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ES2904544T3 - Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos - Google Patents

Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos Download PDF

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ES2904544T3
ES2904544T3 ES15833329T ES15833329T ES2904544T3 ES 2904544 T3 ES2904544 T3 ES 2904544T3 ES 15833329 T ES15833329 T ES 15833329T ES 15833329 T ES15833329 T ES 15833329T ES 2904544 T3 ES2904544 T3 ES 2904544T3
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ES
Spain
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unsubstituted
substituted
compound
halogenated
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Meiyu Geng
Lei Liu
Lei Jiang
Min Huang
Chuantao Zha
Jing Ai
Lei Wang
Jianhua Cao
Jian Ding
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP); cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CN; W, Y, Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH; el anillo A está ausente, o un grupo arileno de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido, o un grupo heteroarileno de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido, en donde el grupo heteroarileno contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; anillo carbocíclico o anillo heterocíclico saturado de 3 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; o **(Ver fórmula)** R es H o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en donde M se selecciona del grupo que consiste en: alquileno C1-C6 sustituido o sin sustituir, arileno C6-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarileno C1-C10 sustituido o sin sustituir o M está ausente; en donde el término "sustituido" en cualquier ocasión significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxialquilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado, grupo alquilcarbonilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, alquileno-hidroxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C6 sin sustituir o sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de los productos farmacéuticos, y específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, a su preparación y al uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
La tirosina cinasa receptora desempeña un papel clave en varios aspectos de un tumor, tales como la génesis y el desarrollo, la invasión y la metástasis, y la resistencia a los fármacos, debido a la activación de su expresión anormal o a una mutación génica. Se ha convertido en un objetivo importante para la investigación y el desarrollo de fármacos antitumorales. Entre ellos, los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (EGFR) son miembros importantes de la familia de tirosina cinasas receptoras, que incluyen principalmente cuatro subtipos, FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4. El ligando de los mismos son los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Debido a una amplificación del gen, una mutación, una fusión o una inducción por ligando, y a otras razones, los distintos miembros de los FGFR están continuamente activados, induciendo la proliferación, la invasión y la migración de las células tumorales, favoreciendo la angiogénesis y favoreciendo la génesis y el desarrollo del tumor. Los FGFR se expresan en gran medida y se activan de forma anormal en varios tumores, y están estrechamente relacionados con un mal pronóstico en pacientes tales como los que padecen cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de esófago, glioblastoma, mieloma, rabdomiosarcoma, y similares. Los estudios han demostrado que la amplificación del FGFR1 representa el 20 % de los carcinomas epidermoides en el cáncer de pulmón no microcítico, y los estudios de proliferación in vitro y de la vía de señalización de las estirpes celulares de cáncer de pulmón con proliferación del FGFR1 han demostrado que los inhibidores selectivos del FGFR pueden inhibir eficazmente la activación de la vía de señalización del FGFR1 y la proliferación celular. En el cáncer de mama, la amplificación de la región cromosómica (8p11-12) donde se localiza el FGFR1 constituye aproximadamente el 10 % de los pacientes con RE positivo, y se asocia a una alta expresión del ARNm del FGFR1 y un mal pronóstico de los pacientes. La amplificación o la mutación del gen del FGFR2 da como resultado la activación anormal de la vía de señalización del FGFR2, lo que está relacionado principalmente con cáncer gástrico, cáncer de mama triple negativo, cáncer de endometrio, y similares. La tasa de amplificación del FGFR2 en el tejido del cáncer gástrico es del 5 %-10 %. El análisis de 313 casos de cáncer gástrico mostró que la amplificación del FGFR2 estaba significativamente relacionada con el tamaño del tumor, la infiltración local, la metástasis en los ganglios linfáticos y la metástasis a distancia, y además, los cánceres gástricos con amplificación del FGFR2 son habitualmente tumores progresivos con un mal pronóstico, y la tasa de supervivencia global de los pacientes es relativamente baja. La amplificación del FGFR2 representó el 4 % de los cánceres de mama triple negativos refractarios. El cáncer de endometrio es un tumor ginecológico habitual del aparato reproductor, la mutación del FGFR2 representa aproximadamente el 12 % de los cánceres de endometrio. En los cánceres de vejiga no invasivos, las mutaciones del FGFR3 representan el 50 % -60 %, y en los cánceres de vejiga invasivos, las mutaciones del FGFR3 representan el 10%-15 %. El reordenamiento del gen FGFR3t (4; 14 (p16.3; q32) representa el 15-20% de los mielomas múltiples. Por otro lado, varios subtipos del FGFR y los ligandos del mismo (FGF), tales como FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF19, FGF2, FGF5, FGF8, f Gf 9, han mostrado una expresión y activación aberrantes en el cáncer de hígado. Numerosos estudios preclínicos y clínicos han demostrado la importancia de la activación anormal del eje FGF/FGFR en el cáncer de hígado. No se puede ignorar que la activación anormal del eje FGF/FGFR está estrechamente relacionada con la resistencia farmacológica a los inhibidores del EGFR, los inhibidores de la neovascularización y la terapia endocrina. Por lo tanto, el desarrollo de los inhibidores dirigidos al FGFR se ha convertido en un punto caliente en el campo de la investigación de fármacos antineoplásicos.
GAVINE ET AL: "AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family", c A n CER RESEARCH, vol. 72, n.° 8, 27 de febrero de 2012, páginas 2045-2056, describe el perfil farmacológico del AZD4547, un novedoso y selectivo receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR). El AZD4547 inhibió la actividad cinasa del FGFR recombinante in vitro y suprimió la señalización y el crecimiento del FGFR en líneas celulares tumorales con una expresión desregulada del FGFR.
Figure imgf000002_0001
GUAGNANO ET AL: "Discovery of Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast GroWth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 54, n.° 20, 27 de octubre de 2011, páginas 7066-7083, describe una novedosa serie de N- aril-N'-pirimidin-4-il ureas para obtener inhibidores potentes y selectivos de las tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento de los fibroblastos 1, 2 y 3 mediante el diseño racional del patrón de sustitución del anillo de arilo.
ZHAO ET AL: "A Novel, Selective Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptors That Shows a Potent Broad Spectrum of Antitumor Activity in Several Tumor Xenograft Models", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 10, n.° 11, 7 de septiembre de 2011, páginas 2200-2210, describe un inhibidor del FGFR potente, selectivo y de molécula pequeña con una buena actividad frente a los 4 FGFR.
El documento US 2014/0171405 describe derivados de pirazol condensados y composiciones farmacéuticas que incluyen los mismos, que son inhibidores de una o más enzimas del FGFR y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el FGFR, tales como el cáncer.
Sumario de la invención
El propósito de la presente invención es proporcionar un novedoso inhibidor dirigido al FGFR.
En el primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en donde:
L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP);
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F y CN;
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A está ausente, sin sustituir o sustituido con un grupo arileno de 5 a 8 miembros, o un grupo heteroarileno sin sustituir o sustituido de 5 a 8 miembros, en donde el grupo heteroarileno contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; un anillo sin sustituir o sustituido heterocíclico o un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; o
Figure imgf000003_0002
R es H o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
en donde M se selecciona del grupo que consiste en: alquileno C1-C6 sustituido o sin sustituir, arileno C6-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarileno C1-C10 sustituido o sin sustituir o M está ausente;
en donde el término "sustituido" en cualquier ocasión significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxialquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado, grupo alquilcarbonilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, alquileno-hidroxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C6 sin sustituir o sustituido.
En otra realización preferida, dicho anillo A es un heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en los siguientes, o el anillo A está ausente:
Figure imgf000004_0001
en donde, Q1, Q2 , cada uno de Q3 y Q4 se selecciona independientemente entre: N o CH;
B1, B2, cada uno de B3 y B 4 se selecciona independientemente entre: N o CH.
En otra realización preferida, dicho anillo A es un heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en los siguientes, o el anillo A está ausente:
Figure imgf000004_0002
En otra realización preferida, R es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
en donde:
Ri, R2 , R3, R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado halogenado;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilenohidroxi C1-C6 lineal o ramificado, alcoxialquilo C1-C6, grupo amino sin sustituir o sustituido por alquilo, grupo cicloalquilo C1-C8.
R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo alcohol C1-C6 lineal o ramificado (alquileno-hidroxi);
G1, G2, G3, G4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado halogenado;
G5 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxialquilo C1-C6, grupo amino sin sustituir o sustituido por alquilo, grupo cicloalquilo C1-C8;
E1, E2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado halogenado;
E3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilenohidroxi C1 -C6 lineal o ramificado, alcoxialquilo C1-C6, grupo amino sin sustituir o sustituido por alquilo, grupo cicloalquilo C1-C8;
R13, R14, R15, R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo alcohol C1-C6 lineal o ramificado (alquileno-hidroxi), o R13 y R14, o R15 y R16 se unen a un átomo de carbono para formar un anillo de 5 a 7 miembros;
alquilo C0-C3 significa ausente o alquileno con 1-3 átomos de carbono;
alquilo C1-C6 es alquileno con 1-6 átomos de carbono;
En otra realización preferida,
L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP);
Cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F y CN;
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A está sin sustituir o sustituido con un grupo arilo de 6 miembros, o sin sustituir o sustituido con un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
M se selecciona del grupo que consiste en: alquileno C1-C4 sin sustituir o sustituido, o M está ausente; en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, alcoxialquilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado,
grupo alquilcarbonilo C2-C4 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C6 sin sustituir o sustituido. En otra realización preferida,
L es H;
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl y F;
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A es un grupo seleccionado del grupo que consiste en: ninguno, fenilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piperidinilo;
M se selecciona del grupo que consiste en: grupo alquileno C1-C3 sin sustituir o sustituido o M está ausente; en donde el término "sustituido" en cualquier ocasión significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C2-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxialquilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado, grupo alquilcarbonilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C4 sin sustituir o sustituido.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona entre la siguiente tabla A:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
En otra realización preferida, L, X, W, Y, Z, el anillo A o R son los grupos correspondientes en los compuestos específicos descritos en los ejemplos.
En el segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el método de preparación del compuesto del primer aspecto de la presente invención, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000009_0001
(a) En un disolvente inerte, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I-8 con el compuesto de fórmula 1-9 para obtener el compuesto de fórmula I;
donde los grupos de las fórmulas anteriores se definen como en la reivindicación 1.
En otra realización preferida, en dicha etapa (a), la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre; preferentemente, la sal de cobre se selecciona del grupo que consiste en: CuI, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2 , CuSO4'5H2O, Cu(acac)2 , CuCh, CuSCN, o una combinación de las mismas.
En otra realización preferida, en dicha etapa (a), dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un ligando; preferentemente, dicho ligando es un ligando amínico bidentado; más preferentemente, el ligando se selecciona del grupo que consiste en: N1,N2-dimetiletilendiamina, (1R,2R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, en dicha etapa (a), la reacción se lleva a cabo en presencia de una base; preferentemente dicha base es una base inorgánica, más preferentemente, dicha base se selecciona del grupo que consiste en: K2CO3 , K3PO4, Cs2CO3, o una combinación de las mismas.
En otra realización preferida, el disolvente no polar se selecciona del grupo que consiste en: tolueno, dioxano, THF, DMF o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el método comprende además las siguientes etapas:
Figure imgf000009_0002
(b) desproteger el compuesto de fórmula I en un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula I';
en donde L se selecciona del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo (THP);
en donde los otros grupos se definen como anteriormente.
En otra realización preferida, en la etapa (b), la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido; preferentemente, dicho ácido se selecciona del grupo que consiste en: ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, TFA o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, en la etapa (b), el disolvente no polar se selecciona del grupo que consiste en: diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol o una combinación de los mismos. En el tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende:
(i) una cantidad eficaz del compuesto del primer aspecto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la cantidad eficaz significa una cantidad inhibidora o terapéuticamente eficaz, preferentemente del 0,01 al 99,99 %.
La composición farmacéutica puede utilizarse para inhibir la actividad cinasa del FGFR.
La composición farmacéutica puede utilizarse para tratar una enfermedad relacionada con la actividad cinasa o la cantidad de expresión del FGFR.
En el cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o la composición farmacéutica del tercer aspecto de la invención para usar como un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con la actividad cinasa o la cantidad de expresión del FGFR.
En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o la composición farmacéutica del tercer aspecto de la invención para usar en la preparación de un inhibidor dirigido a la cinasa FGFR. En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o la composición farmacéutica del tercer aspecto de la invención para usar en la inhibición no terapéutica in vitro de la actividad cinasa del FGFR.
En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o la composición farmacéutica del tercer aspecto de la invención para usar en la inhibición no terapéutica in vitro de la proliferación de células tumorales.
En otra realización preferida, la enfermedad relacionada con la actividad o la cantidad de expresión del FGFR es un tumor, tumor seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, mieloma, cáncer de hígado y leucemia.
En otra realización preferida, la cinasa FGFR se selecciona del grupo que consiste en: FGFR1, FGFR2, FGFR3 o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la célula tumoral es una estirpe celular de leucemia; preferentemente la estirpe celular de leucemia mielógena; más preferentemente, la estirpe celular de leucemia mielógena aguda KG1.
En otra realización preferida, la enfermedad relacionada con la actividad o la cantidad de expresión del FGFR es un tumor, tumor seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, mieloma, cáncer de hígado y leucemia.
También se describe un método para inhibir las células tumorales in vitro, en donde el método comprende: administrar a un sujeto que necesita la inhibición una cantidad eficaz inhibidora del compuesto de fórmula I como se describe en el primer aspecto de la invención, o de la composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención.
Debe entenderse que, dentro del alcance de la presente invención, cada una de las características técnicas descritas específicamente anteriormente y a continuación (tales como las de los ejemplos) pueden combinarse entre sí, constituyendo así soluciones técnicas nuevas o preferidas que no es necesario especificar en el presente documento en aras de la brevedad.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
A través de largos e intensos estudios, los inventores han preparado una clase de compuestos que tienen la estructura de la fórmula I, y han descubierto que tienen actividad inhibidora de la cinasa FGFR. Los compuestos tienen actividad inhibidora frente a una serie de cinasas FGFR a unas concentraciones muy bajas (tan bajas como <100 nmol/l), mostrando por tanto una excelente actividad inhibidora, y pudiendo utilizarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad o el nivel de expresión de la cinasa FGFR, tales como tumores. La presente invención se completó por tanto sobre esta base.
Términos
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo o similares.
La expresión "alquileno C1-C6" se refiere a grupos formados por alquilos C1-C6 como se ha descrito anteriormente con la pérdida de un átomo de hidrógeno, tales como -CH2-, -CH2-CH2-, o similares.
La expresión "arileno C6-C10" se refiere a grupos formados por la pérdida de un átomo de hidrógeno en los arilos con 6-10 átomos de carbono, tales como arileno monocíclico o bicíclico, tales como fenileno, naftileno, o similares. La expresión "grupo arilo de seis miembros" significa fenilo.
La expresión "arilo de 5 a 8 miembros" se refiere a un sustituto anular carbocíclico insaturado de 5 a 8 miembros, tal como fenilo, o similares.
La expresión "heteroarilo de 5 a 8 miembros" se refiere a un sistema anular insaturado de 5 a 8 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, N o P, tales como piridilo, tienilo, o similares.
La expresión "anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros" significa anillos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, ciclohexilo, o similares.
La expresión "anillo heterocíclico 3 a 12 miembros" se refiere a un sustituyente de un sistema anular saturado de 3 a 12 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, N o P, tales como piperidinilo, pirrolilo, o similares.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br y I.
En la presente invención, la expresión "comprenden", "contienen" o "incluyen" significa que los diversos componentes pueden utilizarse conjuntamente en la mezcla o en la composición de la presente invención. Por lo tanto, las expresiones "consisten principalmente en" y "consisten en" están englobadas en el término "comprenden".
En la presente invención, la expresión componente "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sustancias que son adecuadas para su aplicación en seres humanos y/o animales sin que se produzcan reacciones secundarias perjudiciales excesivas (tales como toxicidad, estimulación o alergia), es decir, sustancias con una relación beneficio/riesgo razonable.
En la presente invención, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad con la que un agente terapéutico puede tratar, aliviar o prevenir la enfermedad o afección objetivo, o mostrar efectos de tratamiento o prevención detectables. La cantidad eficaz exacta para un sujeto determinado dependerá del tamaño y el estado de salud del sujeto, la naturaleza y magnitud del trastorno, y el agente terapéutico y/o la combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Por lo tanto, es inútil especificar una cantidad eficaz precisa de antemano. Sin embargo, en una situación dada, la cantidad eficaz se puede determinar mediante experimentación rutinaria, que está dentro del juicio prudente de los profesionales clínicos.
En la presente invención, salvo que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo acilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, alquilhidroxi C1-C6 sin sustituir o halogenado.
Salvo que se indique de otro modo, todos los compuestos de la invención pretenden incluir todos los posibles isómeros ópticos, tales como compuestos quirales individuales, o una mezcla de varios compuestos quirales (es decir, un racemato). En los compuestos de la presente invención, cada átomo de carbono quiral puede tener opcionalmente la configuración R o la configuración S, o la mezcla de la configuración R y la configuración S.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "el compuesto de la invención" se refiere al compuesto de fórmula I. La expresión también comprende varias formas cristalinas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del compuesto de fórmula I.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal adecuada para su uso como medicamento que está formada por el compuesto de la presente invención con un ácido o una base. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales inorgánicas y orgánicas. Un tipo preferido de sales son las sales formadas por los compuestos de la presente invención con ácidos. Algunos ácidos formadores de sal adecuados incluyen, pero no se limitan a: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, y similares; y aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
Compuesto de Fórmula I
Figure imgf000012_0001
en donde:
L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP);
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F y CN;
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A está ausente, un grupo arilo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido, en donde el grupo heteroarilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; un anillo sin sustituir o sustituido heterocíclico o un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; o
Figure imgf000012_0002
R es H o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0003
en donde M se selecciona del grupo que consiste en: ninguno, alquileno C1-C6 sustituido o sin sustituir, arileno C6-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarileno C1-C10 sustituido o sin sustituir;
en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo acilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado.
En otra realización preferida, el anillo A es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0004
en donde, Q1, Q2 , cada uno de Q3 y Q4 se selecciona independientemente entre: N o CH;
Bi, B2, cada uno de B3 y B 4 se selecciona independientemente entre: N o CH.
En otra realización preferida, el anillo A es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
En otra realización preferida, R es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
en donde:
Ri, R2, R3, R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado halogenado;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, acilo C1-C6 lineal o ramificado, alquileno-hidroxi C1-C6 lineal o ramificado.
R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo acilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo alcohol C1-C6 lineal o ramificado (alquilenohidroxi);
G1, G2, G3, G4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado halogenado, o
G5 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, acilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado;
Ei, E2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado halogenado;
E3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, acilo C1-C6 lineal o ramificado, alquileno-hidroxi C1-C6 lineal o ramificado;
R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo acilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo alcohol C1-C6 lineal o ramificado (alquileno-hidroxi); alquilo C0-C3 significa ausente o alquileno con 1-3 átomos de carbono;
alquilo C1-C6 es alquileno con 1-6 átomos de carbono;
En otra realización preferida, L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP);
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F y CN;
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A está sin sustituir o sustituido con un grupo arilo de 6 miembros, o sin sustituir o sustituido con un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre;
M se selecciona del grupo que consiste en: grupo alquileno C1-C4 sin sustituir o sustituido o M está ausente; en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo acilo C2-C4 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado.
En otra realización preferida, L es H;
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl y F;
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A es un grupo seleccionado del grupo que consiste en: ninguno, fenilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo;
M se selecciona del grupo que consiste en: grupo alquileno C1-C3 sin sustituir o sustituido o M está ausente; en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo acilo C2-C4 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Preparación de los compuestos de fórmula I
Método de preparación
A continuación en el presente documento se describen más específicamente los métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I), pero dichos métodos específicos no constituyen ninguna limitación a la presente invención. Los compuestos de la invención también pueden prepararse fácilmente combinando opcionalmente varios métodos de síntesis descritos en esta memoria descriptiva o conocidos en la técnica, un experto habitual en la materia puede realizar con facilidad dichas combinaciones de la presente invención.
Los métodos de preparación de los compuestos de fórmula 1-8 y de los compuestos de fórmula 1-9 utilizados en la presente invención son métodos ya conocidos en la técnica. En general, en el proceso de preparación, cada reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. La duración de la reacción es habitualmente de 0,1 horas-60 horas, preferentemente entre 0,5 y 48 horas.
Un método de preparación preferible del compuesto de fórmula I comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000018_0002
(a) En un disolvente inerte, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I-8 con el compuesto de fórmula 1-9 para obtener el compuesto de fórmula I;
En las fórmulas anteriores, los grupos se definen como anteriormente.
En otra realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre; preferentemente, la sal de cobre se selecciona entre (pero no se limita a) el grupo que consiste en los siguientes: CuI, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4'5H2O, Cu(acac)2, CuCh, CuSCN, o una combinación de las mismas.
En otra realización preferida, dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un ligando; preferentemente, dicho ligando es un ligando amínico bidentado; más preferentemente, el ligando se selecciona entre (pero no se limita a) el grupo que consiste en los siguientes: N1, N2-dimetiletilendiamina, (1R,2R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base; preferentemente dicha base es una base inorgánica, y más preferentemente se selecciona entre (pero no se limita a) el grupo que consiste en los siguientes:
K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, o una combinación de las mismas.
En otra realización preferida, el disolvente inerte se selecciona entre (pero no se limita a) el grupo que consiste en los siguientes: tolueno, dioxano, THF, DMF o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el método comprende además las siguientes etapas:
Figure imgf000019_0001
(b) desproteger el compuesto de fórmula I en un disolvente inerte para dar el compuesto de fórmula I'; en donde los demás grupos se definen como anteriormente.
En otra realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido; preferentemente, dicho ácido se selecciona entre (pero no se limita a) el grupo que consiste en los siguientes: ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, TFA o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el disolvente inerte se selecciona entre (pero no se limita a) el grupo que consiste en los siguientes: diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol o una combinación de los mismos.
Un método de preparación preferible comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000020_0001
(1) El compuesto A2 puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto A1 con DHP en un disolvente inerte (DCM, THF, etc.) con catálisis ácida (por ejemplo, pero sin limitación, con ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético).
(2) El compuesto A4 puede obtenerse por acoplamiento Suzuki de un ácido borónico o éster eorrespondiente en un disolvente inerte (tal como dioxano y agua, tolueno y agua, DMSO, THF, DMF) y con la presencia de un catalizador (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), bis(dibencilidenacetona)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, acetato de trifenilfosfina paladio, dicloruro de bis(tri-o-bencilfosfina)paladio, dicloruro de 1,2-bis(difenilfosfino)etano paladio, etc.) y una base (tal como carbonato de potasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de sodio, fosfato de potasio, hidrato de fosfato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o una combinación de los mismos, etc.) durante un periodo de tiempo (por ejemplo, de 1 a 4 horas); (3) El compuesto A5 puede obtenerse a partir del compuesto A4 en un disolvente inerte (diclorometano, THF, acetonitrilo) añadiendo lentamente SO2Ch gota a gota y agitando a la temperatura ambiente.
(4) El compuesto A6 puede obtenerse a través de la desprotección del compuesto A5 añadiendo un ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, TFA) en un disolvente inerte (tal como diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, isobutanol).
(5) El compuesto A7 puede obtenerse añadiendo el compuesto A6, yodo y NaOH en un disolvente inerte (1,4-dioxano, DMF, etc.) con agitación a la temperatura ambiente.
(6) El compuesto A8 puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto A7 con DHP en un disolvente inerte (DCM, THF, etc.) con catálisis ácida (por ejemplo, pero sin limitación, con ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético).
(7) El compuesto A10 puede obtenerse mediante la reacción de amidación entre el compuesto A8 y el compuesto A9. Preferentemente, la reacción se realiza en presencia de uno o más los siguientes reactivos: una sal de cobre, que puede ser, pero no se limita a, Cul, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSOA5H2O, Cu(acac)2 , CuCh, CuSCN, o una combinación de las mismas; un ligando, que pueden ser ligandos amínicos bidentados, que incluyen, pero no se limitan a, N1, N2-dimetiletilendiamina, (iR , 2R) -(-) - N, N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina; una base, que puede ser, pero no se limitan a, bases inorgánicas tales como K2CO3, K3PO4, Cs2CO3 , y el disolvente de la reacción puede ser, pero no se limita a: tolueno, dioxano, THF y DMF.
(8) El compuesto A11 puede obtenerse a través de la desprotección del compuesto A10 utilizando un ácido apropiado (tal como, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, TFA) en un disolvente inerte (tal como diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, etc.).
Uso de los compuestos de fórmula I
Como se describe en el presente documento, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en una o más de las siguientes aplicaciones:
(a) elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad cinasa o la cantidad de expresión del FGFR;
(b) elaboración de inhibidores dirigidos a la cinasa FGFR;
(c) inhibición no terapéutica in vitro de la actividad cinasa del FGFR;
(d) inhibición no terapéutica in vitro de la proliferación de células tumorales;
(e) tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad cinasa o la cantidad de expresión del FGFR. En una realización preferida, la enfermedad relacionada con la actividad o la cantidad de expresión del FGFR es un tumor, tumor seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, mieloma, cáncer de hígado y leucemia.
En otra realización preferida, la cinasa FGFR se selecciona del grupo que consiste en: FGFR1, FGFR2, FGFR3 o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la célula tumoral es una estirpe celular de leucemia; preferentemente la estirpe celular de leucemia mielógena; más preferentemente, la estirpe celular de leucemia mielógena aguda KG1.
El compuesto de fórmula I puede utilizarse para preparar una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende: (i) una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la cantidad eficaz significa una cantidad inhibidora o terapéuticamente eficaz.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica puede utilizarse para inhibir la actividad cinasa del FGFR. En otra realización preferida, la composición farmacéutica puede utilizarse para tratar enfermedades relacionadas con la actividad cinasa o la cantidad de expresión del FGFR.
El compuesto de fórmula I de la invención también puede utilizarse en un método de inhibición de la actividad cinasa del FGFR, en donde el método comprende la siguiente etapa: administrar una cantidad inhibidora eficaz del compuesto de fórmula I de la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesite la inhibición, o administrar una cantidad inhibidora eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 7 a un sujeto que necesite la inhibición.
En otra realización preferida, la inhibición es una inhibición no terapéutica in vitro.
En otra realización preferida, la cantidad inhibidora eficaz es de 0,001 a 500 nmol/l, preferentemente de 0,01 a 200 nmol/l cuando se administra una cantidad inhibidora eficaz del compuesto de fórmula I de la reivindicación 1 o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita la inhibición.
En otra realización preferida, la enfermedad relacionada con la actividad o la cantidad de expresión del FGFR es un tumor, tumor seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, mieloma, cáncer de hígado y leucemia.
Composición farmacéutica y administración de la misma
Los compuestos de la presente invención poseen una destacada actividad de inhibición de las cinasas FGFR, tales como las cinasas FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, y las formas cristalinas, las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, los hidratos o los solvatos de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención como principio activo principal, puede utilizarse para tratar, prevenir y aliviar enfermedades relacionadas con la actividad o el nivel de expresión del FGFR. De acuerdo con la técnica anterior, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar las siguientes enfermedades: cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, mieloma, cáncer de hígado, y similares.
La composición farmacéutica de la invención comprende el compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en una gama posológica segura y eficaz, y un excipiente o vehículo farmacológicamente aceptable. En donde la "dosis segura y eficaz" significa que la cantidad del compuesto es suficiente para mejorar notablemente la afección sin causar efectos secundarios graves. En general, la composición farmacéutica contiene 1-2000 mg del compuesto de la presente invención por dosis, preferentemente, 5-200 mg del compuesto de la presente invención por dosis. Preferentemente, la "dosis" es una cápsula o un comprimido.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una o más cargas sólidas o líquidas o materiales gelatinosos compatibles que son adecuados para usar en seres humanos y deben tener una pureza suficiente y una toxicidad lo suficientemente baja. El término "compatible" significa que cada componente de la composición puede mezclarse con el compuesto de la presente invención y entre sí sin reducir significativamente la eficacia del compuesto. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen la celulosa y los derivados de la misma (tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa sódica, acetato de celulosa, etc.), gelatina, talco, lubricantes sólidos (tales como ácido esteárico, estearato magnésico), sulfato de calcio, aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, etc.), polioles (tales como propilenglicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsionantes (tales como Tween®), agente humectante (tal como laurilsulfato de sodio), agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, agua apirógena, etc.
No hay ninguna limitación especial en el modo de administración de los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, y el modo de administración representativo incluye (pero no se limita a): administración oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) y tópica.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos activos se mezclan con al menos un excipiente inerte convencional (o vehículo), tal como citrato sódico o Ca2HPO4, o se mezclan con cualquiera de los siguientes componentes: (a) cargas o compatibilizadores, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, tales como, glicerol; (d) agentes disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos compuestos y carbonato de sodio; (e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (f) acelerantes de la absorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerilo; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín; e (i) lubricantes tales como talco, estearina de calcio, estearato magnésico, polietilenglicol sólido, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden contener agentes tamponantes.
Las formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden prepararse utilizando materiales de recubrimiento y de cubierta, tales como recubrimientos entéricos y cualquier otro material conocido en la técnica. Pueden contener un agente opaco, y además, el o los compuestos activos o el los compuestos de la composición pueden ser liberados de forma retardada en una porción dada del tracto digestivo. Algunos ejemplos de componentes de inclusión son polímeros y ceras. Si fuera necesario, los compuestos activos y uno o más de los excipientes mencionados anteriormente pueden formar microcápsulas.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o tinturas farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes convencionales conocidos en la técnica, tales como agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, por ejemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida, así como en forma de un aceite, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, o una combinación de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, la composición también puede contener agentes auxiliares tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorante, agentes aromatizantes y especias.
Además de los compuestos activos, una suspensión puede contener agentes de suspensión, por ejemplo, isooctadecanol etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metanol aluminio y agar, o una combinación de los mismos.
Las composiciones para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o anhidras estériles, y polvos estériles fisiológicamente aceptables que pueden redisolverse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Algunos vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles y cualquier mezcla adecuada de los mismos.
Las formas farmacéuticas para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen ungüentos, polvos, parches, aerosoles e inhaladores. Los principios activos se mezclan con vehículos fisiológicamente aceptables y cualquier conservante, tampón o propulsor si fuera necesario, en condiciones estériles.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable.
Cuando se usan las composiciones farmacéuticas, se aplica una cantidad segura y eficaz del compuesto de la presente invención a un mamífero (tal como un ser humano) que necesita tratamiento, en donde la dosis de administración es una dosis farmacéuticamente eficaz. Para una persona de 60 kg, la dosis diaria es habitualmente de 1-2000 mg, preferentemente de 5-500 mg. Por supuesto, la dosis concreta también debería depender de varios factores, tales como la vía de administración, el estado de salud del paciente, que está dentro de la habilidad del médico experimentado.
Las principales ventajas de la presente invención incluyen:
1. Proporcionar un compuesto de fórmula I.
2. Proporcionar un inhibidor del FGFR estructuralmente novedoso y la preparación y uso del mismo, en donde el inhibidor puede inhibir la actividad de varias cinasas del FGFR a unas concentraciones extremadamente bajas.
3. Proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad cinasa del FGFR.
La presente invención se ilustrará adicionalmente a continuación con referencia a los ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente para ilustrar la invención pero no para limitar el alcance de la invención. Los métodos experimentales sin condiciones específicas descritos en los siguientes ejemplos se realizan generalmente en las condiciones convencionales o de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Salvo que se indique de otro modo, las partes y el porcentaje se calculan en peso.
En todos los ejemplos:
Instrumento de CLEM: Bomba Agilent 1100 con detector UV: Agilent 1100 DAD
Espectrómetro de masas API 3000
columna cromatográfica: Waters sunfire C18, de 4,6 x 50 mm, 5 um
Fase móvil: A-acetonitrilo B-H2O (0,1 % de FA)
Ejemplo 1
Ruta de síntesis I
Figure imgf000023_0001
Se añadieron el compuesto 1(10,00 g, 51,0 mmol), p-TSA (1,75 g, 10,2 mmol) y diclorometano (100,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se añadió lentamente gota a gota DHP (8,56 g, 102,0 mmol), se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con 100,0 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 2 (8,90 g, 62 %). CLEM: 281 (M+H)+, TR = 1,626 min.
Figure imgf000023_0002
Se añadieron sucesivamente el compuesto 2 (8,90 g, 31,7 mmol), 3 (5,77 g, 31,7 mmol), Pd(PPh3)4 (3,66 g, 3,17 mmol), K2CO3 (8,75 g, 63,4 mmol), 1,4-dioxano (60,0 ml) y agua (15,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml a la temperatura ambiente, y se agitó para que se dispersaran uniformemente en el sistema. Bajo protección con nitrógeno, la reacción se calentó a reflujo durante 4,0 h. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se secó por rotación para dar el producto en bruto. La cromatografía en columna (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10) dio el compuesto 4 (8,10 g, 76 %). CLEM: 339 (M+H)+, TR = 1,626 min.
Figure imgf000024_0001
Se añadieron el compuesto 4 (7,90 g, 23,4 mmol) y diclorometano (50,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se añadió SO2Ch (7,15 g, 46,7 mmol) lentamente gota a gota, y se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. La solución de reacción se diluyó con 50,0 ml de agua, se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano y se lavó con NaHCO3 saturado. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 5 (8,50 g, 89 %). CLEM: 407 (M+H)+, TR = 1,798 min.
Figure imgf000024_0002
Se añadieron el compuesto 5 (8,50 g, 20,9 mmol) y una solución metanólica de ácido clorhídrico (1 M) (80,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml y se calentaron a reflujo durante 16,0 h. El disolvente se secó por rotación para dar 7,50 g del compuesto 6, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: 323 (M+H)+, TR = 1,592 min.
Figure imgf000024_0003
Se añadieron el compuesto 6 (7,40 g, 23,0 mmol), yodo (11,68 g, 46,0 mmol), NaOH (1,84 g, 46,0 mmol) y 1,4-dioxano (60,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2,0 horas. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se añadieron 200 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado, se combinó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 7 (9,50 g, 92 %). CLEM: 449 (M+H)+, TR = 1,644 min.
Figure imgf000024_0004
Se añadieron el compuesto 7 (9,30 g, 20,76 mmol), p-TSA (0,71 g, 4,152 mmol) y diclorometano (50,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se añadió lentamente gota a gota DHP (3,48 g, 41,52 mmol), se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. La solución de reacción se diluyó con 50,0 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 8 (7,70 g, 70 %). CLEM: 281 (M+H)+, TR = 2,165 min.
RMN-1H (CDCla, 400 MHz) 8 (ppm) 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,70 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,03 (s, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,69 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,53 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 1H).
Figure imgf000025_0001
Se añadió el compuesto 9 (10 g, 82,6 mmol) a un matraz de un cuello de 500 ml, y se añadieron 200 ml de DMSO. Se añadieron (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (14 g, 124 mmol) y K2CO3 (28,5 g, 206,5 mmol) a la temperatura ambiente, y se agitó uniformemente. A continuación, la mezcla se calentó a 130 °C y se hizo reaccionar durante 8 horas. Se vertió en 1 l de agua una vez completada la reacción, y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml x 3). La fase orgánica se lavó con 100 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar 15 g de un sólido ligeramente amarillo, rendimiento del 85 %.
RMN-1H (400 MHz,CDCl3) 8 (ppm) 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 685 (2H, d, J = 80 Hz), 3,65 (2H, dd, J1 = 12,0 Hz, J2 = 2,0 Hz), 2,95-3,01 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 11,4 Hz), 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Figure imgf000025_0002
El compuesto 11 (9,03 g, 42 mmol) se disolvió en 175 ml de etanol y se añadieron secuencialmente NaOH (6,0 N, 105 ml) y H2O2 (16,1 ml) a la solución a la temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la solución se enfrió hasta 0 °C y se ajustó a pH 7 con ácido sulfúrico 3 N. La fase orgánica se evaporó por rotación, se agitó a 0° durante 30 minutos y se filtró para dar 6,5 g de un sólido de color blanco, rendimiento del 66 %.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7-73 (1H, a), 7,04 (1H, a), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,85 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,08 (2H, a), 245 (2H, t, J = 11,6 Hz), 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Figure imgf000025_0003
El compuesto 8 (2,0 g, 3,75 mmol) se disolvió en 20 ml de DMF anhidra, y se añadieron sucesivamente trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (107 mg, 0,75 mmol), Cul (36 mg, 0,19 mmol), K3PO4 (1,6 g, 7,5 mmol) y 12 (1,05 g, 4,5 mmol) a la solución a la temperatura ambiente. Se purgó con nitrógeno tres veces y se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se sometió a una evaporación rotatoria para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 40:1) para dar un sólido de color blanco (0,98 g), rendimiento del 41 %.
RMN-1H (CDCl3,400 MHz) 8 (ppm) 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,62 (s, 1H), , 5,61 (m,1 H), 3,96 (s, 6H), 3,71 (m, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 2,06 (m, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Figure imgf000025_0004
El compuesto 13 (0,86 g, 1,35 mmol) se disolvió en 10 ml de diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a la solución a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se sometió a una evaporación rotatoria para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 20:1) para dar un sólido de color blanco (0,61 g), rendimiento del 82 %.
RMN-1H (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm) 8,79 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,26 (s, 1H), 699, (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,62 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron por métodos similares:
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000026_0001
RMN-1H (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm) 8,83 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,61 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,33 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida
Figure imgf000026_0002
RMN-1H (MeOD, 400 MHz) 6 (ppm) 8,03(d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,98 (a, 4H), 2,56 (a, 4H), 2,54 (s, 3H).
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-morfolin benzamida
Figure imgf000026_0003
RMN-1H (MeOD, 400 MHz) 6 (ppm) 8,02 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,88 (s, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,84 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 3,33 (t, 4H, J = 5,2 Hz). N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000027_0001
RMN-1H (MeOD, 400 MHz) 5 (ppm) 8,09 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,99 (m,1 H), 6,89 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,27 (m, 2H), 1,4 (t, 3H, J = 6,4 Hz).
4-((4-acetil-1-il)metil)-N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)benzamida
Figure imgf000027_0002
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) 12,88 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 777 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7 78 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,97 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,33 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 1,98 (s, 3H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((2-(dimetilamino)etil)aminobenzamida
Figure imgf000027_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 (ppm) 7,87 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,10-6,60 (4H, m), 3,91 (6H, s), 3,70 (2H, s), 3,48 (2H, s), 2,80 (6H, s).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-5-((3R,5S)-3,5-dimetil-1-il)ridin amida
Figure imgf000027_0004
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) 12,89 (1H, a), 10,48 (1H, s), 9,06 (1H, a), 8,51 (2H, a), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,63 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,01 (1H, s), 4,22 (2H, d, J = 14,4 Hz), 3,97 (6H, s), 2,84 (2H, t, J = 12,6 Hz), 2,54-2,58 (2H, m), 1,30 (6H, d, J = 6,4 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3,3-dimetil-1-il)benzamida
Figure imgf000028_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 12,85 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,01 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,18-3,50 (m, 6H), 1,31 (s, 6H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-3-(4-metil-1-il)benzamida
Figure imgf000028_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 12,92 (1H, s), 10,83 (1H, s), 9,60-9,20 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, s), 7,26 (1H, dd, J-, = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,00 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,97 (6H, s), 3,30-3,10 (4H, m), 3,10-2,80 (4H, m), 2,88 (3H, s).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-isopropil-1-il)benzamida
Figure imgf000028_0003
RMN-1H (MeOD, 400 MHz) 5 (ppm) 8,08 (a, 2H), 7,99 (a, 1H), 7,33 (a, 1H), 7,18 (a, 2H), 7,02 (a, 1H),6,89 (s, 1H), 4,11-4,17 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 3H), 3,19-3,37 (m, 4H), 1,42 (6H, d, J = 6,4 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000028_0004
RMN-1H (MeOD, 400 MHz) 5 (ppm) 8,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,10 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,48-3,51 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 4H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((3(dimetilamino)propil)amino)benzamida
Figure imgf000029_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 12,87 (1H, a), 10,39 (s, 1H), 9,57 (1H, a), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (s, 1H), 6,84 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,98 (6H, s), 3,20 (4H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (s, 6H), 1,89-196 (m, 2H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-hidroxietil)piperazinil)benzamida
Figure imgf000029_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 12,85 (1H, a), 10,62 (1H, s), 9,73 (1H, a), 8,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,06-4,08 (m, 2H), 3,98 (6H, s), 3,80 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,14-3,28 (m, 6H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(2-(dimetilamino)acetilamino)benzamida
Figure imgf000029_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 12,92 (1H, s), 10,78 (1H, s), 10,08 (1H, s), 8,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,06 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,03 (6H, s), 3,18 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
N-(6-(3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000029_0004
(no de la invención)
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,78 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 84 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,53 (s, 1H), 3,83 (s, 6H), 3,76 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,83 (s, 2H), 2,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23 (s, 4H), 1,04 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-pivaloilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000030_0001
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,81 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, H, J = 4,4 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 6H), 3,70-3,72 (m, 4H), 3,30-3,32 (m, 4H), 1,23 (s, 9H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-formamida
Figure imgf000030_0002
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,84 (s a, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,94 (s, 6H), 3,77 (t, 2H, J = 5,2 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-2,3-dihidroimidazo[5,1-B]oxazol-7-formamida
Figure imgf000030_0003
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,80 (s a, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J1 = 0,8 Hz, J2 = 8,4 Hz), 5,23 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,97 (s, 6H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)benzamida
Figure imgf000030_0004
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,90 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,98 (s, 6H), 2,91 (t, 2H, J = 14,4 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 14,4 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((dimetilamino)metil)benzamida
Figure imgf000031_0001
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,95 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,85 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 3,97 (s, 6H), 2,79 (t, 6H, J = 3,6 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(dimetilamino)benzamida
Figure imgf000031_0002
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,82 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,18 (s, 6H).
4-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)benzamida
Figure imgf000031_0003
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 12,89 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,03 (s, 6H), 3,65-3,66 (m, 4H), 3,38-3,43 (m, 4H), 2,10 (s, 3H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)benzamida
Figure imgf000031_0004
RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) 5 ppm 8,48 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,63 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,93 (d, 2H, J = 14 Hz), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,33 (m, 7H), 1,95 (d, 4H, J = 12 Hz), CLEM: 568 (M+H)+, TR = 1,25 min
Ruta de síntesis II
Figure imgf000032_0001
Se añadieron el compuesto 38 (1,20 g, 3,55 mmol) y acetonitrilo (20,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml. Bajo la protección de N2, se añadió Selectflour (2,51 g, 7,1 mmol) en porciones a 0 °C, y se agitó a la temperatura ambiente durante 18,0 h. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 saturado y salmuera saturada. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó por rotación para obtener el producto en bruto, que se sometió a una cromatografía en columna (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:8) para dar el compuesto en bruto 39 (629 mg, 47 %). CLEM: 374,9 (M+H)+, TR = 1,243 min.
Figure imgf000032_0002
Se añadieron el compuesto 39 (629 mg, 1,68 mmol) y diclorometano (10,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml, y se añadió TFA (2 ml) lentamente gota a gota en un baño de hielo, se agitó a la temperatura ambiente durante 3.0 h. El disolvente se evaporó por rotación y el residuo se diluyó con agua helada, y el pH se ajustó a 8 con NaHCO3 saturado, se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó por rotación para obtener el compuesto del producto en bruto 40 (460 mg, 94 %). CLEM: 291.0 (M+H)+, TR = 1,233 min.
Figure imgf000032_0003
Se añadieron el compuesto 40 (460 mg, 1,59 mmol), una solución acuosa de NaOH (5,3 ml, 3 N) y 1,4-dioxano (6,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml. Se añadió gota a gota yodo (484,0 mg, 1,90 mmol) en 1,4-dioxano a 0 °C. Se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se lavó con tiosulfato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por rotación para dar el producto en bruto 41 (633,0 mg, 95,6 %), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. CLEM: 416,9 (M+H)+, TR = 1,540 min.
Figure imgf000032_0004
Se añadieron el compuesto 41 (633,0 mg, 1,52 mmol), p-TSA (58,0 mg, 0,30 mmol) y diclorometano (6,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml, y se añadió lentamente gota a gota DHP (256,0 mg, 3,04 mmol), se agitó a la temperatura ambiente durante 18,0 h. La solución de reacción se diluyó con 20,0 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:12) para dar el compuesto 42 (260,0mg, 34 %).
Figure imgf000033_0001
Se añadieron 42 (260 mg, 0,52 mmol), 5a (145 mg, 0,62 mmol), 5b(148,0 mg, 1,04 mmol), K3PO4 (331,0 mg, 1,56 mmol), CuI (99 mg, 0,52 mmol) y DMF seca(3,0 ml) a un matraz seco de tres cuellos de 25 ml, y se agitó a 120 °C durante 6,0 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20,0 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por rotación para dar el producto en bruto 43 (290 mg, 92 %), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. CLEM: 606,1 (M+H)+, TR = 1,063 min.
Figure imgf000033_0002
Se añadieron 43 (290,0 mg, 0,48 mmol) y diclorometano (10,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 25 ml, y se añadió TFA (2,0 ml) lentamente gota a gota en un baño de hielo, y se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. El disolvente se secó por rotación para dar el producto en bruto, que se sometió a una HPLC preparativa ácida para dar el compuesto 44 (50,2 mg, 21 %, sal del TFA). CLEM: 522,1 (M+H)+, TR = 1,227 min.
RMN-1H (d6-DMS0, 400 MHz) 8 ppm 12,91 (s a, 1H), 10,64 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 9,01 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,09 (m, 4H), 4,12 (d, 2H, J = 13,8 Hz), 3,92 (s, 6H), 2,77 (m, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 6-4 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron por métodos similares:
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il) benzamida
Figure imgf000033_0003
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 12,95 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,02-7,18 (m, 4H), 4,08 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 3,92 (s, 6H), 3,47-3,63 (m, 2H), 3,01-3,27 (m, 4H), 2,88 (s, 3H).
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000033_0004
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 12,91 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,03 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,02-7,16 (m, 4H), 3,86 (s, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
1N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000034_0001
RMN-1 (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 12,95 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,02-7,18 (m, 4H), 4,08 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 3,92 (s, 6H), 3,47-3,63 (m, 2H), 3,21-3,22 (m, 2H), 3,01-3,27 (m, 4H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000034_0002
RMN-1H (d-MeOD, 400 MHz) 8 ppm 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz)), 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz),7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,01 (s, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,45 (s, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,49 (s, 3H). CLEM: 509 (M+H)+, TR = 1,18 min
Ruta de síntesis III
Figure imgf000034_0003
Se añadieron el compuesto 49 (1,20 g, 3,55 mmol) y acetonitrilo (20,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml. Bajo la protección de N2, se añadió Selectflour (2,51 g, 7,1 mmol) en porciones a 0 °C, y se agitó a la temperatura ambiente durante 18,0 h. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 saturado y salmuera saturada. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó por rotación para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:8) para dar el compuesto del producto en bruto 50 (629 mg, 47 %). CLEM: 374,9 M+H+, TR = 1,243 min.
Figure imgf000034_0004
Se añadieron 50 (629 mg, 1,68 mmol) y diclorometano (10,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml, y se añadió TFA (2 ml) lentamente gota a gota en un baño de hielo, y se agitó a la temperatura ambiente durante 3,0 h. El disolvente se evaporó por rotación y el residuo se diluyó con agua helada. El valor del pH se ajustó a 8 con NaHCO3 saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con el agua. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó por rotación para obtener el compuesto del producto en bruto 51 (460 mg, 95 %).
CLEM: 291,0 (M+H)+, TR = 1,233 min.
Figure imgf000035_0001
Se añadieron el compuesto 51 (460 mg, 1,59 mmol), una solución acuosa de NaOH (5,3 ml, 3 N) y 1,4-dioxano (6,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml. Se añadió gota a gota yodo (484,0 mg, 1,90 mmol) en 1,4-dioxano a 0 °C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, se lavó con tiosulfato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por rotación para dar el producto en bruto 52 (633,0 mg, 96 %), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. CLEM: 416,9 (M+H)+, TR = 1,540 min.
Figure imgf000035_0002
Se añadieron el compuesto 52 (633,0 mg, 1,52 mmol), p-TSA (58,0 mg, 0,30 mmol) y diclorometano (6,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 50 ml, y se añadió lentamente gota a gota DHP (256,0 mg, 3,04 mmol), se agitó a la temperatura ambiente durante 18,0 h. La solución de reacción se diluyó con 20,0 ml de agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:12) para dar el compuesto 53 (265,0mg, 26 %).
Figure imgf000035_0003
Se añadieron53 (193 mg, 0,40 mmol), 5a (112 mg, 0,48 mmol), 5b(114,0mg, 0,81 mmol), K3PO4 (256,0 mg, 1,21 mmol), CuI (76 mg, 0,40 mmol), y DMF seca (3,0 ml) en un matraz seco de tres cuellos de 25 ml, y se agitó a 120 °C durante 6,0 h. La mezcla de reacción se diluyó con 30,0 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por rotación para dar el producto en bruto 54 (240 mg, 99 %), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. CLEM: 588,1 (M+H)+, TR = 1,320 min.
Figure imgf000035_0004
(no de la invención)
Se añadieron 54 (240,0 mg, 0,41 mmol) y diclorometano (7,5 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 25 ml, y se añadió lentamente TFA (1,5 ml) gota a gota en baño de hielo, agitando a la temperatura ambiente durante 4,0 h. El disolvente se secó por rotación para dar el producto en bruto, que se sometió a una HPLC preparativa ácida para dar el compuesto 55 (70,8 mg, 34 %, sal del TFA). CLEM: 522,1 (M+H)+, TR = 1,227 min.
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 12,95 (s a, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,17 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 9,2 Hz),7,76 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,76 (dd, 1 H, J1 = 2,8 Hz, 2 = 6,8 Hz), 6,61 (m, 1H), 4,01 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,88 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,29 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ruta de síntesis IV
Figure imgf000036_0001
Se añadieron el compuesto 56 (10,00 g, 51,0 mmol), p-TSA (1,75 g, 10,2 mmol) y diclorometano (100,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se añadió lentamente gota a gota DHP (8,56 g, 102,0 mmol), se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. Después de que se completara la reacción, la solución se diluyó con 100,0 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 57 (8,90 g, 62%). CLEM: 281 (M+H)+, TR = 1,626 min.
Figure imgf000036_0002
Se añadieron sucesivamente el compuesto 57 (8,90 g, 31,7 mmol), 3 (5,77 g, 31,7 mmol), Pd(PPh3)4 (3,66 g, 3,17 mmol), K2CO3 (8,75 g, 63,4 mmol), 1,4-dioxano (60,0 ml) y agua (15,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se agitó uniformemente. La reacción se calentó a reflujo durante 4,0 h bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó por rotación para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10) para dar el compuesto 58 (8,10 g, 76 %). CLEM: 339 (M+H)+, TR = 1,626 min.
Figure imgf000036_0003
Se añadieron el compuesto 58 (7,90 g, 23,4 mmol) y diclorometano (50,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se añadió lentamente SO2Ch (7,15 g, 46,7 mmol) gota a gota, se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. La solución de reacción se diluyó con 50,0 ml de agua, se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 59 (8,50 g, 89 %). CLEM: 407 (M+H)+, TR = 1,798 min.
Figure imgf000036_0004
Se añadieron el compuesto 59 (0,972 g, 3 mmol), NIS (1,6 g, 7 mmol) y DCM (10,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2,0 horas. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se añadieron 200 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas se lavaron con tiosulfato sódico saturado, se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 60 (1,1 g, 82%). CLEM: 450 (M+H)+, TR = 1,644 min.
Figure imgf000037_0001
Se añadieron 60 (9,30 g, 20,76 mmol), p-TSA (0,71 g, 4,152 mmol) y diclorometano (50,0 ml) a un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, y se añadió lentamente gota a gota DHP (3,48 g, 41,52 mmol), se agitó a la temperatura ambiente durante 4,0 h. La solución de reacción se diluyó con 50,0 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 61 (7,70 g, 70 %). CLEM: 281 (M+H)+, TR = 2,165 min.
Figure imgf000037_0002
Se disolvió el compuesto 61 (2,0 g, 3,75 mmol) en 20 ml de DMF anhidra, y a la solución se añadieron sucesivamente trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (107 mg, 0,75 mmol), CuI (36 mg, 0,19 mmol), K3PO4 (1,6 g, 7,5 mmol) y A 12 (1,05 g, 4,5 mmol) a la temperatura ambiente. Se purgó con nitrógeno tres veces, se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se sometió a una evaporación rotatoria para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 40:1) para dar un sólido de color blanco (0,98 g), rendimiento del 41 %.
Figure imgf000037_0003
El compuesto 62 (0,86 g, 1,35 mmol) se disolvió en 10 ml de diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a la solución a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se sometió a una evaporación rotatoria para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 20:1) para dar 63 como un sólido de color blanco (0,61 g), rendimiento del 82 %.
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 13,37 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08-7,02 (m, 4H), 3,98 (s, 6H), 3,32 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron por métodos similares:
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000038_0001
RMN-1H (CDCla, 400 MHz) 5 ppm 10,76 (s a, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,66 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,70 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 1,16 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-etilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000038_0002
RMN-1H (CDCI3 , 400 MHz) 5 ppm 10,13 (s, 1H), 8,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,67 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,41-3,79 (m, 4H), 2,64-2,60 (m, 4H), 2,49 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000038_0003
(no de la invención)
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 13,36 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,91 (s, 3H). 3,84 (s, 3H), 3,75 (d, 2H, J = 10,4 Hz), 2,81 (s, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,22 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). CLEM: 521 (M+H)+, TR = 1,233 min
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)benzamida
Figure imgf000038_0004
RMN-1H (d6-DMSO, 400MHz) 5 ppm 10,81 (s, 1H), 8,381 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,01-7,07 (m, 4H), 3,99 (s, 6H), 3,49-3,51 (m, 3H), 3,26 (s, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,55-258 (m, 5H). CLEM: 585 (M+H)+, TR = 1,225 min. N-(6-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il))benzamida
Figure imgf000039_0001
(no de la invención)
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 13,34 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,75 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,81 (s, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,22 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6 Hz). CLEM: 487 (M+H)+, TR = 1,113 min.
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pindin-3-N)pindin formamida
Figure imgf000039_0002
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 8,74 (s, 2H), 8,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,04 (s, 2H), 3,98 (s, 6H). CLEM: 445 (M+H)+, TR = 1,409 min.
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-morfolin benzamida
Figure imgf000039_0003
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 13,42 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,05 (s, 3H), 7,07 (s, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,77 (s, 4H), 3,30 (s, 4H). CLEM: 528 (M+H)+, TR = 1,643 min.
Figure imgf000039_0004
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 8 ppm 13,47 (s a, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28-8,30 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 4,66 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,46 (s a, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Figure imgf000040_0001
RMN-1H (d-MeOD, 400 MHz) 5 ppm 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15-7,13 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,58-3,57 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)benzamida
Figure imgf000040_0002
RMN-1H (d-MeOD, 400 MHz) 5 ppm 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,08 (s, 4H), 3,98 (s, 6H), 3,83 (s, 4H).
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida
Figure imgf000040_0003
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,63 (s, 4H), 2,41 (t, 4H, J = 4,0 Hz), 2,22 (s, 3H). CLEM: 542,2 [M+H]+, TR = 1,18 min. N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4-etilpiperazin-1-il)nicotinamida
Figure imgf000040_0004
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 13,40 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,19 (dd,1H, J1 = J2 = 2,4 Hz), 7,09 (t, 2H, J = 12,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,65 (t, 4H, J = 3,6 Hz), 2,45 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,39 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 6,8 Hz). CLEM: 556,2 [M+H]+, TR = 1,19 min.
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)nicotinamida
Figure imgf000040_0005
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 13,39 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,16 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 6H), 3,60 (t, 2H, J = 4,0 Hz), 3,43 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 1,04 (s, 6H). CLEM: 556,2 [M+H]+, TR = 1,21 min.
6-(4-cidopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)nicotinamida
Figure imgf000041_0001
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 13,40 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,20 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,62 (s, 4H), 2,62 (s, 4H), 1,66 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 0,46 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 0,38 (d, 2H, J = 2,4 Hz),CLEM: 568,2 [M+H]+, TR = 1,21 min.
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin -3-il)-4-(4-ciclopropilpiperidin-1-il)benzamida
Figure imgf000041_0002
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,S Hz), 7,02 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,26 (s, 4H), 2,67 (s, 4H), 1,66 (s, 1H), 0,45 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 0,363 (s, 2H). CLEM: 567 (M+H)+, TR = 1,22 min.
Ruta de síntesis V
Figure imgf000041_0003
Bajo protección con nitrógeno, Se añadieron 74 (10,00 g, 43,9 mmol) y tetrahidrofurano (100,0 ml) a un matraz seco de tres cuellos de 250 ml, y se añadió lentamente una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y litio (2 M) (24,2 ml, 48,3 mmol) gota a gota a -78 °C, se agitó a -78 °C-35 °C durante 0,5 horas, y a continuación se añadió lentamente DMF (9,6 g, 131,6 mmol) gota a gota a -78 °C, se agitó a -35 °C durante 4 horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico a -78 °C, y la solución de reacción se diluyó con 100,0 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se secó por rotación para dar el compuesto 75 (2,1 g, 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 10,19 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
Figure imgf000041_0004
Se disolvió el compuesto 75 (2,0 g, 11,3 mmol) en THF (10 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (1,33 g, 22,6 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 0,5 horas y se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 76 en forma de un sólido de color amarillo (1,0 g, 57 %). CLEM: 155 (M+H)+ TR = 0,929 min.
Figure imgf000042_0001
Se disolvieron el compuesto 76 (1,0 g, 6,5 mmol), DHP (1,1 g, 13 mmol) y PTSA (224 mg, 1,3 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno hasta el día siguiente a la temperatura ambiente, y la mezcla se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto sólido de color amarillo 77 (1,0 g, 65 %). CLEM: 239 (M+H)+, TR = 1,32 min.
Figure imgf000042_0002
Se disolvieron el compuesto 77 (900 mg, 3,8 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (826 mg, 4,5 mmol), Pd(dppf)Ch (415 mg, 0,57 mmol) y fosfato potásico (960 mg, 4,5 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml), se hicieron reaccionar bajo microondas a 110 °C durante 90 minutos y se purificaron en una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto sólido de color amarillo 78 (950 mg, 74 %). CLEM: 341 (M+H)+, TR = 1,803 min.
Figure imgf000042_0003
El compuesto 78 (500 mg, 1,5 mmol) se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno. Se añadió cloruro de sulfonilo (446 mg, 3,3 mmol) a 0 °C y se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La CLEM no mostró ningún material residual. La solución de reacción se inactivó con una pequeña cantidad de agua y se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto sólido de color blanco 79 (460 mg, 84 %). CLEM: 325 (M+H)+, TR = 1,24 min.
Figure imgf000042_0004
Se disolvieron el compuesto 79 (400 mg, 1,23 mmol) y NIS (554 mg, 2,46 mmol) en 5 ml de DMF a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se secó por rotación y se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 80 (370 mg, 67 %). CLEM: 450 (M+H)+, TR = 1,577 min.
Figure imgf000042_0005
Se disolvieron el compuesto 80 (370 mg, 0,82 mmol), DHP (138 mg, 1,64 mmol) y PTSA (28 mg, 0,16 mmol) en 10 ml de diclorometano, y se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se purificó en columna para proporcionar el compuesto sólido de color amarillo 81 (450 mg, 100 %). CLEM: 534 (M+H)+, TR = 1,964 min.
Figure imgf000043_0001
Se disolvieron el compuesto 81 (100 mg, 0,19 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (82 mg, 0,37 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol), K3PO4 (119 mg, 0,56 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-cidohexanodiamina (5 mg, 0,037 mmol) en 3 ml de DMF, y se agitó hasta el día siguiente a 110 °C, se secó por rotación y se purificó en columna para proporcionar el compuesto oleoso de color marrón 82, 55 mg, rendimiento 47 %. CLEM: 626 (M+H)+, TR = 1,37 min.
Figure imgf000043_0002
Se disolvieron el compuesto 82 (55 mg, 0,088 mmol) y 2 ml de ácido trifluoroacético en 2 ml de diclorometano hasta el día siguiente a la temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, el disolvente se sometió a una evaporación rotatoria para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante una TLC preparativa y a continuación una HPLC preparativa para obtener 4 mg del producto sólido de color amarillo 83, rendimiento del 8 %. CLEM: 542 (M+H)+, TR = 1,27min.
RMN-1H (d-MeOD, 400 MHz) 8 ppm 9,76 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 10 Hz), 3,99 (s, 6H), 3,63 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 3,21-3,17 (m, 4H), 2,99 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron por métodos similares:
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida
Figure imgf000043_0003
RMN-1H (d-MeOD, 400 MHz) 8 ppm 9,76 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,53-3,49 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2 H), 2,86-2,80 (m, 2H), 1,48 (d, 6H, J = 5,2 Hz). CLEM: 556 (M+H)+, Tr = 1,33 min.
Los siguientes compuestos pueden obtenerse mediante el método de síntesis del compuesto 63:
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida
Figure imgf000044_0001
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz). 7,03 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,63 (s, 4H), 2,41 (t, 4H, J = 4,0 Hz), 2,22 (s, 3H), CLEM: 542,2 [M+H]+, TR = 1,18 min. N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4-etilpiperazin-1-il)nicotinamida
Figure imgf000044_0002
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 13,40 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,19 (dd, 1H, J1 = J2 = 2,4 Hz), 7,09 (t, 2H, J = 12,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,65 (t, 4H, J = 3,6 Hz), 2,45 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,39 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 6,8 Hz). CLEM: 556,2 [M+H]+ TR = 1,19 min.
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)nicotinamida
Figure imgf000044_0003
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 13,39 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,16 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 6H), 3,60 (t, 2H, J = 4,0 Hz), 3,43 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 1,04 (s, 6H). CLEM: 556,2 [M+H]+, TR = 1,21 min.
6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)nicotinamida
Figure imgf000044_0004
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 13,40 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,20 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,62 (s, 4H), 2,62 (s, 4H), 1,66 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 0,46 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 0,38 (d, 2H, J = 2,4 Hz).CLEM:5682 [M+H]+, TR = 1,21 min.
N -(6 -(2 ,6 -d ic lo ro -3 ,5 -d im e to x ife n il) -1 H -p ira z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -3 - i l) -4 -(4 -c ic lo p ro p ilp ip e r id in -1 - i l)b e n z a m id a
Figure imgf000045_0001
RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,02 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 3,98 (s, 6H), 3,26 (s, 4H), 2,67 (s, 4H), 1,66 (s, 1H), 0,45 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 0,363 (s, 2H). CLEM: 567 (M+H)+, TR = 1,22 min. N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenN)-1H-pirazolo[3,4-b]pindin-3-il)-4-((3S, 5R)-3,4,5-trimetilpiperidin-1-il)benzamida
Figure imgf000045_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,41 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 4,19 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 3,99 (s, 6H), 3,35-3,44 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,88 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 1,39 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-3-fluorobenzamida
Figure imgf000045_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,48 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,86 (s a, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,05 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,35 (s, 4H), 3,18 (s, 2H), 1,41 (s, 6H). N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-formamida
Figure imgf000045_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,46 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,85-3,88 (m, 4H), 2,38-2,40 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante un método de síntesis similar al del compuesto 44:
N -(6 -(2 ,6 -d if lu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il) -1 H - in d a z o l-3 - i l) -4 -(p ip e r id in -1 - i l )b e n z a m id a
Figure imgf000046_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,85 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,08 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 3,92 (s, 6H), 3,77-3,82 (m, 1H), 1,91­ 2,00 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H).
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida
Figure imgf000046_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,01 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (s, 3H), 7,08 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,83 (s, 2H), 3,36-3,48 (m, 2H), 2,95-3,14 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,58 (m, 2H).
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzamida
Figure imgf000046_0003
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,91 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 6H), 3,85-3,96 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 3H), 3,12-3,26 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 2,15-2,25 (m, 2H).
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-formamida
Figure imgf000046_0004
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,99 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,06­ 7,11 (m, 2H), 4,75-4,95 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,35-3,55 (m, 2H), 3,05-3,35 (m, 4H), 2,84 (s, 3H).
N -(6 -(2 ,6 -d if lu o ro -3 ,5 -d im e to x ife m l) -1 H - in d a z o l-3 -N ) -4 -(3 ,3 -d im e tN p ip e ra z in -1 -N )-3 -m e to x ib e n z a m id a
Figure imgf000047_0001
RMN-1H (400 MHz, MeOD): 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 1,54 (s, 6H).
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)benzamida
Figure imgf000047_0002
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,88 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,65-6,67 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,26-2,35 (m, 2H), 1,97­ 2,15 (m, 1H).
Los siguientes compuestos pueden obtenerse mediante el método de síntesis del compuesto 63:
N-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-il)-4-(3,3,5,5-tetrametilpiperidin-1-il)benzamida
Figure imgf000047_0003
RMN-1H (400 MHz, MeOD): 8,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12-7,22 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,47 (s, 4H), 1,52 (s, 12H).
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)il)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)benzamida
Figure imgf000047_0004
RMN-1H (400 MHz, MeOD): 8,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,06-4,13 (m, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,85-3,93 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,46­ 3,52 (m, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,26-2,36 (m, 1H).
N -(6 -(2 ,6 -d ic lo ro -3 ,5 -d im e to x ife n il) -1 H -p ira z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -3 - i l) -4 -(3 ,3 -d im e t i lp ip e ra z in -1 - i l) -3 -m e to x ib e n z a m id a
Figure imgf000048_0001
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 13,46 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23-7,50 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 3H), 3,99 (s, 6 H), 3,92 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,58 (s, 1H), 1,41 (s, 6 H).
Ejemplo 2 Efecto de los compuestos sobre la actividad cinasa del FGFR1, FGFR2, FGFR3 y KDR a nivel molecular
1. Método experimental
El sustrato de la reacción enzimática Poli(Glu,Tyr)4:1 se diluyó con PBS sin iones de potasio (tampón de fosfato sódico 10 mM, NaCl 150 mM, pH 7,2-7,4) hasta 20 pg/ml, 125 pl/pocillo para recubrir la placa enzimática y se hizo reaccionar a 37 °C durante 12-16 horas. Después de eliminar el líquido de los pocillos, la placa se lavó tres veces con 200 pl/pocillo de T-PBS (PBS que contiene un 0,1 % de Tween-20) durante 5 minutos cada vez. La placa de enzimas se secó en un horno a 37 °C durante 1-2 horas.
Se añadieron 50 pl de la solución de ATP diluida con el tampón de reacción (HEPES 50 mM a pH 7,4, MgCh 50 mM, MnCl2 0,5 mM, Na3VO40,2 mM, DTT 1 mM) a cada pocillo a una concentración final de 5 pM. Los compuestos se diluyeron hasta la concentración apropiada con DMSO, 1 pl/pocillo o contenían las concentraciones correspondientes de DMSO (pocillos de control negativo). La reacción se inició con la adición de cada proteína recombinante de dominio cinasa diluida con 49 pl de tampón de reacción. En cada experimento se colocaron dos pocillos de control sin ATP. Las mezclas de reacción se colocaron en un agitador (100 rpm) para que reaccionaran a 37 °C durante 1 hora. Las placas se lavaron con T-PBS tres veces. Se añadieron 100 pl/pocillo de la dilución del anticuerpo primario PY99 y se hizo reaccionar en un agitador (100 rpm) a 37 °C durante 0,5 horas. Las placas se lavaron con T-PBS tres veces. se añadieron 100 pl/pocillo de la dilución secundaria de IgG de cabra antimurina marcada con peroxidasa de rábano picante, y se hizo reaccionar en un agitador a 37 °C durante 0,5 horas. Las placas se lavaron con T-PBS tres veces.
100 pl/pocillo de solución de revelado de OPD de 2 mg/ml (diluida con tampón de ácido cítrico y citrato sódico 0,1 M que contiene un 0,03 % de H2O2 (pH = 5,4)), y se hicieron reaccionar en la oscuridad durante 1-10 minutos a 25 °C. (El ultrasonido es necesario para la disolución de la OPD, y la solución de revelado debe prepararse en el lugar). La reacción se inactivó con 50 pl/pocillo de H2SO42 M, y se leyó a 490 nm utilizando un lector de microplacas sintonizable SPECTRA MAX 190.
La relación de inhibición de las muestras se determinó mediante la siguiente fórmula:
Figure imgf000048_0002
Los valores de la CI50 se obtuvieron mediante un análisis de regresión de cuatro parámetros utilizando el programa informático que acompaña al lector de microplacas.
2. Resultados
Algunos de los valores de la CI50 se indican en la siguiente tabla. El símbolo representa una CI50 menor de 10 0 nm, el símbolo + representa una CI50 de 100 nm a 500 nm y N/D representa datos no disponibles.
Figure imgf000048_0003
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
En donde el * representa un ejemplo de referencia no de acuerdo con la invención.
Los resultados han demostrado que los compuestos de la invención pueden inhibir eficazmente la actividad de los distintos tipos de cinasas FGFR a una concentración extremadamente baja (<100 nm).
Ejemplo 3 Efecto de los compuestos sobre la capacidad de proliferación de las células tumorales mediada por el FGFR1
1. Método experimental
La inhibición del crecimiento de la estirpe celular de leucemia mielógena aguda KG1 (estirpe celular tumoral dependiente del FGFR1; la proteína de fusión FGFR1 de la célula se expresó en el citoplasma; adquirida en el banco de células de la ATCC) por parte de los compuestos se detectó con el kit de recuento de células CCK-8 (Dojindo). Las etapas específicas son como sigue: las células KG1 en fase de crecimiento logarítmico se sembraron en una placa de cultivo de 96 pocillos a la densidad adecuada, 90 ul por pocillo. Después de cultivar hasta el día siguiente, se añadieron diferentes concentraciones de compuestos, y el tratamiento continuó durante 72 h, y se estableció el grupo de control con disolvente (control negativo). Después del tratamiento durante 72 h, se observó el efecto de los compuestos sobre la proliferación celular mediante el kit de recuento de células CCK-8 (Dojindo). A cada pocillo se añadieron 10 pl del reactivo CCK-8. Después de incubar durante 2-4 horas en una estufa de incubación a 37 °C, se leyeron con el lector de microplacas SpectraMax 190 a una longitud de onda de 450 nm. La tasa de inhibición (%) de los compuestos sobre el crecimiento de las células tumorales se calculó usando la siguiente fórmula: Tasa de inhibición (%) = (DO del pocillo de control negativo - DO del pocillo con administración) / DO del pocillo de control negativo x 100 %. Los valores de la CI50 se obtuvieron mediante un análisis de regresión de cuatro parámetros utilizando el programa informático que acompaña al lector de microplacas.
2. Resultados
Los valores de la CI50 de algunos compuestos se indican en la siguiente tabla. El símbolo representa una Cl5ode menos de 200 nm, y el símbolo + representa una CI50 de 200 nm a 1000 nm.
Figure imgf000051_0001
Los resultados han demostrado que los compuestos de la presente invención pueden inhibir eficazmente la proliferación de células tumorales a unas concentraciones extremadamente bajas (<1000 nm, preferentemente <200 nm).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000052_0001
en la que:
L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP);
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CN;
W, Y, Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A está ausente, o un grupo arileno de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido, o un grupo heteroarileno de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido, en donde el grupo heteroarileno contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; anillo carbocíclico o anillo heterocíclico saturado de 3 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; o
Figure imgf000052_0002
R es H o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000052_0003
en donde M se selecciona del grupo que consiste en: alquileno C1-C6 sustituido o sin sustituir, arileno C6-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarileno C1-C10 sustituido o sin sustituir o M está ausente;
en donde el término "sustituido" en cualquier ocasión significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxialquilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado, grupo alquilcarbonilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, alquileno-hidroxi C1-C6 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C6 sin sustituir o sustituido.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde,
L se selecciona del grupo que consiste en: H, tetrahidropiranilo (THP);
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CN;
W, Y, Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A es un grupo arilo de 6 miembros sin sustituir o sustituido, o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, en donde el grupo heteroarilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre; un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre;
M se selecciona del grupo que consiste en: grupo alquileno C1-C4 sin sustituir o sustituido o M está ausente; en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado, grupo alquilcarbonilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C6 sin sustituir o sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde,
L es H;
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Cl, F;
W, Y, Z se seleccionan cada uno independientemente entre: N o CH;
el anillo A es un grupo seleccionado del grupo que consiste en: ninguno, fenilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piperidinilo;
M se selecciona del grupo que consiste en: grupo alquileno C1-C3 sin sustituir o sustituido o M está ausente; en donde el término "sustituido" en cualquier ocasión significa que uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alcoxialquilo C2-C4 sin sustituir o halogenado, grupo cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o halogenado, grupo alquilcarbonilo C2-C6 sin sustituir o halogenado, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o halogenado, grupo alquilamino C1-C6 sin sustituir o sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F o CN.
5. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
6. Un método para preparar el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende la siguiente etapa:
Figure imgf000056_0002
en un disolvente inerte, hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1-8 con el compuesto de fórmula I-9 para obtener el compuesto de fórmula I;
en donde los grupos se definen como en la reivindicación 1.
7. El método de acuerdo con 6, en donde el método comprende además la siguiente etapa;
Figure imgf000056_0003
desproteger el compuesto de fórmula I en un disolvente inerte para dar el compuesto de fórmula I';
en donde L se selecciona del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo (THP);
mientras que los otros grupos se definen como en la reivindicación 1.
8. Una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende:
(i) una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 para usar como un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con la actividad cinasa o la cantidad de expresión del FGFR.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 para usar en la preparación de un inhibidor dirigido a la cinasa FGFR.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 para usar en la inhibición no terapéutica in vitro de la actividad cinasa del FGFR.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 para usar en la inhibición no terapéutica in vitro de la proliferación de células tumorales.
13. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde la cinasa FGFR se selecciona del grupo que consiste en FGFR1, FGFR2, FGFR3 o una combinación de los mismos.
14. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde las enfermedades asociadas a la actividad o a la cantidad de expresión del FGFR son tumorales.
15. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el tumor se selecciona del grupo que consiste en cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, mieloma, cáncer de hígado y leucemia.
16. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la célula tumoral es una estirpe celular de leucemia.
ES15833329T 2014-08-19 2015-08-19 Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos Active ES2904544T3 (es)

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