JP4716734B2

JP4716734B2 - グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド

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Publication number: JP4716734B2
Application number: JP2004566494A
Authority: JP
Inventors: アンドレアス・ゲルハルト・ヴァイヒェルト; デイビッド・ジーン・バレット; シュテファン・ホイザー; ライナー・リートル; マーク・ジョゼフ・テブ; アンドレア・ザリアーニ
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2003-01-06
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2023-12-16
Also published as: JP2006515858A; CA2509086C; US20060111353A1; CA2509086A1; US7576108B2; DE60336850D1; ES2362656T3; ATE506354T1; AU2003297291A1; WO2004063179A1; SI1585739T1; DK1585739T3; CY1111481T1; EP1585739B1; PT1585739E; EP1585739A1

Description

グルコキナーゼ（ＧＫ，ヘキソキナーゼＩＶ）は、哺乳類において存在する４種類のヘキソキナーゼのうちの１つである［Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages l-48, 1973］。このヘキソキナーゼは、グルコースの代謝の最初の段階、即ち、グルコースのグルコース−６−リン酸塩への変換を触媒する、グルコキナーゼの分布は細胞内に限定され、主として膵ベータ細胞および肝細胞に存在する。さらに、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要納な役割を担っていることが知られているこれら２つの細胞におけるグルコース代謝の律速酵素である［Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin’s Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994］。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコース濃度は、約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼはかなり低い濃度（＜１ｍＭ）においてグルコースで飽和する。したがって、ＧＫ経路によるグルコースの代謝量は、血中グルコース濃度が、空腹時（５ｍＭ）から、炭水化物を含む食事の後の食後のレベル（約１０〜１５ｍＭ）に上昇するにつれて増大する［Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993］。これらの知見は、１０年以上前、ＧＫが、ベータ細胞および肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説を導いた（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, El-E13, 1984）。ここ数年では、トランスジェニック動物における研究によって、ＧＫが全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を担っていることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は重篤な糖尿病を伴って出生した日のうちに死亡したのに対し、ＧＫを過剰発現する動物はグルコース耐性が改善した（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコースへの曝露の増大は、ベータ細胞における増大したインスリン分泌、および肝細胞における増大したグリコーゲン蓄積とつながっている。

若年のＩＩ型成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子の機能突然変異の喪失によって引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコースセンサーとしてとしても機能するということを示唆している（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 16７−173, 1995）。ヒトにおけるグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持するさらなる証拠は、増大した酵素活性を有するＧＫの突然変異体を発現する患者が同定されることによって提示された。これらの患者は、不適切な血漿インスリンレベルの上昇に関連する空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 22６−230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異はＩＩ型糖尿病の大部分の患者には見られないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサー系の感受性を高める化合物は、全てのＩＩ型糖尿病の高血糖的特性の処置においてなおも有用であろう。グルコキナーゼ活性化物質は、ベータ−細胞および肝細胞においてグルコース代謝の代謝量を増大させ、増大したインスリン分泌および増大したグルコース消費およびグリコーゲン合成につながるであろう。そのような物質は、ＩＩ型糖尿病の処置に有用であろう。

本発明によれば、式（Ｉ）：

［式中、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、硫黄または酸素であり、
Ｍは水素、ハロ、低級アルキル、またはペルフルオロ低級アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙは水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−ＯＲ⁵、−ＣＯＯＲ⁵、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、または低級アルキルスルフィニルであって、
ここで、Ｒ⁵は水素、低級アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであるか、または
Ｒ¹、Ｒ²は、−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＲ⁶Ｒ⁷
（ここで、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する）
であるか、または
Ｒ¹、Ｒ²は、以下
水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または置換されていないまたはヒドロキシで置換された５または６個の炭素原子を含むシクロアルキル環、または硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環、または環の炭素原子によって連結した硫黄、窒素および酸素からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換されていない５または６員ヘテロ芳香族環
で置換されたアルキニルであるか、または
−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹
（ここで、
ｎは１または２であり、
Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する）
であるか、または
Ｒ¹、Ｒ²は、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ−
（ここで、
Ｗは酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−であり、
Ｒ¹⁰は、環の炭素原子によって連結した酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ芳香族環、６または１０個の環の炭素原子を含むアリール、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６個の環原子を含むヘテロ芳香族環と縮合した炭素原子６個のアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和シクロヘテロアルキル環、または５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル環、または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここにＲ¹¹およびＲ¹²は独立に水素または低級アルキルである）であり、
ｙは独立に０、１、２、３または４であり、
ｚは独立に０、１である）
であるか、または
Ｒ¹、Ｒ²は、Ｒ^13-（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−
（ここで、
Ｕは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−であり、
Ｒ¹³はＲ¹⁰と同意義、およびペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であって、ここに、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立に水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｔは０、１、２、３または４の整数である）
であり、
Ｒ³は、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはハロ低級アルキル、またはアリールアルキルまたは−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖであって、ここに、Ｖは、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである３〜８員環であり、
ｓは独立に０、１または２であり、
Ｒ⁴は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁶、またはＲ¹⁷、
（ここで、
Ｒ¹⁶は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＯＲ¹⁹であり、
Ｒ¹⁷は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の５または６員ヘテロ芳香族環であって、環の炭素原子が示されたアミド基に連結しており、該５または６員ヘテロ芳香族環は、硫黄、酸素または窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、連結している環の炭素原子に隣接する窒素であり、該モノ−またはジ−置換のヘテロ芳香族環は、該連結している炭素原子に隣接する位置ではない環の炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ₂）ｎ−ＯＲ²⁰、−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＯＲ²¹、−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＮＨＲ²²、−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＨＲ²³からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²およびＲ²³は独立に水素または低級アルキルである）
である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。

式Ｉで示される化合物は、グルコキナーゼをインビトロで活性化することが分かった。好ましくは、式Ｉで示される化合物は、先行技術の化合物に対して、増大した溶解プロファイルを有し、さらに改善された代謝安定性を有する。これら化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増大させるのにとりわけ有用である。

本発明は、製薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、医薬として使用するための式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、およびＩＩ型糖尿病の処置または予防において使用するための式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。

本発明はさらに、哺乳類におけるＧＫの機能不全に関連する障害の治療または予防のための医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用；ＩＩ型糖尿病の治療または予防のための医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

本発明はさらに、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の製造方法を提供する。さらに、本発明は、必要とするヒトまたは動物に有効量の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の予防的または治療的処置のための方法を提供する。

本発明は、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を包含する。本明細書において用いる用語「医薬上許容される塩」は、酸付加塩を包含し、無機の酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸と形成する塩、または有機の酸、例えば有機のカルボン酸または有機のスルホン酸例えば、アセトキシ安息香酸、クエン酸、グリコール酸、ｏ−マンデル酸−ｌ、マンデル酸−ｄｌ、マンデル酸ｄ、マレイン酸、メソ酒石酸一水和物、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナフチル酸、ナフタレンジスルホン酸、ナフトエ酸、シュウ酸、パルミチン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ピリジルヒドロキシピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、およびキシナホ酸と形成する塩を包含する。用語「医薬上許容される塩」はまた、任意の製薬的に許容し得る塩基の塩、例えば、トリエチルアミン塩等のアミン塩を包含する。

医薬上許容される塩に加えて、その他の塩も本発明に包含される。それらは、化合物の精製において、または他の例えば製薬的に許容し得る酸付加塩の製造において中間体として供し、または同定、キャラクタリゼーションまたは精製において有用である。

本発明の化合物は、立体化学を生じる１以上の不斉炭素原子を含み得ると認識される。化合物は、通常、ラセミ混合物として製造されるが、所望により、慣用技術によって個々の異性体に分割することができる。ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび個々の異性体は本発明の一部を構成し、化合物をラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な形態で用いる。

用語「ｓｙｎ」を本願において用いる場合は、ビシナル（ヘテロ）アリール基とＲ³置換基がシクロプロパン系の同じ側に位置することを意味する。

本願位において用いられる、用語「ハロゲン」および用語「ハロ」は、特に記載しない限り、４種類のすべてのハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは塩素またはフッ素である。Ｒ¹および／またはＲ²がハロである場合、塩素が特に好ましい。Ｍ、ＲｘまたはＲｙがハロである場合、フッ素が特に好ましい。

本明細書において用いる用語「低級アルキル」には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチル等、１〜７個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基の両方が含まれる。Ｒ³に関しては、イソプロピルおよびｎ−プロピルが好ましく、特に好ましはイソプロピルおよびイソブチルである。

本明細書において用いる用語「ハロ低級アルキル」は、低級アルキル基を意味する。
１個以上の水素が、末端を含め、低級アルキルの任意の位置において、上で定義したハロゲンで置換されていることを意味し、例えばクロロエチル等である。Ｒ³は、フルオロ低級アルキルが好ましい。

本明細書において用いる用語「フルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基を意味する。１個以上の水素がフッ素で置換されていることを意味し、この置換は、末端を含め、低級アルキルの任意の位置であってよく、例えば１,１,１−トリフルオロエタン、１,１,１−トリフルオロプロパンおよび１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロイソプロピルである。好ましいフルオロ低級アルキル基は１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロイソプロピル等である。

用語「ヒドロキシ低級アルキル」には、低級アルキルが前記と同意義である任意のヒドロキシ低級アルキル基を包含する。ヒドロキシは、低級アルキル基の任意の場所で置換されていてもよく、例えば、ヒドロキシ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−ブチルである。「低級アルコキシ低級アルキル」は、ヒドロキシ部分の水素が低級アルキルによって置換されている任意のヒドロキシ低級アルキル基を意味する。

本明細書において用いる「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロで置換または置き換えられている任意の低級アルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ−低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどである。とりわけ好ましいのは、ペルフルオロ−低級アルキル基はトリフルオロメチルである。

本明細書において用いる「低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残りの部分に結合している上で定義した低級アルキル基を意味する。また、「ペルフルオロ−低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残りの部分に結合している上で定義したペルフルオロ−低級アルキル基を意味する。

本明細書において用いる「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残りの部分に結合している上で定義した低級アルキル基を意味し、好ましい低級アルキルスルホニルは、メチルスルホニルである。また、「ペルフルオロ−低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残りの部分に結合している上で定義したペルフルオロ−低級アルキル基を意味する。

本明細書において用いる「ヒドロキシアミノ」は、１個の水素がヒドロキシで置換されているアミノを意味する。

本明細書において用いる「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子、好ましくは５〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。特に好ましいシクロアルキルはシクロペンチルである。

本明細書において用いる「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有し、酸素，硫黄または窒素であってよい１〜２個のヘテロ原子を有する飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、Ｒ³は１個のヘテロ原子、好ましくは酸素を有する。

本明細書において用いる「シクロアルケニル」は、３〜８個、好ましくは５〜７個の炭素原子を有し、還原子の間の結合の１つが不飽和であるシクロアルキル環を意味する。

本明細書において用いる用語「低級アルケニル」は、その基の隣り合った２つの炭素の間に二重結合が存在する２〜６個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、例えばアリルやオクチルである。

本明細書において用いる用語「低級アルコキシ」には、１〜７個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルコキシ基の両方が含まれ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。

本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル、トリルなど、アリール単環式芳香族炭化水素基を意味し、１以上の位置でハロゲン、ニトロ、低級アルキル、または低級アルコキシ置換基および多核アリール基、例えばナフチル、アントリル、およびフェナントリル（１以上の上記の基で置換されていなくても置換されていてもよい）で置換されていなくても置換されていてもよい。好ましいアリール基は、置換されたおよび置換されていない単環式アリール基、特にフェニルである。

本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、水素原子の１つがアリール基で置換されているアルキル基、好ましくは低級アルキルである。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルなどである。

本明細書において用いる用語「低級アルカン酸」は、プロピオン酸、酢酸など、２〜７個の炭素原子を含む低級アルカン酸を意味する。用語「低級アルカノイル」は、２〜７個の炭素原子を有する１価のアルカノイル基、例えばプロピオニル、アセチルなどを意味する。用語「アロ酸（aroic acid）」なる語は、アリールが前記と同意義であり、アルカン酸が１〜６個の炭素原子を含むアリールアルカン酸を意味する。用語「アロイル」は、アリールが前記と同意義であり、ＣＯＯＨ部分の水素が除去されているアロ酸を意味する。好ましいアロイル基はベンゾイルである。

Ｒ⁴におけるヘテロ芳香族環は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、酸素、窒素または硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ芳香族環であって、環の炭素原子によって示されたアミド基のアミンに結合していてもよい。ヘテロ芳香族環は、連結している環の炭素原子に隣接した窒素のヘテロ原子を第１に含み、存在すればその他のヘテロ原子は、硫黄、酸素または窒素であってよい。ヘテロ芳香族環としては、例えば、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル（好ましくは１,３,４−、１,２,３−、１,２,４−）、トリアジニル（好ましくは１,３,５−、１,２,４−）、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルが挙げられる。Ｒ⁴を構成する好ましいヘテロ芳香族環は、環の炭素原子を介してアミド基に連結し、式Ｉのアミドを形成する。

Ｒ⁴は、好ましくは、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子の１個が窒素であり、環の炭素原子によって連結している、置換されていない、モノ−またはジ−置換の、５または６員のヘテロ芳香族環である。
この場合、好ましい環は、連結している炭素の隣に窒素ヘテロ原子を含むものである。Ｒ⁴が置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、５または６員のヘテロ芳香族環である場合、好ましい環は、連結している環の炭素の隣に窒素ヘテロ原子を含み、連結している炭素の隣または該第１のヘテロ原子の隣に第２のヘテロ原子を含む環である。好ましくはＲ⁴は、５員環のヘテロ芳香族環である。この好ましい５員環のヘテロ芳香族環は、２または３個のヘテロ原子を含む。このような５員環のヘテロ芳香族環の例は、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアジアゾリルであり、チアゾリルが特に好ましい。

ヘテロ芳香族環が６員の芳香族複素環である場合、この環は、環の炭素原子によって示されているアミンに連結しており、１個の窒素ヘテロ原子がその連結している環の炭素原子と隣り合っている。好ましい６員のヘテロ芳香族環としては、例えば、ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，およびトリアジニルが挙げられ、ピリジニルが特に好ましい。

上記ヘテロ芳香族環Ｒ⁴は場合により、前記連結している炭素原子と隣り合った炭素原子以外の環の炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ₂）ｎ−ＯＲ²⁰、−（ＣＨ₂）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²¹、−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＮＨＲ²²、−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＨＲ²³（ｎ、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²およびＲ²³は前記と同意義である）からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよい。

合成過程の間で、遊離のカルボン酸またはヒドロキシ基等の様々な官能基を慣用の加水分解型エステルまたはエーテル保護基で保護する。本明細書において用いられる用語「加水分解型エステルまたはエーテル保護基」は、加水分解してそれぞれヒドロキシルまたはカルボキシル基を生じることができる、カルボン酸またはアルコールの保護に慣用的に用いられる任意のエステルまたはエーテルを意味する。これらの目的に有用なエステル基の例は、アシル部分が低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。そのような基を形成するために用いることができる活性化された酸は、酸無水物、酸ハライド、好ましくは酸アリールまたは低級アルカン酸から誘導される塩化物または酸臭化物である。無水物の例は、モノカルボン酸から誘導される、無水酢酸、安息香酸等の無水物および低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば無水コハク酸並びにクロロホルメート、例えばトリクロロ、クロロギ酸エチルが好ましい。アルコールの適当なエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５,６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテル等のテトラヒドロピラニルエーテルである。その他、ベンジル、ベンズヒドリルまたはトリチルエーテル等のアロイルメチルエーテルまたは低級アルコキシ低級アルキルエーテル、例えば、メトキシメチルまたはアリルエーテルまたはトリメチルシリルエーテル等のアルキルシリルエーテルがある。

本明細書において用いる用語「アミノ保護基」は、開裂して有機のアミノ基を生じる任意の慣用的なアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に用いられる慣用的なアミノ保護基である。特に好ましくは、ｐＨ約３．０の穏和な酸性条件下で開裂可能なアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。

本発明の式Ｉの化合物には、好ましい２種類の化合物、即ち

［式中、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＲｘおよびＲｙは前記と同意義である］
で示される化合物、および

［式中、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＲｘおよびＲｙは前記と同意義である］
で示される化合物がある。

式Ｉの１つの好ましい態様では、Ｒ³は２〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、好ましくは、低級アルキル残基はイソプロピルおよびｎ−プロピルである。１つの好ましい態様では、Ｒ³はイソブチルであり、もう１つの態様では、Ｒ³はイソプロピルである。さらなる好ましい態様では、Ｒ³は−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここで、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましいＶ置換基は３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である）である。１つの好ましい態様では、Ｖはシクロペンチルであり、もう１つの態様ではＶはシクロヘキシルである。さらなる好ましい態様では、Ｒ³は２〜６個の炭素原子を有するハロ低級アルキル、好ましくはフルオロ低級アルキルが前記と同意義であるハロ低級アルキルである。

好ましい化合物は、

で示されるアリール／ヘテロアリール置換基とＲ³基がｓｙｎの関係を有するものである。

本発明の好ましいＲ⁴置換基は、Ｒ⁴が上で定義したＲ¹⁷である。さらに好ましいＲ¹⁷置換基は、置換されていない、モノ−またはジ−置換のチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルである。１つの好ましい態様では、Ｒ¹⁷はチアゾリルであり、別の態様ではＲ¹⁷はピリジニルである。さらなる好ましい態様では、ヘテロ芳香族環Ｒ¹⁷は、置換されていないか、または、低級アルキル、ハロゲンまたは−（ＣＨ₂）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²¹（ここに、ｎおよびＲ²¹は前記と同意義である）で独立にモノ−またはジ−置換されている。さらなる好ましい態様では、Ｍは水素、フルオロまたは低級アルキルである。さらに好ましいＭ置換基は、水素、フルオロメチルまたはエチルである。１つの好ましい態様では、Ｍは水素であり、他の態様ではＭはメチルである。さらなる好ましい態様では、ＲｘおよびＲｙは水素、フルオロまたはメチルである。１つの好ましい態様では、ＲｘおよびＲｙは水素であり、他の態様ではＲｘおよびＲｙはメチルであり、他の態様ではＲｘおよびＲｙはフルオロである。

式Ｉの化合物の他の好ましい態様では、置換基Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル、および低級アルキルスルホニルからなる群から選択される。さらに好ましいＲ¹置換基は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルからなる群から選択される。１つの好ましい態様では、Ｒ¹はハロであり、別の態様ではＲ¹は水素である。好ましい置換基Ｒ²は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）である。さらに好ましいＲ²置換基は、ハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）である。１つの好ましい態様では、Ｒ²は低級アルキルスルホニルであり、もう１つの態様ではＲ²はＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、Ｒ¹⁰、Ｗ、Ｕ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり、もう１つの態様ではＲ²はＲ^13-（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹³、Ｕおよびｔ、は前記と同意義である）である。さらに好ましい態様では、Ｒ²はスルホニルメチルであり、他の態様ではＲ²はＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、Ｕ、ｙおよびｚは前記と同意義である）である。

式Ｉ−Ａの化合物の１つの態様では、Ｒ³は−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましいＶ置換基は３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である（化合物Ｉ−Ａ１）。式Ｉ−Ａで示される化合物のさらなる態様では、Ｒ³は２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキル残基である（化合物Ｉ−Ａ２）。

式Ｉ−Ａの化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、特にＲ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３）。

式Ｉ−Ａの化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４）。

式Ｉ−Ａの化合物の態様において、Ｒ²は、ハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５）。

式Ｉ−Ａ１の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり得、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ａ））。

式Ｉ−Ａ１の化合物の態様において、Ｒ¹は水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ｂ））。

式Ｉ−Ａ１の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（Ｃ））。

式Ｉ−Ａ２の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり得、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ａ））。

式Ｉ−Ａ２の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ｂ））。

式Ｉ−Ａ２の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（Ｃ））。

式Ｉ−Ａ３の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ａ））。

式Ｉ−Ａ３の化合物の態様は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル，好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキル残基である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｂ））。

式Ｉ−Ａ３の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（Ｃ））。

式Ｉ−Ａ３の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｄ））。

式Ｉ−Ａ４の化合物の態様において、Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ａ））。

式Ｉ−Ａ４の化合物の態様では、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル，好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｂ））。

式Ｉ−Ａ４の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（Ｃ））。

式Ｉ−Ａ４の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｄ））

式Ｉ−Ａ５の化合物の態様において、Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ａ））。

式Ｉ−Ａ５の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル，好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｂ））。

式Ｉ−Ａ５の化合物の態様において、Ｒ^４は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ^１７であり、好ましい化合物は、Ｒ^１７がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（Ｃ））。

式Ｉ−Ａ５の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｄ））。

式Ｉ−Ａ１（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ａ−１））。

式Ｉ−Ａ１（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ａ−２））。

式Ｉ−Ａ１（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ｂ−１））。

式Ｉ−Ａ１（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ｂ−２））。

式Ｉ−Ａ１（Ｃ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ｃ−１））。

式Ｉ−Ａ１（Ｃ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ１（ｃ−２））。

式Ｉ−Ａ２（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ａ−１））。

式Ｉ−Ａ２（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ^13-（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ａ−２））。

式Ｉ−Ａ２（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ｂ−１））。

式Ｉ−Ａ２（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ｂ−２））。

式Ｉ−Ａ２（Ｃ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ｃ−１））。

式Ｉ−Ａ２（Ｃ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ２（ｃ−２））。

式Ｉ−Ａ３（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ａ−１））。

式Ｉ−Ａ３（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ａ−２））。

式Ｉ−Ａ３（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｂ−１））。

式Ｉ−Ａ３（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｂ−２））。

式Ｉ−Ａ３（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｃ−１））。

式Ｉ−Ａ３（ｃ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｃ−２））。

式Ｉ−Ａ３（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｃ−３））。

式Ｉ−Ａ３（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｄ−１））。

式Ｉ−Ａ３（ｄ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｄ−２））。

式Ｉ−Ａ３（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ３（ｄ−３））。

式Ｉ−Ａ４（ａ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ａ−１））。

式Ｉ−Ａ４（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ａ−２））。

式Ｉ−Ａ４（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｂ−１））。

式Ｉ−Ａ４（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｂ−２））。

式Ｉ−Ａ４（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である（化合物Ｉ−Ａ４（ｃ−１））。

式Ｉ−Ａ４（ｃ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｃ−２））。

式Ｉ−Ａ４（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｃ−３））。

式Ｉ−Ａ４（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である（化合物Ｉ−Ａ４（ｄ−１））。

式Ｉ−Ａ４（ｄ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｄ−２））。

式Ｉ−Ａ４（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ４（ｄ−３））。

式Ｉ−Ａ５（ａ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ａ−１））。

式Ｉ−Ａ５（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ａ−２））。

式Ｉ−Ａ５（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｂ−１）。

式Ｉ−Ａ５（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｂ−２））

式Ｉ−Ａ５（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｃ−１））。

式Ｉ−Ａ５（ｃ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｃ−２））。

式Ｉ−Ａ５（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｃ−３））。

式Ｉ−Ａ５（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｄ−１））。

式Ｉ−Ａ５（ｄ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｄ−２））。

式Ｉ−Ａ５（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ａ５（ｄ−３））。

式Ｉ−Ａ３（ａ−１）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である。

式Ｉ−Ａ３（ｂ−１）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である。

式Ｉ−Ｂの化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１）。

式Ｉ−Ｂで示される化合物のさらなる態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２）。

式Ｉ−Ｂの化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３）。

式Ｉ−Ｂの化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４）。

式Ｉ−Ｂの化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５）。

式Ｉ−Ｂ１の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ａ））。

式Ｉ−Ｂ１の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ｂ））。

式Ｉ−Ｂ１の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（Ｃ））。

式Ｉ−Ｂ２の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ａ））。

式Ｉ−Ｂ２の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ｂ））。

式Ｉ−Ｂ２の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ^13-（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（Ｃ））。

式Ｉ−Ｂ３の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ａ））。

式Ｉ−Ｂ３の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｂ））。

式Ｉ−Ｂ３の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（Ｃ））。

式Ｉ−Ｂ３の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｄ））。

式Ｉ−Ｂ４の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ａ））。

式Ｉ−Ｂ４の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｂ））。

式Ｉ−Ｂ４の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（Ｃ））。

式Ｉ−Ｂ４の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｄ））

式Ｉ−Ｂ５の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ａ））。

式Ｉ−Ｂ５の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｂ））。

式Ｉ−Ｂ５の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（Ｃ））。

式Ｉ−Ｂ５の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｄ））。

式Ｉ−Ｂ１（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ａ−１））。

式Ｉ−Ｂ１（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ａ−２））。

式Ｉ−Ｂ１（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ｂ−１））。

式Ｉ−Ｂ１（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ｂ−２））。

式Ｉ−Ｂ１（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ｃ−１））。

式Ｉ−Ｂ１（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ１（ｃ−２））。

式Ｉ−Ｂ２（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ａ−１））。

式Ｉ−Ｂ２（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ａ−２））。

式Ｉ−Ｂ２（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ｂ−１））。

式Ｉ−Ｂ２（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ｂ−２））。

式Ｉ−Ｂ２（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ｃ−１））。

式Ｉ−Ｂ２（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ２（ｃ−２））。

式Ｉ−Ｂ３（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ａ−１））。

式Ｉ−Ｂ３（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（Ｉ−Ｂ３（ａ−２））。

式Ｉ−Ｂ３（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｂ−１））。

式Ｉ−Ｂ３（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｂ−２））。

式Ｉ−Ｂ３（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｃ−１））。

式Ｉ−Ｂ３（ｃ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｃ−２））。

式Ｉ−Ｂ３（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｃ−３））。

式Ｉ−Ｂ３（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｄ−１））。

式Ｉ−Ｂ３（ｄ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｄ−２））。

式Ｉ−Ｂ３（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ３（ｄ−３））。

式Ｉ−Ｂ４（ａ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ａ−１））。

式Ｉ−Ｂ４（ａ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ａ−２））。

式Ｉ−Ｂ４（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｂ−１））。

式Ｉ−Ｂ４（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｂ−２））。

式Ｉ−Ｂ４（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｃ−１））。

式Ｉ−Ｂ４（ｃ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｃ−２））。

式Ｉ−Ｂ４（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｃ−３））。

式Ｉ−Ｂ４（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｄ−１））。

式Ｉ−Ｂ４（ｄ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｄ−２））。

式Ｉ−Ｂ４（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ４（ｄ−３））。

式Ｉ−Ｂ５（ａ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ａ−１））。

式Ｉ−Ｂ５（ａ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ａ−２））。

式Ｉ−Ｂ５（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｂ−１））。

式Ｉ−Ｂ５（ｂ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｂ−２））。

式Ｉ−Ｂ５（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｃ−１））。

式Ｉ−Ｂ５（ｃ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｃ−２））。

式Ｉ−Ｂ５（ｃ）の化合物の態様において、Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノまたはペルフルオロ低級アルキルであり得、好ましい化合物は、Ｒ¹がハロまたは水素である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｃ−３））。

式Ｉ−Ｂ５（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖ（ここに、ｓおよびＶは前記と同意義であり、好ましい置換基Ｖは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｄ−１））。

式Ｉ−Ｂ５（ｄ）の化合物の態様において、化合物は、Ｒ³が２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはイソブチルまたはイソプロピルである低級アルキルである化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｄ−２））。

式Ｉ−Ｂ５（ｄ）の化合物の態様において、Ｒ⁴は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジン環であるＲ¹⁷であり、好ましい化合物は、Ｒ¹⁷がチアゾールまたはピリジン環である化合物である（化合物Ｉ−Ｂ５（ｄ−３））。

式Ｉ−Ｂ３（ａ−１）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である。

式Ｉ−Ｂ３（ｂ−１）の化合物の態様において、Ｒ²はハロ、低級アルキルスルホニル、Ｒ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚおよびＲ¹³−（ＣＨ₂）ｔ−Ｕ−（ここに、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｗ、Ｕ、ｔ、ｙおよびｚは前記と同意義である）であり得、好ましい化合物は、Ｒ²がスルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ（ここに、ＷはＳＯ₂でありＲ¹⁰、ｙおよびｚは前記と同意義である）である化合物である。

本発明の化合物は、以下の反応式に示すように製造することができる。

対応するヨウ化アルキルＲ³−Ｉをプロパギル酸エステルと反応させて、置換された２−ヨードアルケノエートＩＩ（Y. Ichinoseetal., Tet.Lett. 1989, 24, 3155を参照）を製造した。あるいは、Ｍ＝水素である化合物を、アルデヒドＲ^3-ＣＨＯを適当なWittig試薬、好ましくはトリエチルホスホノアセテートと反応させてアクリル酸エステルを得た後、当分野で知られたハロゲン化／脱ハロゲン化水素反応により２−ハロ−アルケノエートＩＩ（Ｍ＝Ｈ）に変換することにより、製造することができる。次いで、（ヘテロ）芳香族ボロン酸またはボロン酸エステルとの、Ｐｄ（０）−触媒のクロスカップリングにより、式ＩＩＩの（ヘテロ）アリール−置換されたアルケノエートを得た。また、適当に置換された（ヘテロ）アリールブロミドまたはヨージドを in situで調製することができるビニルボロン酸エステルと反応させることによっても、式ＩＩＩで示される化合物が得られる。Ｍ＝ハロである式ＩＩＩの化合物の製造は、（ヘテロ）アリール置換されたα−ケトエステルを、当分野で知られている条件下で適当なハロ置換有機リン酸塩と反応させることができる。置換されたシクロプロパン（ＲｘおよびＲｙは水素でない式ＶＩＩの化合物）の合成については、アルケノエートＩＩＩを、当分野で知られている条件下で in situ で生じたカルベンと反応させる。式Ｖの置換されていないシクロプロパンの製造については、アルケノエートＩＩＩを、アルミニウム水素化物試薬、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、式ＩＶで示される対応するアリル型アルコールに還元することができる。次いで、Simmons-Smithに準じる手順によりシクロプロパン化を行い、式Ｖの化合物を得る。純粋なエナンチオマーを得るために、当分野で知られている方法を用いてラセミ混合物を分割することができる。好ましくはJones試薬のようなクロムＶＩ試薬を用いて酸化を行い、式ＶＩの対応するカルボン酸を得る。式ＸＩのアミドを得るために、ペプチドカップリングの分野における公知の方法により酸ＶＩを活性化した後、アミンＲ^17-ＮＨ₂と反応させる。式ＸＩＩのアミドの合成について、酸ＶＩを置換された尿素Ｈ₂Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ¹⁶と反応させてアミドを得る。式ＶＩＩのエステルを、適当なGrignard試薬好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドを用いて、脱保護したアミンＲ^17-ＮＨ₂と反応させて式ＩＸのアミドを得る。式Ｘのアミドの製造については、エステルＶＩＩを、アミドＸＩの合成と同様に加水分解し、処理する。

基本手順：
水または空気の影響を受やすい反応はすべて、不活性な雰囲気下、乾燥した溶媒中で行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＰＸ３００，５ｍｍＱＮＰおよびＶａｒｉａｎＩｎｏｖａ５００，５ｍｍ間接検出装置により得た。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーモードで動作するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＭＳＤ分光計またはＡｇｉｌｅｎｔ５９７３ＮＧＣ−ＭＳＤにて得た。

略語一覧：
ＬＨＭＤＳリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＢＴＵＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＡＴＵＯ−（７−Ａｚａ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ１−メチル−２−ピロリドン
ブライン飽和塩化ナトリウム水溶液
ｒ．ｔ．室温／常温
ＴＢＭＥ２−メトキシ−２−メチル−プロパン
ＤＭＡＮ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＮＨ₃ アンモニア
ＰＬ−ＥＤＣポリマー支持１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド樹脂
ＰＬ−ＥＤＡポリマー支持エチレンジアミン樹脂
ＤＥＴＡ樹脂ジエチレントリアミン樹脂
ＨＯＡｔ１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｍ多重線
ｍｃ多重中心（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｃｅｎｔｅｒｅｄ）
ｓ一重線
ｂｓ幅の広い一重線

Wittig-Horner-Emmonsによる置換された２−ブロモアルケノエートの製造のための基本手順Ｉａ
ホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）のＴＨＦ（０．２ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）のＴＨＦ（１．５ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、攪拌する。３０分後、アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液（−７８℃）を加え、反応物を常温に徐々に加温する。１８時間攪拌した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン（１．６ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）に溶解し、ブロミド（アルケンに対し１．１当量）の四塩化炭素（０．３ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）（−１０℃）を加え、攪拌する。２時間後、トリエチルアミン（アルケンに対し１．２当量）のジクロロメタン（０．４ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）（−１０℃）を加え、反応物を常温に徐々に加温する。１８時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留により精製する。

以下の化合物を、以下に示す出発物質を用い、基本手順Ｉａの方法にしたがって製造する。
（Ｚ）−エチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロパン−２−エノエート、
使用したアルデヒド：シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
（Ｚ）−エチル２−ブロモ−４−メチル−ペンタン−２−エノエート、
使用したアルデヒド：イソブチルアルデヒド

トリエチルボラン誘発ラジカル反応による置換された２−ヨード−アルカン−２−エノエートの製造のための基本手順Ｉｂ
以下に記載したヨウ化アルキルを、トリエチルボランの存在下、記載されたように（Y. Ichinose et al., Tet. Lett. 1989, 30(24), 3155-3158)プロピオン酸エチルと反応させる。
（Ｚ）−エチル３−シクロヘキシル−２−ヨード−プロパン酸塩，ＭＳ（ＥＩ）、Ｍ⁺＝３０８，
使用した試薬：ヨウ化シクロヘキシル
（Ｚ）−エチル３−シクロペンチル−２−ヨード−プロパン酸塩，ＭＳ（ＥＩ）、Ｍ⁺＝２９４，使用した試薬：ヨウ化シクロペンチル（Ｚ）−エチル２−ヨード−４−メチル−ペンタン−２−エノエート，ＭＳ（ＥＩ）、Ｍ⁺＝２６８，使用した試薬：２−ヨード−プロパン

式ＩＩＩの中間体の製造のための基本手順ＩＩａ
芳香族ボロン酸（ハロゲン化ビニルに対し１．２当量）を、トルエン中（３ｍｌ／１．０ｍｍｏｌハロゲン化ビニル）のハロゲン化ビニル，パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（２．５当量）の攪拌した混合物に加え、混合物を７０℃に１４時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、水を加え、ＭＴＢエーテルで抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する。

式ＩＩＩの中間体の製造のための基本手順ＩＩｂ
芳香族ボロン酸（ハロゲン化ビニルに対し１．１当量）を、室温の、トルエン（４ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）中の、ハロゲン化ビニル（１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ハロゲン化ビニルに対し０．１当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（ハロゲン化ビニルに対し２当量）の混合物に加える。反応混合物を７０℃に徐々に加温し、攪拌する。１８時間後、反応物を水で処理し酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。ヘキサン：酢酸エチルの以下に示す混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。

硫化物の酸化のための基本手順ＩＩＩａ
ｍ−クロロペル安息香酸（２．２当量）をチオエーテル（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液（常温）に加え、攪拌する。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。以下に示すヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し生成物を得る。

硫化物の酸化のための基本手順ＩＩＩｂ
水（６．０ｍＬ／１．０ｍｍｏｌ）中のオキソン（登録商標）（２．２当量）の懸濁液をチオエーテル（１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ／１．０ｍｍｏｌ）溶液に加える。３時間攪拌した後、水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルに加え、以下に示すヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出して生成物を得る。

アルケノエートの還元のための基本手順ＩＶ
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（２０％のトルエン溶液、エステルに対し２．２当量）をエステル（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−７８℃）に加え、反応混合物を徐々に加温して常温にする。２時間後、メタノールを加え、減圧濃縮する。反応混合物をロッシェル塩および酢酸エチルの飽和水溶液で処理し、攪拌する。１５分後、相を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してアルコールを得る。さらに精製することなく次の工程に使用する。

アリル型アルコールのシクロプロパン化のための基本手順Ｖ
ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、アルコールに対し５．０当量）をアルコール（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液（常温）に加える。反応混合物を６０℃に徐々に加温し、ジヨードメタン（アルコールに対し１０，０当量）をゆっくりと加え、攪拌する。１８時間後、反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。以下に記載するヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。

アルコールの酸化のための基本手順ＶＩ
濃硫酸（１，１５ｍｌ）を、水２ｍＬ中の酸化クロム（ＶＩ）（１．３４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に加え、全体の体積が５ｍＬになるまで水でさらに希釈する。この溶液２．０ｍＬを、０℃の、アセトン中（２０．０ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）中のアルコール（１．０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を徐々に加温して常温にする。２時間後、イソプロパノール（０．４５ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）を加え攪拌する。３０分後、反応物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題の化合物を得る。さらに精製することなく次の工程に使用する。

アミド化のための基本手順ＶＩＩａ
２−アミノチアゾール（酸に対し１．１当量）を、ＴＨＦ（５ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）中のシクロプロピルカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（酸に対し１．１当量）およびトリエチルアミン（酸に対し２．０当量）の混合物（常温）に加え、攪拌する。１８時間後、１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。以下に示すヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アミドを得る。

アミド化のための基本手順ＶＩＩｂ
塩化オキサリル（酸に対し１．５当量）をジメチルホルムアミド（酸に対し１．６当量）のＴＨＦ（８ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液（−２０℃）に加え、反応混合物を徐々に加温して常温にし、攪拌する。１５時間後、−３０℃に冷却し、酸（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を徐々に加温して常温にし、攪拌する。１時間後、−５０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５ｍｌ／１．０ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−チアゾール（酸に対し３．２当量）およびトリエチルアミン（酸に対し３．２当量）の混合物を加え、反応混合物を徐々に加温して常温にし、攪拌する。５時間後、反応物を１Ｎ塩酸で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム，硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。以下に示すヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製しアミドを得る。

実施例１：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド

（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（９０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を２．２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＢＴＵ（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間室温で攪拌した。５−クロロ−チアゾール−２−イルアミンの塩酸塩（５１．７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、この物質を、１００：０〜０：１００のヘキサン：ＴＢＭＥのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物アモルファスな固体として得た（１４．０ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１７−０．３４（ｍ，１Ｈ）、０．８１−１．３４（ｍ，７Ｈ）、１．４９−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．３４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル
カリウム−tert−ブトキシド（４．３ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．３ｍｍｏｌ）を（２−シクロヘキシル−エチル）−トリフェニル−ホスホニウムヨウ化物（２．１５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。（４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（I. T. Barnish et.al. J. Med. Chem. 1981, 24, 399-404の記載により調製）をＴＨＦに溶解し、得られた溶液を反応混合物に加えた。室温にて一晩攪拌した。溶媒を留去し、ヘキサン１５ｍＬを加えて固体を得た。４０℃にて３０分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１．３ｇの原料を黄色の油状物として得た。この物質を、９８：２〜９０：１０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して無色の油を得た（３７９ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（２−ヨード−エチル）−シクロヘキサン
（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサン（１０．０ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬアセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウム（１５．６ｇ，１０４．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。この物質を蒸留によってさらに精製して表題化合物を得た（１０．６ｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８３−１．００（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．８０（ｍ，７Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ）。

ｃ：（２−シクロヘキシル−エチル）−トリフェニル−ホスホニウムヨウ化物
（２−ヨード−エチル）−シクロヘキサン（３．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、トリフェニル−ホスフィン（３．１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過により生成物を白色の固体として単離した（４．７５ｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７８−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．９０（ｍ，１５Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル
実施例５４ｄの方法にしたがい、メタノールに溶解した（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル（９７８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を用いて常温にて５時間後、オキソン（登録商標）（２．４５ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を加えて、表題化合物を金色の油状物として得た（１．０２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル（９５６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を用い、常温にて３時間後ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（４．９５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加えて表題化合物をアモルファスの固体として得た（６６６ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（［Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−エン−１−オール（６６６ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を用い、６０℃にて１８時間後ジエチル亜鉛のトルエン溶液（７．８ｍＬ，８．６３ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．３９ｍＬ，１７．２８ｍｍｏｌ）を加えて表題化合物をアモルファスの固体として得た（５１８ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（［Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（５１８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を用い、０℃にて３時間後酸化クロム（６３３ｍｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を加えて表題化合物を白色の固体として得た（１８８ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（［Ｍ−ＣＯ₂］−Ｈ）。

ｈ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１８８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＢＴＵ（１９７ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。２−アミノチアゾール（６１．０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を反応混合物に加えた。室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、ジクロロメタン１００〜９５：５ジクロロメタン：メタノールのグラジェントから溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物を白色の結晶として得た（８０．０ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ＝０．１５−０．３１（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．９７−１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．５２−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）、１１．４３−１１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３：（±）−（Ｅ）−２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−５−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル
２ａの方法に従い、（３−メチル−ブチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２．６ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のＷｉｔｔｉｇオレフィン化によって表題化合物を無色の油状物として得た（８４１ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（３−メチル−ブチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
２ｃの方法に従い、３−メチルブチルブロマイド（６．４ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）で還元して表題化合物を白色の固体として得た（２．６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル
実施例５４ｄの方法にしたがい、（Ｅ）−５−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル（８４０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をオキソン（登録商標）（２．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液で酸化して表題化合物を黄色の油状物として得た（８４８ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、（Ｅ）−２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル（８４０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をＤＩＢＡＬのトルエン溶液（４．９ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）で還元して表題化合物をアモルファスの固体として得た（６１５ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１（［Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−［２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−２−エン−１−オール（６１５ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（８．３ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）、およびジヨードメタン（１．５ｍＬ，１８．３２ｍｍｏｌ）を６０℃にて１８時間反応させて表題化合物をアモルファスの固体として得た（２８０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５（［Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例の５４ｇ方法に従い、（±）−（Ｅ）−［２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２８０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を酸化クロム（３９９ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）で酸化して表題化合物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１（［Ｍ−ＣＯ₂］−Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＴＢＴＵ（１８８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＴＨＦ中の（±）−（Ｅ）−２−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１５８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温にて５分間攪拌した。次いで、１．０ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノチアゾール（５８．７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。１００％ジクロロメタン〜５％メタノール（ジクロロメタン中）のグラジェントで溶出した後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して表題化合物を白色の固体として得た（６７ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ＝０．１２−０．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．１７−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．９８（ｓ，１Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．２６−８．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４：（±）−（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−ブチル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−６−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ヘプタン−２−塩酸エチルエステル
２ａの方法に従い、（４−メチル−ペンチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（３．３７ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）のＷｉｔｔｉｇオレフィン化により表題化合物を無色の油状物として得た（３２０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（４−メチル−ペンチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド
２ｃの方法に従い、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）との反応により、表題化合物を白色の固体として得た（３．４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチル−ヘプタン−２−塩酸エチルエステル
実施例５４ｄの方法にしたがい、６−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ヘプタン−２−塩酸エチルエステル（３２０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をメタノール中、オキソン（登録商標）（０．８７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）で酸化して表題化合物を黄色の油状物として得た（３２７ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチル−ヘプタン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチル−ヘプタン−２−塩酸エチルエステル（３２０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１．９８ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）で還元して表題化合物をアモルファスの固体として得た（２７５ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−ブチル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−２−エン−１−オール（２７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（３．７９ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、およびジヨードメタン（０．６１ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を６０℃にて１８時間反応させて表題化合物をアモルファスの固体として得た（１１４ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−ブチル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−ブチル）−シクロプロピル］−メタノール（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を酸化クロム（１５１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）で酸化して表題化合物を白色の固体として得た（１０９ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−ブチル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例２ｈの方法に従い、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３−メチル−ブチル）−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（１１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．６４４ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（３５．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と反応させて表題化合物を白色の結晶として得た（２３．０ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ＝０．６４−０．７８（ｍ，６Ｈ）、１．１０−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．２９−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ）、１１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５：（±）−（Ｅ）−２−（２,２−ジエチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−５，５−ジエチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル
ナトリウムビストリメチルシリルアミド（４．６７ｍＬ，２．０Ｍ（ＴＨＦ中）、９．３５ｍｍｏｌ）を（３，３−ジエチル−ブチル）ホスホニウムブロミド（４．００ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ溶液に０℃にて加えた。（４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（I. T. Barnish et.al. J. Med. Chem. 1981, 24, 399-404に記載のとおり調製）をＴＨＦに溶解し、得られた溶液を７８℃の反応混合物に加えた。室温で一晩攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２．７９ｇの原料を黄色の油状物として得た。この物質を、１００％ヘキサン〜５０：５０ヘキサン：ジクロロメタンのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して無色の油を得た（７００ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（４−メチル−ペンチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（９．６ｇ，５８．１５ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、トリフェニル−ホスフィン（１３．８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加え、スクリューキャップグラス中で８０℃にて４日間、オートクレーブ中４ｂａｒ、１９０℃にて３日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル中での結晶化により生成物を白色の固体（９．８ｇ）として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５，５−ジエチル−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル
実施例５４ｄの方法にしたがい、（Ｅ）−５，５−ジエチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル（６８０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール中オキソン（登録商標）（１．８６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）で酸化して表題化合物を黄色の油状物として得た（７２０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５，５−ジエチル−ヘキサン−２−エン−１−オール
（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５，５−ジエチル−ヘキサン−２−塩酸エチルエステル（７１０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をＤＩＢＡＬのトルエン溶液（３．８５ｍｌ，４．６７ｍｍｏｌ）で還元した。実施例５４ｅの方法に従い、表題化合物をアモルファスの固体として得た（３５０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−［２−（２,２−ジエチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５，５−ジエチル−ヘキサン−２−エン−１−オール（３４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（４．７８ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）、およびジヨードメタン（０．７７ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を６０℃にて１８時間反応し、表題化合物をアモルファスの固体として得た（２３６ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９（［Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−［２−（２,２−ジエチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−［２−（２,２−ジエチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２３０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を酸化クロム（３００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）で酸化し、表題化合物を白色の固体として得た（１５５ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７２−２．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．９３−３．１５（ｓ，３Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．９７（ｍ，２Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−（２,２−ジエチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例２ｈの方法に従い、２−（２,２−ジエチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（１６３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（５１．０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物を白色の結晶として得た（４７．０ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ＝０．０１−０．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）、１１．４４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−ジエチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピルスルファニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル
酢酸カリウム（１．７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、４,４,５,５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１,３,２］ジオキサボラニル］（１．６ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（４２４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中の１−（３−ベンジルオキシ−プロピルスルファニル）−４−ブロモ−ベンゼン（１．９５ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え８０℃にて１時間攪拌した。次いで、（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（２．８５ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（４２４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ，１４．０ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、濾過した。水およびブラインで洗浄し、疎水性の濾紙でろ過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して表題化合物を黄色の油状物として得た（４．３７ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル
実施例５４ｄの方法にしたがい、５００ｍＬのメタノールに溶解した（Ｅ）−２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピルスルファニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（４．５１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）とオキソン（登録商標）（８．４６ｇ，水１６７ｍＬ中１３．８ｍｍｏｌ）を常温にて１８時間反応させて表題化合物を金色の油状物として得た（２．９ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）。

ｃ：（Ｅ）−２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−プロパン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、（Ｅ）−２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（２．０５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）とＤＩＢＡＬのトルエン溶液（９．４３ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を常温にて１時間反応させて表題化合物を油状物として得た（１．４５ｇ）。^MＳ（ｍ／ｅ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−｛１−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−２−シクロペンチル−シクロプロピル｝−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、（Ｅ）−２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−プロパン−２−エン−１−オール（１．４５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）とジエチル亜鉛のトルエン溶液（９．６ｍＬ，１．１Ｍのトルエン溶液，１０．５ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（２．８１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を６０℃にて７２時間反応させて表題化合物を黄色の油状物として得た（１．４２ｇ）。^MＳ（ｍ／ｅ）：４５１（Ｍ＋Ｎａ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−１−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−｛１−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−２−シクロペンチル−シクロプロピル｝−メタノール（１．４２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と酸化クロムの溶液（１．３３ｇ酸化クロムを１．２ｍＬの濃硫酸に溶解し、水で希釈して全体積を５ｍＬにした溶液４．６ｍＬ）を反応させて表題化合物を油状物として得た（９６０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
（±）−（Ｅ）−１−［４−（３−ベンジルオキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸（９５０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのメタノールに溶解し、パラジウム（炭素上１０％，２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて１時間攪拌した。濾過および濃縮により原料を得た。ジクロロメタン：メタノール９９：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、表題化合物を油状物として得た（５５０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロパン−１−スルホニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸
（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（４５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液を０℃に冷却しピリジン（２．１ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌し、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２．４４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で７２時間攪拌した。仕上げのため、ジクロロメタンを加え、０．５Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性の濾紙で濾過し、濃縮した。得られた物質を９９：１ジクロロメタン：エタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物６７０ｍｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５（Ｍ−Ｈ）。

ｈ：（±）−（Ｅ）−トルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−ベンゼンスルホニル｝−プロピルエステル
実施例３９ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロパン−１−スルホニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（８．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中で反応させ、ＴＢＴＵ（８３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を４８時間後に再度加え、室温で４時間反応させて表題化合物を油状物として得た（４０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）。

ｉ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−ジエチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
（±）−（Ｅ）−トルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−ベンゼンスルホニル｝−プロピルエステル（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ジエチルアミン（５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて７２時間、５５℃にて２４時間攪拌した。減圧下で濃縮し、アセトニトリル１０ｍＬ、ジエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。疎水性の濾紙で濾過し、濃縮した。得られた物質を、９９：１のジクロロメタン：メタノール（ＮＨ₃）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１０ｍｇの無色の油状物を得た。この物質を調製用ＨＰＬＣ（Microsorb（商標）６０Ｃ１８，１００：０〜０：１００の水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出）でさらに精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４．５ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７１−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．５０（ｍ，１４Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４２（ｍ，３Ｈ）、３．０５−３．４４（ｍ，８Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（３−ジエチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

（±）−（Ｅ）−メタンスルホン酸３−｛４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−ベンゼンスルホニル｝−プロピルエステル（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＮＭＰに溶解し、ジエチルアミン（１３９ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４８時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。疎水性の濾紙で濾過し、濃縮した。得られた油状物（２７０ｍｇ）を、９９：１ジクロロメタン：エタノール（ＮＨ₃）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色の油状物１２ｍｇを得た。この物質を調製用ＨＰＬＣ（Microsorb（商標）６０Ｃ１８，１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出）により精製して表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１４ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ＝０．１２−０．３１（ｍ，１Ｈ）、０．６３−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８６−１．２３（ｍ，１０Ｈ）、１．３９−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．８８−２．０３（ｍ，３Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ，６Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、９．１４−９．３３（ｂｒ．Ｓ、１Ｈ）、１１．４２−１１．６４（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８：（±）−（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例２６ｂに従い、４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３．６０ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中８０℃で反応させ、７０：３０〜５０：５０ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を油状物として得た（１．３４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｂ：（±）−（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
ジエチル亜鉛のトルエン溶液（１．１Ｍ，１１．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加温し、ジヨードメタン（１．６５ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物６０℃にて４８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、エタノールを固体に加えた。濾過し、濾液を濃縮して粗製の表題化合物を油状物として得た（８５０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｃ：（±）−（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を反応させ、酸化クロム（１．３３ｇ酸化クロムを１．２ｍＬの濃硫酸に溶解し、水で希釈して全体積を５ｍＬにした溶液２ｍＬ）を加えた後、０℃で１時間反応させて、粗製の表題化合物を固体として得た（４６０ｍｇ）。ヘキサンを添加することによりこの物質を精製し、濾過し、濾液を捨てて表題化合物を得た（４１０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２［（Ｍ−ＣＯ₂）−Ｈ］。

ｄ：（±）−（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例２ｈに従い、（±）−（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸（３１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４１．６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（１３１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのＴＨＦ中で反応させ、１００：０〜９８：２ジクロロメタン：エタノール（ＮＨ₃）のグラジェントから溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製の表題化合物を得た。この物質を調製用ＨＰＬＣ（Microsorb（商標）６０Ｃ１８，１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出）でさらに精製し表題化合物をＴＦＡ塩（１０ｍｇ）として得た。この物質を９８：２ジクロロメタン：エタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し表題化合物をＴＦＡ塩として得た（７．６ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）δ＝０．３０−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．７６−１．８９（ｍ，１３Ｈ）、６．７５−６．８５（ｂｓ，１Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：１−ブロモ−４−イソプロピルスルファニル−ベンゼン
４−ブロモ−ベンゼンチオール（２．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのアセトンに溶解し、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−プロパン（１．８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。疎水性の濾紙でろ過し、濃縮した。得られた物質をヘキサン：酢酸エチル（９８：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（２．０６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１［（⁷⁹Ｂｒ）Ｍ］，２３３［（⁸¹Ｂｒ）Ｍ］。

ｂ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
酢酸カリウム（２．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）、４,４,５,５,４’,４’,５’,５’−オクタメチル−［２,２’］ビ［［１,３,２］ジオキサボラニル］（２．４２ｇ,９．５２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６２９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬ中の１−ブロモ−４−イソプロピルスルファニル−ベンゼン（２．０ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃にて２時間攪拌した。次いで、（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル（４．５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６２９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ，２１．０ｍＬ，４２．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、濾過した。水およびブラインで洗浄し、疎水性の濾紙でろ過し、濃縮した。１００：０〜９８：２ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製し表題化合物を黄色の油状物として得た（１．２５ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
実施例５４ｄの方法にしたがい、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（１．２５ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）をメタノール中オキソン（登録商標）（２．７７ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）で酸化して表題化合物を黄色の油状物として得た（８４８ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（９３０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１Ｍ，６．３８ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物を油状物として得た（４．９６ｇ）。^MＳ（ｍ／ｅ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−｛２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロピル｝−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−エン−１−オール（７４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）をジエチル亜鉛のトルエン溶液（１０ｍＬ，１．１Ｍ，１１．５ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（６．１６ｇ，２３ｍｍｏｌ）と６０℃にて１８時間反応させて表題化合物を無色の油状物として得た（４５０ｍｇ）。^MＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−｛２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロピル｝−メタノール（４５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を酸化クロム（１．３３ｇ酸化クロムを１．２ｍＬの濃硫酸に溶解し、水で希釈して全体積を５ｍＬにした溶液１．５ｍＬ）と反応させて表題化合物を油状物として得た（２１０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例３９ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（３．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（１０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＴＨＦ中で反応させて粗製の表題化合物を得た。この物質を調製用ＨＰＬＣ（Microsorb（商標）６０Ｃ１８，１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出）でさらに精製して表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３．４３ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）δ＝０．２５−０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．７３−１．８３（ｍ，１８Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸［１,３,４］チアジアゾール−２−イルアミド

実施例３９ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中５０℃にて、ＴＢＴＵ（８１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、［１,３,４］チアジアゾール−２−イルアミン（２６ｍｇ,０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて表題化合物（４２．２ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１５−０．３２（ｍ，１Ｈ）、０．８０−１．８２（ｍ，１８Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．７０−８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−アミド

ａ：シクロペンタンカルバルデヒド
シクロペンチル−メタノール（１００ｇ，１ｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５Ｌ）に溶解し、ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のピリジンクロロクロメート（２７０ｇ，１．２５ｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（２５０ｇ）の懸濁液に加え、室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（２Ｌ）を加え、混合物をシリカゲルのプラグで濾過した。蒸発乾固して表題化合物を残留溶媒を含む油状物として得た（１０３ｇ）。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：９８（Ｍ＋）。

ｂ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル
実施例５４ａの方法に従い、トリエチルホスフィノアセテート（１９６ｇ，８７０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２００ｍｌ）中のヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０％，３５ｇ，８７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍｌ）中のシクロペンタンカルバルデヒド（８６ｇ，８７０ｍｍｏｌ）を反応させて表題生成物を油状物として得た（５９．１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル
実施例５４ｂの方法に従い、（Ｅ）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（８７ｇ，５２０ｍｍｏｌ）を臭素（２９．３ｍｌ，５７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０ｍｌ，６５０ｍｍｏｌ）と反応させて表題生成物を油状物として得た（８３．５ｇ）ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７（Ｍ＋）。

ｄ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
実施例５４ｃの方法に従い、（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（５６．８ｇ，２２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６００ｍｌ）、エタノール（４２１ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４２０ｍｌ）の混合物中の４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（４６．３ｇ，２７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１０．４ｇ，３ｍｏｌ％）と反応させて表題化合物を油状物として得た（５６．９ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
水（６００ｍｌ）中のオキソン（登録商標）（１１３ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の懸濁液をアセトン中の（６００ｍＬ）（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２４．２ｇ，８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一晩攪拌した後、水（５００ｍｌ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、ブラインで洗浄し（２ｘ５００ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物灰白色の固体として得た（２５．８ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（２６８ｍｌ，１．５Ｍ，４０２ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（５１．８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）と反応させて表題化合物を固体として得た（４５ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．４（Ｍ＋Ｎａ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（４５３ｍｌ，１．０Ｍ，４５３ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（３３．３ｇ，１１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５００ｍｌ）およびジヨードメタン（２４２ｇ，９０６ｍｍｏｌ）と反応させて表題化合物を得た（６１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．４（Ｍ＋Ｎａ）。

ｈ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
濃硫酸（３２ｍｌ）を水４０ｍｌ）中の酸化クロム（３７．４ｇ，３７４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた後、得られた溶液を水で希釈して合計の体積を１４０ｍＬにした。この溶液をアセトン（４００ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２０ｇ，６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて滴加した。反応混合物を２時間攪拌した後、イソプロパノール（１５ｍｌ）を注意深く加え、１５分間攪拌した。水（１０００ｍｌ）およびエーテル（５００ｍＬ）を加えた。得られた２相を分離し、水層をエーテル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層と抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮した。クロロホルム（５００ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム中に抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を黄色の固体として得た（１５．４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７（Ｍ−Ｈ）。

ｉ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニルクロリド
（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１．２３４ｇ，４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ₂（１０ｍＬ）に懸濁した。室温にて一晩攪拌した後、減圧留去した。残留物をエーテルに再度溶解し、留去し、２回繰り返して表題化合物を灰白色の固体として得た（１．３２ｇ，量論的）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．７９（ｍ，９Ｈ）、２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ）。

ｊ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（５４．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＴＨＦに溶解）を、０．５ｍＬのＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）中の５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルアミン（１１．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に滴加した。室温にて一晩攪拌した。ＤＥＴＡ樹脂（０．１ｇ，７．４４ｍｍｏｌＮ／ｇ；Polymer Laboratories）を加え室温にて一晩攪拌した。濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、集めた濾液を留去した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＭＳＣ１８，１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出）により精製して表題化合物（１４．２ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７５−０．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．７３（ｍ，９Ｈ）、１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９８−８．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸イソキサゾール−３−イルアミド

実施例１１ｊの方法を用い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（５４．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＴＨＦに溶解した）および０．５ｍＬのＴＨＦ中のイソキサゾール−３−イルアミン（７．４ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（１７．８ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７２−０．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミド

実施例１１ｊの方法を用い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（５４．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＴＨＦに溶解した）および０．５ｍＬのＴＨＦ中の５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミン（９．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（１６ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７１−０．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．７８（ｍ，５Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４：（±）−（Ｅ）−（２−｛［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル

実施例１１ｊの方法を用い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（５４．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＴＨＦに溶解した）および０．５ｍＬのＴＨＦ中の（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（２１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７．３ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７１−０．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．５４−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５：（±）−（Ｅ）−（２−｛［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル

実施例１１ｊの方法を用い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（５４．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＴＨＦに溶解した）および０．５ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（６．５ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７３−０．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．５１（ｍ，８Ｈ）、１．５３−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１６：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチルメチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（２−シクロペンチル−エチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 9, 2391-2398にしたがって調製した（２−ブロモ−エチル）−シクロペンタン（１５．２５ｇ，８６．１ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、トリフェニル−ホスフィン（２２．５８ｇ，８６．１ｍｍｏｌ）に加え、１１０℃に４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、生成物をジエチルエーテルから結晶化して３１．４７ｇの生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
エチルオキサリルクロリド（１５．４ｇ，１１２．９ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（１７．３４ｇ，１３０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、添加後２０分攪拌した。２−メチルチオ−チオフェン（１４ｇ，１０７．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液を加え、反応温度を０℃に維持した。反応混合物を室温にした後、一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。反応混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２２．９ｇの粗製物を得た。この物質を１００：０〜７０：３０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して１３，９ｇの（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルおよび（３−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルの混合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｚ）−４−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル
カリウム−tert−ブトキシド（４．３４ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の（２−シクロペンチル−エチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１．９１ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に室温にて滴加し、３時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｚ）−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１．０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗製物を、１００：０〜８５：１５のヘキサン：酢酸エチルからグラジェント溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して８０４ｍｇの精製された生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｚ）−４−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル
水（１０ｍＬ）中のオキソン（登録商標）（２．０７ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール（１４ｍＬ）中の（Ｚ）−４−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル（８０４ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し残留物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して９３９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（Ｚ）−４−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−ブタン−２−エン−１−オール
ＤＩＢＡＬ（５．４１ｍＬ，１．２Ｍのトルエン溶液，６．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｚ）−４−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−ブタン−２−塩酸エチルエステル（９３９ｍｇ、最大２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて１時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を室温へとゆっくりと加温し、１８時間攪拌した。−７８℃のメタノール（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に加温した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および酒石酸カリウムナトリウム（１５ｍＬ）の間に分液した。水層を酢酸エチルで抽出した後．有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して８１２ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｆ：（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチルメチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール
ジエチル亜鉛（１１．８ｍＬ，１．１Ｍ，１２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｚ）−４−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−ブタン−２−エン−１−オール（８１２ｍｇ、最大２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加温し、ジヨードメタン（２．０９ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸で処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和Ｎａ₂ＳＯ₃で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１．２７ｇの粗製物を得た。８：２〜４：６ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２３４ｍｇの表題化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｇ：（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチルメチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
濃硫酸（２６８μＬ）を酸化クロム（２９７ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）に加えた後、水で希釈して合計の体積を１．１２ｍＬにした。この溶液をアセトン中の（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチルメチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（２３４ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）溶液に０℃にて滴加した。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃を注意深く加えた。混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。水相を１．０Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２８２ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｈ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチルメチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２−アミノ−チアゾール（２０８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６６８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６２７μＬ，４．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチルメチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２８２ｍｇ、最大０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を７時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再度溶解し、得られた溶液を飽和クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して６４．６ｍｇの表題化合物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．６０−０．７３（ｍ，１Ｈ）、１．０−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｍｃ，１Ｈ）、７．１４（ｍｃ，１Ｈ）、７．３９（ｍｃ，１Ｈ）、７．７０（ｍｃ，１Ｈ）、８．８６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７：（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｚ）−３−シクロヘキシル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール
２−ブロモ−５−メタンスルホニル−チオフェン（２．２６ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．８５ｇ，１８．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（２．５ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。８０℃にて２４時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して４．８５ｇの粗製物を得た。１０：０〜７：３のヘキサン：酢酸エチルからグラジェント溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。６９０ｍｇの生成物（Ｚ）−３−シクロヘキシル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロペナールを単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
メタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）−３−シクロヘキシル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロペナール（６９０ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（３ｍＬ）中のＮａＢＨ₄の懸濁液に０℃にて加え、１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して７０４ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｚ）−［２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール
１６ｆの方法に従い、（Ｚ）−３−シクロヘキシル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（７０４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（１０．６ｍＬ，１．１Ｍ，１１．７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．８９ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を用いて１４６ｍｇの精製された化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｃ：（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１６ｇの方法に従い、（±）−（Ｚ）−［２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（１４６ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）およびJones試薬（６９８μＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を用いて１６７ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
１６ｈの方法に従い、（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１６７ｍｇ、最大０．４６４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（１４３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４５９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１０μＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を用いて６０ｍｇの精製された化合物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．４５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．８−０．９（ｍ，１Ｈ），１．１−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｍｃ，１Ｈ），７．２０（ｍｃ，１Ｈ），７．３９（ｍｃ，１Ｈ），７．７１（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｚ）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール
１７ａの方法に従い、２−ブロモ−５−メタンスルホニル−チオフェン（５９３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７４７ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（６２０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を用いて３９５ｍｇの精製された化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｂ：（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール
１６ｆの方法に従い、（Ｚ）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（３９５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（６．９０ｍＬ，１．０Ｍ，６．９０ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．１１ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）を用いて２４２ｍｇの精製された化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｃ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１６ｇの方法に従い、（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（２４２ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）およびJones試薬（１．２０ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）を用いて５５４ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
１６ｈの方法に従い、（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３５０ｍｇ、最大０．８０５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（１５６ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５０１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７０μＬ，３．３４ｍｍｏｌ）を用いて１５２ｍｇのラセミ混合物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０１−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｍｃ，１Ｈ），７．２０（ｍｃ，１Ｈ），７．４０（ｍｃ，１Ｈ），７．７０（ｍｃ，１Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９：（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドは、Chiralpak ADカラムを用い、エタノールで溶出するクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で最初に溶出するエナンチオマーがエナンチオマー１である。

実施例２０：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：２−ブロモ−４−メタンスルホニル−チオフェン
１６ｄの方法に従い、J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1, 1995, 5, 537-540にしたがって調製した２−ブロモ−４−メチルスルファニル−チオフェン（１．１１ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）およびオキソン（登録商標）（４．１ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を用いて１．１７ｇの生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．０／２４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｚ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール
２−ブロモ−４−メタンスルホニル−チオフェン（２４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（２５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５０℃にて２４時間攪拌し、反応の完結をＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して４０５ｍｇの粗製物を得た。９：１〜１：１のヘキサン：酢酸エチルからグラジェント溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１１８ｍｇの精製された生成物を得た．ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｃ：（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール
１６ｆの方法に従い、（Ｚ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１１８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（２．１ｍＬ，１．０Ｍ，２．１ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（３３８μＬ，４．１ｍｍｏｌ）を用いて４８ｍｇの精製された化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｄ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１６ｇの方法に従い、（±）−（Ｚ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびJones試薬（２４０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて２５ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
１６ｈの方法に従い、（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ、最大０．０８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（２２ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７２ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を用いて３．８ｍｇの精製された化合物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０２−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｍｃ，１Ｈ）、７．３９（ｍｃ，１Ｈ）、７．４４（ｍｃ，１Ｈ）、８．１２（ｍｃ，１Ｈ）、８．９０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２１：（±）−（Ｚ）−５−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド

（±）−（Ｚ）−５−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＰＬ−ＥＤＣ樹脂（１８１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と混合し、オービタルシェーカーで３０分間攪拌した。１−アミノ−２ジエチルアミノ−エタン（７．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。ＰＬ−ＥＤＡ樹脂（５６．２ｍｇ，６．６４ｍｍｏｌ／ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４．３１ｍｇの生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．７５−１．７５（ｍ，１４Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、６．９２（ｍｃ，１Ｈ）、７．０８（ｍｃ，１Ｈ）、７．３５（ｍｃ，１Ｈ）、７．６０（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２２：（±）−（Ｚ）−５−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

１６ｈの方法に従い、（±）−（Ｚ）−５−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシル−シクロプロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４１ｇ、最大５．３８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（７５４ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．４２ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２７ｍＬ，１６．１４ｍｍｏｌ）を用いて１．２３ｇの精製された化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．４６−０６４（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．２２（ｍ，５Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍｃ，１Ｈ）、７．１４（ｍｃ，１Ｈ）、７．３８（ｍｃ，１Ｈ）、７．７７（ｍｃ，１Ｈ）、８．８２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２３：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
ジメトキシメチル−ジエチル−アミン（１．０５ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（１．８ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて１６時間かけて加えた。反応混合物を飽和塩化ナトリウムに注ぎ，酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して２．５２ｇの生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．０／２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｚ）−５−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
２０ｂの方法に従い、（Ｚ）−３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（６７８ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド（７９９ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８１７ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１５５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を用いて５３８ｍｇの精製された生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｚ）−５−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
１６ｆの方法に従い、（Ｚ）−５−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド（３９２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（５．７２ｍＬ，１．０Ｍ，５．７２ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．９２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を用いて４８ｍｇの精製された化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｄ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−［５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−チオフェン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸
１６ｇの方法に従い、（±）−（Ｚ）−５−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド（４８ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびJones試薬（２００μＬ，０．５３６ｍｍｏｌ）を用いて６５ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−［５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−チオフェン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
１６ｈの方法に従い、（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−［５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−チオフェン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（６５ｍｇ、最大０．３４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（１９ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７μＬ，０．４０２ｍｍｏｌ）を用いて４３ｍｇの精製された生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−［５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−チオフェン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４３ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を塩酸（２．５ｍＬ，５．０Ｍ）およびエタノール（２．５ｍＬ）で希釈し、８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解しＮａＨＣＯ₃を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して４１ｍｇの粗製物を得た。粗製物を、８：２〜４：６のヘキサン：酢酸エチルからグラジェント溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４．８ｍｇの精製された生成物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０５−１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｓ，２Ｈ）、６．９６（ｍｃ，１Ｈ）、７．０９（ｍｃ，１Ｈ）、７．３５（ｍｃ，１Ｈ）、７．５９（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２４：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：４−ブロモ−２−メタンスルホニル−チオフェン
１６ｄの方法に従い、Journal of Medicinal Chemistriy, 1995, 38, 20, 3951-3955にしたがって調製した４−ブロモ−２−メチルスルファニル−チオフェン（１．３６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）、およびオキソン（登録商標）（４．４０ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を用いて１．５１ｇの生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．０／２４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オール
２０ｂの方法に従い、（Ｚ）−３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（２５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メタンスルホニル−チオフェン（２４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いて１００ｍｇの精製された生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−シクロプロピル］−メタノール
１６ｆの方法に従い、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（１．７５ｍＬ，１．０Ｍ，１．７５ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（２８２μＬ，３．５ｍｍｏｌ）を用いて３７ｍｇの精製された化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．０（Ｍ＋Ｎａ）。

ｄ：（±）−２−（Ｅ）−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１６ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−シクロプロピル］−メタノール（３７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびJones試薬（１８０μＬ，０．４９２ｍｍｏｌ）を用いて２６ｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
１６ｈの方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（２３ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７４ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ，０．４９６ｍｍｏｌ）を用いて７．７ｍｇの精製された生成物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８０−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｍｃ，１Ｈ）、７．３７（ｍｃ，１Ｈ）、７．７０（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２５：（Ｚ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド，エナンチオマー１，

ａ：（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
１６ｂの方法に従い、２−ブロモ−チオフェン（６８．０ｇ，０．４１７ｍｏｌ）、エチルオキサリルクロリド（５９．８ｇ，０．４３８ｍｏｌ）、塩化アルミニウム（６７．３ｇ，０．５０５ｍｏｌ）を用いて１１１．２ｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３．０／２６５．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｚ）−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル
１６ｃの方法に従い、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１１１．２ｇ、最大０．４１７ｍｏｌ）、シクロヘキシルメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１８３．２ｇ，０．４１７ｍｏｌ）およびカリウム−tert−ブトキシド（４３８ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４３８ｍｏｌ）を用いて１２９．７ｇの粗製物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１８−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．２７−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３３−２．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｍｃ，１Ｈ）、６．８９（ｍｃ，１Ｈ）、６．９８（ｍｃ，１Ｈ）。

ｃ：シクロヘキシルメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
トリフェニルホスフィン（２００ｇ，０．７６ｍｏｌ）およびブロモメチル−シクロヘキサン（４００ｇ，２．２６ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で混合し、１６５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を７５０ｍＬのトルエンに注ぎ、懸濁液が常温になるまで攪拌した。濾過し、生成物をジエチルエーテルで洗浄し減圧乾燥して３３２．３ｇの純粋な生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｚ）−２−（４−ブロモ−シクロペンタン−１,３−ジエニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル（１１６ｇ，０．３３８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）およびジオキサン（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（７３０ｍＬ，１．０Ｍ，０．７３０ｍｏｌ）を加え、常温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水性の残留物を濃塩酸（７５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１２４ｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．０／３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（Ｚ）−２−（４−ブロモ−シクロペンタン−１,３−ジエニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸メチルエステル
（Ｚ）−２−（４−ブロモ−シクロペンタン−１,３−ジエニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸（１２４ｇ、最大０．３３８ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。オキサリルクロリド（５１．５ｇ，０．４０６ｍｏｌ）をゆっくりと加え、添加後１時間３０分攪拌０〜１０℃にて攪拌した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１１６．９ｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．０／３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（Ｚ）−２−（４−ブロモ−シクロペンタン−１,３−ジエニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−２−エン−１−オール
１６ｅの方法に従い、（Ｚ）−２−（４−ブロモ−シクロペンタン−１,３−ジエニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸メチルエステル（１１６．９ｇ、最大０．３３８ｍｏｌ）、ＤＩＢＡＬＨ（７５０ｍｌ，２０％のトルエン溶液，０．８８７ｍｏｌ）を用いて１０５ｇの粗製物を得た。１０：０〜６：４のヘキサン：ＴＢＭＥのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３４．７ｇの純粋な化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１．０／３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｚ）−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール
１６ｆの方法に従い、（±）−（Ｚ）−２−（４−ブロモ−シクロペンタン−１,３−ジエニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−２−エン−１−オール（２１．７ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（３３０ｍＬ，１．１Ｍのトルエン溶液，３６０ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（５８ｍＬ，７２０ｍｍｏｌ）を用いて４８．０ｇの粗製物を得、これをこれをヘキサンから結晶化して１１．７ｇの純粋な化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．０／２９９．０（Ｍ−Ｈ₂Ｏ＋Ｈ）。

ｈ：（Ｚ）−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール
（±）−（Ｚ）−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール（１０．７ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）をキラル精製（Novasep 80mm IDカラム, Daicel Chiralpak AD 20μm、溶出液：アセトニトリル＋０．３％エチル−ジエチル−アミン）により精製してエナンチオマー１（５．５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を得た。

ｉ：（Ｚ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸
１６ｇの方法に従い、（Ｚ）−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール，エナンチオマー１（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびJones試薬（４２３μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を用いて１５３ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．０／３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ｊ：（Ｚ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
１６ｈの方法に従い、（Ｚ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１５３ｍｇ、最大０．４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−チアゾール（６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９４μＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を用いて１２０ｍｇの精製された化合物を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５３−０．６３（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．５６−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍｃ，１Ｈ）、６．９４（ｍｃ，１Ｈ）、７．０５（ｍｃ，１Ｈ）、７．３９（ｍｃ，１Ｈ）、８．９０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．０／４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２６：（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
１０ｍＬジクロロメタン中の室温の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．２７８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン５ｍＬ中の２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（６１１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０８μＬ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジポンプで２０分間かけて加え、１２時間攪拌した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ）を淡黄色の油状物として得、これを常温で保存してゆっくりと結晶化させた。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
５０ｍＬジオキサン中の４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．６０ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．２３ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５６５ｍｇ，４８９μｍｏｌ）の懸濁液を２日間加熱還流し、その後室温へ冷却した。５０ｍＬのＴＨＦを添加後、得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮した。得られた褐色の油状物を１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（９２９ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
室温のジエチル亜鉛の１．１Ｍトルエン溶液（１０．９ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬジクロロエタン中の（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（９２９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間かけて加えた。添加完了後６０℃に加熱し、ジヨードメタン（６．３３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで２時間かけて加え、その温度で１６時間攪拌した。室温に冷却し、さらにジエチル亜鉛（３．６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、ジヨードメタン（２．１１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留した油状物を１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（７２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドのそのエナンチオマーへの分離
（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドは、ヘキサンＴＦＡ０．０５％／イソプロパノール８０：２０で溶出するChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で、最初に溶出するエナンチオマーは（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド，エナンチオマー１である。

ｅ：（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
酸化クロム（１．３３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１．２ｍＬ）に溶解し、水で希釈して合計の体積を５ｍＬにすることによってJones試薬（約２．７Ｍ）を調製した。
Jones試薬（５６０μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬアセトン中の（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド，エナンチオマー１（１５２ｍｇ，３８０μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間攪拌し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝６にし、濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（９０ｍｇ）を黄色の固形物として得、これはさらに精製しなかった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＴＢＴＵ（１７４ｍｇ，５４３μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８３μＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中の（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例２６ｅで得た）（９０ｍｇ，２１７μｍｏｌ）の溶液に加え，常温で３０分間攪拌し、２−アミノチアゾール（５４ｍｇ，５４３μｍｏｌ）を加え、常温で３日間攪拌した。濃縮してＴＨＦを除き、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた褐色の油状物を、１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４５ｍｇ）を白色の固体として得た。１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出する調製用ＨＰＬＣにより分析用試料を調製し、表題化合物を白色の結晶として得た。ＴＨＦ塩の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８５（ｍｃ，１Ｈ）、１．３１−１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍｃ，１Ｈ）、２．１３（ｍｃ，１Ｈ）、３．３６（ｍｃ，２Ｈ）、３．４９（ｍｃ，２Ｈ）、７．０１（ｍｃ，１Ｈ）、７．４０（ｍｃ，１Ｈ）、７．５３（ｍｃ，２Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍｃ，２Ｈ）、８．２８（ｍｃ，１Ｈ）、８．７０（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２７：（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
Jones試薬（５３０μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬアセトン中の（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド，エナンチオマー２（実施例２６ｄで得た）（１４３ｍｇ，３５８μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間攪拌し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝６にし、濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（８１ｍｇ）を黄色の固形物として得、これはさらに精製しなかったＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＴＢＴＵ（１６２ｍｇ，５０６μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１μＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中の（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例２７ａで得た）（８１ｍｇ，２１７μｍｏｌ）の溶液に加え、常温で３０分間攪拌し、２−アミノチアゾール（５１ｍｇ，５０６μｍｏｌ）を加え、常温で３日間攪拌した。濃縮してＴＨＦを除き、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた褐色の油状物を、１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８３（ｍｃ，１Ｈ）、１．３１−１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍｃ，１Ｈ）、２．１２（ｍｃ，１Ｈ）、３．００（ｍｃ，２Ｈ）、３．４９（ｍｃ，２Ｈ）、６．５９（ｍｃ，１Ｈ）、６．９２（ｍｃ，１Ｈ）、７．１２（ｍｃ，２Ｈ）、７．３０（ｍｃ，１Ｈ）、７．５６（ｍｃ，３Ｈ）、７．８８（ｍｃ，２Ｈ）、８．４８（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２８：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：４−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
例えば２６ａに記載した手順に従い、１０ｍＬジクロロメタン中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．２７８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および５ｍＬジクロロメタン中のＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミン（５４１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０８μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を用いて４−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．５４ｇ）を淡黄色の油状物として得た。常温で保存してゆっくりと結晶化させ、これはさらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
例えば２６ｂに記載した手順に従い、５０ｍＬジオキサン中、４−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（６５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（５０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６０８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，２００μｍｏｌ）を用い、２日間加熱還流して１．２１ｇの褐色の油状物を得た。この粗製物を、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
例えば２６ｃに記載した手順に従い、５０ｍＬトルエンおよび５０ｍＬジクロロメタン中、粗製の（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ，８８７μｍｏｌ）、ジヨードメタン（２．３８ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（４．０ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を用い、６０℃にて２日間加熱し、同量の試薬の添加を３回反復して８．３５ｇの褐色の油状物を得た。この粗製物を、１００：０〜９８：２ジクロロメタン：７ＭＮＨ₃メタノール溶液のグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０７ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸
例えば２６ｅに記載した手順に従い、（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ，２０７μｍｏｌ）および２．７ＭのJones試薬（３０３μＬ，８２８μｍｏｌ）を用い、有機抽出物をクエン酸水溶液で洗浄して、クエン酸を含有する粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（２４２ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
例えば２６ｆに記載した手順に従い、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（２４２ｍｇ、最大２０７μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６４２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０５μＬ，４．０ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（２００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１５ｍｇ）を無色の油状物として得た。この物質を、１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出する調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をＴＦＡ塩（１１ｍｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．８８（ｍ，１０Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍｃ，２Ｈ）、６．６０（ｍｃ，１Ｈ）、７．００−７．９５（ｍ，７Ｈ）、８．３８（ｍｃ，１Ｈ）、８．６７（ｍｃ，１Ｈ）、８．９０（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２９：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
例えば１６ｅに記載した手順に従い、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＢＡＬの１．４Ｍトルエン溶液（５．５ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を用い、１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物（４４６ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１５−１．７０（ｍ，８Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ）、７．３７（ｍｃ，２Ｈ）、７．８６（ｍｃ，２Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
５４ｆで記載した手順に従い、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（３７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛の１Ｍヘキサン溶液（６．２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．０ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を用い、２：１〜１：１のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２６０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７２−１．７０（ｍ，１２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍｃ，１Ｈ）、３．８９（ｍｃ，１Ｈ）、７．５７（ｍｃ，２Ｈ）、７．５９（ｍｃ，２Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
Jones試薬（１．８ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）の２．７Ｍ溶液を、１８ｍＬアセトン中の０℃の（±）−（Ｅ）−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて２時間攪拌した。イソプロパノール（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌し、水を加え、ＴＢＭＥで抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、さらなる変換には十分純粋な（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７（Ｍ−Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２６ｆで記載した手順に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１４０ｍｇ，４５４μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１４６ｍｇ，４５４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０ｍｇ，９０８μｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（５０．０ｍｇ，５００μｍｏｌ）を用いて（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１１２ｍｇ）を無色のろう状物質として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３３−１．７３（ｍ，１０Ｈ）、１．８４（ｍｃ，１Ｈ）、２．１７（ｍｃ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｍｃ，１Ｈ）、７．３６（ｍｃ，１Ｈ）、７．６５（ｍｃ，２Ｈ）、８．０３（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３０：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドのそのエナンチオマーへの分離
（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドは、３０：７０のヘキサンＴＦＡ０．０５％／エタノールで溶出するChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１である。

実施例３１：（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
テトラブチルアンモニウムブロミド（１０ｍｇ，３１μｍｏｌ）および４８％水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬクロロホルム中の（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２００ｍｇ，６２１μｍｏｌ）の溶液に順次に添加し、常温で２日間攪拌した。濃塩酸でｐＨ＝１にし、ジクロロメタンで抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃度し、粗製の（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１８２ｍｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５［（³⁵Ｃｌ³⁵Ｃｌ）Ｍ＋Ｈ）］，４０７［（³⁵Ｃｌ³⁷Ｃｌ）Ｍ＋Ｈ）］。

ｂ：（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を、２０ｍＬエタノール中の（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１８２ｍｇ、最大４４４μｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて５時間攪拌した。１Ｍ塩化水素水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗製の（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ）を褐色の油状物として得、これをさらなる変換に直接用いた。

ｃ：（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２６ｆで記載した手順に従い、粗製の（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、最大３０６μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９８．１ｍｇ，３０６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６μＬ，６１２μｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（３３．８ｍｇ，３０６μｍｏｌ）を用いて、（±）−（Ｅ）−２,２−ジクロロ−３−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３４ｍｇ）を黄色の結晶として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．２９−２．０４（ｍ，１０Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｍｃ，１Ｈ）、７．３４（ｍｃ，１Ｈ）、７．７０（ｍｃ，２Ｈ）、７．９８（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９［（³⁵Ｃｌ³⁵Ｃｌ）Ｍ＋Ｈ）］，４６１［（³⁵Ｃｌ³⁷Ｃｌ）Ｍ＋Ｈ）］。

実施例３２：（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２３ｍＬジグリム中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５．０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃にて、３時間かけて、５ｍＬジグリム中の（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２００ｍｇ，６２１μｍｏｌ）の溶液に加え、還流温度で１６時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し、濃縮して大部分の有機溶媒を除いた。ジグリム中の反応生成物の得られた溶液を、８０：２０〜３０：７０の水：アセトニトリルのグラジェントから溶出する逆相シリカのショートパッドを用いた濾過により精製して、（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび未反応の（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルの混合物（２５０ｍｇ）を得た。表題化合物をさらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
塩化イソプロピルマグネシウムの２ＭＴＨＦ溶液（３１０μＬ，６２０μｍｏｌ）を、−３５℃にて、２．５ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノチアゾール（６２．０ｍｇ，６２０μｍｏｌ）の溶液に加え，４５分間で室温へゆっくりと温め−３５℃に冷却した。５ｍＬのＴＨＦ中の、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルおよび（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ、最大６２０μｍｏｌ）（実施例３２ａで得た）の溶液を加え、５０℃にて１６時間攪拌し、５ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、得られた褐色の油状物を１００：０〜３０：７０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（±）−（Ｅ）−３−ジクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（２５ｍｇ）を黄色の油状物として得、これを常温で静置してゆっくりと結晶化させた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．２１−１．８８（ｍ，１０Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｍｃ，１Ｈ）、７．３８（ｍｃ，１Ｈ）、７．６７（ｍｃ，２Ｈ）、８．０４（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３３：（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドのそのエナンチオマーへの分離
（±）−（Ｅ）−３−シクロペンチル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドは、８０：２０のヘキサンＴＦＡ０．０５％／イソプロパノールで溶出するChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１である。

実施例３４：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
例えば２６ｂに記載した手順に従い、ジオキサン４０ｍＬおよび水４ｍＬ中の、１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（８７５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．６０ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．２８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５７７ｍｇ，５００μｍｏｌ）を用い、３時間加熱還流して１．２６ｇの褐色の油状物を得た。この粗製物を、１００：０〜６０：４０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（６４１ｍｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｂ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
例えば２６ｃに記載した手順に従い、４０ｍＬトルエン中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（６４１ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（５．８７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（１０．０ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を用い、６０℃に１６時間加熱して、１００：０〜７５：２５のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（５０３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｃ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
例えば２６ｅに記載した手順に従い、１５ｍＬアセトン中の（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（５０３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および２．７ＭのJones試薬（３．０ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３４５ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ−Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２６ｆで記載した手順に従い、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３４５ｍｇ、最大１．３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．０６ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（３２９ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を用い、１００：０〜７５：２５のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３１６ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２７−０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．８７−１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｍｃ，１Ｈ）、２．００（ｍｃ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ）、８．４７（ｂ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３５：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンはTetrahedron Lett. 1994, 35, 9063-9066にしたがって調製することができる。例えば２６ｂに記載した手順に従い、４０ｍＬジオキサン中、１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼン（１．０７ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．５７ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．０７ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５２５ｍｇ，４５５μｍｏｌ）を用い、１６時間加熱還流して褐色の油状物を得た。この粗製物を１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（６９３ｍｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｂ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
例えば２６ｃに記載した手順に従い、４０ｍＬトルエン中、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（６９３ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（６．３２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（１０．７ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を用い、６０℃に１６時間加熱し、１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（５７８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｃ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
例えば２６ｅに記載した手順に従い、２０ｍＬアセトン中、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（５７８ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および２．７ＭのJones試薬（２．７８ｍＬ，７．５１ｍｍｏｌ）を用い、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６０３ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１（Ｍ−Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２６ｆで記載した手順に従い、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６０３ｍｇ、最大１．８８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．５１ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（４７０ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を用い、１００：０〜２０：８０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、純粋な（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１１２ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１７−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．８２−１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．４８−１．８４（ｍ，６Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３６：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルスルファニル）−トリイソプロピル−シラン
１２ｍＬベンゼンおよび３ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（４５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびカリウムトリイソプロピルチオレート（３７５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱加熱し、室温に冷却し、２０ｍＬの水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルスルファニル）−トリイソプロピル−シラン（５７０ｍｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［（⁷⁹Ｂｒ）Ｍ］，３６４［（⁸¹Ｂｒ）Ｍ］。

ｂ：４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン
テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物（５４６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中の（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルスルファニル）−トリイソプロピル−シラン（５７０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５０ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で１時間攪拌した。ヨウ化メチルを加え、１時間攪拌し、濃縮してＴＨＦを除いた。２０ｍＬの水を加え，ジエチルエーテルで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン（３４７ｍｇ）を無色の液体として得、これをさらに精製することなく以下の変換に用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０［（⁷⁹Ｂｒ）Ｍ］，２２２［（⁸¹Ｂｒ）Ｍ］。

ｃ：４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン
５４ｄで記載した手順に従い、水１５ｍＬ中のオキソン（登録商標）（１．４８ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および３０ｍＬメタノール中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン（３４７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を用い、２２時間反応させた後、粗製の表題化合物を白色の固体として得た。１００：０〜２０：８０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン（２２０ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝３．２１（ｓ，３Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍｃ，１Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
トルエン４０ｍＬ，イソプロパノール５ｍＬおよび水５ｍＬ中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン（２２０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（２９８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５６ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（９９ｍｇ，８６μｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。この粗製物を１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（２３８ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｅ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
例えば２６ｃに記載した手順に従い、２５ｍＬトルエン中、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（２３８ｍｇ，７６３μｍｏｌ）、ジヨードメタン（２．０１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（３．４７ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を用い、６０℃に１６時間加熱して、１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（１２１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９［（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ］。

ｆ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
例えば２６ｅに記載した手順に従い、２０ｍＬアセトン中、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（１２１ｍｇ，３７１μｍｏｌ）および２．７ＭのJones試薬（０．５５ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を用い、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１７１ｍｇ）を緑色の油状物として得た。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ＋ＮＨ₄）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２６ｆで記載した手順に従い、粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１７１ｍｇ、最大３７５μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２９８ｍｇ，９２８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１３μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（９３ｍｇ，９２８μｍｏｌ）を用い、１００：０〜３０：７０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、純粋な（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２３−０．３７（ｍ，１Ｈ）、０．８２−１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．５１−１．８１（ｍ，６Ｈ）、２．０９（ｍｃ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｍｃ，１Ｈ）、７．２５−７．４６（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｍｃ，１Ｈ）、８．４４（ｂ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３７：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−２−エン−１−オール
例えば２６ｂに記載した手順に従い、１２０ｍＬのＴＨＦ中、４−ブロモ−１−ヨード−ベンゼン（１．４２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．０１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．２８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５７７ｍｇ，５００μｍｏｌ）を用い、６０℃に１６時間加熱して褐色の油状物を得た。この粗製物を１００：０〜６０：４０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−２−エン−１−オール（４４６ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３｛［（⁷⁹Ｂｒ）Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ｝，２６５｛［（⁸¹Ｂｒ）Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ｝．

ｂ：（±）−（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロピル］−メタノール
例えば２６ｃに記載した手順に従い、２５ｍＬトルエン中、（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−２−エン−１−オール（４４６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（３．４０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（５．７７ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を用い、６０℃に１６時間加熱し、１００：０〜７０：３０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーの後、（±）−（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロピル］−メタノール（３５６ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７｛［（⁷⁹Ｂｒ）Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ｝，２７９｛［（⁸¹Ｂｒ）Ｍ−Ｈ₂Ｏ］＋Ｈ｝．

ｃ：（±）−（Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸
例えば２６ｅに記載した手順に従い、１０ｍＬアセトン中、（±）−（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロピル］−メタノール（３５６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および２．７ＭのJones試薬（１．７８ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）を用い、粗製の（±）−（Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸（３４５ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７［（⁷⁹Ｂｒ）Ｍ−Ｈ］，３０９［（⁸¹Ｂｒ）Ｍ−Ｈ］。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
ナトリウムチオメチラート（２．４４ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を、１５０℃にて、２時間ごとに４回に分けて１５ｍＬＤＭＡ中の（±）−（Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸（３５５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その温度で１６時間攪拌した。室温に冷却し、１Ｍ塩酸溶液を加えてｐＨを１にした。酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を水で２回、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して精製することなくさらなる反応に用いることができる粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２９０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ−Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
濃硫酸（１．５ｍＬ）を、４０ｍＬメタノール中の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（実施例３７ｄで得た）（２９０ｍｇ、最大１．１５ｍｍｏｌ）に加え、室温で１６時間攪拌した。濃縮してメタノールを除き、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、精製することなくさらなる反応に用いることができる粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２７３ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ−Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−１−（４−クロロスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
硝酸カリウム（５０６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および塩化スルフリル（６７４ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬアセトニトリル中の粗製の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２７３ｍｇ、最大１．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次に加え、室温にて３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００：０〜７５：２５のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（±）−（Ｅ）−１−（４−クロロスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１６４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
例えば２６ａに記載した手順に従い、６ｍＬジクロロメタン中の（±）−（Ｅ）−１−（４−クロロスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，２６３μｍｏｌ）および４ｍＬジクロロメタン中の３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（３３ｍｇ，２６３μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ，２６３μｍｏｌ）を用い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９６ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。さらに精製する必要はない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）。

ｈ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
塩化イソプロピルマグネシウムの２ＭＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を−２０℃にて、５ｍＬのＴＨＦ中の、２−アミノチアゾール（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え，１時間でゆっくりと室温に加温し−２０℃に冷却した。５ｍＬのＴＨＦ中の、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９６ｍｇ、最大２２２μｍｏｌ）（実施例３７ｇで得た）の溶液を加え、５０℃に１６時間攪拌し、５ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、得られた褐色の油状物を１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３２ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７３−０．８６（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．４７（ｍ，５Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍｃ，１Ｈ）、２．０３（ｍｃ，２Ｈ）、２．１４（ｍｃ，１Ｈ）、２．９６（ｍｃ，２Ｈ）、４．０９（ｍｃ，２Ｈ）、６．９１（ｂ，１Ｈ）、６．９４（ｍｃ，１Ｈ）、７．０６（ｂ，１Ｈ）、７．３１（ｍｃ，１Ｈ）、７．４３（ｂ，１Ｈ）、７．５５（ｍｃ，２Ｈ）、７．８３（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３８：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド

ａ：２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（４５１ｍＬ，１．０Ｍ，４５１ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＴＨＦ（５００ｍＬ）中のシクロヘキシルメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２０７．５ｇ，４７２ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を１時間攪拌した。（４−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（Hu, Shengkui; Neckers, Douglas C. J. Org. Chem. 1996, 61, 6407-6415に記載のとおり調製）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温にて６０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌで中和した。ＴＨＦを留去しエーテル（７００ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌しセライト（登録商標）で濾過した。層を分離し水層をエーテルで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。大量のトリフェニルホスフィンオキシドが存在していれば、エーテル（１Ｌ）を加え、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を濾過した。褐色の油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、０〜５％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液のグラジェントで溶出して表題化合物を得た（１０９．７ｇ）Ｅ／Ｚ混合物として得た（Ｅ／Ｚ比：２／１）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸
２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル（１５８．９ｇ，４７２ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物をメタノール（８００ｍＬ）に溶解し、この溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２２２ｍＬ，３０％）に加えた。反応混合物を５０℃に７２時間攪拌した。水（１７ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、メチルエステルがすべて加水分解されるまで（１〜４日間）５０℃にて攪拌した。水を加え、メタノールを留去した。エーテル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、１ＮＨＣｌでｐＨを１に調整した。層を分離し水層をエーテルで抽出した。集めた有機層を乾燥し硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶し表題化合物を白色の固体として得た（９３．３ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−２−エン−１−オール
ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（６７３ｍＬ，１．０Ｍ，６７３ｍｍｏｌ）を、−７８℃に維持したトルエン（１．６ｌ）中の（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−アクリル酸（５２ｇ，１６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを加えて過剰量のＤＩＢＡＬを分解した。Rochelle塩（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。疎水性フィルターで濾過し、濃縮し表題化合物（４８．８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール
ジエチル亜鉛のトルエン溶液（５９７ｍＬ，１．１Ｍ，６５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．４Ｌ）中の（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−２−エン−１−オール（４８．８ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加温した後、ジヨードメタン（１０６ｍＬ，１．３１２ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃にて２０時間攪拌した後、混合物を室温に冷却した。混合物を最初に１ＮＨＣｌで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションして表題化合物（５３．５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノールのそのエナンチオマーへの分離
（±）−（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノールは、１００％ＡＣＮ＋０．３％ＤＭＥＡで溶出するNovasep ８０ｍｍＩＤカラムを用いたクロマトグラフィーによってそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で、最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１の（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール、であり、２番目はエナンチオマー２の（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノールである。エナンチオマーの質量スペクトルデータは実施例３８ｄに記載されたラセミ体のデータと同一である。

ｆ：（Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸
濃硫酸（２４ｍＬ）を酸化クロム（２６．６ｇ）の水（２５ｍＬ）溶液に加えた後、得られた溶液を水で希釈して合計の体積を１００ｍＬにした。この１００ｍＬをアセトン（１．６Ｌ）中の（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロピル］−メタノール（エナンチオマー１（実施例３８ｅで得た），２１ｇ，６８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水で希釈してクロム（ＩＩＩ）塩を全て溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し表題化合物（１９．７ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
１０ｍＬのＤＭＡを（Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメチラート（５．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、１５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却し、２Ｍ塩酸で注意深くｐＨ１にした。酢酸エチルで抽出し、有機相を０．５Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過し、減圧濃縮して、精製することなくさらなる変換に使用することができる粗製の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１．９３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（Ｍ−Ｈ）。

ｈ：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１５ｍＬの濃硫酸を、１５０ｍＬメタノール中の、粗製の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３．８７ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。濃縮して大部分のメタノールを除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、精製することなくさらなる変換に用いることができる粗製の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．８６ｇ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）。

ｉ：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Ｋ₂ＣＯ₃（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬアセトン中の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ヨードメタン（１９９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，８８μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。濃縮してアセトンを除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、精製することなくさらなる変換に使用することができる（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２８５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）。

ｊ：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１５ｍＬ水中のオキソン（登録商標）（１．８４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬメタノール中の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２８５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて９０分間攪拌した。濃縮してメタノールを除き、水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、精製することなくさらなる変換に使用することができる（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２６３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。

ｋ：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
５ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを、５ｍＬメタノール中の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。濃縮してメタノールを除き、水を加え、濃塩酸でｐＨ＝１にし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、精製することなくさらなる変換に使用することができる（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２４５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１（Ｍ−Ｈ）。

ｌ：（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド
６ｍＬのＴＦＡ溶液を、１０ｍＬジクロロメタン中の（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、常温で１４時間攪拌した。濃縮して全ての有機溶媒を留去して２−アミノ−５−フルオロチアゾール（ＴＦＡ塩）を褐色の油状物として得た。１０ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬトリエチルアミンを加えて「溶液Ａ」を得た。
ＴＢＴＵ（８０３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および１ｍＬトリエチルアミンを、１０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２４５ｍｇ，７６１μｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。「溶液Ａ」を加え、５５℃に１６時間加熱した。濃縮してＴＨＦを除き、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色の油状物を、１００：０〜６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗製の（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド（２７２ｍｇ）を黄色の油状物として得た。この物質を、１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出する調製用ＨＰＬＣでさらに精製し、表題化合物を白色の固体として得た。この固形物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド（５１ｍｇ）を褐色の固形物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１７−０．３２（ｍ，１Ｈ）、０．８３−１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．８１（ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｍｃ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｍｃ，１Ｈ）、７．６３（ｍｃ，２Ｈ）、８．０４（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド

ａ：３−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−ピリジン
実施例９ａの方法に従い、９１ｍｌアセトン中、４−ブロモ−ベンゼンチオール（４．８ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）と３−ブロモメチル−ピリジンの臭化水素酸塩（６．９ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．３ｇ，５３ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物を黄色の固形物（５．８ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
実施例６ａの方法に従い、ＤＭＦ（８．９ｍｌ）中、酢酸カリウム（１．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、４,４,５,５,４’,４’,５’,５’−オクタメチル−［２,２’］ビ［［１,３,２］ジオキサボラニル］（１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．２８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−ピリジン（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を反応させて、８０℃にて２．５時間攪拌し、（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（１．８ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．１４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．９ｍｌ）を加え、８０℃で一晩攪拌して表題化合物を黄色の油状物（０．８ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
水（４１ｍＬ）中のオキソン（登録商標）（１．７５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−２０℃に冷却した（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（０．８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、１．５時間攪拌した後、水を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００：０〜４０：６０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出する表題化合物を白色の固体として得た（０．５４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−プロパン−２−エン−１−オール
実施例５４ｅの方法に従い、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（２．４３ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）をＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１２．６１ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）で還元して表題化合物をアモルファスの固体として得た（１．２６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−｛２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロピル｝−メタノール
実施例５４ｆの方法に従い、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（１２．４ｍＬ，１．１Ｍのトルエン溶液，１３．６７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．１０ｍＬ，１３．６７ｍｍｏｌ）を添加後、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−プロパン−２−エン−１−オール（１．２２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を用い、６０℃にて１８時間加熱し、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（１２．４ｍＬ，１．１Ｍのトルエン溶液，１３．６７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．１０ｍＬ，１３．６７ｍｍｏｌ）の添加を２回繰り返し、６０℃にて１８時間後表題化合物をアモルファスの固体として得た（６５０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−｛２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロピル｝−メタノール（０．６４ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）に酸化クロムを添加して０℃にて１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して反応を止め、酢酸エチルで抽出し、ＴＢＭＥおよび酢酸エチルの添加によって結晶化し、表題化合物を灰色の固形物（４８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド
（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（０．４３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を９．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＢＴＵ（０．３９ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。５−クロロ−チアゾール−２−イルアミン（０．２２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌し、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、この物質を０〜１０％エタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製し、この物質をアセトンおよびＴＢＭＥで結晶化して表題化合物（０．１１ｇ）を白色の結晶として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７０−０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．１６−８．３０（ｂｓ，１Ｈ）、８．３１−８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７−８．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミドのそのエナンチオマーへの分離
塩酸（イソプロパノール中５〜６Ｍ）（０．０６６ｍｌ）を、メタノール（３．１ｍＬ）中の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド（０．１１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この溶液を減圧下で濃縮した。（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩は、３０％イソプロパノールのヘキサン溶液で溶出するChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で、最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１である。各エナンチオマーをジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルおよびエタノールで結晶化して純粋なエナンチオマーを得た。エナンチオマーの¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、実施例３９ｇに記載したラセミ体のデータと同一である。

実施例４１：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

実施例３９ｇの方法に従い、７．６ｍＬのＴＨＦ中の（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（０．３４５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（０．３１６ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１６ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（９８．６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、クロマトグラフィーおよびメタノールからの結晶化により精製して表題化合物を白色の結晶（０．１５ｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７１−０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．３４（ｂｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７−８．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４２：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドのそのエナンチオマーへの分離
実施例５５の方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［４−（ピリジン−３−イルメタンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドをそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で、最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１である。エナンチオマーの¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは実施例４１に記載のラセミ体のデータと同一である。

実施例４３：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
１０ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてメチルアミン（９．６ｍｌ，２Ｍ（ＴＨＦ中）、１９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７２ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に６０分間かけて加え、１８時間攪拌した。メチルアミン（９．６ｍｌ，２Ｍ（ＴＨＦ中）、１９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７２ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）をさらに加え、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。この物質を、０〜５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジェントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、表題化合物（３．７５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
１２ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．５１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（０．８１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．９３ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に４時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え，有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を、１００：０〜３５：６５のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、表題化合物（０．５１ｇ）を灰色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ジエチル亜鉛の室温の１．１Ｍトルエン溶液（３．５ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を、１３ｍＬトルエン中の（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。添加を完了した後、６０℃に加熱し、ジヨードメタン（０．３１ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、その温度で７２時間加熱した。室温に冷却し、さらにジエチル亜鉛を加え（３．５ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）、６０℃に冷却し、ジヨードメタン（０．３１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を慎重に加えた。２相を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を１００：０〜３０：７０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５３ｍｇ）を粗製物として得た（この粗製物は（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノールを含有する）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いて酸化クロムを添加後０℃にて４５分間反応させ、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により止め、ｐＨ４にて酢酸エチルにより抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性の濾紙で濾過し、減圧濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンの添加により結晶化し粗製の表題化合物を白色の固体として得た（３１８ｍｇ）。（この粗製物は（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を含有する）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例３９ｇの方法に従い、５．７ｍＬのＴＨＦ中の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（０．２２６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（０．２３６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（７４．２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と反応させ、１００：０〜０：１００のヘキサン：ＴＢＭＥのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで１００：０〜０：１００水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルのグラジェントから溶出する調製用ＨＰＬＣ（Microsorb（商標）６０Ｃ１８）により精製した。表題化合物を白色の固体（４．０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１７−０．３５（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９８−１．７９（ｍ，１０Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１８−４．９３（ｂｓ，４Ｈ）、６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４４：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
実施例９ａの方法に従い、１３ｍＬアセトン中、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンチオール（１．０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）をヨードメタン（０．２３８ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５２８ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）と反応させた後、４−ブロモ−１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．７８ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）およびオキソン（登録商標）（２．１７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例３９ｃに記載のとおり酸化し、室温で一晩加熱し、オキソン（登録商標）（０．８４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩加熱し、オキソン（登録商標）（０．８４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間攪拌して、さらにクロマトグラフィーすることなく表題化合物を白色の固体（０．８１ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
５．７ｍＬＤＭＦ中の４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．７１ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（０．７７ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１６４ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性の濾紙でろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を１００：０〜３０：７０のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、表題化合物（０．７５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例４３ｃの方法に従い、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（０．７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２４．５ｍＬ）を、トルエン（６．７３ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．５９ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）中のジエチル亜鉛の１．１Ｍ溶液と反応させ、トルエン（６．７３ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．５９ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）中のジエチル亜鉛の溶液を６日間で４回加え、１００：０〜２０：８０のヘキサン：ＴＢＭＥのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を無色の油状物（０．２ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例５４ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（０．１８７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を用い、酸化クロムを添加し、０℃にて７０分後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により止めた。酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性の濾紙で濾過し、減圧濃縮して表題化合物を白色の固体（１８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例３９ｇの方法に従い、１．８９ｍＬのＴＨＦ中の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（２４．４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と反応させ、１００：０〜５０：５０ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体（５０ｍｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１７−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．８１−１．２８（ｍ，７Ｈ）、１．４９−１．８２（ｍ，５Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４５：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

実施例３９ｇの方法に従い、２．１ｍＬのＴＨＦ中の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（８７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５９．７μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（２７．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と反応させ、１００：０〜５０：５０ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで溶出液としてアンモニアで飽和したジクロロメタンを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の結晶（８．２ｍｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１１−０．２８（ｍ，１Ｈ）、０．８２−１．３２（ｍ，７Ｈ）、１．５８−１．８５（ｍ，５Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．３６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３７−８．４４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４６：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．６０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼン（０．７６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．１３ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フッ化セシウム（１．７５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を９５：５〜７：３のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．６７ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０５−１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．３６（ｍ，２Ｈ）、５．６１−５．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．１８−８．２６（ｍ，２Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
ジエチル亜鉛のトルエン溶液（０．７６ｍＬ，１．１Ｍ，０．８４ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．１４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を１ＮＨＣｌで最初に洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮した。粗製物を９５：５〜７：３のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２４ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１５−０．３４（ｍ，１Ｈ）、０．７８−１．７７（ｍ，１３Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８９−４．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．０９−８．２５（ｍ，２Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
濃硫酸（４．８ｍＬ）を水（５ｍＬ）中の酸化クロム（５．３２ｇ）の溶液に加えた後、得られた溶液を水で希釈して合計の体積を２０ｍＬにした。この溶液１．３ｍＬをアセトン（２６ｍＬ）中の（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水で希釈してクロム（ＩＩＩ）塩を全て溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して酸［ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４（Ｍ−Ｈ−４４）］を白色の固体として得た。この酸に２−アミノチアゾール（１０１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を９５：５〜７：３のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５２ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１７−０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．８１−１．３２（ｍ，７Ｈ）、１．５０−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．２７−８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．３４−８．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４７：（±）−（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸

ａ：（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−安息香酸メチルエステル
実施例４６ａの方法に従い、ジオキサン（１５ｍＬ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．３２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．２ｇ，１４ｍｍｏｌ）の存在下で（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．４８ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を用いる、３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の鈴木カップリングにより、表題化合物を得た（１．０ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル
実施例４６ｂの方法に従い、室温でジエチル亜鉛のトルエン溶液（２．０ｍＬ，１．１Ｍ，２．２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）中のジヨードメタン（０．３６ｍＬ，４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を用いる、（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−安息香酸メチルエステル（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のシクロプロパン化により、表題化合物（１０２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルオキシカルボニル）−シクロプロピル］−安息香酸メチルエステル
実施例４６ｃの方法に従い、アセトン（８ｍＬ）中のJones試薬（０．４９ｍＬ）を用いる（±）−（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（１０２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の酸化、およびＴＨＦ（４ｍＬ）中、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）の存在下で２−アミノチアゾール（４１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を用いるこの酸のカップリングにより表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸
（±）−（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルオキシカルボニル）−シクロプロピル］−安息香酸メチルエステル（２１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ，１．０Ｍ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１〜２日間攪拌した。ＴＨＦを留去し、水性スラリーのｐＨを１ＮＨＣｌでｐＨ１に調整し、エーテルで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し表題化合物（１３ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２１−０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．７９−２．０７（ｍ，１３Ｈ）、６．８７−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．２１−８．３１（ｍ，１Ｈ）、１０．８６−１１．２３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４８：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド］

ａ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
実施例４６ａの方法に従い、ジオキサン（２０ｍＬ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．２５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．６９ｇ，１１ｍｍｏｌ）の存在下で（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．０５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を用いる１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（０．６５ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の鈴木カップリングにより、表題化合物（０．５ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．９２−２．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．６２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ）、６．０２−６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
実施例４６ｂの方法に従い、室温にてジエチル亜鉛のトルエン溶液（１．５ｍＬ，１．１Ｍ，１．６５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中のジヨードメタン（０．２７ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を用いる（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（１０８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のシクロプロパン化により、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド］
実施例４６ｃの方法に従い、アセトン（５ｍＬ）中のJones試薬（０．２４ｍＬ）を用いる（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（４５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の酸化、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中ＴＢＴＵ（６２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の存在下での、酸と２−アミノチアゾール（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とのカップリングにより表題化合物（１１ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．３１−０．４８（ｍ，１Ｈ）、０．７７−１．７０（ｍ，１１Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．８６−７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ）、８．４９−８．６１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４９：（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド

ａ：（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−安息香酸メチルエステル
実施例４６ａの方法に従い、ジオキサン（１５ｍＬ）中テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．３５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）の存在下で（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１．４８ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を用いる４−ブロモ−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）鈴木カップリングにより表題化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル，
実施例４６ｂの方法に従い、室温にてジエチル亜鉛のトルエン溶液（２．６ｍＬ，１．１Ｍ，２．８６ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）中のジヨードメタン（０．４６ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を用いる、（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−ビニル）−安息香酸メチルエステル（２０７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のシクロプロパン化により表題化合物（１４２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸メチルエステル
実施例４６ｃの方法に従い、アセトン（１１ｍＬ）中のJones試薬（０．６８ｍＬ）による（±）−（Ｅ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（１４２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の酸化、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中、ＴＢＴＵ（１８６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）の存在下での、この酸と２−アミノチアゾール（５６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のカップリングにより表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸
実施例４７ｄの方法に従い、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ，１．０Ｍ，０．１ｍｍｏｌ）による（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸メチルエステル（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の加水分解により表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
ＨＯＡｔ（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を反応容器に入れた。（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｌ−ＥＤＣ樹脂（１００ｍｇ）、および塩化メチレン（１．５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、３−（アミノメチル）ピリジン（１１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間攪拌した。Ｐｌ−ＥＤＡ樹脂を加え、混合物を一晩攪拌した。濾過し、塩化メチレンで樹脂をリンスし、濾液を濾過した。残留物を１：１〜０：１のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２３−０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．７９−１．８６（ｍ，１２Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．７７（ｍ，２Ｈ）、６．５７−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．３６−８．７３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５０：（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド

実施例４９ｅの方法に従い、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｌ−ＥＤＣ樹脂（１１０ｍｇ）の存在下でメチルアミンのＴＨＦ溶液（４２μＬ，２．０Ｍ，０．０８ｍｍｏｌ）を用いて（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のペプチドカップリングにより表題化合物（１２ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２３−０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．７５−１．８８（ｍ，１２Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０９（ｍ，３Ｈ）、６．１４−６．３０（ｂｓ，１Ｈ）、６．８６−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、８．３６−８．５３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５１：（±）−（Ｅ）−１−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（±）−（Ｅ）−１−（４−アミノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（炭素上１０％，７０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温にて２＝３日間攪拌した。セライト（登録商標）で濾過し、および濾液を濾過し、表題化合物（２１７ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：（±）−（Ｅ）−１−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
実施例４９ｅの方法に従い、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｌ−ＥＤＣ樹脂（１１０ｍｇ）の存在下で酢酸（５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を用いる（±）−（Ｅ）−１−（４−アミノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のペプチドカップリングにより表題化合物（１４ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２９−０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．７６−１．７１（ｍ，１１Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５２：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

（±）−（Ｅ）−１−（４−アミノ−フェニル）−２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に溶解し、トリエチルアミン（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３〜４日間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、この溶液を１ＮＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＣ１８，２：３〜４：２アセトニトリル：水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２３−０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．８６−１．７２（ｍ，１１Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ）、８．７３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５３：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン
ナトリウムチオメトキシド（１．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２，５−ジブロモ−ピリジン（３．１ｇ，１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温にて加えた。室温にて２時間攪拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２．５９ｇの５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジンを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）。

ｂ：５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン
水１０ｍＬ中のオキソン（登録商標）（４．９７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール１０ｍＬ中の５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン（１．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間攪拌し、メタノールを減圧留去した。水性の残留物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して１．２４ｇの５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジンを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オール
５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン（０．４７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ₂ＣＯ₃（２．５ｍＬ，２．０Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（０．５３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。８０℃で１８時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。反応混合物を水で処理し、ＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して０．７２ｇの粗製物を得た。１０：０〜８：２のジクロロメタン：ＭＴＢＥからグラジェント溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３５０ｍｇの（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オールを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ：（±）−（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オール
ジエチル亜鉛のトルエン溶液（４．５５ｍＬ，１．１Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（２９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加温し、ジヨードメタン（０．８０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。ＬＣＭＳが反応の未完了を示したので、ジエチル亜鉛およびジヨードメタンを少量加えて再度反応させた。次いで、反応混合物を６０℃にて２４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和Ｎａ₂ＳＯ₃で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１８０ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１６ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−エン−１−オール（１７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とJones試薬（０．８８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）との反応により４２ｍｇの粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２−アミノ−チアゾール（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ，０．６１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、最大０．１２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。この溶液を室温で６０時間攪拌し、水（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製物を９９：１〜９７：３のジクロロメタン：エタノールからグラジェント溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して９ｍｇの表題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．１８−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．８５−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．５２−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｍｃ，１Ｈ）、７．３５（ｍｃ，１Ｈ）、８．０３（ｍｃ，１Ｈ）、８．６０（ｂｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５４：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスフィノアセテート（１８５ｇ，８２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中のヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（３４．５ｇ，６０％，８６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のシクロヘキシルメタナール（９２．２ｇ，８２１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−６８℃未満に維持しながら９０分かけて滴加した。反応混合物を１８時間かけて室温に加温した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）を反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物をエーテル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。抽出物を集め、水（２ｘ１Ｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。次いで、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶液を減圧下で濃縮し表題化合物（１５４．８ｇ）を黄色の油状物として得た。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２（Ｍ＋）。

ｂ：（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル
四塩化炭素（５００ｍＬ）中の臭素（４３．５ｍＬ，８４８ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が０℃を超えないように−１０℃に冷却した３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル（１５４．５ｇ，８４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加えた。反応混合物を−１０℃にて２時間攪拌した後、トリエチルアミン（１４３ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）を加え、再度温度が０℃を超えないようにした。反応混合物を攪拌して室温に一晩加温した。次いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液を注意深く加えてｐＨを２未満に調整した。生じた２層を分離し、水相をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。抽出物と最初の有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色の油状物を得た。ジクロロメタン中のこの油状物の溶液をシリカゲルカラムに加え、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの１：１混合物で溶出して表題化合物（１０３．５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
（Ｚ）−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル（７６．４ｇ，３００ｍｍｏｌ）および４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（６０．５ｇ，３６０ｍｍｏｌ）を１５００ｍＬトルエン，５００ｍＬエタノールおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の混合物に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１０．４ｇ，３ｍｏｌ％）を加え、混合物を５時間加熱還流した。
冷却し、エタノールを減圧下で留去した。残留物を水（２５０ｍＬ）とジクロロメタン（４ｘ２５０ｍＬ）の間に分液した。抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。イソヘキサン：ジクロロメタン：ジエチルエーテル（９２：４：４）の混合物とともにシリカゲルパッドに通して標題の化合物を濁った油状物として得た（８０ｇ）。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（Ｍ＋）。

ｄ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
水（３００ｍＬ）中のオキソン（登録商標）（３３ｇ，５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アセトン（３００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（７．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３時間攪拌した後、水を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルに加え、ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサンの１５：１５：７０混合物で溶出して表題化合物（７．３５ｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。

ｅ：（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール
ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（３６．５ｍＬ，１．５Ｍ，５４．６ｍｍｏｌ）を、１時間かけて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の−７８℃に冷却した（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（７．３５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加えた後、減圧下で揮発性物質を留去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分液した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥した後、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を濾過し、表題化合物を油状物として得た（６．０ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ：（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（９３．５ｍＬ，１．０Ｍ，９３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−エン−１−オール（５．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加温した後、ジヨードメタン（１５．１ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。次いで、反応混合物を空気の存在下５０℃にて１６時間攪拌した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を注意深く加えた。２相を分離し、水層をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物と最初の有機層を集め、飽和炭酸水素アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物をエーテル（３００ｍＬ）に再度溶解し、得られた溶液を水（２ｘ３００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物と未反応の出発物質の混合物である褐色の油状物を得た。この混合物を再度反応条件に付し、上記のように粗製物を単離した。次いで、この物質を、１〜４％のメタノール（ジクロロメタン中）のグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製し、表題化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）。

ｇ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
濃硫酸（３．８ｍＬ）を水（５ｍＬ）中の酸化クロム（４．４６ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、得られた溶液を水で希釈して合計の体積を１６．６ｍＬにした。この溶液を、アセトン（５０ｍＬ）中の（±）−（Ｅ）−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（２．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加した。反応混合物を２時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）を注意深く加えた。得られた２相を分離し、水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層および抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、揮発性成分を減圧下で留去して不純物を含有する生成物を得た。この物質をメタノールでトリチュレーションして表題化合物（１．３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ＋ＮＨ₄）。

ｈ：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド
２−アミノチアゾール（４３０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２４ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０８６ｍＬ，７．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６２ｍＬ）中の（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１．２５ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再度溶解し、得られた溶液を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。水性の洗液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、この抽出物を最初の酢酸エチル溶液と混合した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でこれを濃縮して褐色の固形物を得た。この物質を２：１〜１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して白色の固体（１．０８ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８９−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍｃ，１Ｈ）、１．５１−１．６５（ｍ，７Ｈ）、１．７５（ｍｃ，２Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｍｃ，１Ｈ）、７．３５（ｍｃ，１Ｈ）、７．６４（ｍｃ，２Ｈ）、８．０３（ｍｃ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５５：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドのそのエナンチオマー、２−（Ｓ）−シクロヘキシル−１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドおよび２−（Ｒ）−シクロヘキシル−１−（Ｓ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドへの分離
（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドは、エタノールで溶出するChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で、最初に溶出するエナンチオマーは２−（Ｓ）−シクロヘキシル−１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、２−（Ｒ）−シクロヘキシル−１−（Ｓ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドである。エナンチオマーの絶対的な立体化学は、結晶学によって確認した。エナンチオマーの¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは実施例５４に記載のラセミ体のデータと同一である。

実施例５６：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ＝０．２７−０．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．２５（ｓ，３Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）、１１．４０−１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５７：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドのそのエナンチオマーへの分離
（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチルメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドは、２５％イソプロパノールおよび７５％ヘキサンで溶出するDIACEL Chiralpak ADカラムを用いるクロマトグラフィーにより、そのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で、最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１である。エナンチオマーの¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは実施例５６に記載のラセミ体のデータと同一である。

実施例５８：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−エチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−アミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８６（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｑ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５９：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−｛５−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−チオフェン−２−イル｝−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１２−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍｃ，１Ｈ）、７．１４（ｍｃ，１Ｈ）、７．５８（ｍｃ，２Ｈ）、７．７４（ｍｃ，１Ｈ）８．３６（ｍｃ，１Ｈ）、８．６４（ｍｃ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６０：（±）−（Ｚ）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｍｃ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．０／４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６１：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［３−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２５（ｍｃ，１Ｈ）、０．７７−１．８５（ｍ，１２Ｈ）、２．０５（ｍｃ，１Ｈ）、２．９６（ｍｃ，２Ｈ）、３．４２（ｍｃ，２Ｈ）、６．５０（ｍｃ，１Ｈ）、６．９１（ｍｃ，１Ｈ）、７．１１（ｍｃ，２Ｈ）、７．３０（ｍｃ，１Ｈ）、７．４１−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｍｃ，２Ｈ）、８．４４（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６２：（±）−（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８１−１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．８１（ｍ，５Ｈ）、２．７７（ｍｃ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｍｃ，１Ｈ）、７．５３（ｍｃ，１Ｈ）、７．７４（ｍｃ，２Ｈ）、７．９８（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６３：（±）−（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドのそのエナンチオマーへの分離
（±）−（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２,２−ジフルオロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドは、７５：２５のヘキサンＴＦＡ０．０５％／イソプロパノールで溶出するChiralpak ADカラムのクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することができる。与えられた条件下で最初に溶出するエナンチオマーはエナンチオマー１である。

実施例６４：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１６−０．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８０−１．８３（ｍ，１２Ｈ）、２．０４（ｍｃ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｂ，１Ｈ）、６．９３（ｍｃ，１Ｈ）、７．１５（ｍｃ，２Ｈ）、７．３４（ｍｃ，１Ｈ）、７．５４（ｍｃ，２Ｈ）、７．６０（ｍｃ，１Ｈ）、７．９３（ｍｃ，２Ｈ）、８．５０（ｍｃ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６５：（±）−（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．７４−０．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．７３（ｍ，９Ｈ）、１．８２（ｍｃ，１Ｈ）、２．１３（ｍｃ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍｃ，２Ｈ）、８．０３（ｍｃ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６６：（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メチルスルファモイル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．４０−０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．８１−１．３５（ｍ，７Ｈ）、１．５２−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ，３Ｈ）、５．０１−５．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．９３−９．１３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６７：（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メチルスルファモイル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．４３−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．７８−１．３７（ｍ，７Ｈ）、１．４７−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ，３Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．８６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６８：（±）−（Ｚ）−２−シクロヘキシル−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．４１−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９２−１．２８（ｍ，６Ｈ）、１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．６４−８．８５（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６９：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［１,３,４］チアジアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２０−０．３５（ｍ，１Ｈ）、０．８５−１．３４（ｍ，７Ｈ）、１．５７−１．８５（ｍ，５Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７０：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１１−０．２７（ｍ，１Ｈ）、０．８１−１．３１（ｍ，７Ｈ）、１．５９−１．８１（ｍ，５Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝５．０４，３Ｈ）、５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．５２−８．６２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７１：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルファモイル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［１,３,４］チアジアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１３−０．２８（ｍ，１Ｈ）、０．８１−１．２８（ｍ，６Ｈ）、１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．８１（ｍ，５Ｈ）、２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝２．６３，１Ｈ）、５．９３−６．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．２５−８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．２７−９．３７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７２：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１８−０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．８２−１．３３（ｍ，７Ｈ）、１．４９−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．２４−８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．３９−８．５１（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７３：（±）−（Ｅ）−４−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−安息香酸メチルエステル

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．８０−０−９８（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．８３（ｍ，１０Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０８−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．３７−８．４６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７４：（±）−（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２２−０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．７７−１．８８（ｍ，１２Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．７７（ｍ，２Ｈ）、６．６６−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８６−７９２（ｍ，１Ｈ）、８．３８−８．７０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７５：（±）−（Ｅ）−３−［２−シクロヘキシル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２１−０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．７８−１．７５（ｍ，１１Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ，３Ｈ）、６．１０−６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７６：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．２４−０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．８２−１．７４（ｍ，１１Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、９．６８−１０．２４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７７：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド

実施例３９ｇの方法に従い、（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＴＨＦ中をＴＢＴＵ（１６．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および５−メチル−チアゾール−２−イルアミン（５．８３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と反応させ、１００：０〜０：１００のヘキサン：酢酸エチルのグラジェントから溶出して表題化合物を白色の固体（４．７ｍｇ）として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．１５−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．７９−１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７８：（±）−（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝０．３８−０．５６（ｍ，１Ｈ）、０．７８−１．７１（ｍ，１１Ｈ）、１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、６．６７−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ）、８．５２−８．８７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７９：（Ｅ）−２−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド

ａ）エチル（Ｅ）−４−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタノン。４−（メチルチオ）−フェニルボロン酸および（Ｚ）−エチル２−ヨード−４−メチル−ペンタン−２−エノエートを用い、基本手順ＩＩｂに従う。
ｂ）基本手順ＩＩＩａに従い、エチル（Ｅ）−４−メチル−２−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ペンタノン。
ｃ）基本手順ＩＶに従い、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−２−ペンテン−１−オール。
ｄ）基本手順Ｖに従い、（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−（２−イソプロピル−シクロプロピル）−メタノール。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を無色の固形物として得た。
ｅ）基本手順ＶＩに従い、（Ｅ）−２−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、無色の固形物。
ｆ）基本手順ＶＩＩＩａに従い、（Ｅ）−２−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミド、無色の固形物。ＭＳ（Ｍ⁺＋Ｈ）＝３６５．

本発明の化合物は、ヒトにおける医薬または動物薬として使用することができる。本化合物は、様々な経路、例えば、経口または直腸経路、局所または非経口（例えば注射）により投与することができ、一般に医薬組成物の形態で用いる。

このような組成物は製薬の分野で周知の方法によって製造することができ、通常は、製薬的に許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて少なくとも１つの活性化合物を含有する。本発明の組成物を製造する際、活性成分を担体と普通に混合し、または担体によって希釈し、および／または例えば、カプセル、サシェ、紙またはその他の容器の形態であってよい担体内に入れる。担体が希釈剤として供する場合、活性成分のビークル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中の）、例えば活性成分を１０重量％まで含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、注射溶液および懸濁液および滅菌包装粉末剤の形態を取りうる。

適当な担体の例としては、ラクトース、デキストロース、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリントリアセテート、ゼラチン、炭化水素、例えばデンプンおよびワセリン、スクロースソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げられる。式Ｉで示される化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥品を、例えば、注射用調製物の調製に用いることもできる。本調製物は、滅菌されていてもよく、および／または滑沢剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調製用の塩、緩衝物質、着色剤、香料等の助剤および／または１以上のさらなる活性化合物（例えば１以上のビタミン類）を含有していてもよい。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて患者に投与した後、活性成分の迅速な、徐放性の、または遅延された放出をもたらすように製剤化することができる。

本組成物は、好ましくは、各々約５〜約５００ｍｇ、より一般的には約２５〜約３００ｍｇの活性成分の用量を含有する単位投与剤型に製剤化する。用語「単位投与剤型」は、各々の単位が、適当な製薬的な担体と組み合わせて、ヒトの患者およびその他の哺乳類に対する均一な用量として適当な、望ましい治療効果を奏するよう計算された予め決められた量の活性成分を含有する物理的に分離している単位を意味する。

製剤例A
以下の成分を含有する錠剤を慣用的な方法で製造することができる:
成分 (ｍg／カプセル)
式Ｉの化合物 10.0 - 100.0
ラクトース 125.0
コーンスターチ 75.0
タルク 4.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0

製剤例B
以下の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法にて製造することができる
成分 (ｍg／カプセル)
式Ｉの化合物 25.0
ラクトース 150.0
コーンスターチ 20.0
タルク 5.0

本化合物の薬理学的プロファイルは、以下のようにして決定することができる：
精製した組換えヒト膵島ＧＫを用いる酵素共役グルコキナーゼ（ＧＫ）アッセイを用いて、活性化物質の効果を評価した。このアッセイにおいて、ＧＫは、ＡＴＰの存在下でグルコースリン酸化を触媒する。この反応の生成物であるグルコース６リン酸を過剰量のグルコース−６−デヒドロゲナーゼを用いて、グルコン酸塩−６−リン酸塩に酸化すると同時にＮＡＤ⁺がＮＡＤＨに還元される(DavidsonおよびArion, 1987)。関与する２つの反応の概略は以下のとおりである：
グルコース＋ＡＴＰ→グルコース−６−Ｐ＋ＡＤＰ（グルコキナーゼ）
グルコース−６−Ｐ＋ＮＡＤ→グルコン酸塩−６−Ｐ＋ＮＡＤＨ（グルコース−６−Ｐデヒドロゲナーゼ）
３４０ｎｍの吸収によって検出したＮＡＤＨの生成を酵素活性のモニターに用いる。

ヒト膵島ＧＫアイソフォームを（Ｈｉｓ）₆標識融合タンパク質として大腸菌内で発現させ、金属キレートアフィニティークロマトグラフィー（Tiedge et al., 1997）で精製した。精製後、この酵素を、２５ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄，１５０ｍＭＮａＣｌ，１００ｍＭイミダゾール，１ｍＭＤＴＴ，５０％グリセリン中、０．８ｍｇ／ｍｌの濃度のアリコートにして−８０℃で保存した。

本アッセイを、１００μＬの最終インキュベーション体積で平底９６−ウェルプレートにて行った。インキュベーション混合物は、２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭＫＣｌ，２．５ｍＭＭｇＣｌ₂，２ｍＭジチオスレイトール，４Ｕ／ｍｌグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ（Leuconostoc mesenteroidesより入手），５ｍＭＡＴＰ，１ｍＭＮＡＤおよび１０ｍＭグルコースから構成した。試薬は全てSigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO）から入手した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、反応混合物に加え、ＤＭＳＯの最終濃度を１０％にした。

２０μＬのＧＫを加えて反応を開始し、３７℃にて２０分間反応させた。形成したＮＡＤＨの量をマイクロプレートリーダーを用い、３４０ｎｍでの吸光度の増加として測定した。

ＧＫの活性の最大の増加の５０％を生じる活性化物質の濃度（ＥＣ₅₀）を計算した。実施例において記載される好ましい式Ｉの化合物は、３０μＭ以下のＥＣ₅₀を有する。

表に示した値は、１０ｍＭグルコースでのＥＣ₅₀値である。

参考文献：
Davidson A.L.およびArion W.J., Factors underlying significant underestimations of glucokinase activity in crude liver extracts: physiological implications of higher cellular activity. Arch. Biochem. Biophys. 253, 156-167, 1987.

Tidge M, Krug U. およびLenzen S., Modulation of human glucokinase intristic activity by SH reagents mirrors post-translational regulation of enzyme activity. Biochem. Biophys. Acta 1337, 175-190, 1997.

Claims

次式

［式中、
Ｍは水素、ハロ、Ｃ _１ −Ｃ _７アルキル、またはペルフルオロＣ _１ −Ｃ _７アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙは水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ ¹ は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、またはペルフルオロ−Ｃ _１ −Ｃ _７アルキルであり、
Ｒ ² は、ハロ、Ｃ _１ −Ｃ _７アルキルスルホニル、Ｒ ¹⁰ −［（ＣＨ ₂ ）ｙ−Ｗ］ｚ−、またはＲ ¹³ -（ＣＨ ₂ ）ｔ−Ｕ−であり、
（ここで、Ｗは酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−であり、Ｒ¹⁰は、環炭素原子によって連結した、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ芳香族環、６または１０個の環炭素原子を含むアリール、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６個の環原子を含むヘテロ芳香族環と縮合した６個の環炭素原子を含むアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和シクロヘテロアルキル環、または５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル環、または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここにＲ¹¹およびＲ¹²は独立に水素またはＣ _１ −Ｃ _７アルキルである）であり、
ｙは独立に０、１、２、３または４であり、
ｚは独立に０、１であり、
Ｕは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−であり、
Ｒ¹³はＲ¹⁰と同意義、およびペルフルオロ−Ｃ _１ −Ｃ _７アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _７アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _７アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であって、ここに、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立に水素またはＣ _１ −Ｃ _７アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｔは０、１、２、３または４の整数である）
であり、
Ｒ³は、Ｃ _１ −Ｃ _７アルキルまたは２〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、またはアリールアルキルまたは−（ＣＨ₂）ｓ−Ｖであって、ここに、Ｖは、３〜８個の炭素原子、および酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである３〜８員環であり、ｓは独立に０、１または２であり、Ｒ⁴はチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルから選択され、環炭素原子が式（Ｉ−Ａ）のアミド基に結合しており、置換されていないか、または、Ｃ _１ −Ｃ _７アルキル、ハロまたは−（ＣＨ ₂ ）ｎ−ＣＯＯＲ ²¹ からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ²¹は水素またはＣ _１ −Ｃ _７アルキルである］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
Ｒ ⁴ が、チアゾリルまたはピリジニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が水素またはハロである請求項１記載の化合物。
Ｒ²が、スルホニルメチルまたはＲ¹⁰−［（ＣＨ₂）ｙ−Ｗ］ｚ−（ここで、ＷはＳＯ₂である）である、請求項１記載の化合物。
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
ＩＩ型糖尿病の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。