s, 1H), 4,67 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 4,38-3,45 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS (M+H)+= 499.
Ejemplo_____327._____ (S)-1-(4-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona. TFA
A una solución de (S)-4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-fenilmorfolina, HCl (ejemplo 319, 42,9 mg, 0,075 mmol) en CH 2 C l2 (1 ml) se añadió Et3 N (0,063 ml, 0,45 mmol) y después cloruro de acetilo (0,016 g, 0,225 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró y después se añadió EtOAc/H2 O/Na2 CO 3 (ac) (3 ml/2 ml/2 ml). La fase acuosa básica se extrajo con EtOAc (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se disolvió en DMF, se filtró y purificó por HPLC semipreparativa para dar (S)-1-(4-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etan-1-ona, TFA (6,3 mg, 9,11 jmol, rendimiento del 12 ,14 % ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8 , 6 6 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,78 (br s, 1H), 4,60-4,26 (m, 3H), 4,02-3,71 (m, 6 H), 3,20 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 2,06 (br s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (qd, J = 11,2 , 10,5, 4,0 Hz, 1H), 1,84-1,70 (m, 1H); MS (M+H)+= 578.
Ejemplo 328. (S)-4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-met¡l-1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡n-5-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fen¡lmorfol¡na. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (30,9 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,19-3,49 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (br s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H); MS (M+H)+= 522.
Ejemplo 329. (S)-8-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-(3-fen¡lmorfol¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)-2.8-d¡azaesp¡ror4.5ldecan-1-ona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona, HCl (42,9 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 7,90-7,67 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,42-7,22 (m, 3H), 5,78 (br s, 1H), 4,57-3,02 (m, 12H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 2H), 1,68-1,47 (m, 4H) (incluyendo una sal NH); MS (M+H)+= 539.
Ejemplo________330.________(S)-8-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1 -metil-1.8-diazaespiror4.51decan-2-ona, TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-doro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 31,6 mg, 0,075 mmol) y 1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, 2HCl (54,3 mg, 0,225 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12 ,32 -11,75 (m, 1H), 7,90-7,63 (m, 3H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 5,78 (br s, 1H), 4,73-2,91 (m, 13H), 2,52 (br s, 2H), 2,34-2,20 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,03-1,26 (m, 4H); (incluyendo una sal NH) MS (M+H)+= 553.
Ejemplo___________ 331.___________ (S)-N-((3.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolina-2-carboxílico (ejemplo 273, etapa 3, 0,032 g, 0,075 mmol), (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina, HCl (0,036 g, 0,225 mmol) y HATU (0,114 g, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 273. MS (M+H)+= 538.
Ejemplo 332. 1-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-N-metilpiperidina-4-carboxamida (ejemplo 267, etapa 1, 0,08 g, 0,1 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroaln-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,053 g, 0 , 2 0 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (8,17 mg, 1 0 , 0 pmol) y carbonato de potasio (0,083 g, 0,60 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. MS (M+H)+= 504.
Ejemplo 333. (S)-4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 0,032 g, 0,075 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroaln-2-il)-1H-pirazol (0,042 g, 0,15 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (6,12 mg, 7,50 pmol) y carbonato de potasio (0,062 g, 0,45 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. MS (M+H)+= 537.
Ejemplo 334. (S)-4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina. TFA El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 63,1 mg, 0,15 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroaln-2-il)-1H-pirazol (62,4 mg, 0,30 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio (124 mg, 0,90 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95­ 7,80 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,10-5,50 (br s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 3,97-3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85-3,71 (m, 2H), 2,38- 2,21 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H); MS (M+H)+= 467.
Ejemplo______ 335.______ (S)-3-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-¡l)propanonitr¡lo. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilmorfolina (Ejemplo 262, etapa 2, 63,1 mg, 0,15 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroaln-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo (74,1 mg, 0,30 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 C l2 (12,25 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio(124 mg, 0,90 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 262. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8 , 6 6 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 3H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,00-5,50 (br s, 1H), 4,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,41-3,71 (m, 6 H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H); MS (M+H)+= 506.
Ejemplo 336. (S)-8-(4-(4-acetil-2-fenilpiperacin-1-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1-metil-1.8-diazaespiror4.51decan-2-ona. TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-1-(4-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacin-1-il)etan-1-ona (ejemplo 309, etapa 1, 83 mg, 0,15 mmol) y 1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, 2HCl (109 mg, 0,450 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,01 (s, 1H), 7,90-7,60 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 5,69 (m, 1H), 4,81-2,83 (m, 10H), 2,60-1,04 (m, 20H). (incluyendo una sal NH, algunos picos son demasiados anchos para asignar.); MS (M+H)+= 594.
Ejemplo 337. (S)-8-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-(metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-2-il)-1-metil-1.8-diazaespiror4.5ldecan-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-4-(2-cloro-4-(4-metilsulfonil)-2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)3,5-dimetilisoxazol (ejemplo 310, etapa 1,49,8 mg, 0,1 mmol) y 1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, 2HCl (72,3 mg, 0,30 mmol) según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s, 1H), 7,90-7,65 (m, 3H), 7,45-7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 5,76 (d, J = 31,5 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 108,3 Hz, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,57-1,26 (m, 17H). (incluyendo una sal NH, algunos picos son demasiados anchos para asignar.); MS (M+H)+= 630.
Ejemplo 338. (S)-5-(2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡I)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-6-¡l)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, HCl
ETAPA 1: (S)-4-(2-cloro-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazolin-4-¡l)-3-fen¡lp¡perac¡na-1-carbox¡lato de tertbutilo
En un tubo de microondas se colocó (S)-4-(6-bromo-2-cloroquinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 291, etapa 1, 756 mg, 1,5 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (388 mg, 1,65 mmol), aducto PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (122 mg, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (684 mg, 4,95 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano ( 6 ml)/agua (3 ml) y se calentó a 75°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron H2 O ( 6 ml) y hexano ( 6 ml). El sólido se filtró, se lavó con H2 O (3 ml x 3) y hexano (5 ml x 3) y después se secó para dar (S)-4-(2-cloro-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1 -carboxilato de tert-butilo (768 mg, 1,443 mmol, rendimiento del 96%). El material contenía alguna impureza y se usó para la siguiente etapa son purificación adicional. MS (M+H)+= 532.
ETAPA 2: (S)-4-(2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-3-fenilpiperacina-1 -carboxilato de tert-butilo
En un matraz de 2 cuellos se colocó (S)-4-(2-cloro-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (399 mg, 0,75 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)propan-2 -ol (299 mg, 1,125 mmol), aducto p dcl2 (dppf)-CH2 Cl2 (61,2 mg, 0,075 mmol) y carbonato de potasio(466 mg, 3,38 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml)/agua (1 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se filtró a través de una resina PL-tiol MP y después se eluyó con MeOH. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0 -15%/EtO A c como el eluyente para dar (S)-4-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (460 mg, 0,724 mmol, rendimiento del 96%). MS (M+H)+= 636.
ETAPA 3: (S)-5-(2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡I)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)qu¡nazolin-6-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona, HCl
A una solución de (S)-4-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)quinazolin-4-il)-3-fenilpiperacina-1-carboxilato de tert-butilo (460 mg, 0,724 mmol) en CH 2 C l2 (5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,45 ml, 5,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añadió hexano (15 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. El solvente se eliminó cuidadosamente por pipeta y después se añadió hexano (15 ml). Este proceso se repitió 3 veces. El residuo sólido se secó al vacío para dar (S)-5-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropiI)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, HCl (350 mg, 0,612 mmol, rendimiento del 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,95 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35-7,85 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57-7,24 (m, 3H), 6,44-6,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 5,13-3,22 (m, 10H), 1,09 (s, 6 H). (algunos picos son anchos, n H no mostrado); MS (M+H)± = 536.
Ejemplo 339. 1-(4-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-morfolinoquinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol ETAPA 1: 1-(4-(4-(tert-butox¡)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol
En un matraz de 2 cuellos se colocó 4-(4-(tert-butoxi)-2-cloroquinazolin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (ejemplo 6 8 , etapa 2, 1,27 g, 3,83 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (1,222 g, 4,59 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (0,313 g, 0,383 mmol) y carbonato de potasio (1,904 g, 13,78 mmol). El aire se eliminó y se volvió a llenar con N2 (3 veces). Después se añadió una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml) y se calentó a 90°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 30-80%/hexano como el eluyente para dar 1-(4-(4-(tert-butoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (1,28 g, 2,94 mmol, rendimiento del 77%). MS (M+H)± = 436.
ETAPA 2: 6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-4-ol. HCl
A una solución de 1-(4-(4-(tert-butoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (1,28 g, 2,94 mmol) en CH2C ¡2 (8 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 23,5 mmol, 5,88 ml, 8 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió hexano (20 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y el sólido se filtró, se trituró con hexano (3 ml x 2) y después se secó para dar 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-1-(2-hidroxi-2-metilpropil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-ol, HCl (1,21 g, 2,91 mmol, rendimiento del 99%) como un sólido. El compuesto se usó sin purificación adicional. MS (M+H)± = 380.
ETAPA 3: 1-(4-(6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-morfol¡noqu¡nazolin-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol
A una suspensión de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-1-(2-hidroxi-2-metilpropil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-ol, HCl (83 mg, 0,2 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (186 mg, 0,400 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió Et3 N (0,195 ml, 1,40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió morfolina (34,8 mg, 0,40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. La mezcla se repartió en EtOAc/H2 O (5 ml/5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó (Na2 SO 4 ) y se filtró. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/EtO Ac como el eluyente para dar 1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-morfolinoquinazolin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (85 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89-7,71 (m, 3H), 4,74 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,88-3,66 (m, 6 H), 3,29 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,07 (s, 6 H); MS (M+H)+= 449.
Ejemplo 340. (S)-5-(4-(4-acet¡l-2-fen¡lp¡perac¡n-1-¡l)-2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nazol¡n-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, TFA
A una solución de (S)-5-(2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropiI)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-fenilpiperacin-1-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, HCl (ejemplo 338, 0,086 g, 0,15 mmol) en CH 2 C l2 (3 ml) se añadió Et3 N (0,209 ml, 1,50 mmol) y después cloruro de acetilo (0,035 g, 0,45 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro, y se sometió a purificación por HPLC semipreparativa para dar (S)-5-(4-(4-acetil-2-fenilpiperacin-1-il)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)quinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, TFA. MS (M+H)+= 578.
Ensayo biológico
El siguiente ensayo in vitro se puede usar para determinar la actividad de compuestos de la presente divulgación y la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas para interaccionar con bromodominios. Los datos representativos para un ensayo de bromodominios se resumen en la tabla 2 , proporcionando de esta manera apoyo para la utilidad de compuestos de la presente invención divulgación y la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los ensayos de bromodominios se realizaron para medir interacciones entre ciertos compuestos y bromodominios. Con el fin de medir la actividad directa de los compuestos frente a BRD4, se obtuvieron constantes de disociación (valores Ki) de los inhibidores de bromodominios de la presente invención usando un ensayo de unión biofísico, BROM Oscan™ (DisscoveRx,San Diego, CA), un sistema de presentación en fagos modificado originalmente desarrollado para quinasas (Nat. Biotechnol. Mar 2005;23(3):329-36).
Los ensayos se realizaron según el protocolo de BROMOscan de Disscover Rx. Brevemente, bromodominios BRD4 expresados como una proteína de cápside de fusión del fago T7 se unieron a ligando péptido acetilado en una fase sólida y se realizaron uniones de competición. Las cepas de fago T7 que presentan bromodominios se hicieron crecer en paralelo en bloques de 24 pocillos en un huésped E. coli derivado de la cepa BL21. Se hicieron crecer E. coli hasta fase logarítmica y se infectaron con fago T7 de una solución madre congelada (multiplicidad de infección = 0,4) y se incubó con agitación a 32°C hasta la lisis (90-150 minutos). Los lisados se centrifugaron (5.000 x g) y filtraron (0,2 pm) para eliminar restos celulares. Se trataron perlas magnéticas recubiertas de estreptavidina con ligandos biotinilados de molécula pequeña o péptido acetilado durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para ensayos de bromodominio. Las perlas de ligandos se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1 % , Tween 20 al 0,05%, DTT 1 mM) para eliminar el ligando sin unir y reducir la unión de fagos no específicos. Las reacciones de unión se montaron combinando bromodominios, perlas de afinidad con ligando, y compuestos de prueba en tampón de unión 1x (SeaBlock al 17 % , PBS 0,33x, Tween 20 al 0,04%, BSA al 0,02%, azida sódica al 0,004%, DTT 7,4 mM). Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones madre 1000X en DMSO al 100 % y posteriormente se diluyeron 1:10 en monoetilenglicol (MEG) para crear soluciones madres a 100X la concentración de cribado (la solución madre resultante es DMSO al 10 %/M E G al 90%). Los compuestos se diluyeron después directamente en los ensayos de modo que la concentración final de DMSO y MEG fueron el 0 ,1 % y el 0,9%, respectivamente. Todas las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos de poliestireno en un volumen final de 0,135 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las perlas de afinidad se lavaron con tampón de lavado (PBS 1x, Tween 20 al 0,05%). Las perlas se resuspendieron después en tampón de elución (PBS 1x, Tween 20 al 0,05%, ligando de afinidad no biotinilado 2 pM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de bromodominio en los eluatos se midió por qPCR. Los datos se recogieron a 11 concentraciones de compuestos que variaban desde 0 a 10 pM. Después se derivaron los valores Kd de una curva patrón de dosis y respuesta generada con la ecuación de Hill (la pendiente de Hill se ajustó a -1) y un ajuste de mínimos cuadrados no lineal con el algoritmo de Levenberg-Marquardt.
Respuesta = Fondo Señal - Fondo/1 (pendiente de Hill de Kd/pendiente de Hill de dosis)
Los datos se describen en la tabla 2 como actividad relativa, en donde una Kd menor de 0,5 pM se indica por (+++), una Kd entre 0,5 pM y 5 pM se indica por (++), y una Kd de más de 5 pM se indica por (+).
Tabla 2
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* cubierto por las reivindicaciones adjuntas
Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si hay soportes farmacéuticos presentes, así como el tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones esperadas o diferencias en los resultados se contemplan según la práctica de la presente divulgación.
Aunque formas de realización específicas de la presente divulgación se ilustran en el presente documento y se describen en detalle, la invención no está limitada a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como ejemplos de la presente divulgación y no se deben interpretar como que constituyen ninguna limitación de la invención. Las modificaciones serán obvias para los expertos en la materia. La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que es (S)-1-(4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-fenilmorfolino)quinazolin-2-il)-1H-pirazoM-il)-2-metilpropan-2 -ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en donde el compuesto inhibe la actividad de proteínas que contienen bromodominios uniéndose a proteínas acetiladas.
4. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 3,
(a) en donde la proteína acetilada es una histona acetilada; o
(b) en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de línea media NUT humano, mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide, leucemia mutante NPM1c, leucemia linfoblástica de células T, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, neuroblastoma, sarcoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cordoma, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células de Merkel, cáncer de próstata, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, infección por VIH, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfocítica aguda.
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