ES2686828T3

ES2686828T3 - Derivados de poliéteres macrocíclicos de N-aril-2-amino-4-aril-pirimidinas como inhibidores de la FLT3 y JAK

Info

Publication number: ES2686828T3
Application number: ES15757283.5T
Authority: ES
Inventors: El Bachir Kaloun; Serge Grisoni; Bruno GOMES; Philippe Schmitt
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2014-09-02
Filing date: 2015-09-02
Publication date: 2018-10-22
Anticipated expiration: 2035-09-02
Also published as: BR112017003881A2; TR201813294T4; HUE040648T2; EP3189060B1; MX2017002627A; FR3025199B1; US20170281622A1; PL3189060T3; RU2017108932A; JP2017532299A; FR3025199A1; DK3189060T3; EP3189060A1; RU2017108932A3; CN106795173A; CN106795173B; WO2016034634A1

Abstract

Compuesto de fórmula general (I) siguiente:**Fórmula** o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: - W representa un átomo de oxígeno o de azufre, - Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRy , en donde Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), halogenoalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), halogenoalcoxi(C1-C6), OH, CN, NO2, NR12R13, CO2H o CO2(alquilo(C1-C6)), - Z representa un grupo (CRQ1RQ2)nQ(CRQ3RQ4)m, en donde n y m representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 0 y 3, - Q representa O, S, S(O) o S(O)2, - RQ1, RQ2, RQ3 y RQ4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), - R1, R2, R1' y R2' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1- C6), - R3, R4, R3' y R4' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1- C6) u OH o R3 y R4 y/o R3' y R4' forman, juntos, con el átomo de carbono que los porta, un carbociclo o heterociclo monocíclico eventualmente sustituido, - R5 y R6 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), halogenoalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), halogenoalcoxi(C1-C6), tioalcoxi(C1-C6), halogenotioalcoxi(C1-C6), OH, SH, CN, NO2, o NR7R8, - R9 y R10 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alquinilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alcoxi(C1-C6) eventualmente sustituido, tioalcoxi(C1-C6) eventualmente sustituido, CN, NO2, OH, SH, NR14R15, CO2R54, CONR55R56, un carbociclo eventualmente sustituido o un heterociclo eventualmente sustituido, - R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(C1-C6), halogenoalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halogenoalcoxi(C1-C6), y - R7, R8, R12, R13, R14, R15, R54, R55 y R56 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-C6) eventualmente sustituido, o alquinilo(C2-C6) eventualmente sustituido, o R7 y R8, R12 y R13, R14 y R15 y/o R55 y R56, independientemente entre sí, forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de poliéteres macrocíclicos de N-aril-2-amino-4-aril-pirimidinas como inhibidores de la FTL3 y JAK.

La presente invención se refiere a derivados de poliéteres macrocíclicos de N-aril-2-amino-4-aril-pirimidinas, así como a su utilización terapéutica, en particular en el tratamiento contra el cáncer, y a sus procedimientos de síntesis.

Las mutaciones de los receptores con actividad tirosina cinasa tienen una función crucial en la patogénesis de numerosos cánceres. Por ejemplo, el receptor de FLT3 a menudo muta en la leucemia aguda mieloide (en aproximadamente el 30% de los casos) (Gilliland et al. 2002 Blood 100: 1532-1542). Las mutaciones que tienen como consecuencia un aumento de la actividad cinasa del receptor de FLT3 hacen que la célula tumoral sea relativamente dependiente de este receptor para su proliferación y su supervivencia, lo cual hace que este receptor mutado sea una diana pertinente en oncología. En la actualidad se identifican tres tipos de mutaciones activadoras de FLT3 en la leucemia aguda mieloide (LAM): la duplicación interna en tándem (FLT3-ITD), que se detecta en aproximadamente el 20% de los casos, las mutaciones puntuales en el dominio catalítico del receptor, que constituyen el 6-8% de los casos, y las mutaciones puntuales en los dominios yuxtamembranosos y extracelulares, que son raros (2%) (Kayser et al. 2014 Leukemia & Lymphoma 55: 243-255).

Las nuevas generaciones de inhibidores de FLT3 en curso de evaluación clínica han mostrado unos resultados alentadores para el tratamiento de las LAM que expresan una forma mutada de FLT3. Sin embargo, la mayoría de las respuestas de los pacientes aún son insuficientes ya que son incompletas y transitorias, lo que provoca una tasa de recaídas que sigue siendo demasiado elevada. Son múltiples las causas de estas recaídas/resistencias. Pueden causar mutaciones secundarias del receptor FLT3 o la activación de vías de señalización alternativas que conducen a una reactivación aguas abajo de la vía del receptor FLT3. Por otra parte, mientras que las células leucémicas que circulan en la sangre del paciente pueden ser relativamente sensibles a los inhibidores de tirosina cinasa, las células leucémicas anidadas en la médula ósea del paciente son más refractarias al tratamiento, lo cual sugiere una función de la médula ósea (microambiente) en la resistencia terapéutica (Weisberg et al. 2012 Leukemia 26: 2233-2244). Este microambiente estromal de las células leucémicas, constituido por la médula ósea, protegería las células leucémicas de los efectos de los inhibidores de tirosina cinasa. La vía de señalización IL-6/JAK/STAT forma parte de las vías principales que contribuirían a conferir una ventaja de supervivencia a las células leucémicas que expresan una forma mutada de FLT3. Además, se ha demostrado que la combinación terapéutica de un inhibidor de JAK y un inhibidor de FLT3 permitía aumentar los efectos de la inhibición de FLT3 y superar la resistencia inducida por el microambiente estromal (Weisberg et al. op.cit.). En términos generales, se describe la familia de las cinasas JAK como desempeñando una función importante en el control de la proliferación, de la supervivencia celular y de la apoptosis. Estas cinasas JAK son objeto de alteraciones genéticas asociadas con numerosas patologías tumorales, incluyendo las hemopatías malignas.

El documento WO 2007/058627 describe unos compuestos macrocíclicos y su utilización para el tratamiento del cáncer.

La presente invención ha permitido de manera sorprendente identificar unos compuestos que presentan una doble actividad al mismo tiempo como inhibidor de JAK y de FLT3. Estos compuestos presentan además una actividad remarcable.

La presente invención se refiere a derivados de poliéteres macrocíclicos de N-aril-2-amino-4-aril-pirimidinas, así como a su utilización terapéutica, en particular en el tratamiento del cáncer, y a su procedimiento de síntesis.

Por lo tanto la presente invención tiene por objeto más particularmente un compuesto de la fórmula general (I) siguiente:

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o una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en la que:

- W representa un átomo de oxígeno o azufre,

- Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRy , en donde Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(C1-C6), alcoxi(Ci-Ca), halogenoalcoxi(Ci-Ca), OH, CN, NO2, NR12R13, CO2H o CO2(alquilo(C1-Ca)),

- Z representa un grupo (CRQiRQ2)nQ(CRQ3RQ4)m, en donde n y m representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 0 y 3,

- Q representa O, S, S(O) o S(O)2,

- Rqi, Rq2, Rq3 y Rq4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca),

- Ri, R2, Ri' y R2' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-

Ca),

- R3, R4, R3' y R4' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci- Ca) u OH o R3 y R4 y/o R3' y R4' forman, juntos, con el átomo de carbono que los porta, un carbociclo o heterociclo monocíclico eventualmente sustituido,

- R5 y R6 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca), halogenoalcoxi(Ci-Ca), tioalcoxi(Ci-Ca), halogenotioalcoxi(Ci-Ca), OH, SH, CN, NO2, o NR7R8,

- R9 y R10 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, alquinilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, alcoxi(Ci-Ca) eventualmente sustituido, tioalcoxi(Ci-Ca) eventualmente sustituido, CN, NO2, NR14R15, OH, SH, CO2R54, CONR55R56, un carbociclo eventualmente sustituido o un heterociclo eventualmente sustituido,

- R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca) o halogenoalcoxi(Ci-Ca), y

- R7, R8, R12, R13, R14, R15, R54, R55 y R56 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno

o un grupo alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, o alquinilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, o R7 y R8, R12 y R13, R14 y R15 y/o R55 y R56, independientemente entre sí, forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.

Los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general (I) también forman parte de la presente invención, así como sus mezclas, en particular en forma de una mezcla racémica.

Los tautómeros de los compuestos de la fórmula general (I) también forman parte de la presente invención.

Por "estereoisómero", se entiende, en el sentido de la presente invención, un isómero geométrico (o isómero de configuración) o un isómero óptico.

Los isómeros geométricos resultan de la posición diferente de los sustituyentes en un doble enlace que pueden tener entonces una configuración en Z o E, también llamada cis o trans.

Los isómeros ópticos resultan en particular de la posición diferente en el espacio de los sustituyentes en un átomo de carbono que comprende 4 sustituyentes diferentes. Este átomo de carbono constituye entonces un centro quiral o asimétrico. Los isómeros ópticos comprenden los diastereoisómeros y los enantiómeros. Los isómeros ópticos que son unas imágenes especulares pero que no se superponen, están designados por "enantiómeros". Los isómeros ópticos que no son imágenes que se superponen unas a otras en espejo, están designados por "diastereoisómeros".

Una mezcla que contiene unas cantidades iguales de dos formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta está designada por "mezcla racémica".

Por "tautómero", se entiende, en el sentido de la presente invención, un isómero de constitución del compuesto obtenido por prototropía, es decir, por migración de un átomo de hidrógeno y cambio de localización de un doble enlace. Los diferentes tautómeros de un compuesto son, por lo general, interconvertibles y están presentes en

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equilibrio en solución, en unas proporciones que pueden variar según el solvente utilizado, la temperatura o también el pH.

En la presente invención, se entiende "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otra manera indeseable y que es aceptable para una utilización tanto veterinaria así como farmacéuticamente humana.

Se entiende designar" sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, una sal y/o solvato que es farmacéuticamente aceptable, como se define en la presente memoria, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención comprenden las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la invención, tales como las formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de bases orgánicas o inorgánicas. A título de ejemplo, se pueden citar las sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tártrico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, metansulfónico, esteárico, láctico. A título de ejemplo, se pueden citar las sales derivadas de bases inorgánicas tales como la sosa, la potasa o el hidróxido de calcio y las sales derivadas de bases orgánicas tales como la lisina o la arginina.

Se pueden sintetizar estas sales a partir de los compuestos de la invención que contienen una parte básica o ácida y los ácidos o bases correspondientes según los procedimientos químicos convencionales.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención comprenden los solvatos convencionales tales como los formados en la última etapa de preparación de los compuestos de la invención debido a la presencia de solventes. A título de ejemplo, se pueden citar los solvatos debidos a la presencia de agua (hidratos) o de etanol.

El término "halógeno" representa un flúor, cloro, bromo o yodo.

Por grupo "alquilo(Ci-Ca)", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo o también hexilo.

Por grupo "alquenilo(C2-C6)", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende por lo menos un doble enlace y que comprende de 2 a 6, en particular de 2 a 4, átomos de carbono. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos etenilo o alilo.

Por grupo "alquinilo(C2-C6)", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que comprende por lo menos un triple enlace y que comprende de 2 a 6, en particular de 2 a 4, átomos de carbono. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos etinilo o propinilo.

Por "halogenoalquilo(CrC6)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo(Ci-Ca), tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido reemplazados cada uno por un átomo de halógeno como se ha definido anteriormente. En particular, se puede tratar de un grupo CF3.

Por grupo "alcoxi(Ci-Ca)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo(Ci-Ca) tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o también ferc-butoxi.

Por "halogenoalcoxi(Ci-Ca)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo halogenoalquilo(Ci- Ca), tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. En particular, se puede tratar de un grupo OCF3.

Por grupo "tioalcoxi(Ci-Ca)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo(Ci-Ca) tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi, tio-isopropoxi, tiobutoxi o también tio-ferc-butoxi.

Por "halogenotioalcoxi(Ci-Ca)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo halogenoalquilo(Ci- Ca), tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre. En particular, se puede tratar de un grupo SCF3.

Por grupo "alquilamino(Ci-Ca)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo(Ci-Ca), tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un grupo NH. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metilamino, etilamino, propilamino, o también butilamino.

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Por grupo "di(alquil(C1-C6)amino" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo(Ci-C6), tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un grupo NAlk en donde Alk representa un grupo alquilo(C1-C6) tal como se ha definido anteriormente. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, etc.

Por "carbociclo", se entiende, en el sentido de la presente invención, un sistema monocíclico o policíclico hidrocarbonado, saturado, insaturado o aromático, que comprende de 3 a 12 átomos de carbono. El sistema policíclico comprende por lo menos 2, en particular 2 o 3, ciclos fusionados o puenteados. Cada ciclo del sistema monocíclico o policíclico comprende ventajosamente de 3 a 8, en particular de 4 a 7, en particular 5 o 6, átomos de carbono. A título de ejemplo, se puede citar un grupo adamantilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo.

Por "arilo", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo hidrocarbonado aromático que comprende preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, y que comprende uno o varios ciclos fusionados, como por ejemplo un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, se trata del fenilo.

Por "aril-alquilo(C1-C6)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante una cadena de alquilo(C1-C6), tal como se ha definido anteriormente A título de ejemplo, se puede citar el grupo bencilo.

Por "alquil-arilo(C1-C6)", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo(C1-C6) tal como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente. A título de ejemplo, se puede citar el grupo tolilo (CHaPh).

Por "heterociclo", se entiende, en el sentido de la presente invención, un monociclo o biciclo hidrocarbonado, saturado, insaturado o aromático, preferentemente saturado o insaturado pero no aromático, que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, en el 1 a 4, en particular 1 o 2, átomos de carbono están reemplazados cada uno, independientemente entre sí, por un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S, en particular seleccionado de entre N y O. El biciclo comprende dos ciclos fusionados o puenteados. Cada ciclo del monociclo o del biciclo comprende ventajosamente de 3 a 8, en particular de 4 a 7, en particular 5 o 6 átomos de carbono o heteroátomos que forman el ciclo A título de ejemplo, se pueden citar los heterociclos azetidina, oxetano, tiooxetano, pirrolidina, pirrolina, pirrol, tetrahidrofurano, dihidrofurano, furano, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, tiofeno, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piridina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina (o diazepano), azepina, pirazina, pirimidina, piridazina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano e imidazol. Preferentemente, el heterociclo será no aromático y en particular podrá ser un ciclo azetidina, oxetano, tiooxetano, pirrolidina, pirrolina, tetrahidrofurano, dihidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina (o diazepano), perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano y 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano.

Por "heterociclo nitrogenado", se entiende, en el sentido de la presente invención, un heterociclo tal como se ha definido anteriormente que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno, en particular no aromático, preferentemente saturado. Podrá tratarse en particular de un monociclo o de un biciclo de los cuales cada ciclo comprende de 5 a 7, preferentemente 5 o 6, eslabones y que comprende eventualmente, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el oxígeno y el nitrógeno. En particular, se tratará de un grupo piperidina, piperazina eventualmente puenteado (por ejemplo, piperazina, 2,5- diazabiciclo[4.2.0]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; en particular piperazina, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano), morfolina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, diazepano (por ejemplo, 1,3-diazepano o 1,4-diazepano) o pirrolidina.

Por ciclos "fusionados", se entiende, en el sentido de la presente invención, dos ciclos unidos entre sí por dos átomos de carbono adyacentes.

Por ciclos "puenteados", se entiende, en el sentido de la presente invención, dos ciclos unidos entre sí por dos átomos de carbono no adyacentes.

Por "piperazina puenteada", se entiende, en el sentido de la presente invención, un ciclo piperazina en la que dos átomos de carbono no adyacentes están unidos por una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, preferentemente saturada, que comprende ventajosamente de 1 a 5, en particular de 1 a 3, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono. Se podrá tratar en particular de un 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, de un 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano o de un 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.

Por grupo "insaturado", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo que comprende por lo menos un enlace C=C o CeC.

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Por ciclo "insaturado", se entiende, en el sentido de la presente invención, un ciclo que comprende por lo menos un enlace C=C pero no aromático.

Por grupo "eventualmente sustituido", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes Este/estos sustituyente(s) se puede(n) seleccionar en particular de entre:

- un átomo de halógeno,

- un grupo alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, SR17 y NR18R19, un carbociclo y un heterociclo,

- los grupos oxo (=O), CN, NO2, OR20, SR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, S(O)R27, SO2R28, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40,

- un carbociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca), oxo (=O), OR41, SR42 y NR43R44,

- un heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) oxo (=O), OR45, SR46 y NR47R48, y

- un grupo -O(CH2)nO- en donde n representa un número entero comprendido entre 1 y 5, en particular entre 2 y 3 (ambos oxígenos de este grupo pueden estar fijados al mismo átomo o a dos átomos diferentes, ventajosamente estarán unidos al mismo átomo, en particular, al mismo átomo de carbono, lo cual permitirá en este caso, formar un acetal cíclico),

en donde:

- R16 a R48 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), arilo, aril-alquilo(Ci-C6), heterociclo o heterociclo-alquilo(Ci-C6),

estando el núcleo arilo de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(Ci-C6), y

estando el núcleo heterocíclico de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(Ci-C6),

- R22 y R23, R31 y R32, R35 y R36, R38 y R39, R43 y R44, y/o R47 y R48 forman juntos, con el átomo de nitrógeno

que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), y oxo(=O).

Y representará más particularmente un átomo de nitrógeno o un grupo CRy, en donde Ry representa un átomo

de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca),

halogenoalcoxi(Ci-C6), NR12R13, CO2H o CO2(alquilo(Ci-C6)), con R12 y R13 representando, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o R12 y R13 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 o 6 eslabones, preferentemente no aromático, que comprende eventualmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N y S y en particular O y N , estando dicho heterociclo eventualmente sustituido por un grupo alquilo(Ci-Ca).

halogenoalcoxi(Ci-C6), o NR12R13, donde R12 y R13 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o R12 y R13 que forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 o 6 eslabones, preferentemente no aromático, que comprende eventualmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N y S y en particular O y N , estando dicho heterociclo eventualmente sustituido por un grupo alquilo(Ci-Ca).

Y representará, más particularmente, un átomo de nitrógeno o un grupo CRy , en donde Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca) o NR12R13, en donde R12 y R13 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ca).

Y representará en particular un grupo CRy, siendo Ry tal como se ha definido en una de las definiciones anteriores. Ry representará, en particular, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci- Ca) o halogenoalquilo(Ci-Ca); ventajosamente, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, F).

Y representará en particular, un grupo CH o CF.

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Q representará más particularmente un átomo de oxígeno.

n y m representan, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3. Ventajosamente, n y m representan, independientemente entre sí, 0 o 1. Preferentemente, n y m representan cada uno 0.

R3, R4, R3' y R4' representan en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) u OH, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), o R3 y R4 y/o R3' y R4' forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un carbociclo o heterociclo monocíclico eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre OH, alquilo(C1-C6) y oxo (=O).

El carbociclo monocíclico podrá ser en particular un carbociclo monocíclico de C3 a Ce, en particular de C5 o Ce, en particular saturado, por ejemplo un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo.

El heterociclo monocíclico podrá ser en particular un heterociclo monocíclico de 3 a 6 eslabones, en particular de 5 o 6 eslabones, preferentemente no aromático, que comprende ventajosamente un átomo de oxígeno, por ejemplo un oxirano, un oxetano, un tetrahidrofurano o un terahidropirano.

Ri, R2, Ri', R2', R3, R4, R3' y R4' representarán, más particularmente, un átomo de hidrógeno o un grupo

alquilo(C1-Ce), preferentemente un átomo de hidrógeno.

Según una forma de realización particular, Z = O y Ri = R2 = Ri = R2' = R3 = R4 = R3' = R4' = H.

R7, R8, R12 y R13 representan ventajosamente, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo arilo-alquilo(C1-Ce), alquenilo(C2-Ce) o alquinilo(C2-Ce), estando dicho grupo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, CN, OR57, NR58R59, COOR60 y CONR61R62 en donde R57 a R62 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce),

o R7 y R8 y/o R12 y Ri3, independientemente entre sí, forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado (tal como piperidina, piperazina eventualmente puenteada (por ejemplo piperazina, 2,5- diazabiciclo[4.2.0]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano), morfolina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, diazepano (por ejemplo 1,3-diazepano o 1,4-diazepano) o pirrolidina), eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre alquilo(C1-Ce), alquenilo(C2-Ce), alquinilo(C2-Ce) y carbociclo monocíclico saturado o insaturado de C3 a C8.

R7, R8, R12 y R13 representan en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, CN, OR57, NR58R59, COOR60 y CONR61R62 en donde R57 a R62 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce),

o R7 y R8 y/o R12 y R13, independientemente entre sí, forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado seleccionado de entre los ciclos piperidina, piperazina, morfolina y pirrolidina, y eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo(C1-Ce).

R7, R8, R12 y R13 representan en particular e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno,

R7, R8, R12 y R13 representarán en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce).

R5 y R6 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-Ce), halogenoalquilo(C1-Ce), alcoxi(C1-Ce), halogenoalcoxi(C1-Ce), tioalcoxi(C1-Ce),

halogenotioalcoxi(C1-Ce), un grupo, OH, SH, CN, NO2, o NR7R8, en donde R7 y R8 representan ventajosamente, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce) eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno.

R5 y R6 representan en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-Ce), halogenoalquilo(C1-Ce), alcoxi(C1-Ce) o NR7R8, en donde R7 y R8 representan ventajosamente, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ce).

R5 y R6 representan en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-Ce) o halogenoalquilo(C1-Ce).

R5 y R6 representarán en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-

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C8).

R11 representa ventajosamente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C6) o halogenoalquilo(Ci-C6); en particular un átomo de hidrógeno o de halógeno. R11 podrá representar en particular H o F.

R9 y R10 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alquinilo(C2-Ca)

eventualmente sustituido, alcoxi(CrCa) eventualmente sustituido, tioalcoxi(CrCa) eventualmente sustituido, CN, NO2, OH, SH, NR14R15, CO2R54, CONR55R56, un carbociclo eventualmente sustituido o un heterociclo eventualmente sustituido.

R9 y R10 representan más particularmente, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alquinilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alcoxi(C1-C6) eventualmente sustituido, tioalcoxi(C1-C6) eventualmente sustituido, NR14R15, CO2R54, CONR55R56, un carbociclo eventualmente sustituido o un heterociclo eventualmente sustituido, en particular donde R15£ H y R56 £ H.

R9 y R10 representan en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alquinilo(C2-C6) eventualmente sustituido, alcoxi(CrCa) eventualmente sustituido, tioalcoxi(C1-C6) eventualmente sustituido, NR14R15, CO2R54, CONR55R56, un heterociclo eventualmente sustituido, en particular donde R15£ H y R56 £ H.

R9 y R10 representan en particular, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CO2R54, CONR55R56, o un grupo alquilo(C1-Ca), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(C1-Ca), tioalcoxi(C1-Ce), alquilo(C1-C6)-amino, di(alquil(C1-Ca))-amino o heterociclo, estando dicho grupo eventualmente sustituido, en particular en donde R56 £ H y preferentemente, en donde R55 y R56 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.

R9 y R10 representan más particularmente, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CONR55R56, o un grupo alquilo(CrCa), alquenilo(C2-Ca), alquinilo(C2-Ca), alcoxi(CrCa), tioalcoxi(Cr Ca), alquilo(C1-Ca)-amino, di(alquil(C1-Ca))-amino o heterociclo, estando dicho grupo eventualmente sustituido, en particular en donde R56 £ H y preferentemente, en donde R55 y R56 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.

En las definiciones anteriores de R9 y R10, R14 y R15 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, o alquinilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, o R14 y R15 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido. En particular, R14 podrá representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(CrCa) y R15 podrá representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(CrCa) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) eventualmente sustituido o alquinilo(C2-Ca) eventualmente sustituido; o R14 y R15 formarán con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido. Ventajosamente, R14 representará un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(CrCa) y R15 representará un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca) eventualmente sustituido, o R14 y R15 formarán con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido. Preferentemente, el heterociclo eventualmente sustituido nitrogenado será un heterociclo nitrogenado monocíclico o bicíclico, preferentemente monocíclico, en particular no aromático, preferentemente saturado, del cual cada ciclo comprende de 5 a 7 eslabones, que comprende eventualmente 1 heteroátomo además del átomo de nitrógeno seleccionado de entre N y O, tal como un ciclo piperazina eventualmente puenteada, piperidina, morfolina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, diazepano (1,3-diazepano o 1,4-diazepano) o pirrolidina, estando el heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(CrCa) y oxo(=O).

Preferentemente, la piperazina eventualmente puenteada será un ciclo piperazina, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano,

3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, en particular un ciclo piperazina, 2,5- diazabiciclo[4.2.0]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.

En las definiciones anteriores de R9 y R10, un carbociclo es más particularmente un carbociclo monocíclico de C3 a Ca, en particular de C5 o Ca, en particular saturado, por ejemplo un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo o un ciclohexenilo.

En las definiciones anteriores de R9 y R10, un heterociclo es más particularmente un heterociclo monocíclico o bicíclico, preferentemente monocíclico, siendo cada ciclo de 5, a o 7 eslabones, en particular de a o 7 eslabones, saturado, insaturado o aromático, particularmente saturado o aromático, preferentemente saturado, comprendiendo el heterociclo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en particular de entre N y O , y comprendiendo preferentemente por lo menos un átomo de nitrógeno. El heterociclo podrá ser por ejemplo un ciclo pirrolidina, pirrolina, pirrol, tetrahidrofurano, dihidrofurano, furano, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, tiofeno, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piridina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, tiopirano,

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dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, azepina, pirazina, pirimidina, piridazina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano,

3.8- diazabiciclo[3.2.1]octano o imidazol. El heterociclo será en particular un ciclo pirrolidina, pirrolina, pirrol,

tetrahidrofurano, dihidrofurano, furano, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piridina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperazina, homopiperazina, azepina, pirazina, pirimidina, piridazina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 3,8-

diazabiciclo[3.2.1]octano o imidazol. El heterociclo será en particular un ciclo pirrolidina, pirrolina, pirrol, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piridina, morfolina, piperazina, homopiperazina, azepina, pirazina, pirimidina, piridazina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano,

3.8- diazabiciclo[3.2.1]octano o imidazol. El heterociclo será más particularmente un ciclo pirrolidina pirrolina, pirrol, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piridina, morfolina, piperazina, homopiperazina, azepina, pirazina, pirimidina, piridazina o imidazol. El heterociclo será en particular un ciclo pirrolidina, pirrol, piperidina, piridina, morfolina, piperazina, homopiperazina (1,3-diazepano o 1,4-diazepano), azepina, pirazina, pirimidina, piridazina o imidazol. El heterociclo podrá ser ventajosamente un ciclo piperidina, piridina, morfolina, piperazina o 1,4-diazepano.

En las definiciones anteriores de R9, R10, R14 y R15, un grupo o un ciclo eventualmente sustituido es un grupo o un ciclo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, seleccionados ventajosamente de entre:

- un átomo de halógeno,

- un grupo alquilo(Ci-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, SR17 y NR18R19, un carbociclo y un heterociclo,

- los grupos oxo (—O), CN, NO2, OR20, SR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, S(O)R27, SO2R28, NR29C(O)R30, C(O)NR31R32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40,

- un carbociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR41, SR42 y NR43R44,

- un heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) oxo (—O), OR45, SR46 y NR47R48, y

en donde:

que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), y oxo(—O).

En las definiciones anteriores de R9, R10, R14 y R15, los grupos o ciclos eventualmente sustituidos son, en particular, eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre:

- un átomo de halógeno,

- un grupo alquilo(Ci-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, SR17 y NR18R19, un carbociclo monocíclico de C3 a C6 (en particular saturado) y un heterociclo monocíclico de 3 a 6 eslabones (en particular saturado),

- un carbociclo de C3 a C6 eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR41, SR42 y NR43R44,

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- un heterociclo de 3 a 6 eslabones, en particular de 5 o 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, preferentemente saturado, eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), oxo (=O), OR45, SR46 y NR47R48, y

- un grupo -O(CH2)nO- en donde n representa un número entero igual a 2 o 3 (ambos oxígenos de este grupo pueden estar fijados al mismo átomo o a dos átomos diferentes, ventajosamente estarán unidos al mismo átomo, en particular al mismo átomo de carbono, lo cual permitirá en este caso formar un acetal cíclico),

en donde:

- R16, R18 a R20, R22 a R26, R29 a R40, R45 y R47 a R48 representan, independientemente entre sí, un átomo

de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), arilo, aril-alquilo(C1-C6), heterociclo o heterociclo-alquilo(C1-C6), particularmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), arilo, o aril-(C1-C6)alquilo, en particular un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(C1-C6),

siendo el núcleo arilo de estos grupos un grupo fenilo, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(C1-C6), y

siendo el núcleo heterociclo de estos grupos un heterociclo de 3 a 6 eslabones, en particular de 5 o 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1- C6),y oxo(=O), o

que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5 o 6 eslabones, en particular no aromático, preferentemente saturado, que comprende eventualmente 1 heteroátomo además del átomo de nitrógeno seleccionado de entre N y O, tal como un ciclo, piperazina, piperidina, morfolina o pirrolidina, estando el heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), y oxo(=O).

Los grupos R9 y R10 podrán representar en particular, independientemente entre sí:

- un átomo de hidrógeno o halógeno,

- un grupo CO2R54 en donde R54 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3lR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; en particular seleccionados de entre OR20, NR22R23, CO2R25, C(o)nR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; en particular seleccionados de entre NR22R23, NR33CO2R34 y NR37CONR38R39; en donde R54 representa, en particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), en particular un átomo de hidrógeno,

- un grupo alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(C1-C6), tioalcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)- amino o di(alquil(C1-C6))amino, estando dicho grupo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre NR22R23, NR33CO2R34 y NR37CONR38R39, o

- un heterociclo o un grupo CONR55R56 en donde R55 y R56 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo, siendo el heterociclo de 5, 6 o 7 eslabones, en particular de 6 o 7 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O (y que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno en el caso de NR55R56), preferentemente saturado o aromático, en particular saturado, (el heterociclo puede ser, particularmente, una piperazina eventualmente puenteada (por ejemplo, un ciclo piperazina, 2,5-diazabiciclo[4.2.0]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano), piperidina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, tetrahidropiridina o pirrolidina; en particular un ciclo piperazina, piperidina, morfolina, diazepano (por ejemplo 1,4-diazepano) o piridina) eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre:

• un átomo de halógeno,

• un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, NR18R19, un carbociclo monocíclico de C3 a C6 (en particular saturado) y un heterociclo monocíclico de 3 a 6 eslabones (en particular saturado),

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• los grupos oxo (—O), OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; y más particularmente los grupos oxo (—O), OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3lR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40,

• un carbociclo de C3 a C6 eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR41 y NR43R44,

• un heterociclo de 3 a 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, en particular saturado o insaturado, preferentemente saturado, eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR45 y NR47R48, y

• un grupo -O(CH2)nO- en donde n representa un número entero igual a 2 o 3 (ambos oxígenos de este grupo pueden fijarse al mismo átomo o a dos átomos diferentes, ventajosamente, estarán unidos al mismo átomo, en particular al mismo átomo de carbono, lo cual permitirá en este caso formar un acetal cíclico),

en donde:

de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), arilo, aril-alquilo(Ci-Ce), heterociclo o heterociclo-alquilo(Ci-C6), en particular un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), arilo, o aril-(Ci-C6)alquilo, en particular un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci-Ca),

siendo el núcleo arilo de estos grupos un grupo fenilo, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(Ci-C6), y

siendo el núcleo heterociclo de estos grupos un heterociclo de 3 a 6 eslabones, en particular de 5 o 6 eslabones, que comprende i o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) y oxo(—O), o

que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5 o 6 eslabones, en particular no aromático, preferentemente saturado, que comprende eventualmente i heteroátomo además del átomo de nitrógeno seleccionado de entre N y O, tal como un ciclo piperazina, piperidina, , morfolina o pirrolidina, estando el heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), y oxo(—O).

- un átomo de hidrógeno o de halógeno,

- un grupo CO2R54 en donde R54 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6) eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; particularmente seleccionado de entre OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre NR22R23, NR33CO2R34 y NR37CONR38R39; en donde R54 representa, en particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6), en particular un átomo de hidrógeno,

- un grupo CONR55R56 en donde R55 y R56 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5, 6 o 7 eslabones, que comprende i o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O de los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno, en particular no aromático, preferentemente saturado, (el heterociclo puede ser en particular un ciclo piperazina, piperidina, morfolina, diazepano (por ejemplo i,4-diazepano) o piridina) eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre un átomo de halógeno, alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre un átomo de halógeno, alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR20, NR22R23, CO2R25 y C(O)NR3iR32,

- un grupo alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(Ci-C6), tioalcoxi(Ci-C6), alquil(Ci-C6)- amino o di(alquil(Ci-C6))amino, estando dicho grupo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en

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particular de entre OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre NR22R23, NR33CO2R34 y NR37CONR38R39, o

- un heterociclo de 5, 6 o 7 eslabones, preferentemente de 6 o 7 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O y que comprende ventajosamente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferentemente saturado o aromático, en particular saturado, (el heterociclo puede ser en particular un ciclo piperazina eventualmente puenteada (por ejemplo, piperazina, 2,5- diazabiciclo[4.2.0]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano), piperidina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, tetrahidropiridina o pirrolidina; en particular un ciclo piperazina, piperidina, morfolina, diazepano (por ejemplo, 1,4-diazepano) o piridina), eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre:

• un átomo de halógeno,

• un grupo alquilo(C-i-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, NR18R19, un carbociclo monocíclico de C3 a C6 (en particular saturado) y un heterociclo monocíclico de 3 a 6 eslabones (en particular saturado) que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O,

• un carbociclo de C3 a C6 eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6), oxo (—O), OR41 y NR43R44,

• un heterociclo de 3 a 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, en particular saturado o insaturado, preferentemente saturado, eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6), oxo (—O), OR45 y NR47R48, y

en donde:

- - Ri6, Ri8 a R20, R22 a R26, R29 a R40, R45 y R47 a R48 representan, independientemente entre sí, un

átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C-i-C6), arilo, aril-alquilo(C1-C6), heterociclo o heterociclo-alquilo(C1- C6), particularmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), arilo, o aril-(C1-C6)alquilo, en particular un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(C1-C6),

siendo el núcleo heterociclo de estos grupos un heterociclo de 3 a 6 eslabones, en particular de 5 o 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1- C6),y oxo(—O), o

que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5 o 6 eslabones, en particular no aromático, preferentemente saturado, que comprende eventualmente 1 heteroátomo además del átomo de nitrógeno seleccionado de entre N y O, tal como un ciclo, piperazina, piperidina, morfolina o pirrolidina, estando el heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), y oxo(—O).

Los grupos R9 y R10 podrán representar más particularmente, e independientemente entre sí:

- un átomo de hidrógeno o halógeno, (por ejemplo Br o I),

- un grupo CO2R54 en donde R54 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), en particular un átomo de hidrógeno,

- un grupo CONR55R56 en donde R55 y R56 forman con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado de 5, 6 o 7 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O de

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los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno, en particular no-aromático, preferentemente saturado, (el heterociclo puede ser en particular un ciclo piperazina, piperidina, morfolina, diazepano (por ejemplo 1,4-diazepano) o piridina) eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, alquilo(C-i-C6), oxo (=O), OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre un átomo de halógeno, alquilo(C-i-C6), oxo (=O), OR20, NR22R23, CO2R25 y C(O)NR3iR32,

- un grupo -Zi-(CH2)m-R49 en donde Zi representa un enlace simple, CH2-CH2, CH=CH, CeC, O, S o NR50; en particular un enlace simple, CH2-CH2, CeC, O o NR50; m representa un número entero comprendido entre 1 y 6, comprendido en particular entre 1 y 4; R50 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6); y R49 representa un átomo de halógeno, OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40; en particular OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40; en particular NR22R23, NR33CO2R34, o NR37CONR38R39, o

- un heterociclo de 5, 6 o 7 eslabones, preferentemente de 6 o 7 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O y que comprende ventajosamente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferentemente saturado o aromático, en particular saturado, (el heterociclo puede ser en particular un ciclo piperazina eventualmente puenteada (por ejemplo piperazina, 2,5- diazabiciclo[4.2.0]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano), piperidina, perhidropirrolo[3,4-c]pirrol, tetrahidropiridina o pirrolidina; en particular un ciclo piperazina, piperidina, morfolina, diazepano (por ejemplo, 1,4-diazepano) o piridina), eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre:

• un átomo de halógeno,

• un grupo alquilo(C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, NR18R19, un carbociclo de C3 a C6 (en particular saturado) y un heterociclo de 3 a 6 eslabones (en particular saturado) que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O.

• los grupos oxo (=O), OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40; y más particularmente los grupos oxo (=O), OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40,

• un carbociclo de C3 a C6 eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), oxo (=O), OR41 y NR43R44,

• un heterociclo de 3 a 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, en particular saturado o insaturado, en particular no aromático, preferentemente saturado, eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), oxo (=O), OR45 y NR47R48, y

• un grupo -O(CH2)nO- en donde n representa un número entero igual a 2 o 3 (ambos oxígenos de este grupo pueden estar fijados al mismo átomo o a dos átomos diferentes, ventajosamente, estarán unidos al mismo átomo, en particular al mismo átomo de carbono, lo cual permitirá en este caso, formar un acetal cíclico),

en donde:

- Ri6, Ri8 a R20, R22 a R26, R29 a R40, R45 y R47 a R48 representan, independientemente entre sí, un átomo

de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), arilo o aril-(C1-C6)alquilo, en particular un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6),

siendo el núcleo arilo de estos grupos un grupo fenilo, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(C1-C6), o

que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5 o 6 eslabones, en particular no aromático, preferentemente saturado, que comprende eventualmente 1 heteroátomo además del átomo de nitrógeno seleccionado de entre N y O, tal como un ciclo piperazina, piperidina, morfolina o pirrolidina, estando el heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), y oxo(=O).

Según un modo de realización particular de la invención, por lo menos uno de R9 y R10 no representa un átomo de hidrógeno. Según otro modo de realización particular de la invención, por lo menos uno de R9 y R10, no representan ni un átomo de hidrógeno, ni un átomo de halógeno.

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Según también otro modo de realización de la invención, uno de R9 y R10 representa un átomo de hidrógeno y el otro no representa un átomo de hidrógeno, y en particular no representa ni un átomo de hidrógeno, ni un átomo de halógeno.

Según un modo de realización particular, Z = O, Y representa un grupo CRy en donde Ry es tal como se define en una de las definiciones anteriores y en particular en donde Y = CH o CF y Ri = R2 = R3 = R4 = Ri' = R2' = R3' = R4' = H.

Los compuestos de fórmula (I) corresponden entonces a unos compuestos de siguiente fórmula (la):

imagen2

(la)

y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:

- Ry es tal como se ha definido anteriormente y representa ventajosamente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) o halogenoalquilo(C1-C6); en particular un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo F),

- R5 y R6 son tal como se han definido en una de las definiciones anteriores y representan preferentemente, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6),

- R11 es tal como se ha definido anteriormente y representa ventajosamente un átomo de hidrógeno o de halógeno (por ejemplo F), y

- R9 y R10 son tal como se han definido en cualquiera de los modos de realización anteriores.

Los compuestos de la presente invención se podrán seleccionar en particular de entre los compuestos 1 a 46 descritos en los ejemplos siguientes, en forma de su base libre o de una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en particular en forma de su clorhidrato.

La presente invención tiene también por objeto un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, para su utilización como medicamento, en particular destinado al tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere asimismo a la utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, para la elaboración de un medicamento, en particular destinado al tratamiento del cáncer. Se describe asimismo un procedimiento de tratamiento del cáncer, que comprende la administración a una persona que lo necesite de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.

En este caso, el cáncer podrá ser más particularmente un cáncer de colon, un cáncer mamario, un cáncer renal, un cáncer hepático, un cáncer pancreático, un cáncer prostático, un glioblastoma, un cáncer pulmonar, un neuroblastoma, un tumor miofibroblástico inflamatorio, un linfoma, una leucemia, un síndrome mielodisplásico, una mielofibrosis, un cáncer ovárico, un cáncer de cabeza y de cuello.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular en particular para una administración oral o por inyección, estando dichas composiciones destinadas a los mamíferos, incluyendo el ser humano.

El ingrediente activo puede ser administrado en formas unitarias de administración, mezcladas con unos soportes farmacéuticos clásicos, a los animales o a los seres humanos.

Las formas unitarias apropiadas de administración por vía oral comprenden los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales.

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Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos con sacarosa con otras materias adecuadas, o también se pueden tratar de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada del principio activo.

Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, un antiséptico, así como también un agente potenciador del sabor y un colorante adecuado.

Los polvos o los gránulos miscibles en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con unos agentes dispersantes o unos agentes humectantes, o unos agentes de puesta en suspensión, así como también unos correctores del sabor o unos edulcorantes.

Para una administración por inyección, se utilizan unas suspensiones acuosas, unas soluciones salinas o isotónicas o unas soluciones estériles e inyectables que contienen unos agentes dispersantes y/o unos agentes humectantes farmacológicamente compatibles.

El principio activo también puede ser formulado en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes aditivos.

Se pueden utilizar los compuestos de la invención como principios activos en dosis comprendidas entre 0,01 mg y 1000 mg por día, en dosis única una vez al día, o administrar en varias dosis durante el día, por ejemplo dos veces al día en dosis iguales. La dosis administrada por día está comprendida ventajosamente entre 5 mg y 500 mg, más ventajosamente entre 10 mg y 200 mg. Puede ser necesario utilizar unas dosis fuera de estos intervalos, lo cual sería evidente para el experto en la materia.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender además por lo menos un ingrediente activo, tal como un agente anticancerígeno.

La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica que comprende:

(i) por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y

(ii) por lo menos otro principio activo, tal como un agente anticancerígeno,

como producto de combinación, para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

La presente invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente para su utilización como medicamento, en particular destinado al tratamiento dl cáncer.

La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento del cáncer, que comprende la administración a una persona que lo necesite, de una dosis eficaz de una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente.

La presente invención también se refiere a unos procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la invención.

Así, la presente invención se refiere a un primer procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende la reacción de acoplamiento entre:

un compuesto de fórmula (II) siguiente:

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en la que W, Y, R5, R6, R9, R10 y R11 son tal como se han definido anteriormente, y un compuesto de fórmula (III) siguiente:

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en la que Z, Ri, R2, R3, R4, Ri', R2', R3' y R4' son tal como se han definido anteriormente, y LG1 y LG2

representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo saliente.

Por "grupo saliente", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo químico que puede ser fácilmente desplazado por un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleofílica, siendo el nucleófilo en este caso un alcohol o un tiol. Dicho grupo saliente puede ser más particularmente un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o de bromo o un sulfonato. El sulfonato puede ser, en particular, un grupo -OSO2-R51 en donde R51 representa un grupo alquilo(C1-C6), arilo, aril-alquilo(C1-C6) o alquil(C1-C6)-arilo, siendo el grupo eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, tales como unos átomos de flúor. El sulfonato puede ser, en particular, un mesilato (-OS(O2)-CH3), un triflato (-OS(O)2-CF3) o también un tosilato (-OS(O)2-(p- Me-C6H4)).

Los grupos LGi y LG2 representarán, más particularmente, un átomo de halógeno, tal como un bromo.

La reacción de acoplamiento (o macrociclización) se realizará, ventajosamente, en presencia de una base tal como el carbonato de potasio o de sodio. Se podrá utilizar la dimetilformamida como solvente de reacción.

Un procedimiento de este tipo se utilizar más particularmente cuando W = O.

Este procedimiento se ilustra con mayor detalle en los esquemas 1, 2 y 3 siguientes y en la parte experimental a continuación.

imagen5

La primera etapa es una reacción de acoplamiento catalítico tal como una reacción de Suzuki entre un boronato, en forma ácida (tal como se ilustra) o éster, y un derivado de 2,4-dicloropirimidina eventualmente sustituido. En este caso, se ponen estos compuestos en presencia de un catalizador con paladio tal como el Pd(dppf)Ch o Pd(PPh3)4, de una base orgánica tal como la trietilamina o un alcoholato (en particular alquilo(C1-C6)-OM con M = Na, K o Li), o inorgánica tal como el carbonato de sodio, de potasio o de cesio. Se podrán utilizar como solventes

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el tolueno, el benceno, el tetrahidrofurano, el dioxano o mezclas de éstos. Las temperaturas de reacción preferidas están comprendidas entre 20°C y 100°C.

La transformación de los compuestos 2 en compuestos 3 se puede realizar mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática. En este caso, los nucleófilos utilizados son unas anilinas funcionalizadas que son puestas en reacción en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico, preferentemente en un solvente polar tal como el n-butanol. Si es necesario, estas reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas, en particular en un solvente polar tal como la N-metil-2-pirrolidinona. Las temperaturas de reacción preferidas están comprendidas entre 20°Cy 150°C.

Los compuestos 3 pueden ser transformados en compuestos 4 por una reacción de desmetilación en presencia de BBr3, en particular en un solvente anhidro tal como el diclorometano, preferentemente a una temperatura comprendida entre -78°C y 100°C. Los compuestos 4 son transformados en compuestos de fórmula general (I) por una reacción de macrociclización en presencia de compuestos dibromados 14.

imagen6

El Esquema de reacción 2 presenta una segunda vía de síntesis de los compuestos 3.

La reacción de la acetofenona 5 sustituida en forma diversa con el N,N-dimetilformamida dimetil acetal permite dar acceso a los compuestos 6. Estas reacciones se efectúan comúnmente sin solvente o en un solvente polar anhidro tal como la dimetilformamida, en particular a una temperatura comprendida entre 0°C y 170°C.

La segunda etapa de ciclización entre el compuesto 6 y el hemisulfato de S-metilisotiourea se lleva a cabo por lo general en presencia de una base orgánica tal como la trietilamina, el acetato de potasio o de sodio o un alcoholato, o inorgánica tal como el carbonato de sodio, de potasio o de cesio. Esta reacción se podrá realizar a una temperatura comprendida entre 20°C y 200°C, en particular en un solvente polar, tal como la N,N- dimetilformamida, o sin solvente en un reactor de microondas.

Los compuestos 7 obtenidos son sometidos a una oxidación de su función tiometoxi, por lo común mediante la utilización de m-CPBA, de oxona o de cualquier otro agente oxidante equivalente, para conducir a la formación de la sulfona correspondiente 8.

Posteriormente, se hace reaccionar estos compuestos 8 en una reacción de sustitución nucleofílica en presencia de anilina para formar los compuestos 3.

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5 Las anilinas 9 son transformadas en derivados guanidinas protegidos 10 por uno de los procedimientos habituales conocidos por el experto en la materia, derivados l0 que son desprotegidos en condiciones ácidas para proporcionar las guanidinas desprotegidas 11, por ejemplo mediante la utilización de ácido trifluoroacético, en particular durante los períodos que varían comúnmente de 1 a 3 días, en particular a unas temperaturas que varían entre 0°C y 40°C.

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Las anilinas 9 también pueden ser transformadas directamente en guanidinas desprotegidas 11 por reacción con cianamida, en presencia de un ácido tal como HCl, H2SO4 o HCOOH, en particular en ausencia de solvente o en presencia de un solvente tal como el tolueno o el etanol, en particular a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C. Esta reacción se puede realizar mediante los procedimientos y técnicas conocidos por el experto en la 15 materia.

Las guanidinas 11 obtenidas de esta forma, son sometidas a una reacción de condensación con los compuestos 6 para formar los compuestos 3 correspondientes.

20 La presente invención se refiere asimismo a un segundo procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de ciclización de un compuesto de fórmula (Via) o (VIb) siguiente:

5

R

11

R5

R

r R2 R3r

R1^ //R4

LG^ \

,H N/Ri.

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W R'

3'

R2'

1'

9

'N NH

R

10

(Via)

o

imagen9

en las que W, Y, Z, Ri a R6, R9 a R11 y Ri' a R4' son tal como se ha definido anteriormente, y LG1 y LG2

representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno y, en particular, un átomo de bromo.

10

La reacción de ciclización se realizará ventajosamente en presencia de una base tal como el hidróxido de potasio o de sodio. Se podrá utilizar el tetrahidrofurano como solvente de reacción.

Este procedimiento se utiliza más particularmente cuando W = S.

15

Este procedimiento se ilustra con mayor detalle en el Esquema 4 siguiente y en la parte experimental siguiente.

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imagen10

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(I)

nBuN4HS04

KOH

Esquema 4

imagen12

El compuesto 11 se transforma en el compuesto 12 por reacción con el derivado dibromado 14. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, K2CO3 o Na2CO3, eventualmente en presencia de una sal como catalizador que puede ser KI, Bu4NI, CuI, LiI, AgBF4, AgClO4, Ag2CO3, KF, Bu4NF o CsF o eventualmente en presencia de un agente de transferencia de fase tal como nBu4N, HSO4. La reacción se podrá realizar en un solvente anhidro polar tal como el tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, la acetona o una mezcla de éstos, en particular a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C. La reacción también se puede realizar en un "tubo sellado o roscado" calentado por energía térmica o energía de microondas, a unas temperaturas comprendidas entre 80°C y 180°C.

Los compuestos 12 pueden ser transformados en compuestos 13 por una reacción de sustitución nucleofílica aromática. La reacción se puede realizar en presencia de un ácido, tal como el ácido clorhídrico, en particular en un solvente polar tal como el n-butanol. Si es necesario, estas reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas, por ejemplo en un solvente polar tal como la N-metil-2-pirrolidinona. Por lo general, las condiciones de funcionamiento preferidas implican unas temperaturas comprendidas entre 20°C y 150°C.

Posteriormente, el compuesto 13 es ciclizado para proporcionar un compuesto de fórmula general (I) según unas condiciones de reacción similares a la transformación del compuesto 11 en compuesto 12.

La presente invención se refiere asimismo a un tercer procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo alcoxi(C-rCa) eventualmente sustituido, tioalcoxi(CrCa) eventualmente sustituido o NR14R15 o un heterociclo eventualmente sustituido que comprende un heteroátomo directamente unido al ciclo fenilo, que comprende el acoplamiento entre un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb)

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o

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(IVb)

en las que W, Y, Z, Ri a R6, R9 a R11 y Ri' a R4' son tal como se han definido anteriormente y Xi representa un átomo de halógeno tal como Br, Cl o I, en particular Br, y respectivamente un compuesto de la fórmula R9H o R10H en los que R9 y R10 son tal como se han definido anteriormente.

Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, Na2CO3 o K2CO3, eventualmente en presencia de una sal como catalizador, tal como KI, CuI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgClO4, Ag2CO3, KF, Bu4NF o CsF. Preferentemente, el solvente utilizado será un solvente polar anhidro tal como el tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, la acetona o una mezcla de los mismos. La reacción se podrá realizar, ventajosamente, a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C. La elección de las condiciones experimentales y de los reactivos para realizar esta reacción es evidentemente dependiente de la naturaleza de los nucleófilos R9H y R10H y se realizará según los procedimientos y técnicas bien conocidos por el experto en la materia.

La reacción también se puede realizar en un "tubo sellado o roscado" calentado por energía térmica o energía de microondas, en particular a unas temperaturas comprendidas entre 80°C y 180°C según la referencia (J. org. Chem. 2009, 74, 5075-5078).

Esta reacción también se puede realizar por un acoplamiento catalítico tal como se describe en la referencia (Org. Lett. 2002, 17, 2885-2888). Esta reacción se realiza en presencia de una cantidad catalítica de un complejo de paladio tal como el (dppf)2PdCl2CH2Cl2. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo ventajosamente a unas temperaturas comprendidas entre 25°C y 100°C. Preferentemente, el solvente utilizado será un solvente polar aprótico tal como el tetrahidrofurano o el dioxano.

La presente invención se refiere también a un cuarto procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que R9 y/o R10 representa un grupo alquilo(Ci-C6) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-C6) eventualmente sustituido o alquinilo(C2-C6) eventualmente sustituido, un carbociclo eventualmente sustituido o un heterociclo eventualmente sustituido unido al núcleo fenilo por medio de un átomo de carbono, que comprende el acoplamiento entre un compuesto de fórmula (Va) o (Vb) siguiente:

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(Va)

o

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(Vb)

en las que W, Y, Z, Ri a R6, R9 a R11 y Ri' a R4' son tal como se han definido anteriormente, y X2 representa Br,

Cl, I u OTf (OSO2CF3),

y respectivamente un compuesto de fórmula R9-BR52R53 o R10-BR52R53 en las que R9 y R10 son tal como se han definido anteriormente y R52 y R53 representan, independientemente entre sí, un grupo OH, alquilo(C-i-C6) o alcoxi(C-i-C6) o R52 y R53 forman juntos una cadena -X3- o -O-X3-O-, en la que X3 representa un grupo divalente hidrocarbonado que comprende 2 a 15, en particular 2 a 10, átomos de carbono.

Las condiciones de reacción de un acoplamiento de este tipo son bien conocidas por el experto en la materia ya que se trata de un acoplamiento de Suzuki.

Esta reacción se realiza ventajosamente en presencia de un catalizador a base de paladio, por ejemplo, acetato de paladio, tetracistrifenilfosfina paladio (0) o tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0). También podrá estar presente una fosfina tal como la trifenilfosfina o triciclohexilfosfina.

Podrá estar presente una base orgánica o inorgánica, tal como un alcoholato (en particular alquilo(C-i-C6)-OM con M = Na, K o Li), NMP (N-metil-morfolina), Et3N, iPr2NEt, K3PO4, NaH, Cs2CO3, Na2CO3 o K2CO3.

Se podrá utilizar un solvente polar tal como el tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el acetonitrilo, la acetona, la metiletilcetona, el etanol, el éter dimetílico, el dioxano, el agua o una mezcla de los mismos. La reacción se podrá realizar ventajosamente a una temperatura comprendida entre 20°C y 140°C.

El grupo -BR52R53 podrá ser, por ejemplo, un grupo -B(OH)2, -B(alquilo(C-i-C6))2, -B(O alquilo(C-i-C6))2 (por ejemplo el grupo -B(OiPr)2),

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etc.

La presente invención se refiere asimismo a un quinto procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa -Zi-(CH2)m-R49, en donde Zi representa CH2-CH2, CH=CH o CeC, que comprende las etapas siguientes:

(1) acoplamiento de Sonogashira entre un compuesto de fórmula (Va) o (Vb) como se ha definido anteriormente

y un compuesto de fórmula HCEC-(CH2)m-R49 en donde m y R49 son tal como se han definido anteriormente,

para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde R9 o R10 representa -CEC-(CH2)m-R49, y

(2) eventualmente, reducción de la función alquino del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa anterior para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde R9 o R10 representa -CH=CH-(CH2)m-R49 o - (CH2)m+2-R49.

Etapa 1:

El acoplamiento de Sonogashira es una reacción muy conocida por el experto en la materia quien será capaz de determinar sus condiciones de reacción. Se describe en particular en el artículo de Sonogashira et al. en Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470.

Este acoplamiento implica una reacción entre un derivado de acetileno y un haogenuro o un triflato de arilo catalizado por unos complejos de paladio y de cobre.

Una reacción de este tipo se realiza habitualmente bajo atmósfera inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un complejo de paladio (por ejemplo, PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4), de una cantidad catalítica de una sal de cobre (por ejemplo, CuI), y de una base que puede ser orgánica, tal como la trietilamina o la DIPEA (diisopropiletilamina), o inorgánica, tal como el carbonato de sodio, de potasio o de cesio. Las condiciones de funcionamiento incluyen generalmente unas temperaturas de reacción comprendidas entre 20°C y 45°C, en particular en unos solventes que incluyen la dimetilformamida, el tetrahidrofurano, el dioxano, el éter dietílico o una mezcla de los mismos.

Etapa 2:

La reacción de reducción del triple enlace de la función alquino CeC para dar un doble enlace CH=CH o un enlace simple CH2-CH2 es muy conocida por el experto en la materia quien sabrá determinar sus condiciones de reacción.

Esta reducción se podrá efectuar por ejemplo por el hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo, de tipo paladio sobre carbono, en particular en un solvente común de tipo etanol, para obtener un enlace simple CH2-CH2.

Por último, la presente invención se refiere a un sexto procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo CO2R54 o CONR55R56, que comprende por lo menos una de las etapas siguientes:

(a) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo CO2H, la reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un átomo de halógeno con CO2;

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(b) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo CO2R54 en donde R54 t H, la reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo CO2H, eventualmente obtenido según la etapa (a), eventualmente en una forma activada, con un alcohol de fórmula R54OH;

(c) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo CONR55R56, la reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (I) en donde R9 y/o R10 representa un grupo CO2H, eventualmente obtenido según la etapa (a), eventualmente en una forma activada, con una amina de fórmula HNR55R56.

Etapa (a):

Esta reacción se realizará, ventajosamente, en presencia de una base tal como (alquilo(Ci-C6))Li (por ejemplo, BuLi). Se podrá utilizar el tetrahidrofurano como solvente de reacción. La reacción se realizará preferentemente a una temperatura inferior a 0°C, particularmente inferior a -50°C, por ejemplo de aproximadamente -78°C.

Etapas (b) y (c):

Por "forma activada" del grupo CO2H (ácido carboxílico) se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo ácido carboxílico en el que el motivo OH de la función COOH ha sido reemplazado por un grupo saliente activado (LG) que permite el acoplamiento del grupo CO2H en una forma activada con una función hidroxilo OH o amino NH mediante la formación de un enlace éster (C(O)-O) o amida (C(O)-N) y liberación del compuesto LG-H. Las formas activadas pueden ser unos ésteres activados, unas amidas, unos anhídridos o unos halogenuros de acilos tales como unos cloruros de acilos. Los esteres activados incluyen derivados formados mediante la reacción del grupo ácido carboxílico con el N-hidroxibenzotriazol o el N-hidroxisuccinimida.

Las reacciones de las etapas (b) y (c) son muy conocidas por el experto en la materia.

La reacción de sustitución con el alcohol se realizará preferentemente con un compuesto de fórmula (I) que lleva una función ácido carboxílico (CO2H) en forma activada, en particular en forma de un cloruro de acilo.

La reacción de sustitución con la amina se podrá realizar con un compuesto de fórmula (I) que lleva una función ácido carboxílico (CO2H) en forma activada, en particular en forma de un cloruro de acilo, o que lleva una función ácido carboxílico CO2H no activado en unas condiciones de acoplamiento peptídico conocidas por el experto en la materia.

Así, el acoplamiento peptídico se podrá realizar en presencia de un agente de acoplamiento, tal como la diisopropilcarbodiimida (DIC), la diciclohexilcarbodiimida (DCC) el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC), el carbonildiimidazol (CDI), el hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (HBTU), el tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), el hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), el hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolodinofosfonio (PyBOP) o el anhídrido propilfosfónico, eventualmente asociado con un auxiliar de acoplamiento tal como la N-hidroxisuccinimida (NHS), el N-hidroxibenzotriazol (HOBt), el 3,4-dihidro- 3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (HOOBt), el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HAt), la N-hidroxisulfosuccinimida (sulfo NHS), la dimetilaminopiridina (DMAP), la diisopropiletilamina (DIEA) o la N-metilmorfolina (NMM). En particular, se podrá realizar en presencia de anhídrido propilfosfónico y de una base tal como la DIEA. Esta reacción también se podrá realizar con microondas.

Los seis procedimientos generales descritos anteriormente se podrán completar, si es necesario, mediante cualquier manipulación estándar descrita en la bibliografía, conocida por el experto en la materia o también ejemplificada en la parte experimental, en particular mediante reacciones de funcionalización y/o protección/desprotección adicionales.

Una etapa o unas etapas adicionales de salificación y/o de solvatación se podrán realizar al final de estos tres procedimientos con el fin de obtener una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).

La etapa de salificación se podrá realizar en unas condiciones muy conocidas por el experto en la materia, en presencia de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.

Cuando el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma de solvato, esta solvatación tiene lugar generalmente en la última etapa del procedimiento, siendo el solvente de la forma solvatada, en este caso, el solvente del medio de reacción.

El compuesto de fórmula (I) obtenido mediante uno de estos seis procedimientos mencionados anteriormente, se podrá separar del medio de reacción mediante unos procedimientos muy conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo por extracción, evaporación del solvente o por precipitación y filtración.

El compuesto de fórmula (I) podrá ser purificado por otro lado, si es necesario, mediante unas técnicas muy conocidas por el experto en la materia, como por recristalización si el compuesto es cristalino, por destilación, por cromatografía sobre columna sobre gel de sílice o también por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC).

La invención se ilustra mediante los ejemplos no limitativos siguientes.

Ejemplos

10 1. Síntesis de los compuestos según la invención

Se utilizaron las siguientes abreviaturas:

DMSO : Dimetilsulfóxido

IE : Impacto electrónico

LCMS : Cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masas

RMN : Resonancia magnética nuclear

15 Compuesto 1:

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Etapa 1: 3-(2-cloropirimidin-4-il)fenol (producto intermedio 1)

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A 5 g (33,6 mmol) de 2,4-dicloropirimidina en 250 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro se añaden 4,41 g (32 mmol) de ácido (3-hidroxifenil)borónico. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 25 minutos, y luego se añade a temperatura ambiente 8,47 g (80 mmol) de carbonato de sodio disueltos en 20 ml de agua y luego 462 mg (1,59 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0). El medio de reacción se agita a 90°C durante 16 horas. Se añade acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice con la ayuda de Companion® (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 0 a 30 10%) para producir 1,54 g (23%) de 3-(2-cloropirimidin-4-il)fenol en forma de un sólido blanco.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 207,62

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,82 (1H, s, OH), 8,79-8,80 (1H, d, CHarom), 8,06-8,08 (1H, d, CHarom), 35 7,61-7,62 (2H, m, CHarom), 7,35-7,39 (1H, d, CHarom), 6,99-7,01 (1H, t, CHarom)

Etapa 2: 3-(2-((3-hidroxifenil)amino)pirimidin-4-il)fenol (producto intermedio 2)

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En un reactor de microondas se mezclan 150 mg (0,726 mmol) y 3-(2-cloropirimidin-4-il)fenol, 103 mg (0,944 mmol) de 3-aminofenol y 0,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona. La mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 15 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, esta última es hidrolizada por adición de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5) para producir 129 mg (63%) de 3-(2-((3-hidroxifenil)amino)pirimidin-4-il)fenol en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 280,29

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,68 (1H, s, OH), 9,50 (1H, s, NH), 9,24 (1H, s, OH), 8,50-8,51 (1H, d, CHarom), 7,54-7,58 (2H, m, CHarom), 7,28-7,35 (4H, m, CHarom), 7,07-7,09 (1H, m, CHarom), 6,93-6,95 (1H, m, CHarom), 6,37-6,39 (1H, d, CHarom)

Etapa 3: Compuesto 1

A una solución bajo agitación de 47,7 mg (0,171 mmol) de 3-(2-((3-hidroxifenil)amino)pirimidin-4-il)fenol en 12,5 ml de W,W-dimetilformamida se añaden 54,3 mg (0,393 mmol) de carbonato de potasio y después 21,47 pl (0,171 mmol) de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en 0,2 ml de W,W-dimetilformamida durante una hora. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 5 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, se añade agua y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 5,3 mg (9%) de compuesto 1 en forma de un polvo beis.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 350,38

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,83 (1H, s, NH), 8,68 (1H, m, CHarom), 8,58-8,59 (1H, d, CHarom), 8,29 (1H, s, CHarom), 7,73-7,75 (1H, m, CHarom), 7,42-7,50 (2H, m, CHarom), 7,10-7,21 (2H, m, CHarom), 6,84-6,85 (1H, m, CHarom), 6,53-6,55 (1H, m, CHarom), 4,31-4,35 (2H, t, CH2), 4,04 (2H, m, CH2), 3,93 (4H, m, CH2).

Compuesto 2:

r^\

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Etapa 1: 3-((2-(2-bromoetoxi)etil)tio)anilina (producto intermedio 3)

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A una solución bajo agitación de 3 g (23,9 mmol) de 3-aminobencenotiol en 30 ml de W,W-dimetilformamida se añaden 3,97 g (28 mmol) de carbonato de potasio y posteriormente 5,56 g (23,9 mmol) de 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 4 horas. Esta última se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano: 70:30) para producir 1,4 g (21%) de 3-((2-(2-bromoetoxi)etil)tio)anilina en forma de un aceite.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 277,19

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7,01-7,05 (1H, s, CHarom), 6,69-6,72 (1H, m, CHarom), 6,61-6,64 (1H, d, CHarom), 6,51-6,53 (1H, d, CHarom), 3,68-3,75 (2H, m, CH2), 3,54-3,68 (4H, m, CH2), 3,07-3,09 (2H, m, CH2).

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Etapa 2: 3-(2-((3-((2-(2-bromoetoxi)etil)tio)fenil)amino)pirimidin-4-il)fenol (producto intermedio 4)

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En un reactor de microondas se mezclan 134 mg (0,484 mmol) de 3-((2-(2-bromoetoxi)etil)tio)anilina y 0,1 g (0,484 mmol) de 3-(2-cloropirimidin-4-il)fenol en 0,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona. La mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 15 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, esta última se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano: 70/30) para producir 27 mg (12%) de 3-(2-((3-((2-(2-bromoetoxi)etil)tio)fenil)amino)pirimidin- 4-il)fenol en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 447,36

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,70 (1H, s, NH), 9,70 (1H, s, CHarom), 8,54-8,55 (1H, d, CHarom), 7,91 (1H, s, CHarom), 7,67 (1H, d, CHarom), 7,54-7,58 (2H, m, CHarom), 7,33-7,34 (2H, m, CHarom), 7,26 (1H, t, CHarom), 6,94-6,96 (2H, m, CHarom), 3,66-3,68 (6H, m, CH2), 3,14-3,17 (2H, m, CH2).

Etapa 3: Compuesto 2

En un matraz de 50 ml y bajo nitrógeno, se mezcla una cantidad de 27 mg (0,060 mmol) de 3-(2-((3-((2-(2- bromoetoxi)etil)tio)fenil)amino)pirimidin-4-il)fenol, 5,09 mg (0,091 mmol) de hidróxido de potasio y 1,027 (3,02 |jmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se lleva a 80°C durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano: 50/50) para producir 7 mg (31%) de compuesto 2 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 366,44

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,77 (1H, s, NH), 8,53-8,57 (2H, m, CHarom), 8,03 (1H, s, CHarom), 7,647,66 (1H, s, CHarom), 7,41-7,47 (2H, m, CHarom), 7,22-7,26 (1H, m, CHarom), 7,16-7,18 (1H, m, CHarom), 7,047,08 (2H, d, CHarom), 4,25-4,28 (2H, t, CH2), 3,75-3,77 (2H, t, CH2), 3,69-3,72 (2H, t, CH2), 3,17-3,21 (2H, t, CH2).

Compuesto 3:

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Br

Etapa 1: (E)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (producto intermedio 5)

O

N'

I

En un reactor de microondas se mezclan 2 g (13,32 mmol) de 1-(3-metoxifenil)etanona y 11,50 ml (87 mmol) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calienta a 200°C durante 10 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, el residuo se concentra para producir 2,250 g (82%) de (E)-3-(dimetilamino)-1-

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(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ona en forma de un aceite amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 206,25

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7,69-7,72 (1H, d, CHarom), 7,44-7,46 (2H, m, CHarom y CH vinil), 7,287,32 (1H, t, CHarom), 6,98-7,01 (1H, dd, CHarom), 5,67-5,70 (1H, d, CH vinil), 3,84 (3H, s, CH3), 3,12 (3H, s, CH3), 2,90 (3H, s, CH3).

Etapa 2: 4-(3-metoxifenil)-2-(metiltio)pirimidina (producto intermedio 6)

N

A

N

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A 2,70 g (13,15 mmol) de (E)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ona en 20 ml de N,N- dimetilformamida se añadeb 5,49 g (19,73 mmol) de hemisulfato de S-metilisotiourea y luego 3,23 g (32,9 mmol) de acetato de potasio. La mezcla de reacción se calienta a 85° durante la noche. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, la reacción se hidroliza mediante adición de agua, se basifica y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir un aceite que se utiliza como tal para la etapa siguiente.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 233,30

Etapa 3: 4-(3-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirimidina (producto intermedio 7)

O

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o=s—

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A 2,091 g (9 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-2-(metiltio)pirimidina en 30 ml de diclorometano se añaden 4,66 g (27,0 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico a 0°C en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 3 horas. El solvente se evapora, la reacción se hidroliza mediante adición de agua, se basifica y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 0,600 g (25,2%) de 4-(3-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirimidina en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 265,30

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,11-9,12 (1H, d, CHarom), 8,42-8,43 (1H, m, CHarom), 7,88-7,90 (1H, d, CHarom), 7,81-7,82 (1H, t, CHarom), 7,51-7,55 (1H, t, CHarom), 7,21-7,24 (1H, dd, CHarom), 3,87 (3H, s, CH3), 3,50 (3H, s, CH3).

Etapa 4: N-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)pirimidin-2-amina (producto intermedio 8)

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Br

En un reactor de microondas se mezclan 150 mg (0,57 mmol) de 4-(3-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirimidina, 149 mg (0,73 mmol) de 4-bromo-3-metoxianilina y 83 mg (0,73 mmol) de ferc-butilato de potasio en 3 ml de N,N- dimetilformamida. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 60 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, el residuo se concentra para producir 165 mg (43%) de N-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-(3- metoxifenil)pirimidin-2-amina en forma de un sólido amarillo.

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RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,86 (1H, s, NH), 8,59-8,60 (1H, d, CHarom), 7,87 (1H, s, CHarom), 7,737,87 (2H, m, CHarom), 7,46-7,50 (3H, m, CHarom), 7,35-7,37 (1H, d, CHarom), 7,13-7,16 (1H, d, CHarom), 3,87 (3H, s, CH3), 3,86 (3H, s, CH3).

Etapa 5: 2-bromo-5-((4-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-il)amino)fenol (producto intermedio 9)

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A una solución de 5,67 g (14,68 mmol) de N-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)pirimidin-2-amina en 160 ml de diclorometano se añaden 6,94 ml de tribromo-borano a -78°C. Se agita entonces el medio de reacción a 45°C durante 5 h y después durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de metanol a la mezcla de reacción a 0°C que se calienta a continuación a 35°C durante 25 minutos. El sólido formado se filtra y luego se lava dos veces con 20 ml de éter para producir 6,45 g (100%) de 2-bromo-5-((4-(3-hidroxifenil)pirimidin-2- il)amino)fenol en forma de un polvo color amarillo.

LC-MS (IE, m/z): (M+1) 440,10

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,72 (1H, s, NH), 8,53-8,54 (1H, d, CHarom), 7,53-7,60 (3H, m, CHarom), 7,26-7,38 (4H, m, CHarom), 6,94-6,96 (1H, d, CHarom).

Etapa 6: Compuesto 3

A una solución bajo agitación de 0,93 g (2,11 mmol) de 2-bromo-5-((4-(3-hidroxifenil)pirimidin-2-il)amino)fenol en 100 ml de W,W-dimetilformamida se añaden 1,46 g (10,59 mmol) de carbonato de potasio y posteriormente 0,49 g (2,11 mmol) de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en 50 ml de W,W-dimetilformamida durante una hora. La mezcla de reacción se agita a 75°C durante 20 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, se añade agua y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 0,85 g (94%) del compuesto 3 en forma de un polvo beis.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 429,27

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,97 (1H, s, NH), 8,69 (1H, s, CHarom), 8,59-8,60 (1H, m, CHarom), 8,01 (1H, s, CHarom), 7,63-7,65 (1H, d, CHarom), 7,43-7,48 (3H, m, CHarom), 7,19-7,21 (1H, d, CHarom), 6,83-6,85 (1H, d, CHarom), 4,24-4,25 (4H, m, CH2), 3,81-3,85 (4H, m, CH2).

Compuesto 4:

imagen32

En un matraz de 50 ml se mezclan 80 mg (0,168 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 308 mg (0,336 mmol) de (dppf)2PdCl2CH2Cl2, 1,8 g (4,2 mmol) del compuesto 3 yg 5,89 (58 mmol) de 1- metilpiperazina bajo argón. Se añaden a temperatura ambiente 23 ml de tetrahidrofurano y 33 ml (33 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS). El medio de reacción se calienta a 85°C durante 5 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de agua a 0°C y el medio se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/amoniaco: 94/4/2) para producir 692 mg (37%) del compuesto 4 en forma de un sólido color amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 448,53

5

10

15

20

25

30

35

40

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,63 (1H, s, NH), 8,52-8,54 (1H, m, CHarom), 8,47 (1H, m, CHarom), 8,11 (1H, s, CHarom), 7,63-7,65 (1H, d, CHarom), 7,44-7,46 (1H, m, CHarom), 7,35-7,36 (1H, d, CHarom), 7,10-7,20 (1H, d, CHarom), 6,51-6,87 (2H, m, CHarom), 4,21-4,27 (4H, m, CH2), 3,84 (4H, m, CH2), 3,67 (4H, m, CH2), 2,46 (4H, m, CH2), 2,22 (3H, m, CH3).

Compuesto 5:

imagen33

El compuesto 5 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 150 mg del compuesto 3 y 107 mg de la amina N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diamina para producir 8,2 mg (5%) del compuesto 5.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 450,54

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,60 (1H, s, NH), 8,52-8,53 (1H, d, CHarom), 8,44 (1H, s, CHarom), 8,11 (1H, s, CHarom), 7,63-7,65 (1H, d, CHarom), 7,44-7,47 (1H, m, CHarom), 7,34-7,35 (1H, d, CHarom), 7,18-7,20 (1H, d, CHarom), 6,78-6,87 (2H, m, CHarom), 4,19-4,26 (4H, m, CH2), 3,79-3,87 (4H, m, CH2), 3,03-3,07 (2H, m, CH2), 2,69 (3H, s, CH2), 2,34-2,38 (2H, m, CH2), 2,19 (6H, s, CH2).

Compuesto 6:

imagen34

N

'N

N'

El compuesto 6 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 150 mg de compuesto 3 y 193 mg de la amina 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina para producir 45 mg (23%) del compuesto 6.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 431,66

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,62 (1H, s, NH), 8,52-8,53 (1H, d, CHarom), 8,46 (1H, s, CHarom), 8,10 (1H, s, CHarom), 7,63-7,65 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, m, CHarom), 7,34-7,35 (1H, d, CHarom), 7,17-7,19 (1H, d, CHarom), 6,84 (2H, m, CHarom), 4,20-4,26 (4H, m, CH2), 3,81-3,84 (4H, m, CH2), 2,93 (4H, m, CH2), 2,77-2,80 (2H, m, CH2), 2,60 (4H, m, CH2), 2,13 (4H, m, CH2), 1,73-1,86 (4H, m, CH2), 1,40-1,43 (2H, m, CH2).

Compuesto 7:

imagen35

El compuesto 7 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 150 mg de compuesto 3 y 92 mg de amina morfolina para producir 25 mg (16%) del compuesto 7.

5

10

15

20

25

30

35

LCMS (IE, m/z): (M+1) 435,48

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,97 (1H, s, NH), 8,48-8,54 (2H, m, CHarom), 8,10 (1H, s, CHarom), 7,637,65 (1H, d, CHarom), 7,45 (1H, t, CHarom), 7,35-7,36 (1H, d, CHarom), 7,17-7,19 (1H, d, CHarom), 6,84 (2H, m, CHarom), 4,25 (4H, m, CH2), 3,84 (4H, m, CH2), 3,72-3,80 (4H, m, CH2), 2,93 (4H, m, CH2).

Compuesto 8:

imagen36

En un reactor de microondas se mezclan 150 mg (3,5 mmol) de compuesto 3, 66,7 mg (0,36 mmol) de yoduro cuproso y 0,4 ml de (hidroxietil)pirrolidina (5, 13 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 200°C durante 30 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción es hidrolizada por adición de agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/amoniaco: 94/4/2) para producir 24 mg (15%) de compuesto 8 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 463,54

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,64 (1H, s, NH), 8,52-8,54 (1H, d, CHarom), 8,49 (1H, s, CHarom), 8,09 (1H, s, CHarom), 7,63-7,65 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, m, CHarom), 7,35-7,36 (1H, d, CHarom), 7,16-7,18 (1H, d, CHarom), 6,94-6,97 (1H, m, CHarom), 6,82-6,84 (1H, m, CHarom), 4,20-4,27 (4H, m, CH2), 4,03-4,04 (2H, m, CH2), 3,80 (4H, m, CH2), 2,68 (2H, s, CH2), 2,50 (4H, m, CH2), 1,68 (4H, s, CH2).

Compuesto 9:

/~\

imagen37

F

El compuesto 9 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 200 mg de compuesto 3 y de 294 mg de la amina 4,4-difluoropiperidina para producir 26 mg (12%) del compuesto 9.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 469,50

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,68 (1H, s, NH), 8,53-8,55 (1H, d, CHarom), 8,50 (1H, s, CHarom), 8,11 (1H, s, CHarom), 7,64-7,66 (1H, d, CHarom), 7,44-7,48 (1H, m, CHarom), 7,36-7,38 (1H, d, CHarom), 7,18-7,20 (1H, d, CHarom), 6,91-6,93 (1H, m, CHarom), 6,81-6,83 (1H, m, CHarom), 4,24-4,25 (4H, m, CH2), 3,80-3,88 (4H, m, CH2), 3,06 (4H, m, CH2), 2,10 (4H, m, CH2), 2,50 (4H, m, CH2).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen38

El compuesto 10 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 561 mg de la amina 1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo para producir 90 mg (18%) del compuesto 10.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 548,64 Compuesto 11:

imagen39

A 90 mg (0,16 mmol) de compuesto 10 se añaden gota a gota 10 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol (5N). La solución se agita a 20°C durante 8 h. Después de la evaporación a sequedad, el sólido formado se tritura en éter y luego se recristaliza en isopropanol para obtener 80 mg (92%) del compuesto 11 en forma de un polvo amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 448,53

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,71 (1H, s, NH), 8,88 (1H, s, CHarom), 8,53-8,55 (1H, d, CHarom), 8,49 (1H, s, CHarom), 8,10 (1H, s, CHarom), 7,63-7,66 (1H, d, CHarom), 7,44-7,48 (1H, t, CHarom), 7,37-7,38 (1H, d, CHarom), 7,18-7,20 (1H, dd, CHarom), 6,78-6,80 (1H, d, CHarom), 4,25 (4H, m, CH2), 3,25-3,26 (6H, m, CH2), 3,06 (4H, m, CH2), 2,50 (4H, m, CH2).

Compuesto 12:

imagen40

El compuesto 12 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 600 mg de compuesto 3 y de 2,08 g de la amina piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo para producir 312 mg (42%) del compuesto 12.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 534,62

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,65 (1H, s, NH), 8,48-8,53 (2H, m, CHarom), 8,10-8,11 (1H, d, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,35-7,36 (1H, d, CHarom), 7,18-7,20 (1H, d, CHarom), 6,82-6,84 (2H, m, CHarom), 4,21-4,26 (4H, m, CH2), 3,80-3,86 (4H, m, CH2), 3,44 (4H, m, CH2), 2,28 (4H, m, CH2), 1,42 (9H, s, CH3).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen41

H

Cl

H

.Cl

^NH

O

A 312 mg (0,58 mmol) de compuesto 12 se añaden gota a gota 3 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol (5N). La solución se agita a 45°C durante 1 h. Después de la evaporación a sequedad, el sólido formado se tritura en éter y luego se recristaliza en isopropanol para obtener 296 mg (95%) del compuesto 13 en forma de un polvo amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 434,21

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,98 (1H, s, NH), 9,45 (1H, s, NH), 8,57-8,58 (1H, d, CHarom), 8,51-8,52 (1H, m, CHarom), 8,09 (1H, t, CHarom), 7,66-7,68 (1H, d, CHarom), 7,43-7,48 (2H, m, CHarom), 7,19-7,21 (1H, dd, CHarom), 7,11-7,12 (1H, d, CHarom), 6,85-6,88 (1H, d, CHarom), 4,24-4,27 (4H, m, CH2), 3,88-3,91 (2H, m, CH2), 3,78-3,81 (2H, m, CH2), 3,31 (8H, m, CH2).

Compuesto 14:

imagen42

El compuesto 14 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 159 mg de la amina 4-(piperidin-4-il)morfolina para producir 58 mg (12%) del compuesto 14.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 518,61

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,60 (1H, s, NH), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom), 8,45-8,46 (1H, d, CHarom),

8,10 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,33-7,35 (1H, d, CHarom), 7,18

7,20 (1H, d, CHarom), 6,81-6,83 (2H, m, CHarom), 4,21-4,26 (4H, m, CH2), 3,79-3,85 (4H, m, CH2), 3,85 (4H, m, CH2), 3,33 (8H, m, CH2), 2,17-2,24 (1H, t, CH2), 1,83-1,86 (2H, d, CH2), 1,47-1,56 (2H, d, CH2).

Compuesto 15:

imagen43

N.

N,

El compuesto 15 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 109 mg de la amina N1,N1,N3-trimetil-propano-1,3-diamina para producir 53 mg (12%) del compuesto 15.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 464,57

5

10

15

20

25

30

35

40

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,58 (1H, s, NH), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom), 8,43 (1H, s, CHarom), 8,10 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,42-7,46 (1H, t, CHarom), 7,33-7,34 (1H, d, CHarom), 7,16-7,18 (1H, d, CHarom), 6,78-6,86 (2H, m, CHarom), 4,18-4,25 (4H, m, CH2), 3,80-3,86 (4H, m, CH2), 2,93-2,96 (2H, m, CH2), 2,21-2,22 (2H, t, CH2), 2,09 (9H, s, CH3), 1,55-1,58 (2H, m, CH3).

Compuesto 16:

imagen44

El compuesto 16 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 160 mg de la amina 4-[3-(N,N-dimetilamino)-propil]-piperazina para producir 90 mg (19%) del compuesto 16.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 519,65

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,61 (1H, s, NH), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom), 8,46-8,47 (1H, d, CHarom), 8,09-8,10 (1H, t, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,42-7,46 (1H, t, CHarom), 7,33-7,35 (1H, d, CHarom), 7,16-7,18 (1H, dd, CHarom), 6,82-6,85 (2H, m, CHarom), 4,20-4,26 (4H, m, CH2), 3,79-3,83 (4H, m, CH2), 2,29 (4H, m, CH2), 2,30-2,33 (2H, t, CH2), 2,49 (4H, m, CH2), 2,19-2,23 (2H, d, CH2), 2,11 (6H, s, CH3), 1,54-1,60 (2H, m, CH2).

Compuesto 17:

imagen45

El compuesto 17 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg del compuesto 3 y de 122 mg de la amina de N1,N1-dietil-N2-metil-etan-1,2-diamina para producir 53 mg (12%) del compuesto 17.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 478,59

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,66 (1H, s, NH), 8,53-8,54 (1H, d, CHarom), 8,46-8,47 (1H, d, CHarom), 8,09-8,10 (1H, t, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,35-7,36 (1H, d, CHarom), 7,17-7,20 (1H, dd, CHarom), 6,96-6,98 (1H, m, CHarom), 6,80-6,82 (1H, dd, CHarom), 4,16-4,25 (4H, m, CH2), 3,87-3,90 (2H, t, CH2), 3,79-3,81 (2H, m, CH2), 3,13-3,32 (8H, t, CH2), 2,27 (3H, s, CH3), 1,11-1,20 (6H, m, CH3).

Compuesto 18:

imagen46

N'

N

El compuesto 18 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

de compuesto 3 y de 171 mg de la amina 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina para producir 63 mg (12%) del compuesto 18.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 531,30

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,60 (1H, s, NH), 8,51-8,53 (1H, d, CHarom), 8,45 (1H, s, CHarom), 8,10 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,42-7,47 (1H, t, CHarom), 7,33-7,34 (1H, d, CHarom), 7,16-7,18 (1H, dd, CHarom), 6,79-6,85 (2H, m, CHarom), 4,20-4,25 (4H, m, CH2), 3,80-3,84 (4H, m, CH2), 3,32-3,37 (4H, m, CH2), 2,20-2,32 (8H, t, CH2), 2,20-2,27 (1H, t, CH2), 2,12 (3H, s, CH3), 1,81-1,83 (2H, m, CH2), 1,51-1,53 (2H, m, CH2).

Compuesto 19:

imagen47

El compuesto 19 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 107 mg de la amina N,N'-dimetil-pirrolidin-3-diamina para producir 28 mg (6%) del compuesto 19.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 462,24

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,51 (1H, s, NH), 8,49-8,50 (1H, d, CHarom), 8,41 (1H, s, CHarom), 8,10 (1H, s, CHarom), 7,61-7,63 (1H, d, CHarom), 7,42-7,46 (1H, t, CHarom), 7,30-7,31 (1H, d, CHarom), 7,16-7,18 (1H, d, CHarom), 6,68-6,78 (1H, m, CHarom), 6,65-6,67 (1H, m, CHarom), 4,09-4,24 (4H, m, CH2), 3,79-3,85 (4H, m, CH2), 3,19-3,21 (2H, m, CH2), 3,11-3,15 (1H, t, CH2), 2,22 (6H, s, CH3), 1,99-2,07 (2H, m, CH2), 1,68-1,77 (2H, m, CH2).

Compuesto 20:

imagen48

/

N

Boc

El compuesto 20 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 200 mg de compuesto 3 y de 374 mg de la amina metil(pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo para producir 60 mg (22%) del compuesto 20.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 548,64

Compuesto 21:

imagen49

/

NH

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

A 60 mg (0,11 mmol) de compuesto 20 en 2 ml de diclorometano se añaden 25 |jl (0,329 mmol) de ácido trifluoroacético (TFA) a 0°C en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 12 horas. El solvente se evapora, la reacción se hidroliza mediante adición de agua, se basifica y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/amoniaco: 90/8/2) para producir 24 mg (48%) del compuesto 21 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 448,53

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,51 (1H, s, NH), 8,50-8,51 (1H, d, CHarom), 8,41-8,42 (1H, d, CHarom),

8,11 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,30-7,31 (1H, d, CHarom), 7,177,19 (1H, d, CHarom), 6,77-6,79 (1H, m, CHarom), 6,63-6,66 (1H, m, CHarom), 4,25-4,27 (2H, m, CH2), 4,134,14 (2H, m, CH2), 3,79-3,86 (4H, m, CH2), 3,20 (2H, m, CH2), 3,10-3,21 (3H, m, NH y CH2), 3,01-3,03 (1H, m, CH), 2,31 (3H, s, CH3), 2,01-2,05 (1H, m, CH), 1,64-1,68 (1H, m, CH).

Compuesto 22:

imagen50

A una solución de 120 mg (0,24 mmol) de compuesto 13 y de 41 mg (0,71 mmol) de propan-2-ona en 3 ml de

l, 2-dicloroetano se añaden 68 pl de ácido acético (1,18 mmol) y, en fracciones pequeñas, 201 mg (0,95 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. El medio de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se concentra, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo y se lava con la ayuda de una solución saturada de hidróxido de sodio. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre sulfato de magnesio y luego se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco: 95/4/1) para producir 24 mg (21%) del compuesto 22 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 476,58

1H NMR: dH ppm (400 MHz, CDCla): 8,58-8,60 (1H, d, CHarom), 8,42-8,43 (1H, d, CHarom), 8,23-8,24 (1H, t, CHarom), 8,44-8,46 (1H, d, CHarom), 7,36-7,39 (1H, t, CHarom), 7,20 (1H, s, NH), 7,12-7,14 (1H, d, CHarom), 7,05-7,07 (1H, dd, CHarom), 6,88-6,90 (1H, d, CHarom), 6,51-6,54 (1H, dt, CHarom), 4,39-4,42 (2H, t, CH2), 4,29-4,31 (2H, m, CH2), 3,96-4,00 (2H, m, CH2), 3,89-3,91 (2H, m, CH2), 2,62-3,22 (8H, m, CH2), 2,49-2,58 (1H,

m, CH), 1,17 (6H, s, CH3).

Compuesto 23:

imagen51

En un vial de 10 ml se mezclan 107 mg (0,25 mmol) de compuesto 3, 27 mg (0,058 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,79 mg (0,013 mmol) de cloruro de benzonitrilo paladio(II), 48 pl (0,450 mmol) de dimetilamino-2-propino y 244 mg (0,75 mmol) de carbonato de cesio en 0,3 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden a la mezcla de reacción 81 mg (0,250 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio. El medio de reacción se calienta a 80°C durante 15 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/amoniaco: 95/4/1) para producir 9 mg (9%) de compuesto 23 en forma de un sólido amarillo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 10,00 (1H, s, NH), 8,63-8,64 (1H, d, CHarom), 8,59-8,60 (1H, d, CHarom),

8,11 (1H, m, CHarom), 7,64-7,65 (1H, d, CHarom), 7,44-7,48 (2H, m, CHarom), 7,23-7,25 (1H, d, CHarom), 7,18

7,20 (1H, d, CHarom), 6,83-6,85 (1H, dd, CHarom), 4,23-4,28 (4H, m, CH2), 3,80-3,86 (4H, m, CH2), 3,42 (2H, m, CH2), 2,24 (6H, s, CH3).

Compuesto 24:

imagen52

En un matraz y bajo argón, se introducen 40 mg (0,09 mmol) del compuesto 23 en 10 ml de una mezcla de THF/MeOH (1/1). Se desgasifica el medio bajo argón y al vacío. Se añaden 9,8 mg (0,009 mmol) de Pd-C. Se desgasifica el medio bajo argón y al vacío, y después se coloca en un matraz de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante la noche, y luego se filtra sobre sílice y se aclara con acetato de etilo y después se concentra. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/amoniaco: 90/8/2) para producir 5,1 mg (12%) del compuesto 24 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 435,53

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,70 (1H, s, NH), 8,54-8,55 (1H, d, CHarom), 8,47-8,48 (1H, d, CHarom),

8,12 (1H, s, CHarom), 7,63-7,64 (1H, d, CHarom), 7,44-7,48 (1H, t, CHarom), 7,37-7,38 (1H, d, CHarom), 7,17

7,20 (1H, d, CHarom), 7,00-7,03 (1H, dd, CHarom), 6,76-6,78 (1H, dd, CHarom), 4,10-4,24 (4H, m, CH2), 3,793,87 (4H, m, CH2), 2,18-2,21 (2H, m, CH2), 2,45 (2H, m, CH2), 2,11 (6H, s, CH3), 1,60-1,64 (2H, m, CH2).

Compuesto 25:

imagen53

A una solución de 70 mg (0,13 mmol) de compuesto 11 en 2 ml de 1,2-dicloroetano se añaden 37,5 pl (0,269 mmol) de trietilamina. Se agita durante 10 minutos y después se añaden 29,3 pl (0,403 mmol) de solución acuosa de formaldehído y 38,5 pl (0,672 mmol) de ácido acético, luego 114 mg (0,538 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. El medio de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, el solvente se concentra, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidróxido de sodio 1N. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre sulfato de magnesio y luego se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 90/10) para producir 29 mg (43%) del compuesto 25 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 462,56

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,57 (1H, s, NH), 8,50-8,81 (1H, s, CHarom), 8,42-8,43 (1H, d, CHarom),

8,10 (1H, dd, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, dd, CHarom), 7,32-7,35 (1H, d, CHarom), 7,16-7,17 (1H, dd, CHarom), 6,74-6,83 (2H, d, CHarom), 4,17-4,25 (4H, m, CH2), 3,79-3,84 (4H, m, CH2), 3,16

3,21 (4H, m, CH2), 2,55-2,67 (4H, m, CH2), 2,28 (3H, m, CH3), 1,83-1,90 (2H, m, CH2).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen54

A una solución de 120 mg (0,13 mmol) de compuesto 13 en 3 ml de 1,2-dicloroetano se añaden 61 |jl (0,47 mmol) de trietilamina. Se agita durante 10 minutos y luego se añaden 53 |jl (0,71 mmol) de ciclopropano carbaldehído y 136 jl (2,37 mmol) de ácido acético, luego 201 mg (0,94 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. El medio de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, el solvente se concentra, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo y se lava con la ayuda de una solución saturada de hidróxido de sodio 1N. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre sulfato de magnesio y luego se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco: 90/8/2) para producir 28 mg (24%) del compuesto 26 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 488,59

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,62 (1H, d, CHarom), 8,51-8,53 (1H, d, CHarom), 8,46-8,47 (1H, d, CHarom), 8,10 (1H, t, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,42-7,46 (1H, t, CHarom), 7,34-7,35 (1H, d, CHarom), 7,16-7,18 (1H, dd, CHarom), 6,80-6,86 (2H, m, CHarom), 4,20-4,26 (4H, m, CH2), 3,78-3,86 (4H, m, CH2), 2,94 (4H, m, CH2), 2,56 (4H, m, CH2), 2,22 (2H, m, CH), 0,85 (1H, s, CH), 0,47 (2H, m, CH2), 0,09 (2H, s, CH2).

Compuesto 27:

r~\

imagen55

imagen56

El compuesto 27 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 577 mg de la amina 4-(pirrolidin-1-il)piperidina para producir 63 mg (13%) del compuesto 27.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 502,62

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,61 (1H, s, NH), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom), 8,45-8,46 (1H, d, CHarom),

8,10 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,42-7,46 (1H, t, CHarom), 7,33-7,35 (1H, d, CHarom), 7,16

7,18 (1H, dd, CHarom), 6,79-6,85 (2H, m, CHarom), 4,21-4,26 (4H, m, CH2), 3,79-3,84 (4H, m, CH2), 3,27-3,32 (4H, m, CH2), 2,25-2,58 (5H, m, CH y CH2), 1,89-1,94 (2H, m, CH2), 1,68 (4H, m, CH2), 1,46-1,57 (2H, m, CH2).

Compuesto 28:

imagen57

El compuesto 28 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg

de compuesto 3 y de 637 mg de la amina 1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina para producir 108 mg (22%) del compuesto 28.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 518,62 5

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,62 (1H, s, NH), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom), 8,45-8,46 (1H, d, CHarom),

8,10 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,42-7,46 (1H, t, CHarom), 7,34-7,35 (1H, d, CHarom), 7,16

7,18 (1H, dd, CHarom), 6,80-6,85 (2H, m, CHarom), 4,20-4,26 (4H, m, CH2), 3,90-3,97 (1H, m, CH), 3,78-3,84 (4H, m, CH2), 3,71-3,77 (1H, m, CH), 3,58-3,62 (1H, m, CH), 2,92 (4H, m, CH2), 2,47-2,67 (4H, m, CH2), 2,3810 2,42 (2H, m, CH2), 1,89-1,97 (1H, m, CH), 1,73-1,83 (2H, m, CH2), 1,44-1,53 (1H, m, CH).

Compuesto 29:

15

Etapa 1: Producto intermedio 10

imagen58

Br

Cl

20 A 1,12 g (6,91 mmol) de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina en 50 ml de THF anhidro se añade 1 g (6,58 mmol) de ácido 3-metoxifenilborónico. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añade a temperatura ambiente 1,74 g (16,45 mmol) de carbonato de sodio dicueltos en 8 ml de agua y y luego 0,38 g (0,329 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0). El medio de reacción se agita a 90°C durante 16 horas. Se añade acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre

25 sulfato de magnesio, y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílice con la ayuda de Companion® (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 0 a 10%, y luego ciclohexano/acetato de etilo 95/5) para producir 1,2 g (77%) del producto intermedio 10 en forma de un sólido blanco.

30 LCMS (IE, m/z): (M+1) 235,68

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 8,72 (1H, s, CHarom), 7,44-7,48 (1H, d, CHarom), 7,21-7,23 (1H, d, CHarom), 7,18 (1H, m, CHarom), 7,10-7,13 (1H, dd, CHarom), 3,83 (3H, s, CH3), 3,33 (3H, s, CH3).

35 Etapa 2: Producto intermedio 11

imagen59

imagen60

Br

A una solución de 15 ml de n-butanol que comprende 0,6 g (2,56 mmol) de producto intermedio 10 y 0,52 g 40 (2,56 mmol) de 4-bromo-3-metoxianilina se añaden 0,5 ml de una solución de ácido clorhídrico (5N). El medio de

reacción se agita a 80°C durante la noche. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido formado se filtra, se aclara con n-butanol para proporcionar 0,79 g (78%) del producto intermedio 11 en forma de un polvo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

amarillo.

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,76 (1H, s, NH), 8,46 (1H, d, CHarom), 7,92 (1H, s, CHarom), 7,38-7,46 (2H, m, CHarom), 7,24-7,28 (3H, m, CHarom), 7,06-7,08 (1H, d, CHarom), 3,81 (3H, s, CH3), 3,87 (3H, s, CH3), 2,24 (3H, s, CH3).

Etapa 3: Producto intermedio 12

imagen61

A una solución de 0,25 g (0,62 mmol) del producto intermedio 11 en 7 ml de diclorometano se añaden 0,3 ml (3,12 mmol) de tribromo-borano a -78°C. El medio de reacción se agita entonces a 45°C durante 5 horas y luego durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de metanol a la mezcla de reacción a 0°C, y luego se calienta a 35°C durante 25 minutos. El sólido formado se filtra y luego se lava dos veces con 20 ml de éter para producir 0,27 g (99%) del producto intermedio 12 en forma de un polvo amarillo.

LC-MS (IE m/z): (M+H+): 372,02 + 374,02

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,62 (1H, s, NH), 8,40 (1H, s, CHarom), 7,49-7,50 (1H, m, CHarom), 7,287,32 (2H, m, CHarom), 7,18-7,21 (1H, m, CHarom), 7,03-7,08 (2H, m, CHarom), 6,86-6,89 (1H, d, CHarom), 2,20 (3H, s, CH3).

A una solución bajo agitación de 0,25 g (0,67 mmol) del producto intermedio 12 en 19 ml de N,N- dimetilformamida se añaden 0,46 g (3,37 mmol) de carbonato de potasio y posteriormente 0,15 ml (0,67 mmol) de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en 8 ml de N,N-dimetilformamida durante una hora. La mezcla de reacción se agita a 75°C durante 20 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, se añade agua y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 0,25 g (64%) del compuesto 29 en forma de un polvo beis.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 443,30

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,84 (1H, s, NH), 8,70 (1H, s, CHarom), 8,47 (1H, s, CHarom), 7,59 (1H, s, CHarom), 7,37-7,43 (2H, m, CHarom), 7,29-7,32 (1H, m, CHarom), 7,18-7,20 (1H, d, CHarom), 6,77-6,79 (1H, d, CHarom), 4,30 (2H, m, CH2), 4,09-4,11 (2H, m, CH2), 3,77-3,85 (4H, m, CH2), 2,30 (3H, s, CH3).

Compuesto 30:

imagen62

El compuesto 30 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 124 mg de compuesto 3 y de 393 mg de la amina 1-metilpiperazina para producir 29 mg (22%) del compuesto 30.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 462,55

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,46 (1H, s, NH), 8,46-8,47 (1H, d, CHarom), 8,39 (1H, s, CHarom), 7,59 (1H, s, CHarom), 7,38-7,42 (1H, t, CHarom), 7,28-7,30 (1H, d, CHarom), 7,14-7,17 (1H, dd, CHarom), 6,73-6,80 (2H, m, CHarom), 4,29-4,31 (2H, m, CH2), 4,07-4,10 (2H, m, CH2), 3,80-3,82 (4H, m, CH2), 2,89 (4H, m, CH2), 2,42 (4H, m, CH2), 2,29 (3H, m, CH3), 2,19 (3H, m, CH3).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen63

El compuesto 31 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 400 mg de compuesto 3 y de 536 mg de la amina 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano para producir 33 mg (7%) del compuesto 31.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 491,55

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,63 (1H, s, NH), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom), 8,45-8,46 (1H, d, CHarom),

8,10 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,34-7,35 (1H, d, CHarom), 7,17

7,19 (1H, dd, CHarom), 6,79-6,88 (2H, m, CHarom), 4,22-4,27 (4H, m, CH2), 3,90 (4H, s, CH2), 3,79-3,85 (4H, m, CH2), 2,98 (4H, m, CH2), 1,73-1,76 (4H, m, CH2).

Compuesto 32:

imagen64

En un reactor de microondas se mezclan 95 mg (0,771 mmol) de ácido piridin-4-ilborónico disuelto en 10 ml de un dioxano 2: 1 / H 2 O y se añaden sucesivamente 72 mg (0,17 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'- bifenilo, 64 mg (0,070 mmol) de Pd2(dba)3, 297 mg (1,4 mmol) de K3PO4 y 300 mg (0,77 mmol) del compuesto 3. La mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 20 minutos. Después de volverse a poner a temperatura ambiente, la de reacción se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/amoniaco: 94/4/2) para producir 96 mg (32%) de compuesto 32 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 427,47

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 10,04 (1H, s, NH), 8,71-8,22 (1H, d, CHarom), 8,60-8,62 (1H, d, CHarom), 8,50-8,54 (2H, d, CHarom), 8,14 (1H, m, CHarom), 7,64-7,66 (1H, d, CHarom), 7,55-7,57 (2H, d, CHarom), 7,457,49 (2H, m, CHarom), 7,37-7,39 (1H, d, CHarom), 7,18-7,21 (1H, dd, CHarom), 6,98-7,01 (1H, dd, CHarom), 4,22-4,26 (4H, m, CH2), 3,78-3,84 (4H, m, CH2).

Compuesto 33:

imagen65

El compuesto 33 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de compuesto 3 y de la amina 1-ciclopropilpiperazina.

5

10

15

20

25

30

35

40

1H NMR: dH ppm (400 MHz, CDCI3): 8,57-8,58 (1H, d, CHarom), 8,41-8,43 (1H, d, CHarom), 8,24 (1H, m, CHarom), 7,44-7,46 (1H, d, CHarom), 7,36-7,39 (1H, t, CHarom), 7,19 (1H, s, NH), 7,12-7,14 (1H, d, CHarom), 7,05-7,08 (1H, dd, CHarom), 6,85-6,88 (1H, m, CHarom), 6,51-6,55 (1H, d, CHarom), 4,40-4,43 (2H, t, CH2), 4,30-4,32 (2H, t, CH2), 3,97-4,00 (2H, t, CH2), 3,90-3,92 (2H, t, CH2), 3,04 (4H, m, CH2), 2,81 (4H, m, CH2), 1,61 (1H, m, CH), 0,47 (4H, m, CH2).

Compuesto 34:

imagen66

A 400 mg (0,93 mmol) de compuesto 3 en 10 ml de tetrahidrofurano se añaden 1,12 ml (2,8 mmol) de una solución de butil-litio en hexano (2,5 M) a -78°C. El medio de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos, y después se hace burbujear CO2 en la solución durante 3 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de agua a 0°C y después se añade una mezcla de metanol/ácido acético. Los solventes se evaporan, el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 367 mg (100%) del compuesto 34 en forma de un polvo beis.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 394,39

Compuesto 35:

imagen67

En un reactor de microondas se añaden sucesivamente 367 mg (0,933 mmol) de compuesto 34, 815 pl de diisopropiletilamina (DIEA) (4,66 mmol), 333 pl (1,119 mmol) de T3P® y 112 mg (1,12 mmol) de 1- metilpiperazina. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 120 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco: 94/4/2) para producir 38 mg (9%) del compuesto 35 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 476,57

1H NMR: dH ppm (400 MHz, CDCl3): 8,71-8,72 (1H, d, CHarom), 8,47-8,48 (1H, d, CHarom), 8,22 (1H, m, CHarom), 7,45-7,47 (1H, d, CHarom), 7,37-7,41 (1H, t, CHarom), 7,33 (1H, s, NH), 7,18-7,21 (2H, m, CHarom), 7,06-7,09 (1H, dd, CHarom), 6,54-6,57 (1H, dd, CHarom), 4,25-4,38 (4H, m, CH2), 3,89 (6H, m, CH2), 3,39 (2H, m, CH2), 2,35-2,52 (4H, t, CH2), 2,33 (3H, s, CH3).

5

10

15

20

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35

40

imagen68

A 70 mg (0,14 mmol) del compuesto 31 se añaden gota a gota 1 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol (5N). La solución se agita a 100°C durante 12 h. El sólido formado se coloca en un medio básico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 38 mg (57%) del compuesto 36 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 447,50

NMR 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO) 9,67 (1H, s, NH), 8,52-8,54 (1H, d, CHarom), 8,51-8,52 (1H, d, CHarom),

8,11 (1H, s, CHarom), 7,63-7,65 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,35-7,37 (1H, d, CHarom), 7,17

7,20 (1H, dd, CHarom), 6,91-6,93 (1H, d, CHarom), 6,80-6,83 (1H, dd, CHarom), 4,24-4,29 (4H, m, CH2), 3,863,89 (2H, t, CH2), 3,80-3,82 (2H, m, CH2), 3,23-3,26 (4H, t, CH2), 2,45 (4H, m, CH2).

Compuesto 37:

imagen69

En un matraz de 50 ml se mezclan 1 g (2,335 mmol) de compuesto 3, 0,256 g (0,537 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 0,045 g (0,117 mmol) de cloruro de benzonitrilo paladio (II), 0,652 g (4,20 mmol) de éster ferc-butílico del ácido pro-2-il-carbámico y 2,28 g (7 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden a la mezcla de reacción 0,90 g (2,80 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio. El medio de reacción se calienta a 80°C durante 15 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano: 40/60) para producir 144 mg (12%) de compuesto 37 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 503,56

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 10,02 (1H, s, NH), 8,58-8,62 (2H, m, CHarom), 8,09 (1H, s, CHarom), 7,647,66 (1H, d, CHarom), 7,44-7,48 (2H, m, CHarom), 7,33 (1H, m, CHarom), 7,17-7,24 (2H, m, CHarom), 6,83-6,86 (1H, m, CHarom), 4,25-4,27 (4H, m, CH2), 3,96-3,97 (2H, m, CH2), 3,80-3,86 (4H, m, CH2), 1,40 (9H, s, CH3).

Compuesto 38:

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En un matraz y bajo argón, se introducen 144 mg (0,28 mmol) de compuesto 37 en 10 ml de una mezcla de

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THF/MeOH (1:1). Se desgasifica el medio bajo argón y al vacío. Se añaden 30,5 mg (0,029 mmol) de Pd-C. Se desgasifica el medio bajo argón y al vacío, y después se coloca un matraz de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante una noche, a continuación se filtra sobre sílice y se aclara con acetato de etilo, se evapora el disolvente y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para dar 132 mg (91%) de compuesto 38 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 507,59

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,70 (1H, s, NH), 8,54-8,55 (1H, d, CHarom), 8,45-8,47 (1H, d, CHarom),

8,12 (1H, s, CHarom), 7,62-7,64 (1H, d, CHarom), 7,43-7,47 (1H, t, CHarom), 7,36-7,38 (1H, d, CHarom), 7,177,18 (1H, dd, CHarom), 7,00-7,02 (1H, dd, CHarom), 6,76-6,80 (2H, m, CHarom), 4,17-4,25 (4H, m, CH2), 3,793,89 (4H, m, CH2), 2,89-2,93 (2H, m, CH2), 2,40 (2H, m, CH2), 1,56-1,67 (2H, m, CH2), 1,38 (9H, s, CH3).

Compuesto 39:

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NH2

A 132 mg (0,261 mmol) del compuesto 38 se añaden gota a gota 2 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol (5N). La solución se agita a 40°C durante 2 h 45 min. Se evapora hasta sequedad, el sólido formado se tritura en éter y luego se recristaliza en isopropanol para obtener 100 mg (87%) del compuesto 39 en forma de un polvo amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 407,20

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,78 (1H, s, NH), 8,56-8,57 (1H, d, CHarom), 8,50-8,51 (1H, d, CHarom),

8,12 (1H, m, CHarom), 7,64-7,66 (1H, d, CHarom), 7,45-7,49 (1H, t, CHarom), 7,39-7,41 (1H, d, CHarom), 7,18

7,21 (1H, dd, CHarom), 7,04-7,06 (1H, d, CHarom), 6,79-6,81 (1H, dd, CHarom), 4,21-4,25 (4H, m, CH2), 3,883,91 (2H, t, CH2), 3,80-3,82 (2H, m, CH2), 2,73-2,79 (2H, m, CH2), 2,54-2,58 (2H, t, CH2), 1,76-1,84 (2H, m, CH2).

Compuesto 40:

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El compuesto 40 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 115 mg de compuesto 3 y 177 mg de la amina (1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina) para producir 21 mg (15%) del compuesto 40.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 532,64

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,46 (1H, s, NH), 8,46-8,47 (1H, d, CHarom), 8,40 (1H, s, CHarom), 7,59 (1H, s, CHarom), 7,39-7,43 (1H, t, CHarom), 7,28-7,30 (1H, d, CHarom), 7,15-7,17 (1H, dd, CHarom), 6,74-6,81 (2H, m, CHarom), 4,29-4,31 (2H, m, CH2), 4,07-4,12 (2H, m, CH2), 3,90-3,97 (1H, m, CH), 3,78-3,82 (4H, m, CH2), 3,70-3,76 (1H, m, CH), 3,57-3,62 (1H, m, CH), 2,89 (4H, m, CH2), 2,49-2,68 (5H, m, CH2), 2,38-2,41 (1H, m, CH), 2,29 (3H, m, CH3), 1,88-1,96 (1H, m, CH), 1,73-1,83 (2H, m, CH2), 1,43-1,52 (1H, m, CH).

5

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30

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Etapa 1: Producto intermedio 13

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En un matraz de 50 ml, se introduce 1 g (4,48 mmol) de 5-bromo-2,3-difluoroanisol en 25 ml de dioxano, y a continuación se añaden 1,708 g (6,73 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 1,320 g (13,45 Mmol) de acetato de potasio y 0,183 g (0,224 mmol) del complejo de dicloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante la noche. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 95/5) para producir 197 mg (15%) del producto intermedio 13 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 271,08

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7,13-7,17 (2H, m, CHarom), 3,90 (3H, m, CH3), 1,30 (12H, m, CH3).

Etapa 2: Producto intermedio 14

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En un reactor de microondas se mezclan 114 mg (0,771 mmol) de 2,4-dicloropirimidina, 197 mg (0,729 mmol) del producto intermedio 13, 42,1 mg (0,036 mmol) de Pd(PPh3)4 y 6 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 30 minutos. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 70/30) para producir 112 mg (60%) del producto intermedio 14 en forma de un sólido blanco.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 257,63

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 8,88-8,90 (1H, d, CHarom), 8,27-8,28 (1H, d, CHarom), 7,85-7,90 (1H, m, CHarom), 7,79-7,81 (1H, m, CHarom), 4,02 (3H, m, CH3).

5

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F

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Br

A una solución de 1,25 g (4,87 mmol) del producto intermedio 14 y de 0,984 g (4,87 mmol) de 4-bromo-3- metoxianilina en 28 ml de n-butanol se añaden 0,97 ml de solución de ácido clorhídrico (5N). El medio de reacción se agita a 80°C durante la noche. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido formado se filtra y se aclara con n-butanol para proporcionar 1,4 g (68%) del producto intermedio 15 en forma de un polvo amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 423,22

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,90 (1H, s, NH), 8,92-8,94 (1H, d, CHarom), 7,82-7,87 (1H, m, CHarom), 7,78-7,80 (1H, d, CHarom), 7,74-7,75 (1H, d, CHarom), 7,57-7,58 (1H, d, CHarom), 7,47-48 (1H, d, CHarom), 7,38-7,41 (1H, dd, CHarom), 4,01 (3H, s, CH3), 3,86 (3H, s, CH3).

Etapa 4: Producto intermedio 16

F

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Br

A una solución de 1,4 g (3,32 mmol) del producto intermedio 15 en 36 ml de diclorometano se añaden 1,56 ml (16,58 mmol) de tribromo-borano a -78°C. El medio de reacción se agita entonces a 45°C durante 4 h y después toda la noche a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de metanol a la mezcla de reacción a 0°C, y luego se calienta a 35°C durante 25 minutos. El sólido formado se filtra y luego se lava dos veces con 20 ml de éter para producir 1,54 g (98%) del producto intermedio 16 en forma de un polvo amarillo.

LC-MS (IE m/z): (M+H+): 395,17 + 397,2

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,75 (1H, s, NH), 8,55-8,56 (1H, d, CHarom), 7,61-7,63 (2H, m, CHarom), 7,49-7,50 (1H, d, CHarom), 7,35-7,37 (2H, m, CHarom), 7,23-7,26 (1H, dd, CHarom).

Etapa 5: Compuesto 41

A una solución bajo agitación de 0,7 g (1,47 mmol) del producto intermedio 16 en 70 ml de W,W-dimetilformamida se añaden 0,34 g (1,47 mmol) de carbonato de potasio y después 0,32 ml (1,47 mmol) de 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano en 35 ml de W,W-dimetilformamida durante una hora. La mezcla de reacción se agita a 75°C durante 20 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, se añade agua y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 0,53 g (78%) del compuesto 41 en forma de un polvo beis.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 465,26

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,98 (1H, s, NH), 8,60-8,60 (1H, d, CHarom), 8,54 (1H, s, CHarom), 8,058,07 (1H, d, CHarom), 7,81-7,85 (1H, m, CHarom), 7,43-7,47 (2H, m, CHarom), 6,83-6,85 (1H, dd, CHarom), 4,41 (2H, m, CH2), 4,23 (2H, m, CH2), 3,81 (4H, m, CH2).

5

10

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35

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El compuesto 42 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 272 mg de compuesto 41 y de 117 mg de la amina 1-metilpiperazina para producir 14 mg del compuesto 42 mg con un rendimiento del 8%.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 484,51

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,66 (1H, s, NH), 8,53-8,55 (1H, d, CHarom), 8,34-8,35 (1H, d, CHarom), 8,07-8,09 (1H, d, CHarom), 7,82-7,87 (1H, m, CHarom), 7,39-7,40 (1H, d, CHarom), 6,82-6,87 (2H, m, CHarom), 4,37-4,41 (2H, m, CH2), 4,21-4,23 (2H, m, CH2), 3,75-3,81 (4H, m, CH2), 2,95 (4H, m, CH2), 2,46 (4H, m, CH2),

2,21 (3H, m, CH3).

Compuesto 43:

Etapa 1: Producto intermedio 17

/ \

imagen79

O

imagen80

I

A una solución de 0,44 g (1,79 mmol) del producto intermedio 10 y 0,446 g (1,790 mmol) de 3-yodo-5- metoxianilina en 10 ml de n-butanol se añaden 0,35 ml de una solución de ácido clorhídrico (5N). El medio de reacción se agita a 80°C durante toda la noche. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de una solución de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 90/10) para producir 441 mg (55%) del producto intermedio 17 en forma de un sólido blanco.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 448,27

Etapa 2: Producto intermedio 18

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45

A una solución de 441 mg (0,98 mmol) de producto intermedio 17 en 11 ml de diclorometano se añaden 0,47 ml (4,94 mmol) de tribromo-borano a -78°C. El medio de reacción se agita entonces a 45°C durante 5 horas y luego toda la noche a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de metanol a la mezcla de reacción a 0°C, que se calienta a 35°C durante 25 minutos. El sólido formado se filtra y luego se lava dos veces con 20 ml de éter para producir 0,50 g (99%) del producto intermedio 18 en forma de un polvo amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 420,01

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,58 (1H, s, NH), 8,42 (1H, s, CHarom), 7,70 (1H, s, CHarom), 7,29-7,33 (2H, m, CHarom), 7,04-7,09 (2H, m, CHarom), 6,87-6,90 (1H, d, CHarom), 6,69 (1H, d, CHarom), 2,21 (3H, s, CHa).

Etapa 3: Compuesto 43

A una solución bajo agitación de 0,54 g (1,09 mmol) del producto intermedio 18 en 55 ml de N,N- dimetilformamida se añaden 0,75 g (5,47 mmol) de carbonato de potasio y posteriormente 0,137 ml (1,09 mmol) de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en 23 ml de N,N-dimetilformamida durante una hora. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 20 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, se añade agua y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 0,25 g (64%) del compuesto 43 en forma de un polvo beis.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 490,30

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,74 (1H, s, NH), 8,62 (1H, s, CHarom), 8,47 (1H, s, CHarom), 7,74 (1H, s, CHarom), 7,41-7,42 (2H, m, CHarom), 7,20 (1H, s, CHarom), 7,09-7,14 (1H, m, CHarom), 6,82 (1H, s, CHarom), 4,30-4,33 (2H, t, CH2), 4,00-4,02 (2H, t, CH2), 3,82-3,86 (4H, m, CH2), 2,38 (3H, s, CH3).

Compuesto 44:

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N,

El compuesto 44 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 490 mg de compuesto 43 y de 401 mg de la amina 1-metilpiperazina para producir 156 mg (34%) del compuesto 44.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 462,5

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,36 (1H, s, NH), 8,42 (1H, s, CHarom), 8,07 (1H, s, CHarom), 7,76 (1H, s, CHarom), 7,40-7,41 (1H, d, CHarom), 7,08-7,12 (1H, m, CHarom), 6,41 (1H, s, CHarom), 6,10 (1H, s, CHarom), 4,30-4,32 (2H, t, CH2), 3,99-4,00 (2H, t, CH2), 3,81-3,86 (4H, m, CH2), 3,79 (4H, m, CH2), 2,44 (4H, m, CH2), 2,36 (3H, m, CH3), 2,22 (3H, m, CH3).

Compuesto 45:

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Etapa 1: 2-doro-4-(3-metoxifenil)pirimidina (Producto intermedio 19)

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N Cl

A 11,32 g (76 mmol) de 2,4-didoropirimidina en 550 ml de THF anhidro se añaden 11 g (72,4 mmol) de ácido 3- metoxifenil-borónico. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añaden a temperatura ambiente 19,1 g de carbonato de sodio disueltos en 80 ml de agua y luego 4,18 g (3,62 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0). El medio de reacción se agita a 90°C durante 16 horas. Se añade acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílice con la ayuda de Companion® (eluyente: heptano/acetato de etilo al 0 a 10%, luego diclorometano/acetato de etilo al 10%) para producir 15,23 g (95%) de 2-cloro-4-(3-metoxifenil)pirimidina en forma de un sólido color blanco.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 221,65

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 8,82-8,84 (1H, d, CHarom), 8,17-8,19 (1H, d, CHarom), 7,77-7,79 (1H, d, CHarom), 7,70-7,71 (1H, d, CHarom), 7,47-7,51 (1H, d, CHarom), 7,17-7,20 (1H, t, CHarom), 3,86 (3H, s, CH3).

Etapa 2: Producto intermedio 20

O

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I

A una solución de 0,5 g (2,26 mmol) del producto intermedio 19 y de 0,56 g (2,26 mmol) de 3-yodo-5- metoxianilina en 13 ml de n-butanol se añaden 0,45 ml de solución de ácido clorhídrico (5N). El medio de reacción se agita a 80°C durante toda la noche. Después de volver a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza mediante adición lenta de una solución de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 80/20) para producir 693 mg (70%) del producto intermedio 20 en forma de un sólido amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 434,24

Etapa 3: Producto intermedio 21

HBr

OH

HO

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N

H

I

A una solución de 693 mg (1,6 mmol) del producto intermedio 20 en 18 ml de diclorometano se añaden 0,75 ml (1,6 mmol) de tribromo-borano a -78°C. El medio de reacción se agita entonces a 45°C durante 5 h y luego durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de metanol a 0°C a la mezcla de reacción, y luego se calienta a 35°C durante 25 minutos. El sólido formado se filtra y luego se lava dos veces con 20 ml de éter para producir 0,76 g (98%) del producto intermedio 21 en forma de un polvo amarillo.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 406,18

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,69 (1H, s, NH), 8,54-8,55 (1H, d, CHarom), 7,79 (1H, s, CHarom), 7,587,60 (1H, d, CHarom), 7,52 (1H, m, CHarom), 7,32-7,36 (3H, m, CHarom), 6,94-6,96 (1H, dd, CHarom), 6,75 (1H, t, CH3).

5

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40

45

50

A una solución bajo agitación de 0,76 g (1,56 mmol) del producto intermedio 21 en 78 ml de N,N- dimetilformamida se añaden 1,08 g (7,82 mmol) de carbonato de potasio y posteriormente 0,19 ml (1,56 mmol) de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en 34 ml de N,N-dimetilformamida durante una hora. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 20 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el solvente se evapora, se añade agua y el sólido formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 0,30 g (40%) del compuesto 45 en forma de un polvo amarillento.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 476,28

Compuesto 46:

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El compuesto 46 se preparó según el protocolo descrito para la preparación del compuesto 3 a partir de 300 mg del compuesto 45 y 253 mg de la amina 1-metilpiperazina para producir 115 mg del compuesto 46 mg con un rendimiento del 41%.

LCMS (IE, m/z): (M+1) 448,52

RMN 1H: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9,54 (1H, s, NH), 8,54-8,55 (1H, d, CHarom), 8,27 (1H, s, CHarom), 8,14 (1H, s, CHarom), 7,70-72 (1H, d, CHarom), 7,44-7,46 (1H, d, CHarom), 7,40-7,42 (1H, d, CHarom), 7,08-7,11 (1H, dd, CHarom), 6,44 (1H, s, CHarom), 6,16 (1H, s, CHarom), 4,28-4,31 (2H, t, CH2), 4,02-4,05 (2H, t, CH2), 3,87-3,93 (4H, m, CH2), 3,16 (4H, m, CH2), 2,45 (4H, m, CH2), 2,23 (3H, m, CH3)

2. Actividad biológica de los compuestos según la invención

Se utilizaron las siguientes abreviaturas:

ATP : Adenosin-5'-trifosfato

IMDM : Medio de Dulbecco Modificado por Iscove PSFG : Penicilina/Estreptomicina/Fungizona

RPMI : Medio Roswell Park Memorial Institute

SVF : Suero fetal de ternera

Medición de las actividades de inhibición in vitro de los compuestos según la invención:

Se adquirieron las enzimas recombinantes FLT3 (#PV3182), JAK2 (#PV4210) y JAK3 (#PV3855) en Life Technologies. Se adquirieron las proteínas FLT3-ITD (#0778-0000-1) y FLT3D83Y (#14-610), en ProQinase y Merck Millipore, respectivamente. El conjunto de ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos. El principio de estas pruebas de unión se basa en la metodología LanthaScreen® TR-FRET de Life Technologies.

Ensayos FLT3. La mezcla de reacción de 15 pl de volumen total contiene los compuestos siguientes: 15 nM de FLT3, FLT3-ITD o FLT3D835Y, 3 nM de trazador de cinasa 236 (Life Technologies, #PV5592) y 6 nM de anticuerpo LanthaScreen® anti-GST acoplado a un quelato de europio (Life Technologies, #PV5594) para FLT3- ITD y FLT3D835Y o 6 nM de anticuerpo LanthaScreen® anti-His acoplado a un quelato de europio (Life Technologies, #PV5596) para FLT3.

Ensayos JAK. La mezcla de reacción de 15 pl de volumen total contiene los compuestos siguientes: 15 nM de JAK2 o JAK3, 150 nM de trazador de cinasa 236 (Life Technologies, #PV5592) para JAK2 o 3 nM para JAK3 y 6 nM de anticuerpo LanthaScreen® anti-GST acoplado a un quelato de europio (Life Technologies, #PV5594) para ambas enzimas.

Los compuestos son evaluados en 8 concentraciones diferentes preparadas realizando unas diluciones a partir de una solución madre inicial a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma, #D8418). La concentración final de

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DMSO en la prueba es del 1%. La reacción se realiza a 25°C durante 1 hora y se detecta en el lector EnVision® (Perkin Elmer) según las recomendaciones del proveedor, Life Technologies.

Los resultados se presentan (Tabla 1) en forma de valores de concentración en compuesto que permite inhibir el 50% de la actividad cinasa, el IC50 (pM), generados con la ayuda del software Prism (GraphPad).

Tabla 1

Compuesto/enzima: FLT3 IC50 (pM) FLT3-ITD IC50 (pM) FLT3U035Y IC50 (pM) JAK2 IC50 (pM) JAK3 IC50 (pM)

4: 0,0255 0,0145 0,035 0,0077 0,05

46: 0,0047 0,0016 0,0062 0,060 0,10

6: 0,11 0,12 0,0412 0,0052 0,05

Medición in vitro de la actividad antiproliferativa de los compuestos según la invención: Líneas celulares

Las características de las líneas celulares utilizadas son las siguientes (Tabla 2). Tabla 2

Líneas celulares: Proveedor Origen tumoral Oncogén expresado Medio de cultivo de base Inoculación (Densidad celular/pocillo)

MV4-11: USMZ Leucemia mieloide aguda FLT3-ITU IMUM, 10% FCS, PSFG 0,4-10° células/pocillo (100 pl)

MOLM-13: USMZ Leucemia mieloide aguda FLT3-ITU RPMI 1640, 15% FCS, PSFG 0,3105 células/pocillo (100 pl)

Medición de la actividad antiproliferativa.

Las líneas celulares MV4-11 y MOLM-13 se cultivaron en el medio de cultivo especificado en la Tabla 2 anterior y según las recomendaciones del proveedor. Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos. Las células se desdoblaron el D0. El D1, fueron inoculadas y tratadas con los compuestos a diferentes concentraciones y se incubaron durante 72 h a 37°C y 5% de CO2. La dilución de los compuestos a partir de soluciones madre en el DMSO (Sigma, #D8418) se realizó de manera semilogarítmica para una concentración final en el medio de cultivo de 0,1%. El día 4, la viabilidad celular se evaluó dosificando el ATP liberado por las células vivas utilizando el kit de ATPLite® (Perkin Elmer, #6016947). Los valores de EC50 (concentración en compuesto necesaria para obtener el 50% del efecto máximo) se calcularon con la ayuda de un software de ajuste de curva. En la Tabla 3 se presentan los resultados en forma de valores EC50 (en M).

Tabla 3

Compuesto/línea: MV411 MOLM13

4: 5,73E-08 1,89E-08

46: 1,80E-09 3,90E-09

6: 2,46E-07 1,45E-07

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente:

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o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

- W representa un átomo de oxígeno o de azufre,

- Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRy , en donde Ry representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(C1-C6), alcoxi(Ci-Ca), halogenoalcoxi(Ci-Ca), OH, CN, NO2, NR12R13, CO2H o CO2(alquilo(C1-Ca)),

- Z representa un grupo (CRQiRQ2)nQ(CRQ3RQ4)m, en donde n y m representan, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 0 y 3,

- Q representa O, S, S(O) o S(O)2,

- Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca),

- R1, R2, R1' y R2' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-

Ca),

- R3, R4, R3' y R4' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci- Ca) u OH o R3 y R4 y/o R3' y R4' forman, juntos, con el átomo de carbono que los porta, un carbociclo o heterociclo monocíclico eventualmente sustituido,

- R5 y R6 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca), halogenoalcoxi(Ci-Ca), tioalcoxi(Ci-Ca), halogenotioalcoxi(Ci-Ca), OH, SH, CN, NO2, o NR7R8,

- R9 y R10 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, alquinilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, alcoxi(Ci-Ca) eventualmente sustituido, tioalcoxi(Ci-Ca) eventualmente sustituido, CN, NO2, OH, SH, NR14R15, CO2R54, CONR55R56, un carbociclo eventualmente sustituido o un heterociclo eventualmente sustituido,

- R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-Ca), halogenoalquilo(Ci-Ca), alcoxi(Ci-Ca) o halogenoalcoxi(Ci-Ca), y

- R7, R8, R12, R13, R14, R15, R54, R55 y R56 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ca) eventualmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, o alquinilo(C2-Ca) eventualmente sustituido, o R7 y R8, R12 y R13, R14 y R15 y/o R55 y R56, independientemente entre sí, forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.
2. Compuesto según la reivindicación i, caracterizado por que Z representa un átomo de oxígeno y R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' y R4' representan cada uno, un átomo de hidrógeno.

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3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que Y representa un grupo CRy donde Ry representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno tal como F.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R11 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno tal como F.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R5 y R6 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6)
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que R9 y R10 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno CO2R54, CONR55R56, o un grupo alquilo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(C1-C6), tioalcoxi(C1-C6), alquilamino(C1-C6), di(alquil(C-i- C6))amino o heterociclo, estando dicho grupo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre:

- un átomo de halógeno,

- un grupo alquilo(C-i-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, SR17, NR18R19, un carbociclo y un heterociclo,

- los grupos oxo (—O), CN, NO2, OR20, SR21, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, S(O)R27, SO2R28, NR29C(O)R30, C(O)NR3lR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40,

- un carbociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6), oxo (—O), OR41, SR42 y NR43R44,

- un heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) oxo (—O), OR45, SR46 y NR47R48, y

- un grupo -O(CH2)nO- en donde n representa un número entero comprendido entre 1 y 5, comprendido en particular entre 2 y 3,

en donde:

- R16 a R48 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C-i-C6), arilo, aril-alquilo(C1-C6), heterociclo o heterociclo-alquilo(C1-C6),

estando el núcleo arilo de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(C1-C6), y

estando el núcleo heterocíclico de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), y oxo(—O), o

- R22 y R23, R31 y R32, R35 y R36, R38 y R39, R43 y R44, y/o R47 y R48 forman juntos, con el átomo de nitrógeno

que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), y oxo(—O).
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que R9 y R10 representan, independientemente entre sí:

- un átomo de hidrógeno o de halógeno,

- un grupo CO2R54 en donde R54 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), en particular un átomo de hidrógeno,

- un grupo CONR55R56 en donde R55 y R56 forman con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5, 6 o 7 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O de los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno, preferentemente saturado, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), oxo (—O), OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR31R32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 y OCO2R40; seleccionados en particular de entre un átomo de halógeno, alquilo(C1-C6), oxo (—O), OR20, NR22R23, CO2R25 y C(O)NR31R32,

- un grupo -Zr(CH2)m-R49 en el que Z1 representa un enlace simple, CH2-CH2, CH—CH, CeC, O, S o NR50, en particular un enlace simple, CH2-CH2, CeC, O o NR50; m representa un número entero comprendido entre 1 y 6, comprendido en particular entre 1 y 4; R50 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6); y R49 representa un átomo de halógeno, OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26,

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NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40Í en particular OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40; en particular NR22R23, NR33CO2R34, o NR37CONR38R39, o

- un heterociclo de 5, 6 o 7 eslabones, en particular de 6 o 7 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O y que comprende ventajosamente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferentemente saturado o aromático, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de entre:

• un átomo de halógeno,

• un grupo alquilo(Ci-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, OR16, NR18R19, un carbociclo monocíclico de C3 a C6 y un heterociclo monocíclico de 3 a 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O,

• los grupos oxo (—O), OR20, NR22R23, C(O)R24, CO2R25, OC(O)R26, NR29C(O)R30, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 o OCO2R40; y más particularmente, los grupos oxo (—O), OR20, NR22R23, CO2R25, C(O)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(O)NR35R36, NR37CONR38R39 u OCO2R40,

• un carbociclo de C3-C6 eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR41 y NR43R44,

• un heterociclo de 3 a 6 eslabones, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, en particular saturado o insaturado, preferentemente saturado, eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), oxo (—O), OR45 y NR47R48, y

• un grupo -O(CH2)nO- en donde n representa un número entero igual a 2 o 3,

en donde:

- R16, R18 a R20, R22 a R26, R29 a R40, R45 y R47 a R48 representan, independientemente entre sí, un átomo

de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), arilo o aril-(Ci-C6)alquilo, en particular un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6),

siendo el núcleo arilo de estos grupos un grupo fenilo, y estando eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo(Ci-C6), o

- R22 y R23, R31 y R32, R35 y R36, R38 y R39, R43 y R44, y/o R47 y R48 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado de 5 o 6 eslabones, preferentemente saturado, que comprende eventualmente i heteroátomo además del átomo de nitrógeno seleccionado de entre N y O, tal como un ciclo piperazina, piperidina, morfolina o pirrolidina, estando el heterociclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6), y oxo(—O).
8. Compuesto según la reivindicación i, caracterizado por que se selecciona de entre los compuestos siguientes:

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