ES2968541T3 - Tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad, en particular muerte cardiovascular, y/o de hospitalizaciones cardiovasculares en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz. , o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNi) o de una combinación de un bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi) o con un profármaco NEPi a dicho paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de enfermedades cardiovasculares
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos y a composiciones farmacéuticas para uso en la prevención o en el tiempo de retardo de la primera aparición de muerte cardiovascular en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva, o una cantidad profilácticamente efectiva, de un receptor de angiotensina neprilisina (ARNi) o de una combinación de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) con un profármaco inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi) para dicho paciente.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca crónica (CHF) es un importante problema de salud pública caracterizado por una mortalidad significativa, hospitalización frecuente y mala calidad de vida, con una prevalencia global que está aumentando en todo el mundo. Solo en los Estados Unidos (EE.UU.) aproximadamente 5 millones de pacientes tienen insuficiencia cardíaca (HF) y hay más de medio millón de nuevos casos diagnosticados anualmente. En Europa, la prevalencia de HF es de entre 2 y 3%, y en los ancianos se estima entre 10 y 20%. La HF es la responsable de más hospitalizaciones que todas las formas de cáncer combinadas y es la principal causa de hospitalización en pacientes mayores de 65 años. La mortalidad hospitalaria es excesiva y la readmisión es angustiosamente común. Las hospitalizaciones frecuentes, junto con otros costos directos e indirectos, también representan una enorme carga financiera para los sistemas de salud.
Un síndrome clínico complejo con diversas manifestaciones fisiopatológicas y clínicas, la HF se exhibe en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida, así como LVEF preservada. Las terapias que fijan como objetivo mejorar los resultados en la HF con una EF baja se han estudiado bien a lo largo de las últimas dos décadas, lo que conduce a una mejora en la supervivencia, así como a una disminución de la morbilidad, principalmente en forma de una disminución de la re-hospitalización por HF, con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARBs), bloqueadores p y antagonistas de mineralocorticoides. Por ejemplo, el Ensayo de la Insuficiencia Cardíaca por Valsartán (Val-HeFT), un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos [N Engl J Med 2001; 345:1667-1675], mostró lo siguiente: los resultados primarios fueron la mortalidad y el punto final combinado de mortalidad y morbilidad, definido como la incidencia de paro cardíaco con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardíaca o la recepción de terapia inotrópica o vasodilatadora intravenosa durante al menos cuatro horas. La mortalidad global fue similar en los dos grupos. Sin embargo, la incidencia del punto final combinado fue 13,2 por ciento menor con valsartán que con placebo (riesgo relativo, 0,87; intervalo de confianza de 97,5 por ciento, 0,77 a 0,97; P = 0,009), principalmente debido a un menor número de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca: 455 (18,2 por ciento) en el grupo de placebo y 346 (13,8 por ciento) en el grupo de valsartán (P <0,001). El tratamiento con valsartán también resultó en mejoras significativas en la clase NYHA, fracción de eyección, signos y síntomas de insuficiencia cardíaca y calidad de vida en comparación con placebo (P <0,01). En un análisis post hoc del punto final combinado y la mortalidad en subgrupos definidos de acuerdo con el tratamiento inicial con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o betabloqueadores, valsartán tenía un efecto favorable en pacientes que recibían ninguno o uno de estos tipos de fármacos, pero un efecto adverso en pacientes que reciben ambos tipos de fármacos.
Sin embargo, a pesar de los avances en las terapias farmacológicas y de dispositivos, las perspectivas siguen siendo malas. En general, el 50% de los pacientes mueren en el espacio de 4 años, y el 40% de los pacientes ingresados en el hospital con HF mueren o son readmitidos en el espacio de 1 año. Por lo tanto, la HF todavía representa una causa importante de mortalidad y morbilidad cardíaca con una clara necesidad de una mejor terapia.
La respuesta neurohormonal a la lesión cardíaca es fundamental para el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Si bien se cree que los aumentos en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) son perjudiciales a largo plazo, se cree que los aumentos en los péptidos natriuréticos (NPs) son una respuesta compensatoria beneficiosa. Además de contrarrestar los efectos tanto de RAAS como de SNS, los NPs tienen acciones vasodilatadoras y natriuréticas directas, y exhiben efectos antiproliferativos y antihipertróficos, lo que potencialmente mejora muchas de las anomalías fisiopatológicas en la HF.
Por lo tanto, la terapia que aumenta las concentraciones circulantes de NPs a través de la inhibición de neprilisina (endopeptidasa neutra 24.11, NEP), la enzima responsable de descomponer los NPs, se considera un enfoque terapéutico atractivo para un cierto número de enfermedades cardiovasculares (CV), tales como la hipertensión (HTN) y HF. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos previos indicaron que los efectos de la inhibición de la NEP por sí sola no se mantienen a largo plazo. Por ejemplo, la inhibición de la NEP sola no pudo demostrar la presión arterial clínicamente significativa. Se ha planteado la hipótesis de que la vasoconstricción inducida por las propiedades auxiliares de los inhibidores de NEP en otros sustratos fisiológicos (p. ej., angiotensina II) y los mecanismos de retroalimentación pueden compensar el efecto reductor de la BP de la ANP. Por lo tanto, la inhibición de la actividad NEP debe ir acompañada de la inhibición de la actividad RAAS para lograr un efecto beneficioso.
Los inhibidores de vasopeptidasa constituyen una clase de fármacos que inhiben simultáneamente tanto la NEP como la ACE. De hecho, el omapatrilato, el agente más ampliamente evaluado de esta clase, demostró una mayor disminución de BP en comparación con otras clases terapéuticas, incluidos los inhibidores de la ACE (ACEIs) y los bloqueadores de los canales de calcio (CCBs). Adicionalmente, el omapatrilato también mostró una tendencia alentadora hacia la reducción de la mortalidad y la morbilidad en pacientes con HF con relación a enalapril. Desgraciadamente, el tratamiento con omapatrilato se asoció con una incidencia incrementada de angioedema en comparación con enalapril (2,17% frente a 0,68%) en pacientes hipertensos, aunque el aumento en el riesgo de angioedema fue menor (0,8% y 0,5%, respectivamente) en pacientes con HF. Debido a este efecto secundario del angioedema, el omapatrilato nunca fue aprobado para el tratamiento de pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca.
Estos hallazgos han conducido al desarrollo de una nueva clase de fármacos que combina las acciones de inhibidores de NEP y ARBs, conocidos como el bloqueo del receptor de angiotensina con la inhibición de la endopeptidasa neutra (ARNi) previstos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la hipertensión. Estos agentes innovadores están destinados a controlar mejor la presión arterial (BP) y también tienen un potencial terapéutico en el contexto de la HF sin aumentar el riesgo de angioedema, que se observa comúnmente en el caso de la inhibición concomitante de neprilisina y de ACE tal como se mencionó arriba.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritos en esta memoria incluyen nuevos fármacos candidatos, potencialmente útiles para el tratamiento de la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca. Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas se han descrito previamente en los documentos WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2009/061713, así como WO2014029848.
Aronson y Krum (2012) Pharmacology & Therapeutics Vol 135 (2012) 1-17 describe nuevas terapias en la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. En la página 8 se establece que ha comenzado un estudio de gran eficacia y seguridad de LCZ696 en la HF crónica (PARADIGM-HF). El diseño del estudio respectivo se puede encontrar bajo www.clinicaltrials.gov, número de estudio NCT01035255, y se publicó por McMurray et al (2013) en European Journal of Heart Failure, Vol 15, pp 1062-1073.
La solicitante ha demostrado ahora, clínicamente, que la administración de un ARNI de este tipo, además del tratamiento convencional de HF, proporciona así una mejora significativa en la reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes que sufren insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, la administración de un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNi), tal como se define en esta memoria, o de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un bloqueador del receptor de la angiotensina (ARB) con un profármaco inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi), en una relación molar 1:1, tal como se define en esta memoria, para pacientes humanos que lo necesitan, ha demostrado prevenir significativamente o retrasar el tiempo de la primera aparición de mortalidad, en particular la mortalidad cardiovascular y/o de hospitalizaciones cardiovasculares, en particular de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes humanos que padecen insuficiencia cardiaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
La prevención efectiva o el tiempo de retardo de la primera aparición de mortalidad, en particular de mortalidad cardiovascular y/o de hospitalizaciones cardiovasculares, en particular de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en un paciente humano que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida se demostró por la administración de dicho medicamento en comparación con el tratamiento estándar actual de atención con un inhibidor de la ACE, es decir, enalapril, administrado dos veces al día a una dosis de 10 mg.
Dicho medicamento comprende
a) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I)
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en la forma de anión;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en la forma de anión;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una relación molar 1:1 (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Sacubitril es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende
a) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en su forma aniónica;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en su forma aniónica;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso humano en la prevención o en el tiempo de retardo de la primera aparición de muerte cardiovascular en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, con fracción de eyección reducida. En una realización, x se selecciona de 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,74, 2, 2,25, 2,5, 2,75 y 3, preferiblemente 0, 0,5 y 2,5.
En una realización, se utiliza el compuesto de fórmula (I).
En otra realización de la misma, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En una realización, el paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida tiene al menos una de las siguientes características:
i) insuficiencia cardiaca de NYHA clase II, III o IV,
ii) un nivel elevado de BNP o NT-proBNP en plasma, preferiblemente un BNP en plasma > 100 pg/mL (o NT-proBNP > 400 pg/mL), más preferiblemente un BNP en plasma > 150 pg/mL o NT-proBNP > 600 pg/mL, y iii) una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40%, preferiblemente < 35%.
Además, el paciente puede caracterizarse por uno o más de lo siguiente:
iv) hospitalización previa por insuficiencia cardíaca en los últimos 12 meses,
v) un inhibidor de la ACE estable o ARB a dosis > enalapril 10 mg diarios beta-bloqueador (a menos que esté contraindicado o sea intolerante) antagonista de aldosterona (tal como se indica),
vi) presión arterial sistólica > 95 mm de Hg,
vii) eGFR > 30 ml/min/1,73 mi) 2 y
viii) suero K < 5.4 mEq/L.
Definiciones
A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario.
El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a un sujeto sano para prevenir el desarrollo de las afecciones mencionadas en esta memoria. Además, el término "prevención" significa la administración profiláctica a pacientes que se encuentran en una etapa previa de las afecciones a tratar.
El término "tratamiento" se entiende como la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o el trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluido el hombre) que está buscando un investigador o médico.
Los términos "paciente" incluyen, pero no se limitan a seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos y ratones. Los pacientes preferidos son los seres humanos.
Debe entenderse que las expresiones "administración de" y/o "administrar un" compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita tratamiento. La administración de la composición de la presente invención con el fin de poner en práctica los presentes métodos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos en la composición a un sujeto que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad efectiva de un compuesto individual se determina, en el análisis final, por el médico a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta a tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que sufre el paciente, la ruta de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente puede requerir concomitantemente, y otros factores a juicio del médico.
La expresión "cantidad profilácticamente efectiva", tal como se utiliza en esta memoria, significa la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto o ser humano que está buscando el investigador, el veterinario, el doctor médico u otro clínico, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el agrandamiento y/o la remodelación auricular.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que están dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "eGFR" se refiere a la tasa de filtración glomerular estimada. Dentro del contexto de la presente invención, la eGFR se calcula mediante la fórmula Modificación en la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD), que es la recomendada por NICE y The Renal Association (Reino Unido), y que se basa en la ecuación descrita en Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al; "A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group." Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461-70.
La clasificación de la New York Heart Association (NYHA) califica la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca como una de cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que se puede utilizar para evaluar la respuesta al tratamiento y para guiar la gestión. Clasificación funcional de la New York Heart Association basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:
Clase I: sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase II: ligera limitación de la actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria resulta en falta de aliento, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase III: limitación acusada de la actividad física. Cómodo en reposo, pero actividad física menor que la ordinaria resulta en falta de aliento, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase IV: Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas en reposo pueden estar presentes. Si se realiza alguna actividad física, aumenta la incomodidad.
Elección de los puntos finales: la muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca reflejan ambas los puntos finales específicos para la enfermedad relacionados con el empeoramiento progresivo del síndrome de insuficiencia cardíaca y experimentados por pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Estos puntos finales pueden modificarse mediante tratamientos que mejoren esta afección, que generalmente han demostrado ser el caso con fármacos tales como ACEIs, antagonistas de la aldosterona y los bloqueadores p, así como los dispositivos para la terapia de resincronización cardíaca.
Descripción Detallada de la Invención
Medicamentos para su uso
La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente e inesperado de que determinados fármacos (es decir, LCZ696) que se presume que son efectivos para el tratamiento de enfermedades o afecciones cardiovasculares, tales como insuficiencia cardíaca o hipertensión, en sujetos humanos, han demostrado ahora que previenen o retrasan significativamente el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad, en particular de mortalidad cardiovascular y/o de hospitalizaciones cardiovasculares, en particular hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica, en particular insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, en comparación con el patrón actual de tratamiento de atención con un inhibidor de la ACE, es decir, enalapril administrado dos veces al día a una dosis de 10 mg.
La eficacia efectiva significativamente mejorada en la prevención o el retraso del tiempo hasta la aparición de mortalidad, en particular de mortalidad cardiovascular, y/o en la prevención o el retraso del tiempo hasta la primera aparición de hospitalizaciones cardiovasculares, en particular hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, en particular la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, se demostró mediante la administración de dicho fármaco en comparación con el tratamiento estándar actual de atención con un inhibidor de la ACE, a saber, enalapril, administrado dos veces al día a una dosis de 10 mg. Esta comparación tuvo lugar en forma de un gran ensayo clínico aleatorizado, denominado PARADIGM (para más detalles, véase la sección de Ejemplos).
El ensayo demostró que el tratamiento con LCZ696 reducía el riesgo de muerte cardiovascular y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 20% en comparación con la inhibición de la ACE con enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida (HR 0,80; 95% CI, 0,73-0,87; p <0,0001). La diferencia a favor de LCZ696 ocurrió en una fase temprana en el ensayo y se observó en cada uno de los análisis intermedios.
• El resultado primario, es decir, la muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca, se produjo en 914 pacientes (21,8%) en el grupo de LCZ696 y 1117 pacientes (26,5%) en el grupo de enalapril.
• Hubo 558 (13,3%) y 693 (16,5%) muertes debido a causas cardiovasculares en los grupos de tratamiento con LCZ696 y enalapril, respectivamente (HR 0,80; 95% CI, 0,71 a 0,89; P < 0,0001).
• Hubo 537 (12,8%) pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca en el grupo de tratamiento con LCZ696 en comparación con 658 (15,6%) pacientes en el grupo de enalapril (relación de riesgos 0,79; 95% CI, 0,71 a 0,89; P < 0,0001).
Por lo tanto, la invención está dirigida a un medicamento para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNi) como se define en esta memoria o de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) con un profármaco inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi), en una relación molar de 1:1, como se define en esta memoria.
El medicamento se puede utilizar para reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del receptor de angiotensina neprisilina (ARNi) como se define en esta memoria o de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) con un profármaco inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi), en una relación molar de 1:1, como se define en esta memoria.
El medicamento puede utilizarse para el tratamiento de insuficiencia cardíaca crónica en pacientes con disfunción sistólica, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNi) como se define en esta memoria o de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) con un profármaco inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi), en una relación molar de 1:1, como se define en esta memoria, en donde se ha demostrado que el tratamiento reduce la tasa de muerte cardiovascular, en particular en comparación con enalapril, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica.
En una realización, la comparación del ARNI con enalapril se realizó en un entorno de ensayo clínico, concretamente el ensayo PARADIGM (véase la sección de Ejemplos para más detalles).
En el contexto de la presente invención, dicho inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNi) es
a) una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I)
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en la forma de anión;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en la forma de anión;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3.
En el contexto de la presente invención, dicha combinación de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) con un profármaco del inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi), en una relación molar 1:1 es
b) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
El paciente es un paciente humano.
En una realización, el paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida, tiene al menos una de las siguientes características:
i) insuficiencia cardiaca de NYHA clase II, III o IV,
ii) un nivel elevado de BNP o NT-proBNP en plasma, preferiblemente un BNP en plasma > 100 pg/mL (o NT-proBNP > 400 pg/mL), más preferiblemente un BNP en plasma > 150 pg/mL o NT-proBNP > 600 pg/mL, y iii) una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40%, preferiblemente < 35%.
Además, el paciente puede caracterizarse por uno o más de lo siguiente:
iv) hospitalización previa por insuficiencia cardíaca en los últimos 12 meses,
v) un inhibidor de la ACE estable o ARB a dosis > enalapril 10 mg diarios beta-bloqueador (a menos que esté contraindicado o sea intolerante) antagonista de aldosterona (tal como se indica),
vi) presión arterial sistólica > 95 mm de Hg,
vii) TFGe > 30 ml/min/1,73 m2 y
viii) suero K < 5.4 mEq/L.
En una realización, el paciente tiene insuficiencia cardíaca clasificada como NYHA clase II, III o IV y tiene disfunción sistólica. En otra realización, el paciente tiene insuficiencia cardíaca clasificada como NYHA clase II. En una realización adicional, el paciente tiene insuficiencia cardíaca clasificada como NYHA clase II con disfunción sistólica y tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35%.
La presente invención proporciona que la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de la combinación es efectiva para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular. En otra realización, la mortalidad es una muerte súbita.
En una realización adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación ha demostrado reducir la tasa de muerte cardiovascular.
La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696) ha demostrado reducir la tasa de muerte cardiovascular.
Se ha demostrado que la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de la combinación reduce la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA clase II, III o IV con disfunción sistólica, preferiblemente en donde el paciente también tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35%.
Se ha demostrado que la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de la combinación reduce la tasa de mortalidad por todas las causas.
En una realización adicional, el paciente recibe un tratamiento base con una dosis estable de un beta-bloqueador, un antagonista de la aldosterona y/o un diurético.
En una realización de la misma, el paciente recibe un tratamiento base con una dosis estable de un beta-bloqueador y, opcionalmente, un antagonista de la aldosterona.
En una realización, el paciente recibe un tratamiento base con una dosis estable de un beta-bloqueador.
La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de la combinación es efectiva también para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de nuevo brote de fibrilación auricular.
La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de la combinación es también efectiva para prevenir o disminuir lentamente la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR).
La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de la combinación reduce también la presión arterial del paciente.
La presente invención también proporciona que la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación es más efectiva para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de la mortalidad cardiovascular en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida en comparación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la ACE.
En una realización, este inhibidor de la ACE es enalapril, en particular enalapril administrado dos veces al día a una dosis de 10 mg cada una.
En una realización, el medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación es al menos un 10% más efectivo con respecto a prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular, en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida, en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la ACE, en particular enalapril tal como se define arriba.
En otra realización, el medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación es al menos un 15% más efectivo con respecto a prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular, en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida, en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la ACE, en particular enalapril tal como se define arriba.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, el medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación es superior a enalapril para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
El medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria es al menos 10%, preferiblemente al menos 15% más efectivo que un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril para reducir la tasa de mortalidad cardiovascular.
El medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria es estadísticamente superior a un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril para reducir la tasa de muerte cardiovascular.
En una realización del mismo, la superioridad estadística se expresa como una tasa de reducción de riesgo del 20%.
El medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria muestra una reducción de riesgo de al menos 20% en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril respecto a la tasa de muerte cardiovascular.
El medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria muestra una reducción de riesgo de al menos 15% en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril para reducir la tasa de todas las causas de mortalidad.
Se ha demostrado que el medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria mejora la clase NYHA de más pacientes que toman el medicamento que de pacientes que toman un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril.
Se ha demostrado que el medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril conduce a al menos uno de lo siguiente:
• una mayor disminución en los niveles de NTproBNP
• una elevación constante en los niveles de cGMP, y
• una mayor reducción en los niveles de troponina.
El medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o de la combinación tal como se define en esta memoria en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril mostró un efecto reductor de la presión arterial más potente.
En una realización adicional de la presente invención se utiliza el compuesto de fórmula (I).
En una realización adicional de la misma, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En una realización adicional de la presente invención, se administra una dosis global diaria de LCZ696 de 50 mg a 400 mg, tomada en una o más tomas separadas. En una realización del mismo, LCZ696 se administra dos veces al día con una dosis de 50 mg, 100 mg o 200 mg.
En otra realización de la invención, se administra al paciente por vía oral la combinación tal como se define en esta memoria en dos tomas separadas (b.i.d.) al día, comprendiendo cada una de las tomas 103 mg de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 97 mg de sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por unidad de dosificación.
Todas las realizaciones mencionadas anteriormente son aplicables para el medicamento para uso de acuerdo con la presente invención.
Algunos de estos aspectos se describen adicionalmente con más detalle a continuación, pero esta descripción no debe interpretarse como limitante.
Composición farmacéutica para uso
Una composición farmacéutica que comprende:
a) el compuesto de la fórmula
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en la forma de anión;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en la forma de anión;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se puede utilizar para la prevención o el tiempo de retardo de la primera aparición de mortalidad cardiovascular en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, con fracción de eyección reducida.
Dicha composición farmacéutica como se define en esta memoria se puede utilizar para reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
Dicha composición farmacéutica como se define en esta memoria se puede utilizar para el tratamiento de insuficiencia cardíaca sistólica crónica en un paciente con disfunción sistólica, en donde el medicamento ha demostrado reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
Dicha composición farmacéutica como se define en esta memoria se puede utilizar para el tratamiento de insuficiencia cardíaca crónica en un paciente con disfunción sistólica, en donde el medicamento ha demostrado reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica cuando se compara con enalapril.
En todas las realizaciones anteriores, en un aspecto preferido de las mismas, el paciente tiene insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA clase II, III o IV. En otra realización del mismo, el paciente también tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35%.
La composición farmacéutica ha demostrado reducir la tasa de mortalidad por todas las causas.
En otra realización de la misma, existe una tasa de reducción de riesgo de al menos 20% en comparación con enalapril. En una realización, la composición farmacéutica arriba mencionada comprende, además, uno o más soportes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula (I) que es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
Compuesto o combinación para uso
En un aspecto separado,
a) el compuesto de la fórmula
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en su forma aniónica;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en su forma aniónica;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación que comprende una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se puede utilizar para la prevención o el tiempo de retardo de la primera aparición de mortalidad cardiovascular en un paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, con fracción de eyección reducida.
En otra realización,
a) el compuesto de la fórmula
[(Ai)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
Ai es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en su forma aniónica;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en su forma aniónica;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación que comprende una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se puede utilizar para reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica, con fracción de eyección reducida.
En una realización adicional,
a) el compuesto de la fórmula
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en su forma aniónica;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en su forma aniónica;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación que comprende una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se puede utilizar para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en un paciente con disfunción sistólica, en donde el medicamento ha demostrado reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica, con fracción de eyección reducida.
En otra realización,
a) el compuesto de la fórmula
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en su forma aniónica;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en su forma aniónica;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación que comprende una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se puede utilizar para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en un paciente con disfunción sistólica, en donde el medicamento ha demostrado reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica cuando se compara con enalapril.
En cualquiera de las realizaciones anteriores dirigidas a (a) el compuesto de fórmula (I) o (b) la combinación que comprende valsartán y sacubitril, tal como se define arriba para su uso, podrían aplicarse las siguientes realizaciones adicionales:
• el paciente tiene insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA clase II, III o IV,
• el paciente también tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35%,
• se ha demostrado que el compuesto o la combinación reduce la tasa de mortalidad por todas las causas, • existe una tasa de reducción de riesgo de al menos 20% en comparación con enalapril.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto de la fórmula (I) es una realización preferida; en particular, el compuesto de la fórmula (I), que es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
Por consiguiente, en un aspecto, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico se puede utilizar para prevenir o retrasar el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular en un paciente con insuficiencia cardíaca sistólica crónica. En otro aspecto, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico se puede utilizar para reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica.
En otro aspecto, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico se puede utilizar para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en un paciente con disfunción sistólica, en donde se ha demostrado que el medicamento reduce la tasa de muerte cardiovascular, en particular en comparación con enalapril.
En otro aspecto, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico se puede utilizar para reducir la tasa de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica en comparación con enalapril.
En una realización de los aspectos anteriores, el paciente tiene insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA clase II, III o IV. En otra realización del mismo, el paciente también tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35%.
El compuesto ha demostrado reducir la tasa de mortalidad por todas las causas.
El compuesto ha demostrado al menos un 20% de reducción de riesgo en comparación con un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de enalapril con respecto a la tasa de muerte cardiovascular. Compuestos y combinaciones y composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la invención
Los compuestos utilizados en las realizaciones antes mencionadas son
a) un compuesto de la fórmula (I)
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en la forma de anión;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en la forma de anión;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3, preferiblemente 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 o 3;
o
b) una combinación que comprende una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, x es 2,5.
En otra realización, x es 0,5.
Sacubitril es el éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico. Éste es un pro-fármaco para ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino) -2-metil-pentanoico.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) está presente en forma cristalina.
En otra realización, la combinación comprende una relación molar 1:1
(i) de valsartán; y
(ii) de sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de sodio o calcio.
En una realización preferida, una composición farmacéutica se puede utilizar en la prevención o el retraso del tiempo hasta la primera aparición de mortalidad cardiovascular en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida en un paciente tal como se describe en esta memoria, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente efectiva de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (Compuesto LCZ696). Este tipo de compuestos y composiciones farmacéuticas se han descrito previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas pueden comprender [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696) y se administran tras la administración del pro-fármaco inhibidor de NEP sacubitril y el bloqueador del receptor de angiotensina valsartán juntos al paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una combinación de valsartán y sacubitril tal como se define arriba en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Cada una de las unidades de dosificación puede contener la dosis diaria o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el pro-fármaco inhibidor de NEP sacubitril, a saber, éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el Bloqueador del Receptor de Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Combinaciones de este tipo se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2003/059345.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el pro-fármaco inhibidor de NEP sacubitril, a saber, éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el Bloqueador del Receptor de Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una relación molar de 1:1.
(i) Valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la Patente de EE.UU. N° 5.399.578 y el documento EP 0443983. Valsartán se puede utilizar en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada. Dependiendo de las circunstancias, se pueden emplear ésteres u otros derivados de la agrupación carboxílica, así como sales y derivados de la agrupación de tetrazol.
(ii) sacubitril, a saber, éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, se puede preparar por métodos conocidos, tal como se describen en la patente de EE.UU. N° 5.217.996.
Cualquiera de los compuestos puede mezclarse con valsartán para preparar compuestos de fórmula (i)/(ii).
El ingrediente activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede utilizar en forma de un hidrato o puede incluir otros disolventes utilizados para la cristalización.
Preferiblemente, el compuesto (I) o LCZ696, o los compuestos (i)/(ii) son sustancialmente puros o están en una forma sustancialmente pura. Tal como se utiliza en esta memoria, "sustancialmente puro" se refiere a al menos aproximadamente 90% de pureza, más preferiblemente al menos aproximadamente 95% y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 98% de pureza.
También se prefiere que el compuesto (I) o L, o los compuestos (i)/(ii) sean sólidos o estén en una forma sólida o estado sólido. El sólido, la forma sólida o el estado sólido puede ser cristalino, parcialmente cristalino, amorfo o polimorfo, preferiblemente en forma cristalina.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de una manera conocidaper sey son las adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.
Las preparaciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 100%, p. ej., 80% o 90%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, del ingrediente activo. La expresión “alrededor de" o el término "aproximadamente", tal como se utiliza en esta memoria en cada caso, tendrá el significado dentro del 10%, más preferiblemente dentro del 5%, de un valor o intervalo dado.
Preparaciones farmacéuticas para la administración enteral o parenteral son, p. ej., aquellas en formas de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas de azúcar, tabletas, cápsulas, barras, bolsitas, gránulos, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas o supositorios y, además, ampollas. Éstas se preparan de una manera conocidaper se,p. ej., por medio de procesos convencionales de mezcladura, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el ingrediente activo con soportes sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados para dar tabletas o núcleos de tabletas recubiertos de azúcar.
Las tabletas pueden formarse a partir del compuesto activo con cargas, por ejemplo fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir la formación de tabletas de la mezcla por métodos conocidos. De manera similar, las cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, se pueden preparar por métodos conocidos. El contenido de la cápsula puede formularse utilizando métodos conocidos con el fin de proporcionar una liberación sostenida del compuesto activo.
Otras formas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión no tóxico tal como carboximetilcelulosa de sodio y suspensiones oleosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuete.
El compuesto activo puede formularse en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o se pueden añadir a un soporte líquido adecuado (p. ej., agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, p. ej., un par efervescente formado a partir de un ácido y una sal carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.
La dosificación del ingrediente activo de la composición variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el compuesto particular en la composición y su vía de administración. También variará de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del paciente individual.
En las realizaciones en las que la composición farmacéutica comprende [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696) en las composiciones farmacéuticas, la dosis unitaria de los agentes terapéuticos sacubitril y valsartán juntos estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, tal como 40 mg a 400 mg (p. ej., 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) al día. Alternativamente, se pueden administrar dosis más bajas, por ejemplo dosis de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg;. o de 0,5 a 20 mg al día. Como nota explicativa, una dosis unitaria de 100 mg de LCZ696 que suministra de 100 mg de los dos agentes sacubitril y valsartán corresponde a 113,1 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico. De manera correspondiente, una dosis unitaria de 200 mg requiere 226,2 mg y una dosis unitaria de 400 mg requiere 452,4 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico.
Dosificaciones de la suma de los compuestos individuales (i)/(ii) en la combinación de la composición farmacéutica estarán en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, tal como 40 mg a 400 mg e incluyen pero no se limitan a 5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg y 1000 mg. Dichas dosis para los compuestos (i)/(ii) pueden considerarse cantidades o concentraciones de dosis terapéuticamente eficaces. Las relaciones para la cantidad de cada uno de los compuestos en la composición farmacéutica están preferiblemente en la relación molar de aproximadamente 1:1 para lograr una protección renal óptima, al tiempo que se proporcionan beneficios cardiovasculares. En realizaciones preferidas, las dosificaciones de los compuestos individuales (i)/(ii) corresponden a las mismas cantidades moleculares que en una composición farmacéutica que comprende una dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg de LCZ696. P. ej., una dosis de 200 mg de LCZ696 corresponde aproximadamente a 103 mg de valsartán y 97 mg de sacubitril.
Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) (tal como el compuesto LCZ696), o compuestos (i)/(ii) se pueden administrar mediante cualquier número de veces al día, es decir, una vez al día (q.d.), dos veces (b.i.d.), tres veces, cuatro veces, etc., en una formación de liberación inmediata o con menos frecuencia como una formación de liberación prolongada o sostenida. Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra dos veces al día (b.i.d.). Se pueden tomar dosis correspondientes, por ejemplo, por la mañana, a medio día o por la noche.
El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no sirve para limitar el alcance de la invención descrita en esta memoria.
Ejemplo 1:
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de control activo, de dos brazos, basado en eventos que compara la eficacia y seguridad a largo plazo de enalapril y LCZ696 sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática crónica y fracción de eyección reducida (HF-REF) [PARADIGM-HF].
LCZ696:
LCZ696 se refiere al complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico. Este compuesto y composiciones farmacéuticas del mismo se han descrito previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.
LCZ696 es un primer inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina de su clase que comprende los restos moleculares del pro-fármaco inhibidor de la NEP (endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11) sacubitril (INN, también conocido como AHU377 y éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R) -metilbutanoico) y el bloqueador del receptor de angiotensina valsartán como un compuesto único. Sacubitril se metaboliza por escisión enzimática en LBQ657 (ácido N- (3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico), el inhibidor activo de la endopeptidasa neutra, que es la enzima principal responsable de la descomposición de los péptidos natriuréticos auriculares.
Enalapril
El inhibidor de la ACE Enalapril o ácido (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-il]amino}propanoil]-pirrolidina-2-carboxílico se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos.
Obietivo y Métodos:
Son elegibles pacientes con HF crónica, síntomas funcionales de clase II-IV de la NYHA, un nivel elevado de péptido natriurético de tipo B en plasma (BNP) o NT-proBNP e, inicialmente, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de < 40% (luego modificada a < 35%). Los pacientes entran en un periodo de rodaje sencillo ciego con enalapril (titulado a 10 mg bid) que, dependiendo de la tolerabilidad, es seguido por un periodo de rodaje de LCZ696 (100 mg titulado a 200 mg bid). Entonces, los pacientes que toleran ambos fármacos a la dosis diana son aleatorizados 1:1 a enalapril 10 mg bid o LCZ696 200 mg bid. El resultado primario es el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por HF, aunque el ensayo tiene el poder de detectar una reducción del riesgo relativo del 15% en la muerte cardiovascular con LCZ696, en comparación con enalapril. Las medidas de resultado secundarias son el cambio en la puntuación del resumen clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) a los 8 meses, el cambio en la función renal y el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa.
Diseño de Estudio Detallado y Procedimientos
DISEÑO Y MÉTODOS DE ENSAYO
PARADIGM-HF es un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de control activo, de dos brazos, basado en eventos que compara la eficacia y seguridad a largo plazo de enalapril y LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática crónica y fracción de eyección reducida (HF-REF). El ensayo fue diseñado por los miembros académicos del Comité Ejecutivo (EC) en colaboración con el personal de Novartis.
Pacientes
Criterios de ingreso: 1) edad de 18 años o más y capaz de dar su consentimiento informado por escrito 2) Clase funcional II - IV de New York Heart Association (NYHA), 3) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 35% (inicialmente esto fue < 40%, pero se modificó en una enmienda al protocolo de fecha 15 de diciembre de 2010), 4) péptido natriurético de tipo B (BNP) en plasma > 150 pg/ml (o N-terminal [NT]-proBNP > 600 pg/ml) en la visita de selección o un BNP > 100 pg/ml (o NT-proBNP > 400 pg/ml) y una hospitalización por HF en los últimos 12 meses, 5) tratamiento con una dosis estable de un inhibidor de la ACE o un a Rb equivalente a enalapril 10 mg/d durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección, 6) tratamiento con una dosis estable de un p-bloqueador durante al menos 4 semanas antes de la visita 1, a menos que esté contraindicado o no sea tolerado. Aunque no se requería, el protocolo especificó que también se debe considerar un antagonista de la aldosterona en todos los pacientes, teniendo en cuenta la función renal, el potasio sérico y la tolerabilidad. Si se administra, la dosis de antagonista de la aldosterona debe ser estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección.
Los criterios de exclusión clave incluyen:
1. Antecedentes de hipersensibilidad o alergia a cualquiera de los fármacos del estudio, fármacos de clases químicas similares, inhibidores de la ACE (ACEIs), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) o inhibidores de la neprilisina, así como contraindicaciones conocidas o sospechadas de los fármacos del estudio.
2. Historial previo de intolerancia a las dosis diana recomendadas de ACEIs o ARBs.
3. Historial conocido de angioedema.
4. Requisito de tratamiento con ACEIs y ARBs.
5. Insuficiencia cardíaca descompensada aguda actual (exacerbación de la insuficiencia cardíaca crónica manifestada por signos y síntomas que pueden requerir terapia intravenosa).
6. Hipotensión sintomática y/o presión arterial sistólica (SBP) <100 mm de Hg en la Visita 1 (selección) o < 95 mm de Hg en la Visita 3 o en la Visita 5 (aleatorización).
7. Estimación de la GFR (eGFR) < 30 mL/min /1,73 m2 en la Visita 1 (selección), Visita 3 (finalización del rodaje con enalapril) o Visita 5 (finalización del rodaje con LCZ696 y aleatorización) o > 35% de disminución en la eGFR entre la Visita 1 y la Visita 3 o entre la Visita 1 y la Visita 5.
8. Potasio sérico > 5,2 mmol/L en la Visita 1 (selección) o > 5,4 mmol/L en la Visita 3 o la Visita 5 (aleatorización).
9. Síndrome coronario agudo, apoplejía, ataque isquémico transitorio, cirugía cardíaca, carotídea u otra cirugía CV mayor, intervención coronaria percutánea o angioplastia carotídea en el espacio de 3 meses anteriores a la Visita 1.
10. Enfermedad coronaria o de arteria carótida que probablemente requiera intervención quirúrgica o percutánea en el espacio de 6 meses posteriores a la Visita 1.
11. Implantación de un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca (CRT) en el espacio de 3 meses previos a la Visita 1 o intento de implantar una CRT.
12. Historial de trasplante de corazón o en una lista de trasplante o con dispositivo de asistencia ventricular izquierda.
13. Historial de enfermedad pulmonar grave.
14. Diagnóstico de cardiomiopatía periparto o inducida por quimioterapia en el espacio de 12 meses previos a la Visita 1.
15. Arritmia ventricular documentada no tratada con episodios sincopales en el espacio de 3 meses previos a la Visita 1.
16. Bradicardia sintomática o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos.
17. Presencia de valvulopatía mitral y/o aórtica hemodinámicamente significativa, excepto la regurgitación mitral secundaria a la dilatación ventricular izquierda.
18. Presencia de otras lesiones obstructivas hemodinámicamente significativas del tracto de salida del ventrículo izquierdo, incluida la estenosis aórtica y subaórtica.
19. Cualquier afección quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, el metabolismo o la excreción de los fármacos del estudio, incluidas, pero no limitadas a cualquiera de las siguientes:
• Historial de enfermedad inflamatoria intestinal activa durante los 12 meses anteriores a la Visita 1. • Úlceras duodenales o gástricas activas durante los 3 meses previos a la Visita 1.
• Evidencia de enfermedad hepática determinada por cualquiera de los siguientes: valores de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa que excedan 2 veces el límite superior de lo normal en la Visita 1, historial de encefalopatía hepática, historial de varices esofágicas o historial de derivación portocaval.
• Tratamiento actual con colestiramina o resinas de colestipol.
20. Presencia de cualquier otra enfermedad con una esperanza de vida < 5 años.
DISEÑO DEL ESTUDIO
El estudio consiste en cuatro fases: 1) selección, 2) rodaje con enalapril ciego simple, 3) rodaje con LCZ696 simple y ciego y 4) tratamiento doble ciego con tratamiento aleatorio.
Selección (Visita 1)
En la visita de selección, la elegibilidad del paciente se evaluó de acuerdo con los criterios de inclusión/exclusión. Cualquier medición local de LVEF < 35%, realizada dentro de los últimos 6 meses, fue aceptable siempre que no hubiera una medición posterior de LVEF superior al 35%. La elegibilidad de BNP (y NT-proBNP), potasio sérico y la tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) se midieron en un laboratorio central.
Periodo de Rodaje Activo de Enalapril (Visita 2)
En la Visita 2, la mayoría de los pacientes elegibles comenzaron dos semanas de tratamiento ciego simple con enalapril 10 mg bid. Se permitió una dosis más baja de enalapril (5 mg bid) para los pacientes tratados actualmente con un ARB y para aquellos que toman una dosis baja de inhibidor de la ACE si el investigador estaba preocupado de que no se toleraría el cambio directo a enalapril 10 mg bid (p. ej., debido a hipotensión, disfunción renal y/o hipercalemia). Estos pacientes fueron titulados para recibir enalapril 10 mg bid después de 1-2 semanas. Los pacientes que toleraron enalapril 10 mg bid fueron elegibles para la visita 3.
Periodo de Rodaje Activo de LCZ696 (Visitas 3 y 4)
En la Visita 3, los pacientes comenzaron un tratamiento ciego simple con LCZ696 100 mg bid. Después de 1-2 semanas, la dosis se aumentó hasta 200 mg bid, durante otras 2-4 semanas.
Otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca (excepto un inhibidor de la ACE o un ARB) se continuaron durante los períodos de rodaje.
Aleatorización al tratamiento doble ciego (Visita 5)
Los pacientes que toleraron enalapril 10 mg bid y LCZ696200 mg bid fueron asignados al azar en una relación 1:1 al tratamiento doble ciego con enalapril 10 mg bid o LCZ696200 mg bid. Las visitas de estudio se producen cada 2 a 8 semanas durante los primeros 4 meses del período doble ciego y cada 4 meses a partir de entonces (con visitas adicionales no programadas, a discreción del investigador).
Hubo dos períodos cortos de lavado durante los períodos de rodaje para minimizar el riesgo potencial de angioedema debido al solapamiento de la inhibición de la ACE y la inhibición de la NEP en la Visita 3 y la Visita 5: (i) enalapril se detuvo un día antes de comenzar LCZ-696 en la visita 3 y (ii) LCZ696 se detuvo un día antes de comenzar el fármaco de estudio aleatorizado en la Visita 5.
Monitorización de seguridad y tolerabilidad durante el período doble ciego
Los pacientes son evaluados en cada visita de estudio en cuanto a hipercalemia, hipotensión sintomática, aumento de creatinina sérica, angioedema y otros AEs y AEs graves (SAEs). Los pacientes que ya no pueden tolerar la dosis diana del fármaco del estudio pueden ser titulados a la baja a la dosis más baja a la discreción del investigador (después de considerar si cualquier otra terapia no modificador de la enfermedad relevante se puede interrumpir, p. ej., el canal del calcio o un bloqueador alfa-adrenérgico en un paciente hipotenso). La dosis de fármacos modificadores de la enfermedad de fondo, tales como los p-bloqueadores no debe reducirse para facilitar el mantenimiento del fármaco del estudio. Se debe hacer todo lo posible para volver a enfrentar a los pacientes con el fin de mantener la mayor cantidad posible de pacientes en la dosis diana del fármaco del estudio.
Recogida y adjudicación de potenciales eventos de angioedema.
Potenciales casos de angioedema se identifican de dos maneras: (1) informe proactivo de cualquier evento que se asemeje al angioedema por parte de los investigadores del sitio, y (2) monitorización de seguridad de rutina por parte del patrocinador para detectar signos o síntomas que sugieran un potencial angioedema. Todos los casos identificados se envían a un comité independiente de adjudicación de angioedemas para adoptar una decisión final.
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Objetivos principales
El propósito de este estudio fue evaluar el efecto de LCZ696 200 mg bid en comparación con enalapril 10 mg bid, además del tratamiento convencional para la insuficiencia cardíaca, en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular o de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Objetivos secundarios
Para testar si LCZ696, en comparación con enalapril, es superior:
• en mejorar la puntuación de resumen clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) a los 8 meses.
• en retrasar el tiempo de mortalidad por todas las causas.
• en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de: i) una disminución del 50% en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en relación con la inicial (es decir, Visita 5), ii) > 30 mL/min /1,73 m2 de disminución en la eGFR en relación con la inicial, o (iii) alcanzar la enfermedad renal en fase terminal.
CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS
La tasa anual estimada de eventos para el criterio de valoración primario en el brazo de control (enalapril) de PARADIGM-HF se basó en el ensayo de Candesartán en insuficiencia cardíaca: Ensayo añadido de Evaluación de la Reducción de la Mortalidad y la morbilidad (CHARM), en que la tasa anual de eventos para el mismo compuesto fue de 16,6% en el grupo de placebo (y 14,1% en el grupo de candesartán). Debido a que los pacientes son tratados con una dosis más alta de inhibidor de la ACE (o equivalente LCZ696) en PARADIGM-HF y se esperaba que una mayor proporción recibiera un beta-bloqueador y un antagonista de mineralocorticoides, se eligió una tasa de eventos anuales esperados más conservadora del 14,5% para el cálculo del tamaño de la muestra. La tasa anual de mortalidad CV del 7% se estimó a partir del ensayo añadido CHARM de una manera similar. Los autores de la invención también anticiparon que el requisito de un nivel elevado de BNP o NT proBNP en la inscripción garantizaría una tasa de eventos adecuada.
El tamaño de la muestra se basa en la mortalidad CV (aunque el ensayo continuará hasta que el número requerido de pacientes haya experimentado la muerte por CV o la hospitalización por insuficiencia cardíaca, véase más adelante). Se requiere un total de 1.229 muertes por CV para dar un 80% de potencia para detectar una reducción del riesgo relativo del 15% en el grupo de LCZ696, en comparación con el grupo de enalapril. Se requiere un total de aproximadamente 8000 pacientes para acumular este número de eventos, asumiendo una tasa de mortalidad CV anual del 7% en el grupo de enalapril, con un seguimiento medio de aproximadamente 34 meses.
Asumiendo una tasa anual de mortalidad por CV o de hospitalización por insuficiencia cardíaca en el grupo de enalapril del 14,5%, y el mismo tamaño de muestra y período de seguimiento, se espera que al menos 2.410 pacientes experimenten un evento primario. Esto significa que PARADIGM-HF debería tener más del 97% de potencia para detectar una reducción del riesgo relativo del 15% en este compuesto.
Se desarrollará un plan de análisis estadístico final antes del final del estudio y el tratamiento sin cegamiento.
DURACIÓN DEL ESTUDIO, ANÁLISIS PROVISIONAL Y TERMINACIÓN TEMPRANA
Dado que PARADIGM-HF es un ensayo basado en eventos, todos los pacientes aleatorizados permanecerán en el ensayo hasta que 2410 pacientes hayan experimentado una muerte por CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca, a menos que el DMC recomiende que el estudio se suspenda antes por razones de eficacia o seguridad. La duración total del ensayo dependerá de la duración del período de reclutamiento de pacientes y del tiempo necesario para acumular el número predeterminado de pacientes con un evento primario. Actualmente, se planean tres análisis de eficacia provisionales cuando se han producido aproximadamente un tercio, la mitad y dos tercios de los eventos primarios. El nivel de significancia unilateral de a que se utilizará para el análisis final se ajustará para los análisis de eficacia provisionales para controlar el error general de tipo I al 2,5% (unilateral). También se realizará un análisis de futilidad en cada uno de estos análisis provisionales, lo que permitirá la finalización anticipada del ensayo por falta de eficacia.
CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD
A la vista de la exposición limitada de pacientes con HF a LCZ696 antes del inicio de PARADIGM-HF, el DMC realizó una evaluación de seguridad después de que los primeros 100, 300 y 600 pacientes completaran el período de rodaje y el número de pacientes expuestos al fármaco de estudio también se limitó a 600 hasta que el DMC evaluó la seguridad en los primeros 200 pacientes para completar 4 semanas de terapia doble ciega. Por lo tanto, este estudio empleó un diseño perfecto, incorporando el ensayo de resultados de "Fase II" en uno de "Fase III", tal como se considera más adelante en la Discusión. Se planean evaluaciones adicionales de seguridad provisionales dos veces al año.
Referencia
Diseño y procedimientos de estudio detallado se pueden encontrar en www.clinicaltrials.gov, número de estudio NCT01035255, y según lo publicado en The European Journal of Heart Failure por McMurray et al (18 de abril de 2013) titulado "Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)".
RESULTADOS
SUMARIO:
El ensayo se detuvo antes de tiempo, de acuerdo con reglas pre-specificadas, después de un seguimiento mediano de 27 meses. El resultado primario ocurrió en 914 (21,8%) pacientes en el grupo LCZ696 en comparación con 1117 (26,5%) en el grupo de enalapril (relación de riesgos 0,80; intervalo de confianza [CI] del 95%, 0,73-0,87; P < 0,0001). Un total de 711 (17,0%) pacientes que recibieron LCZ696 y 835 (19,8%) que recibieron enalapril murieron por cualquier causa (relación de riesgo 0,84; CI del 95%, 0,76-0,93; P <0.001); de estos, 558 (13,3%) y 693 (16,5%), respectivamente, murieron por causas cardiovasculares (relación de riesgo 0,80; CI del 95%, 0,71-0,89; P < 0,0001). LCZ696 también redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 21% (P < 0,001) y mejoró los síntomas y las limitaciones físicas de la insuficiencia cardíaca (P = 0,001) más que enalapril. El grupo de LCZ696 tenía más hipotensión y angioedema no grave, pero menor deterioro renal, hipercalemia y tos que el grupo de enalapril.
DETALLES
Pacientes de Estudio
Desde el 8 de diciembre de 2009 hasta el 17 de enero de 2013, 10.521 pacientes en 1043 centros en 47 países ingresaron al período de rodaje, de los cuales 2079 pacientes no cumplieron los criterios de aleatorización y 43 pacientes fueron aleatorizados erróneamente o inscritos en sitios que estaban cerrados debido a vulneraciones graves de Buena Práctica Clínica y se omitieron de forma prospectiva (antes del final de los ensayos) de todos los análisis; por consiguiente, 4187 fueron asignados aleatoriamente a LCZ696 y 4212 a enalapril para el análisis por intención de tratamiento (Figura 1). Los grupos estaban equilibrados con respecto a las características basales; los pacientes fueron bien tratados con la terapia farmacológica recomendada para la insuficiencia cardíaca crónica (Tabla 1).
Tabla 1. Características Basales de los Pacientes De acuerdo con el Gru o de Estudio *
Estudio de la administración de fármacos y seguimiento
Excluyendo la muerte, el fármaco del estudio se suspendió en 746 pacientes (17,8%) que recibieron LCZ696 y 833 pacientes (19,8%) que recibieron enalapril (P = 0,022). En la última evaluación de los pacientes entre los que tomaron la medicación del estudio, las dosis medias (± DE) en los grupos de LCZ696 y enalapril fueron 375 ± 71 mg y 18,9 ± 3,4 mg, respectivamente. Once pacientes en el grupo LCZ696 y 9 pacientes en el grupo enalapril se perdieron durante el seguimiento y fueron censurados en el último contacto. La duración mediana del seguimiento fue de 27 meses, sin diferencias entre los grupos.
Resultados del Estudio
La muerte por causas cardiovasculares o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (el resultado primario) ocurrió en 914 pacientes (21,8%) en el grupo de LCZ696 y en 1117 pacientes (26,5%) en el grupo de enalapril (Tabla 2); la relación de riesgo en el grupo de LCZ696, en comparación con el grupo de enalapril, fue de 0,80 (intervalo de confianza [CI] del 95%, 0,73 a 0,87; P < 0,0001). La diferencia a favor de LCZ696 se observó en una fase temprana en el ensayo y se observó en cada uno de los análisis intermedios. Un total de 558 muertes (13,3%) en el grupo de LCZ696 y 693 (16,5%) en el grupo de enalapril se debieron a causas cardiovasculares (relación de riesgo 0,80; CI 95%, 0,71 a 0,89; P < 0,0001) (Tabla 2). De los pacientes que recibieron LCZ696, 537 (12,8%) fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca, en comparación con 658 pacientes (15,6%) que recibieron enalapril (relación de riesgo 0,79; CI 95%, 0,71 a 0,89; P < 0,0001) (Tabla 2). Durante la duración del ensayo, el número de pacientes necesarios para tratar de prevenir un evento primario y una muerte cardiovascular fue de 21 y 32, respectivamente. Un total de 711 pacientes (17,0%) en el grupo de LCZ696 y 835 (19,8%) en el grupo de enalapril murieron por cualquier causa (relación de riesgo 0,84; CI 95%, 0,76 a 0,93; P < 0,001) (Tabla 2). El efecto de LCZ696 fue consistente en todos los subgrupos pre especificados; no se observó una interacción nominalmente significativa entre la clase NYHA en la aleatorización y el efecto del tratamiento en el criterio de valoración primario (P = 0,034, no ajustado para comparaciones múltiples) para la mortalidad cardiovascular (P = 0,76).
El cambio medio desde el inicio hasta el mes 8 en la puntuación del resumen clínico KCCQ fue -2,99 en el grupo de LCZ696 y -4,63 en el grupo de enalapril (diferencia entre grupos 1,64; CI 95%, 0,63 a 2,65; P = 0,001). Cuando no se imputaron valores cero para los pacientes que fallecieron, la puntuación mejoró en el grupo de LCZ696 y disminuyó en el grupo de enalapril; la diferencia entre grupos (0,95; CI del 95%: 0,31 a 1,59) se mantuvo significativa (P = 0,004). Una nueva aparición de fibrilación auricular se desarrolló en 84 pacientes en el grupo de LCZ696 y en 83 pacientes en el grupo de enalapril (P = 0,84), Tabla 2. Un total de 94 pacientes en el grupo de LCZ696 y 108 pacientes en el grupo de enalapril experimentaron una disminución de la función renal definida por el protocolo (P = 0,28), Tabla 2; 8 en el grupo de LCZ696 y 16 en el grupo de enalapril progresaron a enfermedad renal en etapa terminal (P = 0,11).
T l 2. R l Prim ri n ri E ifi r l Pr l
Seguridad
Cuatro pacientes (2 en cada uno de los grupos) no comenzaron la medicación del estudio y fueron excluidos de los análisis de seguridad. Durante el período inicial, el 12,5% se retiró por un evento adverso (particularmente tos, hipercalemia, disfunción renal e hipotensión) y lo hizo a una tasa ajustada a la exposición más alta mientras tomaba enalapril que LCZ696. Después de la aleatorización, aunque el grupo de LCZ696 tenía más probabilidades de informar hipotensión sintomática, estos eventos rara vez requirieron la interrupción del tratamiento. En contraposición, en comparación con el grupo de enalapril, el grupo de LCZ696 fue menos propenso a informar tos como un evento adverso o experimentar un nivel de creatinina sérica > 2,5 mg/dl o un nivel de potasio sérico > 6,0 mmol/l (ambos P < 0,05), Tabla 3. En general, menos pacientes en el grupo de LCZ696 que en el grupo de enalapril interrumpieron su medicación del estudio por cualquier evento adverso (10,7% frente a 12,3%, respectivamente, P = 0,03) o debido a insuficiencia renal (0,7% frente a 1,4%, respectivamente, P = 0,002).
En comparación con el valor de la aleatorización, la presión arterial sistólica a los 8 meses fue 3,2 ± 0,4 mm de Hg más baja en el grupo de LCZ696 que en el grupo de enalapril, P < 0,001 para la diferencia entre los grupos, pero cuando se modeló como una covariable dependiente del tiempo, la diferencia en la presión arterial no fue un determinante de los beneficios incrementales de LCZ696. A los 8 meses, no hubo diferencias significativas en la frecuencia cardíaca o la creatinina sérica de la aleatorización entre los dos grupos. El angioedema se confirmó por adjudicación cegada en 19 pacientes en el grupo de LCZ696 y 10 pacientes en el grupo de enalapril (P = 0,13). Ningún paciente tuvo compromiso de las vías aéreas ni requirió protección mecánica de la vías aéreas.
Discusión
Estos resultados demuestran que la inhibición tanto del receptor de angiotensina II como de neprilisina con LCZ696 redujo el riesgo de muerte cardiovascular y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca más que la inhibición de la ACE con enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida. LCZ696 también redujo el riesgo de muerte por cualquier motivo y mejoró los síntomas y las limitaciones físicas de la insuficiencia cardíaca más que enalapril. La magnitud de estas ventajas de LCZ696 sobre la inhibición de la ACE fue muy estadísticamente significativa y clínicamente importante, a pesar de que el fármaco se comparó con enalapril administrado a una dosis que mostró reducir la mortalidad en comparación con el placebo. El beneficio de LCZ696 se observó en pacientes que ya estaban recibiendo todos los otros fármacos que se sabe que mejoran la supervivencia en la insuficiencia cardíaca (es decir, beta-bloqueadores y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides); fue consistente en todos los subgrupos relevantes con respecto a la mortalidad cardiovascular; y fue evidente al principio del ensayo.
En conclusión, el receptor de angiotensina-inhibidor de neprilisina LCZ696 redujo el riesgo de muerte y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca más que la inhibición de la ACE sola. La magnitud de la ventaja de LCZ696 sobre enalapril sobre la mortalidad cardiovascular fue al menos tan grande como la de enalapril sobre placebo durante el tratamiento a largo plazo. Este sólido hallazgo proporciona un fuerte respaldo para utilizar este nuevo enfoque en lugar de los inhibidores de la ACE o los ARBs en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
Conclusión
Basado en la eficacia convincente el ensayo se concluyó pronto, ya que se cumplió la meta principal combinada LCZ696 retrasó la muerte cardiovascular y redujo hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida en comparación con el patrón actual de cuidado de enalapril.
Los resultados de PARADIGM-HF demuestran que el tratamiento con LCZ696 fue superior a las dosis actualmente recomendadas de enalapril. Esto tendrá profundas implicaciones para la atención de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
Claims (12)
1. Un medicamento, que comprende
a) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula
[(A1)(A2)](Na)y • x H2O (I)
en donde
A1 es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina en su forma aniónica;
A2 es éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico en su forma aniónica;
Na es un ion sodio;
y es 3; y
x es 0 a 3;
o
b) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una relación molar 1:1 de (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso en la prevención o en el tiempo de retardo de la primera aparición de muerte cardiovascular en un paciente humano que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, con fracción de eyección reducida.
2. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente recibe un tratamiento base con una dosis estable de un beta-bloqueador.
3. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el medicamento comprende el compuesto de fórmula (I), que es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
4. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el medicamento debe administrarse por vía oral a una dosis diaria que puede alcanzar 400 mg, tomada en una o más ingestas separadas.
5. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el medicamento debe administrarse por vía oral a una dosis diaria que puede alcanzar 400 mg tomados en dos ingestas separadas (b.i.d.).
6. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde el medicamento debe administrarse por vía oral a una dosis inicial de 100 mg b.i.d. durante una a dos semanas y luego titularse hasta 200 mg b.i.d.
7. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el medicamento comprende la combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una relación molar 1:1 de (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii) sacubitril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la combinación se ha de administrar por vía oral en dos ingestas separadas (b.i.d.) por día, comprendiendo cada una de las ingestas 103 mg de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 97 mg de sacubitril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por unidad de dosificación.
9. El medicamento para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 precedentes, en donde el paciente tiene al menos una de las siguientes características adicionales:
i) insuficiencia cardiaca de NYHA clase II, III o IV,
ii) un nivel elevado de BNP o NT-proBNP en plasma, preferiblemente un BNP en plasma > 100 pg/mL (o NT-proBNP > 400 pg/mL), más preferiblemente un BNP en plasma > 150 pg/mL o NT-proBNP > 600 pg/mL, y iii) una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40%.
10. El medicamento para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35%.
11. El medicamento para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento es más eficaz para prevenir o retardar el tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida, en comparación con enalapril administrado dos veces al día a una dosis de 10 mg.
12. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el medicamento es al menos 15% más efectivo que un medicamento que comprende enalapril administrado dos veces al día a una dosis de 10 mg, para prevenir o retardar el tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular.
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